DE4239442C2 - Verwendung eines mit polynuklearen Metalloxidhydroxiden modifizierten Adsorptionsmaterials zur selektiven Elimination von anorganischem Phosphat aus proteinhaltigen Flüssigkeiten - Google Patents

Verwendung eines mit polynuklearen Metalloxidhydroxiden modifizierten Adsorptionsmaterials zur selektiven Elimination von anorganischem Phosphat aus proteinhaltigen Flüssigkeiten

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Description

Die Erfindung betrifft die Verwendung eines mit polynuklearen Metalloxidhydroxiden modifizierten Adsorptionsmaterials zur selektiven Elimination von anorganischem Phosphat aus proteinhaltigen Flüssigkeiten.
Chronisch niereninsuffiziente Patienten können bekannterweise mit Hilfe der Dialyse (Hämo- oder Peritonealdialyse; künstli­ che Niere) über Jahre erfolgreich behandelt und somit lang­ fristig am Leben erhalten werden. Der Entzug harnpflichtiger Stoffe durch die künstliche Niere erfolgt über eine semiper­ meable Membran. Dabei werden die Qualität und Quantität des Stofftransports von einer Reihe von Faktoren, wie der Ober­ fläche, der Struktur und der Dicke der Dialysemembran, den Flußraten der Spüllösung (Dialysierflüssigkeit) und des Blu­ tes, der Ultrafiltrationsrate, der Dauer der Dialysebehand­ lung, dem Konzentrationsunterschied der dialysierbaren Substanzen zwischen Blut und Spüllösung sowie der Molekül­ größe und -form dialysierbarer Substanzen bestimmt.
Im Verlaufe einer Dauerhämodialyse treten jedoch oftmals Komplikationen auf, die für diese Patientengruppe charakteri­ stisch sind. So gehört die renale Osteopathie zu den schwer­ wiegenden Langzeitkomplikationen. Der Dialysepatient wird durch diese Krankheit nicht nur in seinem Allgemeinbefinden erheblich beeinträchtigt, sondern darüber hinaus auch von Invalidität bedroht. Eine Komponente dieses Krankheitsbildes ist der sekundäre Hyperparathyreoidismus, der mit einer urä­ mischen Hyperphosphatämie einhergeht. Die chronische Akkumu­ lation von Phosphat bei Dialysepatienten führt zu stark erhöhten Serumkonzentrationen an anorganischem Phosphor (größer 6 mg/dl) und beruht auf einer durch die Dialysemem­ bran reduzierten Phosphat-Clearance.
Ein Ziel der prophylaktischen und therapeutischen Maßnahmen bei Patienten mit renaler Osteodystrophie ist daher primär die Senkung des Serumphosphatspiegels unter einen Schwellen­ wert von 1,8 mmol/l (5,6 mg Phospor/dl). Eine diätetische Restriktion der Phosphatzufuhr und damit eine wirkungsvolle Senkung des Serumphosphatspiegels ist in der Langzeittherapie begrenzt, wenn nicht unmöglich, da die Gefahr einer nicht ausreichenden Proteinzufuhr und somit einer Malnutrition besteht. So kann beispielsweise bei einer durchschnittlichen diätetischen Phosphatzufuhr von 3,8 bis 4,7 g/Tag durch die Dialyse (Hämo- oder Peritonealdialyse) nur etwa 1 g Phosphat pro Tag eliminiert werden. Die Patienten weisen somit trotz Restriktion eine unerwünschte, positive Phosphatbilanz auf (Hercz, G. et al., Kidney Int. Suppl. 22 (1987), 215-220).
Aus diesem Grunde werden als Therapeutika bevorzugt peroral verabreichbare Phosphatbinder eingesetzt, die die Resorption der Nahrungsphosphate im Gastrointestinaltrakt verhindern sollen. Bekannte Substanzen mit phosphatbindenden Eigenschaf­ ten sind Calciumsalze (z. B. Calciumacetat, Calciumcarbonat, Calciumcitrat, Calciumalginat, Calciumgluconat, Calciumlactat und Calciumsulfat), Magnesiumcarbonat und Magnesiumhydroxid sowie Aluminiumhydroxid und Aluminiumcarbonat. Nicht alle diese Salze haben jedoch therapeutische Bedeutung erlangt. Gebräuchlich sind Aluminiumhydroxid (z. B. Antiphosphat®, Gry- Pharma GmbH), Calciumcarbonat und Calciumacetat (U.S. Pat. 4,870,105 (1989)). Diese Mittel zur enteralen Phosphatre­ striktion besitzen jedoch unerwünschte Nebenwirkungen. So kann sich bei der chronischen Gabe von Al3+-Verbindungen eine mikrozytäre Anämie oder eine Enzephalopathie mit sehr schlechter Prognose entwickeln oder es treten Osteopathien auf. Schwerwiegende Nachteile bei einer Langzeittherapie mit Calciumsalzen sind die Entstehung einer ausgeprägten Hyper­ calcämie, die mit Gefäß- und Weichteilverkalkungen einhergeht, sowie gastrointestinale Beschwerden (Dialyse Journal 37 (1991), 1-40).
Außer diesen salzartigen Phosphatbindern ist aus DE 28 15 811 C2 (1978) ein makroporöses Sorptionsmittel bekannt, das dadurch gekennzeichnet ist, daß es ein organischer Kationenaustauscher ist, der mit Ionen mindestens eines Metalls beladen ist, dessen Phosphat nur schwer löslich ist. Dieses Sorptionsmittel eignet sich jedoch nur für die Entfernung von Phosphat aus proteinfreien Flüssigkeiten (z. B. Dialysierflüssigkeit), da es bei der Verwendung in einem extrakorporalen System zur Elimination von Phosphat aus Vollblut oder Plasma die ionisch gebundenen Metallionen in unerwünschter Weise freisetzt (siehe vergleichendes Beispiel 10).
Weiterhin beschreiben Burt, H. M. et al. (J. Pharm. Sci. 75 (1987), 379-383) Anionenaustauscher auf DOWEX®-Basis, die als funktionelle Gruppe tertiäre oder quartäre Amine tragen und anorganisches Phoaphat im Intestinaltrakt adsorbieren. Bekannterweise binden jedoch stark basische Anionenaustauscher, wie beispielsweise Cholestyramin (Johns, W. H., Bates, T. R., J. Pharm. Sci. 59 (1970), 788 ff.) unerwünschterweise auch Gallensäuren und führen somit bei einer chronischen Anwendung zu einer Hypovitaminose.
Eine Aufgabe der Erfindung ist es daher, gegenüber dem Stand der Technik verbesserte Adsorbermaterialien zur Verfügung zu stellen, die eine selektive Entfernung von anorganischem Phosphat, das im allgemeinen in Form von HPO4 2- und H2PO4 - auftritt, aus wäßrigen Flüssigkeiten und insbesondere aus proteinhaltigen Flüssigkeiten, wie beispielsweise Vollblut, Plasma und Darminhalt, ermöglichen. Dabei sollen die übrigen Komponenten der zu behandelnden Flüssigkeiten keine für den Patienten unerwünschte oder schädliche Wechselwirkungen mit den Adsorptionsmaterialien eingehen. Darüber hinaus soll die Bindungskapazität des Adsorbens gegenüber Phosphat optimalen praktischen (therapeutischen) Anforderungen genügen und das Adsorptionsmaterial muß mit Hitze- oder/und Gamma-Strahlen sterilisierbar sein.
Diese Aufgabe wird gemäß der Erfindung dadurch gelöst, daß man ein mit polynuklearen Metalloxidhydroxiden modifiziertes Adsorptionsmaterial zur selektiven Elimination von anorganischem Phosphat aus proteinhaltigen Flüssigkeiten wie Vollblut, Plasma, Darminhaltflüssigkeit sowie Dialysierflüssigkeit verwendet.
Mit polynuklearen Metalloxidhydroxiden modifizierte Adsorptionsmaterialien sind bekannt. Im Journal of Chromatography, Band 481 (1989), 175-199, S. Hjerten und Coautoren, wird die Herstellung von nichtporösen Agarose-Partikeln beschrieben, die mit polynuklearen Metalloxidhydroxiden beschichtet sind. Die Autoren verwenden diese Partikel jedoch nur als chromatographische Trägermaterialien zur analytischen Trennung von Proteingemischen. Zu diesem Zweck werden die Metalloxidhydroxid-beschichteten Agarose-Partikel mit einer Phoaphatlösung äquilibriert und dadurch in die für die erwünschte Trennleistung notwendige Metalloxidhydroxid-Phosphat-Spezies überführt. Eine therapeutische Anwendung dieser Adsorptionsmaterialien wird nicht gelehrt.
Bekannt ist weiter die Verwendung von polynuklearen Eisen(III)oxidhydroxid-Polyol-Komplexen als wäßrige Lösungen in der Veterinärmedizin bei der parenteralen Therapie des Eisenmangels. Die Herstellung und Struktur derartiger makromolekularer Eisen(III)oxidhydroxid-Komplexe beschreibt A. Müller (Arzneimittelforschung, Heft 8 (1967), 921-931). Eine therapeutische Anwendung zur selektiven Entfernung von anorganischem Phosphat aus Körperflüssigkeiten wird nicht vorgeschlagen.
Die Verwendung der erfindungsgemäßen Adsorptionsmaterialien besitzt im Gegensatz zu einer Verwendung schon bekannter und oben erwähnter Anionen bzw. Kationenaustauscher den überra­ schenden Vorteil, daß sie das anorganische Phosphat mit hoher Affinität binden. Die Elimination des Phosphats ist daher unabhängig von dessen Konzentration in der zu behandelnden Flüssigkeit (Beispiele 5, 6, 8, 9). Diese Eigenschaft ist insbesondere für medizinische Zwecke von Vorteil, da hier­ durch eine bislang noch nicht durchführbare, d. h. kontrol­ lierte und therapeutisch adäquate Elimination des anorgani­ schen Phosphats erfolgen kann.
Bei der Herstellung von mit polynuklearen Metalloxidhydroxi­ den modifizierten Adsorptionsmaterialien zur erfindungsge­ mäßen Anwendung muß darauf geachtet werden, daß eine Sauer­ stoffbrückenbildung zwischen verschiedenen Metallatomen ein­ tritt. Zu diesem Zweck kann zuerst entweder das polynukleare Metalloxidhydroxid hergestellt und dann mit dem Basismaterial verbunden werden, oder es wird vorzugsweise auf dem Basisma­ terial selbst, und zwar durch Tränken des Basismaterials mit einer Suspension oder besonders bevorzugt mit einer Lösung eines geeigneten Metallsalzes und anschließende Erhöhung des pH-Wertes auf stark alkalische Bedingungen (pH ≧ 10), gegebe­ nenfalls unter Erhitzen, hergestellt. Die Herstellung von wasserlöslichem Eisendextran ist beispielsweise in der US-A 4,927,756 beschrieben. Auf analoge Weise lassen sich alle erfindungsgemäß geeigneten Träger herstellen. Für die feste Bindung des Metalls an das Basismaterial ist es wichtig, daß sich auf diesem genügend freie reaktive Gruppen, vorzugsweise organische oder/und anorganische OH-Gruppen, befinden.
Als Ausgangsmaterial zur Herstellung der mit polynuklearen Metalloxidhydroxiden modifizierten Trägermaterialien kann jedes poröse Basismaterial benutzt werden. Vorzugsweise ver­ wendet man jedoch einen solchen Träger, der organische oder/und anorganische Hydroxyl-Funktionalitäten (OH-Gruppen) aufweist. So können beispielsweise organische Träger wie etwa vernetzte Kohlenhydrate, organische Polymerisate oder Copolymerisate, natürliche, halbsynthetische oder synthetische, lineare oder/und verzweigtkettige, lösliche oder unlösliche Polyhydroxy-Verbindungen, z. B. Agarose, Dextran, Dextrin, Cellulose oder/und Polyvinylalkohol als Basismaterial verwendet werden. Spezifische Beispiele sind Trisacryl GF (quervernetztes N-Acryloyl-2-amino-2-hydroxymethyl-1,3-propandiol), TSK-Gele (Copolymere aus Ethylenglykol, Glycidylmethacrylat und Pentaerythroldimethacrylat, z. B. TSK HW 65), vernetzte Agarose (z. B. Sepharose), Cellulose-Gele (z. B. Sephacel). Andererseits kann man auch anorganische Träger, insbesondere solche auf Siliciumdioxid- oder/und Silikatbasis wie etwa Glyceryl-modifizierte Gläser (z. B. Bioran®-CPG, OH-Modifikation) und Glyceryl-modifizierte Kieselgele (z. B. LiChroprep-Diol) einsetzen.
Erfindungsgemäß bevorzugt eingesetzt werden ein verseiftes Copolymer aus Vinylacetat und Divinylethylen-Harnstoff (VA-Hydroxy Biosynth®) (Beispiel 2), Copolymere der Lewatit R-Reihe (z. B. Lewatit R 249-K) (Beispiel 3) und mit Dextran (Molekulargewicht: 5 × 103 × 5 × 106 Dalton) nach dem Fachmann bekannten Verfahren modifizierte anorganische (Kieselgele, Gläser) oder organische poröse Träger.
Besonders bevorzugte Ausgangsmaterialien sind Dextran-Gele (Beispiel 1), wie beispielsweise die Produkte der Dormagel N® Reihe, die eine mittlere molekulare Ausschlußgrenze von 102 bis 106, bevorzugter kleiner 104 Dalton besitzen. Die Kopplung an Dextran kann z. B. nach den in Affinity Chromatography, IRL-Press, Oxford (1985) beschriebenen Methoden erfolgen.
Das Basismaterial für das modifizierte Adsorptionsmaterial ist vorzugsweise eine poröse teilchenförmige Substanz, die eine mittlere Korngröße zwischen 5 und 500 µm aufweist.
Zur Verwendung als polynukleare Metalloxidhydroxide ist eine große Anzahl von Metallen geeignet, beispielsweise alle Übergangsmetalle, wie etwa Zirkonium, aber auch Aluminium. Als besonders bevorzugtes Metall wird jedoch Eisen verwendet, da bei einer möglicherweise geringen Ablösung des Metalls Eisen dasjenige Metall ist, das für den Körper als am unschädlichsten anzusehen ist. Aus physiologischen Gründen ist daher dreiwertiges Eisen als Metall am meisten bevorzugt, obgleich auch andere Metalle aufgrund ihrer Bindungseigenschaften bezüglich des anorganischen Phosphats brauchbar sind.
Überraschenderweise zeichnen sich die erfindungsgemäß verwendeten Adsorptionsmaterialien dadurch aus, daß sie das polynukleare, kovalent bzw. koordinativ an den Träger gebundene Metalloxidhydroxid bzw. Metallion, insbesondere die bevorzugterweise verwendete Eisen(III)verbindung auch bei Kontakt mit proteinhaltigen Flüssigkeiten, wie beispielsweise Vollblut und/oder Plasma, nicht in nennenswertem Umfang freisetzen (siehe Beispiele 7 und 10) und somit bei der erfindungsgemäßen therapeutischen extrakorporalen oder/und peroralen Anwendung keine unerwünschten Nebenwirkungen, wie beispielsweise eine Störung der enteralen Eisenresorption oder des zellulären und insbesondere des erythrozytären Eisenstoffwechsels hervorrufen.
Darüber hinaus gehen die erfindungsgemäß verwendeten Adsorptionsmaterialien keine unerwünschten Wechselwirkungen mit den übrigen Komponenten der Flüssigkeiten ein und rufen beispielsweise bei Kontakt mit Vollblut keine Aktivierung des Gerinnungssystems oder eine Hämolyse hervor (Beispiele 7, 8). Die erfindungsgemäß verwendeten Adsorptionsmaterialien eignen sich daher in besonders vorteilhafter Weise für die selektive Elimination von anorganischem Phosphat aus Flüssigkeiten, wie etwa Plasma oder/und Vollblut, in einem extrakorporalen Perfusionssystem bei einer dialysebedingten Hyperphosphatämie oder aus einer Dialysierflüssigkeit. Diese Vollblutverträglichkeit ist vom medizinisch-therapeutischen Standpunkt her von großem Interesse, da hierdurch die Elimination des Phosphats simultan zur Hämodialysebehandlung erfolgen kann (Beispiel 9). Damit entfallen kostspielige und komplexe Vorrichtungen zur Abtrennung und Rückführung der Erythrozyten, und es wird eine wesentliche Vereinfachung und Verbilligung des Verfahrens erreicht. Für die erfindungsgemäße Verwendung in einem extrakorporalen Perfusionssystem werden bevorzugt Trägermaterialien mit einem mittleren Partikeldurchmesser von 100 bis 500 µm, besonders bevorzugt 200 bis 500 µm, eingesetzt.
Das Adsorptionsmaterial kann sich in einer Vorrichtung zur medizinisch-therapeutischen extrakorporalen Entfernung von anorganischem Phosphat aus wäßrigen Flüssigkeiten, insbesondere Dialysierflüssigkeit, Vollblut oder/und Plasma, befinden. Diese Vorrichtung umfaßt ein mit einem Zulauf und einem Ablauf versehenes, vorzugsweise zylindrisches Gehäuse, das mit einem mit polynuklearen Metalloxidhydroxiden modifizierten Adsorptionsmaterial gefüllt ist. Das Gehäuse ist vorzugsweise an seinen stirnseitigen Enden mit Deckeln versehen, die jeweils einen zentralen Zu- bzw. Ablaufstutzen aufweisen (Beispiel 9). Besonders bevorzugt weist dieses zylindrische Gehäuse einen Durchmesser von 3 bis 20 cm, vorzugsweise 5 bis 10 cm und eine Länge von 1 bis 40 cm, vorzugsweise 10 bis 20 cm auf. Das bevorzugte Material für das Gehäuse ist Glas oder Kunststoff.
In dieser Vorrichtung sind vorzugsweise in die Deckel des zylindrischen Gehäuses Siebe mit 10 bis 300 µm Porenweite zur Eliminierung von Partikeln integriert. Die erfindungegemäße Vorrichtung ist in einer Verpackung mittels Strahlen (z. B. Gamma-Strahlen) oder Hitze sterilisierbar (Beispiel 4) und damit besonders zum Einsatz in einem extrakorporalen Perfusionssystem oder/und zur Reinigung der Dialysierflüssigkeit geeignet.
Eine weitere Ausführungsform der Erfindung betrifft die Verwendung der Adsorptionsmaterialien in Form oraler Präparate für die enterale Adsorption bzw. Elimination von anorganischem Phosphat. Als besonders vorteilhaft für eine orale Darreichungsform erweist sich die irreversible und damit über die Dosis gut kontrollierbare Bindungseigenschaft bzw. -kapazität, der neutrale Geschmack und die einfache galenische Zubereitung. Zu diesem Zweck werden die erfindungsgemäß verwendeten Adsorptionsmaterialien in einer Korngröße von 5 bis 200 µm, bevorzugterweise 5 bis 20 µm oder/und als Pulver mit Hilfe dem Fachmann bekannter Verfahren verpreßt und mit einer Magensäure-resistenten Schicht (z. B. Eudragit L 30 D) überzogen oder in säurestabile Kapseln gefüllt.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstellung eines oral zu verabreichenden Arzneimittels für die selektive Entfernung von anorganischem Phosphat, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein mit polynuklearen Metallhydroxiden modifiziertes Adsorptionsmaterial als solches oder in Pulverform verpreßt mit einer Magensaft-resistenten Schicht überzieht oder in eine säurestabile Kapsel füllt.
Für die erfindungsgemäße perorale Verwendung werden bevorzugt Trägermaterialien mit einem mittleren Partikeldurchmesser von 5 bis 200 µm, vorzugsweise 5 bis 20 µm, eingesetzt.
Für die erfindungsgemäße perorale Verwendung polynuklearer Metalloxidhydroxid-Polyol Komplexe können auch die entspre­ chenden Polyol-Grundbausteine der vernetzten Polysaccharid- Träger, wie beispielsweise Agarose, Dextran, Dextrin, Dex­ tranderivate, Cellulose und Cellulosederivate, verwendet werden. Vergleichbare Präparate sind als Eisen(III)-Verbin­ dungen im Handel erhältlich und werden bei Eisenmangel als Antianämika eingesetzt (z. B. Dormafer®, Ferrum-Hausmann®). Die löslichen Metalloxidhydroxid-Polyol-Komplexe sind in der Lage, Phosphat bzw. Phosphor sowohl aus wäßrigen Phosphatlö­ sungen als auch aus standardisiertem Darminhalt in quantita­ tiver und irreversibler Form zu adsorbieren (Beispiele 11 und 12). Eine Freisetzung des Metalls in den Darm findet nicht in nennenswertem Umfang statt.
Für den peroralen in vivo Einsatz werden die löslichen Me­ talloxidhydroxid-Polyol-Komplexe eingekapselt oder mit einem säurestabilen Überzug versehen, damit eine unerwünschte Frei­ setzung von Eisen(III)ionen durch den sauren Magensaft nicht stattfinden kann. Desweiteren werden für die in vivo Anwen­ dung die α 1-4 glykosidischen Bindungen bzw. α 1-6 glykosidi­ schen Bindungen bei Trägermaterialien auf Kohlenhydratbasis zur Vermeidung eines unerwünschten enzymatischen Abbaus durch die Umsetzung mit dem Metalloxidhydroxid modifiziert.
Die chemische Modifikation der aufgeführten Adsorbentien wird am Beispiel der mit Eisen(III)salzen bevorzugten Ausführungs­ form erläutert (siehe Herstellungsbeispiele 1-3): Dreiwertiges Eisen bindet als Zentralatom in wäßriger Lösung koordinativ sechs Wassermoleküle. Ein oder mehrere dieser Wassermoleküle werden unter stark alkalischen Bedingungen (pH größer als 10) gegen eine funktionelle OH-Gruppe des Trägermaterials ausgetauscht. Dieser Vorgang führt zur koordinativen Bindung der Eisen(III)-Aquo-Komplexe auf der Trägeroberfläche. Darüber hinaus begünstigt das stark alkalische Milieu die Deprotonierung des am Eisen-Zentralatom koordinativ gebundenen Wassers. Die deprotonierten Wassermoleküle bilden sodann O2--Brücken zwischen zwei benachbarten Eisen-Zentralatomen. Dieser Prozeß führt zu einer dreidimensionalen Verknüpfung der Eisen-Aquo-Komplexe. Es entsteht ein auf der Trägeroberfläche gebundenes Netzwerk aus polynuklearen (mehrkernigen) Eisen(III)oxidhydroxid-Komplexen.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele in Verbindung mit den Abb. 1 und 2 näher erläutert.
Abb. 1 zeigt das Schema einer Anordnung zur Entfernung von anorganischem Phosphat aus Humanblut.
Abb. 2 zeigt die Elimination von anorg. Phosphat durch lösliche Metalloxidhydroxid-Polyol-Komplexe aus wäßrigen Phosphatlösungen.
Beispiel 1 Synthese von Dextran-Eisen(III)-Komplexträger
40 g getrockneter Dextranträger (Dormagel N®25 C) werden unter Rühren (Flügelrührer 75 rpm) mit 200 ml Eisen(III)chloridlösung (100 g FeCl3 × 6H2O mit bidest. Wasser auf 200 ml Volumen eingestellt, entspricht 50% Lösung) versetzt. Die Suspension wird ca. 12 Std. einem Quellprozeß unterzogen, anschließend wird der Ansatz in 2 L 0,7 N Natronlauge unter starkem Rühren (Flügelrührer 500 rpm) eingebracht. Nach 15 min Rührprozeß wird mit entionisiertem Wasser bis pH 9 gespült. Nach 5-minütiger Ultraschallbehandlung wird erneut mit entionisiertem Wasser bis zum pH-Wert 7,5 gespült.
Der Gehalt der Trägermaterialien an Eisen bzw. Eisen(III)oxidhydroxid-Komplexen wird über Atomabsorptionsspektroskopie bzw. Emissionsspektroskopie mit induktiv gekoppeltem Plasma ermittelt.
Der Eisengehalt der Träger kann über die Menge an Eisen(III)chlorid oder/und über die Anzahl der Umsätze entsprechend obiger Synthesevorschrift (siehe Tabelle 1) gezielt und reproduzierbar verändert werden.
Tabelle 1 Eisengehalt, bezogen auf Trockengewicht
Fe-Gehalt (%)
Einmaliger Umsatz 15,7
Zweimaliger Umsatz 25,5
Dreimaliger Umsatz 29,3
Beispiel 2 Synthese von Vinylacetat-Copolymerisat-Eisen(III)-Komplexträger
10 g getrockneter Vinylacetat-Hydroxycopolymer-Träger (Biosynth) werden unter manuellem Rühren mit 20 ml einer 50% (w/w) Eisen(III)hexahydratlösung vermischt. Der Quellvorgang der Suspension beläuft sich auf ca. 1 Stunde, anschließend wird der Syntheseansatz einer 5-minütigen Ultraschallbehandlung unterzogen. Unter starkem Rühren (Flügelrührer 500 rpm) wird der Ansatz in 200 ml 1 N Natronlauge eingebracht. Anschließend wird der Eisen(III)oxidhydroxid-modifizierte Träger mit entionisiertem Wasser bis pH- Wert 9 gespült, erneut mit Ultraschall behandelt (5 min) und mit entionisiertem Wasser durch Spülen auf den pH-Wert 7,5 eingestellt.
Der Gehalt an Eisen(III) beträgt 17% (ermittelt über Atomabsorptionsspektroskopie).
Beispiel 3 Synthese von Divinylbenzolcopolymer-Eisen(III)-Komplexträger
50 g getrocknetes Divinylbenzolcopolymer (Lewatit R 1836/249/257-260) werden in die Hydroxid-aktivierte Form überführt (mit zweifachem "Batchvolumen" 96% Ethanol 2 Stunden schütteln, nach Filtration mit zweifachem "Batchvolumen" 2 N-Schwefelsäure versetzen und nach Filtration waschen). Der Hydroxy-aktivierte Träger (50 g) wird mit 50 g Eisen(III)chloridhexahydrat und 5 ml bidest. Wasser versetzt und manuell bis zur Homogenität verrührt. Nach 5-minütiger Ultraschallbehandlung wird die Suspension in 750 ml 1 N Natronlauge eingebracht. Nach 15-minütigem Rühren (Flügelrührer 500 rpm) wird der Träger mit entionisinertem Wasser bis zum pH 9 gespült, mit Ultraschall behandelt (5 min) und erneut bis zu einem pH von 7,5 gespült.
Der Eisen(III)-Gehalt der Träger beträgt je nach Spezies zwischen 6,4-10% Eisen (gemessen über Atomabsorptionsspektroskopie).
Beispiel 4 Sterilisation der Eisen(III)oxidhydroxid-modifizierten Trä­ germaterialien Adsorbens
  • 1. Dextran-Eisen(III)-Komplexträger (DE),
  • 2. Vinylacetat-Copolymerisat-Eisen(III)-Komplexträger (VA),
  • 3. Divinylbenzolcopolymer-Eisen(III)-Komplexträger (DVB Typ 260).
Die Adsorbermaterialien 1-3 werden nach der Synthese im Meß­ zylinder auf 50 ml Volumen eingestellt und anschließend mit 100 ml Wasser in einer mit Gummistopfen verschließbaren Glas­ flasche überführt und unter F015-Hitzesterilisationskondition sterilisiert.
Parallel werden die Adsorbermaterialien im Trockenschrank bei 60°C getrocknet, in Alufolien unter Vakuum eingeschweißt und ebenfalls unter F015-Kondition hitzesterilisiert.
Vor und nach Sterilisation wird der Eisengehalt überprüft. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 dargestellt. Durch den Ste­ rilisationsprozeß wird in keinem Fall der Eisengehalt der Träger beeinträchtigt.
Tabelle 2
Eisengehalt der Trägermaterialien vor und nach Sterilisation
Beispiel 5 Bindungskapazität der Trägermaterialien gemäß den Beispielen 1-3 für anorganisches Phosphat aus einer wäßrigen Phosphatlösung und phosphathaltiger Dialysierflüssigkeit Adsorbens
  • 1. Dextran-Eisen(III)-Komplexträger (DE),
  • 2. Vinylacetat-Copolymerisat-Eisen(III)-Komplexträger (VA),
  • 3. Ester-modifizierter Divinylbenzolcopolymer-Eisen(III)-Komplexträger (DVB Typ 260).
Versuchsdurchführung
  • A) Wäßrige Phosphatlösung (10 mg Phosphor/100 ml) Herstellung:
    5,8 g/l, NaCl = 100 mmol/l
    0,29 g/l, KCl = 4 mmol/l
    0,07 g/l, Na2SO4 = 0,5 mmol/l
    0,28 g/l Na2HPO4 × 2H2O = 1,6 mmol/l
    0,24 g/l NaH2PO4 × 2H2O = 1,6 mmol/l
  • B) Dialysierflüssigkeit: HDY 314 mit je 1,6 mmol Na2HPO4 × 2H2O und NaH2PO4 × 2H2O versetzt.
Die Adsorbermaterialien (1-3) werden mit bidest. Wasser über eine G3 Nutsche gewaschen, in eine Chromatographiesäule (Biorad 120 mm × 10 mm) gefüllt und anschließend mit 300 ml 50 mmol/l Tris-HCl pH 7,4 äquilibriert (Säulenbettvolumen: 3 ml).
Auf die Säule werden bei Raumtemperatur 350 ml der Lösungen A oder B gegeben und durch die Säule gepumpt (Volumenstrom 1 ml/min). Nach 4 ml Voreluat wurden jeweils Fraktionen von 10 ml gewonnen und deren Phosphat- bzw. Phosphorgehalt mittels eines photometrischen Phosphor-Molybdän-Tests ermittelt.
Das Phosphatbindungsvermögen in % errechnet sich aus:
Tabelle 3
Phosphatbindung der Adsorbentien
Umrechnungsfaktor: mg Phosphor in mg Phosphat = 3,161
Beispiel 6 Bindungsvermögen der Trägermaterialien für anorganisches Phosphat aus Humanplasma Adsorbens
  • 1. Dextran-Eisen(III)-Komplexträger (DE),
  • 2. Vinylacetat-Copolymerisat-Eisen(III)-Komplexträger (VA),
  • 3. Divinylbenzolcopolymer-Eisen(III)-Komplexträger (DVB Typ 260),
  • 4. Divinylbenzolcopolymer-Eisen(III)-Komplexträger (DVB Typ 1836/88, Korngrößenverteilung 100-250 µm),
  • 5. Divinylbenzolcopolymer-Eisen(III)-Komplexträger (DVB Typ R 249, Korngrößenverteilung 200-500 µm).
Versuchsdurchführung
Analog Beispiel 5. 100 ml Humanplasma werden mit 3 Einheiten Na-Heparin pro ml stabilisiert und über die Säule gepumpt. In Tabelle 4 sind die Phosphatadsorptionskapazitäten der eingesetzten Trägerspezies aufgeführt.
Tabelle 4
Bindungsvermögen von Phosphat aus Humanplasma
Beispiel 7 Selektivität der Adsorbentien bezüglich der Eliminierung von anorganischem Phosphat aus Humanplasma Adsorbens
  • 1. Dextran-Eisen(III)-Komplexträger (DE),
  • 2. Divinylbenzolcopolymer-Eisen(III)-Komplexträger (DVB Typ R 249).
Versuchsdurchführung
Analog Beispiel 6. Für die Analytik werden nach 4 ml Totvolu­ men jeweils 10 Eluatfraktionen a 10 ml gewonnen, die dann auf die klinisch-chemisch relevanten Parameter des Humanplasmas untersucht werden.
Die Ergebnisse dieses Experiments sind in Tabelle 5 für Ad­ sorbens 1 und Tabelle 6 für Adsorbens 4 dargestellt.
Tabelle 5
Klinisch-chemische Kenngrößen vor und nach der Säulenpassage von Humanplasma über einen Dextran-Eisen(III)-Komplexträger (DE N25; gemäß Beispiel 1)
Tabelle 6
Klinisch-chemische Kenngrößen vor und nach der Säulenpassage von Humanglasma über einen Divinylbenzol-Eisen(III)-Komplex­ träger (DVB Typ R 249; gemäß Beispiel 3)
Beispiel 8 Blutverträglichkeit - Hämokompatibilität der Adsorbentien Adsorbens
  • 1. Dextran-Eisen(III)-Komplexträger (DE N25c; gemäß Beispiel 1)
Versuchsdurchführung Phosphat-Elimination aus heparinisiertem Vollblut
Eine 35 ml Kartusche, die an beiden Enden mit einem 100 µm-Filter versehen ist, wird mit Adsorbens 1 gepackt, mit bidest. Wasser (500 ml) und anschließend mit Ringerlösung (5 IE/ml Na-Heparin) gespült. Danach wird 530 ml frisch gewonnenes, heparinisiertes Vollblut (4 IE/ml Heparin) durch hydrostatischen Druck über die Kartusche bei einem Fluß von 20 ml/min geleitet und 12 Fraktionen mit je 45 ml gewonnen und auf deren Blutbild untersucht. In den Tabellen 7, 8 und 9 sind die Ergebnisse dieses Experiments dargestellt.
Tabelle 7
Blutbild (automatische Zellzählung)
Tabelle 8
Differentialblutausstrich
Tabelle 9
Gruppentest der plastischen Gerinnung
Der Vergleich der Kenngrößen vor und nach Kontakt des Plasmas bzw. Blutes mit dem erfindungsgemäßen Adsorptionsmaterial zeigt, daß das Gerinnungssystem nicht in unerwünschter Weise durch die Behandlung beeinträchtigt wird.
Beispiel 9 In vitro Zirkulationsexperiment von Humanblut über ein pum­ penbetriebenes Kartuschensystem
Ziel des Experiments ist die Überprüfung der strömungsmecha­ nischen Belastbarkeit und des Druckverhaltens von Humanblut, das mehrfach rezirkulierend über ein mit dem erfindungsge­ mäßen Phosphatadsorber gemäß Beispiel 1 und 2 gefülltes Kar­ tuschensystem geleitet wird.
Adsorbens
  • 1. Dextran-Eisen(III)-Komplexträger (DE),
  • 2. Vinylacetat-Copolymerisat-Eisen(III)-Komplexträger (VA).
Versuchsdurchführung
Eine zylinderförmige Kapsel (Durchmesser 55 mm, Volumen 28 ml mit integriertem Siebgewebe - Maschenweite 92 µm) wird jeweils mit hitzesterilisierten Adsorbens 1 oder 2 beladen und mit 1,5 l 50 mmol/l Tris-HCl Puffer pH 7,4 äquilibriert (50 ml/min, 20 mm Hg). Nach Spülung des Systems mit 1,5 l physiologischer Kochsalzlösung werden 350 ml Humanblut, die mit 6 Einheiten Na-Heparin pro ml versetzt sind, in das Zirkulationsverfahren (siehe Skizze 1) eingeleitet. Das gesamte vorgelegte Blutvolumen wird jeweils kontinuierlich in Austauschzyklen bis zum Eintritt einer Hämolyse über die Kartusche bzw. durch das Schlauchleitungssystem mit einem Volumenstrom von 50 ml/min gepumpt. Die Probenahme (1 ml Humanblut) erfolgt über einen Dreiwegehahn (siehe Abb. 1) nach jedem Austauschzyklus.
Die gewonnenen Blutfraktionen werden auf ihren Phosphatgehalt sowie auf ihre Hämolyseaktivität untersucht. Die Ergebnisse des Experimentes sind in Tabelle 10 dargestellt. Nach 5 bzw. 25 Austauschzyklen überschreiten die Werte der Eluate den Grenzwert der Hämodialyse DIN 58352 von einer Extinktion von E ≧ 0,03. Das Adsorbens 2 besitzt eine Korngrößenverteilung von 50-200 µm, die sich als nachteilig für die strömungsmechanische Belastbarkeit und das Druckverhalten von Humanblut erweist.
Tabelle 10
Zirkulationsexperiment mit Humanblut
Beispiel 10 Vergleichende Untersuchung zur Freisetzung von Eisen(III)-Ionen aus Adsorptionsmaterialien durch proteinhaltige Flüssigkeiten Adsorbens
  • 1. gemäß Beispiel 1,
  • 2. Eisen(III)-beladener Iminodiessigsäure-Kationenaustauscher (Lewatit R 251 K) gemäß Stand der Technik.
Das mit Iminodiessigsäure funktionalisierte Copolymer aus Styrol und Divinylbenzol entspricht dem Sorptionsmittel Nr. 1 in DE 28 15 811. Der Kationenaustauscher wurde zunächst mit 1 N HCl in die H+-Form überführt, mit einer 50 mmol/l Eisen(III)chlorid-Lösung gesättigt und abschließend mit bidest. Wasser gewaschen.
Versuchsdurchführung
Auf eine mit dem jeweiligen Adsorbens gepackte (2 ml Säulen­ bettvolumen) und mit einer Ringer-Lösung äquilibrierte Säule werden 10 ml Humanserum gegeben. Die erste 1 ml Fraktion wird verworfen (Verdünnungseffekte) und in den restlichen 1 ml Fraktionen wird der Gehalt an Eisen bestimmt.
Tabelle 11
Freisetzung von Eisen(III)-Ionen
Die erhaltenen Werte zeigen eindeutig eine unerwünschte Frei­ setzung von Eisen(III)-Ionen durch Serumproteine bei Verwen­ dung eines Adsorbens gemäß DE 28 15 811, während bei dem erfindungsgemäßen Adsorbens keine signifikante Freisetzung von Eisen(III)-Ionen stattfindet.
Beispiel 11 Elimination von anorg. Phosphat durch lösliche Metalloxidhydroxid/Polyol-Komplexe aus wässrigen Phosphatlösungen Adsorbens
  • 1. Ferrum®-Saft (HS)
  • 2. Dormapher®-Lösung (PL)
Versuchsdurchführung Wäßrige Phosphatlösung (10 mg Phosphor/100 ml) Herstellung
5,8 g/l NaCl = 100 mmol/l
0,29 g/l KCl = 4 mmol/l
0,07 g/l Na2
SO4
= 0,5 mmol/l
0,28 g/l Na2
HPO4
× 2H2
O = 1,6 mmol/l
0,24 g/l, Na2
HPO4
× 2H2
O = 1,6 mmol/l
Je 40 ml des Adsorbens 1 und 2 werden jeweils in eine Ultrafiltrationseinheit (Rührzelle 8200/Amicon, Druck 3 bar) gefüllt und kontinuierlich mit obiger Phosphatlösung versetzt. Die die Phosphationen adsorbierenden Metalloxidhydroxid-Polyol-Komplexe werden durch die Membran (Filtron Omega NM BL 3K) zurückgehalten. Die eluierte Lösung wird nach 40 ml Voreluat in 10 ml Fraktionen gesammelt und deren Phosphat-/Phosphorkonzentration gemäß Beispiel 5 bestimmt. Abb. 2 zeigt die erhaltene Elimination von anorg. Phosphat durch lösliche Metalloxidhydroxid/Polyol-Komplexe aus wäßrigen Phosphatlösungen.
Beispiel 12 Bindungskapazität von löslichen Metalloxidhydroxid-Polyol-Komplexen für anorganisches Phosphat aus standardisiertem Darminhalt Adsorbens
  • 1. Ferrum®-Saft (HS)
  • 2. Ferrum®-Tropfen (HT)
  • 3. Dormapher®-Lösung (PL)
Versuchsdurchführung Standardisierter Darminhalt Herstellung
6,8 g/l KH2
PO4
= 50 mmol/l
10 g/l Pankreatin
pH 7,5
Je 50 ml der Adsorbentien 1-3 werden mit je 1 Liter obiger Lösung vermischt, in Dialyseschläuche (NMWL 1K Spetropor) gefüllt, 72 Stunden gegen Wasser dialysiert und die Phosphat-/Phosphorkonzentration gemäß Beispiel 5 im Dialysat bestimmt.
Tabelle 12
Phosphoradsorption von löslichen Metalloxidhydroxid-Polyol-Komplexen aus standardisiertem Darminhalt

Claims (4)

1. Verwendung eines mit polynuklearen Metalloxidhydroxiden modifizierten Adsorptionsmaterials zur selektiven Elimination von anorganischem Phosphat aus proteinhaltigen Flüssigkeiten.
2. Verwendung des Adsorptionsmaterials nach Anspruch 1 in einem extrakorporalen Perfusionssystem zur selektiven Entfernung von anorganischem Phosphat aus Körperflüssigkeiten oder zur selektiven Entfernung von anorganischem Phosphat aus Dialyseflüssigkeit.
3. Verwendung des Adsorptionsmaterials nach Anspruch 1 in oral verabreichbarer Zubereitung zur selektiven enteralen Elimination von anorganischem Phosphat.
4. Verwendung des Adsorptionsmaterials nach Anspruch 1 oder 3 zur Herstellung eines oral zu verabreichenden Arzneimittels für die selektive Entfernung von anorganischem Phosphat, dadurch gekennzeichnet, dass das Adsorptionsmaterial als solches oder in Pulverform verpresst mit einer Magensaft-resistenten Schicht überzogen oder in eine säurestabile Kapsel gefüllt wird.
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