DE4024714A1 - Vorrichtung zum wiederholten, automatischen ausfuehren eines waermebehandlungszyklus bei proben - Google Patents
Vorrichtung zum wiederholten, automatischen ausfuehren eines waermebehandlungszyklus bei probenInfo
- Publication number
- DE4024714A1 DE4024714A1 DE4024714A DE4024714A DE4024714A1 DE 4024714 A1 DE4024714 A1 DE 4024714A1 DE 4024714 A DE4024714 A DE 4024714A DE 4024714 A DE4024714 A DE 4024714A DE 4024714 A1 DE4024714 A1 DE 4024714A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- sample
- passage
- moving
- capillary tube
- treatment
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
- B01L7/00—Heating or cooling apparatus; Heat insulating devices
- B01L7/52—Heating or cooling apparatus; Heat insulating devices with provision for submitting samples to a predetermined sequence of different temperatures, e.g. for treating nucleic acid samples
- B01L7/525—Heating or cooling apparatus; Heat insulating devices with provision for submitting samples to a predetermined sequence of different temperatures, e.g. for treating nucleic acid samples with physical movement of samples between temperature zones
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
- B01L7/00—Heating or cooling apparatus; Heat insulating devices
- B01L7/52—Heating or cooling apparatus; Heat insulating devices with provision for submitting samples to a predetermined sequence of different temperatures, e.g. for treating nucleic acid samples
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N35/00—Automatic analysis not limited to methods or materials provided for in any single one of groups G01N1/00 - G01N33/00; Handling materials therefor
- G01N35/08—Automatic analysis not limited to methods or materials provided for in any single one of groups G01N1/00 - G01N33/00; Handling materials therefor using a stream of discrete samples flowing along a tube system, e.g. flow injection analysis
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
- B01L2300/00—Additional constructional details
- B01L2300/08—Geometry, shape and general structure
- B01L2300/0861—Configuration of multiple channels and/or chambers in a single devices
- B01L2300/088—Channel loops
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N35/00—Automatic analysis not limited to methods or materials provided for in any single one of groups G01N1/00 - G01N33/00; Handling materials therefor
- G01N2035/00346—Heating or cooling arrangements
- G01N2035/00435—Refrigerated reagent storage
Description
Die Erfindung bezieht sich auf eine Vorrichtung zum wieder
holbaren, automatischen Ausführen eines Wärmebehandlungs
zyklus zur Behandlung von biologischen Proben.
Eine solche Vorrichtung hat zahlreiche Anwendungsfälle in
der Biologie allgemein und insbesondere auf dem Gebiet der
Mikrobiologie. Auf dem letztgenannten Gebiet ist die Not
wendigkeit zur Behandlung einer biologischen Probe bei
unterschiedlichen Temperaturen durch zwei biologische
Grundeigenschaften im allgemeinen vorgegeben. Zum einen ist
die biologische Aktivität eines Enzyms stark abhängig von
der Temperatur. Im allgemeinen hat jedes Enzym eine opti
male Wirksamkeitstemperatur, und seine Aktivität nimmt in
der Regel ab, wenn man sich von dieser Temperatur
wegbewegt. Somit kann man Kurven erhalten, die die Verände
rungen der biologischen Aktivität als eine Funktion der
Temperatur verdeutlichen, und diese stellen eine wichtige
Charakteristik bei jedem Enzym dar. Zum zweiten steht die
Reaktion der molekularen Hybridisierung zwischen zwei Folgen
bzw. Sequenzen von Nukleinsäuren in unmittelbarem Zusammen
hang mit der Temperatur. Diese Hybridisierung, die auf der
Komplementarität der Basen zwischen den beiden Folgen
basiert, kann zwischen zwei Molekülen der Desoxyribonuklein
säure (DNA), zwischen zwei Molekülen der Ribonukleinsäure
(RNA) oder zwischen einem Molekül der DNA und einem Molekül
der RNA auftreten. Die molekulare Hybridisierung ermöglicht
die Erzeugung entweder einer Paarung mittels Wasserstoffver
bindung zwischen den beiden unterschiedlichen Molekülen oder
durch intermolekulare Paarung zwischen den beiden komplemen
tären Sequenzen. Im letztgenannten Fall wird die sogenannte
Sekundärstruktur von DNA- oder RNA-Molekülen gebildet. Die
Auswirkung der Temperatur auf die Hybridisierungsreaktion
ist wesentlich, und jede Sequenz von DNA (oder RNA) ist
durch Tm definiert, d.h. die Temperatur, bei der sich 50%
der Sequenzen mit komplementären Sequenzen paaren. Der Tm-
Wert einer speziellen Sequenz wird experimentell mittels
Spektrophotometrie in Abhängigkeit von der Hyperchromizität
bei 260 nm ermittelt, die die Spaltung (oder Denaturierung)
der beiden komplementären Sequenzen von DNA begleitet. Die
Gesamtheit der DNA-Sequenzen liegt in der Einstrangform bei
hoher Temperatur (100°C) vor und bei einer Temperatur (von
10 bis 20°C) in einer Doppelstrangform vor.
Der Tm-Wert einer DNA-Sequenz hängt im wesentlichen von den
folgenden beiden Parametern ab: Die Grundsequenz und Ionen
kraft des Mediums. Der üblicherweise aufgefundene DNA-Wert
variiert zwischen 20 und 85°C. Daher kann der Großteil der
molekularen Reaktionen unter genau definierten und gesteuerten
Wärmeverhältnissen erzeugt werden. Gewisse derartige Reak
tionen machen den aufeinanderfolgenden Einsatz von unter
schiedlichen Temperaturen erforderlich,und dies kann mit
Hilfe der nach der Erfindung beschriebenen Vorrichtung vor
genommen werden. Dies bezieht sich insbesondere auf die
Hydrolyse unter Einsatz von Restriktionsenzymen, Enzymmodi
fikationsreaktionen für DNA, Kaskadenenzymreaktionen, die
Isolierung von sich wiederholenden Familien der Sequenzen
für DNA und die Verstärkung durch "polymerase Kettenreak
tionen". Diese Anwendungsgebiete werden nachstehend näher
erläutert.
Ein Restriktionsenzym ermöglicht, ein Hybridisierungsduplex
DNA/DNA an einer äußerst speziellen Stelle durchzutrennen,
die durch diese Sequenz definiert ist. Für den Großteil die
ser Enzyme beläuft sich die Temperatur der maximalen Aktivi
tät auf 37°C. Die Inkubationszeit von DNA mit dem Enzym bei
37°C variiert zwischen 30 Minuten und einigen Stunden.
Somit besteht ein einfaches Verfahren zur Inaktivierung des
Enzyms in der Inkubation der Probe einige Minuten lang bei
100°C, bei einer Temperatur, bei der das Enzym irreversibel
denaturiert wird. Diese Behandlung ist gleich wirksam bei
der DNA-Denaturation, die zu der Doppelstrangform zurück
führt, wenn eine Einwirkung unter progressiver Abnahme der
Temperatur von 110° bis 20°C erfolgt. Eine plötzliche
Abkühlung der Probe führt nicht zu einer korrekten Renatu
rierung der DNA. Die progressive Abkühlung sollte insbeson
dere in Stufen erfolgen.
Dieses für Restriktionsenzyme angewandte Verfahren kann auch
für die Behandlung vieler Enzyme eingesetzt werden, bei
denen es sich beispielsweise um die folgenden handeln kann:
- - polynukleotische Kinasen
- - Ligasen
- - die abschließende Desoxynukleotidyl-Transferase
- - DNA- und RNA-Polymerasen
- - Endonukleasen und Exonukleasen
Viele aufeinanderfolgende Enzymbehandlungen können erforder
lich sein, um ein oder mehrere definierte DNA-Sequenzen zu
erhalten. Eine Änderung des Reaktionsmediums ist im allge
meinen zwischen zwei Enzymreaktionen erforderlich.
DNA-Sequenzen bestehen größtenteils aus komplexen Genomen
(menschliches Genom = 3,5 × 109 Basispaare). Es ist möglich,
unterschiedliche, sich wiederholende Familien der Sequenzen
als eine Funktion der Anzahl der Kopien der Sequenzen pro
Genom zu unterscheiden. Somit werden DNA-Genome, welche
vollständig thermisch denaturiert sind, in Stufen und selek
tiv zurückgewonnen. Die sich am stärksten wiederholenden
Sequenzen werden zuerst zurückgewonnen (Familie 1), dann
werden die mittelmäßig sich wiederholenden Sequenzen
(Familie 2) wiedergewonnen, dann die sich kaum wiederholen
den Sequenzen (Familie 3) und schließlich die einzig vorhan
denen Sequenzen (Familie 4) wiedergewonnen. Es ist daher
möglich, diese unterschiedlichen Familien dadurch zu isolie
ren, daß man die Probe durch Affinitätskolonnen der Hydroxy-
Apatit-Art durchläßt, wodurch ermöglicht wird, daß
Einstrang-DNA-Moleküle von Doppelstrang-DNA-Molekülen
getrennt werden. Sie werden durch die Kolonnen bei einer
genauen Temperatur unter stufenweiser Kühlung der Probe
durchgeleitet. Die Temperatur der ersten Kolonne beläuft
sich auf etwa die Schmelztemperatur (Tm) der Familie 1
Sequenzen. Unter diesen Bedingungen können die Sequenzen der
Familie 1 von den Sequenzen der Familien 2, 3 und 4 getrennt
werden. Dasselbe Verfahren wird zur Trennung der Familien 2,
3 und 4 angewandt. Die nach der Erfindung beschriebene Vor
richtung ist insbesondere dazu bestimmt, diese Wärmefolgebe
handlungen durchzuführen.
Diese Technik ermöglicht, eine spezielle Anzahl von Kopien
einer Doppelstrang-DNA-Sequenz zu verstärken. Das Prinzip
von PCR (R.K. Saiki et al, Science, 230, 1985, 1350-1354)
ist es, die Aktivität der DNA-Polymerase DNA-abhängig zur
Einleitung der Synthese ausgehend von dem oligonukleotiden
Ausgangsmaterial (P1 und P2) zu nutzen, das dem Reaktions
medium zugegeben wird. Ein Verstärkungszyklus umfaßt drei
aufeinanderfolgende Stufen:
- - Stufe 1
Denaturierung von DNA mit Doppelsträngen bei 90 bis 100°C - - Stufe 2
Hybridisierung der oligonukleotiden Nukleotide) P1 und P2 auf den Zielsequenzen.
P1 hybridisiert mit dem (+) Strang und P2 hybridisiert mit
dem (-) Strang. Diese Stufe wird bei einer Temperatur nahe
des Mittelwertes des Tm-Wertes von P1 und P2 durchgeführt.
- - Stufe 3
Synthetisieren des komplementären DNA-Strangs durch Extension der Primer P1 und P2 dank der Aktivität einer DNA-Polymerase. Diese Stufe wird in der Nähe der optimalen Wirktemperatur des Enzyms, entweder bei 37°C für das Klenow-Fragment oder bei 72° für die TAG-Polymerase durchgeführt.
Nach einem Verstärkungszyklus wird somit die Anzahl der
Sequenzen vervollständigt durch P1 und P2, multipliziert mit
2, multipliziert mit 4 nach 2 Zyklen, multipliziert mit 8
nach 3 Zyklen, multipliziert mit 1024 nach 10 Zyklen und
multipliziert mit 10 48 576 nach 20 Zyklen. Im allgemeinen
ist die Vervielfältigungsrate nach n Zyklen 2n. Ein Verstär
kungszyklus bzw. Vervielfältigungszyklus umfaßt somit drei
aufeinanderfolgende Wärmebehandlungsstufen, und eine voll
ständige PCR-Reaktion macht etwa 10 bis 60 Zyklen erforder
lich. Jede Wärmebehandlungsstufe dauert im allgemeinen etwa
1 bis 5 Minuten. Eine Automatisierung einer solchen Technik
stellt daher einen beträchtlichen Fortschritt dar.
Die Erfindung gibt eine Vorrichtung zum wiederholten auto
matischen Ausführen eines Wärmebehandlungszyklus zum Behan
deln einer Probe an, wobei sich die Vorrichtung dadurch aus
zeichnet, daß eine Einrichtung vorgesehen ist, die einen
Durchgang definiert, der über die Behandlung hinweg physika
lisch geschlossen ist und in dem die Probe während der
Behandlung verweilt, daß eine Einrichtung zum Bewegen der
Probe zwischen unterschiedlichen Positionen längs des Durch
gangs vorgesehen ist, und daß eine Einrichtung zum Erwärmen
und Abkühlen der Probe als eine Funktion der Position in dem
Durchgang vorgesehen ist.
Die Einrichtung zur Bildung des Durchganges weist vorzugs
weise ein Kapillarrohr auf. Dieses kann aus einem halbstei
fen Material, wie Kunststoffmaterial, bestehen, und es kann
einen kleinen Durchmesser von etwa 0,1 mm bis etwa 4 mm,
vorzugsweise von 1 mm bis 3 mm haben. Ein solcher kleiner
Innenquerschnitt stellt eine große Wärmeaustauschfläche be
zogen auf das Volumenverhältnis sicher, und daher werden
schnelle Temperaturveränderungen im Vergleich zu einer Probe
in einem üblichen 0,5 bis 1,5-ml-Rohr erreicht. Die in der
Vorrichtung nach der Erfindung behandelte Probe umfaßt
üblicherweise 1 bis 50 Mikroliter.
Verschiedene räumliche Anordnungen des Kapillarrohres können
in Betracht kommen. Es kann beispielsweise eine Spiralform,
eine geschlossene Schleifenform oder eine lineare Form
haben. Jede Windung der Spirale, jede Windung der geschlos
senen Schleife oder jeder Durchgang in Längsrichtung des
linearen Kapillarrohres stellt einen Wärmezyklus dar,
währenddessen die Probe durch zwei oder mehr thermostatische
Zonen bei unterschiedlichen Temperaturen von 4°C bis 150°C
geht. Weitere Wärmezyklen bis zu 100 umfassen die nächste
Windung der Spirale, eine weitere Windung in der geschlosse
nen Schleife oder den Rücklauf der Probe in Gegenrichtung
längs der Länge des linearen Kapillarrohres.
Die thermostatischen Zonen können gemäß einem diskontinuier
lichen System oder einem kontinuierlichen System ausgelegt
sein. Bei einem diskontinuierlichen System sind die Zonen
durch eine physikalische Grenze getrennt, welche nur durch
das Kapillarrohr geht. Jede Zone hat ein autonomes Heiz-
oder Kühlsystem. Die Grenze zwischen den Zonen trennt jede
Zone von den Auswirkungen der Wärme in der benachbarten Zone
bzw. den benachbarten Zonen. Bei einem kontinuierlichen
System ist keine physikalische Grenze vorhanden. Das Kapil
larrohr geht durch einen kontinuierlichen und gerichteten
Wärmegradienten, der in einem flüssigen, gasförmigen oder
feststofförmigen Medium erzeugt werden kann. Eine Verände
rung des Mediums ermöglicht einen kontinuierlichen, aber
unregelmäßigen Wärmegradienten.
Die Bewegungsgeschwindigkeit der Probe durch das Kapillar
rohr hat einen Haupteinfluß auf die Behandlung. Wenn sich
die Probe sehr langsam durch eine Zone bewegt, nähert sie
sich der Zonentemperatur an oder nimmt diese an. Die Probe
kann sogar auch innerhalb einer gegebenen Zone eine vorbe
stimmte Zeitperiode lang angehalten werden, so daß die
Temperatur bei jener der Zone stabilisiert werden kann. Wenn
andererseits die Probe sich schnell durch eine Zone bewegt,
kann der Wärmeeinfluß dieser Zone auf die Probe äußerst
gering sein oder sogar unterdrückt sein.
Die Bewegung der Probe in dem Kapillarrohr läßt sich auf
unterschiedliche Weise erzielen:
- - wenigstens durch eine peristaltische Pumpe, die auf eine Kapillarzone mit einer flexiblen Wand einwirkt,
- - durch Verschieben in einem magnetischen System, welches
zwei Teile umfaßt:
einen Magneten und ein auf die Wirkung des Magneten ansprechendes Teil (ein Metallteil oder ein zweiter Magnet);
eines der Teile ist fest mit einem mechanischen Antriebssystem verbunden, so daß es sich drehen kann (Zirkulationssystem) oder daß eine Verschiebung auftritt (lineares System). Das andere Teil befindet sich im Inneren der Kapillare und ist fest mit der Probe verbun den. Dieses Teil kann wenigstens ein Feststoffteilchen (ein Globul, ein Zylinder, eine Suspension von Mikropar tikeln in einer Flüssigkeit usw.) oder wenigstens ein Flüssigteilchen umfassen. - - Durch Einwirken wenigstens einer auf ein Gas einwirken den Pumpe;
- - durch passive Kapillarwirkung;
- - durch den Einfluß des Wärmepumpeffekts, erzeugt durch die Annäherung der Gasmassen bei unterschiedlichen Tempera turen im Inneren der Kapillare.
Die Bewegung der Probe kann man auch durch eine Kombination
von zwei oder mehreren dieser Verfahrensweisen erhalten. Die
Bewegung der Probe kann mikroprozessorgesteuert erfolgen.
Die Vorrichtung nach der Erfindung nutzt ein halbgeschlos
senes System, das durch die Kapillare dargestellt wird,
wodurch die Gefahr der molekularen Kontamination während der
Behandlung der biologischen Probe herabgesetzt wird.
Weitere Einzelheiten, Merkmale und Vorteile der Erfindung
ergeben sich aus der nachstehenden Beschreibung von bevor
zugten Ausführungsformen unter Bezugnahme auf die beigefüg
ten Zeichnungen. Darin zeigen:
Fig. 1a, 1b und 1c schematische Darstellungen der Vorrichtung
nach der Erfindung zur Verdeutlichung von
spiralförmigen, geschlossenschleifigen und
linearen Ausführungsformen des Kapillar
rohres jeweils,
Fig. 2 eine Querschnittsansicht längs der Linie II-
II in Fig. 3 der Vorrichtung nach der Erfin
dung, bei der das Kapillarrohr eine
geschlossene Schleifenform hat, und
Fig. 3 eine Schnittansicht der Vorrichtung nach
Fig. 2 längs der Linie II-II in Fig. 2.
Unter Bezugnahme auf die Fig. 1a bis 1c sind drei schema
tische Ansichten dargestellt. Jeweils sind drei thermosta
tische Zonen I, II und III vorhanden, durch die biologische
Probe in dem Kapillarrohr bei einem einzigen Wärmezyklus
geht. Die thermostatischen Zonen I, II und III könnten durch
einen kontinuierlichen oder diskontinuierlichen Wärmegra
dienten ersetzt werden. Bei der Spiralform nach Fig. 1a wer
den vorzugsweise so viele Schleifen wie die Anzahl der
Wärmezyklen vorgesehen. Bei der geschlossenschleifigen Form
nach Fig. 1b ist nur eine Schleife vorhanden, und jeder
Wärmezyklus umfaßt einen Kreislauf der geschlossenen
Schleife durch die biologische Probe. Bei der linearen Form
nach Fig. 1c ist der erste Wärmezyklus nach dem Durchgang
der Probe von links nach rechts beendet, d.h. er erstreckt
sich durch die thermostatische Zone I, die thermostatische
Zone II und die thermostatische Zone III in dieser Reihen
folge. Der zweite Wärmezyklus ist nach dem Rücklauf der
Probe von rechts nach links beendet, d. h. nach dem Durch
gang durch die thermostatische Zone III, die thermostatische
Zone II und die thermostatische Zone I in dieser Reihen
folge. Jeder ungeradzahlige Zyklus folgt dem Muster des
ersten und jeder geradzahlige Zyklus folgt dem Muster des
zweiten. Es ist noch zu erwähnen, daß die Probe im wesent
lichen durch die thermostatische Zone II in jeder Richtung
geht, so daß man eine Abfolge von thermostatischen Zonen I,
II, III, III, II, I, I, II, III, III, II, I, ... erhält. Der
Durchgang durch die thermostatische Zone II bei geradzahli
gen Zyklen kann jedoch schnell beendet werden, um die Aus
wirkungen so gering wie möglich zu halten, und die Verzöge
rungszeiten in den Zonen I und III werden so eingestellt,
daß man den gleichen I, II, III, I, II, III, I, II, III ...-
Effekt wie bei der spiralförmigen und der geschlossenschlei
figen Auslegung erhält.
Unter Bezugnahme auf die Fig. 2 und 3 ist eine Vorrich
tung in geschlossenschleifiger Form nach der Erfindung dar
gestellt, wobei ein magnetisches Verschiebungssystem für die
biologische Probe und ein diskontinuierliches System für die
thermostatischen Zonen vorgesehen sind.
Die Vorrichtung weist ein Kapillarrohr 6 in Form einer
geschlossenen Schleife auf. Das Kapillarrohr 6 ist mit einer
Zweigleitung e für den Eintritt der zu behandelnden Probe
und mit einer Zweigleitung e für das Austragen der Probe
nach der Behandlung versehen. Ein Keil 13 ist längs der
Achse B-B zwischen einer radial inneren Stellung, in der das
Kapillarrohr 6 gegen eine Wand 5 gedrückt wird, und einer
radial äußeren Stellung bewegbar, in der die Kapillar
zweigleitungen e und s gegen die Elemente 14 gedrückt
werden. In der radial inneren Stellung ist die Kapillar
schleife 6 unterbrochen, und die Zweigleitungen e und s sind
für den Eintritt und das Ausgeben der Probe offen. In der
radial äußeren Stellung sind die Zweigleitungen e und s
geschlossen, und die Probe kann sich frei fortgesetzt
zyklisch in der geschlossenen Kapillarschleife bewegen. Die
Einrichtung zum Bewegen des Keils 13 ist außerhalb der
beschriebenen Vorrichtung vorgesehen, und sie ist nicht
gezeigt.
Zur Bewegung der Probe in der geschlossenschleifigen
Kapillare 6 wird ein magnetisches System eingesetzt. Dieses
weist einen Magneten 4, der an einem Arm 2 angebracht ist,
auf, welcher mit einer Antriebswelle 3 fest verbunden ist.
Die Antriebswelle 3 ist bei 11 gelagert und wird durch einen
Motor 12 angetrieben. Auf die magnetische Wirkung des
Teils 2 spricht ein Teil an, das von metallischen Mikro
globuli in Suspension in Mineralöl gebildet wird. Dieses
Teil ist in dem Kapillarrohr 6 in Anlageberührung mit der
Probe vorgesehen.
Während eines Umlaufs der Probe um die geschlossenschleifi
gen Kapillare 6 geht die Probe in der Nähe der thermostati
schen Räume 7, 15 und 16 vorbei. Die Probe ist der Wärmeein
wirkung in den Räumen ausgesetzt, in denen sie sich jeweils
zu der vorhandenen Zeit befindet. Jeder dieser Räume 7, 15
und 16 ist auf einer thermisch geregelten Temperatur
zwischen 4°C und 150°C. Die Räume sind von einer Klam
mer 10 isoliert, welche von einer Befestigungsplatte 9 in
einem verstellbaren Abstand 8 getragen wird.
Der Motor 12 wird mittels eines programmierbaren Mikro
prozessors gesteuert, mittels dem sich die verschiedenen
Parameter der Bewegung der Probe vorbestimmen lassen. Diese
Parameter umfassen die Gesamtzahl der Zyklen für die Probe,
die Bewegungsgeschwindigkeit der Proben und die Anzahl, die
Position und die Dauer der Stillstände der Probe während
jedes Zyklus. Der Mikroprozessor ist über eine Schnittstelle
mit einem Thermoelement verbunden, welches kontinuierlich
die tatsächliche Temperatur der Probe in dem Kapillarrohr 6
mißt. Die verschiedenen Parameter der Bewegung der Probe
können somit in Form einer Funktion der Meßtemperatur und
der programmierten Steuerung des Mikroprozessors verändert
werden. Der programmgesteuerte Mikroprozessor kann auch die
Bewegung der Keile 13, die Temperatur in den Räumen 7, 15
und 16 sowie von außenliegenden Einrichtungen, wie einer
peristaltischen Pumpe, steuern, und es kann auch die Bewe
gung der Probe in den Eintritts- und Austrittszweigleitungen
hierdurch gesteuert werden. Fig. 3 zeigt drei unabhängige
Keile 13, welche jeweils einem Kapillarrohr 6 zugeordnet
sind.
Claims (17)
1. Vorrichtung zum wiederholten, automatischen Ausführen
eines Wärmebehandlungszyklus für die Behandlung einer Probe,
gekennzeichnet durch eine Einrichtung, welche einen Durch
gang begrenzt, der über die gesamte Behandlung hinweg physi
kalisch geschlossen ist, und in dem die Probe während der
Behandlung verweilt, eine Einrichtung zum Bewegen der Probe
zwischen unterschiedlichen Positionen längs des Durchgangs
und eine Einrichtung zum Erwärmen und Abkühlen der Probe in
Abhängigkeit von der Position in dem Durchgang.
2. Vorrichtung nach Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet, daß
die Einrichtung, die den Durchgang begrenzt, ein Kapillar
rohr (6) aufweist.
3. Vorrichtung nach Anspruch 2,
dadurch gekennzeichnet, daß
das Kapillarrohr (6) aus halbsteifem Kunststoffmaterial
besteht.
4. Vorrichtung nach Anspruch 2 oder Anspruch 3,
dadurch gekennzeichnet, daß
das Kapillarrohr (6) einen Innendurchmesser von 0,1 bis 4 mm
hat.
5. Vorrichtung nach einem der vorangehenden Ansprüche,
dadurch gekennzeichnet, daß
der Durchgang ein spiralförmiger Durchgang ist.
6. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 4,
dadurch gekennzeichnet, daß
der Durchgang ein geschlossenschleifiger Durchgang ist.
7. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 4,
dadurch gekennzeichnet, daß
der Durchgang ein linearer Durchgang ist.
8. Vorrichtung nach einem der vorangehenden Ansprüche,
dadurch gekennzeichnet, daß
die Einrichtung zum Erwärmen und Abkühlen der Probe zwei
oder mehrere thermostatische Zonen (I, II, III) aufweist,
durch die der Durchgang geht.
9. Vorrichtung nach Anspruch 8,
dadurch gekennzeichnet, daß
die thermostatischen Zonen (I, II, III) diskontinuierlich
angeordnet sind, jede Zone von der nächsten durch eine
physikalische Grenze getrennt ist, durch die nur der Durch
gang geht, und die jeweils mit einem autonomen Heiz- oder
Kühlsystem versehen ist.
10. Vorrichtung nach Anspruch 8,
dadurch gekennzeichnet, daß
die thermostatischen Zonen (I, II, III) kontinuierlich längs
des Durchganges zur Bildung eines kontinuierlichen und
gerichteten Wärmegradienten angeordnet sind.
11. Vorrichtung nach Anspruch 10,
dadurch gekennzeichnet, daß
der Wärmegradient unregelmäßig ist.
12. Vorrichtung nach einem der vorangehenden Ansprüche,
dadurch gekennzeichnet, daß
die Einrichtung zum Bewegen der Probe eine magnetische
Einrichtung (2, 4) aufweist, welche ein magnetisches Teil
(2) innerhalb des Durchgangs in der Nähe der Probe und einen
äußeren Magneten (4) aufweist, der auf das magnetische
Teil (2) zur Bewegung desselben und somit der Probe
einwirkt.
13. Vorrichtung nach Anspruch 12,
dadurch gekennzeichnet, daß
das magnetische Teil (2) ein massiver Magnet oder eine
Suspension aus magnetischen Mikropartikeln in einer sich mit
der Probe nicht vermischenden Flüssigkeit ist.
14. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 11,
dadurch gekennzeichnet, daß
die Einrichtung zum Bewegen der Probe eine auf ein Gas
wirkende Pumpe aufweist.
15. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 11,
dadurch gekennzeichnet, daß
die Einrichtung zum Bewegen der Probe den Wärmepumpeffekt
nutzt, der durch die Annäherung der gasförmigen Massen bei
unterschiedlichen Temperaturen in dem Durchgang erzeugt
wird.
16. Vorrichtung nach Anspruch 2 oder einem der Ansprüche
3 bis 11 in direkter oder indirekter Abhängigkeit von
Anspruch 2,
dadurch gekennzeichnet, daß
die Einrichtung zum Bewegen der Probe die passive Kapillar
wirkung nutzt.
17. Vorrichtung nach Anspruch 3 oder einem der Ansprüche
4 bis 11 in direkter oder indirekter Abhängigkeit von
Anspruch 3,
dadurch gekennzeichnet, daß
die Einrichtung zum Bewegen der Probe eine peristaltische
Pumpe aufweist.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB898917963A GB8917963D0 (en) | 1989-08-05 | 1989-08-05 | Apparatus for repeated automatic execution of a thermal cycle for treatment of biological samples |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE4024714A1 true DE4024714A1 (de) | 1991-02-07 |
DE4024714C2 DE4024714C2 (de) | 1999-04-29 |
Family
ID=10661242
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE4024714A Expired - Fee Related DE4024714C2 (de) | 1989-08-05 | 1990-08-03 | Vorrichtung zum wiederholten, automatischen Ausführen eines Wärmebehandlungszyklus für die Behandlung einer Probe |
Country Status (30)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5176203A (de) |
JP (1) | JP3058661B2 (de) |
AR (1) | AR243600A1 (de) |
AT (1) | AT403165B (de) |
AU (1) | AU643225B2 (de) |
BE (1) | BE1004524A3 (de) |
CA (1) | CA2022564C (de) |
CH (1) | CH681431A5 (de) |
DE (1) | DE4024714C2 (de) |
DK (1) | DK185990A (de) |
ES (1) | ES2027111A6 (de) |
FI (1) | FI903856A0 (de) |
FR (1) | FR2650657A1 (de) |
GB (2) | GB8917963D0 (de) |
GR (1) | GR1000653B (de) |
HK (1) | HK33194A (de) |
IE (1) | IE65524B1 (de) |
IN (1) | IN177441B (de) |
IT (1) | IT1243976B (de) |
LU (1) | LU87782A1 (de) |
MA (1) | MA21926A1 (de) |
MY (1) | MY107255A (de) |
NL (1) | NL9001772A (de) |
NO (1) | NO903423L (de) |
NZ (1) | NZ234736A (de) |
OA (1) | OA09742A (de) |
PT (1) | PT94899B (de) |
SE (1) | SE9002566L (de) |
TN (1) | TNSN90110A1 (de) |
ZA (1) | ZA905935B (de) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE102006053451B4 (de) * | 2006-11-11 | 2008-11-27 | Microfluidic Chipshop Gmbh | Mikrofluidische Plattform zur Temperierung von Substanzen und/oder zur Durchführung von zu temperierenden Reaktionen |
Families Citing this family (158)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5935401A (en) * | 1996-09-18 | 1999-08-10 | Aclara Biosciences | Surface modified electrophoretic chambers |
US6787338B2 (en) * | 1990-06-04 | 2004-09-07 | The University Of Utah | Method for rapid thermal cycling of biological samples |
FR2672231A1 (fr) * | 1991-02-01 | 1992-08-07 | Eibet | Appareil d'execution automatique repetee d'un cycle thermique, notamment pour l'amplification du nombre d'une sequence definie d'acide nucleique. |
US5270183A (en) * | 1991-02-08 | 1993-12-14 | Beckman Research Institute Of The City Of Hope | Device and method for the automated cycling of solutions between two or more temperatures |
US7297313B1 (en) | 1991-08-31 | 2007-11-20 | The Regents Of The University Of California | Microfabricated reactor, process for manufacturing the reactor, and method of amplification |
AU2931692A (en) * | 1991-10-23 | 1993-05-21 | Baylor College Of Medicine | Fingerprinting bacterial strains using repetitive dna sequence amplification |
ATE140025T1 (de) * | 1992-05-01 | 1996-07-15 | Univ Pennsylvania | Mikrohergestellte vorrichtungen zum handhaben von sperma |
US6953676B1 (en) * | 1992-05-01 | 2005-10-11 | Trustees Of The University Of Pennsylvania | Mesoscale polynucleotide amplification device and method |
US5498392A (en) * | 1992-05-01 | 1996-03-12 | Trustees Of The University Of Pennsylvania | Mesoscale polynucleotide amplification device and method |
US5726026A (en) * | 1992-05-01 | 1998-03-10 | Trustees Of The University Of Pennsylvania | Mesoscale sample preparation device and systems for determination and processing of analytes |
US5587128A (en) * | 1992-05-01 | 1996-12-24 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Mesoscale polynucleotide amplification devices |
US5639423A (en) * | 1992-08-31 | 1997-06-17 | The Regents Of The University Of Calfornia | Microfabricated reactor |
WO1994010564A1 (de) * | 1992-11-05 | 1994-05-11 | Evotec Biosystems Gmbh | Verfahren zur trennung von substanzen aus verdünnten lösungen oder suspensionen |
US5433141A (en) * | 1993-04-08 | 1995-07-18 | Kraft Foods, Inc. | Development of a uniform temperature gradient in a block of cheese |
EP0636413B1 (de) * | 1993-07-28 | 2001-11-14 | PE Corporation (NY) | Vorrichtung und Verfahren zur Nukleinsäurevervielfältigung |
CA2130517C (en) * | 1993-09-10 | 1999-10-05 | Walter Fassbind | Array of reaction containers for an apparatus for automatic performance of temperature cycles |
CA2130013C (en) * | 1993-09-10 | 1999-03-30 | Rolf Moser | Apparatus for automatic performance of temperature cycles |
US5645801A (en) * | 1993-10-21 | 1997-07-08 | Abbott Laboratories | Device and method for amplifying and detecting target nucleic acids |
DE69412632T2 (de) * | 1993-10-21 | 1999-01-14 | Abbott Lab | Vorrichtung und verfahren zur überführung einer probe eines fluids |
AU1527095A (en) * | 1994-01-11 | 1995-08-01 | Abbott Laboratories | Apparatus and method for thermal cycling nucleic acid assays |
US5840573A (en) * | 1994-02-01 | 1998-11-24 | Fields; Robert E. | Molecular analyzer and method of use |
DE4420732A1 (de) * | 1994-06-15 | 1995-12-21 | Boehringer Mannheim Gmbh | Vorrichtung zur Behandlung von Nukleinsäuren aus einer Probe |
DE4435107C1 (de) * | 1994-09-30 | 1996-04-04 | Biometra Biomedizinische Analy | Miniaturisierter Fluß-Thermocycler |
WO1996015576A1 (en) * | 1994-11-10 | 1996-05-23 | David Sarnoff Research Center, Inc. | Liquid distribution system |
US5585069A (en) * | 1994-11-10 | 1996-12-17 | David Sarnoff Research Center, Inc. | Partitioned microelectronic and fluidic device array for clinical diagnostics and chemical synthesis |
US5603351A (en) * | 1995-06-07 | 1997-02-18 | David Sarnoff Research Center, Inc. | Method and system for inhibiting cross-contamination in fluids of combinatorial chemistry device |
US5533567A (en) * | 1994-12-14 | 1996-07-09 | The Regents Of The University Of California | Method and apparatus for uniform heating and cooling |
US5637226A (en) * | 1995-08-18 | 1997-06-10 | Az Industries, Incorporated | Magnetic fluid treatment |
EP0862647A1 (de) * | 1995-11-03 | 1998-09-09 | Sarnoff Corporation | Testsystem und verfahren zur ausführung von testverfahren |
US5830657A (en) * | 1996-05-01 | 1998-11-03 | Visible Genetics Inc. | Method for single-tube sequencing of nucleic acid polymers |
AU2378097A (en) * | 1996-05-01 | 1997-11-19 | Visible Genetics Inc. | Method and apparatus for thermal cycling and for automated sample preparation with thermal cycling |
US5985651A (en) * | 1996-06-17 | 1999-11-16 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Thermocycling apparatus and method |
US5795784A (en) | 1996-09-19 | 1998-08-18 | Abbott Laboratories | Method of performing a process for determining an item of interest in a sample |
US5856194A (en) | 1996-09-19 | 1999-01-05 | Abbott Laboratories | Method for determination of item of interest in a sample |
GB9621357D0 (en) * | 1996-10-12 | 1996-12-04 | Central Research Lab Ltd | Heating apparatus |
US5882903A (en) * | 1996-11-01 | 1999-03-16 | Sarnoff Corporation | Assay system and method for conducting assays |
US6143496A (en) | 1997-04-17 | 2000-11-07 | Cytonix Corporation | Method of sampling, amplifying and quantifying segment of nucleic acid, polymerase chain reaction assembly having nanoliter-sized sample chambers, and method of filling assembly |
DE19717085C2 (de) * | 1997-04-23 | 1999-06-17 | Bruker Daltonik Gmbh | Verfahren und Geräte für extrem schnelle DNA-Vervielfachung durch Polymerase-Kettenreaktionen (PCR) |
US5965410A (en) * | 1997-09-02 | 1999-10-12 | Caliper Technologies Corp. | Electrical current for controlling fluid parameters in microchannels |
AUPO931797A0 (en) * | 1997-09-22 | 1997-10-09 | Diatech Pty Ltd | Apparatus for amplification and determination of nucleic acids |
US6174675B1 (en) | 1997-11-25 | 2001-01-16 | Caliper Technologies Corp. | Electrical current for controlling fluid parameters in microchannels |
US5912129A (en) * | 1998-03-05 | 1999-06-15 | Vinayagamoorthy; Thuraiayah | Multi-zone polymerase/ligase chain reaction |
DE19980632B4 (de) * | 1998-04-08 | 2005-07-07 | Universität Heidelberg | Verfahren zur Durchführung von Reaktionen zwischen mindestens zwei Reaktionspartnern in wässrigen Reaktionsgemischen |
CA2301153C (en) | 1998-06-24 | 2008-08-26 | Chen & Chen, Llc | Fluid sample testing system |
US7799521B2 (en) * | 1998-06-24 | 2010-09-21 | Chen & Chen, Llc | Thermal cycling |
US6780617B2 (en) * | 2000-12-29 | 2004-08-24 | Chen & Chen, Llc | Sample processing device and method |
US6413780B1 (en) | 1998-10-14 | 2002-07-02 | Abbott Laboratories | Structure and method for performing a determination of an item of interest in a sample |
US6485690B1 (en) | 1999-05-27 | 2002-11-26 | Orchid Biosciences, Inc. | Multiple fluid sample processor and system |
US6977145B2 (en) * | 1999-07-28 | 2005-12-20 | Serono Genetics Institute S.A. | Method for carrying out a biochemical protocol in continuous flow in a microreactor |
WO2001049118A1 (en) | 2000-01-03 | 2001-07-12 | Panagenic International, Inc. | Compositions comprising genome segments and methods of using the same |
GB0005434D0 (en) | 2000-03-08 | 2000-04-26 | Secr Defence | Reaction system |
AU2001290867A1 (en) * | 2000-09-14 | 2002-03-26 | Caliper Technologies Corp. | Microfluidic devices and methods for performing temperature mediated reactions |
JP2003024063A (ja) * | 2001-07-12 | 2003-01-28 | Toshio Kawai | Dnaの連続増幅方法とその装置 |
AUPR707101A0 (en) * | 2001-08-16 | 2001-09-06 | Corbett Research Pty Ltd | Continuous flow thermal device |
CN1262351C (zh) * | 2001-09-11 | 2006-07-05 | 伊库姆有限公司 | 试样容器 |
KR100442836B1 (ko) * | 2001-11-10 | 2004-08-02 | 삼성전자주식회사 | 생화학 유체를 온도가 다른 폐쇄된 챔버 구간을 따라 회전이동시키는 폐쇄 유체 회로 시스템 |
US7179639B2 (en) * | 2002-03-05 | 2007-02-20 | Raveendran Pottathil | Thermal strip thermocycler |
US6911132B2 (en) | 2002-09-24 | 2005-06-28 | Duke University | Apparatus for manipulating droplets by electrowetting-based techniques |
US7329545B2 (en) * | 2002-09-24 | 2008-02-12 | Duke University | Methods for sampling a liquid flow |
AU2004220626B2 (en) | 2003-02-05 | 2010-07-29 | Iquum Inc. | Sample processing tubule |
US7041481B2 (en) | 2003-03-14 | 2006-05-09 | The Regents Of The University Of California | Chemical amplification based on fluid partitioning |
US20040224425A1 (en) * | 2003-05-08 | 2004-11-11 | Gjerde Douglas T. | Biomolecule open channel solid phase extraction systems and methods |
EP1659170A1 (de) * | 2003-07-11 | 2006-05-24 | Taiyo Yuden Co., Ltd. | Nukleinsäureamplifikationsvorrichtung und - verfahren |
ES2432040T3 (es) * | 2004-01-28 | 2013-11-29 | 454 Life Sciences Corporation | Amplificación de ácido nucleico con emulsión de flujo continuo |
US8293471B2 (en) * | 2004-01-28 | 2012-10-23 | Marshall University Research Corporation | Apparatus and method for a continuous rapid thermal cycle system |
US8043849B2 (en) * | 2004-02-24 | 2011-10-25 | Thermal Gradient | Thermal cycling device |
WO2005082043A2 (en) * | 2004-02-24 | 2005-09-09 | Thermal Gradient | Thermal cycling device |
WO2005094981A1 (en) * | 2004-03-29 | 2005-10-13 | Agilent Technologies, Inc. | Cyclic pcr system |
US7968287B2 (en) | 2004-10-08 | 2011-06-28 | Medical Research Council Harvard University | In vitro evolution in microfluidic systems |
US7398015B2 (en) * | 2004-12-10 | 2008-07-08 | Electronics And Telecommunications Research Institute | Apparatus for controlling fluid-heating using polymer disk |
ES2390800T3 (es) | 2005-01-28 | 2012-11-16 | Duke University | Aparatos y métodos para manipular gotitas en una placa de circuito impreso |
US20060246493A1 (en) | 2005-04-04 | 2006-11-02 | Caliper Life Sciences, Inc. | Method and apparatus for use in temperature controlled processing of microfluidic samples |
AU2006247752B2 (en) | 2005-05-11 | 2012-04-12 | Advanced Liquid Logic, Inc. | Method and device for conducting biochemical or chemical reactions at multiple temperatures |
US20070026439A1 (en) * | 2005-07-15 | 2007-02-01 | Applera Corporation | Fluid processing device and method |
WO2007081387A1 (en) | 2006-01-11 | 2007-07-19 | Raindance Technologies, Inc. | Microfluidic devices, methods of use, and kits for performing diagnostics |
US9476856B2 (en) | 2006-04-13 | 2016-10-25 | Advanced Liquid Logic, Inc. | Droplet-based affinity assays |
US20140193807A1 (en) | 2006-04-18 | 2014-07-10 | Advanced Liquid Logic, Inc. | Bead manipulation techniques |
US10078078B2 (en) | 2006-04-18 | 2018-09-18 | Advanced Liquid Logic, Inc. | Bead incubation and washing on a droplet actuator |
US7727723B2 (en) * | 2006-04-18 | 2010-06-01 | Advanced Liquid Logic, Inc. | Droplet-based pyrosequencing |
US8980198B2 (en) * | 2006-04-18 | 2015-03-17 | Advanced Liquid Logic, Inc. | Filler fluids for droplet operations |
US7439014B2 (en) | 2006-04-18 | 2008-10-21 | Advanced Liquid Logic, Inc. | Droplet-based surface modification and washing |
US8809068B2 (en) | 2006-04-18 | 2014-08-19 | Advanced Liquid Logic, Inc. | Manipulation of beads in droplets and methods for manipulating droplets |
WO2007123908A2 (en) | 2006-04-18 | 2007-11-01 | Advanced Liquid Logic, Inc. | Droplet-based multiwell operations |
US9675972B2 (en) | 2006-05-09 | 2017-06-13 | Advanced Liquid Logic, Inc. | Method of concentrating beads in a droplet |
US9074242B2 (en) | 2010-02-12 | 2015-07-07 | Raindance Technologies, Inc. | Digital analyte analysis |
US20080003142A1 (en) | 2006-05-11 | 2008-01-03 | Link Darren R | Microfluidic devices |
US9562837B2 (en) | 2006-05-11 | 2017-02-07 | Raindance Technologies, Inc. | Systems for handling microfludic droplets |
US10741034B2 (en) | 2006-05-19 | 2020-08-11 | Apdn (B.V.I.) Inc. | Security system and method of marking an inventory item and/or person in the vicinity |
KR101422572B1 (ko) * | 2006-09-05 | 2014-07-30 | 삼성전자주식회사 | 핵산 검출을 위한 원심력 기반의 미세유동장치 및 이를포함하는 미세유동시스템 |
US8273310B2 (en) * | 2006-09-05 | 2012-09-25 | Samsung Electronics Co., Ltd. | Centrifugal force-based microfluidic device for nucleic acid extraction and microfluidic system including the microfluidic device |
WO2008045288A2 (en) * | 2006-10-06 | 2008-04-17 | Vandalia Research, Inc. | Method for a continuous rapid thermo cycle system |
US20080176292A1 (en) * | 2007-01-23 | 2008-07-24 | Texas A&M University System | Portable buoyancy driven pcr thermocycler |
US8772046B2 (en) | 2007-02-06 | 2014-07-08 | Brandeis University | Manipulation of fluids and reactions in microfluidic systems |
BRPI0806831B8 (pt) | 2007-02-09 | 2021-07-27 | Advanced Liquid Logic Inc | métodos atuadores de gotículas empregando esferas magnéticas |
WO2011084703A2 (en) | 2009-12-21 | 2011-07-14 | Advanced Liquid Logic, Inc. | Enzyme assays on a droplet actuator |
WO2008130623A1 (en) | 2007-04-19 | 2008-10-30 | Brandeis University | Manipulation of fluids, fluid components and reactions in microfluidic systems |
AU2008269201B2 (en) * | 2007-06-21 | 2011-08-18 | Gen-Probe Incorporated | Instrument and receptacles for use in performing processes |
WO2009002920A1 (en) * | 2007-06-22 | 2008-12-31 | Advanced Liquid Logic, Inc. | Droplet-based nucleic acid amplification in a temperature gradient |
US8268246B2 (en) * | 2007-08-09 | 2012-09-18 | Advanced Liquid Logic Inc | PCB droplet actuator fabrication |
GB2451900A (en) * | 2007-08-17 | 2009-02-18 | Uniqsis Ltd | Flow apparatus |
US8702938B2 (en) | 2007-09-04 | 2014-04-22 | Advanced Liquid Logic, Inc. | Droplet actuator with improved top substrate |
US20090263870A1 (en) * | 2007-09-10 | 2009-10-22 | Agency For Science, Technology And Research | System and method for amplifying a nucleic acid molecule |
KR20100100974A (ko) | 2007-12-23 | 2010-09-15 | 어드밴스드 리퀴드 로직, 아이엔씨. | 액적 작업들을 수행하는 액적 작동기 구성부 및 방법 |
US8852952B2 (en) | 2008-05-03 | 2014-10-07 | Advanced Liquid Logic, Inc. | Method of loading a droplet actuator |
US20110097763A1 (en) * | 2008-05-13 | 2011-04-28 | Advanced Liquid Logic, Inc. | Thermal Cycling Method |
JP5592355B2 (ja) * | 2008-05-13 | 2014-09-17 | アドヴァンスト リキッド ロジック インコーポレイテッド | 液滴アクチュエータ装置、システム、および方法 |
EP4047367A1 (de) | 2008-07-18 | 2022-08-24 | Bio-Rad Laboratories, Inc. | Verfahren zum nachweis von zielanalyten unter verwendung von tropfenbibliotheken |
US9156010B2 (en) | 2008-09-23 | 2015-10-13 | Bio-Rad Laboratories, Inc. | Droplet-based assay system |
US10512910B2 (en) | 2008-09-23 | 2019-12-24 | Bio-Rad Laboratories, Inc. | Droplet-based analysis method |
US11130128B2 (en) | 2008-09-23 | 2021-09-28 | Bio-Rad Laboratories, Inc. | Detection method for a target nucleic acid |
US9417190B2 (en) | 2008-09-23 | 2016-08-16 | Bio-Rad Laboratories, Inc. | Calibrations and controls for droplet-based assays |
US8633015B2 (en) | 2008-09-23 | 2014-01-21 | Bio-Rad Laboratories, Inc. | Flow-based thermocycling system with thermoelectric cooler |
US8951939B2 (en) | 2011-07-12 | 2015-02-10 | Bio-Rad Laboratories, Inc. | Digital assays with multiplexed detection of two or more targets in the same optical channel |
US9492797B2 (en) | 2008-09-23 | 2016-11-15 | Bio-Rad Laboratories, Inc. | System for detection of spaced droplets |
US9764322B2 (en) | 2008-09-23 | 2017-09-19 | Bio-Rad Laboratories, Inc. | System for generating droplets with pressure monitoring |
US9132394B2 (en) | 2008-09-23 | 2015-09-15 | Bio-Rad Laboratories, Inc. | System for detection of spaced droplets |
WO2011120024A1 (en) | 2010-03-25 | 2011-09-29 | Quantalife, Inc. | Droplet generation for droplet-based assays |
US8709762B2 (en) | 2010-03-02 | 2014-04-29 | Bio-Rad Laboratories, Inc. | System for hot-start amplification via a multiple emulsion |
US8926065B2 (en) | 2009-08-14 | 2015-01-06 | Advanced Liquid Logic, Inc. | Droplet actuator devices and methods |
JP6155418B2 (ja) | 2009-09-02 | 2017-07-05 | バイオ−ラッド・ラボラトリーズ・インコーポレーテッド | 多重エマルジョンの合体による、流体を混合するためのシステム |
US9091649B2 (en) | 2009-11-06 | 2015-07-28 | Advanced Liquid Logic, Inc. | Integrated droplet actuator for gel; electrophoresis and molecular analysis |
US9366632B2 (en) | 2010-02-12 | 2016-06-14 | Raindance Technologies, Inc. | Digital analyte analysis |
US10351905B2 (en) | 2010-02-12 | 2019-07-16 | Bio-Rad Laboratories, Inc. | Digital analyte analysis |
US9399797B2 (en) | 2010-02-12 | 2016-07-26 | Raindance Technologies, Inc. | Digital analyte analysis |
US8399198B2 (en) | 2010-03-02 | 2013-03-19 | Bio-Rad Laboratories, Inc. | Assays with droplets transformed into capsules |
CA2767113A1 (en) | 2010-03-25 | 2011-09-29 | Bio-Rad Laboratories, Inc. | Detection system for droplet-based assays |
EP2556170A4 (de) | 2010-03-25 | 2014-01-01 | Quantalife Inc | Tröpfchentransport- und erkennungssystem |
WO2012045012A2 (en) | 2010-09-30 | 2012-04-05 | Raindance Technologies, Inc. | Sandwich assays in droplets |
EP3574990B1 (de) | 2010-11-01 | 2022-04-06 | Bio-Rad Laboratories, Inc. | System zur formung von emulsionen |
EP3859011A1 (de) | 2011-02-11 | 2021-08-04 | Bio-Rad Laboratories, Inc. | Verfahren zur bildung gemischter tröpfchen |
WO2012112804A1 (en) | 2011-02-18 | 2012-08-23 | Raindance Technoligies, Inc. | Compositions and methods for molecular labeling |
AU2012231098B2 (en) | 2011-03-18 | 2016-09-29 | Bio-Rad Laboratories, Inc. | Multiplexed digital assays with combinatorial use of signals |
CA2834291A1 (en) | 2011-04-25 | 2012-11-01 | Biorad Laboratories, Inc. | Methods and compositions for nucleic acid analysis |
US9188615B2 (en) | 2011-05-09 | 2015-11-17 | Advanced Liquid Logic, Inc. | Microfluidic feedback using impedance detection |
WO2012167142A2 (en) | 2011-06-02 | 2012-12-06 | Raindance Technolgies, Inc. | Enzyme quantification |
AU2012279420A1 (en) | 2011-07-06 | 2014-01-30 | Advanced Liquid Logic Inc | Reagent storage on a droplet actuator |
US9513253B2 (en) | 2011-07-11 | 2016-12-06 | Advanced Liquid Logic, Inc. | Droplet actuators and techniques for droplet-based enzymatic assays |
US8658430B2 (en) | 2011-07-20 | 2014-02-25 | Raindance Technologies, Inc. | Manipulating droplet size |
WO2013016413A2 (en) | 2011-07-25 | 2013-01-31 | Advanced Liquid Logic Inc | Droplet actuator apparatus and system |
WO2013019751A1 (en) | 2011-07-29 | 2013-02-07 | Bio-Rad Laboratories, Inc., | Library characterization by digital assay |
WO2013078216A1 (en) | 2011-11-21 | 2013-05-30 | Advanced Liquid Logic Inc | Glucose-6-phosphate dehydrogenase assays |
WO2013155531A2 (en) | 2012-04-13 | 2013-10-17 | Bio-Rad Laboratories, Inc. | Sample holder with a well having a wicking promoter |
JP6222671B2 (ja) | 2012-06-27 | 2017-11-01 | アドバンスト リキッド ロジック インコーポレイテッドAdvanced Liquid Logic, Inc. | 泡形成を低減するための技術および液滴アクチュエーターの設計 |
US20140255270A1 (en) * | 2013-02-28 | 2014-09-11 | California Institute Of Technology | Removing sacrificial layer to form liquid containment structure and methods of use thereof |
US9963740B2 (en) | 2013-03-07 | 2018-05-08 | APDN (B.V.I.), Inc. | Method and device for marking articles |
US9168533B2 (en) * | 2013-07-17 | 2015-10-27 | CrackerBio, Inc. | Thermal cycler device |
US11901041B2 (en) | 2013-10-04 | 2024-02-13 | Bio-Rad Laboratories, Inc. | Digital analysis of nucleic acid modification |
EP3058339B1 (de) | 2013-10-07 | 2019-05-22 | APDN (B.V.I.) Inc. | Multimodales bild und spektraler leser |
US9944977B2 (en) | 2013-12-12 | 2018-04-17 | Raindance Technologies, Inc. | Distinguishing rare variations in a nucleic acid sequence from a sample |
CN106103121B (zh) | 2014-03-18 | 2019-12-06 | 亚普蒂恩(B.V.I.)公司 | 用于安全应用的加密光学标记物 |
US10745825B2 (en) | 2014-03-18 | 2020-08-18 | Apdn (B.V.I.) Inc. | Encrypted optical markers for security applications |
JP2015223130A (ja) * | 2014-05-28 | 2015-12-14 | セイコーエプソン株式会社 | 物質増幅反応装置及び物質増幅方法 |
KR102415232B1 (ko) * | 2015-04-20 | 2022-07-04 | 한국전자통신연구원 | 마이크로 가열 장치 |
US11260386B2 (en) | 2015-06-05 | 2022-03-01 | The Emerther Company | Component of a device, a device, and a method for purifying and testing biomolecules from biological samples |
US10647981B1 (en) | 2015-09-08 | 2020-05-12 | Bio-Rad Laboratories, Inc. | Nucleic acid library generation methods and compositions |
EP3442719B1 (de) | 2016-04-11 | 2021-09-01 | APDN (B.V.I.) Inc. | Verfahren zur markierung von cellulosischen produkten |
US10995371B2 (en) | 2016-10-13 | 2021-05-04 | Apdn (B.V.I.) Inc. | Composition and method of DNA marking elastomeric material |
WO2018156352A1 (en) | 2017-02-21 | 2018-08-30 | Apdn (B.V.I) Inc. | Nucleic acid coated submicron particles for authentication |
Citations (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2698127A (en) * | 1949-04-06 | 1954-12-28 | Claude A Bowlus | Hydraulic transmission unit, pump, or compressor |
US2863922A (en) * | 1956-10-02 | 1958-12-09 | Hoffmann La Roche | Preparation of ketene |
US3108060A (en) * | 1960-05-10 | 1963-10-22 | Phillips Petroleum Co | Loop reactor and process for sulfonating asphalt |
DE1887821U (de) * | 1964-02-20 | Berliner Quarz Schmelze mbH Mainz | Durchlauferhitzer 8 62 B | |
US3354642A (en) * | 1965-05-18 | 1967-11-28 | Gen Motors Corp | Turbomagnetic pump |
US3518057A (en) * | 1966-04-22 | 1970-06-30 | Huron Road Hospital | Method and apparatus for thrombus formation time determinations |
US3574485A (en) * | 1958-11-28 | 1971-04-13 | Broido Louis | Method and apparatus for movement of liquids by electromagnetic means |
US3613386A (en) * | 1970-03-23 | 1971-10-19 | Air Prod & Chem | Cryogenic freezer control |
US3738815A (en) * | 1970-10-09 | 1973-06-12 | Dow Chemical Co | Reactor for removing olefins from acetylenic and olefin-containing gaseous hydrocarbon mixtures |
EP0094458A1 (de) * | 1982-05-17 | 1983-11-23 | András Tejfalussy | Probenhalteranschlussstück zur Regelung der Temperaturverteilung zum Schaffen von Wärmegradientbehandlungsbedingungen in Wärmebehandlungsöfen oder Industrieöfen |
DE3421778A1 (de) * | 1984-06-12 | 1986-01-02 | Karl Dr. 7800 Freiburg Fritz | Mikrowellen-erwaermungsverfahren |
DE8813773U1 (de) * | 1988-11-03 | 1989-01-05 | Max-Planck-Gesellschaft Zur Foerderung Der Wissenschaften Ev, 3400 Goettingen, De | |
DE8814398U1 (de) * | 1988-11-17 | 1989-02-16 | Max-Planck-Gesellschaft Zur Foerderung Der Wissenschaften Ev, 3400 Goettingen, De |
Family Cites Families (27)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA596284A (en) * | 1960-04-19 | M. Findlay Jacquelyn | Electromagnetic liquid metal pump | |
GB823110A (en) * | 1957-03-26 | 1959-11-04 | Leslie Reginald Blake | Improvements relating to electromagnetic interaction pumps |
US2964532A (en) * | 1957-04-17 | 1960-12-13 | Du Pont | Production of pigments |
US3488152A (en) * | 1966-03-16 | 1970-01-06 | United Aircraft Corp | Boron production |
US3411884A (en) * | 1967-04-11 | 1968-11-19 | Atomic Energy Commission Usa | Process for concentrating heavy water |
US3699004A (en) * | 1970-08-31 | 1972-10-17 | Technicon Instr | Method and apparatus for sample analysis on a continuous flow basis |
US4015943A (en) * | 1972-12-15 | 1977-04-05 | Chemische Werke Huls Aktiengesellschaft | Apparatus for the esterification of terephthalic acid in the gas phase |
US4113435A (en) * | 1973-07-16 | 1978-09-12 | Massachusetts Institute Of Technology | Cryogenically controlled direct fluorination apparatus |
US3933200A (en) * | 1974-06-21 | 1976-01-20 | Emerson Electric Co. | Temperature conditioning means |
FR2311764A1 (fr) * | 1975-05-23 | 1976-12-17 | Rhone Poulenc Ind | Procede et appareil pour la transformation thermique de gypse |
US4095952A (en) * | 1976-03-16 | 1978-06-20 | Veb Jenapharm Jena | Apparatus for making (DL) pantolactone |
US4181576A (en) * | 1977-03-29 | 1980-01-01 | Phillips Petroleum Company | Fermentation method |
US4137966A (en) * | 1977-04-19 | 1979-02-06 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy | Simulation oven |
US4372918A (en) * | 1978-11-15 | 1983-02-08 | Woods Verle W | Flow through pressure reaction apparatus |
US4276174A (en) * | 1980-03-26 | 1981-06-30 | Union Carbide Corporation | Control of sludge temperature in autothermal sludge digestion |
FR2555363B1 (fr) * | 1983-11-18 | 1986-02-21 | Cit Alcatel | Machine de report de composants pour circuits hybrides |
US4544025A (en) * | 1984-01-17 | 1985-10-01 | The United States Of America As Represented By The Administrator Of The National Aeronautics And Space Administration | High gradient directional solidification furnace |
IE58568B1 (en) * | 1984-11-15 | 1993-10-06 | Suiker Unie | Method and device for the carrying out of a microbiological or enzymatic process |
US5038852A (en) * | 1986-02-25 | 1991-08-13 | Cetus Corporation | Apparatus and method for performing automated amplification of nucleic acid sequences and assays using heating and cooling steps |
CA1339653C (en) * | 1986-02-25 | 1998-02-03 | Larry J. Johnson | Appartus and method for performing automated amplification of nucleic acid sequences and assays using heating and cooling steps |
CA1338457C (en) * | 1986-08-22 | 1996-07-16 | Henry A. Erlich | Purified thermostable enzyme |
JPS63174555A (ja) * | 1987-01-12 | 1988-07-19 | Power Reactor & Nuclear Fuel Dev Corp | 導電式電磁ポンプ |
FI77055C (fi) * | 1987-05-15 | 1989-01-10 | Limitek Oy | Vaermegradient-inkubator. |
JPS6426360A (en) * | 1987-07-22 | 1989-01-27 | Hitachi Ltd | Superconducting piping device |
CA1293217C (en) * | 1987-11-09 | 1991-12-17 | Sooyoung Stanford Lee | Controlled growth rate fermentation |
FI79342C (fi) * | 1987-12-23 | 1989-12-11 | Orion Yhtymae Oy | Apparat, del av en apparat och foerfarande foer maongfaldigande av nukleinsyror. |
GB8807297D0 (en) * | 1988-03-26 | 1988-04-27 | Dean P D G | Intelligent heating block |
-
1989
- 1989-08-05 GB GB898917963A patent/GB8917963D0/en active Pending
-
1990
- 1990-07-25 IN IN753DE1990 patent/IN177441B/en unknown
- 1990-07-27 ZA ZA905935A patent/ZA905935B/xx unknown
- 1990-07-30 AR AR90317498A patent/AR243600A1/es active
- 1990-07-31 GR GR900100580A patent/GR1000653B/el unknown
- 1990-07-31 US US07/560,107 patent/US5176203A/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-08-01 GB GB9016886A patent/GB2238005B/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-08-01 NZ NZ234736A patent/NZ234736A/xx unknown
- 1990-08-01 BE BE9000765A patent/BE1004524A3/fr not_active IP Right Cessation
- 1990-08-01 JP JP2202597A patent/JP3058661B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1990-08-02 AT AT0163290A patent/AT403165B/de not_active IP Right Cessation
- 1990-08-02 FR FR9009894A patent/FR2650657A1/fr active Granted
- 1990-08-02 LU LU87782A patent/LU87782A1/fr unknown
- 1990-08-02 CA CA002022564A patent/CA2022564C/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-08-02 TN TNTNSN90110A patent/TNSN90110A1/fr unknown
- 1990-08-03 NO NO90903423A patent/NO903423L/no unknown
- 1990-08-03 PT PT94899A patent/PT94899B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-08-03 SE SE9002566A patent/SE9002566L/xx not_active Application Discontinuation
- 1990-08-03 ES ES9002110A patent/ES2027111A6/es not_active Expired - Fee Related
- 1990-08-03 AU AU60148/90A patent/AU643225B2/en not_active Ceased
- 1990-08-03 FI FI903856A patent/FI903856A0/fi not_active Application Discontinuation
- 1990-08-03 DK DK185990A patent/DK185990A/da not_active Application Discontinuation
- 1990-08-03 IE IE281390A patent/IE65524B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-08-03 IT IT02120990A patent/IT1243976B/it active IP Right Grant
- 1990-08-03 DE DE4024714A patent/DE4024714C2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-08-03 OA OA59829A patent/OA09742A/xx unknown
- 1990-08-03 CH CH2552/90A patent/CH681431A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1990-08-04 MY MYPI90001306A patent/MY107255A/en unknown
- 1990-08-06 MA MA22196A patent/MA21926A1/fr unknown
- 1990-08-06 NL NL9001772A patent/NL9001772A/nl active Search and Examination
-
1994
- 1994-04-14 HK HK33194A patent/HK33194A/xx not_active IP Right Cessation
Patent Citations (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE1887821U (de) * | 1964-02-20 | Berliner Quarz Schmelze mbH Mainz | Durchlauferhitzer 8 62 B | |
US2698127A (en) * | 1949-04-06 | 1954-12-28 | Claude A Bowlus | Hydraulic transmission unit, pump, or compressor |
US2863922A (en) * | 1956-10-02 | 1958-12-09 | Hoffmann La Roche | Preparation of ketene |
US3574485A (en) * | 1958-11-28 | 1971-04-13 | Broido Louis | Method and apparatus for movement of liquids by electromagnetic means |
US3108060A (en) * | 1960-05-10 | 1963-10-22 | Phillips Petroleum Co | Loop reactor and process for sulfonating asphalt |
US3354642A (en) * | 1965-05-18 | 1967-11-28 | Gen Motors Corp | Turbomagnetic pump |
US3518057A (en) * | 1966-04-22 | 1970-06-30 | Huron Road Hospital | Method and apparatus for thrombus formation time determinations |
US3613386A (en) * | 1970-03-23 | 1971-10-19 | Air Prod & Chem | Cryogenic freezer control |
US3738815A (en) * | 1970-10-09 | 1973-06-12 | Dow Chemical Co | Reactor for removing olefins from acetylenic and olefin-containing gaseous hydrocarbon mixtures |
EP0094458A1 (de) * | 1982-05-17 | 1983-11-23 | András Tejfalussy | Probenhalteranschlussstück zur Regelung der Temperaturverteilung zum Schaffen von Wärmegradientbehandlungsbedingungen in Wärmebehandlungsöfen oder Industrieöfen |
DE3421778A1 (de) * | 1984-06-12 | 1986-01-02 | Karl Dr. 7800 Freiburg Fritz | Mikrowellen-erwaermungsverfahren |
DE8813773U1 (de) * | 1988-11-03 | 1989-01-05 | Max-Planck-Gesellschaft Zur Foerderung Der Wissenschaften Ev, 3400 Goettingen, De | |
DE8814398U1 (de) * | 1988-11-17 | 1989-02-16 | Max-Planck-Gesellschaft Zur Foerderung Der Wissenschaften Ev, 3400 Goettingen, De |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE102006053451B4 (de) * | 2006-11-11 | 2008-11-27 | Microfluidic Chipshop Gmbh | Mikrofluidische Plattform zur Temperierung von Substanzen und/oder zur Durchführung von zu temperierenden Reaktionen |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE4024714C2 (de) | Vorrichtung zum wiederholten, automatischen Ausführen eines Wärmebehandlungszyklus für die Behandlung einer Probe | |
DE69434604T2 (de) | Thermisches kreisprozessgerät mit temperaturgradientblock | |
DE60217375T2 (de) | Verfahren und vorrichtung zur amplifikation von nukleinsäuresequenzen mittels thermischer konvektion | |
DE102009035270A1 (de) | Ein Einweg-Multiplex-Polymerase-Kettenreaktions(PCR)-Chip und Gerät | |
DE69918160T2 (de) | Dreh-thermocyclervorrichtung | |
DE69917303T2 (de) | Genomische Multi-Loci Analyse durch ein Verfahren der verbesserten zyklischen Sequenzierung | |
WO1999041015A1 (de) | Miniaturisierter temperaturzonen flussreaktor | |
AT502823A4 (de) | Polynukleotid-amplifikation | |
DE2734129A1 (de) | Verfahren zum verfestigen von kohlenstoffstahl und niedrig legiertem stahl | |
DE4409436A1 (de) | Verfahren zur Bearbeitung von Nukleinsäuren | |
EP2337633B1 (de) | Vorrichtung zur durchführung einer pcr | |
EP2331260B1 (de) | Vorrichtung zum temperieren eines rotationssymmetrischen behältnisses | |
DE60130973T2 (de) | Verfahren zur analyse der länge eines nucleinsäuremoleküls | |
DE19741714C2 (de) | Verfahren zur Synthese und Amplifikation von Nukleinsäuren | |
EP1680515B1 (de) | Chemische analyse mit dynamischer viskosimetrie | |
DE3927467C2 (de) | Vorrichtung und Verwendung einer Vorrichtung zur Trennung und und Detektion von Komponenten eines Stoffgemisches durch Temperaturgradienten-Gelelektrophorese | |
DE19943187B4 (de) | Verfahren zur Behandlung von Probenmaterial in einem Probengefäß sowie Vorrichtung | |
EP1165769B1 (de) | Verfahren zur auftrennung von in lösung befindlichen doppelsträngigen nukleinsäuren in einzelsträngige nukleinsäuren | |
DE102004040174A1 (de) | Methode zur Wärmebehandlung durch Induktion und Bauteil, das damit bearbeitet wird | |
DE102019204850B4 (de) | Verfahren zur Vervielfältigung von DNA, Rotationsvorrichtung und System zur Vervielfältigung von DNA | |
DE3923895A1 (de) | Verfahren zur sequenzierung von desoxyribonukleinsaeuren | |
DE69634605T2 (de) | Verfahren zur überlappenden Genomsequenzierung | |
WO2022037772A1 (de) | Verfahren zur vervielfältigung von dna, rotationsvorrichtung und system zur vervielfältigung von dna | |
DE202016008696U1 (de) | Thermoisolierung der Reaktionsorte auf einem Substrat | |
DE10355593B4 (de) | Verfahren zur Hybridisierung biologischer Makromoleküle auf an einer Festkörperoberfläche gebundene PCR-Produkte |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
8110 | Request for examination paragraph 44 | ||
D2 | Grant after examination | ||
8364 | No opposition during term of opposition | ||
8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |