DE4313118A1 - Use of 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline derivatives as antimycotics - Google Patents
Use of 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline derivatives as antimycoticsInfo
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Abstract
Description
Die Erfindung betrifft die Verwendung von 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-Derivaten als Antimykotika.The invention relates to the use of 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline derivatives as antifungals.
In den Veröffentlichungen DE-A 34 33 553 und EP 180 850 A2 (HOE 86/F 060) werden verschiedene Bis- und Triazole bzw. Cyclopropan-Derivate als Antimykotika und Fungizide beschrieben, deren Wirkung und Verträglichkeit aber nicht ganz befriedigend sind.In the publications DE-A 34 33 553 and EP 180 850 A2 (HOE 86 / F 060) are different bis- and triazoles or cyclopropane derivatives as antifungals and fungicides are described, but their effects and tolerability are not entirely are satisfactory.
Es bestand deshalb das Bedürfnis nach weiteren antimykotisch wirksamen Verbindungen mit verbesserter Wirksamkeit und Verträglichkeit.There was therefore a need for further antifungal agents Compounds with improved effectiveness and tolerability.
Überraschend ist es jetzt gelungen, eine hervorragende Wirksamkeit von 1,2,3,4- Tetrahydroisochinolin-Derivaten als Antimykotika festzustellen.Surprisingly, an excellent effectiveness of 1,2,3,4- Determine tetrahydroisoquinoline derivatives as antifungals.
Diese haben folgende Formel I:These have the following formula I:
in welcher bedeuten:
X Wasserstoff, Hydroxycarbonyl, (C₁-C₁₂)-Alkyloxycarbonyl, (C₃-C₁₂)
Cycloalkyloxycarbonyl, (C₆-C₁₂)-Aryloxycarbonyl, (C₆-C₁₂)-
Heteroaryloxycarbonyl,
Y Wasserstoff, Hydroxycarbonyl, (C₁-C₁₂)-Alkyloxycarbonyl, (C₃-C₁₂ )-
Cycloalkyloxycarbonyl, (C₆-C₁₂)-Aryloxycarbonyl, (C₆-C₁₂)-
Heteroaryloxycarbonyl,
Z Wasserstoff, Hydroxycarbonyl, (C₁-C₁₂)-Alkyloxycarbonyl, (C₃-C₂₁)-
Cycloalkyloxycarbonyl, (C₆-C₁₂)-Aryloxycarbonyl, (C₆-C₁₂)-
Heteroaryloxycarbonyl, oder eine in der Peptidchemie übliche
Schutzgruppe.in which mean:
X is hydrogen, hydroxycarbonyl, (C₁-C₁₂) alkyloxycarbonyl, (C₃-C₁₂) cycloalkyloxycarbonyl, (C₆-C₁₂) aryloxycarbonyl, (C₆-C₁₂) - heteroaryloxycarbonyl,
Y is hydrogen, hydroxycarbonyl, (C₁-C₁₂) alkyloxycarbonyl, (C₃-C₁₂) - cycloalkyloxycarbonyl, (C₆-C₁₂) aryloxycarbonyl, (C₆-C₁₂) - heteroaryloxycarbonyl,
Z is hydrogen, hydroxycarbonyl, (C₁-C₁₂) alkyloxycarbonyl, (C₃-C₂₁) - cycloalkyloxycarbonyl, (C₆-C₁₂) aryloxycarbonyl, (C₆-C₁₂) - heteroaryloxycarbonyl, or a protective group customary in peptide chemistry.
Bevorzugt ist die Verwendung von Verbindungen I, in denen entweder X oder Y Wasserstoff sind.Preferred is the use of compounds I in which either X or Y Are hydrogen.
Ebenso geeignet wie die Verbindungen I selbst sind die pharmakologisch verträgliche Salze dieser Verbindungen der Formel I.Just as suitable as the compounds I themselves are the pharmacological ones compatible salts of these compounds of formula I.
Aryl bedeutet, sofern nicht ausdrücklich anders angegeben, Phenyl, Benzyl oder Naphthyl.Unless expressly stated otherwise, aryl means phenyl, benzyl or Naphthyl.
Unter Heteroaryl werden insbesondere Reste verstanden, die sich von Phenyl oder Naphthyl ableiten, in welchen eine oder mehrere CH-Gruppen durch N ersetzt sind und/oder in welchen mindestens zwei benachbarte CH-Gruppen (unter Bildung eines fünfgliedrigen aromatischen Rings) durch S, NH oder O ersetzt sind. Des weiteren können auch ein oder beide Atome der Kondensationsstelle bicyclischer Reste (wie im Indolizinyl) N-Atome sein.Heteroaryl is understood in particular to be residues which differ from phenyl or Derive naphthyl in which one or more CH groups have been replaced by N. and / or in which at least two neighboring CH groups (with formation of a five-membered aromatic ring) are replaced by S, NH or O. Of further one or both atoms of the condensation site can be bicyclic Residues (as in indolizinyl) are N atoms.
Als Heteroaryl gelten insbesondere Furanyl, Thienyl, Pyrrolyl, lmidazolyl, Pyrazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Indolyl, Indazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Phthalazinyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl, Cinnolinyl.Heteroaryl is especially furanyl, thienyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, Triazolyl, tetrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, pyridyl, pyrazinyl, Pyrimidinyl, pyridazinyl, indolyl, indazolyl, quinolyl, isoquinolyl, phthalazinyl, Quinoxalinyl, quinazolinyl, cinnolinyl.
Schutzgruppen bedeutet zum Beispiel Fluorenylmethoxycarbonyl (FMOC), tert.- Butyloxycarbonyl (Boc), H-CO (FOR), 1-(Dimethoxyphenyl)-1- methylethyloxycarbonyl (DDZ), Methylsulfonylethyloxycarbonyl (MSP), o- Nitrophenylsulfenyl (NPS), Phenylacetyl (PAC), Trifluoracetyl (TFA), Tosyl (TOS), Benzyloxycarbonyl (Z), Adamantyloxycarbonyl (ADOC), Isoborneyloxycarbonyl (IBC), Trichloracetoxy etc.Protecting groups mean, for example, fluorenylmethoxycarbonyl (FMOC), tert.- Butyloxycarbonyl (Boc), H-CO (FOR), 1- (Dimethoxyphenyl) -1- methylethyloxycarbonyl (DDZ), methylsulfonylethyloxycarbonyl (MSP), o- Nitrophenylsulfenyl (NPS), phenylacetyl (PAC), trifluoroacetyl (TFA), tosyl (TOS), Benzyloxycarbonyl (Z), adamantyloxycarbonyl (ADOC), isoborneyloxycarbonyl (IBC), trichloroacetoxy etc.
Die 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-Derivate weisen bei geeignetem Substitutionsmuster mindestens ein asymmetrisches Kohlenstoff-Atom auf und können in diesen Fällen als Enantiomere bzw. Diastereomere auftreten. Die Erfindung umfaßt hierbei sowohl die Verwendung der einzelnen enantiomere bzw. Diastereomere als auch von deren Gemischen.The 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline derivatives have a suitable Substitution pattern at least one asymmetric carbon atom on and can occur in these cases as enantiomers or diastereomers. The The invention includes both the use of the individual enantiomeric or Diastereomers as well as their mixtures.
Zur Herstellung der erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen der Formel I werden die Verfahren nach der europäischen Offenlegungsschrift 496 369 angewendet, die auch auf Verbindungen der Formel I mit zusätzlichen Substituenten, wie für X, Y und Z definiert. Die Art der Herstellung beschränkt sich aber nicht auf die dort genannten Verfahren, sondern es können auch andere, ebenfalls literatur-bekannte Verfahren der organischen Chemie benutzt werden.For the preparation of the compounds of formula I used according to the invention the procedures according to European laid-open specification 496 369 applied to compounds of formula I with additional Substituents as defined for X, Y and Z. The type of manufacture is limited but not to the procedures mentioned there, but other, processes known from the literature of organic chemistry can also be used.
Die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen der Formel I und deren pharmazeutisch akzeptable Salze weisen antimikrobielle, insbesondere stark antimykotische Wirkungen auf. Sie besitzen in vitro ein breites Wirkungsspektrum, insbesondere gegen die Pilze Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton rubrum, Microsporum canis, Candida albicans, Aspergillus niger und die Protozoe Trichonomas vaginalis, wobei diese Aufzählung keine Beschränkung der bekämpften Keime darstellt, sondern nur erläuternden Charakter hat.The compounds of formula I used according to the invention and their pharmaceutically acceptable salts have antimicrobial, especially strong antifungal effects. They have a broad spectrum of activity in vitro, especially against the fungi Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton rubrum, Microsporum canis, Candida albicans, Aspergillus niger and the protozoan Trichonomas vaginalis, which is not a limitation of the list represents germs being fought, but only has an explanatory character.
Die Verbindungen sind in vitro sehr gut wirksam gegen Hautpilze, wie z. B. Trichophyton mentagrophytes, Microsporum canis, Epidermophyton floccosum; gegen Schimmelpilze, wie z. B. Aspergillus niger oder gegen Hefen, wie z. B. Candida albicans, C. tropicalis, Candida glabrata und Trichosporon cutaneum oder gegen Protozoen wie Trichomonas vaginalis oder T. fetus. Zum Teil sind sie auch wirksam gegen grampositive und/oder gramnegative Bakterien.The compounds are very effective in vitro against skin fungi, such as. B. Trichophyton mentagrophytes, Microsporum canis, Epidermophyton floccosum; against mold, such as B. Aspergillus niger or against yeasts, such as. B. Candida albicans, C. tropicalis, Candida glabrata and Trichosporon cutaneum or against protozoa such as Trichomonas vaginalis or T. fetus. Some of them are too effective against gram-positive and / or gram-negative bacteria.
Auch in vivo, z. B. bei der experimentellen Nierencandidose der Maus, besitzen die Verbindungen nach oraler oder parenteraler Anwendung einen sehr guten systemischen Effekt, z. B. gegen Candida albicans. Hierbei wird insbesondere das Exoenzymsystem der Hefe Candida albicans dergestalt beeinflußt, daß die Pathogenität der Erreger deutlich absinkt. Ebenso besteht ein sehr guter Effekt gegen verschiedene Erreger der Hautmykosen (z. B. Trichophyton mentagrophytes) am Meerschweinchen nach oraler, parenteraler oder lokaler Anwendung.Also in vivo, e.g. B. in the experimental kidney candidiasis of the mouse, have Compounds after oral or parenteral use are very good systemic effect, e.g. B. against Candida albicans. Here, in particular Exoenzyme system of the yeast Candida albicans influenced in such a way that the Pathogenicity of the pathogen drops significantly. There is also a very good effect against various pathogens of skin mycoses (e.g. Trichophyton mentagrophytes) on guinea pigs after oral, parenteral or local application.
Als Indikationsgebiete in der Humanmedizin können beispielsweise genannt werden:As indication areas in human medicine, for example become:
Dermatomykosen und Systemmykosen, die durch Trichophyton mentagrophytes und andere Trichophytonarten, Mikrosporenarten, Epidermophyton floccosum, und biphasische Pilze hervorgerufen werden. Insbesondere werden tiefe Mykosen, die durch Candida albicans hervorgerufen werden, günstig beeinflußt, da hierbei ein Eindringen der Pilze in die Wirtszelle verhindert bzw. erschwert wird.Dermatomycosis and systemic mycosis caused by Trichophyton mentagrophytes and other types of Trichophyton, microspore, Epidermophyton floccosum, and biphasic fungi are caused. In particular, deep mycoses are the caused by Candida albicans, favorably influenced, since this one Penetration of the fungi into the host cell is prevented or made more difficult.
Als Indikationsgebiete in der Tiermedizin können beispielsweise aufgeführt werden:Indications in veterinary medicine can include the following:
Alle Dermatomykosen und Systemmykosen, insbesondere solche, die durch die oben genannten Erreger hervorgerufen werden.All dermatomycoses and systemic mycoses, especially those caused by the pathogen mentioned above.
Zur vorliegenden Erfindung gehören pharmazeutische Zubereitungen, die neben nicht toxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen einen oder mehrere Wirkstoffe enthalten oder die aus einem oder mehreren erfindungsgemäß verwendeten Wirkstoffen bestehen sowie Verfahren zur Herstellung dieser Zubereitungen. The present invention includes pharmaceutical preparations which, in addition to non-toxic, inert pharmaceutically suitable excipients one or contain several active substances or which consist of one or more according to the invention Active ingredients used exist and methods for producing them Preparations.
Unter nicht toxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen sind feste, halbfeste oder flüssige Verdünnungsmittel, Füllstoffe oder Formulierungshilfsmittel jeder Art zu verstehen.Non-toxic, inert pharmaceutically suitable excipients include solid, semi-solid or liquid diluents, fillers or formulation aids to understand every kind.
Ein Hemmstoff für die unterschiedlichen Phospholipasen von Candida albicans muß im Patienten überall dort in hinreichenden Konzentrationen vorliegen, wo der Pilz die Parenchyme besiedeln kann. Dieser Umstand setzt voraus, daß die entsprechenden Substanzen in einer Konzentration verabreicht werden müssen, die sich zuvor in Tierexperimenten als wirksam erwiesen hat.An inhibitor for the different phospholipases from Candida albicans must are present in sufficient concentrations in the patient wherever the fungus can colonize the parenchyma. This fact presupposes that the corresponding substances must be administered in a concentration that has previously been shown to be effective in animal experiments.
Bei den schweren Krankheitsbildern der tiefen Candidose befinden sich die Patienten meist in einem sehr schlechten Allgemeinzustand. Hohes Fieber und weitere Erkrankungen sind in der Regel anzutreffen. Bei den Dosierungsvorgaben muß zwischen der prophylaktischen Gabe und der Therapie im nachgewiesenen Infektionsfall unterschieden werden. Bei der Prophylaxe kann von einem besseren Allgemeinzustand der Patienten ausgegangen werden, der eine orale Verabreichung ermöglicht. Hierbei können Tabletten, Lösungen, Gele oder Trockensaft zum Einsatz kommen. Bei den Formen mit nachgewiesenen tiefen Candidosen muß oft davon ausgegangen werden, daß eine geregelte orale Aufnahme der Wirkstoffe nicht immer gewährleistet ist. Hierfür kommen dann parenterale Anwendungsformen in Frage. Im Ausnahmefall kann auch an eine subcutane Verabreichung gedacht werden.In the severe clinical pictures of deep candidiasis there are Patients mostly in a very poor general condition. High fever and other diseases are usually encountered. With the dosage specifications must be between the prophylactic dose and the therapy in the proven Infection case can be distinguished. Prophylaxis can be of a better kind General condition of the patient is assumed to be an oral Allows administration. Here tablets, solutions, gels or Dry juice are used. For shapes with proven depths Candidiasis must often be assumed to be a regulated oral Intake of the active ingredients is not always guaranteed. Then come for this parenteral use forms in question. In exceptional cases, you can also contact one subcutaneous administration.
Als Darreichungsformen kommen beispielsweise Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, wäßrige Lösungen, Suspensionen und Emulsionen, gegebenenfalls sterile injizierbare Lösungen, nichtwäßrige Emulsionen, Suspensionen und Lösungen, Salben, Cremes, Pasten, Lotions, Sprays etc. in Betracht.For example, tablets, coated tablets, capsules, Pills, aqueous solutions, suspensions and emulsions, optionally sterile injectable solutions, non-aqueous emulsions, suspensions and solutions, Ointments, creams, pastes, lotions, sprays etc. into consideration.
Die prophylaktisch und therapeutisch wirksamen Verbindungen sollen in den oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 99,5, insbesondere von etwa 0,5 bis 95 Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein. The prophylactically and therapeutically active compounds are in the above listed pharmaceutical preparations preferably in a Concentration from about 0.1 to 99.5, in particular from about 0.5 to 95 wt .-% of Total mixture must be present.
Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können außer den erfindungsgemäß verwendeten Wirkstoffen auch weitere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.The pharmaceutical preparations listed above can in addition to Active ingredients used according to the invention also other pharmaceutical Contain active ingredients.
Die Herstellung der oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen erfolgt in üblicher Weise nach bekannten Methoden, z. B. durch Mischen des Wirkstoffs oder der Wirkstoffe mit dem Trägerstoff oder den Trägerstoffen.The pharmaceutical preparations listed above are produced in customarily by known methods, e.g. B. by mixing the active ingredient or of the active ingredients with the carrier or carriers.
Zur vorliegenden Erfindung gehört die Verwendung der Wirkstoffe sowie von pharmazeutischen Zubereitungen, die einen oder mehrere Wirkstoffe enthalten, in der Human- und Veterinärmedizin zur Verhütung, Besserung und/oder Heilung der oben angeführten Erkrankungen.The present invention includes the use of the active ingredients and of pharmaceutical preparations containing one or more active ingredients in of human and veterinary medicine for the prevention, improvement and / or healing of diseases mentioned above.
Die Wirkstoffe oder die pharmazeutischen Zubereitungen können lokal, oral, parenteral, intraperitoneal und/oder rectal appliziert werden.The active substances or the pharmaceutical preparations can be administered locally, orally, parenterally, intraperitoneally and / or rectally.
Im allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die erfindungsgemäß verwendeten Wirkstoffe in Gesamtmengen von mindestens etwa 0,05, vorzugsweise 0,1, insbesondere 0,5 mg/kg Körpergewicht bis höchstens etwa 200, vorzugsweise bis 100, insbesondere bis 10 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse zu verabreichen. Die Gesamtmenge wird in 1 bis 8, vorzugsweise in 1 bis 3 Einzeldosen, bei tiefen Mykosen jedoch über wesentlich längere Zeiträume (bis zu 6 Wochen) verabreicht.In general, it has been found in both human and veterinary medicine proven to be advantageous in the active ingredient (s) used according to the invention in Total amounts of at least about 0.05, preferably 0.1, in particular 0.5 mg / kg body weight up to at most about 200, preferably up to 100, in particular up to 10 mg / kg body weight per 24 hours, if necessary in the form of several To administer individual doses to achieve the desired results. The Total amount is in 1 to 8, preferably in 1 to 3, single doses at low However, mycoses are administered over much longer periods (up to 6 weeks).
Es kann jedoch erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen und zwar in Abhängigkeit von der Art und dem Körpergewicht des zu behandelnden Objekts, der Art und der Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und der Applikation des Arzneimittels sowie dem Zeitraum bzw. Intervall, innerhalb welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der oben genannten Menge Wirkstoff auszukommen, während in anderen Fällen die oben angeführte Wirkstoffmenge überschritten werden muß. Die Festlegung der jeweils erforderlichen optimalen Dosierung und Applikationsart der Wirkstoffe kann durch jeden Fachmann aufgrund seines Fachwissens leicht erfolgen.However, it may be necessary to deviate from the doses mentioned depending on the type and body weight of the object to be treated, the type and severity of the disease, the type of Preparation and application of the drug as well as the period or Interval within which the administration takes place. In some cases it can be sufficient with less than the above amount of active ingredient get along, while in other cases the amount of active ingredient mentioned above must be exceeded. The determination of the optimum required in each case Dosage and type of application of the active ingredients can be determined by any specialist of his specialist knowledge easily.
Die in den nachfolgenden Tabellen A-E aufgeführten Wirkstoffe sind als Substanzbeispiele in der EP-OS 496 369 A1 aufgeführt.The active ingredients listed in Tables A-E below are as Substance examples listed in EP-OS 496 369 A1.
Die Durchführung des Versuches erfolgt als Mikrotitrationstest (Mikrotitrationsplatte, U-Form, 96 Vertiefungen).The test is carried out as a microtitration test (microtitration plate, U-shape, 96 wells).
Das Testpräparat (10 mg) wird in einem geeigneten Lösungsmittel (10 ml Aqua dest., bzw. 1 ml organisches Lösungsmittel + 9 ml Aqua dest.) gelöst.The test preparation (10 mg) is dissolved in a suitable solvent (10 ml Aqua dist., or 1 ml organic solvent + 9 ml distilled water).
Die Vorbereitung der Mikrotiterplatte geschieht folgendermaßen: Die Vertiefungen werden (2 Reihen/Stamm) mit je 50 µ Neopepton-Dextrose-Bouillon gefällt (12- Kanal-Pipette). Zusätzlich wird für Hefe- und Schimmelpilze eine Reihe/Stamm mit je 50 µl Yeast-Nitrogen-Base/Vertiefung beschickt. In die Vertiefungen der ersten Reihe gibt man dann je 50 µl Präparatlösung, mischt und verdünnt durch Übertragung von jeweils 50 µl im Verhältnis 1 : 2 weiter. Anschließend werden alle Vertiefungen mit 150 µl standardisierter Keimsuspension inokuliert (Hefepilze: 1 × 103 Keime/ml Suspension; Haut- und Schimmelpilze: 1,6 × 10⁵ Keime/ml Suspension), das Gesamtvolumen beträgt 200 µl pro Vertiefung.The microtiter plate is prepared as follows: The wells (2 rows / stem) with 50 µ neopeptone dextrose broth each (12- Channel pipette). In addition, a row / strain is used for yeast and mold 50 µl each of Yeast Nitrogen Base / well loaded. In the wells of the first Then add 50 µl of preparation solution in a row, mix and dilute Transfer of 50 µl in a 1: 2 ratio further. Then everyone Wells inoculated with 150 µl standardized germ suspension (yeast: 1 × 103 germs / ml suspension; Skin and mold: 1.6 × 10⁵ germs / ml Suspension), the total volume is 200 µl per well.
Eine Wachstumskontrolle (inokuliert, nicht medikiert), eine Lösungsmittelkontrolle (inokuliert, nicht medikiert, Lösungsmittel enthaltend wie medikierte Reihen) und eine Nullkontrolle (nicht inokuliert, nicht medikiert) werden mitgeführt. A growth control (inoculated, not medicated), a solvent control (inoculated, not medicated, containing solvents like medicated series) and a zero control (not inoculated, not medicated) is carried out.
Nach 5-tägiger Inkubation bei 30°C erfolgt eine photometrische Auswertung. Die erhaltenen Meßwerte werden visuell (makroskopisch und mikroskopisch) kontrolliert und gegebenenfalls korrigiert.After 5 days of incubation at 30 ° C, a photometric evaluation is carried out. The Measured values obtained are checked visually (macroscopically and microscopically) and corrected if necessary.
Zur Beurteilung des antimykotischen Effektes dienen folgende Kriterien:The following criteria are used to assess the antifungal effect:
- a) Photometrische Meßergebnisse (Matrix-Methode)a) Photometric measurement results (matrix method)
- b) Wachstum, mikroskopische Beurteilungb) growth, microscopic assessment
- c) Wachstum, mikroskopische Beurteilung (Umkehrmikroskop, Hellfeld, Vergr. 64 x).c) growth, microscopic assessment (reversing microscope, bright field, Magnification 64 x).
Die Durchführung des Versuches erfolgt als Mikrotitrationstest.The test is carried out as a microtitration test.
Das Testpräparat (10 mg) wird in einem geeigneten Lösungsmittel (Ag. dest. 10 ml oder organisches Lösungsmittel 1 ml + Ag. dest. 9 ml) gelöst.The test preparation (10 mg) is in a suitable solvent (Ag. Dest. 10 ml or organic solvent 1 ml + Ag. least 9 ml) dissolved.
Zur Vorbereitung der Inokulation werden die standardisierten Erregersuspensionen verdünnt:The standardized pathogen suspensions are used to prepare the inoculation diluted:
- - die Suspension mit Trichomonas vaginalis (48 h-Kultur auf Thioglycolate/Bouillon) im Verhältnis 1 : 5 mit Medium TTY-SB (Tryptose Tripticase Yeast extract-SB)- Suspension with Trichomonas vaginalis (48 h culture Thioglycolate / broth) in a ratio of 1: 5 with medium TTY-SB (Tryptose Tripticase Yeast extract-SB)
- - die Suspension mit der Amöbe Entamoeba histolytica (48 h-Kultur auf TP-S-1 Medium ohne Vitam. - siehe Diamond, J. Parasitology, 54, 1047-1056 [1968]) im Verhältnis 1 : 2 (10 ml Entamoeba histolytica- Kultur + 9 ml TP-S-1 Medium ohne Vitamin + 1 ml Crithidia species- Kultur).- the suspension with the amoeba Entamoeba histolytica (48 h culture TP-S-1 medium without vitam. - see Diamond, J. Parasitology, 54, 1047-1056 [1968]) in the ratio 1: 2 (10 ml Entamoeba histolytica- Culture + 9 ml TP-S-1 medium without vitamin + 1 ml Crithidia species- Culture).
Die Mikrotitrationsplatten werden folgendermaßen vorbereitet: The microtitration plates are prepared as follows:
Pro Präparationskonzentration werden 2 Reihen a 8 Vertiefungen mit 50 µl Medium gefüllt für Trich.vag.: TTY-SB-Medium mit 200 i.E. Penicillin-G-Natrium u. Streptomycinsulfat für Ent.hist.: TPS-1 -Medium ohne Vitaminmischung.For each preparation concentration, 2 rows of 8 wells with 50 µl medium are used filled for Trich.vag .: TTY-SB medium with 200 i.E. Penicillin-G sodium and others Streptomycin sulfate for Ent.hist .: TPS-1 medium without vitamin mixture.
Zur ersten Vertiefung einer jeden Reihe werden 50 µl Präparatlösung gefügt, gemischt und durch Übertragung von 50 µl auf die jeweils folgende Vertiefung geometrische Verdünnungsreihen im Verhältnis 1 : 2 erstellt. Anschließend erfolgt die Inokulation mit 150 µl gebrauchsfertiger Keimsuspension pro Vertiefung (= 2,5- 3 × 10³ Trichomonaden bzw. 1 × 10³ Amöben mit 2,4 × 10³ Crithidien/Vertiefung).50 µl of preparation solution are added to the first well of each row, mixed and by transferring 50 µl to the following well geometric dilution series in the ratio 1: 2 created. Then the Inoculation with 150 µl ready-to-use germ suspension per well (= 2.5-3 × 10³ trichomonads or 1 × 10³ amoeba with 2.4 × 10³ Crithidien / well).
Eine Wachstumskontrolle (inokuliert, nicht medikiert), eine Lösungsmittelkontrolle (inokuliert, mit Lösungsmittel wie medikierte Reihen) und eine Nullkontrolle (nicht inokuliert, nicht medikiert) werden mitgeführt.A growth control (inoculated, not medicated), a solvent control (inoculated, with solvent like medicated series) and a zero control (not inoculated, not medicated) are carried along.
Nach 48 bzw. 72 h Inkubation bei 37°C wird im Vergleich zu Wachstums- und Lösungsmittelkontrollen mikroskopisch ausgewertet.After 48 or 72 h incubation at 37 ° C compared to growth and Solvent controls evaluated microscopically.
Zur Beurteilung der Wirksamkeit auf Protozoen dienen folgende Kriterien:The following criteria are used to assess the effectiveness on protozoa:
- a) morphologische Veränderungen der Erreger (mikroskopisch)a) morphological changes in the pathogen (microscopic)
- b) Wachstum mikroskopisch (halbquantitativ; Befunde 0,1-4).b) Microscopic growth (semi-quantitative; findings 0.1-4).
Bei unklaren Ergebnissen, sowie Verhinderung des Wachstums bei niedrigster Präparatkonzentration werden Folgeversuche angesetzt. With unclear results, as well as preventing growth at the lowest Follow-up trials are used to prepare the preparation concentration.
Claims (3)
X Wasserstoff, Hydroxycarbonyl, (C₁-C₁₂)-Alkyloxycarbonyl, (C₁-C₁₂)- Cycloalkyloxycarbonyl, (C₆-C₁₂)-Aryloxycarbonyl, (C₆-C₁₂)- Heteroaryloxycarbonyl,
Y Wasserstoff, Hydroxycarbonyl, (C₁-C₁₂)-Alkyloxycarbonyl, (C₁-C₁₂)- Cycloalkyloxycarbonyl, (C₆-C₁₂)-Aryloxycarbonyl, (C₆-C₁₂)- Heteroaryloxycarbonyl,
Z Wasserstoff, Hydroxycarbonyl, (C₁-C₁₂)-Alkyloxycarbonyl, (C₁-C₁₂)- Cycloalkyloxycarbonyl, (C₆-C₁₂)-Aryloxycarbonyl, (C₆-C₁₂)- Heteroaryloxycarbonyl, oder eine in der Peptidchemie übliche Schutzgruppe
zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Mykosen.1. Use of a compound of formula I. in which mean:
X is hydrogen, hydroxycarbonyl, (C₁-C₁₂) alkyloxycarbonyl, (C₁-C₁₂) - cycloalkyloxycarbonyl, (C₆-C₁₂) aryloxycarbonyl, (C₆-C₁₂) - heteroaryloxycarbonyl,
Y is hydrogen, hydroxycarbonyl, (C₁-C₁₂) alkyloxycarbonyl, (C₁-C₁₂) - cycloalkyloxycarbonyl, (C₆-C₁₂) aryloxycarbonyl, (C₆-C₁₂) - heteroaryloxycarbonyl,
Z is hydrogen, hydroxycarbonyl, (C₁-C₁₂) alkyloxycarbonyl, (C₁-C₁₂) - cycloalkyloxycarbonyl, (C₆-C₁₂) aryloxycarbonyl, (C₆-C₁₂) - heteroaryloxycarbonyl, or a protective group customary in peptide chemistry
for the manufacture of a medicament for the treatment of mycoses.
X Wasserstoff,
Y Wasserstoff, Hydroxycarbonyl, (C₁-C₁₂)-Alkyloxycarbonyl, (C₁-C₁₂)- Cycloalkyloxycarbonyl, (C₆-C₁₂)-Aryloxycarbonyl, (C₆-C₁₂)- Heteroaryloxycarbonyl,
Z Wasserstoff, Hydroxycarbonyl, (C₁-C₁₂)-Alkyloxycarbonyl, (C₁-C₁₂)- Cycloalkyloxycarbonyl, (C₆-C₁₂)-Aryloxycarbonyl, (C₆-C₁₂)- Heteroaryloxycarbonyl, oder eine in der Peptidchemie übliche Schutzgruppe.2. Use according to claim 1, characterized in that in formula I mean:
X hydrogen,
Y is hydrogen, hydroxycarbonyl, (C₁-C₁₂) alkyloxycarbonyl, (C₁-C₁₂) - cycloalkyloxycarbonyl, (C₆-C₁₂) aryloxycarbonyl, (C₆-C₁₂) - heteroaryloxycarbonyl,
Z is hydrogen, hydroxycarbonyl, (C₁-C₁₂) alkyloxycarbonyl, (C₁-C₁₂) - cycloalkyloxycarbonyl, (C₆-C₁₂) aryloxycarbonyl, (C₆-C₁₂) - heteroaryloxycarbonyl, or a protective group customary in peptide chemistry.
X Wasserstoff, Hydroxycarbonyl, (C₁-C₁₂)-Alkyloxycarbonyl, (C₁-C₁₂)- Cycloalkyloxycarbonyl, (C₆-C₁₂)-Aryloxycarbonyl, (C₆-C₁₂)- Heteroaryloxycarbonyl,
Y Wasserstoff,
Z Wasserstoff, Hydroxycarbonyl, (C₁-C₁₂)-Alkyloxycarbonyl, (C₁-C₁₂)- Cycloalkyloxycarbonyl, (C₆-C₁₂)-Aryloxycarbonyl, (C₆-C₁₂)- Heteroaryloxycarbonyl, oder eine in der Peptidchemie übliche Schutzgruppe.3. Use according to claim 1, characterized in that in formula I mean:
X is hydrogen, hydroxycarbonyl, (C₁-C₁₂) alkyloxycarbonyl, (C₁-C₁₂) - cycloalkyloxycarbonyl, (C₆-C₁₂) aryloxycarbonyl, (C₆-C₁₂) - heteroaryloxycarbonyl,
Y hydrogen,
Z is hydrogen, hydroxycarbonyl, (C₁-C₁₂) alkyloxycarbonyl, (C₁-C₁₂) - cycloalkyloxycarbonyl, (C₆-C₁₂) aryloxycarbonyl, (C₆-C₁₂) - heteroaryloxycarbonyl, or a protective group customary in peptide chemistry.
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1993
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