DE4201178A1 - Verfahren zur herstellung von weichgelatinekapseln nach einem tropfverfahren - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Weichgelatinekapseln nach einem Tropfverfahren, wobei man das pastöse oder flüssige Füllgut mit einer Weichgelatine­ masse umhüllt und zur Verfestigung der Gelatinemasse in ein Kühlbad einbringt.

Die Herstellung von Weichgelatinekapseln erfolgt heute vor­ zugsweise nach einem Stanzverfahren, bei dem die Kapselwand aus zwei Gelatinehälften zusammengesetzt und geformt wird, die aus einem Gelatineband ausgestanzt sind. Vorzugsweise wird das nach der Rotary-Die-Methode arbeitende Scherer-Ver­ fahren benutzt. Hierbei laufen zwei endlose Gelatinebänder gegen zwei nebeneinanderliegende und gegeneinanderlaufende Formwalzen. Während die Gelatinebänder in die Form gepreßt werden und so die Kapselhälften bilden, gelangt über einen exakt dosierenden Füllkeil das fließfähige Füllgut in die entstehende Kapsel. Es folgt das Verschweigen der Kapsel­ hälften, das Ausstanzen, ein Waschvorgang zur Befreiung von anhaftendem Öl, ein Rotationstrocknerdurchlauf sowie eine abschließende Hordentrocknung.

Die Rotary-Die-Methode ermöglicht die Herstellung und Befül­ lung der Kapseln in einem Arbeitsgang und bringt Stunden­ leistungen bis zu 100 000 Stück. Ein typisches Kennzeichen der Scherer-Kapseln ist die zentrale Schweißnaht in Längs­ richtung. Das Scherer-Verfahren besitzt u. a. die folgenden Nachteile:

• a) Zur Herstellung der Weichgelatinekapseln kann nur Gela­ tine eingesetzt werden, deren Qualität nur in engen Grenzen variiert werden kann. Zum Beispiel müssen die folgenden Spezifikationen erfüllt werden: Die Gelatine­ sorten müssen Gallertfestigkeiten von durchschnittlich 100-200 Bloom sowie Viskositätswerte aufweisen, die über einen längeren Zeitraum thermostabil bleiben, denn beim Ausgießen der Gelatinebänder muß stets eine gleichmäßige Banddicke gewährleistet sein. So dürfen die Viskositäten der eingesetzten Gelatinesorten nach mehrtägiger Be­ lastung bei 60°C nur um maximal 10-15% absinken.
• b) Die Formwalzen zum Formen der Gelatinekapseln aus den beiden Gelatinebändern müssen sehr präzise gefertigt sein und sehr genau arbeiten. Sie sind daher in der Her­ stellung teuer und im Betrieb störungsanfällig.
• c) Für die Herstellung von Weichgelatinekapseln ist eine Klimatisierung von 20 bis 30% relativer Feuchtigkeit bei 22°C erforderlich, wie man aus der Adsorptionsisotherme von Wasser an Gelatine-Kapsel-Material entnimmt. Daher müssen alle Herstellungs- und Verpackungsräume voll kli­ matisiert werden.
• d) Die Technik der Weichgelatinekapselherstellung erfordert außer den genannten hohen Anforderungen an das Material und die Klimatisierung soviel Know-How, daß sie nur von darauf spezialisierten Herstellern beherrscht wird.
• e) Ein weiterer Nachteil besteht darin, daß die beim Stanz­ verfahren zurückbleibenden Abfälle der Gelatinebänder, die sog. Netzabfälle, nur zu einem geringen Teil (max. 5%) wiederverwendet werden können und daher bis zu 60% der eingesetzten Gelatinemasse entsorgt werden müssen. Diese Netzabfälle sind nämlich herstellungsbedingt mit Trennölen verunreinigt, und bei stark wirksamen Substan­ zen als Füllgut kann eine Kontamination des ausgestanz­ ten Netzes nicht vermieden werden. Deshalb sind solche Netzabfälle als Sondermüll zu behandeln. Weiterhin ent­ halten diese Abfälle häufig Farbpigmente, die eine Rück­ gewinnung der Ausgangsmasse unmöglich machen.
• f) Durch das Herstellungsverfahren bedingt ist die fertige Kapsel mit störendem Trennöl behaftet, das durch wirk­ same Lipoidlösungsmittel wie Tetrachlorethylen, Methy­ lenchlorid usw. entfernt werden muß. Dieser Verfahrens­ schritt erfordert einen besonderen technischen und kapi­ talintensiven Aufwand, um jede Kontamination der Weich­ gelatinekapseln und der Abluft mit gesundheitsschäd­ lichen Lösungsmitteln zu vermeiden. Außerdem ist die Be­ handlung von Arzneistoffen enthaltenden Weichgelatine­ kapseln mit solchen gesundheitsschädlichen Lösungsmit­ teln auch deshalb problematisch, weil die Verbraucher der Weichgelatinekapseln vor der Einnahme der so behan­ delten Weichgelatinekapseln zurückschrecken könnten.

Ein weiteres Verfahren zur Herstellung von Weichgelatine­ kapseln nach dem Stand der Technik ist das Tropf- und Blas­ verfahren, nach der Entwicklerin auch Globex-Verfahren ge­ nannt. Hierbei tropft man das lipophile Füllgut aus einer Düse, während gleichzeitig warme Gelatinelösung aus einem die Düse mantelförmig umgebenden Rohr fliegt. Beim Ein­ tropfen in eine Kühlflüssigkeit definierter Dichte (z. B. Pa­ raffinöl) nehmen die Kapseln aufgrund der Grenzflächen­ spannung Kugelgestalt an und erstarren. Als Füllgüter eignen sich ölige Trägermaterialien. Das Verfahren liefert naht­ lose, runde Kapseln in einer Stundenleistung bis zu 70 000 Stück. Dieses Tropf- oder Blasverfahren besitzt vor allem die folgenden Nachteile:

• a) Es können nur ölige Lösungen als Füllgut verarbeitet werden.
• b) Die verschiedenen verfahrenstechnisch bedingten Kom­ ponenten, wie ölige Füllung, Gelatinemasse und gekühltes Fällbad (Paraffinöl) lassen sich nur äußerst schwierig aufeinander abstimmen, da es sich hierbei um ein 3-Pha­ sensystem handelt.
• c) Die an den Weichgelatinekapseln haftenden Reste des Fällbades (Paraffinöl) müssen mit einem Lösungsmittel entfernt werden. Es treten dabei dieselben Schwierig­ keiten, wie beim Rotary-Die- bzw. Stanzverfahren unter f) angeführt, auf.

Daher bereiten die nach dem Stand der Technik bekannten Ver­ fahren zur Herstellung von Weichgelatinekapseln technolo­ gische und wirtschaftliche Probleme. Der komplexe verfah­ renstechnische Aufwand erlaubt den Arzneimittelhersteller­ firmen nur unter groben Schwierigkeiten die Installierung und den Betrieb von eigenen Produktionsanlagen für Weich­ gelatinekapseln. Zusätzliche Probleme können durch mangel­ hafte Kenntnis über die Eigenschaften von Gelatine auf­ treten. Weiterhin treten Probleme bei der Reinigung der Kap­ seln von anhaftendem Trennöl bzw. Kühlöl auf, wozu beim Scherer-Verfahren noch die Entsorgung der Netzabfälle bewäl­ tigt werden muß.

Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, die genann­ ten, im Stand der Technik auftretenden Schwierigkeiten bei der Herstellung von Weichgelatinekapseln zu vermeiden, ins­ besondere ein technologisch und ökonomisch relativ einfaches Verfahren zur Verfügung zu stellen, das einer Arzneimittel­ herstellerfirma ohne großen Aufwand die Anschaffung und den Betrieb einer eigenen Produktionsanlage für Weichgelatine­ kapseln ermöglicht.

Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß dadurch gelöst, daß man bei einem Verfahren der eingangs genannten Art als Kühlbad tiefkalte Flüssigkeiten wie z. B. flüssigen Stickstoff ver­ wendet.

Dabei werden für das erfindungsgemäße Verfahren Zweistoff­ düsen, beispielsweise konzentrische Doppelkapillaren wie sie vom Globex-Verfahren oder von der Kapselmaschine "Spherex" der Firma Freund bekannt sind, eingesetzt. Das erwärmte Hüllmaterial (Weichgelatinemasse) flieht dabei in der äuße­ ren, das Füllmaterial in der inneren Kapillare. Das Abschnü­ ren der Kapseln kann dabei, wenn nötig, stoßweise getaktet oder intermittierend gesteuert werden.

Danach werden die Kapseln in einen isolierten Tauchfroster, der mit einer tiefkalten Flüssigkeit, wie z. B. Flüssigstick­ stoff, gefüllt ist, eingebracht. Hier geschieht der eigent­ liche formgebende Prozeß. Durch den extremen Temperatur­ unterschied zwischen dem erwärmten Gelatine-Hüllmaterial und dem flüssigen Gas verdampft dieses sofort und umgibt die Kapsel mit einem Gaspolster, das einen gleichmäßigen Druck auf die Kapsel ausübt. Die Kapsel nimmt daher eine Kugel­ gestalt an und erstarrt.

Die so geformten, nahtlosen Kapseln werden aus dem Tauchbad heraus transportiert und nach dem Auftauen in an sich bekann­ ter Weise direkt, d. h. ohne die bei üblichen Verfahren not­ wendigen Reinigungsschritte mit organischen Lösungsmitteln, getrocknet.

Gemäß einer besonderen Ausführungsform enthält auch die Ge­ latinehülle Arzneistoff. Vorzugsweise enthält die Gela­ tinehülle einen anderen Arzneistoff als das Füllgut, was sich zum Beispiel vorteilhaft zur Vermeidung von Inkompati­ bilitäten zwischen Arzneistoffen ausnutzen lädt.

Weitere bevorzugte Ausführungsformen des erfindungsgemäßen Verfahrens sind in den Unteransprüchen genannt und bean­ sprucht.

Ein Vorteil des beanspruchten Verfahrens gegenüber dem Ro­ tary-Die- bzw. Stanz-Verfahren besteht darin, daß Gelatine mit wesentlich geringeren Qualitätsanforderungen verwendet werden kann. Es können beispielsweise Gelatinen mit Bloom­ zahlen unterhalb 200 verwendet werden.

Es kommen Gelatinen, fraktionierte Gelatine oder Kollagen zum Einsatz.

Zur Herstellung der Weichgelatinemasse können alle bekannten Weichmacher, wie z. B. Glycerin, Sorbit etc. sowie alle für Kapselhüllen üblichen Zusatzstoffe (Farbstoffe, Opakisie­ rungsmittel, Pigmente, Aromatisierungs- und Süßmittel, Kon­ servierungsmittel usw.) eingesetzt werden.

Die Weichgelatinemassen können mit üblichen magensaft­ resistenten Stoffen gemischt oder in einem anschließenden Überzugsverfahren magensaftresistent überzogen werden. Wei­ terhin ist zur Retardierung die klassische Gelatinehärtung mit Aldehyden möglich.

Als Füllmaterialien sind zunächst grundsätzlich alle in klassisch hergestellten Weichgelatinekapseln umhüllten Arz­ neistoffe bzw. Füllrezepturen einsetzbar. Dies sind vor al­ lem flüssige Füllgüter wie z. B. ätherische Öle (Pinen, Myr­ tol Pfefferminzöl etc.), ölige Substanzen wie Vitamin E oder Lebertran, Knoblauchöl, Omega-3-Fettsäuren, Nachtkerzenöl aus Oenothera biennis, Wacholderöl, Johanniskrautöl, Weizen­ keimöl, Lecithin etc.

Weiterhin sind als Füllmaterialien auch kolloid-disperse Arzneistoffsysteme (Nanosole) (Patentanmeldung P 41 40 195.0 der Anmelderin vom 05.12.1991) geeignet. Es können aber auch Mikrokapseln oder Koazervate bei dem erfindungsgemäßen Verkapselungsprozeß verwendet werden. Weiterhin wird auf die Patentanmeldung "Wirkstoff(e) enthaltendes Granulat oder Pellet mit einem Gerüst aus hydrophilen Makromolekülen und Verfahren zu seiner Herstellung" der Anmelderin vom selben Tage verwiesen, deren Inhalt auch zum Gegenstand der Offenbarung der vorliegenden Patentanmeldung gemacht wird.

Gegenüber dem Tropf- oder Blasverfahren besteht der Vorteil, daß nicht nur ölige, sondern auch pastöse und leichtflüssige Lösungen als Füllgut (ölige Suspensionen von Pflanzenextrak­ ten, Rutin, Beta-Carotin, Mineralstoffe, Vit. ACE-Kombina­ tionen usw.) oder Füllungen, die bei Raumtemperatur erstar­ ren (vorzugsweise Weichgelatinemassen) bzw. halbfest sind, verarbeitet werden können. Wegen des schockartigen Tauch­ frostens der Kombination aus Füllgut und dieses umhüllende Gelatinelösung brauchen die rheologischen Eigenschaften so­ wie die unterschiedlichen Dichten der drei Phasen Füllgut- Gelatinelösung-Tauchbad nicht besonders aufeinander ab­ gestimmt zu werden.

So ist es im Gegensatz zum Globex-Verfahren durch die vor­ liegende Erfindung möglich, beispielweise Rezepturen auf Ba­ sis von kaltwasserlöslichen oder niedrigbloomigen Gela­ tinesorten als Füllmaterial zu verkapseln. Ungeachtet der unterschiedlichen Dichten des Dreiphasensystems bildet sich durch das Tauchfrostverfahren die Kugelgestalt der Kapseln aus. Wenn z. B. gleiche Weichmachermengen dem Hüll- als auch dem gelatinehaltigen Füllmaterial zugesetzt werden, so stellt sich beim Trocknen eine konstante Restfeuchte der ge­ samten Kapsel ein.

Die oben genannten "festen" Füllungen mit hydrophilen Trä­ germaterialien in Kapseln bieten die Möglichkeit, den Arz­ neistoff verzögert freizusetzen. So kann beispielsweise un­ ter Verwendung von speziellen Gelatinesorten für Füll­ rezepturen, die einen Erweichungspunkt oberhalb 37°C be­ sitzen, eine Matrix für den Arzneistoff formuliert werden, deren Abbau enzymatisch und damit zeitgesteuert erfolgt.

Des weiteren können zu üblichen Weichgelatinemassen Zusätze, insbesondere polymere Makromoleküle zur Steuerung der Arz­ neistoffreisetzung der Füllmasse zugesetzt werden:

Zum Beispiel können Alginate, Pektine, thermoreversible Al­ ginatgele, Agar-Agar, Albumine, Kasein, Pflanzenproteine, Gummi arabicum, Xanthan, Tragant, Chitosan, natürliche und modifizierte Stärken, Maltodextrin, Methylcellulose, Cellu­ loseäther-polysaccharide, Carboxymethylcellulosen, ver­ ätherte Carboxymethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hy­ droxypropylmethylcellulosephtalat, Celluloseacetatphtalat, Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidon, Polyacrylsäure, Mischpolymere aus Methacrylsäure und Methacrylsäureestern in unterschiedlichen Anteilen und Mischungen untereinander zum Einsatz kommen.

Als tiefkalte Flüssigkeit eignet sich jede Flüssigkeit, in der die Gelatinemasse augenblicklich erstarrt und die keine schädlichen Rückstände auf oder in der Weichgelatinekapsel zurückläßt. Besonders bevorzugt ist flüssiger Stickstoff.

Weitere tiefkalte Flüssigkeiten, die sich für das erfin­ dungsgemäße Verfahren eignen können, sind z. B. flüssige Edelgase wie Argon, flüssige Luft, ein Methanol-Trockeneis­ gemisch oder Kühlsole.

Somit können mit dem erfindungsgemäßen Verfahren Weich­ gelatinekapseln hergestellt werden, die sowohl als Arznei­ mittel, als diätetische Lebensmittel oder in der Kosmetik (z. B. Badeöl enthaltende Kapseln oder Wirkstoff-Konzentrat- Kapseln) verwendet werden können.

Weiterhin entfällt bei der erfindungsgemäßen Herstellung die Verwendung von teuren und störungsanfälligen Präzisions- Formwalzen. Die Technik ist so einfach, daß nur ein geringer apparativer und verfahrensmäßiger Aufwand notwendig und das erforderliche Know-how wesentlich einfacher zu erlangen ist. Es fallen keine groben Mengen von Gelatineabfällen an. Die aufwendige Klimatisierung der Herstellungsräume kann entfal­ len. Die entstandene Gelatinekapsel ist nahtlos. Durch An­ einanderreihen mehrerer Herstellungsgeräte lädt sich die Stundenleistung nahezu beliebig erhöhen.

Als wesentlicher Vorteil entfällt beim erfindungsgemäßen Verfahren die Reinigung der fertigen Weichgelatinekapseln von anhaftendem Öl (Trennöl zwischen Walzen und Gelatine­ bändern oder Paraffinöl aus dem Fällbad), die bei allen be­ kannten Verfahren nach dem Stand der Technik notwendig ist. Deshalb kann der hiermit nach dem Stand der Technik notwen­ dige apparative Aufwand eingespart werden. Die Problematik, die sich bei der Behandlung von arzneistoffenthaltenden Weichgelatinekapseln mit den gesundheitsschädlichen Lösungs­ mitteln und bei der Entfernung der Lösungsmittel aus der Ab­ luft ergeben, entfällt beim vorgeschlagenen Verfahren voll­ ständig. Darüberhinaus sind die eingesetzten geeigneten tiefkalten Flüssigkeiten wie z. B. flüssiger Stickstoff che­ misch völlig inert.

Beispiel 1

2,5 kg Gelatine werden nach Anquellen in einer Mischung aus 1 kg Glycerin (85%) und 6,5 kg Wasser bei 55°C unter Vakuum luftblasenfrei geschmolzen. Der Vorratsbehälter der Dosier­ vorrichtung für die äußere Kapillare wird mit der Gelatine­ masse, derjenige für die innere Kapillare mit Vitamin E be­ schickt. Über die konzentrische Doppelkapillare werden Kap­ seln getaktet mit einer Füllmenge von 300 mg Vitamin E abge­ schnürt und in das mit flüssigem Stickstoff gefüllte Tauch­ bad eingetropft. Sie erstarren sofort zur festen Kugelform und werden über ein Transportband in einen Auffangbehälter gefördert. Nach Auftauen werden sie in an sich bekannter Weise auf eine Restfeuchte von 7-8% aufgetrocknet. (1-2 h Trockentumbler Vortrocknung, dann 3-8 Tage in Umlufttrock­ nern auf 7-8% Restfeuchte aufgetrocknet).

Beispiel 2
Bestandteile der Kapselhülle
Gelatine|30 T
Glycerin	15 T
Eisenoxid	0,1 T

Bestandteile der Fülle
Polyethylenglykol 400|90 T
Polyethylenglykol 4000	2 T
Aerosil:	8 T
25 mg Indometacin

Der Arzneistoff wird mit der Trägermasse homogen vermischt und analog Beispiel 1 in einem Flüssigstickstoffbad zu Kap­ seln mit einem Gehalt von 25 mg Indometacin geformt.

Beispiel 3 (Beispiel für Füllung aus kaltwasserlöslicher Gelatine - gleiche Dichten innen wie außen)

Hüllrezeptur
Gelatine 160 Bloom|2,5 kg
Glycerin	1,0 kg
Wasser	6,5 kg

Füllrezeptur
Gelatine kaltwasserlöslich (0 Bloom)|2,5 kg
Glycerin	1,0 kg
Wasser	6,5 kg
Cyanocobalamin q. s.

Die kaltwasserlösliche Gelatine wird in Wasser und Glycerin bei Raumtemperatur gelöst. Nach Einstellen des pH-Wertes mit Puffer auf 4,5 wird Cyanocobalamin der Mischung zugegeben.

Zur Herstellung des Hüllmaterials wird wie in Beispiel 1 verfahren. Mit Hilfe eines Zweistoffdosiersystems werden Hülle und Fülle zu Tropfen ausdosiert und in ein Flüs­ sigstickstoffbad getropft. Die Kapseln mit einem Gehalt von 10 µg Cyanocobalamin (Vitamin B 12) werden wie üblich ge­ trocknet.

Beispiel 4 (Beispiel für eine magensaftresistente Kapselhülle und "harte" Füllung)

Gelatine|27 T
CAP	10 T
Wasser	50 T
Glycerin	13 T
CAP = Celluloseacetat-Phthalat

Gelatine und CAP werden nach Quellen in Wasser luftblasen­ frei unter Vakuum geschmolzen und das Glycerin zugegeben. Eine zweite Rezeptur für die Füllung wird analog herge­ stellt, jedoch ohne CAP und angefärbt mit Erythrosin. Danach werden mit einer Zweistrahl-Dosiervorrichtung Kapseln in Flüssigstickstoff eingetropft.

Nach dem Trocknen werden die Kapseln 2 Stunden in künstli­ chem Magensaft getestet. Es wird kein Farbstoff innerhalb dieser Zeit freigesetzt. Nach dem Wechsel des Freigabemedi­ ums (Pufferlösung pH 6,8) lösen sich die Kapseln innerhalb von 30 Min auf.

Beispiel 5 (Beispiel für hochviskose/pastöse Füllung und gepulste Freigabe)

Analog Beispiel 4, jedoch wird die CAP-haltige Masse als Füllung und die CAP-freie als Hülle verwendet. Beide Massen sind mit Erythrosin gefärbt. Die Hülle löst sich in künstli­ chem Magensaft auf, während der CAP-haltige Kapselinhalt un­ löslich bleibt und erst nach Wechsel des Mediums (Puffer pH 6,8) den Farbstoff freigibt. So erhält man eine zeitlich ge­ pulste Freigabe.

Claims (17)

1. Verfahren zur Herstellung von Weichgelatinekapseln nach einem Tropfverfahren, wobei man das Füllgut mit einer Weichgelatinemasse umhüllt und zur Verfestigung der Ge­ latinemasse in ein Kühlbad einbringt, dadurch gekenn­ zeichnet, daß man als Kühlbad eine chemisch inerte, tiefkalte Flüssigkeit verwendet, die auf der Weichgela­ tinekapsel keinen biologisch bedenklichen oder schädli­ chen Rückstand hinterläßt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als tiefkalte Flüssigkeit ein verflüssigtes Gas oder eine Kühlsole einsetzt.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Methanol/Trockeneisgemisch einsetzt.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man flüssigen Stickstoff einsetzt.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-4, dadurch gekenn­ zeichnet, daß man ein festes Füllgut einsetzt.

6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-4, dadurch gekenn­ zeichnet, daß man ein pastöses Füllgut einsetzt.

7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-4, dadurch gekenn­ zeichnet, daß man flüssiges Füllgut einsetzt.

8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-7, dadurch gekenn­ zeichnet, daß man als Füllgut mindestens einen Wirk­ stoff einsetzt.

9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-7, dadurch gekenn­ zeichnet, daß man sowohl der Gelatinehülle als auch dem Füllgut einen Wirkstoff zusetzt.

10. Verfahren nach einem der Anspruch 8 oder 9, dadurch ge­ kennzeichnet, daß man dem Füllgut oder als Füllgut einen anderen Wirkstoff zusetzt als man der Gelatine­ hülle zusetzt.

11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-10, dadurch ge­ kennzeichnet, daß man als Gelatine eine Sol-Gel- bildende Gelatine einsetzt.

12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-10, dadurch ge­ kennzeichnet, daß man als Gelatine eine fraktionierte Gelatine, ein Gelatinederivat und/oder ein Kollagenhy­ drolysat einsetzt.

13. Verfahren nach einem der Ansprüche 8-12, dadurch ge­ kennzeichnet, daß man als Wirkstoff einen Arzneistoff einsetzt.

14. Verfahren nach einem der Ansprüche 8-12, dadurch ge­ kennzeichnet, daß man als Wirkstoff ein diätetisches Lebensmittel einsetzt.

15. Verfahren nach einem der Ansprüche 8-12, dadurch ge­ kennzeichnet, daß man als Wirkstoff ein Kosmetikum ein­ setzt.

16. Verfahren nach einem der Ansprüche 11-15, dadurch ge­ kennzeichnet, daß man der gegebenenfalls fraktionierten Gelatine, dem Gelatinederivat und/oder dem Kollagenhy­ drolysat einen Weichmacher und/oder ein einen für Gela­ tinekapseln üblichen Zusatzstoff zusetzt.

17. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-16, dadurch ge­ kennzeichnet, daß man die Weichgelatinemasse mit einem üblichen magensaftresistenten Stoff mischt und/oder die Weichgelatinekapsel mit einem magensaftresistenten Überzug versieht.