DE4318577A1 - Lubricant-free, medicament-containing tablets - Google Patents
Lubricant-free, medicament-containing tabletsInfo
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Abstract
Description
Die Erfindung betrifft neue schmiermittelfreie Tabletten auf Basis von mikrokri stalliner Cellulose, die einen pharmazeutischen Wirkstoff enthalten sowie gege benenfalls Mittel, die die Benetzbarkeit und den Zerfall der Tablettenmasse er höhen. Die erfindungsgemäßen Tabletten bestehen zu mindestens 85% (w/w) aus mikrokristalliner Cellulose. Insbesondere betrifft die Erfindung entsprechende Tabletten, die als pharmazeutischen Wirkstoff Hormone, vorzugsweise Schild drüsenhormone oder die Schilddrüse beeinflussende Mittel enthalten.The invention relates to new lubricant-free tablets based on microcri stalliner cellulose, which contain an active pharmaceutical ingredient as well as if necessary, agents that improve the wettability and disintegration of the tablet mass heights. The tablets of the invention consist of at least 85% (w / w) microcrystalline cellulose. In particular, the invention relates to corresponding Tablets used as an active pharmaceutical ingredient hormones, preferably shield contain gland hormones or agents that affect the thyroid gland.
Bei der Tablettierung von pharmazeutischen Mischungen werden in der Regel Schmiermittel eingesetzt, damit die Preßwerkzeuge ständig geschmiert werden und eine gute Formtrennung gewährleistet ist. Außerdem bewirken sie die Ausbildung einer glatten Tablettenoberfläche. Gängige für diese Zwecke geeignete, physiolo gisch verträgliche Schmiermittel sind zum Beispiel Magnesiumstearat oder auch Mischungen aus Silikonöl mit hochdispersem Siliciumdioxid. Derartige Schmier mittel weisen aber auch Nachteile auf. So bewirken sie, daß die meisten Mischun gen sich schlechter verpressen lassen. Man muß so relativ hohe Preßkräfte (über 10 kN) aufbringen, um brauchbare Tabletten zu erhalten. Dies wiederum bringt naturgemäß ein schnelleres Verschleißen der Tablettierwerkzeuge mit sich. Wei terhin haben die bekannten Schmiermittel den Nachteil, daß sie oft einer raschen und vollständigen Freisetzung des pharmazeutischen Wirkstoffes entgegenwirken. Dies ist besonders dann von Bedeutung, wenn die zum Einsatz kommenden Wirkstoffe im Verhältnis zur gesamten Tablettenmasse nur gering (<5%) dosiert werden können.When tableting pharmaceutical mixtures are usually Lubricant used so that the press tools are constantly lubricated and good mold separation is guaranteed. They also effect training a smooth tablet surface. Common physiolo suitable for this purpose gisch compatible lubricants are, for example, magnesium stearate or Mixtures of silicone oil with highly disperse silicon dioxide. Such lubrication Medium also have disadvantages. So they cause most mixes are more difficult to compress. You have to have relatively high press forces (over 10 kN) to obtain useful tablets. This in turn brings naturally a faster wear of the tabletting tools. Wei furthermore, the known lubricants have the disadvantage that they are often quick counteract and complete release of the active pharmaceutical ingredient. This is particularly important when the are used Active ingredients in relation to the total tablet mass only in small doses (<5%) can be.
Es bestand somit die Aufgabe, arzneimittelhaltige Tabletten zur Verfügung stellen zu können, die die bekannten Nachteile hinsichtlich der Wirkung des Schmiermit tels nicht aufweisen.The task was therefore to provide medicinal tablets to be able to overcome the known disadvantages with regard to the effect of the lubricant not have.
Es wurde nun gefunden, daß auf Schmiermittel gänzlich verzichtet werden kann, wenn als Trägerstoff mikrokristalline Cellulose eingesetzt wird. Der Gewichtsanteil der mikrokristallinen Cellulose muß erfindungsgemäß mindestens 85% betragen. It has now been found that lubricants can be dispensed with entirely, if microcrystalline cellulose is used as the carrier. The weight percentage According to the invention, the microcrystalline cellulose must be at least 85%.
Gegenstand der Erfindung ist somit eine schmiermittelfreie, arzneimittelhaltige Tablette auf Basis von mikrokristalliner Cellulose mit einem Gehalt von mindestens 85% (w/w). Vorzugsweise liegt er zwischen 90 und 98%, insbesondere zwischen 93 und 96% (w/w).The invention thus relates to a lubricant-free medicinal product Tablet based on microcrystalline cellulose with a content of at least 85% (w / w). It is preferably between 90 and 98%, in particular between 93 and 96% (w / w).
Erfindungsgemaß wird handelsübliche aufgereinigte mikrokristalline Cellulose mit einer Korngröße von 50 bis 400, vorzugsweise 150 bis 250 um als Trägerstoff, der die üblichen Tabletten-Trägerstoffe wie Mannit oder Lactose ersetzt, eingesetzt.According to the invention, commercially available purified microcrystalline cellulose is used a grain size of 50 to 400, preferably 150 to 250 microns as a carrier, the replaced the usual tablet carriers such as mannitol or lactose.
Gegenstand der Erfindung sind auch entsprechende Tabletten, welche ein Hydro philisierungsmittel enthalten, wobei vorzugsweise der Gehalt maximal 5% beträgt, insbesondere 1 bis 3%.The invention also relates to corresponding tablets which contain a hydro contain philorizing agents, the content preferably being at most 5%, especially 1 to 3%.
Als Hydrophilisierungsmittel werden erfindungsgemäß solche Hilfsstoffe bezeich net, die die Benetzung der Tablettenmasse erhöhen. Geeignete Hydrophilisie rungsmittel sind alle wasserlöslichen Cellulosederivate, wie zum Beispiel Hydroxy propylcellulose oder Hydroxyethylcellulose, Zucker, wie z. B. Saccharose oder Lactose, Zuckeralkohole, wie z. B. Sorbit oder Mannit aber auch Polyvinylpyrroli don, Polyethylenglycole oder Tenside, wie z. B. Natriumlaurylsulfat.According to the invention, such auxiliaries are referred to as hydrophilizing agents net, which increase the wetting of the tablet mass. Appropriate hydrophilicity All water-soluble cellulose derivatives, such as, for example, hydroxyl, are used propyl cellulose or hydroxyethyl cellulose, sugar, such as. B. sucrose or Lactose, sugar alcohols such as B. sorbitol or mannitol but also polyvinylpyrroli don, polyethylene glycols or surfactants, such as. B. sodium lauryl sulfate.
Gegenstand der Erfindung ist ferner eine entsprechende Tablette, die ein den Zerfall der Tablette förderndes Mittel (Sprengmittel) enthält, vorzugsweise mit einem Gehalt von maximal 5%, insbesondere 1 bis 3,5% im Vergleich zur gesamten Tablettenmasse.The invention also relates to a corresponding tablet, which is a decay contains the tablet-promoting agent (disintegrant), preferably with a Content of maximum 5%, in particular 1 to 3.5% compared to the total Tablet mass.
Als Sprengmittel eignen sich quervernetzte Cellulosederivate, wie zum Beispiel Natriumcarboxymethylcellulose, quervernetztes Polyvinylpyrrolidon, Natrium stärkeglycolat oder modifizierte Stärken.Crosslinked cellulose derivatives such as, for example, are suitable as disintegrants Sodium carboxymethyl cellulose, cross-linked polyvinyl pyrrolidone, sodium starch glycolate or modified starches.
Vorzugsweise enthalten die erfindungsgemäßen Tabletten sowohl Hydrophilisie rungs- als auch Sprengmittel. Je nach Dosierung und Löslichkeit des verwendeten pharmazeutischen Wirkstoffes können Hydrophilisierungsmittel oder auch beide Hilfsmittel weggelassen werden. The tablets according to the invention preferably contain both hydrophilicity as well as explosives. Depending on the dosage and solubility of the used Active pharmaceutical ingredient can hydrophilizing agents or both Aids are left out.
Gegenstand der Erfindung ist insbesondere eine entsprechende Tablette, welche als Wirkstoff ein Schilddrüsenhormon (Thyroxine) oder ein die Schilddrüse beeinflussendes Mittel, wie zum Beispiel Kaliumjodid, enthält.The invention particularly relates to a corresponding tablet, which as Active ingredient is a thyroid hormone (thyroxine) or one that affects the thyroid Contains agents such as potassium iodide.
Für die neuen Tablettenformulierungen sind aber auch andere pharmazeutische Wirkstoffe geeignet, insbesondere solche die nur gering dosiert werden können und auf deren Stabilität besonders geachtet werden muß. Besonders geeignet sind neben den genannten Thyroxinen Nebennierenhormone und analog wirksame Substanzen (Corticoide wie z. B. Dexa methason, Desoxymethason oder Halomethason), Hormone wie Sexualhormone (z. B. Ethinylestradiol, Chlormadinonacetat), Anabolika oder Nebenschilddrüsen hormone. Der Anteil der Wirkstoffkonzentration an der Gesamttablettenmasse sollte 5% (w/w) nicht überschreiten, da sonst die rasche und vollständige Freisetzung des Wirkstoffes ungünstig beeinflußt werden kann. Vorzugsweise werden Tabletten hergestellt, deren Anteil 0,05 bis 3%, insbesondere 0,1 bis 1% beträgt.However, other pharmaceutical formulations are also available for the new tablet formulations Active substances are suitable, especially those that can only be dosed in small quantities special attention must be paid to their stability. In addition, are particularly suitable the thyroxines mentioned Adrenal hormones and analogous substances (corticoids such as Dexa methasone, deoxymethasone or halomethasone), hormones such as sex hormones (e.g. ethinyl estradiol, chloromadinone acetate), anabolic steroids or parathyroid glands hormones. The proportion of the active ingredient concentration in the total tablet mass should Do not exceed 5% (w / w), otherwise the rapid and complete release of the Active ingredient can be adversely affected. Tablets are preferred prepared, the proportion of which is 0.05 to 3%, in particular 0.1 to 1%.
Die neuen Tablettenformulierungen bewirken eine nahezu quantitative rasche Frei setzung der Wirkstoffe, insbesondere von Schilddrüsenhormonen. So werden z. B. Thyroxine innerhalb von 60 Minuten zu 95 bis 100% aus der erfindungsgemäßen schmiermittelfreien Tablettenmasse freigesetzt. Im Gegensatz hierzu werden Thy roxine bei gleicher Dosierung (ca. 0,1%) aus Tablettenmassen auf Basis von Mannit in Anwesenheit eines hierfür erforderlichen Schmiermittels (z. B. Silikonöl/ SiO₂) nur etwa zu 30 bis 50% in der gleichen Zeit freigesetzt. Dieser nach dem Stand der Technik schlechten Freisetzung der Thyroxine wird auch durch sehr niedrige Anforderungen in offiziellen Monographien Rechnung getragen (USP XXII: "Levothyroxine Sodium Tablets": 55% innerhalb 80 Minuten). Die verbes serten Freisetzungsraten sind ebenfalls mit den anderen genannten Arzneistoffen zu erzielen. Dies ist durchaus als überraschend zu bezeichnen, da mikrokristalline Cellulose schwerlöslich ist, und Verluste durch Adsorptionseffekte nicht generell ausgeschlossen werden können. The new tablet formulations result in an almost quantitative rapid release setting of active ingredients, especially thyroid hormones. So z. B. 95 to 100% of thyroxines within 60 minutes from the invention Lubricant-free tablet mass released. In contrast, Thy roxine at the same dosage (approx. 0.1%) from tablet masses based on Mannitol in the presence of a lubricant required for this (e.g. silicone oil / SiO₂) only about 30 to 50% released in the same time. This after the State of the art bad release of thyroxine is also caused by very low requirements taken into account in official monographs (USP XXII: "Levothyroxine Sodium Tablets": 55% within 80 minutes). The verbes Serte release rates are also with the other drugs mentioned achieve. This can be described as surprising, since microcrystalline Cellulose is sparingly soluble, and losses due to adsorption effects are not general can be excluded.
Bei stabilitätssensitiven Arzneimitteln wie z. B. den Thyroxinen wird in der Regel bei Tablettenformulierungen des Standes der Technik (mit Schmiermittel) eine zum Teil beträchtliche Anfangszersetzungsrate (während des Herstellungsvorganges) beobachtet, dem bislang nur durch Produktionszuschläge begegnet werden konnte. So treten Verluste von z. B. Levothyroxin von 5 bis 15% auf, je nachdem welcher Trägerstoff und welches Schmiermittel verwendet wird. Bei der erfindungsgemäßen Tablettenformulierung sind dagegen nur Verluste durch Zersetzung bis maximal 1% zu beobachten. Produktionszuschläge können somit entfallen. Auch hinsicht lich der Lagerstabilität zeigen die erfindungsgemäßen Tabletten verbesserte Eigen schaften. So sind nach 6 Monaten lediglich zwischen 1- und 3%ige Verluste im Vergleich zu mehr als 5%igen Verlusten bei schmiermittelhaltigen Tablettenformu lierungen zu beobachten.For stability-sensitive drugs such as B. the thyroxines is usually in tablet formulations of the prior art (with lubricant) one for Considerable initial decomposition rate (during the manufacturing process) observed, which until now could only be countered by production surcharges. So losses of z. B. Levothyroxine from 5 to 15%, whichever Carrier and which lubricant is used. In the case of the invention Tablet formulation, however, are only losses through decomposition up to a maximum 1% observed. Production surcharges can therefore be omitted. Also with regard Lich the storage stability of the tablets according to the invention have improved properties create. After 6 months there are only between 1 and 3% losses in the Compared to more than 5% loss in lubricant-containing tablet form observations.
Durch das Weglassen des Schmiermittels bei der erfindungsgemäßen Tabletten herstellung vereinfacht und verbilligt sich in der Regel das Herstellungsverfahren durch Einsparung eines Arbeitsganges. Außerdem sind nur geringe Preßkräfte erforderlich, um qualitativ hochwertige Tabletten zu erhalten (3 bis 6 kN im Ver gleich zu 12 bis 16 kN bei Anwesenheit eines Schmiermittels unter Verwendung von Trägerstoffen des Standes der Technik). Die geringen Preßkräfte ermöglichen einen schonenden Umgang und somit eine längere Haltbarkeit der Tablettierwerk zeuge.By omitting the lubricant in the tablets according to the invention Manufacturing usually simplifies and makes the manufacturing process cheaper by saving one operation. In addition, there are only small pressing forces required to obtain high quality tablets (3 to 6 kN in ver equal to 12 to 16 kN in the presence of a lubricant using of carriers of the prior art). The low pressing forces allow careful handling and therefore a longer shelf life of the tabletting unit witness.
Gegenstand der Erfindung ist somit letztlich ein Verfahren zur Herstellung von schmiermittelfreien, arzneimittelhaltigen Tabletten, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man mikrokristalline Cellulose mit dem Wirkstoff in Pulver- oder gelöster Form gewünschtenfalls zusammen mit Hilfsmitteln vermischt und ggf. nach Trocknung direkt zu Tabletten verpreßt, wobei der Gehalt an mikrokristalliner Cellulose mindesten 85% (w/w) beträgt und die erforderlichen Preßkräfte vorzugsweise zwi schen 3 und 6 kN liegen.The invention thus ultimately relates to a method for producing lubricant-free, drug-containing tablets, which is characterized by that microcrystalline cellulose with the active ingredient in powder or dissolved form if desired, mixed together with auxiliaries and, if necessary, after drying pressed directly into tablets, the content of microcrystalline cellulose is at least 85% (w / w) and the required pressing forces preferably between between 3 and 6 kN.
Mit Hilfe des erfindungsgemäßen Verfahrens können auch wesentlich mehr Tablet ten pro Zeiteinheit bereitgestellt werden. So ist die Tablettiergeschwindigkeit etwa 2 bis 3 mal höher als bei den genannten konventionellen Verfahren. Besonders effektiv arbeitet das erfindungsgemäße Verfahren, wenn der pharmazeutische Wirkstoff in gelöster Form, vorzugsweise in methanolischer Lösung der Tabletten masse beigefügt wird. Neben Methanol und Ethanol eignen sich auch ketonische Lösungsmittel (z. B. Aceton) oder Mischungen der genannten Lösungsmittel, falls die Löslichkeit des Arzneimittels darin ausreichend ist.With the aid of the method according to the invention, significantly more tablets can also be used ten per unit of time. So the tableting speed is about 2 to 3 times higher than with the conventional methods mentioned. Especially the method according to the invention works effectively when the pharmaceutical Active ingredient in dissolved form, preferably in methanolic solution of the tablets mass is added. In addition to methanol and ethanol, ketonic ones are also suitable Solvents (e.g. acetone) or mixtures of the solvents mentioned, if the solubility of the drug in it is sufficient.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung weiter erläutern.The following examples are intended to explain the invention further.
141,4 kg mikrokristalline Cellulose (180 bis 200 µm), 3 kg Hydroxypropyl methylcellulose und 5,3 kg Carboxymethylcellulose Natrium (quervernetzt) werden in einem Hochgeschwindigkeitsmischer vorgelegt und ca. 20 Minuten lang intensiv vermischt. Man löst 0,18 kg Levothyroxin-Natrium und 0,2 kg Kaliumjodid in 20 Liter Methanol und vermischt die Masse mit der methanolischen Lösung. Die Tablettenmasse wird daraufhin im Hochgeschwindigkeitsmischer bei maximal 28 bis 30°C etwa 90 Minuten lang getrocknet und anschließend mittels einer handels üblichen Tablettiermaschine bei einer Preßkraft von 3 bis 4 kN bei einer Tablettier geschwindigkeit von 200 000 bis 300 000 Tabletten/h zu Tabletten verpreßt. Man erhält etwa 1 500 000 Tabletten mit einem Arzneimittelgehalt von ca. 0,12%.141.4 kg microcrystalline cellulose (180 to 200 µm), 3 kg hydroxypropyl methyl cellulose and 5.3 kg carboxymethyl cellulose sodium (cross-linked) placed in a high speed mixer and intense for about 20 minutes mixed. 0.18 kg of levothyroxine sodium and 0.2 kg of potassium iodide are dissolved in 20 liters of methanol and mix the mass with the methanolic solution. The The tablet mass is then in the high-speed mixer at a maximum of 28 dried to 30 ° C for about 90 minutes and then by means of a commercial usual tableting machine with a pressing force of 3 to 4 kN for a tableting speed of 200,000 to 300,000 tablets / h pressed into tablets. Man receives approximately 1,500,000 tablets with a drug content of approximately 0.12%.
Analog Beispiel 1 werden thyroxinhaltige Tabletten hergestellt. Anstelle von Hydroxypropycellulose wird die gleiche Menge Polyvinylpyrrolidon als Hydrophi lisierungsmittel eingesetzt.Tablets containing thyroxine are produced analogously to Example 1. Instead of Hydroxypropycellulose uses the same amount of polyvinylpyrrolidone as Hydrophi lizing agent used.
Analog Beispiel 1 werden thyroxinhaltige Tabletten hergestellt. Anstelle von quervernetzter Carboxymethylcellulose wird die gleiche Menge Natriumglycolat als Sprengmittel eingesetzt. Tablets containing thyroxine are produced analogously to Example 1. Instead of Cross-linked carboxymethyl cellulose is called the same amount of sodium glycolate Explosives used.
Analog Beispiel 1 werden Tabletten hergestellt, die zu 0,3% Levthyroxin-Natrium aber kein Kaliumjodid enthalten.Analogously to Example 1, tablets are produced which contain 0.3% levthyroxine sodium but does not contain potassium iodide.
Analog Beispiel 1 werden Tabletten hergestellt, die als Wirkstoff nur Kaliumjodid (0,1%) enthalten.Analogously to Example 1, tablets are produced which contain only potassium iodide as the active ingredient (0.1%) included.
Analog Beispiel 1 werden mikrokristalline Cellulose, Natriumstärkeglycolat und Fludrocortison trocken miteinander vermischt und in an gegebener Weise zu Tabletten verpreßt. Der Wirkstoffgehalt der Tabletten beträgt 0,2%.Microcrystalline cellulose, sodium starch glycolate and Fludrocortisone dry mixed together and in a given way Tablets pressed. The active substance content of the tablets is 0.2%.
Analog Beispiel 5 werden Tabletten hergestellt, die als Wirkstoff Dexamethason (1%) enthalten.Analogously to Example 5, tablets are produced which contain dexamethasone as the active ingredient (1%) included.
Analog Beispiel 6 werden Tabletten hergestellt, die als Wirkstoff Prednisolon (3%) enthalten.Analogously to example 6, tablets are produced which contain prednisolone (3%) as active ingredient. contain.
Analog Beispiel 1 werden Tabletten hergestellt, die als Wirkstoff Ethinylestradiol (0,05%) enthalten. Analogously to Example 1, tablets are produced which contain ethinylestradiol as the active ingredient (0.05%) included.
127,5 kg Mannit werden im Hochgeschwindigkeitsmischer vorgelegt. Kaliumjodid (0,2 kg) und Levothyroxin-Natrium (0,18 kg) werden in 20 Liter Methanol gelöst und unter Rühren aufgegeben. Anschließend wird bei 26 bis 28°C ca. 90 Minuten lang getrocknet. Es folgt das Einbringen von 1,5 kg hochdispersem Siliciumdioxid, 17,6 kg mikrokristalliner Cellulose (ca. 10%) und 3 kg einer 50%igen Mischung von hochdispersem Siliciumdioxid in Silikonöl (Silicon-Aerosil®, Schmiermittel). Die Masse wird ca. 20 Minuten lang intensiv gemischt. Nach einer Gehaltsbestim mung von Levothyroxin-Natrium wird entsprechend des Verlustes eine methanoli sche Lösung von Levothyroxin-Natrium zugemischt und getrocknet. Die Masse wird abschließend bei 14 bis 16 kN und der unter diesen Bedingungen maximal möglichen Tablettiergeschwindigkeit von 100 000 Tabletten/h zu Tabletten gepreßt. Man erhält etwa 1 500 000 Tabletten mit einem Arzneimittelgehalt von ca. 0,12%.127.5 kg of mannitol are placed in the high-speed mixer. Potassium iodide (0.2 kg) and levothyroxine sodium (0.18 kg) are dissolved in 20 liters of methanol and abandoned with stirring. Then at about 26 to 28 ° C for about 90 minutes dried long. This is followed by the introduction of 1.5 kg of highly disperse silicon dioxide, 17.6 kg of microcrystalline cellulose (approx. 10%) and 3 kg of a 50% mixture of highly disperse silicon dioxide in silicone oil (Silicon-Aerosil®, lubricant). The mass is mixed intensively for about 20 minutes. After a salary determination Levothyroxine sodium becomes a methanoli according to the loss mixed solution of levothyroxine sodium and dried. The mass is finally at 14 to 16 kN and the maximum under these conditions possible tablet speed of 100,000 tablets / h pressed into tablets. About 1,500,000 tablets with a drug content of about 0.12% are obtained.
Eine definierte Menge von nach Beispiel 1 bzw. Beispiel 5 hergestellten Tabletten werden in der Freisetzungsapparatur nach Deutschem Arzneibuch getestet und nach 80 Minuten der Gehalt an gelöstem Arzneimittel nach bekannten Methoden bestimmt. Ebenso wird verfahren mit Tabletten, die nach Beispiel 10 hergestellt wurden.A defined amount of tablets produced according to Example 1 or Example 5 are tested in the release apparatus according to the German Pharmacopoeia and according to 80 minutes of the dissolved drug content according to known methods certainly. The same procedure is followed with tablets manufactured according to Example 10 were.
Der Gehalt an Wirkstoff in der fertig gepreßten Tablette wird unmittelbar nach erfolgtem Tablettiervorgang (Anfangsstabilität) und nach sechs Monaten (Lager stabilität) nach bekannten Methoden bestimmt. Die Werte nach 6 Monaten beziehen sich auf die Ausgangswerte, die nach fertiggestellter Tablettierung ermittelt wurden (bereinigt um die Ausgangszersetzung).The content of active ingredient in the finished compressed tablet is immediately after tableting process (initial stability) and after six months (storage stability) determined by known methods. Get the values after 6 months the initial values determined after tableting was completed (adjusted for initial decomposition).
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