DE4024714C2 - Vorrichtung zum wiederholten, automatischen Ausführen eines Wärmebehandlungszyklus für die Behandlung einer Probe - Google Patents

Vorrichtung zum wiederholten, automatischen Ausführen eines Wärmebehandlungszyklus für die Behandlung einer Probe

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Description

Die Erfindung bezieht sich auf eine Vorrichtung zum wieder­ holbaren, automatischen Ausführen eines Wärmebehandlungs­ zyklus zur Behandlung von biologischen Proben.
Eine solche Vorrichtung hat zahlreiche Anwendungsfälle in der Biologie allgemein und insbesondere auf dem Gebiet der Mikrobiologie. Auf dem letztgenannten Gebiet ist die Not­ wendigkeit zur Behandlung einer biologischen Probe bei unterschiedlichen Temperaturen durch zwei biologische Grundeigenschaften im allgemeinen vorgegeben. Zum einen ist die biologische Aktivität eines Enzyms stark abhängig von der Temperatur. Im allgemeinen hat jedes Enzym eine opti­ male Wirksamkeitstemperatur, und seine Aktivität nimmt in der Regel ab, wenn man sich von dieser Temperatur wegbewegt. Somit kann man Kurven erhalten, die die Verände­ rungen der biologischen Aktivität als eine Funktion der Temperatur verdeutlichen, und diese stellen eine wichtige Charakteristik bei jedem Enzym dar. Zum zweiten steht die Reaktion der molekularen Hybridisierung zwischen zwei Folgen bzw. Sequenzen von Nukleinsäuren in unmittelbarem Zusammen­ hang mit der Temperatur. Diese Hybridisierung, die auf der Komplementarität der Basen zwischen den beiden Folgen basiert, kann zwischen zwei Molekülen der Desoxyribonuklein­ säure (DNA), zwischen zwei Molekülen der Ribonukleinsäure (RNA) oder zwischen einem Molekül der DNA und einem Molekül der RNA auftreten. Die molekulare Hybridisierung ermöglicht die Erzeugung entweder einer Paarung mittels Wasserstoffver­ bindung zwischen den beiden unterschiedlichen Molekülen oder durch intermolekulare Paarung zwischen den beiden komplemen­ tären Sequenzen. Im letztgenannten Fall wird die sogenannte Sekundärstruktur von DNA- oder RNA-Molekülen gebildet. Die Auswirkung der Temperatur auf die Hybridisierungsreaktion ist wesentlich, und jede Sequenz von DNA (oder RNA) ist durch Tm definiert, d. h. die Temperatur, bei der sich 50% der Sequenzen mit komplementären Sequenzen paaren. Der Tm- Wert einer speziellen Sequenz wird experimentell mittels Spektrophotometrie in Abhängigkeit von der Hyperchromizität bei 260 nm ermittelt, die die Spaltung (oder Denaturierung) der beiden komplementären Sequenzen von DNA begleitet. Die Gesamtheit der DNA-Sequenzen liegt in der Einstrangform bei hoher Temperatur (100°C) vor und bei einer Temperatur (von 10 bis 20°C) in einer Doppelstrangform vor.
Der Tm-Wert einer DNA-Sequenz hängt im wesentlichen von den folgenden beiden Parametern ab: Die Grundsequenz und Ionen­ kraft des Mediums. Der üblicherweise aufgefundene Tm-Wert variiert zwischen 20 und 85°C. Daher kann der Großteil der molekularen Reaktionen unter genau definierten und gesteuerten Wärmeverhältnissen erzeugt werden. Gewisse derartige Reak­ tionen machen den aufeinanderfolgenden Einsatz von unter­ schiedlichen Temperaturen erforderlich, und dies kann mit Hilfe der Behandlungsvorrichtung vor­ genommen werden. Dies bezieht sich insbesondere auf die Hydrolyse unter Einsatz von Restriktionsenzymen, Enzymmodi­ fikationsreaktionen für DNA, Kaskadenenzymreaktionen, die Isolierung von sich wiederholenden Familien der Sequenzen für DNA und die Verstärkung durch "Polymerase-Kettenreak­ tionen". Diese Anwendungsgebiete werden nachstehend näher erläutert.
Hydrolyse von DNA durch Restriktionsenzyme
Ein Restriktionsenzym ermöglicht, ein Hybridisierungsduplex DNA/DNA an einer äußerst speziellen Stelle durchzutrennen, die durch diese Sequenz definiert ist. Für den Großteil die­ ser Enzyme beläuft sich die Temperatur der maximalen Aktivi­ tät auf 37°C. Die Inkubationszeit von DNA mit dem Enzym bei 37°C variiert zwischen 30 Minuten und einigen Stunden. Somit besteht ein einfaches Verfahren zur Inaktivierung des Enzyms in der Inkubation der Probe einige Minuten lang bei 100°C, bei einer Temperatur, bei der das Enzym irreversibel denaturiert wird. Diese Behandlung ist gleich wirksam bei der DNA-Denaturation, die zu der Doppelstrangform zurück­ führt, wenn eine Einwirkung unter progressiver Abnahme der Temperatur von 110° bis 20°C erfolgt. Eine plötzliche Abkühlung der Probe führt nicht zu einer korrekten Denatu­ rierung der DNA. Die progressive Abkühlung sollte insbeson­ dere in Stufen erfolgen.
Verallgemeinerung des Satzes von Enzymbehandlungen von DNA und RNA
Dieses für Restriktionsenzyme angewandte Verfahren kann auch für die Behandlung vieler Enzyme eingesetzt werden, bei denen es sich beispielsweise um die folgenden handeln kann:
  • - polynukleotische Kinasen
  • - Ligasen
  • - die abschließende Desoxynukleotidyl-Transferase
  • - DNA- und RNA-Polymerasen
  • - Endonukleasen und Exonukleasen
Kaskadenenzymbehandlung
Viele aufeinanderfolgende Enzymbehandlungen können erforder­ lich sein, um ein oder mehrere definierte DNA-Sequenzen zu erhalten. Eine Änderung des Reaktionsmediums ist im allge­ meinen zwischen zwei Enzymreaktionen erforderlich.
Isolierung der sich wiederholenden Familien der DNA-Sequenzen
DNA-Sequenzen bestehen größtenteils aus komplexen Genomen (menschliches Genom = 3,5 × 109 Basenpaare). Es ist möglich, unterschiedliche, sich wiederholende Familien der Sequenzen als eine Funktion der Anzahl der Kopien der Sequenzen pro Genom zu unterscheiden. Somit werden DNA-Genome, welche vollständig thermisch denaturiert sind, in Stufen und selek­ tiv zurückgewonnen. Die sich am stärksten wiederholenden Sequenzen werden zuerst zurückgewonnen (Familie 1), dann werden die mittelmäßig sich wiederholenden Sequenzen (Familie 2) wiedergewonnen, dann die sich kaum wiederholen­ den Sequenzen (Familie 3) und schließlich die einzig vorhan­ denen Sequenzen (Familie 4) wiedergewonnen. Es ist daher möglich, diese unterschiedlichen Familien dadurch zu isolie­ ren, daß man die Probe durch Affinitätskolonnen der Hydroxy- Apatit-Art durchläßt, wodurch ermöglicht wird, daß Einstrang-DNA-Moleküle von Doppelstrang-DNA-Molekülen getrennt werden. Sie werden durch die Kolonnen bei einer genauen Temperatur unter stufenweiser Kühlung der Probe durchgeleitet. Die Temperatur der ersten Kolonne beläuft sich auf etwa die Schmelztemperatur (Tm) der Familie 1 Sequenzen. Unter diesen Bedingungen können die Sequenzen der Familie 1 von den Sequenzen der Familien 2, 3 und 4 getrennt werden. Dasselbe Verfahren wird zur Trennung der Familien 2, 3 und 4 angewandt. Die nach der Erfindung beschriebene Vor­ richtung ist insbesondere dazu bestimmt, diese Wärmefolgebe­ handlungen durchzuführen.
Verstärkung der Anzahl der DNA-Sequenzen durch "Polymerase-Kettenreaktionen" (PCR)
Diese Technik ermöglicht, eine spezielle Anzahl von Kopien einer Doppelstrang-DNA-Sequenz zu verstärken. Das Prinzip von PCR (R. K. Saiki et al, Science, 230, 1985, 1350-1354) ist es, die Aktivität der DNA-Polymerase DNA-abhängig zur Einleitung der Synthese ausgehend von dem oligonukleotiden Ausgangsmaterial (P1 und P2) zu nutzen, das dem Reaktions­ medium zugegeben wird. Ein Verstärkungszyklus umfaßt drei aufeinanderfolgende Stufen:
- Stufe 1
Denaturierung von DNA mit Doppelsträngen bei 90 bis 100°C
- Stufe 2
Hybridisierung der oligonukleotiden Nukleotide P1 und P2 an den Zielsequenzen.
P1 hybridisiert mit den (+) Strang und P2 hybridisiert mit dem (-) Strang. Diese Stufe wird bei einer Temperatur nahe des Mittelwertes des Tm-Wertes von P1 und P2 durchgeführt.
- Stufe 3
Synthetisieren des komplementären DNA-Strangs durch Extension der Primer P1 und P2 dank der Aktivität einer DNA-Polymerase. Diese Stufe wird in der Nähe der optimalen Wirktemperatur des Enzyms, entweder bei 37°C für das Klenow-Fragment oder bei 72° für die TAG-Polymerase durchgeführt.
Nach einem Verstärkungszyklus wird somit die Anzahl der Sequenzen vervollständigt durch P1 und P2, multipliziert mit 2, multipliziert mit 4 nach 2 Zyklen, multipliziert mit 8 nach 3 Zyklen, multipliziert mit 1024 nach 10 Zyklen und multipliziert mit 1 048 576 nach 20 Zyklen. Im allgemeinen ist die Vervielfältigungsrate nach n Zyklen 2n. Ein Verstär­ kungszyklus bzw. Vervielfältigungszyklus umfaßt somit drei aufeinanderfolgende Wärmebehandlungsstufen, und eine voll­ ständige PCR-Reaktion macht etwa 10 bis 60 Zyklen erforder­ lich. Jede Wärmebehandlungsstufe dauert im allgemeinen etwa 1 bis 5 Minuten. Eine Automatisierung einer solchen Technik ist somit wünschwert.
Aus der DE 34 21 778 A1 ist zwar eine Apparatur zur Sterilisierung von üblicherweise vakuumdichten Objekten durch Erwärmung mittels Mikrowellen unter Druck bekannt, wobei die Objekte in einem Metallrohr angeordnet sind. Diese Apparatur wird jedoch nicht für die Ausführung wiederholter Wärmebehandlungszyklen zur Behandlung biologischer Proben verwendet.
Es ist die Aufgabe der vorliegenden Erfindung eine Vorrichtung anzugeben, mit welcher die Ausführung von Wärmebehandlungszyklen von Proben automatisch möglich ist. Diese Aufgabe wird durch eine Vorrichtung mit den Merkmalen des Patentanspruchs 1 gelöst.
Das Kapillarrohr dieser Vorrichtung kann aus einem halbstei­ fen Material, wie Kunststoffmaterial, bestehen, und es kann einen kleinen Durchmesser von 0,1 mm bis 4 mm, vorzugsweise von 1 mm bis 3 mm haben. Ein solcher kleiner Innenquerschnitt stellt eine große Wärmeaustauschfläche be­ zogen auf das Volumenverhältnis sicher, und daher werden schnelle Temperaturveränderungen im Vergleich zu einer Probe in einem üblichen 0,5-bis 1,5-ml-Rohr erreicht. Die in der Vorrichtung nach der Erfindung behandelte Probe umfaßt üblicherweise 1 bis 50 Mikroliter.
Jede Windung der Spirale oder jede Windung der geschlos­ senen Schleife des Kapillarrohres stellt einen Wärmezyklus dar, währenddessen die Probe durch zwei oder mehr thermostatische Zonen bei unterschiedlichen Temperaturen von 4°C bis 150°C geht. Weitere Wärmezyklen bis zu 100 umfassen die nächste Windung der Spirale oder eine weitere Windung in der geschlosse­ nen Schleife.
Die thermostatischen Zonen können gemäß einem diskontinuier­ lichen System oder einem kontinuierlichen System ausgelegt sein. Bei einem diskontinuierlichen System sind die Zonen durch eine physikalische Grenze getrennt, welche nur durch das Kapillarrohr geht. Jede Zone hat ein autonomes Heiz- oder Kühlsystem. Die Grenze zwischen den Zonen trennt jede Zone von den Auswirkungen der Wärme in der benachbarten Zone bzw. den benachbarten Zonen. Bei einem kontinuierlichen System ist keine physikalische Grenze vorhanden. Das Kapil­ larrohr geht durch einen kontinuierlichen und gerichteten Wärmegradienten, der in einem flüssigen, gasförmigen oder feststofförmigen Medium erzeugt werden kann. Eine Verände­ rung des Mediums ermöglicht einen kontinuierlichen, aber unregelmäßigen Wärmegradienten.
Die Bewegungsgeschwindigkeit der Probe durch das Kapillar­ rohr hat einen Haupteinfluß auf die Behandlung. Wenn sich die Probe sehr langsam durch eine Zone bewegt, nähert sie sich der Zonentemperatur an oder nimmt diese an. Die Probe kann sogar auch innerhalb einer gegebenen Zone eine vorbe­ stimmte Zeitperiode lang angehalten werden, so daß die Temperatur bei jener der Zone stabilisiert werden kann. Wenn andererseits die Probe sich schnell durch eine Zone bewegt, kann der Wärmeeinfluß dieser Zone auf die Probe äußerst gering sein oder sogar unterdrückt sein.
Die Bewegung der Probe in dem Kapillarrohr läßt sich auf unterschiedliche Weise erzielen:
  • - wenigstens durch eine peristaltische Pumpe, die auf eine Kapillarzone mit einer flexiblen Wand einwirkt,
  • - durch Verschieben in einem magnetischen System, welches zwei Teile umfaßt:
    einen Magneten und ein auf die Wirkung des Magneten ansprechendes Teil (ein Metallteil oder ein zweiter Magnet);
    eines der Teile ist fest mit einem mechanischen Antriebssystem verbunden, so daß es sich drehen kann (Zirkulationssystem) oder daß eine Verschiebung auftritt (lineares System). Das andere Teil befindet sich im Inneren der Kapillare und ist fest mit der Probe verbun­ den. Dieses Teil kann wenigstens ein Feststoffteilchen (ein Globul, ein Zylinder, eine Suspension von Mikropar­ tikeln in einer Flüssigkeit usw.) oder wenigstens ein Flüssigteilchen umfassen.
  • - Durch Einwirken wenigstens einer auf ein Gas einwirken­ den Pumpe;
  • - durch passive Kapillarwirkung;
  • - durch den Einfluß des Wärmepumpeffekts erzeugt durch die Annäherung der Gasmassen bei unterschiedlichen Tempera­ turen im Inneren der Kapillare.
Die Bewegung der Probe kann man auch durch eine Kombination von zwei oder mehreren dieser Verfahrensweisen erhalten. Die Bewegung der Probe kann mikroprozessorgesteuert erfolgen.
Die Vorrichtung nutzt ein halbgeschlos­ senes System, das durch die Kapillare dargestellt wird, wodurch die Gefahr der molekularen Kontamination während der Behandlung der biologischen Probe herabgesetzt wird.
Weitere Einzelheiten, Merkmale und Vorteile der Behandlungsvorrichtung ergeben sich aus der nachstehenden Beschreibung von bevor­ zugten Ausführungsformen unter Bezugnahme auf die beigefüg­ ten Zeichnungen. Darin zeigen:
Fig. 1a und 1b schematische Darstellungen der Vorrichtung zur Verdeutlichung von spiralförmigen und geschlossenschleifigen Ausführungsformen des Kapillar­ rohres,
Fig. 2 eine Querschnittsansicht längs der Linie II- II in Fig. 3 der Vorrichtung nach der Erfin­ dung, bei der das Kapillarrohr eine geschlossene Schleifenform hat, und
Fig. 3 eine Schnittansicht der Vorrichtung nach Fig. 2 längs der Linie II-II in Fig. 2.
Unter Bezugnahme auf die Fig. 1a und 1b sind zwei schema­ tische Ansichten dargestellt. Jeweils sind drei thermosta­ tische Zonen I, II und III vorhanden, durch die biologische Probe in dem Kapillarrohr bei einem einzigen Wärmezyklus geht. Die thermostatischen Zonen I, II und III könnten durch einen kontinuierlichen oder diskontinuierlichen Wärmegra­ dienten ersetzt werden. Bei der Spiralform nach Fig. 1a wer­ den vorzugsweise so viele Schleifen wie die Anzahl der Wärmezyklen vorgesehen. Bei der geschlossenschleifigen Form nach Fig. 1b ist nur eine Schleife vorhanden, und jeder Wärmezyklus umfaßt einen Kreislauf der geschlossenen Schleife durch die biologische Probe.
Unter Bezugnahme auf die Fig. 2 und 3 ist eine Vorrich­ tung in geschlossenschleifiger Form dar­ gestellt, wobei ein magnetisches Verschiebungssystem für die biologische Probe und ein diskontinuierliches System für die thermostatischen Zonen vorgesehen sind.
Die Vorrichtung weist ein Kapillarrohr 6 in Form einer geschlossenen Schleife auf. Das Kapillarrohr 6 ist mit einer Zweigleitung e für den Eintritt der zu behandelnden Probe und mit einer Zweigleitung s für das Austragen der Probe nach der Behandlung versehen. Ein Keil 13 ist längs der Achse B-B zwischen einer radial inneren Stellung, in der das Kapillarrohr 6 gegen eine Wand 5 gedrückt wird, und einer radial äußeren Stellung bewegbar, in der die Kapillar­ zweigleitungen e und s gegen die Elemente 14 gedrückt werden. In der radial inneren Stellung ist die Kapillar­ schleife 6 unterbrochen, und die Zweigleitungen e und s sind für den Eintritt und das Ausgeben der Probe offen. In der radial äußeren Stellung sind die Zweigleitungen e und s geschlossen, und die Probe kann sich frei fortgesetzt zyklisch in der geschlossenen Kapillarschleife bewegen. Die Einrichtung zum Bewegen des Keils 13 ist außerhalb der beschriebenen Vorrichtung vorgesehen, und sie ist nicht gezeigt.
Zur Bewegung der Probe in der geschlossenschleifigen Kapillare 6 wird ein magnetisches System eingesetzt. Dieses weist einen Magneten 4, der an einem Arm 2 angebracht ist, auf, welcher mit einer Antriebswelle 3 fest verbunden ist. Die Antriebswelle 3 ist bei 11 gelagert und wird durch einen Motor 12 angetrieben. Auf die magnetische Wirkung des Teils 2 spricht ein Teil an, das von metallischen Mikro­ globuli in Suspension in Mineralöl gebildet wird. Dieses Teil ist in dem Kapillarrohr 6 in Anlageberührung mit der Probe vorgesehen.
Während eines Umlaufs der Probe um die geschlossenschleifi­ gen Kapillare 6 geht die Probe in der Nähe der thermostati­ schen Räume 7, 15 und 16 vorbei. Die Probe ist der Wärmeein­ wirkung in den Räumen ausgesetzt, in denen sie sich jeweils zu der vorhandenen Zeit befindet. Jeder dieser Räume 7, 15 und 16 ist auf einer thermisch geregelten Temperatur zwischen 4°C und 150°C. Die Räume sind von einer Klam­ mer 10 isoliert, welche von einer Befestigungsplatte 9 in einem verstellbaren Abstand 8 getragen wird.
Der Motor 12 wird mittels eines programmierbaren Mikro­ prozessors gesteuert, mittels dem sich die verschiedenen Parameter der Bewegung der Probe vorbestimmen lassen. Diese Parameter umfassen die Gesamtzahl der Zyklen für die Probe, die Bewegungsgeschwindigkeit der Proben und die Anzahl, die Position und die Dauer der Stillstände der Probe während jedes Zyklus. Der Mikroprozessor ist über eine Schnittstelle mit einem Thermoelement verbunden, welches kontinuierlich die tatsächliche Temperatur der Probe in dem Kapillarrohr 6 mißt. Die verschiedenen Parameter der Bewegung der Probe können somit in Form einer Funktion der Meßtemperatur und der programmierten Steuerung des Mikroprozessors verändert werden. Der programmgesteuerte Mikroprozessor kann auch die Bewegung der Keile 13, die Temperatur in den Räumen 7, 15 und 16 sowie von außenliegenden Einrichtungen, wie einer peristaltischen Pumpe, steuern, und es kann auch die Bewe­ gung der Probe in den Eintritts- und Austrittszweigleitungen hierdurch gesteuert werden. Fig. 3 zeigt drei unabhängige Keile 13, welche jeweils einem Kapillarrohr 6 zugeordnet sind.

Claims (12)

1. Vorrichtung zum wiederholten, automatischen Ausführen eines Wärmebehandlungszyklus für die Behandlung einer Probe, die eine Einrichtung, welche einen Durchgang bildet, der über die gesamte Behandlung hinweg physikalisch geschlossen ist und in dem die Probe während der Behandlung verweilt, eine Einrichtung zum Bewegen der Probe zwischen unterschiedlichen Positionen längs des Durchgangs und eine Einrichtung zum Erwärmen und Abkühlen der Probe in Abhängigkeit von der Position in dem Durchgang umfaßt, dadurch gekennzeichnet, daß die Einrichtung, die den Durchgang bildet, aus einem Kapillarrohr (6) besteht, wobei das Kapillarrohr (6) entweder spiralförmig oder in Form einer geschlossenen Schleife ausgebildet ist, und wobei die Einrichtung zum Erwärmen und Abkühlen der Probe zwei oder mehrere thermostatische Zonen (I, II, III) aufweist, durch die das Kapillarrohr (6) geht.
2. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Kapillarrohr (6) aus halbsteifem Kunststoffmaterial besteht.
3. Vorrichtung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Kapillarrohr (6) einen Innendurchmesser von 0,1 bis 4 mm hat.
4. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die thermostatischen Zonen (I, II, III) diskontinuierlich angeordnet sind, wobei jede Zone von der nächsten durch eine physikalische Grenze getrennt ist, durch die nur das Kapillarrohr (6) geht, wobei jede Zone jeweils mit einem autonomen Heiz- oder Kühlsystem versehen ist.
5. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die thermostatischen Zonen (I, II, III) kontinuierlich längs des Durchganges zur Bildung eines kontinuierlichen und gerichteten Wärmegradienten angeordnet sind.
6. Vorrichtung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß der Wärmegradient unregelmäßig ist.
7. Vorrichtung nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Einrichtung zum Bewegen der Probe eine magnetische Einrichtung mit einem magnetischen Teil (2) innerhalb des Kapillarrohrs (6) in der Nähe der Probe und einen äußeren Magneten (4) aufweist, der auf das magnetische Teil (2) zur Bewegung desselben und somit der Probe einwirkt.
8. Vorrichtung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß das magnetische Teil (2) ein massiver Magnet oder eine Suspension aus magnetischen Mikropartikeln in einer sich mit der Probe nicht vermischenden Flüssigkeit ist.
9. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Einrichtung zum Bewegen der Probe eine auf ein Gas wirkende Pumpe aufweist.
10. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Einrichtung zum Bewegen der Probe den Wärmepumpeffekt nutzt, der durch die Annäherung der gasförmigen Massen bei unterschiedlichen Temperaturen in dem Durchgang erzeugt wird.
11. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Einrichtung zum Bewegen der Probe die passive Kapillarwirkung nutzt.
12. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 2 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Einrichtung zum Bewegen der Probe eine peristaltische Pumpe aufweist.
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