DE4412201A1 - New pharmaceutical preparations for oral administration containing cyclosporin - Google Patents
New pharmaceutical preparations for oral administration containing cyclosporinInfo
- Publication number
- DE4412201A1 DE4412201A1 DE4412201A DE4412201A DE4412201A1 DE 4412201 A1 DE4412201 A1 DE 4412201A1 DE 4412201 A DE4412201 A DE 4412201A DE 4412201 A DE4412201 A DE 4412201A DE 4412201 A1 DE4412201 A1 DE 4412201A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- preparation according
- component
- cyclosporin
- pharmaceutical preparation
- active ingredient
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 title claims description 25
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 title claims description 25
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 title claims description 24
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 title claims description 23
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 title claims description 21
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 21
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 15
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- -1 alkylene polyol Chemical class 0.000 claims description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 claims description 4
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 claims description 4
- XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol monoethyl ether Chemical compound CCOCCOCCO XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 4
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 claims description 4
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 claims description 4
- 239000004721 Polyphenylene oxide Substances 0.000 claims description 3
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 claims description 3
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 claims description 3
- 229920000570 polyether Polymers 0.000 claims description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 3
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 claims description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010073261 Ovarian theca cell tumour Diseases 0.000 claims 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- 108010036941 Cyclosporins Proteins 0.000 description 7
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 230000002141 anti-parasite Effects 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 235000019482 Palm oil Nutrition 0.000 description 1
- 206010037075 Protozoal infections Diseases 0.000 description 1
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000003096 antiparasitic agent Substances 0.000 description 1
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 238000002875 fluorescence polarization Methods 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000012153 long-term therapy Methods 0.000 description 1
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000003589 nefrotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000381 nephrotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002540 palm oil Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 210000003752 saphenous vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 1
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
- A61K38/13—Cyclosporins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
Description
Die Erfindung betrifft neue pharmazeutische Zubereitungen für die orale Verabreichung enthaltend Cyclosporin als Wirkstoff.The invention relates to novel pharmaceutical preparations for oral administration containing cyclosporin as active ingredient.
Cyclosporine sind eine Klasse von Peptiden, die insbesondere als Immunsuppressiva ver wendet werden. Darüber hinaus ist bekannt, daß Cyclosporine eine entzündungshemmende und antiparasitäre Wirkung aufweisen. Der Einsatz der Cyclosporine ist daher nicht nur auf Immunsuppressiva beschränkt, sondern betrifft alle entzündlichen Erkrankungen einschließ lich verschiedener Autoimmunerkrankungen sowie weitere entzündliche Zustände, ins besondere entzündliche Zustände in denen Autoimmunprozesse eine Rolle spielen. Zu den vorgenannten entzündlichen Zuständen zählen insbesondere auch die arthritischen Erkran kungen wie z. B. rheumatoide Arthritis sowie rheumatische Erkrankungen. Als antiparasitä res Mittel können Cyclosporine z. B. zur Behandlung von Protozoeninfektionen wie z. B. Malaria eingesetzt werden.Cyclosporins are a class of peptides that are particularly useful as immunosuppressants be used. In addition, it is known that cyclosporins an anti-inflammatory and have antiparasitic activity. The use of cyclosporins is therefore not only on Immunosuppressants limited, but includes all inflammatory diseases various autoimmune diseases and other inflammatory conditions, ins particular inflammatory conditions in which autoimmune processes play a role. To the The aforementioned inflammatory conditions include in particular the arthritic Erkran such as As rheumatoid arthritis and rheumatic diseases. As antiparasitic res means cyclosporins z. B. for the treatment of protozoal infections such. B. Malaria can be used.
Cyclosporine sind stark hydrophobe Substanzen, mit der Folge, daß es schwierig ist, sie einfach zu pharmazeutischen Zubereitungen zu verarbeiten, die weiterhin eine ausreichende Bioverfügbarkeit gewährleisten. Der letztere Aspekt ist insbesondere im Hinblick darauf wichtig, weil die Cyclosporine nephrotoxische Nebenwirkungen von wesentlicher Bedeutung besitzen. Bislang vorgeschlagene cyclosporinhaltige pharmazeutische Zubereitungen basieren auf der Verwendung eines Alkohols und/oder Ölen oder ähnlichen Vehikeln in Verbindung mit einem oberflächenaktiven Mittel. Derartige Zubereitungen sind z. B. aus der DE-OS 29 07 460 bekannt. Die Verwendung derartiger flüssiger Zusammensetzungen ist jedoch von einer Reihe von Nachteilen und Schwierigkeiten begleitet. Die Verwendung von Ölen oder damit vergleichbaren Trägerstoffen auf Ölbasis führt insbesondere bei längerer Anwen dungszeit im Rahmen einer Langzeittherapie zu Geschmacksbeeinträchtigungen. Da zur Lösung des Wirkstoffs ein hoher Alkoholanteil erforderlich ist, bedingt dies, daß zudem dem Patienten permanent Alkohol zugeführt wird und bei Verdampfen des Alkohols im Rahmen eines längeren Gebrauchs fällt der Wirkstoff aus. Auch der Versuch, derartige Zubereitungen in Form von Weichgelatinekapseln anzubieten, führte aufgrund des damit verbundenen erhöhten Aufwandes zu keiner zufriedenstellenden Lösung. Cyclosporins are highly hydrophobic substances, with the result that they are difficult easy to process pharmaceutical preparations, which will continue to provide adequate Ensure bioavailability. The latter aspect is particularly in view of it important because the cyclosporine nephrotoxic side effects are essential have. So far proposed cyclosporinhaltige pharmaceutical preparations are based on the use of an alcohol and / or oils or similar vehicles with a surfactant. Such preparations are for. B. from DE-OS 29 07 460 known. However, the use of such liquid compositions is of accompanied by a number of disadvantages and difficulties. The use of oils or comparable carriers on an oil basis leads in particular to longer users in the context of a long-term therapy to taste impairments. There to Solution of the drug requires a high alcohol content, this requires that in addition Alcohol is constantly supplied to the patient and when the alcohol evaporates The active ingredient precipitates during prolonged use. Also the attempt, such To offer preparations in the form of soft gelatin capsules, resulted because of the so associated increased effort to a satisfactory solution.
Die DE-OS 40 03 844 schlägt ein Zubereitungssystem vor, das neben dem Wirkstoff einen Fettsäuresaccharidmonoester und ein Verdünnungsmittel oder Trägerstoff enthält, mit dem es möglich sein soll, feste, halbfeste und flüssige Zubereitungen mit einem Gehalt an Cyclosporin in ausreichend hoher Konzentration zur Verfügung zu stellen, daß damit eine bequeme orale Verabereichung möglich ist und eine verbesserte Wirksamkeit zum Beispiel in bezug auf die Bioverfügbarkeitseigenschaften erreicht wird. Demnach enthalten diese Verabreichungsformen neben dem Wirkstoff mindestens zwei weitere Komponenten.DE-OS 40 03 844 proposes a preparation system, in addition to the active ingredient a Fatty acid saccharide monoester and a diluent or carrier containing, with the It should be possible to include solid, semi-solid and liquid preparations containing Cyclosporin in sufficiently high concentration to provide that therewith a convenient oral administration is possible and improved efficacy for example in terms of bioavailability properties. Accordingly, these contain Administration forms in addition to the active ingredient at least two other components.
Die Anmelderin hat nun überraschenderweise ein Zubereitungssystem für die orale Ver abreichung gefunden, mit dem es möglich ist, eine cyclosporinhaltige pharmazeutische Zubereitung für die orale Verabreichung zur Verfügung zu stellen, die neben dem Wirkstoff Cyclosporin lediglich eine Trägerkomponente enthält. Diese Komponente ist ein Alkylen polyether oder -ester oder eine beliebige Mischung davon, worin das Trägersystem einen HLB-Wert von mindestens 10 aufweisen muß. Die erfindungsgemäßen Zubereitungen ergeben eine Bioverfügbarkeit des Wirkstoffs, der mindestens mit den besten bekannten cyclosporinhaltigen Zubereitungen vergleichbar ist.The Applicant has now surprisingly a preparation system for the oral Ver found with which it is possible to use a cyclosporinhaltige pharmaceutical To provide preparation for oral administration, in addition to the active ingredient Cyclosporin contains only one carrier component. This component is an alkylene polyether or ester or any mixture thereof, wherein the carrier system comprises a HLB value of at least 10 must have. The preparations according to the invention give a bioavailability of the active ingredient, at least with the best known cyclosporinhaltigen preparations is comparable.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen sind bei vergleichbar guter Bioverfügbarkeit wirtschaftlicher herzustellen, vermeiden geschmacksbeeinträchtigende Zusätze sowie den nachteiligen Alkoholgehalt und führen darüber hinaus zu einer verbes serten Patientencompliance in dem Sinne, daß die einzunehmende Zubereitungsform bei gleicher Wirkstoffkonzentration im Vergleich zu bekannten Zubereitungen im Gesamt gewicht reduziert ist.The pharmaceutical preparations according to the invention are comparably good Bioavailability more economical to produce, avoid tasting Additives and the adverse alcohol content and also lead to a verbes patient compliance in the sense that the form of preparation to be taken in same drug concentration compared to known preparations in total weight is reduced.
Die Erfindung betrifft demnach pharmazeutische Zubereitungen zur oralen Verabreichung, die Cyclosporin als Wirkstoff enthalten und wie folgt zusammengesetzt sind:The invention accordingly relates to pharmaceutical preparations for oral administration, containing cyclosporin as active ingredient and composed as follows:
- a) ein Cyclosporin als Wirkstoff,a) a cyclosporin as active ingredient,
- b) ein Alkylenpolyether oder -ester als Trägerstoff oder eine beliebige Mischung davon, wobei der HLB-Wert mindestens 10 ist.b) an alkylene polyether or ester as a carrier or any mixture thereof, wherein the HLB value is at least 10.
Fakultativ können die erfindungsgemäßen Zubereitungen als weitere Komponente (c) ein Alkylenpolyol, ein Alkylenglykol, ein Polyalkylenglykol, einen C2-5-Alkyldi- oder Teilether eines niedermolekularen Mono- oder Polyoxyalkandiols mit 2 bis 15 Kohlenstoffatomen enthalten und/oder ein pflanzliches Öl oder dessen hydriertes oder hydrolysiertes Produkt enthalten.Optionally, the preparations according to the invention may contain, as further component (c), an alkylene polyol, an alkylene glycol, a polyalkylene glycol, a C 2-5 -alkyldi or partial ether of a low molecular weight mono- or polyoxyalkanediol having 2 to 15 carbon atoms and / or a vegetable oil or its hydrogenated or hydrolyzed product.
Darüber hinaus können die erfindungsgemäßen Zubereitungen weitere bekannte, übliche und pharmazeutisch annehmbare Zusatzstoffe (d) wie sie auf dem Gebiet der Herstellung von oralen Zubereitungsformen bekannt sind, enthalten.In addition, the preparations according to the invention can be further known, customary and pharmaceutically acceptable additives (d) as used in the production of oral preparation forms are known.
Die erfindungsgemäßen Zubereitungen enthalten in Gewichtsanteilen pro Gewichtsteil Wirkstoff 1 bis 50 Gewichtsteile von (b) bzw. 0,5 bis 20 Gewichtsteile von (c), bevorzugt pro 1 Teil Wirkstoff 5 bis 10 Gewichtsteile (b) bzw. 1 bis 10 Gewichtsteile (c) und ins besondere pro 1 Gewichtsteil Wirkstoff 5 Gewichtsteile (b) bzw. 1 Gewichtsteil (c).The preparations according to the invention contain in parts by weight per part by weight Active ingredient 1 to 50 parts by weight of (b) or 0.5 to 20 parts by weight of (c), preferably per 1 part of active ingredient 5 to 10 parts by weight of (b) or 1 to 10 parts by weight of (c) and ins particular per 1 part by weight of active ingredient 5 parts by weight (b) or 1 part by weight (c).
Bei der Komponente (b) handelt es sich geeigneterweise um C₃- bis C₅-Alkylentriol-, insbesondere Glycerin, -ether oder -ester. Dazu zählen auch z. B. Umesterungsprodukte der Alkylentriolester mit anderen Mono-, Di- oder Polyolen sowie jene Substanzen, die in der DE-OS 40 03 844 unter dem Abschnitt "Komponente C⁵" beschrieben sind. Besonders vorteilhaft sind gesättigte polyglykolisierte Glyceride, die einen HLB-Wert von mindestens 10 aufweisen. Vorzugsweise werden die unter der Markenbezeichnung Gelucire (die Bezeichnung Gelucire ist ein Warenzeichen der Fa. Gattefoss´ bekannten gesättigten polyglykolisierten Glyceride verwendet und insbesondere die Gelucire® 35/10, 44/14, 42/12, 50/13, 53/10 und beliebige Mischungen davon, wobei der HLB-Wert der verwendeten Trägerkomponente mindestens 10 ist.Component (b) is suitably C₃ to C₅ alkylene triol, in particular glycerol, ethers or esters. These include z. B. transesterification products of Alkylene diesters with other mono-, di- or polyols and those substances which are known in the DE-OS 40 03 844 under the section "Component C⁵" are described. Especially advantageous are saturated polyglycolized glycerides having an HLB value of at least 10 have. Preferably, the brand name Gelucire (the Description Gelucire is a trademark of the company Gattefoss' known saturated polyglycolized glycerides and in particular the Gelucire® 35/10, 44/14, 42/12, 50/13, 53/10 and any mixtures thereof, wherein the HLB value of the used Carrier component is at least 10.
Die fakultative Komponente (c) umfaßt z. B. Diether oder Teilether von niedermolekularen (C2-12)-Mono- oder Polyoxyalkandiolen wie sie in der DE-OS 39 30 928 im Abschnitt betreffend die Komponente 1.1. beschrieben sind. Die fakultative Komponente (c) umfaßt weiterhin C3-5-Alkylenpolyole, C₂₄-Alkylenglykole, Poly-(C₂₄-alkylen)-glykole, und pflanzliche Öle sowie deren Hydrierungs- und/oder Hydrolyseprodukte, wie z. B. Ricinusöl, Olivenöl, Palmöl, Kokosöl, Maisöl, Sesamöl. Die Komponente (c) kann als Einzelsubstanz oder in beliebigen Mischungen enthalten sein. Bevorzugte Beispiele für die Komponente (c) sind Glycerin, Propylenglykol und Polyalkylenglykole mit einem Molekulargewicht bis insbesondere 600, Transcutol und Ricinusöl und dessen hydrierte und hydrolysierte Produkte.The optional component (c) comprises e.g. B. diethers or part ethers of low molecular weight (C 2-12 ) mono- or polyoxyalkanediols as described in DE-OS 39 30 928 in the section concerning the component 1.1. are described. The optional component (c) further comprises C 3-5 alkylene polyols, C₂₄-alkylene glycols, poly (C₂₄-alkylene) glycols, and vegetable oils and their hydrogenation and / or hydrolysis products, such as. Castor oil, olive oil, palm oil, coconut oil, corn oil, sesame oil. The component (c) may be contained as a single substance or in any mixtures. Preferred examples of component (c) are glycerol, propylene glycol and polyalkylene glycols having a molecular weight to, in particular, 600, transcutol and castor oil and hydrogenated and hydrolyzed products thereof.
Bei den weiteren verwendbaren Zusatzstoffen handelt es sich um auf dem Gebiet der oralen Darreichungsformen übliche pharmazeutisch annehmbare Zusatzstoffe. Beispiele dafür sind die Freisetzung steuernde Stoffe, Verdickungsmittel, Konservierungsmittel, Stabilisatoren, Geschmacksstoffe, Bindemittel, Gleitmittel und dergleichen. Der Anteil dieser Zusatzstoffe kann bis 50% der Gesamtzusammensetzung ausmachen, beträgt jedoch bevorzugt nicht mehr als 25 und insbesondere nicht mehr als 10% der Gesamtzusammensetzung.The other usable additives are in the field of oral Dosage forms usual pharmaceutically acceptable additives. Examples are the release controlling substances, thickening agents, preservatives, stabilizers, Flavors, binders, lubricants and the like. The proportion of these additives may account for up to 50% of the total composition, but is preferably no longer than 25 and in particular not more than 10% of the total composition.
Zur Verwendung in den erfindungsgemäßen Zubereitungen sind alle bekannten natürlichen und synthetischen Cyclosporine einschließlich ihre Analoge und Derivate geeignet. Beispiele für derartige Cyclosporine finden sich z. B. in der DE-OS 40 03 844 und DE-OS 40 05 190. Bevorzugt wird Cyclosporin A verwendet.For use in the preparations according to the invention are all known natural and synthetic cyclosporins including their analogs and derivatives. Examples For such cyclosporins can be found, for. B. in DE-OS 40 03 844 and DE-OS 40 05 190. Cyclosporin A is preferably used.
Zu den oralen Darreichungsformen zählen beispielsweise Flüssigkeiten, Granulate und feste Formen wie Tabletten und Kapseln, die nach den dem Fachmann bekannten und üblichen Verfahren hergestellt werden können.The oral dosage forms include, for example, liquids, granules and solid Forms such as tablets and capsules, which are known and customary to those skilled in the art Process can be produced.
Die erfindungsgemäßen oralen Darreichungsformen liegen üblicherweise als Einheits dosisform vor und enthalten etwa 20 bis 200 mg, bevorzugt 50 oder 100 mg Wirkstoff, pro Einheitsdosis.The oral dosage forms according to the invention are usually in one unit dose form and contain about 20 to 200 mg, preferably 50 or 100 mg of active ingredient, per Unit dose.
Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung.The following examples serve to further illustrate the invention.
Die Zusammensetzungen der Beispiele 1 bis 9 werden dadurch hergestellt, daß die Komponente (b) unter Erwärmen, bevorzugt auf mindestens 60°C, geschmolzen und darin unter Rühren der Wirkstoff (a) gelöst wird. Gegebenenfalls wird der Schmelze die fakultative Komponente (c) zugesetzt.The compositions of Examples 1 to 9 are prepared by the component (b) with heating, preferably to at least 60 ° C, molten and while stirring the active ingredient (a) is dissolved. Optionally, the melt is the optional component (c) added.
Die erhaltenen Zubereitungen werden anschließend beispielsweise in flüssiger Form in Hartgelatinekapseln gewünschter Größe in den gewünschten Konzentrationen abgefüllt. Die Zusammensetzungen können auch in bekannter Weise zu Tabletten weiterverarbeitet werden. Dazu werden die Schmelzen wie oben beschrieben hergestellt. Die flüssigen Schmelzen werden ausgegossen und nach dem Erstarren mit einer Siebmaschine zerkleinert. Die so hergestellten Granulate werden mit den üblichen Hilfsstoffen wie Gleit- und Schmiermitteln, Sprengmitteln, Füllstoffen, Geschmackskorrigenzien usw. vermischt. Die fertigen Mischungen werden zu Tabletten mit dem gewünschten Gehalt an Cyclosporin verpreßt. Die Tabletten können ebenfalls mit einer Schutzhülle überzogen werden.The resulting preparations are then, for example, in liquid form in Hard gelatin capsules of the desired size filled in the desired concentrations. The Compositions can also be processed into tablets in a known manner become. For this, the melts are prepared as described above. The liquid ones Melting is poured out and comminuted after solidification with a screening machine. The granules thus prepared are mixed with the usual excipients such as lubricants and Lubricants, disintegrants, fillers, flavoring agents, etc. mixed. The finished mixtures become tablets with the desired content of cyclosporin pressed. The tablets can also be coated with a protective cover.
Für die BV-Untersuchungen wurde eine Gruppe von sechs Beagle-Hunden eingesetzt. Die Applikation der Prüfpräparate erfolgte oral mittels Schlundsonde am nüchternen Tier. Den Tieren wird zu definierten Zeitpunkten Blut aus der Vena saphena entnommen und in entsprechenden Kunststoffröhrchen mit EDTA-Zusatz gesammelt. Die Blutproben werden bis zur Bestimmung bei -18°C gelagert. Die Bestimmung des Cyclosporins erfolgt im Vollblut mittels Fluoreszenz-Polarisations-Immunoassay (FPIA).A group of six beagle dogs was used for the BV examinations. The The test preparations were administered orally by gavage to the fasted animal. The At defined times blood is taken from the saphenous vein and transplanted into corresponding plastic tubes with EDTA additive collected. The blood samples will be stored at -18 ° C until determined. The determination of cyclosporin takes place in Whole blood using fluorescence polarization immunoassay (FPIA).
Die Flächen unter den Kurven (AUC), bei denen die Blutarzneistoffkonzentration gegen die Zeit aufgetragen wird, wurden nach der Trapezregel berechnet. Die durchschnittlichen AUC-Werte von erfindungsgemäßen Zusammensetzungen sind in der folgenden Tabelle im Vergleich zu den im Handel befindlichen Präparaten Cyclosporin Trinklösung und Cy closporin Kapseln (Sandimmun®), die in gleicher Weise, bei gleicher Dosierung mit den gleichen Hunden ermittelt wurden, dargestellt.The areas under the curves (AUC), where the blood drug concentration against the Time is plotted according to the trapezoid rule. The average AUC values of compositions according to the invention are shown in the following table Comparison to the commercially available preparations Cyclosporin drink solution and Cy closporin capsules (Sandimmun®), which in the same way, at the same dosage with the identical dogs were shown.
Wie die vorstehenden Versuche zur Bioverfügbarkeit zeigen, ist es mit den erfindungs gemäßen pharmazeutischen Zubereitungen möglich den Wirkstoff Cyclosporin in einer solchen Form oral zur Verfügung zu stellen, daß dessen Bioverfügbarkeit mindestens den bislang bekannten Zubereitungen entspricht.As the above bioavailability experiments show, it is with the invention According to pharmaceutical preparations possible the active substance cyclosporin in one be provided orally in such a form that its bioavailability at least the corresponds to previously known preparations.
Claims (8)
- (a) ein Cyclosporin als Wirkstoff und
- (b) einen Alkylenpolyether oder -ester entweder allein oder in jeder beliebigen Mi schung als Trägerstoff, wobei der HLB-Wert der eingesetzten Komponente (b) mindestens 10 ist.
- (a) a cyclosporin as active ingredient and
- (b) an alkylene polyether or ester either alone or in any desired mixture as a carrier, wherein the HLB value of the component (b) used is at least 10.
Priority Applications (18)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4412201A DE4412201A1 (en) | 1993-04-20 | 1994-04-08 | New pharmaceutical preparations for oral administration containing cyclosporin |
| CA002161143A CA2161143A1 (en) | 1993-04-20 | 1994-04-20 | New pharmaceutical preparations comprising cyclosporin for oral administration |
| EP94915073A EP0697881B2 (en) | 1993-04-20 | 1994-04-20 | New cyclosporine-containing pharmaceutical compositions for oral administration |
| SK1298-95A SK283442B6 (en) | 1993-04-20 | 1994-04-20 | Pharmaceutical composition for oral administration |
| DE59410137T DE59410137D1 (en) | 1993-04-20 | 1994-04-20 | NEW PHARMACEUTICAL PREPARATIONS FOR ORAL ADMINISTRATION CONTAINING CYCLOSPORINE |
| PT94915073T PT697881E (en) | 1993-04-20 | 1994-04-20 | NEW PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING CYCLOSPORINE FOR ORAL ADMINISTRATION |
| ES94915073T ES2178653T3 (en) | 1993-04-20 | 1994-04-20 | NEW PHARMACEUTICAL PREPARATIONS FOR ORAL ADMINISTRATION CONTAINING CYCLOSPORINE. |
| HU9503019A HUT72738A (en) | 1993-04-20 | 1994-04-20 | New cyclosporine-containing pharmaceutical compositions for oral administration |
| PCT/EP1994/001228 WO1994023733A1 (en) | 1993-04-20 | 1994-04-20 | New cyclosporine-containing pharmaceutical compositions for oral administration |
| DK94915073T DK0697881T3 (en) | 1993-04-20 | 1994-04-20 | New pharmaceutical compositions for oral administration containing cyclosporin |
| AT94915073T ATE218878T1 (en) | 1993-04-20 | 1994-04-20 | NEW PHARMACEUTICAL PREPARATIONS FOR ORAL ADMINISTRATION CONTAINING CYCLOSPORINE |
| JP52278294A JP3862273B2 (en) | 1993-04-20 | 1994-04-20 | New formulation containing cyclosporine for oral administration |
| CZ19952729A CZ291237B6 (en) | 1993-04-20 | 1994-04-20 | Pharmaceutical preparation for oral administration and containing cyclosporin A |
| NO19954152A NO321076B1 (en) | 1993-04-20 | 1995-10-18 | Pharmaceutical preparation for oral administration containing cyclosporin |
| FI954986A FI116120B (en) | 1993-04-20 | 1995-10-19 | A novel process for the preparation of oral pharmaceutical preparations containing cyclosporin |
| US10/067,702 US20020107183A1 (en) | 1993-04-20 | 2002-02-05 | Pharmaceutical preparations comprising cyclosporin for oral administration |
| US10/427,861 US20030211983A1 (en) | 1993-04-20 | 2003-05-01 | Pharmaceutical preparations comprising cyclosporin for oral administration |
| JP2006131593A JP2006206615A (en) | 1993-04-20 | 2006-05-10 | Pharmaceutical preparation comprising cyclosporin for oral administration |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4312728 | 1993-04-20 | ||
| DE4412201A DE4412201A1 (en) | 1993-04-20 | 1994-04-08 | New pharmaceutical preparations for oral administration containing cyclosporin |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE4412201A1 true DE4412201A1 (en) | 1994-11-10 |
Family
ID=6485813
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE4412201A Withdrawn DE4412201A1 (en) | 1993-04-20 | 1994-04-08 | New pharmaceutical preparations for oral administration containing cyclosporin |
| DE59410137T Expired - Fee Related DE59410137D1 (en) | 1993-04-20 | 1994-04-20 | NEW PHARMACEUTICAL PREPARATIONS FOR ORAL ADMINISTRATION CONTAINING CYCLOSPORINE |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE59410137T Expired - Fee Related DE59410137D1 (en) | 1993-04-20 | 1994-04-20 | NEW PHARMACEUTICAL PREPARATIONS FOR ORAL ADMINISTRATION CONTAINING CYCLOSPORINE |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (2) | DE4412201A1 (en) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998033512A1 (en) * | 1997-01-30 | 1998-08-06 | Novartis Ag | Oil-free pharmaceutical compositions containing cyclosporin a |
| WO2000030619A1 (en) * | 1998-11-23 | 2000-06-02 | Accucaps Industries Limited | Self-emulsifying ibuprofen solution and soft gelatin capsule for use therewith |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3924207A1 (en) * | 1988-07-21 | 1990-01-25 | Biogal Gyogyszergyar | CYCLOSPORIN (E) CONTAINING, INTRAVENOES ADMINISTRABLE MEDICINAL PREPARATIONS AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND THEIR USE |
| DE4003844A1 (en) * | 1989-02-09 | 1990-08-16 | Sandoz Ag | NEW GALENIC FORMULATIONS CONTAINING CYCLOSPORINE |
| DE4005190A1 (en) * | 1989-02-20 | 1990-08-23 | Sandoz Ag | NEW CYCLOSPORINE GALENIC FORMS |
-
1994
- 1994-04-08 DE DE4412201A patent/DE4412201A1/en not_active Withdrawn
- 1994-04-20 DE DE59410137T patent/DE59410137D1/en not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3924207A1 (en) * | 1988-07-21 | 1990-01-25 | Biogal Gyogyszergyar | CYCLOSPORIN (E) CONTAINING, INTRAVENOES ADMINISTRABLE MEDICINAL PREPARATIONS AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND THEIR USE |
| DE4003844A1 (en) * | 1989-02-09 | 1990-08-16 | Sandoz Ag | NEW GALENIC FORMULATIONS CONTAINING CYCLOSPORINE |
| DE4005190A1 (en) * | 1989-02-20 | 1990-08-23 | Sandoz Ag | NEW CYCLOSPORINE GALENIC FORMS |
Cited By (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1331002A2 (en) * | 1997-01-30 | 2003-07-30 | Novartis AG | Oil-free pharmaceutical compositions containing cyclosporin A |
| GB2335854A (en) * | 1997-01-30 | 1999-10-06 | Novartis Ag | Oil-free pharmaceutical compositions containing cyclosporin a |
| GB2355195A (en) * | 1997-01-30 | 2001-04-18 | Novartis Ag | Oil-free pharmaceutical composition containing Cyclosporin A |
| GB2335854B (en) * | 1997-01-30 | 2001-04-25 | Novartis Ag | Oil-free pharmaceutical compositions containing cyclosporin A |
| GB2355195B (en) * | 1997-01-30 | 2001-09-12 | Novartis Ag | Oil-free pharmaceutical compositions containing cyclosporin A |
| US6475519B1 (en) | 1997-01-30 | 2002-11-05 | Novartis Ag | Oil-free pharmaceutical compositions containing cyclosporin A |
| WO1998033512A1 (en) * | 1997-01-30 | 1998-08-06 | Novartis Ag | Oil-free pharmaceutical compositions containing cyclosporin a |
| EP1331002A3 (en) * | 1997-01-30 | 2004-01-14 | Novartis AG | Oil-free pharmaceutical compositions containing cyclosporin A |
| US6723339B2 (en) | 1997-01-30 | 2004-04-20 | Novartis Ag | Oil-free pharmaceutical compositions containing cyclosporin A |
| WO2000030619A1 (en) * | 1998-11-23 | 2000-06-02 | Accucaps Industries Limited | Self-emulsifying ibuprofen solution and soft gelatin capsule for use therewith |
| US6221391B1 (en) | 1998-11-23 | 2001-04-24 | Accucaps Industries Limited | Self-emulsifying ibuprofen solution and soft gelatin capsule for use therewith |
| GB2359748A (en) * | 1998-11-23 | 2001-09-05 | Accucaps Ind Ltd | Self-emulsifying iboprofen solution and soft gelatin capsule for use therewith |
| GB2359748B (en) * | 1998-11-23 | 2004-01-28 | Accucaps Ind Ltd | True ibuprofen solution, an ibuprofen dosage form and a method of making an ibuprofen dosage form |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE59410137D1 (en) | 2002-07-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE19549852B4 (en) | Cyclosporin containing preparations | |
| DE4340781C2 (en) | Liquid preparations containing cyclosporin and process for their preparation | |
| DE69816335T2 (en) | CYCLOSPORIN CONTAINING MICROEMULSION PRE-CONCENTRATE COMPOSITION | |
| EP0697881B2 (en) | New cyclosporine-containing pharmaceutical compositions for oral administration | |
| DE4219526C2 (en) | Pharmaceutical agent | |
| DD142149A5 (en) | METHOD FOR PRODUCING RESORBABLE GALENICAL COMPOSITIONS | |
| EP1092429B1 (en) | Pharmaceutical preparations for drugs of low solubility | |
| CH680650A5 (en) | ||
| DE60317803T2 (en) | PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING CYCLOSPORIN FOR ORAL ADMINISTRATION | |
| DE4332436A1 (en) | Cyclosporin-containing pharmaceutical compositions | |
| WO1996014079A1 (en) | Novel cyclosporine preparation forms for oral administration of simple composition and high bio-availability, and process for producing them | |
| DE60312193T2 (en) | PHARMACEUTICAL FORMULATION WITH CYCLOSPORIN, PROPYLENE GLYCOL ESTER AND NON-TENSIC SURFACTANT | |
| DE69723671T2 (en) | CYCLOSÜPORIN FORMULATION | |
| CH683672A5 (en) | Water-soluble monoester as solubilizers for pharmaceutical agents and pharmaceutical excipients. | |
| DE2635476A1 (en) | VETERINARY MEDICINAL PRODUCTS AND METHOD FOR MANUFACTURING THEREOF | |
| EP0000704A1 (en) | Polyethers; process for their preparation and their use as lipid absorption inhibitors | |
| DE4412201A1 (en) | New pharmaceutical preparations for oral administration containing cyclosporin | |
| DE2614864C3 (en) | Process for the production of medicinal preparations containing digoxin in soft gelatin capsules for oral administration | |
| EP1140135B1 (en) | Cyclosporin solution | |
| DE3442065A1 (en) | NIFEDIPINE COMPOSITION AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF | |
| EP2142169A2 (en) | Aqueous pharmaceutical preparation | |
| DE3830494B4 (en) | Water-soluble monoesters as solubilizers for pharmacologically active substances and pharmaceutical excipients | |
| DE3712758C2 (en) | Stable anti-acne composition based on erythromycin | |
| DE4134125C2 (en) | Pharmaceutical compositions containing triazole derivatives for rectal administration | |
| DE2714342A1 (en) | NEW ESTERS OF THE DI (HYDROXYALKYLTHIO) ALKANES |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| OP8 | Request for examination as to paragraph 44 patent law | ||
| 8127 | New person/name/address of the applicant |
Owner name: NOVARTIS AG, BASEL, CH |
|
| 8128 | New person/name/address of the agent |
Representative=s name: SCHWABE, SANDMAIR, MARX, 81677 MUENCHEN |
|
| 8128 | New person/name/address of the agent |
Representative=s name: SPOTT WEINMILLER & PARTNER, 80336 MUENCHEN |
|
| 8130 | Withdrawal |