DE4332436A1

DE4332436A1 - Cyclosporin enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen

Info

Publication number: DE4332436A1
Application number: DE4332436A
Authority: DE
Inventors: Friedrich Dr Richter; Jacky Dr Vonderscher
Original assignee: Sandoz AG; Sandoz Patent GmbH
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1992-09-25
Filing date: 1993-09-23
Publication date: 1994-03-31
Anticipated expiration: 2013-09-24
Also published as: HK1005306A1; ES2168271T3; DE4332436B4; JPH06199683A; CA2106827A1; CA2106827C; GB9319516D0; GB2270842A; JP2828387B2; FR2696094B1; AT407703B; EP0589843B1; US20020016292A1; EP0589843A1; US6420355B2; GB2270842B; DK0589843T3; FR2696094A1; PT589843E; EP1142568A1

Description

Die Erfindung betrifft galenische Formulierungen, die ein oder mehrere Glieder, ausgewählt aus der Cyclosporinklasse, enthal ten.

Cyclosporine umfassen eine Klasse von strukturell verschiedenen, cyclischen, poly-N-methylierten Undecapeptiden, die allgemein immunsuppressive, entzündungshemmende, antivirale und/oder anti parasitische Aktivität besitzen, jeweils in höherem oder gerin gerem Grad. Das erste der zu identifizierenden Cyclosporine war der Pilzmetabolit Cyclosporin A oder Ciclosporin, und seine Struktur ist angegeben in The Merck Index, 11. Ausgabe, Merck & Co., Inc.; Rahway, New Jersey, USA (1989) unter der Nummer 2759. Es ist eine große Anzahl weiterer Cyclosporine bekannt, und Bei spiele sind offenbart in GB-A 2 222 770.

Cyclosporine sind allgemein sehr unlöslich in wäßrigem Medium. Daher sind große Schwierigkeiten aufgetreten bei der Entwicklung stabiler pharmazeutisch annehmbarer Formulierungen, die die Abgabe des Arzneimittels in einer ausreichend hohen Konzentra tion zulassen, um eine geeignete Verwendung zu ermöglichen, und die eine wirksame und gleichmäßige Absorption des Arzneimittels durch den Körper zulassen. Probleme treten auch auf in Bezug auf die biologische Verfügbarkeit des Arzneimittels und die Varia bilität bei dem Dosisansprechvermögen des Patienten. Cyclospori ne haben auch bei höheren Dosierungen Nebenwirkungen, und daher muß ihre Konzentration im Blut innerhalb bestimmter therapeuti scher Bereiche gehalten werden. Es ist daher wünschenswert, daß die biologische Verfügbarkeit des Cyclosporinarzneimittels so vorhersagbar und konstant wie möglich ist.

Um diese und ähnliche Schwierigkeiten zu überwinden offenbart GB-A 2 222 770 (deren Offenbarung durch Bezugnahme eingeschlos sen wird) galenische Formulierungen, die ein Cyclosporin umfas sen und die Form einer Mikroemulsion oder eines Mikroemulsions vorkonzentrats haben. Diese Formulierungen umfassen eine hydro phile Phase, eine lipophile Phase und ein Tensid. Die folgenden Komponenten für die hydrophile Phase werden vorgeschlagen: Transcutol, Glycofurol und 1,2-Propylenglycol. Fettsäuretrigly ceride mit mittlerer Kettenlänge werden als geeignet für die lipophile Phase offenbart. Reaktionsprodukte von natürlichen oder hydrierten pflanzlichen Ölen und Ethylenglycol werden als Tenside angegeben.

GB-A 2 228 198 schlägt ein alternatives Mittel vor, um die Schwierigkeiten in Bezug auf die Cyclosporinverabreichung zu überwinden. Spezifisch werden Formulierungen auf Ölbasis offen bart, bei denen die Ölkomponente eine Kombination eines Trigly cerids mit (i) einem Glycerinteilester oder (ii) vollständiger oder Teilester von 1,2-Propylenglycol oder (iii) vollständiger oder Teilester von Sorbit umfaßt. Die unter dem Handelsnamen MAISINE bekannten und im Handel erhältlichen Produkte werden vorgeschlagen als geeignete Tri- und Teilglyceridkomponenten. Die offenbarten Zusammensetzungen umfassen zusätzlich eine Ten sidkomponente, zum Beispiel Cremophor RH40. Diese kann vorzugs weise frei von irgendwelchen hydrophilen Komponenten, wie zum Beispiel Ethanol, sein.

Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß einfache, stabile Cyclosporinformulierungen, die eine verbesserte biologische Verfügbarkeit, eine verminderte Variabilität der biologischen Verfügbarkeitsparameter von Patient zu Patient und bei einem einzelnen Patienten haben, erhältlich sind.

Somit liefert die Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung in Form eines Emulsionsvorkonzentrats, die ein Cyclosporin in einem Trägermedium umfaßt, wobei das Trägermedium umfaßt: 1) ein hydrophiles organisches Lösungsmittel, 2) (a) ein gemischtes Mono-, Di- und Triglycerid oder (b) ein umgeestertes und poly ethoxyliertes pflanzliches Öl und 3) ein Polyoxyethylensorbitan- Fettsäureester-Tensid.

Die pharmazeutischen Zusammensetzungen sind einfach, stabil und liefern eine überraschend hohe biologische Verfügbarkeit. In klinischen Versuchen, bei denen gesunde Freiwillige jeweils dreimal 200 mg Cyclosporin A in Weichgelatinekapseln erhielten, in nüchternem und gesättigtem Zustand, führten die pharmazeuti schen Zusammensetzungen zum Beispiel zu einem Anstieg der biolo gischen Verfügbarkeit von mindestens 150% verglichen mit der Marktform des Cyclosporins die in US-A 4 388 307 offenbart ist. Die relative biologische Verfügbarkeit in nüchternem und gesät tigtem Zustand differierte bei denselben Versuchen um weniger als 5%. Dies zeigt eine sehr geringe Variabilität von einem Patienten zum anderen. Darüberhinaus ist die Variabilität bei einem einzelnen Patienten um mehr als das zweifache reduziert. Somit haben die pharmazeutischen Zusammensetzungen sehr über raschende Eigenschaften, die große Vorteile gegenüber der Markt form des Cyclosporins bieten.

Die pharmazeutische Zusammensetzung ist ein Emulsionsvorkonzen trat, das heißt, es hat die Eigenschaften eines stabilen Emul sionsvorkonzentratsystems und bildet spontan eine Emulsion in einem wäßrigen Medium, zum Beispiel in Wasser oder im Magensaft nach oraler Verabreichung. Die gebildete Emulsion ist lichtun durchlässig, thermodynamisch stabil und enthält dispergierte Tröpfchen mit einer Größe von mehr als etwa 100 nm, gewöhnlich mehr als etwa 200 nm. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen sind vorzugsweise Emulsionsvorkonzentrate der Art, die O/W (Öl in-Wasser) Emulsionen liefert.

Der Ausdruck "pharmazeutische Zusammensetzung", wie er in dieser Beschreibung verwendet wird, bezieht sich auf Zusammensetzungen, bei denen die einzelnen Komponenten oder Inhaltsstoffe selbst pharmazeutisch annehmbar sind. Wenn zum Beispiel eine orale Verabreichung vorgesehen ist, sind die Komponenten geeignet oder annehmbar für orale Anwendung.

Das Cyclosporin kann irgendein Cyclosporin mit pharmazeutischem Nutzen sein, zum Beispiel ein immunsuppressives Mittel, ein antiparasitisches Mittel oder ein Mittel zur Umkehr der Mehr facharzneimittelresistenz. Insbesondere kann das Cyclosporin Cyclosporin A (auch als Ciclosporin bekannt und bezeichnet) und Cyclosporin G sein.

Geeigneterweise umfaßt die pharmazeutische Zusammensetzung etwa 1 oder 2 bis 30 Gewichtsprozent, vorzugsweise 5 bis 25 Gewichts prozent (bevorzugter 7,5 bis 15 Gewichtsprozent, zum Beispiel etwa 10 Gewichtsprozent) Cyclosporin bezogen auf das Gesamtge wicht der pharmazeutischen Zusammensetzung.

Das hydrophile organische Lösungsmittel umfaßt vorzugsweise pharmazeutisch annehmbare hydrophile organische Lösungsmittel, die für die orale Verabreichung geeignet sind. Beispiele sind Transcutol, Glycofurol, Ethylacetat, Propylenglycol und niedri ge Alkanole oder Mischungen davon. Bevorzugte Lösungsmittel sind 1,2-Propylenglycol und Mischungen von 1,2-Propylenglycol und Ethanol. Wenn die Komponente (2) ein gemischtes Mono-, Di- und Triglycerid ist, sind 1,2-Propylenglycol und Mischungen von 1,2- Propylenglycol und Ethanol besonders bevorzugt.

Geeigneterweise ist das hydrophile organische Lösungsmittel in einer Menge von 1,0 bis 50 Gewichtsprozent (bevorzugt 5 bis 40 Gewichtsprozent, bevorzugter 10 bis 35 Gewichtsprozent und noch bevorzugter etwa 15 bis etwa 30 Gewichtsprozent) bezogen auf das Gesamtgewicht des Trägermediums vorhanden.

Wenn das hydrophile organische Lösungsmittel eine Mischung von 1,2-Propylenglycol und Ethanol umfaßt, ist die Co-Komponente, das heißt das Ethanol, geeigneterweise in einer Menge von bis zu etwa 20 Gewichtsprozent (bevorzugt bis zu etwa 15 Gewichtspro zent, und bevorzugter etwa 5 bis 15 Gewichtsprozent und noch bevorzugter 5 bis 10 Gewichtsprozent) bezogen auf das Gesamt gewicht der pharmazeutischen Zusammensetzung, vorhanden. Somit ist die Co-Komponente geeigneterweise in einer Menge von etwa 25 bis 85 Gewichtsprozent bezogen auf das Gesamtgewicht des organi schen Lösungsmittels (zum Beispiel 1,2-Propylenglycol plus Etha nol) vorhanden. Bevorzugter ist die Co-Komponente in einer Menge von 50 bis 85 Gewichtsprozent, zum Beispiel 70 bis 80 Gewichts prozent bezogen auf das Gesamtgewicht des hydrophilen organi schen Lösungsmittels vorhanden.

Wenn Komponente (2) gemischte Mono-, Di- und Triglyceride um faßt, umfassen die gemischen Mono-, Di- und Triglyceride vor zugsweise eine Mischung von C_12-20-Fettsäuremono-, di- und tri glyceriden. C_16-18-Fettsäuremono-, di- und triglyceride sind besonders bevorzugt. Die Fettsäurekomponente der gemischten Mono-, Di- und Triglyceride kann sowohl gesättigte als auch ungesättigte Fettsäurereste umfassen. Vorzugsweise setzen sich die gemischten Glyceride jedoch hauptsächlich aus ungesättigten Fettsäureresten, insbesondere ungesättigten C₁₈-Fettsäureresten zusammen, zum Beispiel Linolensäure, Linolsäure und Ölsäure. Geeigneterweise umfassen die gemischten Glyceride mindestens 60 Gewichtsprozent, bevorzugt mindestens 75 Gewichtsprozent, bevor zugter 85 Gewichtsprozent oder mehr ungesättigte C₁₈-Fettsäure mono-, di- und triglyceride. Geeigneterweise umfassen die ge mischten Glyceride weniger als 20 Gewichtsprozent, zum Beispiel etwa 15 oder 10 Gewichtsprozent, gesättigte Fettsäuremono-, di- und triglyceride (zum Beispiel Palmitin- und Stearinsäuremono-, di- und triglyceride).

Die gemischten Mono-, Di- und Triglyceride setzen sich vorzugs weise hauptsächlich aus Mono- und Diglyceriden zusammen. Zum Beispiel umfassen sie mindestens 50 Gewichtsprozent, bevorzugter mindestens 70 Gewichtsprozent (zum Beispiel 75, 80 oder 85 Ge wichtsprozent) Mono- und Diglyceride bezogen auf das Gesamtge wicht der Komponente (2)(a).

Die gemischten Mono-, Di- und Triglyceride umfassen geeigneter weise etwa 25 bis etwa 50% (vorzugsweise etwa 30 bis etwa 40%, bevorzugter etwa 35% bis etwa 40%) Monoglyceride bezogen auf das Gesamtgewicht der Komponente (2)(a).

Die gemischten Mono-, Di- und Triglyceride umfassen vorzugsweise etwa 30 bis etwa 60% (vorzugsweise etwa 40% bis etwa 55% und bevorzugter etwa 45% bis 50%) Diglyceride bezogen auf das Gesamtgewicht der Komponente (2)(a).

Die gemischten Mono-, Di- und Triglyceride umfassen geeigneter weise mindestens 5 Gewichtsprozent (bevorzugt etwa 7,5 bis etwa 20 Gewichtsprozent und bevorzugter 9 bis 15 Gewichtsprozent) Triglyceride bezogen auf das Gesamtgewicht der Komponente (2) (a).

Die gemischten Mono-, Di- und Triglyceride können hergestellt werden, indem einzelne Mono-, Di- oder Triglyceride in den ge eigneten jeweiligen Anteilen vermischt werden. Geeigneterweise umfassen die gemischten Glyceride jedoch die Umesterungsprodukte von Pflanzenölen, zum Beispiel Mandelöl, Erdnußöl, Olivenöl, Pfirsichöl, Palmkernöl, Sojaöl, Maisöl, Sonnenblumenöl oder Safloröl mit Glycerin. Bevorzugt ist das Pflanzenöl Maisöl. Auch Mischungen der Öle können mit Glycerin umgeestert werden.

Die Umesterungsprodukte werden allgemein erhalten, indem das ausgewählte Pflanzenöl mit Glycerin erhitzt wird, um eine Um esterung oder Glycerolyse zu bewirken. Dies kann bei hoher Tem peratur in Gegenwart eines geeigneten Katalysators unter Inert atmosphäre und unter kontinuierlichem Rühren durchgeführt wer den. Die Umesterungsprodukte enthalten zusätzlich zu den Mono-, Di- und Triglyceridkomponenten allgemein auch geringere Mengen freien Glycerins. Jedoch ist die Menge des freien Glycerins in den gemischten Mono-, Di- und Triglyceriden vorzugsweise ge ringer als 10 Gewichtsprozent, bevorzugter weniger als 5 Ge wichtsprozent, am meisten bevorzugt etwa 1 bis 2 Gewichtsprozent bezogen auf das Gesamtgewicht von Komponente (2)(a).

Bevorzugt wird zuerst etwas Glycerin entfernt (zum Beispiel durch Destillation), um eine "im wesentlichen glycerinfreie Charge" zu erhalten, wenn Weichgelatinekapseln hergestellt wer den sollen.

Umesterungsprodukte aus Maisöl und Glycerin liefern besonders geeignete gemischte Mono-, Di- und Triglyceride. Ein Beispiel für ein geeignetes gemischtes Glyceridprodukt ist das Umeste rungsprodukt, das im Handel erhältlich ist unter dem Handels namen MAISINE. Dieses Produkt setzt sich hauptsächlich aus Li nol- und Ölsäuremono-, di- und triglyceriden mit geringen Mengen von Palmitin- und Stearinsäuremono-, di- und triglyceriden zusa mmen (wobei Maisöl selbst aus etwa 56 Gewichtsprozent Linolsäu re, 30 Gewichtsprozent Ölsäure, etwa 10 Gewichtsprozent Palmitinsäure und etwa 3 Gewichtsprozent Stearinsäure zusammen gesetzt ist). Die physikalischen Eigenschaften von MAISINE [er hältlich von Etablissements Gattefoss´, 36, Chemin de Genas, P.O. Box 603, 69804 Saint-Priest, Cedex (France)] sind: bis zu 10% (typischerweise 3,9 bis 4,9% oder in "im wesentlichen glycerinfreien" Chargen etwa 0,2%) freies Glycerin; etwa 35% (typischerweise 30 bis 40% oder in "im wesentlichen glycerin freien" Chargen etwa 32 bis 36%, zum Beispiel etwa 36%) Mono glyceride; etwa 50% (oder in "im wesentlichen glycerinfreien" Chargen etwa 46 bis 48%) Diglyceride; etwa 10% (oder in "im wesentlichen glycerinfreien" Chargen etwa 12 bis 15%) Triglyce ride und etwa 1% freie Ölsäure.

Weitere physikalische Eigenschaften für MAISINE sind: eine Säu rezahl von maximal etwa 2, eine Iodzahl von etwa 85 bis 105, eine Verseifungszahl von etwa 150 bis 175 (Fiedler "Lexikon der Hilfsstoffe", 3. überarbeitete und erweiterte Ausgabe 1989), Band 2, Seite 768). Der Fettsäuregehalt für MAISINE ist typisch: etwa 11% Palmitinsäure; etwa 2,5% Stearinsäure; etwa 29% Ölsäure; etwa 56% Linolsäure und 1,5% andere Säuren.

Es ist besonders bevorzugt, daß die gemischten Mono-, Di- und Triglyceride klar sind und mehr als 20 Tage bei Aufbewahrung bei Temperaturen von 20 bis 25 °C klar bleiben. Auch eine Probe der gemischten Mono-, Di- und Triglyceride, die 24 Stunden bei etwa bis 8 °C in einem Kühlschrank aufbewahrt wurde und dann 1 Stunde auf Raumtemperatur gehalten wurde, sollte klar sein.

Vorzugsweise haben die Mono-, Di- und Triglyceride einen ge ringen Gehalt an gesättigten Fettsäuren. Gemischte Mono-, Di-, Triglyceride, die diese Forderung erfüllen, können erhalten werden aus den im Handel erhältlichen Produkten durch Auftren nungstechniken, wie sie im Stand der Technik bekannt sind (zum Beispiel Ausfrierverfahren verbunden mit Abtrennungstechniken wie Zentrifugation), um die gesättigten Fettsäurekomponenten zu entfernen und den Gehalt der ungesättigten Fettsäurekomponente zu verbessern. Typischerweise ist der Gesamtgehalt der gesättig ten Fettsäurekomponente geringer als 15 Gewichtsprozent (<10 Gewichtsprozent oder <5 Gewichtsprozent) bezogen auf das Gesamt gewicht der Komponente (2)(a). Eine Senkung des Gehalts der gesättigten Fettsäurekomponente in der Monoglyceridfraktion kann beobachtet werden, nachdem sie einer Auftrenntechnik unterzogen wurde. Ein geeignetes Verfahren ist in WO 93/09211 beschrieben.

Somit enthalten die gemischten Mono-, Di-, Triglyceride vorzugs weise geringere Mengen an gesättigten Fettsäuren (zum Beispiel Palmitinsäure und Stearinsäure) und relativ größere Mengen an ungesättigten Fettsäuren (zum Beispiel Ölsäure und Linolsäure) als das Ausgangsmaterial.

Ein geeignetes Beispiel für ein gemischtes Mono-, Di-, Triglyce rid-Produkt mit einer geringeren Menge an gesättigten Fettsäuren enthält: 32 bis 36 Gewichtsprozent Monoglyceride, 45 bis 55 Gewichtsprozent Diglyceride und 12 bis 20 Gewichtsprozent Tri glyceride bezogen auf das Gesamtgewicht der lipophilen Phase. Weitere Eigenschaften schließen die folgenden ein:

Fettsäuregehalt (bestimmt als Methylester mit
Chromatographie)
Methyllinoleat 53 bis 63%
	Methyloleat 24 bis 34% @	Methyllinolenat 0 bis 3% @	Methylarachat 0 bis 3% @	Methylpalmitat 6 bis 12% @	Methylstearat 1 bis 3%	Relative Dichte	0,94 bis 0,96
Hydroxylzahl	140 bis 210
Iodzahl	110 bis 20
Peroxidzahl	<4,0
Freies Glycerin	<1,0
Verseifungszahl	etwa 150 bis 185
Säurezahl	max. etwa 2

Gemischte Mono-, Di-, Triglyceride, die diese Eigenschaften aufweisen, werden in dieser Beschreibung als "raffinierte mit Glycerin umgeesterte Maisöle" bezeichnet. Die "raffinierten mit Glycerin umgeesterten Maisöle" haben den Vorteil, daß sie lange Zeit stabil bleiben.

Wenn die Komponenten (2) ein umgeestertes und polyethoxyliertes Pflanzenöl umfassen, ist vorzugsweise ein Umesterungsprodukt enthalten, das durch Umestern eines Pflanzenöltriglycerids mit einem Polyethylenglycol erhalten wurde. Bevorzugte umgeesterte und polyethoxylierte Pflanzenöle sind erhältlich durch Umeste rung von Triglyceriden aus Kernöl, Mandelöl, Erdnußöl, Olivenöl, Sojaöl, Maisöl, Sonnenblumenöl, Safloröl und/oder Palmkernöl mit einem Moläquivalent eines Polyethylenglykols, das ein Molekular gewicht zwischen 200 und 800 hat. Diese ungeesterten und poly ethoxylierten Pflanzenöle sind erhältlich bei Gattefoss´, Saint- Priest Cedex, Frankreich, unter dem Handelsnamen LABRAFIL (Fied ler s. o., Band 2, Seite 707). Ein bevorzugtes umgeestertes poly ethoxyliertes Pflanzenöl ist LABRAFIL 2125 CS (Oleinsäure-Linol säureglycerid aus Maisöl) mit einer Säurezahl von 2, einer Ver seifungszahl von 155 bis 175 und einer Iodzahl von 90 bis 110. Ein weiteres Beispiel ist LABRAFIL M 1944 CS (erhalten aus Kern öl mit einer Säurezahl von etwa 2, einer Verseifungszahl von 145 bis 175 und einer Iodzahl von 60 bis 90). LABRAFIL M 2130 CS (das ein Umesterungsprodukt aus einem C_12-18-Glycerid und Poly ethylenglykol ist und einen Schmelzpunkt von etwa 35 bis 40°C, eine Säurezahl von weniger als 2, eine Verseifungszahl von 185 bis 200 und eine Iodzahl von weniger als etwa 3 hat) kann auch verwendet werden. Das bevorzugte umgeesterte ethoxylierte Pflan zenöl ist LABRAFIL M 2125 CS.

Die Umesterungsprodukte werden allgemein erhalten, indem das ausgewählte Pflanzenöl mit Polyethylenglycol erhitzt wird, um die Umesterung zu bewirken. Dies geschieht bei hoher Temperatur in Gegenwart eines geeigneten Katalysators unter Inertatmosphäre bei ständigem Rühren. Dieses Verfahren ist beschrieben in US-A 3 288 824.

Das umgeesterte und polyethoxylierte Pflanzenöl kann auch Ester von gesättigten oder ungesättigten C_12-20-Fettsäuren mit Glycerin oder Propylenglycol umfassen, zum Beispiel Glycerinmonooleat. Produkte dieser Art sind bekannt und im Handel erhältlich.

Geeigneterweise ist die Komponente (2) in den pharmazeutischen Zusammensetzungen in einer Menge von 5 bis 65%, bevorzugt 15 bis 45%, bevorzugter 20 bis 40% und noch bevorzugter etwa 25 bis etwa 40% bezogen auf das Gesamtgewicht des Trägermediums vorhanden.

Das Polyoxyethylen-Sorbitan-Fettsäureester-Tensid hat vorzugs weise einen HLB von mindestens 10. Beispiele für geeignete Poly oxyethylen-Sorbitan-Fettsäureester-Tenside sind Mono- und Tri lauryl, -palmityl, -stearyl- und -oleylester, wie die unter dem Handelsnamen TWEEN bekannten und im Handel erhältlichen (Fied ler, s. o., Seite 1300 bis 1304). Beispiele schließen TWEEN:
20 [Polyoxyethylen(20)sorbitanmonolaurat],
21 [Polyoxyethylen(4)sorbitanmonolaurat],
40 [Polyoxyethylen(20)sorbitamonopalmitat],
60 [Polyoxyethylen(20)sorbitamonostearat],
65 [Polyoxyethylen(20)sorbitantristearat],
80 [Polyoxyethylen(20)sorbitamonooleat],
85 [Polyoxyethylen(20)sorbitantrioleat] ein.
Besonders bevorzugt sind TWEEN 20 und TWEEN 80.

Geeigneterweise ist der Polyoxyethylensorbitan-Fettsäureester in den pharmazeutischen Zusammensetzungen in einer Menge von 25 bis 75% (bevorzugt 30 bis 60%, bevorzugter etwa 30 oder 40%) bezogen auf das Gesamtgewicht des Trägermediums vorhanden.

Die pharmazeutische Zusammensetzung kann weiterhin (4) Wasser enthalten, wobei dann die pharmazeutische Zusammensetzung in Form einer stabilen Emulsion ist.

Die pharmazeutische Zusammensetzung kann auch weitere Additive oder Inhaltsstoffe enthalten, zum Beispiel Antioxidantien (zum Beispiel Ascorbylpalmitat, Butylhydroxyanisol (BHA), Butylhy droxytoluol (BHT) und Tocopherole) und/oder Konservierungsmit tel. Diese Zusatzstoffe oder Inhaltsstoffe können etwa 0,05 bis 1 Gewichtsprozent des Gesamtgewichts der pharmazeutischen Zusam mensetzung ausmachen. Die pharmazeutische Zusammensetzung kann auch Süß- oder Aromastoffe in einer Menge von bis zu etwa 2,5 oder 5 Gewichtsprozent bezogen auf das Gesamtgewicht der pharma zeutischen Zusammensetzung enthalten. Vorzugsweise ist das Antioxidants α-Tocopherol (Vitamin E).

Es wurde gefunden, daß die pharmazeutische Zusammensetzung be sonders vorteilhafte Eigenschaften aufweist, wenn sie oral ver abreicht wird, sowohl in Bezug auf die Konsistenz als auch auf den hohen Grad an biologischer Verfügbarkeit, der erreicht wird, wie in Standardtests zur biologischen Verfügbarkeit und in kli nischen Versuchen gezeigt wurde. Somit liefert die pharmazeuti sche Zusammensetzung eine verbesserte orale Verabreichungsform für Cyclosporine (zum Beispiel Ciclosporin), da es keine wesent liche Wechselwirkung mit der Nahrung eingeht, die bei den im Handel erhältlichen oralen Formen von Ciclosporin beobachtet wurde, insbesondere mit fettreicher Nahrung. Darüberhinaus ist die Variabilität der pharmakokinetischen Parameter von Patient zu Patient und bei einem einzelnen Patienten bedeutend geringer als bei den im Handel erhältlichen oralen Formen von Ciclosporin. Somit sind die pharmakokinetischen Parameter (zum Beispiel Ab sorption und Blutpegel) überraschenderweise besser vorhersagbar und dies vermindert Probleme, die früher mit einer unregelmäßi gen Absorption von Ciclosporin auftraten.

Außerdem weist die pharmazeutische Zusammensetzung eine verbes serte biologische Verfügbarkeit bei Patienten mit Malabsorption auf, zum Beispiel bei Patienten mit Lebertransplantation oder jugendlichen Patienten. Weiterhin ist die pharmazeutische Zu sammensetzung kompatibel mit Tensidmaterialien, zum Beispiel Gallensalzen, die im Gastrointestinaltrakt vorhanden sind. Das heißt, daß die pharmazeutische Zusammensetzung in wäßrigen Sy stemen, die solche natürlichen Tenside enthalten, voll disper gierbar ist und somit fähig ist, in situ Emulsionssysteme zu bilden, die stabil sind und keine Ausfällung des aktiven In haltsstoffs oder eine andere Zerstörung der feinen teilchenför migen Struktur zeigen. Die Funktion der pharmazeutischen Zusam mensetzung bei oraler Verabreichung bleibt im wesentlichen un abhängig und/oder unbeeinflußt von der Gegenwart oder Abwesen heit von Gallensalzen zu irgendeiner Zeit für irgendeinen gege benen Patienten.

Die pharmazeutische Zusammensetzung wird vorzugsweise in Ein heitsdosierungsform hergerichtet, zum Beispiel, indem sie in oral verabreichbare Kapselhüllen gefüllt wird (zum Beispiel Weich- oder Hartgelatinekapselhüllen), kann aber, falls erwünscht, in Form einer Trinklösung sein. Wenn die pharmazeutische Zusammen setzung in Einheitsdosierungsform ist, enthält jede Einheits dosierung geeigneterweise 10 bis 200 mg Cyclosporin, geeigneter 10 bis 150 mg, zum Beispiel 15, 20, 25, 50 oder 100 mg Cyclospo rin. Solche Einheitsdosierungsformen sind geeignet für eine Verabreichung 1 ×, 2 ×, 3 × und bis zu 5 × täglich (zum Beispiel abhängig von dem jeweiligen Zweck der Therapie, der Therapiepha se etc.).

Der Nutzen der pharmazeutischen Zusammensetzung kann in klini schen Standardtest beobachtet werden, zum Beispiel bei bekannten Indikationen von Cyclosporinen mit Dosierungen, die äquivalente Blutpegel von Cyclosporinen ergeben; zum Beispiel bei Verwendung von Dosierungen im Bereich von 25 mg bis 1000 mg Cyclosporin pro Tag für einen 75 kg schweren Erwachsenen und in Standardtiermo dellen. Die erhöhte biologische Verfügbarkeit des aktiven In haltsstoffs, die mit den Zusammensetzungen erreicht wird, kann in Standardtierversuchen und in klinischen Versuchen beobachtet werden, zum Beispiel wie in den Beispielen 4 und 5 ausgeführt.

Die optimale Dosierung von Cyclosporin, die an einen speziellen Patienten verabreicht werden soll, muß sorgfältig von dem behan delnden Arzt überlegt werden, da das individuelle Ansprechver mögen auf Cyclosporin und der Metabolismus von Cyclosporin vari ieren können. Es kann ratsam sein, die Blutserumpegel des Cyclo sporins durch Radioimmunoassay, monoklonalen Antikörperassay oder andere übliche Mittel zu überwachen. Dosierungen von Cyclo sporin liegen allgemein im Bereich von 25 mg bis 1000 mg pro Tag für einen 75 kg schweren Erwachsenen, vorzugsweise 50 mg bis 500 mg. Befriedigende Ergebnisse werden erhalten, indem Kapseln ver abreicht werden, die 50 mg oder 100 mg Cyclosporin enthalten, in Mengen, die die jeweils notwendige Dosis ausmachen.

Gemäß einem weiteren Aspekt liefert die Erfindung auch ein Ver fahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, wie oben definiert, wobei das Verfahren umfaßt, daß man Cyclo sporin mit einem organischen Lösungsmittel, einem gemischten Mono-, Di- und Triglycerid oder einem umgeesterten und poly ethoxylierten pflanzlichen Öl und einem Polyoxyethylensorbitan- Fettsäureester vermischt. Falls erforderlich kann die erhaltene pharmazeutische Zusammensetzung in Einheitsdosierungsform herge richtet werdend.

In einer spezielleren Ausführungsform werden die Komponenten so vermischt, daß ein Emulsionsvorkonzentrat erhalten wird und, falls erforderlich, wird die erhaltene pharmazeutische Zusammensetzung mit ausreichend Wasser oder einer ausreichenden Menge eines wäßrigen Lösungsmittelmediums vereinigt, daß eine Emulsion erhalten wird.

Die folgenden Beispiele sind beispielhaft für die pharmazeuti sche Zusammensetzung in Einheitsdosierungsform, die zum Beispiel zur Verhütung der Transplantatabstoßung oder zur Behandlung einer Autoimmunkrankheit geeignet ist, bei Verabreichung von 1 bis 5 Einheitsdosierungen pro Tag. Die Beispiele werden be schrieben unter spezieller Bezugnahme auf Ciclosporin und [O-(2-hydroxyethyl)-(D)-Ser]⁸-Ciclosporin (als Verbindung Z in der Beschreibung bezeichnet). Jedoch können äquivalente pharma zeutische Zusammensetzungen erhalten werden unter Anwendung irgendeines anderen Cyclosporins.

Beispiel 1 Herstellung von "raffiniertem, mit Glycerin um geesterten Maisöl"

Im wesentlichen glycerinfreies, mit Glycerin umgeestertes Maisöl (falls notwendig nach Erhitzen, um eine klare Mischung zu erhal ten) wird langsam auf eine Temperatur von + 20°C gekühlt und eine Nacht auf dieser Temperatur gehalten. Das Maisöl wird mit einer Beschleunigung von 12 000 G und einer Durchflußrate von 103 kg/h in einer Durchflußzentrifuge zentrifugiert, um eine flüssi ge Phase (62 kg/h) und eine sedimententhaltende Phase (41 kg/h) zu ergeben. Die flüssige Phase wird langsam auf + 8°C gekühlt und eine Nacht auf dieser Temperatur gehalten. Die flüssige Phase wird dann mit einer Beschleunigung von 12 000 × G und einer Durchflußrate von 112 kg/h zentrifugiert, was eine flüssige Phase (76,2 kg/h) und eine sedimententhaltende Phase (35,8 kg/h) ergibt. Die flüssige Phase ist "raffiniertes mit Glycerin umge estertes Maisöl". Alternativ kann ein verbessertes Produkt er halten werden, indem die Zentrifugation in drei Stufen durch geführt wird, zum Beispiel bei + 20°C, + 10°C und + 5°C.

Das Verfahren ist gekennzeichnet durch eine geringe prozentuale Abnahme der Monoglyceridkomponente in dem raffinierten mit Gly cerin umgeesterten Maisöl verglichen mit dem Ausgangsmaterial (zum Beispiel 35,6% verglichen mit 38,3%).

Ein typischer analytischer Vergleich zwischen dem Sediment und der klaren Lösung ist wie folgt:

In einer Variante dieses Raffinierungsverfahrens können ähnliche "raffinierte mit Glycerin umgeesterte Maisöl"-Zusammensetzungen erhalten werden, indem das Ausgangsmaterial eine Stunde unter Stickstoff auf + 80°C erhitzt wird. Dann wird das erhitzte Mate rial auf + 16°C gekühlt, während es leicht gerührt wird unter Verwendung eines Unterschieds zwischen der Temperatur des Mate rials und der Temperatur der Kühlflüssigkeit von 1°C. Das ge kühlte Material wird etwa 12 Stunden auf + 16°C gehalten, wäh rend es leicht gerührt wird und dann auf etwa + 8°C gekühlt. Der Niederschlag wird dann mit einem Bandfilter im Vakuum entfernt.

In einer weiteren Variante können ähnliche "raffinierte mit Glycerin umgeesterte Maisöl"-Zusammensetzungen erhalten werden, indem das Ausgangsmaterial auf + 75°C unter Stickstoff erhitzt wird und dann innerhalb eines Zeitraums von 5 bis 6 Stunden auf + 8°C herabgekühlt wird.

In einer weiteren Variante können ähnliche "raffinierte mit Glycerin umgeesterte Maisöl"-Zusammensetzungen erhalten werden, indem das Ausgangsmaterial 1 Stunde auf + 80°C erhitzt wird und dann unter Anwendung eines stufenweisen Kühlverfahrens auf + 8°C gekühlt wird. Das Kühlverfahren umfaßt: kühlen 1 Stunde auf + 25°C, 8 Stunden halten auf + 25°C, kühlen auf + 20°C in 0,5 Stunden, 1 Stunde halten auf + 20°C, kühlen auf + 15°C in 0,5 Stunden, 1 Stunde halten auf + 15°C, kühlen auf + 10°C in 0,5 Stunden, 1 Stunde halten auf + 10°C, kühlen auf + 8°C in 0,5 Stunden, 2 Stunden halten auf + 8°C und filtern der Charge durch ein 0,5 µm Meshfilter unter einem Druck von 0,5 bar.

Ein typisches raffiniertes Produkt, das bei diesen Verfahren erhalten wird, enthält folgendes:

Komponenten
Glyceride:
mono	33,3
di	52,1
tri	14,6
Fettsäuren: @	Palmitinsäure (C16)	7,8
Stearinsäure (C18)	1,7
Ölsäure (C18 : 1)	31,6
Linolsäure (C18 : 2)	57,7
Glyceringehalt	<1%

Beispiel 2 Herstellung von oralen Einheitsdosierungsformen

Das Cyclosporin wird in 1,2-Propylenglycol und Ethanol unter Rühren bei Raumtemperatur gelöst. MAISINE oder LABRAFIL 2125 CS und TWEEN 80 werden zur erhaltenen Lösung wiederum unter Rühren zugegeben. Die erhaltene Mischung wird in Hart- oder Weichgelatinekapseln gefüllt. Die Hartgelatinekapseln können versiegelt werden, zum Beispiel unter Verwendung der Quali-Seal- Technik.

Statt daß die Mischung in der angegebenen Menge in Einheitsdo sierungsformen (zum Beispiel Hartgelatinekapseln oder Weichgela tinekapseln) gefüllt wird, kann eine Lagermischung hergestellt werden, indem die angegebenen Komponenten in den angegebenen Verhältnissen vereinigt werden. Solche Lagermischungen können dazu dienen, die erforderliche Dosis für einen Patienten, der eine andere Dosierung als ein einfaches Vielfaches der Einheits dosierungsform benötigt, exakt zu verabreichen.

Beispiel 3 Herstellung von oralen Einheitsdosierungsformen für Verbindung Z

Das Cyclosporin wird in 1,2-Propylenglycol unter Rühren bei Raumtemperatur gelöst. MAISINE oder LABRAFIL 2125 CS und TWEEN 80 werden zu der erhaltenen Lösung wiederum unter Rühren zugege ben. Die erhaltene Mischung wird in Hart- oder Weichgelatine kapseln gefüllt. Die Hartgelatinekapseln können versiegelt wer den, zum Beispiel unter Verwendung der Quali-Seal-Technik.

Statt die Mischung in der angegebenen Menge in Einheitsdosie rungsformen (das heißt Hartgelatinekapseln oder Weichgelatine kapseln) zu füllen, kann eine Lagermischung hergestellt werden, indem die angegebenen Komponenten in den angegebenen Verhältnis sen vereinigt werden. Solche Lagermischungen können dazu dienen, die erforderliche Dosis an einen Patienten, der eine andere Dosierung als ein einfaches Vielfaches der Einheitsdosierungs form benötigt, exakt zu verabreichen.

Beispiel 4 Biologische Verfügbarkeit bei Hunden

Die biopharmazeutischen Eigenschaften werden getestet unter Verwendung der pharmazeutischen Zusammensetzung in Einheitsdo sierungsform in Gelatinekapseln, die Ciclosporin oder Verbindung Z enthalten. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen werden gete stet, indem die Formen an acht männliche Beagle-Hunde in einem Kreuzversuch verabreicht werden. Das pharmakokinetische Profil von Ciclosporin oder Verbindung Z wird 24 Stunden lang im Ge samtblut bestimmt. Die Flächen unter der Kurve der Blutkonzen tration gegenüber den Zeitkurven (AUC), C_max und T_max werden bestimmt.
Formen: Eine Dosis von 50 mg Ciclosporin/Hund unter Verwendung der Formen der Beispiele 2(a), 2(c), 2(d), 3(a), 3(b), 3(c).

Arzneimittelverabreichung

Acht männliche Beagle-Hunde, die jeweils etwa 12 kg wiegen, wer den verwendet. Zwanzig Stunden vor der Arzneimittelverabreichung wird die Nahrung weggenommen, aber die Tiere haben freien Zugang zu Wasser bis zum Beginn des Experiments. Die Dosierungsformen werden an die Tiere mit Sonde früh am Morgen verabreicht (unge fähr 8 Uhr) und erhalten anschließend 20 ml einer 0,9-prozenti gen NaCl-Lösung. Drei Stunden nach der Verabreichung haben die Tiere wieder freien Zugang zu Wasser und Nahrung. Ein Zeitraum von einer Woche zum Ausspülen ist notwendig zwischen zwei Ver abreichungen an das gleiche Tier.

Blutuntersuchung

Blutproben mit jeweils 2 ml (oder 5 ml für die Blindprobe) wer den aus der Vena Cephalica (Vorderarm) mit einer sterilen Nadel (Durchmesser etwa 1,2 mm) entnommen und in 5 ml-Plastikröhrchen, die EDTA enthalten, bei -15 Minuten, nach 30 Minuten, 1 Stunde, 1,5 Stunden, 2 Stunden, 3 Stunden, 4 Stunden, 6 Stunden, 8 Stun den, 12 Stunden und 24 Stunden nach der oralen Verabreichung des Arzneimittels gesammelt. Die Blutproben werden bei etwa -18°C bis zum Arzneimitteltest gelagert. Die Blutproben werden mit Radioimmunoassays (RIA) analysiert. Die mittleren Blutkonzen trationen an Ciclosporin oder Verbindung Z für die Hunde werden aufgetragen. Die Flächen unter der Kurve der Blutarzneimittel konzentration gegen die Zeit (AUC) werden berechnet unter Ver wendung der Trapezregel. Eine Varianzanalyse (CV) wird durch geführt und die mittleren AUC, C_max und T_max werden statistisch mit dem Tukey-Test verglichen. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle gezeigt.

Das Verhalten und das Körpergewicht der Tiere werden während der Studie untersucht. Kein Gewichtsverlust oder anormales Verhalten können nachgewiesen werden. Die Zusammensetzungen haben eine therapeutisch wirksame biologische Verfügbarkeit.

Beispiel 5 Klinischer Test

Die pharmazeutischen Eigenschaften der pharmazeutischen Zusam mensetzung beim Menschen werden verglichen mit denen der Markt form von Ciclosporin in einem Versuch mit Menschen. Die pharma zeutischen Zusammensetzungen werden getestet, indem die Formen 18 gesunden Freiwilligen in einem Kreuzversuch oral verabreicht werden, in nüchternem und gesättigtem Zustand. Das pharmakokine tische Profil von Ciclosporin wird 24 Stunden lang im Gesamtblut bestimmt unter Verwendung eines spezifischen monoclonalen Anti körpers. Die Flächen unter der Kurve der Blutkonzentration gegen die Zeit (AUC), C_max und T_max werden bestimmt.

Dreimal wird 200 mg Ciclosporin in einer der Form von Beispiel 2(a) entsprechenden Form oral verabreicht in nüchternem und gesättigtem Zustand. Zum Vergleich werden dreimal 200 mg Ciclo sporin in Form der Marktform von Ciclosporin oral in nüchternem Zustand verabreicht. Blutproben mit jeweils 2 ml (oder 5 ml für die Blindprobe) werden mit einer sterilen Nadel entnommen und in 5 ml-Plastikröhrchen, die EDTA enthalten, -15 Minuten, 30 Minu ten, 1 Stunde, 1,5 Stunden, 2 Stunden, 3 Stunden, 4 Stunden, 6 Stunden, 8 Stunden, 12 Stunden und 24 Stunden nach der oralen Verabreichung des Arzneimittels gesammelt. Die Blutproben werden bei etwa -18°C bis zum Arzneimitteltest aufbewahrt. Die Blut proben werden mit Radioimmunoassay (RIA) unter Verwendung eines spezifischen monoklonalen Antikörpers analysiert. Die mittleren Blutkonzentrationen von Ciclosporin werden aufgetragen. Flächen unter der Kurve für die Blutarzneimittelkonzentration gegen die Zeit (AUC) werden berechnet unter Verwendung der Trapezregel. Eine Varianzanalyse (CV) wird durchgeführt und die mittleren AUC-Werte, C_max und T_max werden statistisch mit dem Tukey-Test verglichen. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle gezeigt.

Die jeweiligen biologischen Verfügbarkeiten sind:
Beispiel 2a (nüchtern): 151
Beispiel 2a (gesättigt): 159
Marktform (nüchtern): 100.

Die Ergebnisse zeigen, daß die Variabilität der Blutkonzentra tion bei einem einzelnen Patienten um mehr als das Zweifache vermindert wird mit der Formulierung von Beispiel 2a. Auch die Wirkung der Nahrungsaufnahme auf die biologische Verfügbarkeit ist gering. Weiterhin ist das Verhältnis C_max/AUC (das einen Hinweis auf die Absorptionsrate gibt) bis zu 30% höher bei der Formulierung von Beispiel 1. Darüberhinaus ist der Absorptions grad bis zu zweimal höher, im Durchschnitt 1,5-mal höher bei der Formulierung von Beispiel 1. Somit haben die pharmazeutischen Zusammensetzungen viel bessere pharmakokinetische Eigenschaften als die Marktform.

Claims

1. Pharmazeutische Zusammensetzung in Form eines Emulsionsvor konzentrats umfassend ein Cyclosporin in einem Trägermedi um, wobei das Trägermedium umfaßt: 1) ein hydrophiles orga nisches Lösungsmittel, 2(a) ein gemischtes Mono-, Di- und Triglycerid oder (b) ein umgeestertes und polyethoxyliertes pflanzliches Öl und 3) ein Polyoxyethylen-Sorbitan-Fett säureester-Tensid.

2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das hydrophile organische Lösungsmittel eine Mischung von 1,2-Propylenglycol und Ethanol umfaßt, wobei Ethanol 25 bis 85 Gewichtsprozent des organischen Lösungsmittels aus macht.

3. Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekenn zeichnet, daß Komponente (2) ein gemischtes Mono-, Di- und Triglycerid ist, das ein Umesterungsprodukt eines pflanzli chen Öls umfaßt; wobei die gemischten Mono-, Di- und Trigly ceride mindestens 60 Gewichtsprozent gesättigte C₁₈-Fett säuremono-, di- und triglyceride und weniger als 20 Ge wichtsprozent gesättigte Fettsäuremono-, di- und triglyce ride umfassen.

4. Zusammensetzung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die gemischten Mono-, Di- und Triglyceride etwa 30 bis etwa 40 Gewichtsprozent Monoglyceride, etwa 40 bis etwa 55 Gewichtsprozent Diglyceride, etwa 7,5 bis etwa 20 Gewichts prozent Triglyceride und weniger als etwa 10 Gewichtspro zent freies Glycerin umfassen, bezogen auf das Gesamtge wicht der Komponente (2)(a).

5. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß Komponente (3) Polyoxyethylen (20)sorbitanmonooleat ist.

6. Pharmazeutische Zusammensetzung in Form eines Emulsionsvor konzentrats umfassend etwa 7,5 bis etwa 15 Gewichtsprozent eines Cyclosporins in einem Trägermedium, wobei das Träger medium umfaßt: 1) etwa 15 bis etwa 30 Gewichtsprozent bezo gen auf das Trägermedium einer Mischung aus 1,2-Propylen glycol und Ethanol, 2) etwa 20 bis 35 Gewichtsprozent bezo gen auf das Trägermedium eines gemischten Mono-, Di-, und Triglycerids, das etwa 0,2% freies Glycerin; etwa 32 bis 36% Monoglyceride; etwa 46 bis 48% Diglyceride; etwa 12 bis 15% Triglyceride; und etwa 1% freie Ölsäure umfaßt, bezogen auf das Gewicht von Komponente (2), und 3) etwa 30 bis etwa 60 Gewichtsprozent bezogen auf das Trägermedium eines Polyoxyethylen-Sorbitan-Fettsäureester-Tensids.

7. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche in Einheitsdosierungsform.

8. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sie zusätzlich eine wäßrige Phase enthält zur Bildung einer Emulsion.

9. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammen setzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Verfahren umfaßt, daß man ein Cyclosporin, ein organisches Lösungsmittel, ein gemischtes Mono-, Di- und Triglycerid oder ein umgeestertes und polyethoxyliertes pflanzliches Öl und einen Polyoxyethylen-Sorbitan-Fettsäureester vermischt.

10. Verwendung einer Mischung umfassend: 1) ein hydrophiles organisches Lösungsmittel, 2) (a) ein gemischtes Mono-, Di- und Triglycerid oder (b) ein umgeestertes und polyethoxy liertes pflanzliches Öl und (3) ein Polyoxyethylen-Sorbi tan-Fettsäureester-Tensid als Trägermedium für ein Cyclo sporin, in einem pharmazeutisch annehmbaren Emulsionsvor konzentrat.