DE3940094C2 - - Google Patents

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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/16—Ginkgophyta, e.g. Ginkgoaceae (Ginkgo family)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Description

Die Erfindung betrifft hochangereicherte Wirkstoffkonzentrate und neue Wirkstoff-Kombinationen aus Blättern von Ginkgo biloba sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Wirkstoffkonzentrate bzw. Wirkstoff-Kombinationen enthaltenden Arzneimittel.
Extrakte aus den Blättern von Ginkgo biloba werden seit langem für die Therapie von peripheren und cerebralen arteriellen Durchblutungsstörungen verwendet. Verfahren zur Herstellung von Ginkgo biloba Extrakten mit einem stark angereichertem Gehalt an Flavonglykosiden als Wirkstoffkomponenten sind bekannt; vgl. DE-PS 17 67 098 und DE-PS 21 17 429. Diese Extrakte werden auch als Ginkgo biloba Monoextrakte bezeichnet.
Die EP-A 03 24 197 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung eines Extraktes aus Blättern von Ginkgo biloba, in welchem eine wäßrige Lösung eines niederen Alkohols oder Ketons, erhalten nach Extraktion der Blätter, in Gegenwart von Kieselgur konzentriert wird. Die erhaltene wäßrige Suspension wird über Kieselgur filtriert, das Filtrat mit Butanon extrahiert und der Extrakt vom Lösungsmittel befreit.
Die EP-A 3 30 567 betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines Extraktes aus Blättern von Ginkgo biloba, in welchem die zerkleinerten Blätter mit einer wasserhaltigen Ketonver­ bindung extrahiert werden. Dieser Extrakt wird konzentriert, bis Biflavone und hydrophobe Verbindungen ausfallen. Nach Filtration wird das wäßrige Konzentrat basisch gestellt, wo­ bei die Proanthocyanidine ausfallen.
Nach Abtrennung des Niederschlags und Ansäuerung des Fil­ trates wird eine Flüssig-Flüssig-Extraktion mit einer C4-6- Ketonverbindung in Anwesenheit von Ammoniumsulfat durchge­ führt. Nach Abziehen der Ketonverbindung wird der Extrakt erhalten.
Aus der DE-OS 35 14 054 ist bekannt, daß die Ginkgolide, be­ kannte Inhaltsstoffe der Blätter von Ginkgo biloba aus der Stoffklasse der Terpene mit Lactonstruktur (vgl. K. Nakanishi, Pure and Applied Chemistry, Bd. 14 (1967), 89-113, sowie M. Maruyama et al., Tetrahedron Letters (1967), 299-302 und 303-319, und K. Okabe et al., J. Chem. Soc. (1967), 2201-2206) gegen Krankheiten und krankheitsähnliche Zustände eingesetzt werden können, die durch PAF ("Platelet Activating Factor") hervorgerufen werden.
Aus der DE-OS 33 38 995 und der entsprechenden US-PS 45 71 407 ist die Verwendung von Bilobalid, einem mit den Ginkgoliden strukturell verwandten Sesquiterpenlacton (K. Nakanishi et al., R. T. Major et al., und K. Weinges et al., J. Am. Chem. Soc., Bd. 93 (1971), 3544-3546) bei der Behand­ lung von Neuropathien, Encephalopathien, Myelopathien und Hirnödemen bekannt.
Blätter von Ginkgo biloba enthalten außer den erwähnten Ver­ bindungen auch die sogenannten Ginkgolsäuren (Anacardsäu­ ren). Bei diesen Verbindungen handelt es sich um 6-Alkylsa­ licylsäuren mit n-C13- bis n-C19-Alkylresten mit 0 bis 3 Doppelbindungen; vgl. J.L. Gellermann et al., Phytoche­ mistry, Bd. 15 (1976), 1959-1961 und Analytic. Chem. Bd. 40 (1968), 739-743.
Durch Decarboxylierung der Ginkgolsäuren kann biogenetisch oder auch bei der technischen Bearbeitung der Ginkgo biloba Blätter das "Ginkgol" entstehen, ein mit dem entsprechenden Alkylrest substituiertes Phenol; vgl. Kawamura, Japan. J. Chem. Bd. 3 (1928), 91-93.
Die Ginkgolsäuren und Ginkgole in Ginkgo biloba sind beglei­ tet von entsprechenden Derivaten mit einer weiteren phenoli­ schen Hydroxylgruppe in 4-Stellung, den 6-Alkylresorcinsäu­ ren bzw. 5-Alkylresorcinen; vgl. J. Gellermann et al., Phy­ tochemistry, Bd. 15 (1976), 1959-1961. Diese Resorcin-Deri­ vate sind verantwortlich für die toxischen Effekte und be­ sonders die starken Allergien und Kontaktdermatitiden, die von Pflanzen der Gattung Toxicodendron hervorgerufen werden; vgl. G. A. Hill et al., J. Am. Chem. Soc., Bd. 56 (1934), 2736-2738.
Fälle von schweren allergischen Reaktionen nach dem Kontakt mit Ginkgo-Früchten sind bekannt; vgl. W.F. Sowers et al., Arch. Dermatol., Bd. 91 (1965), 452-456, und T. Nakamura, Contact Dermatitis, Bd. 12 (1985), 281-282. Beim Verzehr von Ginkgo-Früchten wurden starke Schleimhaut-Affektionen be­ schrieben; vgl. L. E. Becker und G. B. Skipworth, J. Am. Med. Assoc., Bd. 231 (1975), 1162-1163. Auch bei den Samm­ lern und Verarbeitern von Ginkgo-Blättern treten gelegent­ lich allergische Hautreaktionen auf.
Die Bedeutung der durch Alkylphenol-Verbindungen aus Anacar­ diaceen und Ginkgoaceen hervorgerufenen Allergien wird er­ kennbar durch die in der Patentliteratur (vgl. US-PS 44 28 965) beschriebene Entwicklung von Substanzen und Me­ thoden zur Desensibilisierung gegen die durch Alkylphenol- Verbindungen hervorgerufenen Allergien.
Handelsübliche Extrakte aus Blättern von Ginkgo biloba ent­ halten zwischen 50 und 10 000 ppm Ginkgolsäuren.
Die nach den aus der DE-PS 17 67 098 und DE-PS 21 17 429 be­ kannten Verfahren hergestellten Extrakte aus Blättern von Ginkgo biloba sind praktisch frei von Alkylphenol-Verbindun­ gen, weil die lipophilen Extraktbestandteile durch eine Flüssig-Flüssig-Extraktion des wasserhaltigen Acetonextrak­ tes mit einem lipophilen, mit Wasser praktisch nicht misch­ baren Lösungsmittel, z. B. einem chlorierten niederen alipha­ tischen Kohlenwasserstoff wie Tetrachlorkohlenstoff entfernt werden. Bei dieser Verfahrensstufe werden aber auch die the­ rapeutisch wertvollen Ginkgolide und das Bilobalid sehr stark vermindert, so daß deren Gehalt im Endprodukt nach Beispiel 1 der DE-PS 21 17 429 bei maximal 0,5% für die Summe der Ginkgolide A, B, C und J etwa 0,3% für das Bilo­ balid liegt. Die Summe der Flavonglykoside wurde nach diesem Verfahren dagegen stark angereichert, nämlich von 3 bis 4% im Rohextrakt auf etwa 24% im Endprodukt.
Die Flavonglykoside zeigen experimentell nachweisbar die Eigenschaft, Radikale abzufangen; vgl. J. Pincemail u. C. Deby, La Presse Medicale Bd. 15 (1986), 1475-1479. Dieser Effekt kann therapeutisch ausgenützt werden zur Stabilisie­ rung von empfindlichen Zellmembranen gegen den Angriff von Radikalen bei der Pathogenese von entzündlichen und ischämi­ schen Erkrankungen. Außerdem bewirken die Flavonglykoside eine Erhöhung der peripheren Durchblutung.
Der zur Zeit therapeutisch am häufigsten verwendete Ginkgo- Extrakt (TanakanR; RoekanR bzw. TeboninR; "EGb 761") enthält außer 24% Flavonglykosidverbindungen noch 6% Terpenlakton­ verbindungen; vgl. K. Drieu, La Presse Medicale Bd. 15 (1986) 1455-1457. Darunter werden verstanden die Ginkgo­ lide A, B, C und J sowie das Bilobalid, das etwa die Hälfte dieser 6% ausmacht. Die therapeutische Tagesdosis beträgt 120 mg.
Es ist eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, im Hinblick auf die hauptsächliche Anwendung bei alten Menschen, die Ta­ gesdosis an Extrakt zu reduzieren und damit die Größe der Arzneiformen zu verringern.
Es ist eine weitere Aufgabe, die wirksamen Bestandteile des Extraktes auf einen Gehalt von über 50% anzureichern, damit die von den Zulassungsbehörden für Arzneimittel gestellten Forderungen bezüglich analytischer Definition und reprodu­ zierbarer Zusammensetzung, unabhängig von der variablen Zu­ sammensetzung des Ausgangsmaterials Ginkgo-Blätter, erfüllt werden können. Das hoch angereicherte Wirkstoffkonzentrat erlaubt die Zulassung eines Arzneimittels auch in Ländern mit hohen Anforderungen für die pharmazeutischen Qualitäts­ normen, die von einfachen Extrakten meistens nicht erreicht werden, da sie im allgemeinen für Reinstoffe definiert sind. Die Herstellung derartig hochkonzentrierter Extrakte aus den Blättern von Ginkgo biloba war bisher nicht möglich.
Die weitgehende Abtrennung von unwirksamen Begleitstoffen trägt außerdem zur Erhöhung der Arzneimittelsicherheit bei, da die einfachere Zusammensetzung des Wirkstoffkonzentrates eine exaktere analytische Bestimmung der Hauptkomponenten und das Auffinden von potentiellen Verunreinigungen ermög­ licht.
Schließlich ist es Aufgabe der Erfindung, die Möglichkeit zu schaffen, für eine gezielte Therapie die Komponenten Gink­ golide bzw. Bilobalid getrennt mit den Flavonglykosiden zu kombinieren, d. h. das Wirkprofil des Extraktes einerseits in Richtung anti-PAF-Wirkungen zu verschieben bzw. andererseits wirksamer gegen demyelinisierenden Neuropatien und Hirnödeme einzustellen.
Somit ist auch Aufgabe der vorliegenden Erfindung, Arznei­ mittel bereitzustellen, die vorstehende Möglichkeit zur ge­ zielten Kombination von Ginkgoliden bzw. Bilobalid mit den Flavonglykosiden nutzen und, bei denen praktisch keine Ge­ fahr allergischer Reaktionen besteht und zwar aufgrund der Entfernung der Alkylphenol-Verbindungen.
Die Erfindung betrifft somit ein Verfahren zur Herstellung dieser Extrakte aus Blättern von Ginkgo biloba, das die in den Ansprüchen 1-7 geschilderten Verfahrensstufen umfaßt.
Im Gegensatz zu dem, in der DE-PS 17 67 098 beschriebenen Verfahren, wird der aus Ginkgo-Blättern mit einem Gehalt von mind. 1,4% Flavonglykosiden hergestellte wäßrig-alkoholi­ sche oder wäßrig-acetonische Rohextrakt nicht direkt einer Flüssig-Flüssig-Extraktion mit einem chlorierten aliphati­ schen Kohlenwasserstoff unterworfen, sondern nach dem Abde­ stillieren der organischen Lösungsmittelkomponente auf einen Gehalt von höchstens etwa 10%, vorzugsweise höchstens 5% (wobei bei den letzten Destillationsstufen gegebenenfalls Wasser zugesetzt wird, besonders im Falle der Verwendung von Methanol) wird die Hauptmenge der dabei ausfallenden lipo­ philen Bestandteile abfiltriert. Die Alkylphenol-Verbindun­ gen, das Chlorophyll, Fettsäurederivate und Biflavone fallen wegen ihrer geringen Löslichkeit in Wasser aus und können durch Filtration abgetrennt werden. Unter diesen Bedingungen bleiben die erwünschten Bestandteile des Ginkgo biloba Ex­ traktes in Lösung. Danach werden die Ginkgolide und das Bilobalid durch mehrstufige Flüssig-Flüssig-Extraktion mit einem Ester der Ameisensäure bzw. Essigsäure mit einem Sie­ depunkt unter 120°C gegebenenfalls unter Beimischung von bis zu 30 Vol.-% eines aliphatischen oder cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffs mit einem Siedepunkt von 60 bis 100°C aus der wäßrigen Extraktlösung abgetrennt. Die organischen Pha­ sen werden zur Abtrennung von Begleitstoffen mit Aktivkohle behandelt und die Ginkgolide aus den zur Trockene eingeeng­ ten Lösungen nach Auflösung in Äthanol/Wasser oder Metha­ nol/Wasser umkristallisiert. Aus den Mutterlaugen werden durch säulenchromatographische Trennung reines Bilobalid und weitere Mengen Ginkgolide erhalten.
Für die Herstellung eines Extraktes, der sowohl Ginkgolide als auch Bilobalid enthält, ist die Trennung dieser Verbin­ dungen voneinander nicht notwendig. Durch Abtrennung von Be­ gleitstoffen mit Hilfe einer Säulenchromatographie über für die Trennung von Molekülen mit Molekulargewichten unter 1000 geeigneten Gelen wird ein Ginkgolid/Bilobalid-Konzentrat hergestellt.
Aus der Wasserphase wird durch mehrstufige Flüssig-Flüssig- Extraktion mit einem mit Wasser nicht völlig mischbaren Al­ kanol mit 4 C-Atomen, d. h. alle isomeren Butanole mit Aus­ nahme von tert.-Butanol, bzw. einem mit Wasser nicht völlig mischbaren Alkanol mit 5 C-Atomen, d. h. alle isomeren Amyl­ alkohole bzw. Pentanole, ein Flavonkonzentrat mit mindestens 40% Flavonglykosiden hergestellt. Die Alkanol-Phasen können dabei zur Entfernung von gut wasserlöslichen Verbindungen mit dem Effekt der Anreicherung von Flavonverbindungen mehr­ mals mit kleinen Anteilen an Wasser gewaschen werden.
Die weitere Verminderung der Alkylphenol-Verbindungen auf einen Gehalt von weniger als 10 ppm erfolgt in einer Nachentfettungsstufe dadurch, daß man eine wäßrig-äthanoli­ sche Lösung der jeweils entsprechend dem gewünschten Endpro­ dukt rekombinierten Extraktfraktionen, z. B. Flavonglykoside + Ginkgolide oder Flavonglykoside + Bilobalid, mit einem aliphatischen Kohlenwasserstoff mit einem Siedepunkt von 60 bis 100°C einer mehrstufigen Flüssig-Flüssig-Extraktion un­ terwirft.
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Ginkgo biloba Extrakt aus Blättern von Ginkgo biloba mit einem Gehalt von 40 bis 60%, vorzugsweise 45 bis 55% Flavonglykosiden, 5,5- 8,0%, insbesondere 7,0% Ginkgoliden A, B, C und J, 5,0- 7,0%, vorzugsweise 6,0%, Bilobalid, weniger als 10% Proanthocyanidinen und höchstens etwa 10 ppm Alkylphenyl-Verbindungen, vorzugsweise weniger als 1 ppm Alkylphenol-Verbindungen.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Extrakt aus Blättern von Ginkgo biloba mit einem Gehalt von 40-60%, vorzugsweise 45-55%, Flavonglykosiden, 5,5-8,0%, vorzugsweise 7,0%, Ginkgoliden A, B, C und J, weniger als 0,5%, vorzugsweise weniger als 0,1% Bilobalid, weniger als 10% Proantocyanidinen und höchstens etwa 10 ppm Alkylphenol- Verbindungen, vorzugsweise weniger als 1 ppm Alkylphenol- Verbindungen.
Weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Extrakt aus Blättern von Ginkgo biloba mit einem Gehalt von 40-60%, vorzugsweise 45 bis 55%, Flavonglykosiden, höchstens 0,1% Ginkgoliden, 5,0-7,0%, vorzugsweise 6,0% Bilobalid, weniger als 10% Proanthocyanidinen und höchstens etwa 10 ppm Alkylphenol-Verbindungen, vorzugsweise weniger als 1 ppm Alkylphenol- Verbindungen.
Außerdem betrifft die Erfindung Arzneimittel, die nach Anspruch 8 durch einen Gehalt an Ginkgo biloba Extrakt gekennzeichnet sind.
Zur Herstellung von Arzneimitteln können die Ginkgo-Extrakte in üblicher Weise verarbeitet werden, z. B. zu Lösungen, Dragees, Tabletten oder Injektionspräparaten. Die Arzneimittel der Erfindung nach Beispiel 3 werden zur Behandlung von peripheren und cerebralen arteriellen Durchblutungsstörungen verwendet.
Das Wirkstoffkonzentrat nach Beispiel 4 dient vorzugsweise zur Behandlung von Erkrankungen, bei denen der Platelet­ activating factor (PAF) eine pathogenetische Rolle spielt.
Das Wirkstoffkonzentrat nach Beispiel 5 wird vorzugsweise verwendet gegen demyelinisierende Neuropathien und Hirnöde­ me.
Die Beispiele 1-7 erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
640 g getrocknete Blätter von Ginkgo biloba mit einem Gehalt an Flavonglykosiden von 1,5% werden in einer Mühle auf eine Korngröße von 1,5-4 mm zerkleinert. Mit 2600 kg 60 ge­ wichtsprozentigem wäßrigem Aceton wird bei 57-59°C 12stu­ fig perkoliert. Der wäßrig-acetonische Extrakt wird fil­ triert und unter vermindertem Druck auf einen Feststoffge­ halt von ca. 30% und höchstens etwa 5 Gew.-% Aceton ein­ geengt. Durch Zugabe von Wasser wird das Konzentrat auf das doppelte Volumen verdünnt und unter Rühren auf etwa 12°C ab­ gekühlt. Nach 1 Stunde bei dieser Temperatur wird der ent­ standene Niederschlag abzentrifugiert und die Lösung über ein Filter klarfiltriert.
Das Filtrat wird mit 1/3 seines Volumens Äthylacetat/n-Hexan 9 : 1 dreimal ausgerührt. Die organischen Phasen werden zweimal mit jeweils 20% ihres Volumens Wasser gewaschen, mit der 4fachen Gewichtsmenge an Aktivkohle, bezogen auf ihren Feststoffgehalt, versetzt und 1 Stunde gerührt. Die Aktivkohle wird abfiltriert und mit wenig Äthylacetat nach­ gewaschen. Das Filtrat und die Waschlösungen werden unter vermindertem Druck zur Trockene gebracht. Der Rückstand wird in der 4fachen Gewichtsmenge 50 Gew.-% Äthanol/Wasser bei Siedetemperatur gelöst. Nach dem Abkühlen der Lösung kri­ stallisieren die Ginkgolide als Gemisch aus: Menge 410 g.
Die Mutterlauge wird nach Abtrennung der Kristalle unter vermindertem Druck zur Trockne gebracht und durch Säulen­ chromatographie über die 10fache Gewichtsmenge an Kieselgel im Lösungsmittel Toluol/Aceton 88 : 12 Volumenteilen aufge­ trennt. Die Trennung wird durch Dünnschichtchromatographie verfolgt. Alle Durchläufe enthaltend Bilobalid werden sepa­ rat gesammelt, vereinigt und zur Trockne gebracht: 595 g. Die Durchläufe enthaltend die Ginkgolide werden ebenfalls vereinigt und zur Trockne gebracht: 650 g.
Die Wasserphase aus der Flüssig-Flüssig-Extraktion mit Äthylacetat/n-Hexan wird unter vermindertem Druck von gelö­ stem Äthylacetat/n-Hexan befreit und dreimal mit 1/3 ihres Volumens n-Butanol extrahiert. Die vereinigten Butanol-Pha­ sen werden dreimal mit jeweils 20% ihres Volumens mit Was­ ser gewaschen. Das Butanol wird unter vermindertem Druck ab­ destilliert und nach Zugabe von Äthanol/Wasser vollständig destillativ entfernt. Der erhaltene Feststoff (11,2 kg) stellt das Ginkgoflavonkonzentrat dar mit einem Gehalt von ca. 54% Flavonglykosiden. Von diesem Ginkgoflavon-Konzentrat wird eine Lösung in 40 Gew.-% Äthanol/Wasser mit 5% Fest­ stoffgehalt hergestellt.
Beispiel 2
20 kg getrocknete Blätter von Ginkgo biloba mit einem Gehalt an Flavonglykosiden von 1,6% werden mit jeweils 140 kg 60 gewichtsprozentigem Aceton zweimal je 1 Stunde bei Rück­ flußtemperatur extrahiert. Die Extrakte aus beiden Extrak­ tionsstufen werden filtriert und unter vermindertem Druck auf einen Feststoffgehalt von ca. 30% konzentriert. Das Konzentrat wird mit Wasser auf ca. 15% verdünnt und unter Rühren auf etwa 12°C abgekühlt. Die überstehende Lösung wird von dem Niederschlag abdekantiert und klarfiltriert.
Das Filtrat wird mit 1/3 seines Volumens Äthylacetat dreimal extrahiert. Die organischen Phasen werden zweimal mit je­ weils 20% ihres Volumens Wasser gewaschen und unter vermin­ dertem Druck zur Trockene gebracht: 132 g Rückstand.
Die Substanz wird in 400 ml 52gewichtsprozentigem Äthanol gelöst und auf eine Säule aufgegeben, die mit 1000 g eines hydroxypropylierten Dextrangels (Sephadex LH-20®) gefüllt ist. Mit 52gewichtsprozentigem Äthanol wird eluiert und Fraktionen von jeweils 80 ml werden getrennt aufgefangen. Die Trennung wird mittels Dünnschichtchromatographie ver­ folgt. Alle von Begleitstoffen freie Fraktionen, die Ginkgo­ lide und Bilobalid enthalten, werden vereinigt. Das Lösungs­ mittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und die ausgefallenen Substanzen werden durch Zugabe von 1 Liter 95 Gew.-% Äthanol in Lösung gebracht. Der Feststoffgehalt und der Gehalt an Ginkgoliden und Bilobalid wird bestimmt.
Die Wasserphase aus der Flüssig-Flüssig-Extraktion mit Äthylacetat wird unter vermindertem Druck von gelöstem Äthylacetat befreit und dreimal mit jeweils 1/3 ihres Volu­ mens Butan-2-ol extrahiert. Die vereinigten organischen Pha­ sen werden dreimal mit jeweils 20% ihres Volumens Wasser gewaschen. Das Butan-2-ol wird unter vermindertem Druck ab­ destilliert und nach Zugabe von wenig Äthanol und Wasser vollständig destillativ entfernt. Der Rückstand (320 g Fla­ vonkonzentrat) wird in 4 kg 40 Gew.-% wäßrigem Äthanol ge­ löst.
Beispiel 3 Extrakt mit 50% Ginkgoflavonglykosiden, 7% Ginkgoliden A, B, C und J und 6% Bilobalid
Die Lösung von 320 g Flavonkonzentrat in 4 kg 40 Gew.-% wäß­ rigem Äthanol nach Beispiel 2 wird gemischt mit der analy­ tisch ermittelten Menge an Ginkgolid-Bilobalid-Lösung nach Beispiel 2, die ca. 26 g Ginkgolide und 22 g Bilobalid ent­ hält. Die Gesamtlösung wird fünfmal mit jeweils 2 Liter n- Heptan extrahiert. Die Wasserphase wird unter vermindertem Druck eingeengt, der Trockenextrakt im Vakuum bei 60°C nach­ getrocknet, über ein Sieb zerkleinert und homogen gemischt. Ausbeute: 359 g.
Beispiel 4 Extrakt mit 50% Ginkgoflavonglykosiden und 7% Ginkgoliden A, B, C und J
200 kg Lösung des Flavonkonzentrates nach Beispiel 1 werden mit einer Lösung enthaltend 750 g Ginkgolide A, B, C und J (erhalten nach Beispiel 1) in 50 kg 95 Gew.-% Äthanol ge­ mischt. Diese Mischung wird 5 mal mit 80 Liter n-Heptan aus­ gerührt. Die Wasserphase wird unter vermindertem Druck kon­ zentriert und im Vakuum durch Mikrowellenstrahlung getrock­ net. Ausbeute: 10,3 kg.
Beispiel 5 Extrakt mit 50% Ginkgoflavonglykosiden und 6% Bilobalid
1,88 kg Lösung des Flavonkonzentrates nach Beispiel 1 werden mit einer Lösung von 6 g Bilobalid (frei von Ginkgoliden, erhalten nach Beispiel 1) in ca. 500 ml 95 Gew.-% Äthanol gemischt und diese Lösung wird 5 mal mit 1/3 ihres Volumens Cyclohexan ausgeschüttelt. Die Wasserphase wird unter ver­ mindertem Druck zur Trockene eingeengt. Der Trockenextrakt wird im Vakuum bei 60°C nachgetrocknet, über ein Sieb zer­ kleinert und homogen gemischt. Ausbeute: 98,3 g.
Beispiel 6
Lösung zum Einnehmen:
100 ml Lösung enthalten: @ Ginkgo biloba Wirkstoffkonzentrat nach Beispielen 3-5 2,0 g
Äthanol 50,0 g
entmineralisiertes Wasser ad 100,0 ml
Beispiel 7
Überzogene Tabletten:
1 Tablette enthält: @ Ginkgo biloba Wirkstoffkonzentrat nach Beispielen 3-5 20,00 mg
mikrokristalline Cellulose 50,00 mg
Milchzucker 40,00 mg
kolloidale Kieselsäure 12,50 mg
Talcum 2,25 mg
Magnesiumstearat 0,25 mg
Hydroxypropylmethylcellulose 8,00 mg
Eisenoxid-Pigment 0,05 mg
Talcum 0,25 mg
Gewicht einer überzogenen Tablette ca. 133,30 mg

Claims (9)

1. Verfahren zur Herstellung eines Flavonkonzentrates aus Blättern von Ginkgo biloba, gekennzeichnet durch die Anzahl und Reihenfolge der Verfahrensstufen:
  • a) Extraktion von Blättern von Ginkgo biloba mit einem hohen Gehalt an Flavonglykosiden mit wasserhaltigem Aceton, wasserhaltigem Alkanol mit 1 bis 3 C-Atomen oder wasserfreiem Methanol bei einer Temperatur von 40 bis 100°C,
  • b) Abtrennen des organischen Lösungsmittels durch Einengen des Lösungsmittels auf einen Gehalt von höchstens 10 Gew.-%, wobei den letzten Destillationsstufen Wasser zugesetzt werden kann,
  • c) Verdünnen der verbleibenden wäßrigen Lösung mit Wasser auf einen Feststoffgehalt von 15 bis 20 Gew.-%, Abkühlen auf eine Temperatur bis unter 25°C und Stehenlassen bis zur Ausbildung eines Niederschlags,
  • d) mehrstufige Extraktion der verbleibenden Lösung mit einem Ester der Ameisen- oder Essigsäure mit einem Siedepunkt unter 120°C oder Gemischen dieser Ester mit einem aliphatischen oder cycloaliphatischen Kohlenwasserstoff mit einem Siedepunkt von 60 bis 100°C im Verhältnis 9 : 1 bis 7 : 3,
  • e) Destillation der verbleibenden wäßrigen Lösung zur Entfernung von gelöstem Ester und gegebenenfalls von Kohlenwasserstoff,
  • f) Extraktion der erhaltenen Lösung mit einem mit Wasser nicht mischbaren C4- oder C5-Alkanol,
  • g) Waschen der Alkanol-Phasen mit mehreren Portionen Wasser und
  • h) Konzentrieren der Alkanol-Phasen und vollständige azeotrope Abdestillation von Restmengen des Lösungsmittels durch Zugabe von Ethanol und Wasser.
2. Verfahren zur Herstellung eines Flavonkonzentrates nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
in Stufe b) das organische Lösungsmittel auf einen Gehalt von höchstens 5 Gew.-% abgetrennt wird,
in Stufe c) die wäßrige Lösung auf eine Temperatur von 10 bis 12°C abgekühlt wird,
in Stufe d) die wäßrige Lösung mit Äthylacetat extrahiert wird und
in Stufe f) die erhaltene Lösung mit n-Butanol extrahiert wird.
3. Verfahren zur Herstellung eines Ginkgolid/Bilobalid-Konzentrates, dadurch gekennzeichnet, daß man den gemäß Anspruch 1 bzw. Anspruch 2 Absatz (d) mit Äthylacetat bzw. Äthylacetat/Kohlenwasserstoff erhaltenen Extrakt zur Entfernung von Begleitstoffen mit Aktivkohle behandelt oder die Begleitstoffe durch Säulenchromatographie über Kieselgel oder ein für die Trennung von Substanzen mit einem Molekulargewicht kleiner als 1000 geeigneten Gel wie z. B. Sephadex LH-20® abtrennt.
4. Verfahren zur Herstellung von reinem Bilobalid und bilobalid- freiem Ginkgolid-Gemisch, dadurch gekennzeichnet, daß man den gemäß Anspruch 1 bzw. Anspruch 2 Absatz (d) mit Ester bzw. Ester/Kohlenwasserstoff erhaltenen Extrakt zur Entfernung von Begleitstoffen mit Aktivkohle behandelt und danach die Ginkgolide auskristallisiert und aus den Mutterlaugen reines Bilobalid und weitere Ginkgolide durch Auftrennung mittels Säulenchromatographie gewinnt.
5. Verfahren zur Herstellung von Konzentratgemischen aus den Verfahrensprodukten nach den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man
  • a) die wäßrig-alkoholischen Lösungen von Flavonkonzentrat gemäß Anspruch 4 nach Zugabe von alkoholischen Lösungen von Ginkgoliden + Bilobalid-Konzentrat gemäß Anspruch 5 oder reinen Ginkgoliden oder reinem Bilobalid gemäß Anspruch 6 zur Entfernung von Alkylphenol- Verbindungen bis auf einen Gehalt von 10 ppm, vorzugsweise 1 ppm, mit einem aliphatischen oder cycloaliphatischen Lösungsmittel mit einem Siedepunkt von etwa 60 bis 100°C extrahiert,
  • b) die Wasserphase unter vermindertem Druck konzentriert und bei einer Temperatur von 60-80°C bis zu einem Wassergehalt von weniger als 5% zu einem Trockenextrakt trocknet.
6. Konzentratgemisch aus Blättern von Ginkgo biloba erhältlich nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß es 40 -60%, vorzugsweise 45-55% Flavonglykoside, 5,5- 8,0%, insbesondere 7,0% Ginkgolide A, B, C und J, 5,0 -7,0%, insbesondere 6,0% Bilobalid, weniger als 10% Proanthocyanidine und höchstens etwa 10 ppm Alkylphenol- Verbindungen, vorzugsweise weniger als 1 ppm Alkylphenol- Verbindungen enthält.
7. Konzentratgemisch aus Blättern von Ginkgo biloba erhältlich nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß es 40 -60%, vorzugsweise 45-55% Flavonglykoside, 5,5- 8,0%, insbesondere 7,0% Ginkgolide A, B, C und J, weniger als 0,5%, vorzugsweise weniger als 0,1% Bilobalid, weniger als 10% Proanthocyanidine und höchstens etwa 10 ppm Alkylphenol-Verbindungen, vorzugsweise weniger als 1 ppm Alkylphenol-Verbindungen enthält.
8. Konzentratgemisch aus Blättern von Ginkgo biloba erhältlich nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß es 40 -60%, vorzugsweise 45-55% Flavonglykoside, höchstens 0,1% Ginkgolide, 5,0-7,0%, insbesondere 6,0% Bilobalid, weniger als 10% Proanthocyanidine und höchstens etwa 10 ppm Alkylphenol-Verbindungen, vorzugsweise weniger als 1 ppm Alkylphenol-Verbindungen enthält.
9. Arzneimittel, enthaltend als Wirkstoff ein Konzentratgemisch nach den Ansprüchen 6 bis 8 oder erhältlich nach Anspruch 5.
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