DE60001840T4 - Chinuclidin-derivate und deren verwendung als muscarin-m3-rezeptoren-liganden - Google Patents

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Description

  • Die Erfindung betrifft neue therapeutisch brauchbare Cuinuclidin-Derivate, einige Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese enthalten.
  • Die neuen Strukturen gemäß der Erfindung sind Antimuscarin-Mittel mit einer potenten und langanhaltenden Wirkung. Insbesondere zeigen diese Verbindungen eine hohe Affinität für Muscarin M3-Rezeptoren (Hm3).
  • Gemäß ihrer Natur als M3-Antagonisten sind die neuen Verbindungen geeignet zur Behandlung der folgenden Erkrankungen: Atemwegserkrankungen, wie chronisch-obstruktive Atemwegserkrankungen (COPD), chronische Bronchitis, bronchiale Hyperaktivität, Asthma und Rhinitis; Harnwegserkrankungen, wie zum Beispiel Harninkontinenz, Pollakiurie in Neuripenia, -Pollakiurie, neurogene oder instabile Blase, Blasenkrampf und chronische Zystitis; und Gastrointestinal-Erkrankungen, wie Reizkolon, spastische Colitis, Divertikulitis und peptisches Ulkus.
  • Die beanspruchten Verbindungen sind auch zur Behandlung von vorstehend detailliert angegebenen Atemwegserkrankungen in Assoziation mit β2-Antagonisten, Steroiden, antiallergischen Wirkstoffen oder Phosphodiesterase IV-Inhibitoren.
  • Von den erfindungsgemäßen Verbindungen können auch antitussive Eigenschaften erwartet werden.
  • Abhängig von deren Natur können die neuen Verbindungen zur Behandlung von vagal induzierter Sinusbradykardie geeignet sein.
  • Verbindungen mit ähnlichen Strukturen wurden in einigen Patenten als spasmolytische und anti-cholinerge Mittel beschrieben.
  • Zum Beispiel werden im FR-Patent 2012964 Cuinuclidinol Derivate der Formel
    Figure DE000060001840T4_0001
    beschrieben, in der R H, OH oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist; R1 eine Phenyl- oder Thienylgruppe; und R2 eine Cyclohexyl-, Cyclopentyl- oder Thienylgruppe, oder, wenn R H ist, bilden R1 und R2 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine tricyclische Gruppe der Formel,
    Figure DE000060001840T4_0002
    worin X -O-, -S- oder -CH2- ist, oder ein Säureadditions- oder quaternäres Ammoniumsalz davon.
  • Die EP-418716 beschreibt Thienylcarboxylatester der Formel,
    Figure DE000060001840T4_0003
    worin A eine Gruppe ist
    Figure DE000060001840T4_0004
    m und n = 1 oder 2
    Q eine -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH=CH
    Figure DE000060001840T4_0005
    -Gruppe ist;
    Q' eine =NR oder NRR'-Gruppe ist; R1 eine Thienyl-, Phenyl-, Furyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexyl-Gruppe ist, die gegebenenfalls substituiert ist; R2 ist H, OH, C1-C4-Alkoxy oder C1-C4-Alkyl, und Ra ist H, F, Cl, CH3- oder -NR.
  • US-Patent 5,654,314 beschreibt Verbindungen der Formel,
    Figure DE000060001840T4_0006
    worin R eine gegebenenfalls Halo- oder Hydroxy-substituierte C1-4-Alkylgruppe ist; R eine C1-4-Alkylgruppe ist; oder R und R' zusammen eine C4-6-Alkylengruppe bilden; X– ist ein Anion; und R1 ist H, OH, -CH2OH, C1-4-Alkyl oder C1-4-Alkoxy.
  • Die vorliegende Erfindung stellt neue Chinuclidin-Derivate mit einer starken antagonistischen Wirkung bei Muscarin-M3-Rezeptoren bereit, die die in Formel (I) beschriebene chemische Struktur besitzen,
    Figure DE000060001840T4_0007
    worin:
    © ein Phenylring ist, eine C4 bis C9-Heteroaromatische Gruppe, die eine oder mehrere Heteroatome enthält (vorzugsweise ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefelatomen), oder eine Naphthalinyl-, 5,6,7,8-Tetrahydronaphthalinyl- oder Biphenyl-Gruppe ist;
    R1, R2 und R3 unabhängig voneinander Wasserstoff oder ein Halogenatom bedeuten, oder eine Phenyl-, -OR4, -SR4, -NR4R5, -NHCOR4, -CONR4R5, -CN, -NO2, -COOR4 oder -CF3-Gruppe, oder eine geradkettige oder verzweigte C1-C8-Alkylgruppe, die gegebenenfalls substituiert sein kann, zum Beispiel mit einer Hydroxy- oder Alkoxygruppe, worin R4 und R5 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte C1-C8-Alkylgruppe darstellen, oder zusammen einen alicyclischen Ring bilden; oder R1 und R2 zusammen einen aromatischen, alicyclischen oder heterocyclischen Ring bilden;
    n eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist;
    A eine -CH=CR6-, -CR6=CH-, -CR6R7-, -CO-, -O-, -S-, -S(O)-, SO2 oder -NR6-Gruppe ist, worin R6 und R7 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte C1-C8-Alkylgruppe darstellen oder R6 und R7 zusammen einen alicyclischen Ring bilden;
    m einen ganze Zahl von 0 bis 8 ist; mit der Maßgabe, dass, wenn m = 0, A nicht -CH2- ist;
    p eine ganze Zahl von 1 bis 2 ist, und die Substitution im azoniabicyclischen Ring in der 2-, 3- oder 4-Stellung sein kann, einschließlich aller möglichen Konfigurationen der asymmetrischen Kohlenstoffatome;
    B eine Gruppe der Formel i) oder ii) ist,
    Figure DE000060001840T4_0008
    worin R10 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy- oder Methylgruppe ist; und R8 und R9 unabhängig voneinander bedeuten
    Figure DE000060001840T4_0009
    worin R11 ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom bedeutet, oder eine geradkettige oder verzweigte C1-C8-Alkylgruppe, und Q eine Einfachbindung, -CH2-, -CH2-CH2-, -O-, -O-CH2-, -S-, -S-CH2- oder -CH=CH- bedeutet, und, wenn i) oder ii) ein chirales Zentrum enthält, sie jede Konfiguration darstellen können;
    X ein pharmazeutisch annehmbares Anion einer ein- oder mehrwertigen Säure ist.
  • In den durch Formel (I) dargestellten erfindungsgemäßen quaternären Ammoniumverbindungen ist ein Äquivalent eines Anions (X–) mit der positiven Ladung des N-Atoms assoziiert. X– kann ein Anion verschiedener Mineralsäuren sein, wie zum Beispiel ein Chlorid, Bromid, Iodid, Sulfat, Nitrat, Phosphat, und von organischen Säuren, wie zum Beispiel Acetat, Maleat, Fumarat, Citrat, Oxalat, Succinat, Tartrat, Malat, Mandelat, Methansulfonat und p-Toluolsulfonat. X– ist vorzugsweise ein Anion ausgewählt aus Chlorid, Bromid, Iodid, Sulfat, Nitrat, Acetat, Maleat, Oxalat oder Succinat. Insbesondere ist X– ein Chlorid, Bromid oder Trifluoracetat.
  • Die durch die vorstehend beschriebene Formel (I) dargestellten erfindungsgemäßen Verbindungen, die ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten können, umfassen alle möglichen Stereoisomeren. Die einzelnen Isomeren und Mischungen der Isomeren fallen in den Rahmen der vorliegenden Erfindung.
  • Wenn einer der Reste R1 bis R7 oder R11 eine Alkylgruppe bedeutet, enthält diese Alkylgruppe 1 bis 8, vorzugweise 1 bis 6, und insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatome. Insbesondere bevorzugt ist es, dass eine Alkylgruppe eine Methyl, Ethyl, Propyl, einschließlich i-Propyl, Butyl einschließlich n-Butyl, sec-Butyl und tert-Butyl, ist.
  • Die im Zusammenhang mit Formel (I) beschriebenen alicyclischen und heterocyclischen Ringe umfassen 3 bis 10, vorzugsweise 5 bis 7 Glieder. Die im Zusammenhang mit der vorstehenden Formel (I) erwähnten aromatischen Ringe enthalten vorzugsweise 6 bis 14, und insbesondere 6 bis 10 Glieder.
  • Bevorzugte Verbindungen der Formel (I) sind solche, worin © eine Phenyl-, Pyrrolyl-, Thienyl-, Furyl-, Biphenyl-, Naphthalinyl, 5,6,7,8-Tetrahydronaphthalinyl-, Benzo[1,3]dioxolyl, Imidazolyl- oder Benzothiazolyl-Gruppe bedeutet, insbesondere eine Phenyl-, Pyrrolyl- oder Thienylgruppe; R1, R2 oder R3 sind unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder Halogenatom, oder eine Hydroxyl-, Methyl-, tert-Butyl-, CH2OH, 3-Hydroxypropyl-, -OMe, -NMe2, -NHCOMe, -CONH2, -CN, -NO2, -COOMe oder -CF3-Gruppe, insbesondere ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe oder ein Halogenatom, worin das Halogenatom vorzugsweise Fluor ist; n = 0 oder 1; m ist eine ganze Zahl von 1 bis 6, insbesondere 1, 2 oder 3; A bedeutet -CH2-, -CH=CH-, -CO-, -NH-, -Nme-, -O- oder -S-Gruppe, insbesondere eine -CH2-, -CH=CH- oder -O-Gruppe.
  • Bevorzugt ist es auch, dass p = 2 und die Substituentengruppe -OC(O)B, die an das Azoniabicyclo[2.2.2]octan gebunden ist, in 3-Stellung ist, und vorzugsweise die (R)-Konfiguration besitzt.
  • Weitere bevorzugte Verbindungen der Formel (I) sind solche, worin B eine wie vorstehend definierte Gruppe der Formel i) oder ii) ist, wenn B eine Gruppe der Formel (i) ist, R8 und R9 unabhängig voneinander eine Phenyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Furyl oder 3-Furyl-Gruppe bedeuten, worin R11 ein Wasserstoffatom ist; und, wenn B eine Gruppe der Formel (ii) ist, Q eine Einfachbindung, -CH2-, -CH2-CH2-, -O- oder -S-Gruppe bedeutet, und insbesondere eine Einfachbindung, -CH2-, -CH2-CH2- oder -O-Gruppe, und in erstere Linie eine Einfachbindung oder eine -O-Gruppe; und R10 in jedem Fall ein Wasserstoffatom und eine Hydroxy- oder Methylgruppe ist; und, wenn i) oder ii) ein chirales Zentrum besitzen, sie die (R)- oder die (S)-Konfiguration darstellen können.
  • Am meisten bevorzugt ist die -OC(O)B-Gruppe in Formel (I) Diphenylacetoxy, 2-Hydroxy-2,2-diphenyl-acetoxy, 2,2-Diphenylpropionyloxy, 2-Hydroxy-2-phenyl-2-thien-2-yl-acetoxy, 2-Furan-2-yl-2-hydroxy-2-phenylacetoxy, 2,2-Dithien-2-ylacetoxy, 2-Hydroxy-2,2-di-thien-2-ylacetoxy, 2-Hydroxy-2,2-di-thien-3-ylacetoxy, 9-hydroxy-9[H]-fluoren-9-carbonyloxy, 9-Methyl-9[H]-fluoren-9-carbonyloxy, 9[H]-Xanthen-9-carbonyloxy, 9-Hydroxy-9[H]-xanthen-9-carbonyloxy, 9-Methyl-9[H]-xanthen-9-carbonyloxy, 2,2-Bis(4-fluorphenyl)-2-hydroxyacetoxy, 2-Hydroxy-2,2-di-p-tolylacetoxy, 2,2-Difuran-2-yl-2-hydroxyacetoxy, 2,2-Dithien-2-ylpropionyloxy, 9,10-Dihydroanthracen-9-carbonyloxy, 9[H]-Thioxanthen-9-carbonyloxy, oder 5[H]-Dibenzo[a,d]cyclohepten-5-carbonyloxy. Besonders bevorzugte Verbindungen sind solche, in denen die -OC(O)B-Gruppe in Formel (I) Diphenylacetoxy, 2-Hydroxy-2,2-diphenyl-acetoxy, 2,2-Diphenylpropionyloxy, 2-Hydroxy-2-phenyl-2-thien-2-yl-acetoxy, 2-Furan-2-yl-2-hydroxy-2-phenylacetoxy, 2,2-Dithien-2-ylacetoxy, 2-Hydroxy-2,2-di-thien-2-ylacetoxy, 2-Hydroxy-2,2-di-thien-3-ylacetoxy, 9-Hydroxy-9[H]-fluoren-9-carbonyloxy, 9-Methyl-9[H]-fluoren-9-carbonyloxy, 9[H]-Xanthen-9-carbonyloxy, 9-Hydroxy-9[H]-xanthen-9-carbonyloxy oder 9-Methyl-9[H]-xanthen-9-carbonyloxy.
  • Die am meisten bevorzugten Verbindungen der Formel (I) sind solche, worin die Azoniabicyclo-Gruppe am Stickstoff substituiert ist mit 3-Phenoxypropyl, 2-Phenoxyethyl, 3-Phenylallyl, Phenethyl, 4-Phenylbutyl, 3-Phenylpropyl, 3-[2-Hydroxyphenoxy]propyl, 3-[4-Fluorphenoxy]propyl, 2-Benzyloxyethyl, 3-Pyrrol-1-ylpropyl, 2-Thien-2-ylethyl, 3-Thien-2-ylpropyl, 3-Phenylaminopropyl, 3-(Methylphenylamino)propyl, 3-Phenylsulfanylpropyl, 3-o-Tolyloxypropyl, 3-(2,4,6-Trimethylphenoxy)propyl, 3-(2-Tert-Butyl-6-methylphenoxy)propyl, 3-(Biphenyl-4-yloxy)propyl, 3-(5,6,7,8-Tetrahydronaphthalen-2-yloxy)-propyl, 3-(Naphthalen-2-yloxy)propyl, 3-(Naphthalen-1-yloxy)propyl, 3-(2-Chlorphenoxy)propyl, 3-(2,4-Difluorphenoxy)propyl, 3-(3-Trifluormethylphenoxy)propyl, 3-(3-Cyanophenoxy)propyl, 3-(4-Cyanophenoxy)propyl, 3-(3-Methoxyphenoxy)propyl, 3-(4-Methoxyphenoxy)propyl, 3-(Benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)propyl, 3-(2-Carbamoylphenoxy)propyl, 3-(3-Dimethylaminophenoxy)propyl, 3-(4-Nitrophenoxy)propyl, 3-(3-Nitrophenoxy)propyl, 3-(4-Acetylaminophenoxy)propyl, 3-(3-Methoxycarbonylphenoxy)propyl, 3-[4-(3-hydroxypropyl)phenoxy]propyl, 3-(2-Hydroxymethylphenoxy)propyl, 3-(3-Hydroxymethoylphenoxy)propyl, 3-(4-Hydroxymethylphenoxy)propyl, 3-(2-Hydroxyphenoxy)propyl, 3-(4-Hydroxyphenoxy)propyl, 3-(3-Hydroxyphenoxy)propyl, 4-Oxo-4-thien-2-ylbutyl, 3-(1-Methyl-[1H]-imidazol-2-ylsulfanyl)propyl, 3-(Benzothiazol-2-yloxy]propyl, 3-Benzyloxypropyl, 6-(4-Phenylbutoxy)hexyl, 4-Phenoxybutyl, oder 2 Benzyloxyethyl. Besonders bevorzugte Verbindungen sind solche, worin die Azoniabicyclo-Gruppe am Stickstoffatom substituiert ist durch 3-Phenoxypropyl, 2-Phenoxyethyl, 3-Phenylallyl, Phenethyl, 4-Phenylbutyl, 3-Phenylpropyl, 3-[2-Hydroxyphenoxy]propyl, 3-[4-Fluorphenoxy]propyl, 2-Benzyloxyethyl, 3-Pyrrol-1-ylpropyl, 2-Thien-2-ylethyl oder 3-Thien-2-ylpropyl.
  • Die folgenden Verbindungen sollen zur Veranschaulichung dienen, beschränken aber keinesfalls den Rahmen der vorliegenden Erfindung.
    3(R)-Diphenylacetoxy-1-(3-phenoxy-propyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Bromid
    3(R)-(2-Hydroxy-2,2-diphenyl-acetoxy)-1-(3-phenoxypropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan, Bromid
    3(R)-(2,2-Diphenylpropionyloxy)-1-(3-phenoxypropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Bromid
    3(R)-(2-Hydroxy-2-phenyl-2-thien-2-yl-acetoxy)-1-(3-phenoxypropyl)-1-azonia-bicyclo[2.2.2]octan; Bromid
    3(R)-(2-Furan-1-yl-2-hydroxy-2-phenylacetoxy)-1-(3-phenylallyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Bromid
    3(R)-(2-Furan-2-yl-2-hydroxy-2-phenylacetoxy)-1-(2-phenoxyethyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Bromid
    3(R)-(2-Furan-2-yl-2-hydroxy-2-phenylacetoxy)-1-(3-phenoxypropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Bromid
    3(R)-(2,2-Dithien-2-ylacetoxy)-1-(3-Phenoxypropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan, Bromid
    3(R)-(2-Hydroxy-2,2-di-thien-2-ylacetoxy)-1-phenethyl-1-azoniabicylco[2.2.2]octan; Bromid
    3(R)-(2-Hydroxy-2,2-di-thien-2-ylacetoxy)-1-(4-phenylbutyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Bromid
    3(R)-(2-Hydroxy-2,2-dithien-2-ylacetoxy)-1-(3-phenoxypropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Bromid
    1-(3-(4-Fluorphenoxy)propyl)-3(R)-(2-hydroxy-2,2-dithien-2-ylacetoxy)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Chlorid
    3(R)-(2-Hydroxy-2,2-dithien-2-ylacetoxy)-1-[3-(2-hydroxyphenoxy)propyl]-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Trifluoracetat
    3(R)-(2-Hydroxy-2,2-dithien-2-ylacetoxy)-1-(3-pyrrol-1-ylpropyl)-1-azonia-bicyclo[2.2.2]octan, Trifluoracetat
    3(R)-(2-Hydroxy-2,2-dithien-2-ylacetoxy)-1-(2-thien-2-ylethyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan, Bromid
    3(R)-(2-Hydroxy-2,2-dithien-2-ylacetoxy)-1-(3-thien-2-ylpropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan, Bromid
    1-(2-Benzyloxyethyl)-3(R)-(2-hydroxy-2,2-dithien-2-ylacetoxy)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan, Trifluoracetat
    3(R)-(2-Hydroxy-2,2-dithien-3-ylacetoxy)-1-(3-phenoxypropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Bromid
    1-(3-Phenylallyl)-3(R)-(9-hydroxy-9[H]-fluoren-9-carbonyloxy)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Bromid
    3(R)-(9-Hydroxy-9[H]-fluoren-9-carbonyloxy)-1-(3-phenoxypropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Bromid
    3(R)-(9-Hydroxy-9[H]-fluoren-9-carbonyloxy)-1-phenethyl-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Bromid
    3(R)-(9-Hydroxy-9H-fluoren-9-carbonyloxy)-1-(3-thien-2-ylpropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Bromid
    3(R)-(9-Methyl-9[H]-fluoren-9-carbonyloxy)-1-(3-phenylallyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Bromid
    3(R)-(9-Methyl-9[H]-fluoren-9-carbonyloxy-1-(3-phenoxypropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Bromid
    1-(4-Phenylbutyl)-3(R)-(9[H]-Xanthen-9-carbonyloxy-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Bromid
    1-(2-Phenoxyethyl)-3(R)-(9[H]-xanthen-9-carbonyloxy-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Bromid
    1-(3-Phenoxypropyl)-3(R)-(9[H]-xanthen-9-carbonyloxy)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Bromid
    1-Phenylethyl-3(R)-(9[H]-xanthen-9-carbonyloxy)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Bromid
    3(R)-(9-Hydroxy-9[H]-xanthen-9-carbonyloxy)-1-(3-phenoxypropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan, Bromid
    3(R)-(9-Hydroxy-9[H]-xanthen-9-carbonyloxy)-1-phenetyl-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Bromid
    3(R)-(9-Hydroxy-9H-xanthen-9-carbonyloxy)-1-(3-thien-2-ylpropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Bromid
    3(R)-(9-Methyl-9[H]-xanthen-9-carbonyloxy)-1-(3-phenoxypropyl)-1-azonia-bicyclo[2.2.2]octan, Bromid
  • Außerdem werden Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) beschrieben.
  • Die quaternären Ammonium-Derivate der allgemeinen Formel (I) können hergestellt werden durch Umsetzung eines Alkylierungsmittels der allgemeinen Formel (II) mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III). In den Formeln I, II und III besitzen
    R1, R2 und R3, ©, A, X, B, n, m und p die vorstehend angegebene Bedeutung.
  • Figure DE000060001840T4_0010
  • Diese Alkylierungsreaktion kann nach zwei verschiedenen experimentellen Verfahren, a) und b), die nachstehend beschrieben werden, durchgeführt werden. Insbesondere die Methode b) stellt ein neues experimentelles Verfahren dar unter Verwendung von Festphasen-Extraktionsmethoden, die die parallele Herstellung verschiedener Verbindungen erlauben. Die Methoden a) und b) werden im experimentellen Teil beschrieben. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II), die nicht im Handel erhältlich sind, wurden durch Synthese gemäß Standardmethoden hergestellt. Die Verbindungen, worin n = 0 und A = -O-, -S- oder -NR6, worin R6 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, wurden zum Beispiel erhalten durch Umsetzung des entsprechenden aromatischen Derivats oder seines Kaliumsalzes mit einem Alkylierungsmittel der allgemeinen Formel Y-(CH2)m-X, worin X ein Halogen sein kann, und Y ein Halogen oder ein Sulfonatester sein kann. In anderen Beispielen wurden die Verbindungen der allgemeinen Formel (II), worin n >= 1 ist, hergestellt aus dem entsprechenden Alkohol-Derivat der allgemeinen Formel (IV) nach bekannten Methoden.
  • Figure DE000060001840T4_0011
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel (III) können nach drei verschiedenen Methoden c, d und e, die im nachstehenden Schema veranschaulicht und im experimentellen Teil beschrieben sind, hergestellt werden.
  • Figure DE000060001840T4_0012
  • Einige Verbindungen der allgemeinen Formel (III), worin B eine Gruppe der Formel i) ist, R8 und R9 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, und R10 eine Hydroxy-Gruppe ist, können auch aus den Glyoxalatestern der allgemeinen Formel (VII) durch Umsetzung mit dem entsprechenden organometallischen Derivat hergestellt werden.
  • Figure DE000060001840T4_0013
  • Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) können aus den entsprechenden Glyoxylsäuren nach den vorstehend angegebenen und im experimentellen Teil detailliert beschriebenen Methoden c, d und e hergestellt werden. Die Glyoxalat-Derivate der Formel (VII), worin R6 eine 2-Thienyl- oder 2-Furyl-Gruppe ist, wurden bis jetzt noch nicht beschrieben.
  • Die folgenden Verbindungen sind Beispiele für Verbindungen der allgemeinen Formel (III) und (VII), die bis jetzt noch nicht beschrieben wurden:
    9-Methyl-9[H]-fluoren-9-carbonsäure 1-azabicyclo[2.2.2]oct-3(R)-ylester (Zwischenprodukt 1-1c);
    9-Methyl-9[H]-xanthen-9-carbonsäure 1-azabicyclo[2.2.2]oct-3(R)-ylester (Zwischenprodukt 1-1d);
    2-Hydroxydithien-2-yl-Essigsäure 1-azabicyclo[2.2.2]oct-4-ylester (Zwischenprodukt 1-4a).
    Oxothien-2-yl-Essigsäure 1-azabicyclo[2.2.2]oct-4-ylester (Zwischenprodukt 1-4b).
    Oxothien-2-yl-Essigsäure 1-azabicyclo[2.2.2]oct-3(R)-ylester (Zwischenprodukt 1-4g).
    Oxofuran-2-yl-Essigsäure 1-azabicyclo[2.2.2]oct-3(R)-ylester (Zwischenprodukt 1-4e).
    2-Hydroxy-2,2-difuran-2-yl-Essigsäure 1-azabicyclo[2.2.2]oct-3(R)-ylester (Zwischenprodukt 1-4d).
  • Verbindungen der Formel (V) können sein:
    4-Hydroxy-1-azabicyclo[2.2.1]heptan, beschrieben in WO150080 4-Hydroxy-1-azabicyclo[2.2.2]octan, beschrieben in Grob, C. A. et. al. Helv. Chim. Acta (1958), 41, 1184–1190
    3(R)-Hydroxy-1-azabicyclo[2.2.2]octan oder 3(S)-Hydroxy-1-azabicyclo[2.2.2]octan, beschrieben in Ringdahl, R. Acta Pharm Suec. (1979), 16, 281–283, und im Handel erhältlich von CU Chemie Uetikon GmbH.
  • Die folgenden Beispiele sollen die vorstehend beschriebenen experimentellen Verfahren veranschaulichen, aber nicht beschränken.
  • Die Strukturen der hergestellten Verbindungen wurden durch 1H-NMR und MS bestätigt. NMR wurde aufgenommen unter Verwendung eines Varian 300 MHz-Instruments und die chemischen Verschiebungen werden als parts per million (δ) von der internen Referenz Tetramethylsilan dargestellt. Ihre Reinheit wurde durch HPLC unter Verwendung der Umkehrphasenchromatographie an einem Waters-Instrument bestimmt, wobei Werte von größer als 95% erhalten wurden. Die Molekularionen wurden durch Elektrosprühionisations-Massenspektroskopie an einem Hewlett Packard-Instrument erhalten.
  • Methode – a –
  • Beispiel 20 – Herstellung von 3(R)-(2-Furan-2-yl-2-hydroxy-2-phenylacetoxy)-1-(3-phenoxypropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan, Bromid
  • 200 mg (Furan-2-yl)-hydroxy-phenylessigsäure 1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-(R)-ylester (0.6 mmol) wurden in 4 ml CH3CN und 6 ml CHCl3 suspendiert. Zu dieser Suspension wurden 0.48 ml (3 mmol) 3-Phenoxypropylbromid zugegeben. Nach dem Rühren während 72 Stunden bei Raumtemperatur in einer Inert-Atmosphäre wurden die Lösungsmittel abgedampft. Es wurde Ether zugegeben und die Mischung gerührt. Der erhaltene Feststoff wurde filtriert und einige Male mit Ether gewaschen. Die Ausbeute betrug 0.27 g (83%) der Titelverbindung als Mischung von Diastereomeren.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.50-2.20 (m, 6H), 2.25 (m, 1H), 3.10 (m, 1H), 3.20-3.60 (m, 6H), 3.95 (m, 1H), 4.05 (m, 2H), 5.20 (m, 1H), 6.25-6.35 (doppel dd, 1H), 6.45 (m, 1H), 6.95 (m, 4H), 7.30-7.50 (m, 7H), 7.70 (m, 1H); MS [M-Br]+: 462; Schmelzpunkt 166°C.
  • Methode – b –
  • Beispiel 51 – Herstellung von 3(R)-(2-Hydroxy-2,2-di-thien-2-yl-acetoxy)-1-[3-(naphthalin-1-yloxy)propyl]-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Trifluoracetat
  • 60 mg (0.17 mmol) von Hydroxy-dithien-2-yl-essigsäure 1-aza-bicyclo[2.2.2]oct-3(R)-ylester wurden in 1 ml DMSO gelöst. Zu dieser Lösung wurden 188 mg (0.85 mmol) 3-(Naphthalin-1-yloxy)-propylchlorid zugegeben. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wurde die Mischung durch Festphasenextraktion mit einer Kationenaustauscher Mega Bond Elut-Patrone, vorher auf pH = 7.5 mit 0.1 M NaH2PO4-Puffer konditioniert, gereinigt. Die Reaktionsmischung wurde auf die Patrone appliziert und zuerst mit 2 ml DMSO und dann dreimal mit 5 ml CH3CN gewaschen, wobei alle Ausgangsmaterialien weggespült wurden. Das Ammonium-Derivat wurde mit 5 ml 0.03 M TFA-Lösung in CH3CN:CHCl3 (2:1) eluiert. Diese Lösung wurde mit 300 mg Poly(4-vinylpyridin) neutralisiert, filtriert und zur Trockene eingedampft.
  • Die Ausbeute betrug 17 mg (15%) der Titelverbindung. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.7-2.1 (m, 4H), 2.2-2.4 (m, 3H), 3.2-3.6 (m, 7H), 4.0 (m, 1H), 4.2 (t, 2H), 5.25 (m, 1H), 7.0 (m, 3H), 7.2 (m, 2H), 7.4-7.6 (m, 7H), 7.85 (d, 1H), 8.2 (d, 1H); MS [M-CF3COO]+: 534.
  • Methode – c –
  • Methylester-Derivate der allgemeinen Formel (VI) wurden nach Standard-Veresterungsmethoden aus der entsprechenden Carbonsäure oder nach den in den Beispielen I-1e, I-1f und I-1g oder nach den in der Literatur beschriebenen Verfahren: FR 2012964 ; Larsson. L et al. Acta Pharm. Suec. (1974), 11(3), 304–308; Nyberg, K. et. al. Acta Chem. Scand. (1970), 24, 1590–1596; und Cohen, V. I. et. al. J. Pharm. Sciences (1992), 81, 326–329, hergestellt.
  • Beispiel I-1a – Herstellung von (Furan-2-yl)hydroxyphenylessigsäure 1-azabicyclo[2.2.2]oct-3(R)-ylester
  • 3.24 g (0.014 mol) von (Furan-2-yl)-hydroxyphenylessigsäuremethylester wurden in 85 ml Toluol gelöst. Zu dieser Lösung wurden 2.08 g (0.016 mol) 3-(R)-Hydroxy-1-azabicyclo[2.2.2]octan und 0.224 g (5.6 mmol) HNa (60%-ige Dispersion in Mineralöl) gegeben. Die Mischung wurde unter kontinuierlicher Entfernung des Destillats, und, wenn erforderlich, Ersatz durch frisches Toluol, 1.5 Stunden am Rückfluss gekocht. Die gekühlte Mischung wurde mit 2N HCl extrahiert, die wässrige Schicht mit Ethylacetat gewaschen, mit K2CO3 basisch gestellt und mit CHCl3 extrahiert. Die organische Schicht wurde über Na2SO4 getrocknet und eingedampft. Das erhaltene Öl (3.47 g) kristallisierte nach Kühlen auf Raumtemperatur. Dieser Feststoff wurde in Hexan suspendiert und filtriert. Die Ausbeute betrug 2.5 g (54%) einer Mischung von Diastereoisomeren, Schmp.: 140–142°C, GC/MS [M]+: 327;
    1H-NMR (CDCl3): δ 1.20-1.70 (m, 4H), 1.90-2.10 (m, 1H), 2.45-2.80 (m, 5H), 3.10-3.30 (m, 1H), 4.8 (bs, OH), 4.90-5.0 (m, 1H), 6.20 (m, 1H), 6.35 (m, 1H), 7.30-7.50 (m; 4H), 7.60-7.70 (m, 2H).
  • Nach vier Kristallisationen von 0.5 g dieser Mischung aus kochendem Acetonitril wurden 0.110 g des reinen Diastereomers (1) erhalten.
  • Aus den Mutterlaugen der Kristallisation wurde das andere Diastereomer (2) erhalten (*: Konfiguration nicht zugeordnet). Das Diastereomer 1 wurde hydrolisiert und (+)-2-Hydroxy-2-phenyl-2-furan-2-ylessigsäure als reines Enantiomer erhalten, [α]25 D = +5.6 (c = 2, EtOH). Das Diastereomer 2 wurde hydrolisiert und (–)-2-Hydroxy-2-phenyl-2-furan-2-ylessigsäure als reines Enantiomer erhalten, [α]25 D = –5.7 (c = 2, EtOH).
    Diastereomer 1: 2(*)-(Furan-2-yl)hydroxyphenylessigsäure 1-azabicyclo[2.2.2]oct-3(R)-ylester. 1H-NMR (CDCl3): δ 1.20-1.70 (m, 4H), 1.90 (m, 1H), 2.45-2.50 (m, 1H), 2.50-2.80 (m, 4H), 3.10-3.20 (m, 1H), 4.8 (bs, OH), 4.90-5.0 (m, 1H), 6.20 (m, 1H), 6.35 (m, 1H), 7.30-7.50 (m, 4H), 7.60-7.70 (m, 2H).
    Diastereomer 2: 2(*)-(Furan-2-yl)hydroxyphenylessigsäure 1-azabicyclo[2.2.2]oct-3(R)-ylester. 1H-NMR (CDCl3): δ 1.20-1.70 (m, 4H), 2.10 (m, 1H), 2.50-2.80 (m, 5H), 3.20-3.30 (m, 1H), 4.8 (bs, OH), 4.90-5.0 (m, 1H), 6.20 (m, 1H), 6.35 (m, 1H), 7.30-7.50 (m, 4H), 7.60-7.70 (m, 2H).
  • Beispiel I-1b – Herstellung von Furan-2-ylhydroxythien-2-ylessigsäure 1-azabicyclo[2.2.2]oct-3(R)-ylester.
  • Hergestellt wie in Beispiel I-1a. Die Ausbeute betrug 3.06 g (64.3%) einer Mischung der Diastereoisomeren, Schmp.: 172°C; GC/MS [M]+: 333;
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.21-1.27 (m, 1H), 1.41-1.60 (m, 3H), 1.87 (m, 1H), 2.36-2.69 (m, 5H), 3.02-3.14 (m, 1H), 4.75-4.82 (m, 1H), 6.24-6.25 (m, 1H), 6.42-6.45 (m, 1H), 7.01-7.06 (m, 1H), 7.11-7.14 (m, 2H), 7.51-7.54 (m, 1H), 7.66-7.69 (m, 1H).
  • Beispiel I-1c – Herstellung von 9-Methyl-9[H]-fluoren-9-carbonsäure 1-azabicyclo[2.2.2]oct-3(R)-ylester
  • Hergestellt wie in Beispiel I-1a. Die Ausbeute betrug 3.34 g eines Öles (80%). Dieses Produkt wurde durch Bildung des Oxalatsalzes (1:1) verfestigt. Schmp.: 186°C. MS [M freie Base + 1]+: 334.
    Oxalatsalz, 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.43-1.55 (m, 2H), 1.68-1.78 (m, 2H), 1.75 (s, 3H), 2.02 (m, 1H), 2.70-2.90 (m, 1H), 2.92-3.15 (m, 4H), 3.50-3.57 (m, 1H), 4.88 (m, 1H), 7.35-7.47 (m, 4H), 7.62-7.70 (m, 2H), 7.89-7.91 (m, 2H).
  • Beispiel I-1d – Herstellung von 9-Methyl-9[H]-xanthen-9-carbonsäure 1-azabicyclo[2.2.2]oct-3(R)-ylester.
  • Hergestellt wie in Beispiel I-1a. Die Ausbeute betrug 1.91 g eines Öles (53%). Dieses Produkt wurde unter Bildung des Oxalatsalzes (1:1) verfestigt. Schmp.: 152°C. MS [M freie Base + 1]+: 350.
    Oxalatsalz, 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.20-1.30 (m, 1H), 1.40-1.52 (m, 1H), 1.64-1.81 (m, 2H), 1.90 (s, 3H), 2.0 (m, 1H), 2.53-2.66 (m, 1H), 2.71-2.76 (m, 1H), 2.97-3.10 (m, 3H), 3.44-3.52 (m, 1H), 4.90-4.92 (m, 1H), 7.12-7.18 (m, 4H), 7.32-7.38 (m, 2H), 7.43-7.48 (m, 2H), 8.0-9.8 (bs, 1H, H+).
  • Beispiel I-1e – Herstellung von 9-Methyl-9[H]-fluoren-9-carbonsäuremethylester
  • Lithiumdiisopropylamid (26.7 ml einer 2M-Lösung in Heptan/Tetrahydrofuran/Ethylbenzol, 0.053 mol) wurde zu einer gerührten Lösung von 9[H]-Fluoren-9-carbonsäure (5 g, 0.0237 mol) in THF (70 ml) zwischen 0°C und 5°C in einer N2-Atmosphäre zugegeben. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und 1.5 Stunden am Rückfluss gekocht. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und eine Lösung von CH3I (1.85 ml, 0.03 mol) in THF (1.85 ml) zugegeben. Die Mischung wurde über Nach bei Raumtemperatur gerührt und eingedampft. Zum Rückstand in MeOH (25 ml) wurde konzentrierte Schwefelsäure (3.9 ml) in MeOH (25 ml) zugegeben, die Mischung 2 Stunden am Rückfluss gekocht und eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen Chloroform und gesättigter K2CO3-Lösung verteilt. Die wässrige Schicht wurde wieder mit Chloroform extrahiert und die organischen Schichten kombiniert, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft, und 5.73 g eines braunen Öles erhalten. Dieses Produkt wurde durch Säulenchromatographie (Silicagel, Hexan/Ethylacetat = 95:5) gereinigt und ergab 4.43 g (78.5%) eines reinen Produkts, dessen Struktur durch 1H-NMR bestätigt wurde.
    1H-NMR (CDCl3): δ 1.80 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 7.50-7.65 (m, 4H), 7.75 (m, 2H), 8.0 (m, 2H).
  • Beispiel I-1f – Herstellung von 9-Methyl-9[H]-xanthen-9-carbonsäuremethylester
  • Hergestellt wie in Beispiel I-1e. Die Ausbeute betrug 2.65 g (47.2%). 1H-NMR (CDCl3): δ 1.90 (s, 3H), 3.6 (s, 3H), 7.05-7.35 (m, 8H).
  • Beispiel I-1g – Herstellung von 9-Hydroxy-9[H]-xanthen-9-carbonsäuremethylester
  • Lithiumdiisopropylamid (20.3 ml einer 2M-Lösung in Heptan/Tetrahydrofuran/Ethylbenzol, 0.041 mol) wurden zu einer gerührten Lösung von 7 g (0.029 mol) von 9[H]-Xanthen-9-carbonsäuremethylester (hergestellt nach einer Standardmethode) in THF (70 ml) zwischen 0°C und 5°C unter einer N2-Atmosphäre zugegeben. Die Mischung wurde eine Stunde bei dieser Temperatur gerührt und wurde dann unter N2-Atmosphäre einer trockenen Lösung von Sauerstoff in Ether bei 0°C zugegebben. Nach 30 Minuten wurde ein gleiches Volumen an NaHSO3, 40%-ige wässrige Lösung, zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und 30 Minuten gerührt. Die zwei Schichten wurden getrennt und die wässrige Phase zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen wurden kombiniert, mit NaHSO3 (40%-ige wässrige Lösung) behandelt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft, und 8.89 g eines braunen Feststoffs erhalten.
  • Dieses Verfahren wurde mit 5 g des Ausgangsmaterials wiederholt und 6.04 g des gleichen braunen Feststoffs erhalten.
  • Die Produkte wurden kombiniert und durch Säulenchromatographie (Silicagel, Hexan/Ethylacetat = 90:10) gereinigt und 7.60 g (Gesamt-Rt: 59.4%) eines reinen Produktes erhalten, dessen Struktur durch 1H-NMR bestätigt wurde.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 3.5 (s, 3H), 7.0 (s, 1H, OH), 7.2 (m, 4H), 7.4 (m, 2H), 7.55 (m, 2H).
  • Methode – d –
  • Beispiel I-2a – Herstellung von 10,11-Dihydro-5[H]-dibenzo[a,d]cycloheptan-5-carbonsäure 1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-(R)-ylester.
  • 2.15 g 10.11-Dihydro-5[H]-dibenzo[a,d]cycloheptan-5-carbonsäure (9.0 mmol) wurden in 40 ml CHCl3 (Ethanol-frei) gelöst. Die Lösung wurde auf 0°C gekühlt und 0.86 ml Oxalylchlorid (9.9 mmol) und ein Tropfen DMF zugegeben. Die Mischung wurde gerührt und auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Nach einer Stunde bei dieser Temperatur wurden die Lösungsmittel verdampft und der Rückstand in CHCL3 gelöst und wieder eingedampft. Dieses Verfahren wurde zweimal wiederholt. Das erhaltene Öl wurde in 20 ml Toluol gelöst und zu einer Lösung von 1.26 g (9.9 mmol) 3-(R)-Hydroxy-1-azabicyclo[2.2.2]octan in 40 ml heißem Toluol gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden am Rückfluss gekocht. Nach Abkühlen wurde die Mischung mit 2N HCl extrahiert. Die wässrige Schicht wurde mit K2CO3 basisch gestellt und mit CHCl3 extrahiert. Die organische Schicht wurde über Na2SO4 getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Silicagel, CHCl3:MeOH:NH4OH = 95:5:0.5) gereinigt. Die Ausbeute betrug 1.5 g (48%). Schmp.: 112–113°C; CG/MS [M]–: 347; 1H-NMR (CDCl3): δ 1.10-1.35 (m, 2H), 1.40-1.52 (m, 1H), 1.52-1.68 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 2.40-2.60 (m, 2H), 2.60-2.77 (m, 3H), 2.83-2.96 (m, 2H), 3.07-3.19 (m, 1H), 3.25-3.40 (m, 2H), 4.80 (m, 2H), 7.10-7.30 (m, 8H), 10,11-Dihydro-5[H]-dibenzo[a,d]cycloheptan-5-carbonsäure wurde wie in Kumazawa T. et al., J. Med. Chem., (1994), 37, 804–810 beschrieben, hergestellt.
  • Beispiel I-2b – Herstellung von 5[H]-Dibenzo[a,d]cycloheptan-5-carbonsäure 1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-(R)-ylester.
  • Hergestellt wie in Beispiel I-2a. Die Ausbeute betrug 3.12 g (71%); Schmp.: 129°C; MS [M+1]+: 346; 1H-NMR (DMSO-d6): δ 0.90-1.10 (m, 2H), 1.30-1.50 (m, 2H), 1.58 (m, 1H), 2.21-2.26 (m, 2H), 2.47-2.50 (m, 3H), 2.86-2.94 (m, 1H), 4.48-4.51 (m, 1H), 5.33 (s, 1H), 7.0 (m, 2H), 7.29-7.43 (m, 6H), 7.49-7.51 (m, 2H).
    5[H]-Dibenzo[a,d]cycloheptan-5-carbonsäure wurden wie in M. A. Davis et al; J. Med. Chem., (1964), Band 7, 88–94 beschrieben, hergestellt.
  • Beispiel I-2c – Herstellung von 9,10-Dihydroanthracen-9-carbonsäure 1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-(R)-ylester.
  • Hergestellt wie in Beispiel I-2a. Die Ausbeute betrug 0.77 g (62.6%); Schmp.: 139°C; MS [M+1]+: 334; 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.1-1.2 (m, 1H), 1.25-1.40 (m, 2H), 140-1.55 (m, 1H), 1.73 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 2.35-2.65 (m, 4H), 2.90-2.98 (m, 1H), 3.93-4.14 (dd, 2H, J = 1.8 Hz, J = 4.3 Hz), 4.56 (m, 1H), 5.14 (s, 1H), 7.25-7.35 (m, 4H), 7.35-7.50 (m, 4H).
  • 9,10-Dihydro-anthracen-9-carbonsäure wurde wie in E. L. May and E. Mossettig; J. Am. Chem. Soc., (1948), Band 70, 1077–9 beschrieben, hergestellt.
  • Methode – e –
  • Beispiel I-3 – Herstellung von 2,2-Diphenylpropionsäure 1-azabicyclo[2.2.2]oct-3(R)-ylester
  • 1.1 g (4.8 mmol) 2,2-Diphenylpropionsäure wurden in 20 ml THF gelöst. Zu dieser Lösung wurden 0.87 g (5.3 mmol) 1,1'-Carbonyldiimidazol zugegeben und die Mischung 1 Stunde lang am Rückfluss gekocht. Die Umsetzung wurde mittels TLC nach der Bildung des Imidazolids verfolgt. Nach Vervollständigung der Umsetzung wurde ein Teil des Lösungsmittels verdampft und 0.67 g (5.3 mmol) 3-(R)-Hydroxy-1-azabicyclo[2.2.2]octan zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 16 Stunden am Rückfluss gekocht, abgekühlt, mit Ether verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde mit 2N HCl extrahiert, die sauere Lösung mit K2CO3 basisch gestellt, und mit CHCl3 extrahiert. Die organische Lösung wurde über Na2SO4 getrocknet und zur Trockene eingedampft, und ergab 1.21 g (75.2%) eines Öles, das als Titelester identifiziert wurde.
  • 0.64 g (1.9 mmol) 2,2-Diphenylpropionsäure 1-azabicyclo[2.2.2]oct-3(R)-ylester wurden in 5 ml Keton gelöst und 0.085 g (0.95 mmol) Oxalsäure zugegeben. Nach langsamer Zugabe von Ether wurde ein weißer Feststoff ausgebildet. Die Ausbeute betrug 0.33 g (45.6%) Oxalat von 2,2-Diphenylpropionsäure 1-azabicyclo[2.2.2]oct-3(R)-ylester; Schmp.: 146°C; MS [M freie Base+1]+: 336.
    Oxalatsalz, 1H-NMR (CDCl3): δ 1.40-1.64 (m, 2H), 1.90 (s, 3H), 1.80-2.0 (m, 2H), 2.31 (m, 1H), 2.73-2.85 (m, 1H), 3.0-3.10 (m, 1H), 3.10-3.32 (m, 3H), 3.53-3.70 (m, 1H), 5.13 (m, 1H), 7.14-7.40 (m, 10H), 9.25 (Breite Bande, 2H, H+).
  • Methode – f –
  • Beispiel I-4a – Herstellung von 2-Hydroxy-2,2-dithien-2-ylessigsäure 1-azabicyclo[2.2.2]oct-4-ylester.
  • Aus 220 mg (9 mmol) Magnesium und 0.86 ml (9 mmol) 2-Bromthiophen in 15 ml THF wurde eine Lösung von 2 Thienylmagnesiumbromid hergestellt. Diese Lösung wurde zu 1.95 g (7 mmol) Oxothien-2-ylessigsäure 1-azabicyclo[2.2.2]oct-4-ylester (Zwischenprodukt I-4b), gelöst in 20 ml THF, zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt, 1 Stunde lang am Rückfluss gekocht, abgekühlt, mit einer gesättigten Lösung von Ammoniumchlorid behandelt und mit Ether extrahiert. Nach Entfernung des Lösungsmittels wurde der erhaltene Feststoff aus Acetonitril umkristallisiert und 1.45 g eines weißen Feststoffs (56%) erhalten. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.80-2.0 (m, 6H), 2.80-3.0 (m, 6H), 7.0 (m, 2H), 7.13 (m, 2H), 7.18 (s, 1H), 7.51 (m, 2H); MS [M+1]: 350; Schmp.: 174°C.
  • Beispiel I-4b – Herstellung von Oxothien-2-yl-essigsäure 1-azabicyclo[2.2.2]oct-4-ylester.
  • Oxalylchlorid (1.5 ml, 0.017 mol) wurde zu einer Lösung von Oxothien-2-yl-essigsäure (2.24 g, 0.014 mol) und Dimethylformamid (ein Tropfen) in 30 ml Chloroform (Ethanol-frei) bei 0°C zugegeben. Die Mischung wurde gerührt und auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Nach 1 Stunde wurde das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde in Chloroform gelöst und wieder eingedampft. Dieses Verfahren wurde zweimal wiederholt. Das erhaltene Produkt wurde in CHCl3 (30 ml) gelöst und zu einer Suspension von 1.1 g (0.009 mol) 4-Hydroxy-1-azabicyclo[2.2.2]octan, 1.8 ml Triethylamin (0.013 mol), 0.6 g (0.9 mmol) N-(Methylpolystyrol)-4-(methylamino)pyridin bei 70°C zugegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde am Rückfluss gekocht, abgekühlt, filtriert und mit Wasser gewaschen. Die Titelverbindung wurde mit einer verdünnten HCl-Lösung extrahiert, mit CHCl3 gewaschen, mit K2CO3 basisch gestellt und wieder mit CHCl3 extrahiert. Nach Entfernung des Lösungsmittels wurden 1.47 g (45%) eines Feststoffs erhalten. 1H-NMR (DMSO): δ 2.0 (m, 6H), 2.9 (m, 6H), 7.35 (m, 1H), 8.05 (m, 1H), 8.3 (m, 1H).
  • Beispiel I-4c – Herstellung von (Furan-2-yl)hydroxyphenylessigsäure 1-azabicyclo[2.2.2]oct-3(R)-ylester.
  • Phenylmagnesiumbromid, 0.0057 mol (5.7 ml einer 1M Lösung in THF), wurden zu einer Lösung von 1.3 g (0.0052 mol) Oxofuran-2-ylessigsäure 1-azabicyclo[2.2.2]oct-3(R)-ylester (Zwischenprodukt I-4e-), gelöst in 15 ml THF, bei –70°C unter N2-Atmosphäre zugegeben. Die Mischung wurde bei dieser Temperatur 10 Minuten lang gerührt, und dann auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Nach einer Stunde wurde die Reaktionsmischung mit einer gesättigten Lösung von Ammoniumchlorid behandelt und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen wurden kombiniert, mit Wasser gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels wurde der erhaltene Feststoff mit Ether behandelt und filtriert, und 0.67 g (40%) eines Produktes erhalten, dessen Struktur mittels 1H-NMR bestätigt wurde. Diese Verbindung wurde auch wie im Beispiel I-1a beschrieben (Methode c) hergestellt. Die Diastereomeren wurden durch Kristallisation aus Acetonitril getrennt und mittels 1H-NMR unterschieden.
  • Beispiel I-4d – Herstellung von 2-Hydroxy-2,2-difur-2-ylessigsäure 1-azabicyclo[2.2.2]oct-3(R)-ylester.
  • Die Titelverbindung wurde wie im Beispiel I-4c aus dem Zwischenprodukt I-4e- und 2-Furanyllithium, das aus Furan und Butyllithium nach einer Standardmethode hergestellt wurde, synthetisiert. Die Ausbeute betrug 380 mg (8%). 1H-NMR (CDCl3): δ 1.2-1.4 (m, 1H), 1.4-1.8 (m, 3H), 2.0 (m, 1H), 2.6-2.85 (m, 5H), 3.2 (m, 1H), 5.0 (m, 1H), 6.4 (m, 3H), 7.3 (m, 1H), 7.5 (m, 2H). MS [M+1]+: 318.
  • Beispiel I-4e – Herstellung von Oxofuran-2-yl-essigsäure 1-azabicyclo[2.2.2]oct-3(R)-ylester.
  • Oxalylchlorid (9.75 ml, 0.112 mol) wurden zu einer Lösung von Oxofuran-2-ylessigsäure (10 g, 0.071 mol) und Dimethylformamid (ein Tropfen) in 150 ml Chloroform (Ethanol-frei) bei 0°C zugegeben. Die Mischung wurde gerührt und auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Nach 5 Stunden wurde das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde in Chloroform gelöst und wieder eingedampft. Dieses Verfahren wurde zweimal wiederholt. Das erhaltene Produkt wurde in CHCl3 (150 ml) gelöst und eine Lösung von 3(R)-Chinuclidinol (10.90 g, 0.086 mol) in CHCl3 (150 ml) bei 0°C gegeben. Die Mischung wurde gerührt und bei Raumtemperatur erwärmen gelassen. Nach 15 Stunden bei Raumtemperatur wurde die Mischung mit 10%-iger wässriger Natriumcarbonat-Lösung gewaschen, dann mit Wasser, über Na2SO4 getrocknet und eingedampft und ergab 9.34 g (52.5%) der Titelverbindung als dunkles Öl. Die Struktur wurde durch NMR bestätigt. 1H-NMR (CDCl3): δ 1.40-1.60 (m, 1H), 1.60-1.80 (m, 2H), 1.80-2.05 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 2.70-3.10 (m, 5H), 3.30-3.45 (m, 1H), 5.10 (m, 1H), 6.7 (m, 1H), 7.7 (m, 1H), 7.8 (m, 1H).
  • Beispiel I-4f – Herstellung von 2-Hydroxy-2-phenyl-2-thien-2-ylessigsäure 1-azabicyclo[2.2.2]oct-3(R)-ylester.
  • Die Titelverbindung wurde wie in Beispiel I-4c beschrieben, aus dem Zwischenprodukt I-4g hergestellt. Die Ausbeute betrug 3 g (33%) als Mischung der Diastereomeren. Nach fünf Kristallisationen von 1.5 g dieser Mischung aus siedendem Isopropanol wurden 0.200 g eines reinen Diastereomers (1) erhalten. Die Mutterlaugen aus der ersten Kristallisation waren mit dem anderen Diastereomer (2) angereichert. Diastereomer 1 wurde hydrolisiert und ergab (+)-2-Hydroxy-2-phenyl-2-thien-2-ylessigsäure als reines Enantiomer, [α]25 D = +25.4 (c = 2, EtOH). Dieser Wert wurde der R-Konfiguration zugeordnet, weil in der Literatur (A. I. Meyers et. al. J. Org. Chem. (1980), 45(14), 2913) das 2(S)-Enantiomer mit [α]25 D = –20 (c = 2, EtOH) beschrieben wurde.
    Diastereomer 1: 2(R)-2-Hydroxy-2-phenyl-2-thien-2-ylessigsäure 1-azabicyclo[2.2.2]oct-3(R)-ylester. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.1-1.25 (m, 1H), 1.3-1.6 (m, 3H), 1.83 (m, 1H), 2.4-2.7 (m, 5H), 3.1 (m, 1H), 4.8 (m, 1H), 7.0 (m, 2H), 7.05 (m, 1H), 7.3-7.4 (m, 3H), 7.4-7.45 (m, 2H), 7.5 (m, 1H).
    Diastereomer 2: 2(S)-2-Hydroxy-2-phenyl-2-thienylessigsäure 1-azabicyclo[2.2.2]oct-3(R)-ylester. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.1-1.25 (m, 1H), 1.4-1.6 (m, 3H), 1.9 (m, 1H), 2.3-2.7 (m, 5H), 3.05 (m, 1H), 4.8 (m, 1H), 7.0 (m, 2H), 7.05 (m, 1H), 7.3-7.4 (m, 3H), 7.4-7.45 (m, 2H), 7.5 (m, 1H).
  • Beispiel I-4g – Herstellung von Oxothien-2-yl-essigsäure 1-azabicyclo[2.2.2]oct-3(R)-ylester.
  • Oxalylchlorid (1.34 ml, 0.0154 mol) wurde zu einer Lösung von Oxothien-2-yl-essigsäure (2 g, 0.0128 mol) und Dimethylformamid (ein Tropfen) in 30 ml Chloroform (Ethanol-frei) bei 0°C zugegeben. Die Mischung wurde gerührt und auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Nach 1 Stunde wurde das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde in Chloroform gelöst und wieder eingedampft. Dieses Verfahren wurde zweimal wiederholt. Das erhaltene Produkt wurde in CHCl3 (30 ml) gelöst und eine Lösung von 3(R)-Chinuclidinol (1.95 g, 0.0154 mol) in CHCl3 (30 ml) bei 0°C zugegeben. Die Mischung wurde gerührt und auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Nach 1.5 Stunden bei Raumtemperatur wurde die Mischung mit einer 10%-igen wässrigen Kaliumcarbonat-Lösung, dann mit Wasser, gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und eingedampft und ergab 3.14 g (92.6%) der Titelverbindung als gelbes Öl. 1H-NMR (CDCl3): δ 1.40-1.50 (m, 1H), 1.50-1.70 (m, 1H), 1.70-1.80 (m, 1H), 1.90-2.0 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 2.70-3.05 (m, 5H), 3.30-3.40 (m, 1H), 5.05 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.85 (m, 1H), 8.10 (m, 1H).
  • Andere Carbonsäuren der Formel B-C(O)OH, dessen Herstellung (oder der Synthesen ihrer Derivate Methylester, Chlorid oder Imidazolid) in den Methoden c, d, e oder in den Beispielen I-1e, I-1f und I-1g nicht beschrieben wurden, und die nicht im Handel erhältlich sind, können wie in den folgenden Referenzen beschrieben, hergestellt werden:
    FR 2012964
    M. R. Davis et al; J. Med. Chem. (1963), 6, 513–516.
    T. Kumazawa et al; J. Med. Chem, (1994), 37(6), 804–810.
    M. A. Davis et al; J. Med. Chem., (1964), Band (7), 88–94.
    Sestanj, K; Can. J. Chem., (1971), 49, 664–665.
    Burtner, R.; J. Am. Chem. Soc., (1943), 65, 1582–1585.
    Heacock R. A. et al; Ann. Appl. Biol, (1958), 46(3), 352–365.
    Rigaudy J. et. al; Bull. Soc. Chim. France, (1959), 638–43.
    Ueda I. et al; Bull. Chem. Soc. Jpn; (1975), 48 (8), 2306–2309.
    E. L. May et. al.; J. Am. Chem. Soc., (1948), 70, 1077–9.
  • Unter den Rahmen der vorliegenden Erfindung fallen auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die als Wirkstoff mindestens ein Chinuclidin-Derivat der allgemeinen Formel (I) in Verbindung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünner umfassen. Vorzugsweise wird die Zusammensetzung in einer zur oralen Verabreichung geeigneten Form zubereitet.
  • Die pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünner, die mit dem Wirkstoff oder den Wirkstoffen gemischt werden, um die Zusammensetzung der Erfinder zu bilden, sind per se allgemein bekannt, und die wirklich verwendeten Träger hängen inter alia von dem beabsichtigten Verabreichungsweg der Zusammensetzung ab.
  • Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen sind vorzugsweise der oralen Verabreichung angepasst. In diesem Fall kann die Zusammensetzung zur oralen Verabreichung die Form von Tabletten, filmbeschichteten Tabletten, einem flüssigen Inhalationsmittel, einem pulverförmigen Inhalationsmittel und einem Inhalationsaerosol annehmen; alle enthalten eine oder mehrere erfindungsgemäße Verbindungen; solche Präparate können nach allgemein bekannten Methoden auf diesem Gebiet hergestellt werden.
  • Die Verdünner, die in den Präparaten der Zusammensetzungen verwendet werden können, umfassen solche flüssige und feste Verdünnungsmittel, die mit dem Wirkstoff verträglich sind, zusammen mit Farb- oder Geschmacksmitteln, wenn erwünscht. Tabletten oder filmbeschichtete Tabletten können zweckmäßigerweise zwischen 500 und 1 mg, vorzugsweise von 5 bis 300 mg, Wirkstoff enthalten. Die Inhalationszusammensetzungen können zwischen 1 μg und 1000 μg, vorzugsweise von 10 bis 800 μg, Wirkstoff enthalten. In der Humantherapie hängt die Dosierung der Verbindung der allgemeinen Formel (I) von der gewünschten Wirkung und der Dauer der Behandlung ab; Erwachsenendosierungen liegen im Allgemeinen zwischen 3 mg und 300 mg pro Tag als Tabletten und zwischen 10 μg und 800 μg pro Tag als Inhalationszusammensetzung.
  • Pharmakologische Wirkung
  • Die folgenden Beispiele zeigen die hervorragenden pharmakologischen Wirkungen der erfindungsgemäßen Verbindungen. Die Ergebnisse der Bindung von menschlichen Muskarin-Rezeptoren und im Test auf Bronchiospasmus beim Meerschweinchen wurden wie nachfolgend beschrieben.
  • Menschliche Muskarinrezeptor-Untersuchungen
  • Das Binden von [3H]-NMS an menschliche Muskarin-Rezeptoren wurde nach Waelbroek et al (1990) (1) durchgeführt. Die Versuche wurden bei 25°C durchgeführt. Es wurden Membranpräparate aus stabil transfektierten chinese hamster ovary-K1-Zellen (CHO), die die Gene für menschliche Muskarin-Rezeptoren Hm3 exprimieren, verwendet.
  • Zur Bestimmung von IC50 wurden Membranpräparationen in DPBS bis zu einer Endkonzentration von 89 μg/ml für den Hm3-Subtyp suspendiert. Die Membransuspension wurde mit der tritiierten Verbindung 60 Minuten lang inkubiert. Nach der Inkubation wurde die Membranfraktion durch Filtration abgetrennt und die gebundene Radioaktivität bestimmt. Ein nicht-spezifisches Binden wurde durch Zugabe von 10–4 M Atropin bestimmt. Um individuelle Displacement-Kurven zu erstellen, wurden mindestens sechs Konzentrationen im Duplikat untersucht.
    VERBINDUNGS-NR. BINDEN AN REZEPTOR M3 (IC50 nM)
    ATROPIN 3.2
    IPRATROPIUM 3.0
    1 31
    2 15
    7 22
    8 4.8
    17 14
    18 6.6
    20 6.8
    35 13
    36 2.7
    39 3.8
    44 4.4
    53 5.6
    71 8.2
    74 16
    77 3.1
    78 5
    84 9.9
    89 5.4
    99 31
    100 14
    101 7.6
    109 31
    114 14
    116 23
    126 13
    127 16
    128 8.8
    129 6.3
    136 11
    137 6.9
    138 19
    146 13
    • (1) M. Waelbroek, M. Tastenoy, J. Camus, J. Christophe. Einding of selective antagonists to four muscarinic receptors (M1 bis M4) im Rattenvorderhirn. Mol. Pharmacol. (1990) 38: 267–273.
  • Unsere Ergebnisse zeigten, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen Affinitäten für die M3-Rezeptoren aufweisen, die sehr ähnlich sind zu denen der Referenzverbindungen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben vorzugsweise hohe Affinitäten für Muscarin M3-Rezeptoren (HM3), vorzugsweise menschliche Muscarin-Rezeptoren. Die Affinitätsgrade können typischerweise durch in vitro-Untersuchungen, zum Beispiel wie vorstehend beschrieben, gemessen werden.
  • Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen haben einen IC50 (nM)-Wert für M3-Rezeptoren von weniger als 35, vorzugsweise weniger als 25, 20 oder 15, insbesondere weniger als 10, 8 oder 5.
  • Test auf Bronchospasmus im Meerschweinchen
  • Die Untersuchungen wurden nach Konzett und Rössler (2) durchgeführt. Wässrige Lösungen der zu testenden Mittel wurden zerstäubt und von anästhesierten ventilierten männlichen Meerschweinchen (Dunkin-Hartley) inhaliert. Die Bronchialreaktion auf eine intravenöse Gabe von Acetylcholin wurde vor und nach der Wirkstoffverabreichung bestimmt, und die Veränderung (in %) in der pulmonalen Widerstandsfähigkeit an mehreren Zeitpunkten.
    • 2. Konzett H., Rössler F. Versuchsanordnung zu Untersuchungen an der Bronchialmuskulatur. Arch. Exp. Path. Pharmacol. 195: 71–74 (1940).
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen inhibierten die Bronchospasmus-Reaktion gegenüber Acetylcholin mit hoher Potenz und einer langen Wirkungsdauer.
  • Aus den vorstehend beschriebenen Ergebnissen wird es für einen Fachmann auf diesem Gebiet leicht verständlich, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen hervorragende Anti-Muscarin-Aktivität (M3) besitzen und deshalb zur Behandlung von Erkrankungen geeignet sind, bei denen der Muscarin-M3-Rezeptor eine Rolle spielt, einschließlich von Atemwegserkrankungen, wie zum Beispiel chronisch-obstruktiver Atemwegserkrankung, chronischer Bronchitis, Asthma und Rhinitis, Harnwegserkrankungen wie zum Beispiel Harninkontinenz und Pollakiurie in Neuripenia-Pollakiurie (Neuropenia Pollakiuria), neuregener Blase, nia-Pollakiurie (Neuropenia Pollakiuria), neuregener Blase, chronischer Zystitits, und Gastrointestinalerkrankungen wie zum Beispiel Reizkolon, spastischer Colitis und Divertikulitis.
  • Die vorliegende Erfindung stellt ebenfalls eine Verbindung der Formel (I) oder einer pharmazeutisch annehmbaren Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel (I) enthält, zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers durch Therapie, insbesondere zur Behandlung von Atemwegs-, Harnwegs- oder Gastrointestinalerkrankungen, bereit.
  • Die vorliegende Erfindung stellt ferner die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder einer pharmazeutisch annehmbaren Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel (I) enthält, zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von Atemwegs-, Harnwegs- oder Gastrointestinalerkrankungen bereit.
  • Die Verbindung der Formel (I) und pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine Verbindung der Formel (I) enthalten, können außerdem in einer Methode zur Behandlung von Atemwegs-, Harnwegs- oder Gastrointestinalerkrankungen verwendet werden, wobei diese Methode das Verabreichen einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel (I) enthält, an einen menschlichen oder tierischen Patienten, der eine solche Behandlung braucht, umfasst.
  • Die vorliegende Erfindung wird weiter durch die nachfolgenden Beispiele veranschaulicht. Die Beispiele werden nur zur Veranschaulichung angegeben, ohne die Erfindung darauf zu beschränken.
  • Beispiel 1
  • 3(R)-Diphenylacetoxy-1-(3-phenoxypropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Bromid
  • Die Titelverbindung wurde nach den Methoden d und a synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 500 mg, 81%. 1H-NMR (CDCl3): δ 1.72–2.18 (m, 6H), 2.35 (m, 1H), 3.0 (m, 1H), 3.23 (m, 1H), 3.59-3.88 (m, 5H), 4.0 (m, 2H), 4.30 (m, 1H), 5.1 (s, 1H), 5.25 (m, 1H), 6.0-6.9 (m, 2H), 6.9-7.0 (m, 1H), 7.2-7.4 (m, 12H); MS [M-Br]–: 456, Schmp.: 129°C.
  • Beispiel 2
  • 3(R)-(2-Hydroxy-2,2-diphenylacetoxy)-1-(3-phenoxypropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan, Bromid
  • Die Titelverbindung wurde nach den Methoden c und a synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe war 280 mg, 42%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.5-1.7 (m, 2H), 1.9-2.1 (m, 4H), 2.3 (m, 1H), 3.1 (m, 1H), 3.2-3.5 (m, 6H), 3.9-4.1 (m, 3H), 5.25 (m, 1H), 6.8 (bs, OH), 6.95 (m, 3H), 7.2-7.5 (m, 12H); MS [M-Br]–: 472; Schmp.: 199°C.
  • Beispiel 3
  • 3(R)-[2,2-Bis(4-fluorphenyl)-2-hydroxyacetoxy]-1-(3-phenoxypropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Bromid
  • Die Titelverbindung wurde nach den Methoden c und a synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe war 400 mg, 85%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.5-1.65 (m, 1H), 1.7-1.8 (m, 1H), 1.85-2.0 (m, 2H), 2.05-2.2 (m, 2H), 2.3 (m, 1H), 3.1-3.2 (m, 1H), 3.3-3.5 (m, 6H), 3.95 (m, 1H), 4.05 (m, 2H), 5.25 (m, 1H), 6.9-7.0 (m, 4H), 7.1-7.5 (m, 10H); MS [M-Br]–: 508; Schmp.: 253°C.
  • Beispiel 4
  • 3(R)-[2,2-Bis(4-fluorphenyl)-2-hydroxyacetoxy]-1-phenethyl-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Bromid
  • Die Titelverbindung wurde nach den Methoden c und a synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe war 300 mg, 67%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.5-1.65 (m, 1H), 1.7-1.85 (m, 1H), 1.85-2.1 (m, 2H), 2.3 (m, 1H), 2.9-3.1 (m, 1H), 3.15-3.25 (m, 1H), 3.3-3.6 (m, 6H), 3.95-4.05 (m, 1H), 5.25 (m, 1H), 6.95 (s, OH), 7.1-7.5 (m, 13H); MS [M-Br]+: 478; Schmp.: 182°C.
  • Beispiel 5
  • 3(R)-(2-Hydroxy-2,2-di-p-tolylacetoxy)-1-(3-phenoxypropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Bromid
  • Die Titelverbindung wurde nach den Methoden c und a synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe war 500 mg, 54%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.55-1.8 (m, 2H), 1.85-2.0 (m, 2H), 2.05-1.15 (m, 2H), 2.3 (s, 7H), 3.05-3.15 (m, 1H), 3.25-3.5 (m, 6H), 3.95 (m, 1H), 4.05 (t, 2H), 5.2 (m, 1H), 6.8 (s, OH), 6.95 (m, 3H), 7.1-7.2 (m, 4H), 7.2-7.35 (m, 6H); MS [M-Br]+: 500; Schmp.: 183°C.
  • Beispiel 6
  • 3(R)-(2-Hydroxy-2,2-di-p-tolylacetoxy)-1-phenethyl-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Bromid
  • Die Titelverbindung wurde nach den Methoden c und a synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe war 650 mg, 74%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.55.-1.8 (m, 2H), 1.85-2.0 (m, 2H), 2.25 (s, 7H), 2.9-3.05 (m, 2H), 3.1-3.25 (m, 1H), 3.3-3.55 (m, 6H), 3.95 (m, 1H), 5.25 (m, 1H), 6.8 (s, OH), 7.1-7.2 (m, 4H), 7.2-7.35 (m, 9H); MS [M-Br]+: 470; Schmp.: 144°C.
  • Beispiel 7
  • 3(R)-(2,2-Diphenylpropionyloxy)-1-(3-phenoxypropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Bromid
  • Die Titelverbindung wurde nach den Methoden e und a synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe war 250 mg, 61%. 1H-NMR (CDCl3): δ 1.47-1.60 (m, 1H), 1.8-2.0 (m, 1H), 2.0 (s, 3H), 2.0-2.15 (m, 4H), 2.39 (s, 1H), 2.6 (m, 1H), 2.92 (d, 1H), 3.6 (m, 1H), 3.7-3.9 (m, 4H), 4.0 (m, 2H), 4.3 (m, 1H), 5.25 (m, 1H), 6.85 (m, 2H), 7.0 (m, 1H), 7.3 (m, 12H); MS [M-Br]+: 470; Schmp.: 186°C.
  • Beispiel 8
  • 3(R)-(2-Hydroxy-2-phenyl-2-thien-2-ylacetoxy)-1-(3-phenoxypropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Bromid
  • Die Titelverbindung wurde als Mischung von Diastereomeren nach den Methoden c und a synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe war 520 mg, 62%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.5-1.95 (m, 4H), 2.1 (m, 2H), 2.3 (m, 1H), 3.1 (m, 1H), 3.3-3.5 (m, 6H), 3.9 (m, 1H), 4.05 (t, 2H), 5.2 (m, 1H), 7.0 (m, 4H), 7.15 (m, 2H), 7.35 (m, 5H), 7.5 (m, 3H); MS [M-Br]+: 478; Schmp.: 220°C.
  • Beispiel 9
  • 3(R)-[2(R)-(2-Hydroxy-2-phenyl-2-thien-2-ylacetoxy)]-1-(3-phenoxypropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Trifluoracetat
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden f und b aus dem Zwischenprodukt I-4f, Diastereomer 1, synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 10 mg, 23%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.5-1.6 (m, 1H), 1.65-1.75 (m, 1H), 1.8-2.0 (m, 2H), 2.05-2.1 (m, 2H), 2.3 (m, 1H), 3.05-3.2 (m, 1H), 3.25-3.55 (m, 6H), 3.85-3.95 (m, 1H), 4.0 (t, 2H), 5.2 (m, 1H), 6.95 (m, 3H), 7.03 (m, 1H), 7.15 (dd, 1H), 7.2 (s, OH), 7.3-7.5 (m, 5H), 7.45-7.55 (m, 3H) MS [M-CF3COO]+: 478.
  • Beispiel 10
  • 3(R)-[2(S)-(2-Hydroxy-2-phenyl-2-thien-2-ylacetoxy)]-1-(3-phenoxypropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Trifluoracetat
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden f und b aus dem Zwischenprodukt I-4f, Diastereomer 2, synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 3 mg, 11%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.6-1.75 (m, 2H), 1.8-2.0 (m, 4H), 2.25 (m, 1H), 2.8 (t, 2H), 2.95-3.1 (m, 1H), 3.15-3.5 (m, 6H), 3.8-3.95 (m, 1H), 5.2 (m, 1H), 6.92 (m, 1H), 6.96-7.03 (m, 2H), 7.1 (dd, 1H), 7.18 (s, OH), 7.3-7.4 (m, 4H), 7.43-7.5 (m, 2H), 7.51 (dd, 1H); MS [M-CF3COO]+: 478.
  • Beispiel 11
  • 3(R)-[2(R)-(2-Hydroxy-2-phenyl-2-thien-2-ylacetoxy)]-1-(3-phenylpropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Trifluoracetat
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden f und b aus dem Zwischenprodukt I-4f, Diastereomer 1, synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 9 mg, 22%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.45-1.55 (m, 1H), 1.65-1.75 (m, 1H), 1.85-2.05 (m, 2H), 2.3 (m, 1H), 2.9-3.1 (m, 2H), 3.1-3.25 (m, 1H), 3.25-3.55 (m, 6H), 3.9-4.0 (m, 1H), 5.25 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.2 (m, 1H), 7.25-7.4 (m, 8H), 7.45 (m, 2H, 7.55 (m, 1H); MS [M-CF3COO]+: 448.
  • Beispiel 12
  • 3(R)-[2(R)-(2-Hydroxy-2-phenyl-2-thien-2-ylacetoxy)]-1-(3-phenylpropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Trifluoracetat
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden f und b aus dem Zwischenprodukt I-4f, Diastereomer 1, synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 11 mg, 26%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.45-1.55 (m, 1H), 1.6-1.75 (m, 1H), 1.8-2.0 (m, 4H), 2.25 (m, 1H), 2.55 (t, 2H), 3.0-3.1 (m, 1H), 3.15-3.55 (m, 6H), 3.8-3.9 (m, 1H), 5.2 (m, 1H), 7.0 (m, 1H), 7.1 (m, 1H), 7.15-7.4 (m, 9H), 7.45 (m, 2H), 7.5 (m, 1H); MS [M-CF3COO]+: 462.
  • Beispiel 13
  • 3(R)-[2(R)-(2-Hydroxy-2-phenyl-2-thien-2-ylacetoxy)]-1-(2-thien-2-ylethyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Trifluoracetat
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden f und b aus dem Zwischenprodukt I-4f, Diastereomer 1, synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 10 mg, 24%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.45-1.55 (m, 1H), 1.65-1.75 (m, 1H), 1.8-2.0 (m, 2H), 2.3 (m, 1H), 3.1-3.6 (m, 9H), 3.9-4.0 (m, 1H), 5.25 (m, 1H), 7.0 (m, 3H), 7.15 (dd, 1H), 7.2 (s, OH), 7.3-7.4 (m, 3H), 7.45-7.55 (m, 4H); MS [M-CF3COO]+: 454.
  • Beispiel 14
  • 3(R)-[2(R)-(2-Hydroxy-2-phenyl-2-thien-2-ylacetoxy)]-1-(3-thien-2-ylpropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Trifluoracetat
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden f und b aus dem Zwischenprodukt I-4f, Diastereomer 1, synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 8 mg, 19%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.45-1.6 (m, 1H), 1.65-1.75 (m, 1H), 1.8-2.05 (m, 4H), 2.25 (m, 1H), 2.8 (t, 2H), 3.0-3.15 (m, 1H), 3.2-3.5 (m, 6H), 3.8-3.95 (m, 1H), 5.2 (m, 1H), 6.92 (m, 1H), 6.96-7.03 (m, 2H), 7.13 (dd, 1H), 7.2 (s, OH), 7.3-7.4 (m, 4H), 7.45-7.5 (m, 2H), 7.52 (dd, 1H); MS [M-CF3COO]+: 468.
  • Beispiel 15
  • 3(R)-[2(S)-(2-Hydroxy-2-phenyl-2-thien-2-ylacetoxy)]-1-(3-thien-2-ylpropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Trifluoracetat
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden f und b aus dem Zwischenprodukt I-4f, Diastereomer 2, synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 7 mg, 26%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.6-175 (m, 2H), 1.8-2.0 (m, 4H), 2.25 (m, 1H), 2.8 (t, 2H), 2.95-3.1 (m, 1H), 3.15-3.5 (m, 6H), 3.8-3.95 (m, 1H), 5.2 (m, 1H), 6.92 (m, 1H), 6.96-7.03 (m, 2H), 7.1 (dd, 1H), 7.18 (s, OH), 7.3-7.4 (m, 4H), 7.43-7.5 (m, 2H), 7.51 (dd, 1H); MS [M-CF3COO]+: 468.
  • Beispiel 16
  • 3(R)-[2(R)-(2-Hydroxy-2-phenyl-2-thien-2-ylacetoxy)]-1-(2-phenoxyethyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Trifluoracetat
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden f und b aus dem Zwischenprodukt I-4f, Diastereomer 1, synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 11 mg, 26%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.5-1.6 (m, 1H), 1.65-1.75 (m, 1H), 1.8-2.0 (m, 2H), 2.25 (m, 1H), 3.15-3.6 (m, 5H), 3.7 (m, 2H), 4.0 (m, 2H), 4.4 (m, 2H), 5.25 (m, 1H), 6.95-7.03 (m, 4H), 7.12 (dd, 1H), 7.2 (s, OH), 7.3-7.4 (m, 5H), 7.4-7.5 (m, 3H); MS [M-CF3COO]+: 464.
  • Beispiel 17
  • 3(R)-(2-Furan-2-yl-2-hydroxy-2-phenylacetoxy)-1-(3-phenylallyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Bromid
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden c und a als Mischung von Diastereomeren synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 240 mg, 77%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.55-2.0 (m, 4H), 2.27 (m, 1H), 3.05-3.55 (m, 5H), 3.88-3.98 (m, 1H), 4.0-4.10 (m, 2H), 5.21 (m, 1H), 6.23-6.31 (doppel dd, 1H), 6.36-6.48 (m, 2H), 6.83-6.90 (dd, 1H), 6.95 (d, OH), 7.26-7.66 (m, 11H); MS [M-BR]+: 444; Schmp.: 99°C.
  • Beispiel 18
  • 3(R)-(2-Furan-2-yl-2-hydroxy-2-phenylacetoxy)-1-(2phenoxyethyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Bromid
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden c und a als Mischung von Diastereomeren synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 210 mg, 66%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.50-2.05 (m, 4H), 2.27 (m, 1H), 3.20 (m, 1H), 3.37-3.65 (m, 4H), 3.65-3.75 (m, 2H), 4.04 (m, 1H), 4.40 (m, 2H), 5.21 (m, 1H), 6.23-6.32 (doppel d, 1H), 6.44 (m, 1H), 6.94-7.04 (m, 4H), 7.33-7.50 (m, 7H), 7.64 (m, 1H); MS [M-BR]+: 448; Schmp.: 163°C.
  • Beispiel 19
  • 3(R)-[2(*)(2-Furan-2-yl-2-hydroxy-2-phenylacetoxy)]-1-(2-phenoxyethyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Trifluoracetat
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden c und b aus dem Zwischenprodukt I-1a, Diastereomer 1, synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 11 mg, 23%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.65-1.80 (m, 2H), 1.80-2.10 (m, 2H), 2.27 (m, 1H), 3.15-3.65 (m, 5H), 3.68 (m, 2H), 4.0 (m, 1H), 4.40 (t, 2H), 5.20 (m, 1H), 6.23 (d, 1H), 6.42 (m, 1H), 6.92-7.04 (m, 4H), 7.30-7.38 (m, 5H), 7.44-7.50 (m, 2H), 7.64 (m, 1H); MS [M-CF3COO]+: 448.
  • Beispiel 20
  • 3(R)-(2-Furan-2-yl-2-hydroxy-2-phenylacetoxy)-1-(3-phenoxypropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Bromid
  • Die Titelverbindung wurde in Methode – a – beschrieben.
  • Beispiel 21
  • 3(R)-[2(*)-(2-Furan-2-yl-2-hydroxy-2-phenylacetoxy)]-1-(3-phenoxypropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Bromid
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden c und a aus dem Zwischenprodukt I-1a, Diastereomer 1, synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 1.15 g, 99%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.60-2.20 (m, 6H), 2.25 (m, 1H), 3.10 (m, 1H), 3.20-3.60 (m, 6H), 3.95 (m, 1H), 4.05 (m, 2H), 5.20 (m, 1H), 6.25 (dd, 1H), 6.45 (m, 1H), 6.95 (m, 4H), 7.30-7.50 (m, 7H), 7.70 (m, 1H); MS [M-Br]+: 462, Schmp.: 156°C.
  • Beispiel 22
  • 3(R)-[2(*)-(2-Furan-2-yl-2-hydroxy-2-phenylacetoxy)]1-(3-phenoxypropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Trifluoracetat
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden c und b aus dem Zwischenprodukt I-1a, Diastereomer 2, synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 10 mg, 20%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.50-2.20 (m, 6H), 2.25 (m, 1M), 3.10 (m, 1H), 3.20-3.60 (m, 6H), 3.95 (m, 1H), 4.05 (m, 2H), 5.20 (m, 1H), 6.35 (dd, 1H), 6.45 (m, 1H), 6.95 (m, 4H), 7.30-7.50 (m, 7H), 7.70 (m, 1H); MS [M-CF3COO]+: 462
  • Beispiel 23
  • 3(R)-[2-Furan-2-yl-2-hydroxy-2-phenylacetoxy)-1-phenethyl-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Trifluoracetat
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden c und b als Mischung von Diastereomeren synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 12 mg, 13%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.5 (m, 1H), 1.7 (m, 1H), 1.9-2.05 (m, 2H), 2.3 (m, 1H), 2.95 (m, 2H), 3.15 (m, 1H), 3.25-3.55 (m, 6H), 3.95 (m, 1H), 5.25 (m, 1H), 6.3 (d, 1H), 6.45 (m, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.25-7.45 (m, 8H), 7.5 (m, 2H), 7.7 (m, 1H); MS [M-CF3COO]+: 432.
  • Beispiel 24
  • 3(R)-[2(*)-(2-Furan-2-yl-2-hydroxy-2-phenylacetoxy)]-1-phenetyl-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Trifluoracetat
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden c und b aus dem Zwischenprodukt I-1a, Diastereomer 1, synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 16 mg, 40%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.65-1.80 (m, 2H), 1.90-2.05 (m, 2H), 2.3 (m, 1H), 2.95 (m, 2H), 3.15 (m, 1H), 3.25-3.55 (m, 6H), 3.95 (m, 1H), 5.25 (m, 1H), 6.26 (dd, 1H), 6.46 (m, 1H), 6.95 (s, 1H, OH), 7.25-7.45 (m, 8H), 7.5 (m, 2H), 7.7 (m, 1H); MS [M-CF3COO]+: 432.
  • Beispiel 25
  • 3(R)-[2(*)-(2-Furan-2-yl-2-hydroxy-2-phenylacetoxy)]-1-phenethyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Trifluoracetat
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden c und b aus dem Zwischenprodukt I-1a, Diastereomer 2, synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 14 mg, 35%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.50-1.80 (m, 2H), 1.90-2.05 (m, 2H), 2.3 (m, 1H), 2.95 (m, 2H), 3.15 (m, 1H), 3.25-3.55 (m, 6H), 3.95 (m, 1H), 5.25 (m, 1H), 6.32 (dd, 1H), 6.46 (m, 1H), 6.95 (s, 1H, OH), 7.25-7.45 (m, 8H), 7.5 (m, 2H), 7.7 (m, 1H); MS [M-CF3COO]+: 432.
  • Beispiel 26
  • 3(R)-[2(*)(2-Furan-2-yl-2-hydroxy-2-phenylacetoxy)]-1-(3-phenylpropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Trifluoracetat
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden c und b aus dem Zwischenprodukt I-1a, Diastereomer 1, synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 10 mg, 21%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.60-1.75 (m, 2H), 1.80-2.0 (m, 4H), 2.25 (m, 1H), 2.50-2.60 (m, 2H), 3.0 (m, 1H), 3.10-3.50 (m, 6H), 3.83 (m, 1H), 5.17 (m, 1H), 6.25 (d, 1H), 6.45 (m, 1H), 6.95 (s, 1H), 7.20-7.40 (m, 8H), 7.46-7.48 (m, 2H), 7.66 (m, 1H); MS [M-CF3COO]+: 446.
  • Beispiel 27
  • 3(R)-[2(*)-(2-Furan-2-yl-2-hydroxy-2-phenylacetoxy)]-1-(2-thien-2-ylethyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Trifluoracetat
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden c und b aus dem Zwischenprodukt I-1a, Diastereomer 1, synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 9 mg, 19%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.65-1.80 (m, 2H, 1.85-2.05 (m, 2H), 2.30 (m, 1H), 3.10-3.40 (m, 3H), 3.40-3.60 (m, 6H), 3.95 (m, 1H), 5.24 (m, 1H), 6.27 (d, 1H), 6.47 (m, 1H), 6.96 (s, 1H), 7.0-7.04 (m, 2H), 7.36-7.48 (m, 4H), 7.49-7.54 (m, 2H), 7.70 (m, 1H); MS [M-CF3COO]+: 438.
  • Beispiel 28
  • 3(R)-[2(*)(2-Furan-2-yl-2-hydroxy-2-phenylacetoxy)]-1-(3-thien-2-ylpropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Trifluoracetat
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden c und b aus dem Zwischenprodukt I-1a, Diastereomer 1, synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 9 mg, 19%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.60-1.75 (m, 2H), 1.80-2.05 (m, 4H), 2.26 (m, 1H), 2.81 (t, 2H), 3.02 (m, 1H), 3.10-3.45 (m, 6H), 3.85 (m, 1H), 5,18 (m, 1H), 6.25 (d, 1H), 6.45 (m, 1H), 6.90-7.0 (m, 3H), 7.32-7.42 (m, 4H), 7.45-7.51 (m, 2H), 7.66 (m, 1H); MS [M-CF3COO]+: 452.
  • Beispiel 29
  • 3(R)-(2-Furan-2-yl-2-hydroxy-2-thien-2-ylacetoxy)-1-phenetyl-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Trifluoracetat
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden c und b als Mischung von Diastereomeren synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 18 mg, 20%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.65-2.05 (m, 4H), 2.3 (m, 1H), 3.0 (m, 2H), 3.15-3.6 (m, 7H), 3.95 (m, 1H), 5.25 (m, 1H), 6.35 (dd, 1H), 6.45 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 7.2 (dd, 1H), 7.25-7.5 (m, 6H), 7.55 (m, 1H), 7.65 (m, 1H); MS [M-CF3COO]+: 438.
  • Beispiel 30
  • 3(R)-(2-Furan-2-yl-2-hydroxy-2-thien-2-ylacetoxy)]-1-(2-phenoxyethyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Trifluoracetat
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden c und b als Mischung von Diastereomeren synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 22 mg, 23%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 2.65-2.05 (m, 4H), 2.3 (m, 1H), 3.15-3.65 (m, 7H), 4.05 (m, 1H), 4.4 (m, 2H), 5.15 (m, 1H), 6.35 (dd, 1H), 6.45 (m, 1H), 6.95-7.05 (m, 4H), 7.15 (d, 1H), 7.3-7.4 (m, 3H), 7.5 (dd, 1H), 7.65 (d, 1H); MS [M-CF3COO]+: 454.
  • Beispiel 31
  • 3(R)-(2-Furan-2-yl-2-hydroxy-2-thien-2-ylacetoxy)]-1-(4-oxo-4-phenylbutyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Trifluoracetat
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden c und b als Mischung von Diastereomeren synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 15.4 mg, 15%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.65-2.1 (m, 6H), 7.05-7.55 (m, 9H), 3.95 (m, 1H), 5.1 (m, 1H), 6.35 (dd, 1H), 6.5 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.3 (d, 1H), 7.55 (m, 3H), 7.7 (dd, 2H), 8.0 (d, 2H); MS [M-CF3COO]+: 480.
  • Beispiel 32
  • 1-(3-phenoxypropyl)-3(R)-(2-furan-2-yl-2-hydroxy-2-thien-2-yl-acetoxy)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Bromid
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden c und a als Mischung von Diastereomeren synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 100 mg, 41%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.65-2.05 (m, 4H), 2.1-2.0 (m, 2H), 2.3 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 3.25-3.6 (6H), 3.9-4.1 (m, 3H), 5.1 (m, 1H), 6.35 (d, 1H), 6.45 (s, 1H), 6.95 (m, 3H), 7.05 (m, 1H), 7.2 (d, 1H), 7.3 (m, 3H), 7,55 (d, 1H), 7.7 (s, 1H); MS [M-Br]+: 520; Schmp.: 173°C.
  • Beispiel 33
  • 1-(3-phenoxypropyl)-3(R)-(2-difuran-2-yl-2-hydroxy-acetoxy)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Bromid
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden f und a synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 200 mg, 60%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.6-2.20 (m, 6H), 2.3 (m, 1H), 2.95-3.65 (m, 7H), 3.80-4.10 (m, 3H), 5.2 (m, 1H), 6.3-6.6 (m, 4H), 6.8-7.0 (m, 3H), 7.1 (s, OH), 7.3 (m, 2H), 7.7 (m, 2H); MS [M-Br]+: 452.
  • Beispiel 34
  • 3(R)-(2,2-Dithien-2-ylacetoxy)-1-(2-phenoxyethyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Bromid
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden c und a synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 240 mg, 60%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.85-2.10 (m, 4H), 2.30 (s, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.44-3.80 (m, 6H), 4.10 (m, 1H), 4.45 (m, 2H), 5.20 (m, 1H), 5.90 (s, 1H), 6.95-7.05 (m, 5H), 7.05-7.15 (m, 2H), 7.30-7.40 (m, 2H), 7.45 (m, 2H); MS [M-Br]+: 454; Schmp.: 98°C.
  • Beispiel 35
  • 3(R)-(2,2-Dithien-2-ylacetoxy)-1-(3-phenoxypropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Bromid
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden c und a synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 280 mg, 83%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.80-2.06 (m, 4H), 2.06-2.20 (m, 2H), 2.20-2.30 (m, 1H), 3.20-3.65 (m, 7H), 3.90-4.10 (m, 3H), 5.20 (m, 1H), 5.90 (s, 1H), 6.95-7.05 (m, 5H), 7.05-7.20 (m, 2H), 7.30-7.35 (m, 2H), 7.50 (m, 2H); MS [M-Br]+: 468; Schmp.: 148°C.
  • Beispiel 36
  • 3(R)-(2-Hydroxy-2,2--dithien-2-ylacetoxy)-1-phenethyl-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Bromid
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden c und a synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 180 mg, 59%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.65-2.0 (4H, m), 2.35 (m, 1H), 3.0 (m, 2H), 3.2-3.6 (m, 7H), 3.95 (m, 1H), 5.25 (m, 1H), 7.0 (m, 2H), 7.2 (m, 2H), 7.35 (m, 5H), 7.55 (m, 3H); MS [M-Br]+: 454; Schmp.: 216°C.
  • Beispiel 37
  • 3(R)-(2-Hydroxy-2,2-dithien-2-ylacotoxy)-1-(3-phenylpropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Bromid
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden c und a synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 450 mg, 58%. 1H-NMR (CDCl3): δ 1.8-2.1 (m, 6H), 2.4 (m, 1H), 2.6 (m, 2H), 3.4-3.8 (m, 7H), 4.2 (m, 1H), 5.25 (m, 1H), 6.1 (bs, OH), 6.9 (m, 2H), 7.1-7.3 (m, 9H); MS [M-Br]+: 468; Schmp.: 64°C.
  • Beispiel 38
  • 3(R)-(2-Hydroxy-2,2-dithien-2-ylacetoxy)-1-(3-phenylallyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Bromid
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden c und a synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 260 mg, 34%. 1H-NMR (CDCl3): δ 1.8-2.05 (m, 4H), 2.4 (m, 1H), 3.55-3.95 (m, 5H), 4.15-4.5 (m, 3H), 5.25 (m, 1H), 5.9 (s, OH), 6.15 (m, 1H), 6.85 (t, 1H), 6.9-7.05 (m, 3H), 7.15 (m, 1H), 7.2-7.45 (m, 7H); MS [M-Br]+: 466; Schmp.: 124°C.
  • Beispiel 39
  • 3(R)-(2-Hydroxy-2,2-dithien-2-ylacetoxy)-1-(4-phenylbutyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Bromid
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden c und a synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 320 mg, 40%. 1H-NMR (CDCl3): 1.6-2.0 (m, 8H), 2.4 (m, 1H), 2.6 (m, 2H), 3.4-3.8 (m, 7H), 4.2 (m, 1H), 5.25 (m, 1H), 6.05 (bs, OH), 6.95 (m, 2H), 7.1-7.3 (m, 9H); MS [M-Br]+: 482; Schmp.: 64°C.
  • Beispiel 40
  • 3(R)-(2-Hydroxy-2,2-dithien-2-ylacetoxy)-1-(4-oxo-4-phenylbutyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Trifluoracetat
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden c und b synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 16 mg, 15%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.7-2.0 (m, 6H), 2.15 (m, 1H), 3.1 (t, 2H), 3.15-3.55 (m, 7H), 3.95 (m, 1H), 5.25 (m, 1H), 7.0 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 7.55 (m, 5H), 7.65 (t, 1H), 8.0 (d, 2H); MS [M-CF3COO]+: 496.
  • Beispiel 41
  • 3(R)-(2-Hydroxy-2,2-dithien-2-ylacetoxy)-1-(3-phenylaminopropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Trifluoracetat
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden c und b synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 14 mg, 14%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.7-2.0 (m, 5H), 2.3 (m, 1H), 3.0-3.5 (m, 9H), 3.9 (m, 1H), 5.25 (m, 1H), 5.65 (t, 1H), 6.55 (m, 3H), 7.0 (d, 2H), 7.1 (t, 2H), 7.15 (m, 2H), 7.5 (m, 3H); MS [M-CF3COO]+: 483.
  • Beispiel 42
  • 3(R)-(2-Hydroxy-2,2-dithien-2-ylacetoxy)-1-[3-(methylphenylamino)propyl]-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Trifluoracetat
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden c und b synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 20 mg, 19%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.65-2.0 (m, 6H), 2.9 (s, 3H), 3.1 (m, 1H), 3.2-3.45 (m, 8H), 3.95 (m, 1H), 5.2 (m, 1H), 6.65 (t, 1H), 6.75 (d, 2H), 7.0 (m, 2H), 7.2 (m, 4H), 7.5 (m, 3H); MS [M-CF3COO]+: 497.
  • Beispiel 43
  • 3(R)-(2-Hydroxy-2,2-dithien-2-ylacetoxy)-1-(3-phenylsulfanylpropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Bromid
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden c und a synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 800 mg, 83%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.6-1.9 (m, 6H), 2.3 (m, 1H), 2.95 (t, 2H), 3.05 (m, 1H), 3.2-3.5 (m, 6H), 3.9 (m, 1H), 5.2 (m, 1H), 7.0 (m, 2H), 7.15 (m, 2H), 7.2 (m, 1H), 7.35 (m, 4H), 7.5 (m, 2H); MS [M-Br]+: 500.
  • Beispiel 44
  • 3(R)-(2-Hydroxy-2,2-dithien-2-ylacetoxy)-1-(3-phenoxypropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Bromid
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden c und a synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 490 mg, 90%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.7 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 2.1 (m, 2H), 2.3 (m, 1H), 3.2 (m, 1H), 3.45 (m, 6H), 4.0 (m, 3H), 5.15 (m, 1H), 6.9 (m, 3H), 7.0 (m, 2H), 7.2 (m, 2H), 7.3 (t, 2H), 7.5 (m, 3H); MS [M-Br]+: 484; Schmp.: 227°C.
  • Beispiel 45
  • 3(R)-(2-Hydroxy-2,2-dithien-2-ylacetoxy)-1-(3-otolyloxypropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Trifluoracetat
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden c und b synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 19 mg, 18%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.7-2.0 (m, 4H), 2.1-2.2 (m, 5H), 2.3 (m, 1H), 3.15-3.5 (m, 7H), 3.9-4.05 (m, 3H), 5.05 (m, 1H), 6.85 (t, 1H), 6.9 (d, 1H), 7.0 (m, 2H), 7.15 (m, 4H), 7.5 (m, 3H); MS [M-CF3COO]+: 498.
  • Beispiel 46
  • 3(R)-(2-Hydroxy-2,2-dithien-2-ylacetoxy)-1-[3-(2,4,6-trimethylphenoxy)propyl]-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Trifluoracetat
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden c und b synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 22 mg, 20%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.7 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 2.1 (m, 2H), 2.2 (s, 9H), 2.35 (m, 1H), 3.2-3.5 (m, 7H), 3.7 (t, 2H), 3.95 (m, 1H), 5.25 (m, 1H), 6.8 (s, 2H), 7.0 (m, 2H), 7.2 (m, 2H), 7.5 (m, 3H); MS [M-CF3COO]+: 526.
  • Beispiel 47
  • 1-[3-(2-tert-Butyl-6-methylphenoxy)propyl]-3(R)-(2-hydroxy-2,2-dithien-2-ylacetoxy)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Trifluoracetat
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden c und b synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 18 mg, 16%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.3 (s, 9H), 2.7 (m, 2H), 2.9 (m, 2H), 2.1 (m, 2H), 2.2 (s, 3H), 2.3 (m, 1H), 3.2-3.5 (m, 7H), 3.8 (t, 2H), 3.95 (m, 1H), 5.2 (m, 1H), 6.9-7.15 (m, 7H), 7.5 (m, 3H); MS [M-CF3COO]+: 554.
  • Beispiel 48
  • 1-[3-(Biphenyl-4-yloxy)propyl]-3(R)-(2-hydroxy-2,2-dithien-2-ylacetoxy)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Trifluoracetat
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden c und b synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 22 mg, 19%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.7 (m, 2H), 1.9 (m, 2H), 2.15 (m, 2H), 2.3 (1H), 3.2-3.5 (m, 7H), 3.95 (m, 1H), 4.1 (t, 2H), 5.25 (m, 1H), 7.0 (m, 4H), 7.2 (m, 2H), 7.3 (t, 1H), 7.45 (t, 2H), 7.5 (m, 3H), 7.6 (m, 4H); MS [M-CF3COO]+: 560.
  • Beispiel 49
  • 3(R)-(2-Hydroxy-2,2-dithien-2-ylacetoxy)-1-[3-(5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yloxy)-propyl]-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Trifluoracetat
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden c und b synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 23 mg, 21%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.7 (m, 6H), 1.9-2.1 (m, 4H), 2.3 (m, 1H), 2.65 (m, 4H), 3.15-3.5 (m, 7H), 3.95 (m, 2H), 5.25 (m, 1H), 6.65 (m, 2H), 6.95 (d, 1H), 7.0 (m, 2H), 7.2 (m, 2H), 7.5 (m, 3H); MS [M-CF3COO]+: 538.
  • Beispiel 50
  • 3(R)-(2-Hydroxy-2,2-dithien-2-ylacetoxy)-1-[3-(naphthalin-2-yloxy)-propyl]-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Trifluoracetat
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden c und b synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 17 mg, 15%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.7-2.0 (m, 4H), 2.1 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 3.15-3.35 (m, 7H), 3.95 (m, 1H), 4.17 (t, 2H), 5.25 (m, 1H), 7.0 (m, 2H), 7.15 (m, 3H), 7.35 (m, 2H), 7.5 (m, 4H), 7.85 (m, 3H); MS [M-CF3COO]+: 534.
  • Beispiel 51
  • 3(R)-(2-Hydroxy-2,2-dithien-2-ylacetoxy)-1-[3-(naphthalin-1-yloxy)propyl-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Trifluoracetat
  • Die Titelverbindung wurde in Methode – b – beschrieben.
  • Beispiel 52
  • 1-[3-(2-Chlorphenoxy)propyl]-3(R)-(2-hydroxy-2,2-dithien-2-ylacetoxy)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Trifluoracetat
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden c und b synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 20 mg, 18%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.65-2.0 (m, 6H), 2.35 (m, 1H), 3.2 (m, 1H), 3.3-3.55 (m, 6H), 3.95 (m, 1H), 4.15 (t, 2H), 5.25 (m, 2H), 7.0 (m, 3H), 7.2 (m, 3H), 7.35 (t, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.55 (m, 3H); MS [M-CF3COO]+: 519.
  • Beispiel 53
  • 1-[3-(4-Fluorphenoxy)propyl]-3(R)-(2-hydroxy-2,2-dithien-2-ylacetoxy)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Chlorid
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden c und a synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 180 mg, 59%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.65-2.15 (m, 6H), 2.25 (m, 1H), 3.2 (m, 1H), 3.25-3.55 (m, 6H), 3.95 (m, 2H), 4.0 (t, 2H), 5.25 (m, 1H), 7.0 (m, 4H), 7.15 (m, 4H), 7.55 (m, 3H); MS [M-Cl]+: 502; Schmp.: 160°C.
  • Beispiel 54
  • 1-[3-(2-Difluorphenoxy)propyl]-3(R)-(2-hydroxy-2,2-dithien-2-ylacetoxy)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Trifluoracetat
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden c und b synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 14 mg, 13%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.65-2.0 (m, 4H), 2.15 (m, 2H), 2.35 (m, 1H), 3.2 (m, 1H), 3.25-3.35 (m, 6H), 3.95 (m, 1H), 4.1 (t, 2H), 5.15 (m, 1H), 7.05 (m, 3H), 7.2 (d, 2H), 7.25-7.35 (m, 2H), 7.55 (m, 3H); MS [M-CF3COO]+: 520.
  • Beispiel 55
  • 3(R)-(2-Hydroxy-2,2-dithien-2-ylacetoxy)-1-[3-(3-trifluormethylphenoxy)propyl]-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Trifluoracetat
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden c und b synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 19 mg, 17%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.65-2.1 (m, 6H), 2.35 (m, 1H), 3.2 (m, 1H), 3.3-3.55 (m, 6H), 3.95 (m, 1H), 4.15 (t, 2H), 5.25 (m, 1H), 7.0 (m, 2H), 7.2 (m, 2H), 7.25-7.35 (m, 3H), 7.5-7.6 (m, 4H); MS [M-CF3COO]+: 552.
  • Beispiel 56
  • 1-[3-(3-Cyanophenoxy)propyl]-3(R)-(2-hydroxy-2,2-dithien-2-ylacetoxy)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Trifluoracetat
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden c und b synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 18 mg, 17%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.65-2.1 (m, 6H), 2.35 (m, 1H), 3.2 (m, 1H), 3.3-3.55 (m, 6H), 3.95 (m, 1H), 4.15 (t, 2H), 5.25 (m, 1H), 7.0 (m, 2H), 7.18 (m, 2H), 7.3 (d, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.55 (m, 4H); MS [M-CF3COO]+: 509.
  • Beispiel 57
  • 1-[3-(4-Cyanophenoxy)propyl]-3(R)-(2-hydroxy-2,2-dithien-2-ylacetoxy)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Bromid
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden c und a synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 180 mg, 53%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.65-2.2 (m, 6H), 2.3 (m, 1H), 3.2 (m, 1H), 3.3-3.55 (m, 6H), 3.95 (m, 1H), 4.15 (t, 2H), 5.25 (m, 1H), 7.0 (m, 2H), 7.1 (d, 2H), 7.15 (m, 2H), 7.5 (m, 2H), 7.8 (d, 2H); MS [M-Br]+: 509; Schmp.: 158°C.
  • Beispiel 58
  • 3(R)-(2-Hydroxy-2,2-dithien-2-ylacetoxy)-1-[3-(3-methoxyphenoxy)propyl]-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Trifluoracetat
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden c und b synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 19 mg, 18%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.65-2.15 (m, 6H), 2.15 (m, 1H), 3.2 (m, 1H), 3.3-3.5 (m, 6H), 3.75 (s, 3H), 3.95 (m, 1H), 4.0 (t, 2H), 5.25 (m, 1H), 6.55 (m, 3H), 7.0 (m, 2H), 7.2 (m, 3H), 7.55 (m, 3H); MS [M-CF3COO]+: 514.
  • Beispiel 59
  • 3(R)-(2-Hydroxy-2,2-dithien-2-ylacetoxy)-1-[3-(4-methoxyphenoxy)propyl]-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Trifluoracetat
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden c und b synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 14 mg, 13%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.65-2.15 (m, 6H), 2.35 (m, 1H), 3.2 (m, 1H), 3.3-3.55 (m, 6H), 3.7 (s, 3H), 3.9-4.0 (m, 3H), 5.25 (m, 1H), 6.9 (s, 4H), 7.0 (m, 2H), 7.15 (m, 2H), 7.5 (m, 3H); MS [M-CF3COO]+: 514.
  • Beispiel 60
  • 1-[3-(Benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)propyl]-3(R)-(2-hydroxy-2,2-dithien-2-ylacetoxy)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Trifluoracetat
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden c und b synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 19 mg, 17%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.65-2.15 (m, 7H), 2.3 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 3.25-3.5 (m, 6H), 3.9-4.0 (m, 3H), 5.25 (m, 1H), 5.95 (s, 2H), 6.4 (d, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.85 (d, 1H), 7.0 (m, 2H), 7.2 (m, 2H), 7.5 (m, 3H); [M-CF3OO]+: 528.
  • Beispiel 61
  • 1-[3-(2-Carbamoylphenoxy)propyl]-3(R)-(2-hydroxy-2,2-dithien-2-ylacetoxy)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Trifluoracetat
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden c und b synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 18 mg, 16%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.65-2.0 (m, 4H), 2.2 (m, 2H), 2.3 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 3.25-3.55 (m, 6H), 3.95 (m, 1H), 4.15 (t, 2H), 5.25 (m, 1H), 7.0-7.2 (m, 6H), 7.4-7.6 (m, 6H), 7.7 (d, 1H); MS [M-CF3COO]+: 527.
  • Beispiel 62
  • 1-[3-(3-Dimethylaminophenoxy)propyl]-3(R)-(2-hydroxy-2,2-dithien-2-ylacetoxy)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Trifluoracetat
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden c und b synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 19 mg, 17%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,65-2,15 (m, 6H), 2.3 (m, 1H), 2.85 (s, 6H), 3.1-3.5 (m, 7H), 3.85-4.0 (m, 3H), 5.25 (m, 1H), 6.2 (m, 1H), 6.25 (d, 1H), 6.35 (d, 1H), 7.0 (m, 2H), 7.1 (t, 1H), 7.2 (m, 2H), 7.5 (m, 3H); MS [M-CF3COO]+: 527.
  • Beispiel 63
  • 3(R)-(2-Hydroxy-2,2-dithien-2-ylacetoxy)-1-[3-(4-nitrophenoxy)propyl]-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Trifluoracetat
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden c und b synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 22 mg, 20%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.65-2.0 (m, 4H), 2.2 (m, 2H), 2.3 (m, 1H), 3.2 (m, 1H), 3.3-3.5 (m, 6H), 3.95 (m, 1H), 4.2 (t, 2H), 5.25 (m, 1H), 7.0 (m, 2H), 7.15 (m, 4H), 7.5 (m, 3H), 8.15 (d, 2H); MS [M-CF3COO]+: 529.
  • Beispiel 64
  • 3(R)-(2-Hydroxy-2,2-dithien-2-ylacetoxy)-1-[3-(3-nitrophenoxy)propyl]-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Trifluoracetat
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden c und b synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 18 mg, 16%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.65-2.2 (m, 6H), 2.3 (m, 1H), 3.15-3.55 (m, 7H), 3.95 (m, 1H), 4.2 (t, 2H), 5.25 (m, 1H), 7.0 (m, 2H), 7.2 (m, 2H), 7.45 (dd, 1H), 7.55 (m, 3H), 7.6 (t, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.85 (d, 1H); MS [M-CF3COO]+: 529.
  • Beispiel 65
  • 1-[3-(4-Acetylaminophenoxy)propyl]-3(R)-(2-hydroxy-2,2-dithien-2-ylacetoxy)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Trifluoracetat
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden c und b synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 19 mg, 17%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.65-2.15 (m, 6H), 2.0 (s, 3H), 2.3 (m, 1H), 3.2 (m, 1H), 3.3-3.55 (m, 6H), 3.9-4.0 (m, 3H), 5.25 (m, 1H), 6.85 (d, 2H), 7.0 (m, 2H), 7.2 (m, 2H), 7.5 (m, 5H), 9.8 (s, 1H); MS [M-CF3COO]+: 541.
  • Beispiel 66
  • 3(R)-(2-Hydroxy-2,2-dithien-2-ylacetoxy)-1-[3-(3-methoxycarbonylphenoxy)propyl]-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Trifluoracetat
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden c und b synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 18 mg, 16%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.65-2.2 (m, 6H), 2.3 (m, 1H), 3.2 (m, 1H), 3.3-3.5 (m, 6H), 3.85 (s, 3H), 3.95 (m, 1H), 4.1 (t, 2H), 5.25 (m, 1H), 7.0 (m, 2H), 7.15 (m, 2H), 7.25 (dd, 1H), 7.45-7.6 (m, 6H); MS [M-CF3COO]+: 542.
  • Beispiel 67
  • 3(R)-(2-Hydroxy-2,2-dithien-2-ylacetoxy)-1-{3-[4-(3-hydroxypropyl)phenoxy]propyl}-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Trifluoracetat
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden c und b synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 14 mg, 13%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.6-2.15 (m, 8H), 2.3 (m, 1H), 2.55 (t, 2H), 3.2 (m, 1H), 3.25-3.55 (m, 9H), 3.85-4.0 (m, 3H), 4.45 (t, OH), 5.25 (m, 1H), 7.85 (d, 2H), 7.0 (m, 2H), 7.1 (d, 2H), 7.15 (m, 2H), 7.5 (m, 2H); MS [M-CF3COO]+: 542.
  • Beispiel 68
  • 3(R)-(2-Hydroxy-2-2-dithien-2-ylacetoxy)-1-[3-(2-hydroxymethylphenoxy)propyl]-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Trifluoracetat
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden c und b synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 16 mg, 15%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.7-2.2 (m, 6H), 2.35 (m, 1H), 3.1-3.5 (m, 7H), 3.9-4.05 (m, 3H), 4.5 (m, 2H), 5.0 (t, OH), 5.15 (m, 1H), 6.9-7.05 (m, 4H), 7.2 (m, 2H), 7.4 (d, 1H), 7.5 (m, 3H); MS [M-CF3COO]+: 514.
  • Beispiel 69
  • 3(R)-(2-Hydroxy-2-2-dithien-2-ylacetoxy)-1-[3-(3-hydroxymethylphenoxy)propyl]-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Trifluoracetat
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden c und b synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 16 mg, 15%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.7-2.2 (m, 6H), 2.35 (m, 1H), 3.15-3.5 (m, 7H), 3.9 (m, 1H), 4.05 (t, 2H), 4.45 (d, 2H), 5.25 (m, 2H), 6.8 (d, 1H), 6.9 (m, 2H), 7.2 (m, 2H), 7.25 (t, 1H), 7.5 (m, 3H); MS [M-CF3COO]+: 514.
  • Beispiel 70
  • 3(R)-(2-Hydroxy-2-2-dithien-2-ylacetoxy)-1-[3-(4-hydroxymethylphenoxy)propyl]-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Trifluoracetat
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden c und b synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 17 mg, 16%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.65-2.2 (m, 6H), 2.3 (m, 1H), 3.15-3.55 (m, 7H), 3.9-4.05 (m, 3H), 4.4 (d, 2H), 5.1 (t, OH), 5.25 (t, 1H), 6.9 (d, 2H), 7.0 (m, 2H), 7.2 (m, 2H), 7.25 (d, 2H), 7.5 (m, 3H); MS [M-CF3COO]+: 514.
  • Beispiel 71
  • 3(R)-(2-Hydroxy-2-2-dithien-2-ylacetoxy)-1-[3-(2-hydroxphenoxy)propyl]-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Trifluoracetat
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden c und b synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 24 mg, 19%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.65-2.15 (m, 6H), 2.35 (m, 1H), 3.2 (m, 1H), 3.25-3.55 (m, 6H), 3.95 (m, 1H), 4.0 (t, 2H), 5.25 (m, 1H), 6.7-6.85 (m, 3H), 6.95 (d, 1H), 7.0 (m, 2H), 7.2 (m, 2H), 7.5 (m, 3H), 8.85 (s, OH); MS [M-CF3COO]+: 500.
  • Beispiel 72
  • 3(R)-(2-Hydroxy-2-2-dithien-2-ylcetoxy)-1-[3-(4-hydroxyphenoxy)propyl]-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Trifluoracetat
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden c und b synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 16 mg, 15%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.65-2.1 (m, 6H), 2.3 (m, 1H), 3.2 (m, 1H), 3.25-3.5 (m, 6H), 3.95 (m, 3H), 5.25 (m, 1H), 6.7 (d, 2H), 6.75 (d, 2H), 7.0 (m, 2H), 7.2 (m, 2H), 7.5 (t, 3H), 9.0 (s, OH); MS [M-CF3COO]+: 500.
  • Beispiel 73
  • 3(R)-(2-Hydroxy-2-2-dithien-2-ylacetoxy)-1-[3-(3-hydroxyphenoxy)propyl]-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Trifluoracetat
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden c und b synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 16 mg, 15%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.65-2.15 (m, 6H), 2.3 (m, 1H), 3.2 (m, 1H), 3.3-3.55 (m, 6H), 3.9-4.0 (m, 3H), 5.25 (m, 1H), 6.9-6.0 (m, 3H), 7.0-7.1 (m, 3H), 7.2 (m, 2H), 7.5 (m, 3H), 9.45 (s, OH); MS [M-CF3COO]+: 500.
  • Beispiel 74
  • 3(R)-(2-Hydroxy-2-2-dithien-2-ylacetoxy)-1-{3-pyrrol-1-ylpropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Trifluoracetat
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden c und b synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 21 mg, 22%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.65-1.8 (m, 2H), 1.8-2.0 (m, 2H), 2.0-2.15 (m, 2H), 2.3 (m, 1H), 3.05-3.2 (m, 3H), 3.2-3.5 (m, 4H), 3.8-3.95 (m, 3H), 5.2 (m, 1H), 6.05 (t, 2H), 6.75 (t, 2H), 7.0 (t, 2H), 7.15 (d, 2H), 7.55 (m, 3H); MS [M-CF3COO]+: 457.
  • Beispiel 75
  • 3(R)-(2-Hydroxy-2-2-dithien-2-ylacetoxy)-1-(4-oxo-4-thien-2-ylbutyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Trifluoracetat
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden c und b synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 18 mg, 17%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.7-1.85 (m, 2H), 1.9-2.1 (m, 4H), 2.3 (m, 1H), 3.1 (t, 2H), 3.15-3.55 (m, 7H), 3.95 (m, 1H), 5.25 (m, 1H), 7.0 (t, 2H), 7.4 (d, 2H), 7.25 (t, 1H), 7.55 (m, 3H), 7.95 (d, 1H), 8.05 (d, 1H); MS [M-CF3COO]+: 502.
  • Beispiel 76
  • 3(R)-(2-Hydroxy-2-2-dithien-2-ylacetoxy)-1-[3-(1-methyl-[1H]-imidazol-2-ylsulfanyl)propyl]-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Trifluoracetat
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden c und b synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 26 mg, 25%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.7 (m, 2H), 1.85-2.05 (m, 4H), 2.3 (m, 1H), 3.25-3.5 (m, 7H), 3.6 (s, 3H), 3.9 (m, 1H), 4.2 (t, 2H), 5.2 (m, 1H), 7.0 (m, 3H), 7.15 (m, 2H), 7.3 (m, 1H), 7.5 (m, 3H); MS [M-CF3COO]+: 504.
  • Beispiel 77
  • 3(R)-(2-Hydroxy-2-2-dithien-2-ylacetoxy)-1-(2-thien-2-ylethyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Bromid
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden c und a synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 430 mg, 54%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.6-1.8 (m, 2H), 2.3 (m, 1H), 3.15-3.3 (m, 4H), 3.35-3.55 (m, 5H), 3.95 (m, 1H), 5.25 (m, 1H), 7.0 (m, 4H), 7.15 (m, 2H), 7.4-7.5 (m, 4H); MS [M-Br]+: 460; Schmp.: 206°C.
  • Beispiel 78
  • 3(R)-(2-Hydroxy-2-2-dithien-2-ylacetoxy)-1-(3-thien-2-ylpropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Bromid
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden c und a synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 600 mg, 77%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.6-1.8 (m, 2H), 1.85-2.1 (m, 4H), 2.3 (m, 1H), 2.8 (t, 2H), 3.1-3.5 (m, 7H), 3.9 (m, 1H), 5.2 (m, 1H), 6.9-7.05 (m, 4H), 7.15 (m, 2H), 7.4 (d, 1H), 7.5 (m, 3H); MS [M-Br]+: 474; Schmp.: 138°C.
  • Beispiel 79
  • 1-[3-(Benzothiazol-2-yloxy)propyl]-3(R)-(2-hydroxy-2,2-dithien-2-ylacetoxy)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Trifluoracetat
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden c und b synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 23 mg, 21%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.65-2.1 (m, 6H), 2.3 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 3.25-3.5 (m, 6H), 3.85 (m, 1H), 4.0 (t, 2H), 5.2 (m, 1H), 7.0 (t, 2H), 7.15 (m, 2H), 7.25 (m, 1H), 7.45 (m, 5H), 7.7 (d, 1H); MS [M-CF3COO]+: 541.
  • Beispiel 80
  • 1-(3-(Benzyloxypropyl)-3(R)-(2-hydroxy-2,2-dithien-2-ylacetoxy)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Trifluoracetat
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden c und b synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 16 mg, 15%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.65 (m, 2H), 1.9 (m, 4H), 2.3 (m, 1H), 3.1-3.4 (m, 7H), 3.5 (t, 2H), 3.9 (m, 1H), 3.9 (s, 2H), 5.2 (m, 1H), 7.0 (m, 2H), 7.15 (m, 2H), 7.35 (m, 5H), 7.5 (m, 3H); MS [M-CF3COO]+: 498.
  • Beispiel 81
  • 3(R)-(2-Hydroxy-2-2-dithien-2-ylacetoxy)-1-[6-(4-phenylbutoxy)hexyl]-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Bromid
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden c und a synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 560 mg, 60%. 1H-NMR (CDCl3): δ 1.2-1.75 (m, 16H), 1.8-2.1 (m, 4H), 2.4 (m, 1H), 2.6 (t, 2H), 3.3-3.75 (m, 11H), 4.2 (m, 1H), 5.3 (m, 1H), 6.0 (bs, OH), 6.95 (m, 2H), 7.15-7.3 (m, 9H); MS [M-Br]+: 582.
  • Beispiel 82
  • 3(R)-(2-Hydroxy-2-2-dithien-2-ylacetoxy)-1-(4-phenoxybutyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Bromid
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden c und a synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 240 mg, 30%. 1H-NMR (DMSO-d6/CDCl3): δ 1.8-1.95 (m, 6H), 2.1 (m, 2H), 2.45 (m, 1H), 3.18 (m, 1H), 3.5-3.8 (m, 6H), 4.0 (t, 2H), 4.15 (m, 1H), 5.15 (m, 1H), 6.7 (s, OH), 6.9 (m, 5H), 7.15 (d, 1H), 7.25 (m, 5H); MS [M-Br]+: 498; Schmp.: 161°C.
  • Beispiel 83
  • 3(R)-(2-Hydroxy-2-2-dithien-2-ylacetoxy)-1-(2-phenoxyethyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Bromid
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden c und a synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 380 mg, 50%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.85 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 2.4 (m, 1H), 3.6-4.1 (m, 7H), 4.35 (m, 3H), 5.25 (m, 1H), 6.0 (bs, OH), 6.9 (m, 4H), 7.0 (t, 1H), 7.1 (dd, 2H), 7.2 (dd, 2H), 7.3 (t, 2H); MS [M-Br]+: 470; Schmp.: 48°C.
  • Beispiel 84
  • 1-(2-(Benzyloxyethyl)-3(R)-(2-hydroxy-2,2-dithien-2-ylacetoxy)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Trifluoracetat
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden c und b synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 17 mg, 17%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.65-2.0 (m, 4H), 2.3 (m, 1H), 3.2-3.55 (m, 7H), 3.85 (m, 2H), 4.5 (s, 2H), 5.25 (m, 1H), 7.0 (t, 2H), 7.15 (t, 2H), 7.3-7.4 (m, 4H), 7.5 (m, 3H); MS [M-CF3COO]+: 484.
  • Beispiel 85
  • 3(S)-(2-Hydroxy-2-2-dithien-2-ylacetoxy)-1-(3-phenoxypropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Bromid
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden c und a synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 600 mg, 54%. 1H-NMR (DMSO-d6/CDCl3): δ 1.85-2.3 (m, 6H), 2.5 (m, 1H), 3.3 (m, 1H), 3.4 (d, 1H), 3.5-3.7 (m, 5H), 4.05 (t, 2H), 4.2 (m, 1H), 5.25 (m, 1H), 6.85 (d, 2H), 7.0 (m, 3H), 7.15 (m, 2, 7.2 (d, 1H), 7.3 (m, 4H); MS [M-Br]–: 484; Schmp.; 230°C.
  • Beispiel 86
  • 4-(2-(Hydroxy-2,2-dithien-2-ylacetoxy)-1-(3-phenoxypropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Bromid
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden f und a synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 290 mg, 60%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 2.15 (m, 2H), 2.35 (m, 6H), 3.35 (m, 2H), 3.65 (m, 6H), 4.05 (t, 2H), 6.9-7.05 (m, 5H), 7.1 (m, 2H), 7.3 (m, 3H), 7.55 (m, 2H); MS [M-Br]+: 484; Schmp.: 168°C.
  • Beispiel 87
  • 4-(2-(Hydroxy-2,2-dithien-2-yl-acetoxy)-1-phenethyl-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Bromid
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden f und a synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 260 mg, 57%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 2.35 (m, 6H), 3.0 (m, 2H), 3.4 (m, 2H), 3.75 (m, 6H), 7.0 (m, 2H), 7.3-7.5 (m, 6H), 7.55 (m, 2H); MS [M-Br]+: 454; Schmp.: 195°C.
  • Beispiel 88
  • 1-(3-Phenoxypropyl)-3(R)-(2,2-dithien-2-ylpropionyloxy)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Bromid
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden c und a synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 390 mg, 92%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.65-2.20 (m, 6H), 2.10 (s, 3H), 2.30 (bs, 1H), 3.10 (m, 1H), 3.30-3.60 (m, 6H), 3.95-4.10 (m, 3H), 5.20 (m, 1H), 6.90-7.05 (m, 5H), 7.05-7.10 (m, 2H), 7.25-7.35 (m, 2H), 7.50 (m, 2H); MS [M-Br]+: 482; Schmp.: 170°C.
  • Beispiel 89
  • 3(R)-(2-Hydroxy-2,2-dithien-3-ylacetoxy)-1-(3-phenoxypropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Bromid
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden c und a synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 300 mg, 76%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.6 (m, 1H), 1.75 (m, 1H), 1.8-2.0 (m, 2H), 2.0-2.2 (m, 2H), 2.3 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 3.3-3.6 (m, 6H), 3.9 (m, 1H), 4.05 (t, 2H), 5.2 (m, 1H), 6.75 (s, OH), 6.95 (m, 3H), 7.15 (m, 2H), 7.3 (t, 2H), 7.4-7.5 (m, 4H); MS [M-Br]+: 484; Schmp.: 219°C.
  • Beispiel 90
  • 3(R)-(2-Hydroxy-2,2-dithienyl-2-ylacetoxy)-1-(3-thien-2-ylpropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Bromid
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden c und a synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 300 mg, 77%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.5-1.6 (m, 1H), 1.6-1.75 (m, 1H), 1.8-2.1 (m, 4H), 2.25 (m, 1H), 2.8 (t, 2H), 3.05-3.5 (m, 7H), 3.8-3.95 (m, 1H), 5.15 (m, 1H), 6.75 (s, OH), 6.9-7.0 (m, 2H), 7.1 (m, 2H), 7.35-7.55 (m, 5H); MS [M-Br]+: 474; Schmp.: 192°C.
  • Beispiel 91
  • 3(R)-(2-Hydroxy-2,2-dithien-3-yl-acetoxy)-1-phenetyl-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Trifluoracetat
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden c und b synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 63 mg, 48%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.5-1.7 (m, 1H), 1.7-1.85 (m, 1H), 1.9-2.1 (m, 2H), 2.3 (m, 1H), 2.9-3.1 (m, 2H), 3.15-3.6 (m, 7H), 3.9-4.0 (m, 1H), 5.2 (m, 1H), 6.8 (s, OH), 7.1 (m, 2H), 7.25-7.35 (m, 5H), 7.4 (m, 2H), 7.5 (m, 2H); MS [M-CF3COO]+: 454.
  • Beispiel 92
  • 3(R)-(2-Hydroxy-2,2-dithien-3-yl-acetoxy)-1-(3-phenylpropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Trifluoracetat
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden c und b synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 75 mg, 55%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.5-2.0 (m, 6H), 2.25 (m, 1H), 2.5-2.6 (m, 2H), 3.05-3.6 (m, 8H), 3.8-3.9 (m, 1H), 5.15 (m, 1H), 6.75 (s, OH), 7.1 (d, 2H), 7.2-7.35 (m, 5H), 7.4 (m, 2H), 7.5 (m, 2H); MS [M-CF3COO]+: 468.
  • Beispiel 93
  • 3(R)-(2-Hydroxy-2,2-dithien-3-ylacetoxy)-1-(4-phenylbutyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Trifluoracetat
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden c und b synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 68 mg, 48%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.5-1.8 (m, 6H), 1.8-2.0 (m, 2H), 2.25 (m, 1H), 2.6 (m, 2H), 3.05 (m, 1H), 3.15-3.45 (m, 6H), 3.85 (m, 1H), 5.15 (m, 1H), 6.75 (s, OH), 7.1 (d, 2H), 7.2 (m, 2H), 7.3 (m, 3H), 7.4 (m, 2H), 7.5 (m, 2H); MS [M-CF3COO]+: 482.
  • Beispiel 94
  • 3(R)-(2-Hydroxy-2,2-dithien-3-ylacetoxy)-1-(2-thien-2-ylethyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Trifluoracetat
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden c und b synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 65 mg, 49%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.5-1.65 (m, 1H), 1.65-1.78 (m, 1H), 1.85-2.05 (m, 2H), 2.3 (m, 1H), 3.1-3.6 (m, 9H), 3.95 (m, 1H), 5.2 (m, 1H), 6.75 (s, OH), 7.0 (m, 2H), 7.15 (m, 2H), 7.45 (m, 3H), 7.5 (m, 2H); MS [M-CF3COO]+: 460.
  • Beispiel 95
  • 3(R)-(2-Hydroxy-2,2-dithien-3-ylacetoxy)-1-(4-phenoxybutyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Trifluoracetat
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden c und b synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 63 mg, 43%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.5-2.0 (m, 8H), 2.3 (m, 1H), 3.1 (m, 1H), 3.2-3.5 (m, 6H), 3.85 (m, 1H), 4.0 (m, 2H), 5.2 (m, 1H), 6.75 (s, OH), 6.95 (m, 3H), 7.1 (d, 2H), 7.2 (m, 2H), 7.3 (t, 2H), 7.45 (m, 2H), 7.5 (m, 2H); MS [M-CF3COO]+: 498.
  • Beispiel 96
  • 3(R)-(2-Hydroxy-2,2-dithien-3-ylacetoxy)-1-(2-phenoxyethyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Trifluoracetat
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden c und b synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 72 mg, 52%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.55-1.65 (m, 1H), 1.7-1.8 (m, 1H), 1.85-2.05 (m, 2H), 2.3 (m, 1H), 3.2-3.6 (m, 5H), 3.7 (m, 2H), 4.05 (m, 1H), 4.4 (m, 2H), 5.2 (m, 1H), 6.75 (s, OH), 6.95-7.05 (m, 3H), 7.1 (d, 2H), 7.3-7.5 (m, 6H); MS [M-CF3COO]+: 470.
  • Beispiel 97
  • 1-[3-(4-Fluorphenoxy)propyl]-3(R)-(2-hydroxy-2,2-dithien-3-ylacetoxy)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Trifluoracetat
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden c und b synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 79 mg, 54%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.55-1.65 (m, 1H), 1.7-1.8 (m, 1H), 1.85-2.0 (m, 2H), 2.05-2.2 (m, 2H), 2.3 (m, 1H), 3.1-3.2 (m, 1H), 3.25-3.55 (m, 6H), 3.85-3.95 (m, 1H), 4.0 (t, 2H), 5.2 (m, 1H), 6.75 (s, OH), 6.95 (m, 2H), 7.15 (m, 4H), 7.4 (m, 2H), 7.5 (m, 2H); MS [M-CF3COO]+: 502.
  • Beispiel 98
  • 3(R)-(2-Hydroxy-2,2-dithien-3-ylacetoxy)-1-(3-phenylallyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Trifluoracetat
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden c und b synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 24 mg, 17%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.8-2.05 (m, 4H), 2.3 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 3.3-3.5 (m, 4H), 3.9 (m, 1H), 4.05 (m, 2H), 5.25 (m, 1H), 6.35 (m, 1H), 6.75 (s, OH), 6.85 (t, 1H), 7.1 (m, 2H), 7.3-7.5 (m, 5H), 7.55 (m, 4H); MS [M-CF3COO]+: 502.
  • Beispiel 99
  • 1-(3-Phenylallyl)-3(R)-(9-hydroxy-9[H]-fluoren-9-carbonyloxy)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Bromid
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden c und a synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 400 mg, 93%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.35-1.50 (m, 1H), 1.60-1.75 (m, 1H), 1.75-1.95 (m, 2H), 2.10 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 3.10 (d, 1H), 3.20-3.50 (m, 3H), 3.85 (m, 1H), 4.0 (dd, 2H), 5.05 (m, 1H), 6.40 (dd, 1H), 6.80-6.90 (d, 1H), 6.85 (s, OH), 7.20-7.50 (m, 7H), 7.60 (m, 4H), 7.80 (m, 2H); MS [M-Br]+: 452; Schmp.: 146°C.
  • Beispiel 100
  • 3(R)-(9-Hydroxy-9[H]-fluoren-9-carbonyloxy)-1-(3-phenoxypropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Bromid
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden c und a synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 690 mg, 83%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.47 (m, 1H), 1.68 (m, 1H), 1.87 (m, 2H), 2.1 (m, 3H), 2.89 (m, 1H), 3.15 (d, 1H), 3.4 (m, 5H), 3.9 (m, 1H), 4.0 (m, 2H), 5.04 (m, 1H), 6.85 (s, OH), 6.97 (m, 3H), 7.35 (m, 4H), 7.45 (m, 2H), 7.65 (m, 2H), 7.85 (m, 2H); MS [M-Br]+: 470, Schmp.: 108°C.
  • Beispiel 101
  • 3(R)-(9-Hydroxy-9[H]-fluoren-9-carbonyloxy)-1-phenethyl-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Bromid
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden c und a synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 170 mg, 74%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.45 (m, 1H), 1.65 (m, 1H), 185 (m, 2H), 2.1 (m, 1H), 2.9 (m, 3H), 3.15 (m, 1H), 3.3-3.5 (m, 5H), 3.85 (m, 1H), 5.05 (m, 1H), 6.85 (s, OH), 7.2-7.4 (m, 7H), 7.45 (t, 2H), 7.55 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.85 (d, 2H); MS [M-Br]+: 440; Schmp.: 118°C.
  • Beispiel 102
  • 3(R)-(9-Hydroxy-9[H]-fluoren-9-carbonyloxy)-1-(2-phenoxyethyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Bromid
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden c und a synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 460 mg, 96%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.42 (m, 1H), 1.66 (m, 1H), 1.80-1.88 (m, 2H), 2.08 (m, 1H), 2.93 (m, 1H), 3.25-3.60 (m, 4H), 3.65 (m, 2H), 3.95 (m, 1H), 4.35 (m, 2H), 5.02 (m, 1H), 6.85 (s, 1H, OH), 6.97 (d, 2H), 7.04 (t, 1H), 7.20-7.45 (m, 6H), 7.55-7.60 (t, 2H), 7.80 (d, 2H); MS [M-Br]+: 456; Schmp.: 140°C.
  • Beispiel 103
  • 3(R)-(9-Hydroxy-9[H]-fluoren-9-carbonyloxy)-1-(4-oxo-4-phenylbutyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Trifluoracetat
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden c und b synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 15 mg, 15%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.45 (m, 1H), 1.65 (m, 1H), 1.7-2.0 (m, 4H), 2.1 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 3.0-3.2 (m, 4H), 3.25-3.4 (m, 4H), 3.85 (m, 1H), 5.05 (m, 1H), 6.85 (s, OH), 7.35 (t, 2H), 7.45 (t, 2H), 7.55-7.7 (m, 5H), 7.85 (d, 2H), 8.0 (d, 2H); MS [M-CF3COO]+: 482.
  • Beispiel 104
  • 1-[3-(4-Fluorphenoxy)propyl]-3(R)-(9-hydroxy-9[H]-fluoren-9-carbonyloxy)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Chlorid
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden c und a synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 440 mg, 94%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.4 (m, 1H), 1.65 (m, 2H), 1.7-1.95 (m, 2H), 2.0-2.1 (m, 3H), 2.8 (m, 1H), 3.1 (d, 1H), 3.2-3.4 (m, 5H), 3.8 (m, 1H), 4.0 (t, 2H), 5.0 (m, 1H), 6.85 (s, OH), 6.95 (m, 2H), 7.15 (t, 2H), 7.35 (t, 2H), 7.45 (t, 2H), 7.55 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.85 (d, 2H); MS [M-Br]+: 488; Schmp.: 142°C.
  • Beispiel 105
  • 1-[3-(2,4-Difluorphenoxy)propyl]-3(R)-(9-hydroxy-9[H]-fluoren-9-carbonyloxy)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Trifluoracetat
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden c und b synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 14 mg, 13%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.4 (m, 1H), 1.6-1.9 (m, 3H), 2.1 (m, 3H), 2.8 (m, 1H), 3.1 (d, 1H), 3.2-3.4 (m, 5H), 3.85 (m, 1H), 4.05 (t, 2H), 5.0 (m, 1H), 6.85 (s, OH), 7.05 (t, 1H), 7.15-7.4 (m, 4H), 7.45 (t, 2H), 7.55 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.85 (d, 2H); MS [M-CF3COO]+: 506.
  • Beispiel 106
  • 3(R)-(9-Hydroxy-9[H]-fluoren-9-carbonyloxy)-1-(3-phenylaminopropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Trifluoracetat
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden c und b synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 14 mg, 15%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.4 (m, 1H), 1.6 (m, 1H), 1.8 (m, 4H), 2.05 (m, 1H), 2.7 (m, 1H), 3.0 (m, 3H), 3.2-3.4 (m, 6H), 3.8 (m, 1H), 5.0 (m, 1H), 5.6 (t, NH), 6.55 (m, 3H), 6.85 (s, OH), 7.1 (t, 2H), 7.35 (dd, 2H), 7.45 (dd, 2H), 7.55 (dd, 2H), 7.8 (d, 2H); MS [M-CF3COO]+: 469.
  • Beispiel 107
  • 3(R)-(9-Hydroxy-9[H]-fluoren-9-carbonyloxy)-1-[3-(4-hydroxyphenoxy)propyl]-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Trifluoracetat
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden c und b synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 15 mg, 15%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.4 (m, 1H), 1.6 (m, 1H), 1.7-1.9 (m, 2H), 1.95-2.05 (m, 2H), 2.1 (m, 1H), 2.8 (m, 1H), 3.1 (d, 1H), 3.25-3.4 (m, 5H), 3.8-3.9 (m, 3H), 5.0 (m, 1H), 6.7 (d, 2H), 6.75 (d, 2H), 6.85 (s, OH), 7.35 (t, 2H), 7.45 (t, 2H), 7.55 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.85 (d, 2H), 9.0 (s, OH); MS [M-CF3COO]+: 486.
  • Beispiel 108
  • 1-(2-Benzyloxyethyl-3(R)-(9-hydroxy-9[H]-fluoren-9-carbonyloxy)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Bromid
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden c und a synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 470 mg, 96%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.4 (m, 1H), 1.65 (m, 1H), 1.7-1.9 (m, 2H), 2.1 (m, 1H), 2.9 (m, 1H), 3.15-3.5 (m, 6H), 3.75 (m, 2H), 3.85 (m, 1H), 4.5 (s, 2H), 5.0 (m, 1H), 6.85 (s, OH), 7.3-7.5 (m, 9H), 7.55 (m, 2H), 7.8 (d, 2H); MS [M-Br]+: 470; Schmp.: 86°C.
  • Beispiel 109
  • 3(R)-(9-Hydroxy-9H-fluoren-9-carbonyloxy)-1-(3-thienyl-2-ylpropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Bromid
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden c und a synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 180 mg, 70%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.37 (m, 1H), 1.62 (m, 1H), 1.75-1.95 (m, 4H), 2.06 (m, 1H), 2.72 (m, 1H), 2.80 (m, 2H), 3.02-3.06 (m, 1H), 3.15-3.20 (m, 2H), 3.25-3.40 (m, 3H), 3.80 (m, 1H), 5.0 (m, 1H), 6.85 (s, 1H, OH), 6.95-7.0 (m, 2H), 7.25-7.50 (m, 5H), 7.55-7.65 (m, 2H), 7.85 (d, 2H); MS [M-Br]+: 460; Schmp.: 140°C.
  • Beispiel 110
  • 3(R)-(9-Hydroxy-9H-fluoren-9-carbonyloxy)-1-(3-phenylpropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Trifluoracetat
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden c und b synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 80 mg, 40%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.35 (m, 1H), 1.6 (m, 1H), 1.7-1.90 (m, 2H), 2.05 (m, 1H), 2.5 (m, 2H), 2.7 (m, 1H), 3.0 (m, 1H), 3.15 (m, 2H), 3.2-3.4 (m, 3H), 3.75 (m, 1H), 5.0 (m, 1H), 6.85 (s, OH), 7.20-7.50 (m, 9H), 7.55 (dd, 2H), 7.85 (d, 2H); MS [M-CF3COO]+: 454.
  • Beispiel 111
  • 3(R)-(9-Hydroxy-9H-fluoren-9-carbonyloxy)-1-(4-phenylbutyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Trifluoracetat
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden c und b synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 74 mg, 35%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.35 (m, 1H), 1.45-1.65 (m, 5H), 1.7-1.90 (m, 2H), 2.05 (m, 1H), 2.55-2.75 (m, 3H), 3.0 (m, 1H), 3.15-3.45 (m, 5H), 3.75 (m, 1H), 5.0 (m, 1H), 6.85 (s, OH), 7.20 (m, 3H), 7.25-7.35 (m, 4H), 7.45-7.5 (m, 2H), 7.55-7.6 (dd, 2H), 7.85 (d, 2H); MS [M-CF3COO]+: 468.
  • Beispiel 112
  • 3(R)-(9-Hydroxy-9H-fluoren-9-carbonyloxy)-1-(2-thienyl-2ylethyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Trifluoracetat
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden c und b synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 79 mg, 39%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.4 (m, 1H), 1.65 (m, 1H), 1.8-1.95 (m, 2H), 2.1 (m, 1H), 2.9 (m, 1H), 3.1-3.25 (m, 4H), 3.15-3.45 (m, 5H), 3.85 (m, 1H), 5.05 (m, 1H), 6.85 (s, OH), 7.0 (m, 2H), 7.35 (t, 2H), 7.45-7.5 (m, 3H), 7.55 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.85 (d, 2H); MS [M-CF3COO]+: 446.
  • Beispiel 113
  • 3(R)-(9-Hydroxy-9H-fluoren-9-carbonyloxy)-1-(4-phenoxybutyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Trifluoracetat
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden c und b synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 72 mg, 33%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.4 (m, 1H), 1.55-1.9 (m, 7H), 2.05 (m, 1H), 2.7 (m, 1H), 3.0 (m, 1H), 3.15-3.5 (m, 7H), 3.8 (m, 1H), 4.0 (m, 2H), 5.05 (m, 1H), 6.85 (s, OH), 6.95 (m, 3H), 7.25-7.35 (m, 4H), 7.4-7.45 (m, 2H), 7.6 (dd, 2H), 7.85 (d, 2H); MS [M-CF3COO]+: 484.
  • Beispiel 114
  • 3(R)-(9-Methyl-9[H]-fluoren-9-carbonyloxy)-1-(3-phenylallyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Bromid
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden c und a synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 200 mg, 76%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.54 (m, 1H), 1.70-1.86 (m, 3H), 1.76 (s, 3H), 2.13 (m, 1H), 3.06 (m, 1H), 3.20-3.50 (m, 4H), 3.86 (m, 1H), 4.05 (dd, 2H), 5.02 (m, 1H), 6.43 (dd, 1H), 6.86 (d, 1H), 7.26-7.46 (m, 7H), 7.58-7.65 (m, 3H), 7.70-7.72 (m, 1H), 7.87-7.90 8m, 2H); MS [M-Br]+: 450; Schmp.: 234°C.
  • Beispiel 115
  • 3(R)-(9-Methyl-9[H]-fluoren-9-carbonyloxy)-1-(2-phenoxyethyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Bromid
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden c und a synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 210 mg, 66%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.55 (m, 1H), 1.60-2.0 (m, 3H), 1.76 (s, 3H), 2.12 (m, 1H), 3.10-3.25 (m, 1H), 3.40-3.80 (m, 6H), 4.0 (m, 1H), 4.41 (m, 2H), 4.98 (m, 1H), 6.98-7.05 (m, 3H), 7.27-7.46 (m, 6H), 7.63-7.71 (m, 2H), 7.87-7.90 (m, 2H); MS [M-Br]+: 454; Schmp.: 202°C.
  • Beispiel 116
  • 3(R)-(9-Methyl-9[H]-fluoren-9-carbonyloxy)-1-(3-phenoxypropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Bromid
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden c und a synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 210 mg, 61%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.55 (m, 1H), 1.60-2.0 (m, 3H), 1.78 (s, 3H), 2.0-2.20 (m, 3H), 3.0-3.10 (m, 1H), 3.25-3.53 (m, 6H), 3.86 (m, 1H), 4.03 (m, 2H), 4.98 (m, 1H), 6.95-7.0 (m, 3H), 7.30-7.48 (m, 6H), 7.65-7.92 (m, 4H); MS [M-Br]+: 468; Schmp.: 204°C.
  • Beispiel 117
  • 3(R)-(9-Methyl-9[H]-fluoren-9-carbonyloxy)-1-phenethyl-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Trifluoracetat
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden c und b synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 18 mg, 19%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.55 (m, 1H), 1.65-1.95 (m, 3H), 1.75 (s, 3H), 2.15 (m, 1H), 2.9-3.1 (m, 4H), 3.25-3.55 (m, 5H), 3.85 (m, 1H), 5.05 (m, 1H), 7.25-7.55 (m, 9H), 7.65 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.95 (d, 2H); MS [M-CF3COO]+: 438.
  • Beispiel 118
  • 3(R)-(9-Methyl-9[H]-fluoren-9-carbonyloxy)-1-(4-oxo-4-phenylbutyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Trifluoracetat
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden c und b synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 19 mg, 19%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.55 (m, 1H), 1.65-2.05 (m, 5H), 1.75 (s, 3H), 2.1 (m, 1H), 3.0 (m, 1H), 3.1-3.5 (m, 8H), 3.85 (m, 1H), 7.35-7.5 (m, 4H), 7.55 (t, 2H), 7.65 (t, 2H), 7.7 (d, 1H), 7.9 (d, 2H), 8.0 (d, 2H); MS [M-CF3COO]+: 480.
  • Beispiel 119
  • 1-[3-(4-Fluorphenoxy)propyl]-3(R)-(9-methyl-9[H]-fluoren-9-carbonyloxy)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Trifluoracetat
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden c und b synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 23 mg, 23%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.5 (m, 1H), 1.65-1.95 (m, 3H), 1.75 (s, 3H), 2.05-2.15 (m, 3H), 3.0 (m, 1H), 3.25-3.5 (m, 6H), 3.85 (m, 1H), 4.0 (t, 2H), 5.0 (m, 1H), 6.95 (m, 2H), 7.15 (t, 2H); 7.35-7.5 (m, 4H), 7.65 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.9 (d, 2H); MS [M-CF3COO]+: 486.
  • Beispiel 120
  • 1-[3-(2,4-Difluorphenoxy)propyl]-3(R)-(9-methyl-9H-fluoren-9-carbonyloxy)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Trifluoracetat
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden c und b synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 20 mg, 19%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.55 (m, 1H), 1.65-1.95 (m, 3H), 1.75 (s, 3H), 2.05-2.2 (m, 3H), 3.0 (m, 1H), 3.25-3.55 (m, 6H), 3.85 (m, 1H), 4.1 (t, 2H), 5.0 (m, 1H), 7.05 (t, 1H), 7.2-7.5 (m, 6H), 7.65 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.9 (d, 2H); MS [M-CF3COO]+: 504.
  • Beispiel 121
  • 3(R)-(9-Methyl-9[H]-fluoren-9-carbonyloxy)-1-(3-phenylaminopropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Trifluoracetat
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden c und b synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 19 mg, 19%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.55 (m, 1H), 1.65-1.95 (m, 5H), 1.75 (s, 3H), 2.1 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 3.05 (m, 2H), 3.15-3.45 (m, 6H), 3.8 (m, 1H), 5.0 (m, 1H), 5.65 (t, NH), 6.6 (m, 3H), 7.1 (t, 2H), 7.35-7.55 (m, 4H), 7.65 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.9 (d, 2H); MS [M-CF3COO]+: 467.
  • Beispiel 122
  • 1-[3-(4-Hydroxyphenoxy)propyl]-3(R)-(9-methyl-9H-fluoren-9-carbonyloxy)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Trifluoracetat
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden c und b synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 22 mg, 22%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.55 (m, 1H), 1.65-1.9 (m, 3H), 1.75 (s, 3H), 2.0-2.15 (m, 3H), 3.0 (m, 1H), 3.25-3.5 (m, 6H), 3.8-3.95 (m, 3H), 5.0 (m, 1H), 6.7 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 7.35-7.45 (m, 4H), 7.65 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.9 (d, 2H), 9.0 (s, OH); MS [M-CF3COO]+: 484.
  • Beispiel 123
  • 1-(2-Benzyloxyethyl)-3(R)-(9-methyl-9[H]-fluoren-9-carbonyloxy)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Trifluoracetat
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden c und b synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 17 mg, 17%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.55 (m, 1H), 1.65-1.95 (m, 4H), 1.75 (s, 3H), 2.15 (m, 1H), 3.1 (m, 1H), 3.3-3.55 (m, 6H), 3.8-3.95 (m, 3H), 4.5 (s, 2H), 5.0 (m, 1H), 7.3-7.5 (m, 9H), 7.6-7.7 (m, 2H), 7.9 (d, 2H); MS [M-CF3COO]+: 468.
  • Beispiel 124
  • 3(R)-(9,10-Dihydroanthracen-9-carbonyloxy)-1-phenethyl-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Bromid
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden d und a synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 420 mg, 89%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.55 (m, 1H), 1.65-1.95 (m, 3H), 2.15 (m, 1H), 2.95 (m, 2H), 3.15 (m, 1H), 3.25-3.60 (m, 6H), 3.85 (m, 1H), 3.95-4.15 (dd, 2H, J1 = 1.8 Hz, J2 = 4.2 Hz), 5.02 (m, 1H), 5.25 (s, 1H), 7.25-7.43 (m, 11H), 7.48-7.55 (m, 2H); MS [M-Br]+: 438; Schmp.: 216°C.
  • Beispiel 125
  • 3(R)-(9,10-Dihydroanthracen-9-carbanyloxy)-1-(3-phenoxypropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Bromid
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden d und a synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 450 mg, 82%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.56 (m, 1H), 1.65-1.95 (m, 3H), 2.05-2.15 (m, 3H), 3.10 (m, 1H), 3.20-3.50 (m, 6H), 3.80 (m, 1H), 3.94-4.14 (m, 4H), 5.0 (m, 1H), 5.22 (s, 1H), 6.94-7.0 (m, 3H), 7.25-7.35 (m, 6H), 7.40 (m, 2H), 7.54-7.47 (m, 2H); MS [M-Br]+: 468; Schmp.: 157°C.
  • Beispiel 126
  • 1-(4-Phenylbutyl)-3(R)-(9[H]-xanthen-9-carbonyloxy)-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Bromid
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden d und a synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 83 mg, 21%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.50-2.0 (m, 8H), 2.15 (m, 1H), 2.65 (m, 2H), 3.05-3.65 (m, 7H), 3.80 (m, 1H), 5.0 (m, 1H), 5.30 (s, 1H), 7.10-7.45 (m, 11H), 7.45-7.60 (m, 2H); MS [M-Br]+: 468, Schmp.: 95°C.
  • Beispiel 127
  • 1-(2-Phenoxyethyl)-3(R)-(9[H]-xanthen-9-carbonyloxy)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Bromid
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden d und a synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 300 mg, 73%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.70-2.0 (m, 4H), 2.2 (m, 1H), 3.20-3.80 (m, 7H), 4.0 (m, 1H), 4.40 (m, 2H), 5.05 (m, 1H), 5.30 (s, 1H), 7.0-7.10 (m, 7H), 7.30-7.45 (m, 4H), 7.45-7.55 (m, 2H); MS [M-Br]+: 456; Schmp.: 200°C.
  • Beispiel 128
  • 1-(3-Phenoxypropyl)-3(R)-(9[H]-xanthen-9-carbonyloxy)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Bromid
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden d und a synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 350 mg, 83%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.70-2.0 (m, 4H), 2.0-2.25 (m, 3H), 3.15-3.65 (m, 7H), 3.85-3.95 (m, 1H), 3.95-4.10 (m, 2H), 5.0 (m, 1H), 5.30 (s, 1H), 6.90-7.0 (m, 3H), 7.10-7.25 (m, 4H), 7.25-7.40 (m, 4H), 7.40-7.60 (m, 2H); MS [M-Br]+: 470; Schmp.: 184°C.
  • Beispiel 129
  • 1-Phenethyl-3(R)-(9[H]-xanthen-9-carbonyloxy)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Bromid
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden d und a synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 100 mg, 44%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.65-2.0 (m, 4H), 2.1 (m, 1H), 2.9-3.05 (m, 2H), 3.15-3.6 (m, 7H), 3.85 (m, 1H), 5.05 (m, 1H), 5.3 (s, 1H), 7.15-7.55 (m, 13H); MS [M-Br]+: 440.
  • Beispiel 130
  • 1-(4-Oxo-4-phenylbutyl)-3(R)-(9[H]-xanthen-9-carbonyloxy)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Trifluoracetat
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden d und b synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 16 mg, 15%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.65-2.05 (m, 6H), 2.1 (m, 1H), 3.1-3.55 (m, 9H), 3.8 (m, 1H), 5.05 (m, 1H), 5.25 (s, 1H), 7.1-7.3 (m, 4H), 7.35 (t, 2H), 7.45-7.6 (m, 4H), 7.7 (d, 1H), 8.0 (d, 1H); MS [M-CF3COO]+: 482.
  • Beispiel 131
  • 1-[3-(4-Fluorphenoxy)propyl)-3(R)-(9[H]-xanthen-9-carbonyloxy)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Trifluoracetat
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden d und b synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 18 mg, 18%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.7-2.1 (m, 6H), 2.15 (m, 1H), 3.1-3.5 (m, 7H), 3.8 (m, 1H), 4.0 (t, 2H), 5.0 (m, 1H), 5.3 (s, 1H), 6.95 (m, 2H), 7.1-7.3 (m, 6H), 7.4 (t, 2H), 7.5 (dd, 2H); MS [M-CF3COO]+: 488.
  • Beispiel 132
  • 1-[3-(2,4-Difluorphenoxy)propyl)-3(R)-(9[H]-xanthen-9-carbonyloxy)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Trifluoracetat
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden d und b synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 14 mg, 14%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.65-1.95 (m, 4H), 2.05-2.2 (m, 3H), 3.1-3.55 (m, 7H), 3.8 (m, 1H), 4.05 (t, 2H), 5.0 (m, 1H), 5.3 (s, 1H), 7.05 (t, 1H), 7.1-7.55 (m, 10H); MS [M-CF3COO]+: 506.
  • Beispiel 133
  • 1-(3-Phenylaminopropyl)-3(R)-(9[H]-xanthen-9-carbonyloxy)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Trifluoracetat
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden d und b synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 17 mg, 17%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.65-2.0 (m, 6H), 2.15 (m, 1H), 3.0-3.5 (m, 9H), 1.75 (m, 1H), 5.0 (m, 1H), 5.3 (s, 1H), 6.65 (t, NH), 6.55 (m, 3H), 7.05-7.3 (m, 6H), 7.35-7.55 (m, 4H); MS [M-CF3COO]+: 469.
  • Beispiel 134
  • 1-[3-(4-Hydroxyphenoxy)propyl]-3(R)-(9[H]-xanthen-9-carbonyloxy)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Trifluoracetat
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden d und b synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 21 mg, 20%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.7-2.1 (m, 6H), 2.15 (m, 1H), 3.1-3.5 (m, 7H), 3.7-3.95 (m, 3H), 5.0 (m, 1H), 5.3 (s, 1H), 6.7 (d, 2H), 6.75 (d, 2H), 7.1-7.3 (m, 4H), 7.35-7.55 (m, 4H), 9.0 (s, OH); MS [M-CF3COO]+: 486.
  • Beispiel 135
  • 1-(2-Benzyloxyethyl)-3(R)-(9[H]-xanthen-9-carbonyloxy)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Trifluoracetat
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden d und b synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 16 mg, 16%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.65-1.95 (m, 4H), 2.1 (m, 1H), 3.1-3.9 (m, 10H), 4.5 (s, 2H), 5.0 (m, 1H), 5.3 (s, 1H), 7.15 (m, 4H), 7.3-7.5 (m, 7H), 7.55 (t, 2H); MS [M-CF3COO]+: 470.
  • Beispiel 136
  • 3(R)-(9-Hydroxy-9[H]-xanthen-9-carbonyloxy)-1-(3-phenoxypropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Bromid
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden c und a synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 340 mg, 71%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.30 (m, 1H), 1.65 (m, 1H), 1.70-195 (m, 2H), 1.95-2.10 (m, 3H), 2.70 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 3.2-3.5 (m, 5H), 3.80 (m, 1H), 4.0 (t, 2H), 5.05 (m, 1H), 6.90-7.0 (m, 3H), 7.20-7.35 (m, 7H), 7.40-7.46 (m, 2H), 7.65-7.70 (m, 2H); MS [M-Br]+: 486, Schmp.: 219°C.
  • Beispiel 137
  • 3(R)-(9-Hydroxy-9[H]-xanthen-9-carbonyloxy)-1-phenethyl-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Bromid
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden c und a synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 290 mg, 64%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.32 (m, 1H), 1.65 (m, 1H), 1.70-1.95 (m, 2H), 2.1 (m, 1H), 2.75-2.90 (m, 3H), 3.05 (m, 1H), 3.30-3.50 (m, 5H), 3.82 (m, 1H), 5.05 (m, 1H), 7.20-7.40 (m, 10H), 7.40-7.50 (m, 2H), 7.65-7.70 (m, 2H); MS [M-Br]+: 456, Schmp.: 221°C.
  • Beispiel 138
  • 3(R)-(9-Hydroxy-9H-xanthen-9-carbonyloxy)-1-(3-thien-2-ylpropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Bromid
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden c und a synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 310 mg, 97%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.30 (m, 1H), 1.62 (m, 1H), 1.70-1.90 (m, 4H), 2.05 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 2.75-2.85 (m, 4H), 3.15 (m, 2H), 3.25-3.40 (m, 2H), 3.75 (m, 1H), 5.0 (m, 1H), 6.93 (m, 1H), 7.0 (m, 1H), 7.14-7.26 (m, 5H), 7.36-7.45 (m, 3H), 7.63-7.67 (m, 2H); MS [M-Br]+: 476, Schmp.: 111°C.
  • Beispiel 139
  • 3(R)-(9-Hydroxy-9H-xanthen-9-carbonyloxy)-1-(3-phenylpropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Trifluoracetat
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden c und b synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 85 mg, 41%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.30 (m, 1H), 1.65 (m, 1H), 1.70-1.95 (m, 2H), 2.05 (m, 1H), 2.5-2.6 (m, 2H), 2.80 (m, 1H), 3.05-3.75 (m, 7H), 5.05 (m, 1H), 7.1-7.45 (m, 12H), 7.65-7.70 (m, 2H); MS [M-CF3COO]+: 470.
  • Beispiel 140
  • 3(R)-(9-Hydroxy-9H-xanthen-9-carbonyloxy)-1-(4-phenylbutyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Trifluoracetat
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden c und b synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 84 mg, 38%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.30 (m, 1H), 1.4-1.85 (m, 7H), 2.05 (m, 1H), 2.5-2.6 (m, 2H), 2.80 (m, 1H), 3.05-3.4 (m, 6H), 3.7 (m, 1H), 5.05 (m, 1H), 7.15-7.35 (m, 10H), 7.4 (m, 1H), 7.65 (m, 2H); MS [M-CF3COO]+: 484.
  • Beispiel 141
  • 3(R)-(9-Hydroxy-9H-xanthen-9-carbonyloxy)-1-(2-thien-2-ylethyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Trifluoracetat
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden c und b synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 81 mg, 39%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.30 (m, 1H), 1.6 (m, 1H), 1.7-1.9 (m, 2H), 2.05 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 3.0 (m, 1H), 3.1-3.2 (m, 2H), 3.3-3.6 (m, 5H), 3.8 (m, 1H), 5.05 (m, 1H), 6.95-7.0 (m, 2H), 7.15-7.3 (m, 5H), 7.45 (m, 3H), 7.65 (m, 2H); MS [M-CF3COO]+: 462.
  • Beispiel 142
  • 3(R)-(9-Hydroxy-9H-xanthen-9-carbonyloxy)-1-(4-phenoxybutyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Trifluoracetat
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden c und b synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 83 mg, 37%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.3 (m, 1H), 1.5-1.9 (m, 7H), 2.05 (m, 1H), 2.6 (m, 1H), 2.8 (m, 1H), 3.1-3.45 (m, 7H), 3.75 (m, 1H), 4.0 (m, 2H), 5.05 (m, 1H), 6.95-7.0 (m, 3H), 7.15-7.45 (m, 9H), 7.65 (m, 2H); MS [M-CF3COO]+: 500.
  • Beispiel 143
  • 3(R)-(9-Hydroxy-9H-xanthen-9-carbonyloxy)-1-(2-phenoxyethyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Trifluoracetat
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden c und b synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 102 mg, 48%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.3 (m, 1H), 1.55-1.95 (m, 3H), 2.05 (m, 1H), 2.8 (m, 1H), 3.1 (m, 1H), 3.35-3.65 (m, 5H), 3.9 (m, 1H), 4.35 (m, 2H), 5.05 (m, 1H), 6.95 (d, 2H), 7.0-7.1 (m, 2H), 7.2 (m, 4H), 7.3-7.45 (m, 4H), 7.6 (t, 2H); MS [M-CF3COO]+: 472.
  • Beispiel 144
  • 1-[3-(4-Fluorphenoxy)propyl]-3(R)-(9-hydroxy-9H-xanthen-9-carbonyloxy)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Trifluoracetat
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden c und b synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 99 mg, 44%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.3 (m, 1H), 1.6 (m, 1H), 1.7-2.0 (m, 4H), 2.05 (m, 1H), 2.7 (m, 1H), 2.9 (m, 1H), 3.2-3.5 (m, 5H), 3.75-3.85 (m, 1H), 3.95 (m, 2H), 5.0 (m, 1H), 6.95 (m, 2H), 7.1-7.3 (m, 7H), 7.45 (t, 2H), 7.65 (t, 2H); MS [M-CF3COO]+: 504.
  • Beispiel 145
  • 3(R)-(9-Hydroxy-9H-xanthen-9-carbonyloxy)-1-(3-phenylallyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Trifluoracetat
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden c und b synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 25 mg, 12%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.25-1.30 (m, 1H), 1.55-1.95 (m, 3H), 2.10 (m, 1H), 2.65-2.75 (m, 1H), 2.9 (m, 1H), 3.25-3.50 (m, 2H), 3.75-3.8 (m, 1H), 3.95 (m, 2H), 4.2 (d, 1H), 5.0 (m, 1H), 6.35 (m, 1H), 6.80 (d, 1H), 7.05-7.50 (m, 8H), 7.60 (m, 4H); MS [M-CF3COO]+: 468.
  • Beispiel 146
  • 3(R)-(9-Methyl-9[H]-xanthen-9-carbonyloxy)-1-(3-phenoxypropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Bromid
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden c und a synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 110 mg. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.4 (m, 1H), δ 1.65 (m, 1H), 1.75-1.95 (m, 2H), 1.9 (s, 3H), 2.05-2.15 (m, 3H), 1.8 (m, 1H), 3.15 (m, 2H), 3.25-3.5 (m, 5H), 3.85 (m, 1H), 4.0 (t, 2H), 5.05 (m, 1H), 6.95-7.0 (m, 3H), 7.15-7.2 (m, 4H), 7.3-7.4 (m, 4H), 7.45 (d, 1H), 7.55 (d, 1H); MS [M-Br]+: 484; Schmp.: 195°C.
  • Beispiel 147
  • 3(R)-(9-Methyl-9[H]-xanthen-9-carbonyloxy)-1-phenethyl-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Trifluoracetat
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden c und b synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 19 mg, 20%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.4 (m, 1H), 1.65 (m, 1H), 1.8-1.95 (m, 2H), 1.9 (s, 3H), 2.15 (m, 1H), 2.8-2.95 (m, 3H), 3.15 (d, 1H), 3.3-3.5 (m, 5H), 4.9 (m, 1H), 5.1 (m, 1H), 7.15 (m, 4H), 7.25-7.4 (m, 7H), 7.45 (d. 1H), 7.55 (d, 1H); MS [M-CF3COO]+: 454.
  • Beispiel 148
  • 3(R)-(9-Methyl-9[H]-xanthen-9-carbonyloxy)-1-(2-phenoxyethyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Trifluoracetat
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden c und b synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 24 mg, 24%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.4 (m, 1H), 1.65 (m, 1H), 1.8-1.95 (m, 2, 1.9 (s, 3H), 2.15 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 3.25 (m, 1H), 3.4-3.65 (m, 5H), 3.85 (m, 1H), 4.35 (t, 2H), 5.05 (m, 1H), 6.95 (d, 2H), 7.05 (t, 2H), 7.15 (m, 3H), 7.25-7.45 (m, 6H); MS [M-CF3COO]+: 470.
  • Beispiel 149
  • 3(R)-(9-Methyl-9[H]-xanthen-9-carbonyloxy)-1-(4-oxo-4-phenylbutyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Trifluoracetat
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden c und b synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 19 mg, 19%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.4 (m, 1H), 1.65 (m, 1H), 1.75-1.95 (m, 7H), 2.15 (m, 1H), 2.8 (m, 1H), 3.05-3.25 (m, 4H), 3.3-3.5 (m, 4H), 3.85 (m, 1H), 5.05 (m, 1H), 7.15 (m, 4H), 7.35 (t, 2H), 7.45-7.6 (m, 4H), 7.7 (t, 1H), 8.0 (d, 2H); MS [M-CF3COO]+: 496.
  • Beispiel 150
  • 1-[3-(4-Fluorphenoxy)propyl]-3(R)-(9-methyl-9[H]-xanthen-9-carbonyloxy)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Trifluoracetat
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden c und b synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 25 mg, 24%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.4 (m, 1H), 1.65 (m, 1H), 1.75-1.95 (m, 2H), 1.9 (s, 3H), 1.95-2.1 (m, 2H), 2.15 (m, 1H), 2.8 (m, 1H), 3.1 (d, 1H), 3.25-3.5 (m, 5H), 3.8 (m, 1H), 4.0 (t, 2H), 5.05 (m, 1H), 6.95 (m, 2H), 7.15 (m, 6H), 7.35 (t, 2H), 7.5 (dd, 2H); MS [M-CF3COO]+: 502.
  • Beispiel 151
  • 1-[3-(2,4-Difluorphenoxy)propyl]-3(R)-(9-methyl-9[H]-xanthen-9-carbonyloxy)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Trifluoracetat
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden c und b synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 16 mg, 15%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.4 (m, 1H), 1.65 (m, 1H), 1.75-1.95 (m, 2H), 1.9 (s, 3H), 2.0-2.15 (m, 3H), 2.8 (m, 1H), 3.1 (d, 1H), 7.05 (t, 1H), 7.1-7.4 (m, 8H), 7.5 (dd, 2H); MS [M-CF3COO]+: 520.
  • Beispiel 152
  • 3(R)-(9-Methyl-9[H]-xanthen-9-carbonyloxy)-1-(3-phenylaminopropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Trifluoracetat
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden c und b synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 16 mg, 15%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.35 (m, 1H), 1.6 (m, 1H), 1.7-1.9 (m, 4H), 1.9 (s, 3H), 2.1 (m, 1H), 2.7 (m, 1H), 2.95-3.05 (m, 3H), 3.1-3.4 (m, 6H), 3.75 (m, 1H), 5.0 (m, 1H), 5.6 (m, 1H), 6.55 (m, 3H), 7.05-7.15 (m, 6H), 7.3 (m, 2H), 7.45 (t, 2H); MS [M-CF3COO]+: 483.
  • Beispiel 153
  • 1-[3-(4-Hydroxyphenoxy)propyl]-3(R)-(9-methyl-9[H]-xanthen-9-carbonyloxy)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Trifluoracetat
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden c und b synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 19 mg, 18%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.4 (m, 1H), 1.65 (m, 1H), 2.75-2.05 (m, 4H), 1.9 (s, 3H), 2.15 (m, 1H), 2.8 (m, 1H), 3.1 (d, 1H), 3.25-3.5 (m, 5H), 3.8-3.95 (m, 3H), 5.05 (m, 1H), 6.65-6.8 (m, 4H), 7.2 (m, 4H), 7.35 (t, 2H), 7.5 (m, 2H), 9.0 (s, OH); MS [M-CF3COO]+: 500.
  • Beispiel 154
  • 1-(2-Benzyloxyethyl)-3(R)-(9-methyl-9[H]-xanthen-9-carbonyloxy)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Trifluoracetat
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden c und b synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 14 mg, 14%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.4 (m, 1H), 1.65 (m, 1H), 1.75-1.95 (m, 2H), 1.9 (s, 3H), 2.1 (m, 1H), 2.9 (m, 1H), 3.2-3.5 (m, 6H), 3.75-3.95 (m, 3H), 4.5 (s, 2H), 5.05 (m, 1H), 7.15 (m, 4H), 7.3-7.5 (m, 9H); MS [M-CF3COO]+: 484.
  • Beispiel 155
  • 1-(3-Phenoxypropyl)-3(R)-(9[H]-thioxanthen-9-carbonyloxy)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Bromid
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden d und a synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 323 mg, 50%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.35 (m, 1H), 1.65 (m, 1H), 1.70-1.95 (m, 2H), 2.0-2.2 (m, 3H), 2.75-2.90 (m, 1H), 3.12 (m, 1H), 3.25-3.50 (m, 5H), 3.80 (m, 1H), 4.0 (t, 2H), 5.0 (m, 1H), 5.6 (s, 1H), 6.94-7.0 (m, 3H), 7.22-7.41 (m, 6H), 7.45-7.64 (m, 4H); MS [M-Br]+: 486; Schmp.: 157°C.
  • Beispiel 156
  • 1-(3-Phenylallyl)-3(R)-(10,11-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-carbonyloxy)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Bromid
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden d und a synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 250 mg, 94%. 1H-NMR (CDCl3): δ 1.50-1.60 (m, 1H), 1.60-1.80 (m, 1H), 1.90 (m, 2H), 2.30 (m, 1H), 2.65-2.80 (m, 2H), 2.90-3.20 (m, 3H), 3.50 (d, 1H), 3.60-3.90 (m, 3H), 4.20 (m, 1H), 4.35-4.60 (doppel d, 2H), 5.10 (m, 1H), 5.15 (s, 1H), 6.05 (dd, 1H), 6.90-7.0 (m, 2H), 7.0-7.5 (m, 11H); MS [M-Br]+: 464; Schmp.: 132°C.
  • Beispiel 157
  • 1-(3-Phenoxypropyl)-3(R)-(10,11-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-carbonyloxy)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Bromid
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden d und a synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 290 mg, 94%. 1H-NMR (CDCl3): δ 1.45-1.60 (m, 1H1), 1.65-1.80 (m, 1H), 1.80-2.0 (m, 2H), 2.0-2.20 (m, 3H), 2.80-3.0 (m, 3H), 3.15-3.30 (m, 2H), 3.30-3.45 (d, 1H), 3.45-3.80 (m, 5H), 3.85-4.0 (m, 2H), 4.20 (m, 1H), 5.10 (m, 1H), 5.20 (s, 1H), 6.80-6.90 (d, 2H), 6.90-7.0 (t, 1H); 7.10-7.30 (m, 8H), 7.40 (m, 2H); MS [M-Br]+: 482; Schmp.: 182°C.
  • Beispiel 158
  • 3(R)-(5[H]-Dibenzo[a,d]cyclohepten-5-carbonyloxy)-1-(3-phenoxypropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Bromid
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden d und a synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 180 mg, 56%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.2 (m, 1H), 1.6 (m, 1H), 1.7-1.9 (m, 2H), 1.95 (m, 1H), 2.1 (m, 2H), 2.8 (m, 1H), 2.95 (d, 1H), 3.25-3.45 (m, 5H), 3.8 (m, 1H), 4.05 (t, 2H), 4.9 (m, 1H), 5.45 (s, 1H), 6.9-7.1 (m, 5H), 7.3-7.5 (m, 9H), 7.55 (d, 2H); MS [M-Br]+: 480; Schmp.: 111°C.
  • Beispiel 159
  • 3(R)-(5[H]-Dibenzo[a,d]cyclohepten-5-carbonyloxy)-1-phenethyl-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Bromid
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Methoden d und a synthetisiert. Die Ausbeute der Endstufe betrug 210 mg, 68%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.2 (m, 1H), 1.7-1.9 (m, 2H), 2.0 (m, 1H), 2.85-3.1 (m, 4H), 3.3-3.5 (m, 5H), 3.85 (m, 1H), 4.95 (m, 1H), 5.45 (s, 1H), 7.05 (m, 2H), 7.25-7.5 (m, 11H), 7.55 (m, 2H); MS [M-Br]+: 450; Schmp.: 248°C.
  • Die Beispiele 160 bis 164 veranschaulichen erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzungen und ein Verfahren zu ihrer Herstellung. Beispiel 160 Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung: Tabletten Formulierung:
    Verbindung der vorliegenden Erfindung 5.0 mg
    Lactose 113 mg
    Microkristalline Cellulose 28.4 mg
    Helles Kieselsäureanhydrid 1.5 mg
    Magnesiumstearat 1.5 mg
  • Unter Verwendung eines Mischers wurden 15 g der Verbindung der vorliegenden Erfindung mit 340.8 g Lactose und 85.2 g microkristalliner Cellulose gemischt. Die Mischung wurde unter Verwendung eines Walzencompactors einem Formpressen unterworfen und ergab ein flockenartiges komprimiertes Material. Das flockenartige komprimierte Material wurde unter Verwendung einer Hammermühle pulverisiert, und das pulverisierte Material durch ein 20 mesh-Sieb gesiebt. 4.5 g des hellen Kieselsäureanhydrids und 4.5 g Magnesiumstearat wurden zu dem gesiebten Material zugegeben und gemischt. Das Mischprodukt wurde einer Tablettiermaschine unterworfen, die mit einem Pressform/Stempel-System mit einem Durchmesser von 7.5 mm ausgerüstet war, wobei 3000 Tabletten, von denen jede 150 mg wog, erhalten wurden. Beispiel 161 Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung: Beschichtete Tabletten Formulierung:
    Verbindung der vorliegenden Erfindung 5.0 mg
    Lactose 95.2 mg
    Maisstärke 40.8 mg
    Polyvinylpyrrolidon K25 7.5 mg
    Magnesiumstearat 1.5 mg
    Hydroxypropylcellulose 2.3 mg
    Polyethylenglykol 6000 0.4 mg
    Titandioxid 1.1 mg
    Gereinigter Talk 0.7 mg
  • Unter Verwendung einer Fließbett-Granuliervorrichtung wurden 15 g der Verbindung der vorliegenden Erfindung mit 285.6 g Lactose und 122.4 Maisstärke gemischt. Getrennt wurden 22.5 g Polyvinylpyrrolidon in 127.5 g Wasser gelöst, um eine Bindelösung herzustellen. Unter Verwendung einer Fließbett-Granuliervorrichtung wurde de Bindelösung auf die vorstehende Mischung aufgesprüht und ergab Granulate. 4.5 g Magnesiumstearat wurden zu den erhaltenen Granulaten zugegeben und gemischt. Die erhaltene Mischung wurde einer Tablettiermaschine, die mit einem Pressform/Stempel-biconcaven System mit einem Durchmesser von 6.5 mm ausgerüstet war, unterworfen, wobei 3000 Tabletten, von denen jede 150 mg wog, erhalten wurden.
  • Getrennt wurde eine Beschichtungslösung hergestellt durch Suspendieren von 6.9 g Hydroxypropylmethylcellulose 2910, 1.2 g Polyethylenglykol 6000, 3.3 g Titandioxid und 2.1 g gereinigtem Talk in 72.6 g Wasser hergestellt. Unter Verwendung einer High Coated-Vorrichtung wurden die vorstehend hergestellten 3000 Tabletten mit der Beschichtungslösung beschichtet, und ergaben Film-beschichtete Tabletten, von denen jede 154,5 mg wog. Beispiel 162 Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung: Flüssiges Inhalationsmittel Formulierung:
    Verbindung der vorliegenden Erfindung 400 μg
    Physiologische Kochsalzlösung 1 ml
  • 40 mg der Verbindung der vorliegenden Erfindung wurden in 90 ml physiologischer Kochsalzlösung gelöst, und die Lösung auf ein Gesamtvolumen von 100 ml mit der gleichen Salzlösung eingestellt, in 1 ml-Anteilen in eine 1 ml-Ampulle abgefüllt und dann bei 115° 30 Minuten lang sterilisiert, und ein flüssiges Inhalationsmittel erhalten. Beispiel 163 Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung: Pulverförmiges Inhalationsmittel Formulierung:
    Verbindung der vorliegenden Erfindung 200 μg
    Lactose 4000 μg
  • 20 g der Verbindung der vorliegenden Erfindung wurden gleichmäßig mit 400 g Lactose gemischt, und 200 mg der Mischung wurden in einen Pulverinhalator zur ausschließlichen Bildung eines Pulverinhalationsmittels abgepackt. Beispiel 164 Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung: Inhalationsaerosol Formulierung
    Verbindung der vorliegenden Erfindung 200 μg
    Dehydratisierter (absoluter) Ethylalkohol USP 8400 μg
    1,1,1,2-Tetrafluorethan (HFC-134A) 46810 μg
  • Das Wirkstoffkonzentrat wird hergestellt durch Lösen von 0.0480 g der Verbindung der vorliegenden Erfindung in 2.0160 g Ethylalkohol. Das Konzentrat wird in eine geeignete Abfüllvorrichtung gegeben. Das Wirkstoffkonzentrat wird in einen Aerosolbehälter abgefüllt, der Kopfteil des Behälters mit Stickstoff oder HFC-134A-Dampf (die Spülbestandteile sollten nicht mehr als 1 ppm Sauerstoff enthalten) gespült und mit einem Ventil verschlossen. 11.2344 g HFC-134A Treibgas wird dann unter Druck in den versiegelten Behälter abgefüllt.

Claims (27)

  1. Verbindung gemäß Formel (I)
    Figure DE000060001840T4_0014
    worin: © ein Phenylring, eine C4 bis C9-heteroaromatische Gruppe, enthaltend ein oder mehr Heteroatome, oder eine Napthtalinyl-, 5,6,7,8-Tetrahydronaphtalinyl- oder Biphenyl-Gruppe ist; R1, R2 und R3 jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder Halogenatom oder eine Phenyl-, -OR4, -SR4, -NR4R5, -NHCOR4, -CONR4R5, -CN, -NO2, -COOR4 oder -CF3-Gruppe oder eine geradkettige oder verzweigte C1 bis C8-Alkylgruppe, die ggf. substituiert, z. B. mit einer Hydroxy- oder Alkoxygruppe sein kann, stehen, wobei R4 und R5 jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom eine geradkettige oder verzweigte C1 bis C8-Alkylgruppe stehen oder zusammen einen alicyclischen Ring bilden; oder R1 und R2 zusammen einen aromatischen, alicyclischen oder heterocyclischen Ring bilden, n eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist; A für eine -CH=CR6-, -CR6=CH-, -CR6R7-, -CO-, -O-, -S-, -S(O)-, SO2 oder -NR6-Gruppe steht, wobei R6 und R7 jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom eine geradkettige oder verzweigte C1 bis C8-Alkylgruppe stehen oder R6 und R7 zusammen einen alicyclischen Ring bilden; m eine ganze Zahl von 0 bis 8 ist; vorausgesetzt, dass, wenn m = 0, A nicht -CH2- ist; p eine ganze Zahl von 1 bis 2 ist und die Substitution in dem azoniabicyclischen Ring in der 2-, 3- oder 4-Position sein kann, einschließlich aller möglichen Konfigurationen der asymmetrischen Kohlenstoffatome; B für eine Gruppe der Formel i) oder ii) steht:
    Figure DE000060001840T4_0015
    worin R10 für ein Wasserstoffatom eine Hydroxy- oder Methylgruppe steht; und R8 und R9 jeweils unabhängig voneinander für
    Figure DE000060001840T4_0016
    stehen, worin R11 für ein Wasserstoffatom oder Halogenatom oder eine geradkettige oder verzweigte C1 bis C8-Alkylgruppe steht und Q für eine Einfachbindung, -CH2-, -CH2-CH2-, -O-, -O-CH2-, -S-, -S-CH2- oder -CH=CH- steht; und X für ein pharmazeutisch annehmbares Anion einer ein- oder mehrwertigen Säure steht.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R1, R2 und R3 jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder Halogenatom oder eine Phenyl-, -OR9, -SR4, -NR4R5, -NHCOR4, -CONR4R5, -CN, -NO2, -COOR4 oder -CF3-Gruppe oder eine geradkettige oder verzweigte C1 bis C8-Alkylgruppe, die ggf. substituiert mit einer Hydroxygruppe sein kann, stehen, wobei R4 und R5 jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom eine geradkettige oder verzweigte C1 bis C8-Alkylgruppe stehen oder zusammen einen C3-C10-alicyclischen Ring bilden; oder R1 und R2 zusammen einen C6-C14-aromatischen, C3-C10-alicyclischen oder C3-C10-heterocyclischen Ring bilden.
  3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, worin A für eine -CH=CR6-, -CR6=CH-, -CR6R7-, -CO-, -O-, -S-, -S(O)-, SO2 oder -NR6-Gruppe steht, wobei R6 und R7 jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom eine geradkettige oder verzweigte C1 bis C8-Alkylgruppe stehen oder R6 und R7 zusammen einen C3-C10-alicyclischen Ring bilden.
  4. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin irgendeine als R1 bis R7 oder R11 vorhandene Alkylgruppe von 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält.
  5. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin p = 2.
  6. Verbindung nach einem der voranstehenden Ansprüche, worin © eine Phenyl-, Pyrrolyl-, Thienyl-, Furyl-, Biphenyl-, Naphtalinyl-, 5,6,7,8-Tetrahydronaphtalinyl-, Benzo[1,3]dioxolyl-, Imidazolyl- oder Benzothiazolyl-Gruppe steht.
  7. Verbindung nach Anspruch 6, worin © für eine Phenyl-, Pyrrolyl- oder Thienyl-Gruppe steht.
  8. Verbindung nach einem der voranstehenden Ansprüche, worin R1, R2 und R3 jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Hydroxy-, Methyl-, tert-Butyl-, -CH2OH, 3-Hydroxypropyl-, -OMe, -NMe2, -NHCOMe, -CONH2, -CN, -NO2, -COOMe oder CF3-Gruppe stehen.
  9. Verbindung nach Anspruch 8, worin R1, R2 und R3 jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Hydroxygruppe stehen.
  10. Verbindung nach Anspruch 9, worin das Halogenatom Fluor ist.
  11. Verbindung nach einem der voranstehenden Ansprüche, worin A für eine -CH2-, -CH=CH-, -CO-, -NH-, -NMe-, -O- oder -S-Gruppe steht; n 0 oder 1 ist; und m eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist.
  12. Verbindung nach Anspruch 11, worin A für eine -CH2-, -CH=CH- oder -O-Gruppe steht und m 1, 2 oder 3 ist.
  13. Verbindung nach einem der voranstehenden Ansprüche, worin die Azoniabicyclogruppe am Stickstoffatom substituiert ist mit einer 3-Phenoxypropyl-, 2-Phenoxyethyl-, 3-Phenylallyl-, Phenetyl-, 3-Phenylpropyl-, 4-Phenylbutyl-, 3-(2-Hydroxyphenoxy)propyl-, 3-(4-Fluorophenoxy)propyl-, 2-Benzyloxyethyl-, 3-Pyrrol-1-ylpropyl-, 2-Thien-2-ylethyl- oder 3-Thien-2-ylpropyl-Gruppe.
  14. Verbindung nach einem der voranstehenden Ansprüche, worin B für eine Gruppe der Formel (i) steht und R8 und R9 jeweils unabhängig voneinander für eine Phenyl-, 2-Thienyl-, 3-Thienyl-, 2-Furyl- oder 3-Furyl-Gruppe stehen und R11 für ein Wasserstoffatom steht.
  15. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 13, worin B für eine Gruppe der Formel (ii) steht und Q für eine Einfachbindung, eine -CH2-, -CH2-CH2-Gruppe oder ein Sauerstoffatom steht.
  16. Verbindung nach einem der voranstehenden Ansprüche, worin X für ein Bromid-, Chlorid- oder Trifluoracetat-Anion steht.
  17. Verbindung nach einem der voranstehenden Ansprüche, worin die Azoniabicyclo-Gruppe in der 3-Position substituiert ist.
  18. Verbindung nach Anspruch 17, worin der Substituent in der 3-Position (R)-Konfiguration besitzt.
  19. Verbindung nach Anspruch 18, worin R8 verschieden von R9 in Gruppe (i) ist und das asymmetrische Kohlenstoffatom an das R8 und R9 gebunden sind, die (R)-Konfiguration besitzt.
  20. Verbindung nach Anspruch 18, worin R8 verschieden von R9 in Gruppe (i) ist und das asymmetrische Kohlenstoffatom an das R8 und R9 gebunden sind, die (S)-Konfiguration besitzt.
  21. Verbindung nach einem der voranstehenden Ansprüche, die ein einzelnes Isomer ist.
  22. Verbindung nach Anspruch 1, die 3(R)-Diphenylacetoxy-1-(3-phenoxy-propyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Bromid 3(R)-(2-Hydroxy-2,2-diphenyl-acetoxy)-1-(3-phenoxypropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2)octan; Bromid 3(R)-(2,2-Diphenylpropionyloxy)-1-(3-phenoxypropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Bromid 3(R)-(2-Hydroxy-2-phenyl-2-thien-2-yl-acetoxy)-1-(3-phenoxypropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Bromid 3(R)-(2-Furan-2-yl-2-hydroxy-2-phenylacetoxy)-1-(3-phenylallyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Bromid 3(R)-(2-Furan-2-yl-2-hydroxy-2-phenylacetoxy)-1-(2-phenoxyethyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Bromid 3(R)-(2-Furan-2-yl-2-hydroxy-2-phenylacetoxy)-1-(3-phenoxypropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Bromid 3(R)-(2,2-Dithien-2-ylacetoxy)-1-(3-phenoxypropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Bromid 3(R)-(2-Hydroxy-2,2-di-thien-2-ylacetoxy)-1-phenethyl-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Bromid 3(R)-(2-Hydroxy-2,2-di-thien-2-ylacetoxy)-1-(4-phenylbutyl)-1-azonibicyclo[2.2.2]octan; Bromid 3(R)-(2-Hydroxy-2,2-dithien-2-ylacetoxy)-1-(3-phenoxypropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Bromid 1-[3-(4-Fluoropnenoxy)propyl]-3(R)-(2-hydroxy-2,2-dithien-2-ylacetoxy)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Chlorid 3(R)-(2-Hydroxy-2,2-dithien-2-ylacetoxy)-1-[3-(2-hydroxyphenoxy)propyl]-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Trifluoroacetat 3(R)-(2-Hydxoxy-2,2-dithien-2-ylacetoxy)-1-(3-pyrrol-1-ylpropyl)-1-azonia-bicyclo[2.2.2]octan; Trifluoroacetat 3(R)-(2-Hydroxy-2,2-dithien-2-ylacetoxy]-1-(2-thien-2-ylethyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Bromid 3(R)-(2-Hydroxy-2,2-dithien-2-ylacetoxy)-1-(3-thien-2-ylpropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Bromid 1-(2-Benzyloxyethyl)-3(R)-(2-hydroxy-2,2-dithien-2-ylacetoxy)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Trifluoroacetat 3(R)-(2-Hydroxy-2,2-dithien-3-ylacetoxy)-1-(3-phenoxypropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Bromid 1-(3-Phenylallyl)-3(R)-(9-Hydroxy-9[H]-fluoren-9-carbonyloxy)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Bromid 3(R)-(9-Hydroxy-9[H]-fluoren-9-carbanyloxy)-1-(3-phenoxypropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Bromid 3(R)-(9-Hydroxy-9[H]-fluoren-9-carbonyloxy)-1-phenethyl-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Bromid 3(R)-(9-Hydroxy-9H-fluoren-9-carbonyloxy)-1-(3-thien-2-ylpropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Bromid 3(R)-(9-Methyl-9[H]-fluoren-9-carbonyloxy)-1-(3-phenylallyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Bromid 3(R)-(9-Methyl-9(H)-fluoren-9-carbonyloxy)-1-(3-phenoxypropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Bromid 1-(4-Phenylbutyl)-3(R)-(9[H]-xanthen-9-carbonyloxy)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Bromid 1-(2-Phenoxyethyl)-3(R)-(9[H]-xanthen-9-carbonyloxy)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Bromid 1-(3-Phenoxypropyl)-3(R)-(9[H]-xanthen-9-carbonyloxy)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Bromid 1-Phenethyl-3(R)-(9[H]-xanthen-9-carbonyloxy)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Bromid 3(R)-(9-Hydroxy-9[H]-xanthen-9-carbonyloxy)-1-(3-phenoxypropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Bromid 3(R)-(9-Hydroxy-9[H]-xanthen-9-carbonyloxy)-1-phenethyl-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Bromid 3(R)-(9-Hydroxy-9H-xanthen-9-carbonyloxy)-1-(3-thien-2-ylpropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan; Bromid oder 3(R)-(9-Methyl-9[H]-xanthen-9-carbonyloxy)-1-(3-phenoxy-propyl)-1-azonia-bicyclo[2.2.2]octan; Bromid
  23. Verbindung nach einem der voranstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass sie einen IC50-Wert für muscarinische M3-Rezeptoren (Hm3) von weniger als 35 nM besitzt.
  24. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 23 im Gemisch mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel.
  25. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 23 oder pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 24 zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers durch Therapie.
  26. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 23 oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach Anspruch 24 zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung in der Behandlung von Atemwege-, Harnweg- oder Gastrointestinalerkrankungen.
  27. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 23 oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach Anspruch 24 zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung in der Behandlung von COPD, chronischer Bronchitis, Asthma und Rhinitis.
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Families Citing this family (219)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2165768B1 (es) 1999-07-14 2003-04-01 Almirall Prodesfarma Sa Nuevos derivados de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen.
US7214687B2 (en) 1999-07-14 2007-05-08 Almirall Ag Quinuclidine derivatives and medicinal compositions containing the same
AR028948A1 (es) * 2000-06-20 2003-05-28 Astrazeneca Ab Compuestos novedosos
US20040077605A1 (en) * 2001-06-20 2004-04-22 Salvati Mark E. Fused heterocyclic succinimide compounds and analogs thereof, modulators of nuclear hormone receptor function
US6858593B2 (en) 2000-08-05 2005-02-22 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory androstane derivative compositions
US6787532B2 (en) 2000-08-05 2004-09-07 Smithkline Beecham Corporation Formulation containing anti-inflammatory androstane derivatives
US6759398B2 (en) 2000-08-05 2004-07-06 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory androstane derivative
US6750210B2 (en) 2000-08-05 2004-06-15 Smithkline Beecham Corporation Formulation containing novel anti-inflammatory androstane derivative
US6777399B2 (en) 2000-08-05 2004-08-17 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory androstane derivative compositions
US6777400B2 (en) 2000-08-05 2004-08-17 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory androstane derivative compositions
US6858596B2 (en) 2000-08-05 2005-02-22 Smithkline Beecham Corporation Formulation containing anti-inflammatory androstane derivative
GB0019172D0 (en) 2000-08-05 2000-09-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
WO2002051841A1 (en) * 2000-12-22 2002-07-04 Almirall Prodesfarma Ag Quinuclidine carbamate derivatives and their use as m3 antagonists
AU2002238471B2 (en) 2000-12-28 2007-06-28 Almirall, S.A. Quinuclidine derivatives and their use as M3 antagonists
UA77656C2 (en) 2001-04-07 2007-01-15 Glaxo Group Ltd S-fluoromethyl ester of 6-alpha, 9-alpha-difluoro-17-alpha-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-11-beta-hydroxy-16- alpha-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17-beta-carbothioacid as anti-inflammatory agent
BRPI0212455B8 (pt) 2001-09-14 2021-05-25 Glaxo Group Ltd composto derivado de fenetanolamina para o tratamento de doenças respiratórias, formulação farmacêutica, combinação, e, uso do mesmo
BR0215348A (pt) 2001-12-20 2004-11-16 S A L V A T Lab Sa Derivados de carbamato de 1-alquil-1-azoniabiciclo[2-2]octano e uso destes como antagonistas do receptor muscarìnico
DE10203753A1 (de) * 2002-01-31 2003-08-14 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Xanthencarbonsäureester, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
US7405224B2 (en) 2002-01-31 2008-07-29 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Xanthenecarboxylates, processes for preparing them, and their use as pharmaceutical compositions
GB0202635D0 (en) * 2002-02-05 2002-03-20 Glaxo Wellcome Mfg Pte Ltd Formulation containing novel anti-inflammatory androstane derivative
ES2206021B1 (es) * 2002-04-16 2005-08-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de pirrolidinio.
GB2389530B (en) 2002-06-14 2007-01-10 Cipla Ltd Pharmaceutical compositions
ES2203327B1 (es) 2002-06-21 2005-06-16 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos carbamatos de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen.
ES2204295B1 (es) * 2002-07-02 2005-08-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de quinuclidina-amida.
UY27927A1 (es) * 2002-08-06 2003-12-31 Glaxo Group Ltd Antagonistas del receptor muscarínico m3 de acetilcolina
TW200800953A (en) 2002-10-30 2008-01-01 Theravance Inc Intermediates for preparing substituted 4-amino-1-(pyridylmethyl) piperidine
AU2002356369A1 (en) * 2002-12-23 2004-07-14 Ranbaxy Laboratories Limited Xanthine derivatives as muscarinic receptor antagonists
GB0303396D0 (en) 2003-02-14 2003-03-19 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
CN100445281C (zh) * 2003-05-02 2008-12-24 诺瓦提斯公司 与毒蕈碱性m3受体结合的奎宁环衍生物
AR044134A1 (es) * 2003-05-02 2005-08-24 Novartis Ag Derivados de quinuclidina, metodo de preparacion y composiciones farmaceuticas.
TW200519106A (en) 2003-05-02 2005-06-16 Novartis Ag Organic compounds
EP1626970B1 (de) 2003-05-28 2009-07-08 Theravance, Inc. Azabicycloalkanverbindungen als muscarinrezeptor antagonisten
WO2005007645A1 (en) 2003-07-11 2005-01-27 Theravance, Inc. Substituted 4-amino-1-benzylpiperidine compounds
GB0316290D0 (en) 2003-07-11 2003-08-13 Glaxo Group Ltd Novel compounds
PE20050250A1 (es) * 2003-07-17 2005-04-08 Glaxo Group Ltd Antagonistas de los receptores muscarinicos de la acetilcolina
AR045913A1 (es) * 2003-07-17 2005-11-16 Glaxo Group Ltd Derivados olefinicos de 8-azabiciclo[3,2,1]octanos como antagonistas de receptores muscarinicos de acetilcolina
AR048573A1 (es) * 2003-07-17 2006-05-10 Glaxo Group Ltd Compuesto de 8-azoniabiciclo[3.2.1]octano sustituido en la posicion 3, composicion farmceutica que lo comprende y su uso para preparar esta ultima
GB0317374D0 (en) 2003-07-24 2003-08-27 Glaxo Group Ltd Medicament dispenser
US20050026887A1 (en) * 2003-07-29 2005-02-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicaments for inhalation comprising an anticholinergic and a steroid
US20050026886A1 (en) * 2003-07-29 2005-02-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicaments for inhalation comprising an anticholinergic and a PDE IV inhibitor
EP1651222A1 (de) * 2003-07-29 2006-05-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medikamenten enthaltend pde-iv hemmen und ein anticholinergika zur behandlung von respiratorische krankheiten
US20050026948A1 (en) * 2003-07-29 2005-02-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicaments for inhalation comprising an anticholinergic and a betamimetic
KR20060052911A (ko) * 2003-07-29 2006-05-19 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 베타흥분제와 항콜린제를 포함하는 흡입용 의약품
AU2004262901B2 (en) * 2003-07-29 2010-05-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination of an anticholinergic and a steroid and its use to treat respiratory disorders by inhalation
CA2534120C (en) * 2003-07-31 2012-09-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicaments for inhalation comprising anticholinergics and a betamimetic
US20050025718A1 (en) * 2003-07-31 2005-02-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicaments for inhalation comprising an anticholinergic and a betamimetic
ATE494285T1 (de) 2003-10-14 2011-01-15 Glaxo Group Ltd Muscarinische acetylcholin-rezeptor-antagonisten
AP2006003575A0 (en) * 2003-10-17 2006-04-30 Glaxo Group Ltd Muscarinic acetylcholine receptor antagonists.
TW200524577A (en) * 2003-11-04 2005-08-01 Glaxo Group Ltd Muscarinic acetylcholine receptor antagonists
GB0329182D0 (en) 2003-12-17 2004-01-21 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0401334D0 (en) 2004-01-21 2004-02-25 Novartis Ag Organic compounds
US20090253908A1 (en) * 2004-03-11 2009-10-08 Glaxo Group Limited Novel m3 muscarinic acetylchoine receptor antagonists
ES2239546B1 (es) * 2004-03-15 2006-12-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos esteres de quinuclidina cuaternizados.
EP1725564A4 (de) 2004-03-17 2007-09-12 Glaxo Group Ltd Antagonisten des m3-muscarinischen acetylcholinrezeptors
AR050902A1 (es) 2004-04-27 2006-12-06 Glaxo Group Ltd Compuesto de quinuclidina, composicion farmaceutica que lo comprende y su usopara preparar dicha composicion
EP1747219A4 (de) * 2004-05-13 2010-05-26 Glaxo Group Ltd Antagonisten des muscarinischen acetylcholinrezeptors
AR049384A1 (es) 2004-05-24 2006-07-26 Glaxo Group Ltd Derivados de purina
ES2257152B1 (es) * 2004-05-31 2007-07-01 Laboratorios Almirall S.A. Combinaciones que comprenden agentes antimuscarinicos y agonistas beta-adrenergicos.
PL1905451T3 (pl) * 2004-05-31 2010-05-31 Almirall Sa Kombinacje obejmujące środki przeciwmuskarynowe i kortykosteroidy
DE602004018844D1 (de) * 2004-06-16 2009-02-12 Ranbaxy Lab Ltd Als antagonisten des muscarinrezeptors geeignete xanthinderivate
TWI307630B (en) 2004-07-01 2009-03-21 Glaxo Group Ltd Immunoglobulins
GB0418045D0 (en) 2004-08-12 2004-09-15 Glaxo Group Ltd Compounds
GB0418278D0 (en) 2004-08-16 2004-09-15 Glaxo Group Ltd Medicament dispenser
GT200500281A (es) 2004-10-22 2006-04-24 Novartis Ag Compuestos organicos.
GB0424284D0 (en) 2004-11-02 2004-12-01 Novartis Ag Organic compounds
GB0426164D0 (en) 2004-11-29 2004-12-29 Novartis Ag Organic compounds
ATE517908T1 (de) 2005-01-10 2011-08-15 Glaxo Group Ltd Androstan-17-alpha-carbonat-derivate zur verwendung bei der behandlung allergischer und entzündlicher zustände
WO2006094924A2 (en) * 2005-03-09 2006-09-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh New pharmaceutical compositions based on anticholinergics and pde 5-inhibitors
PE20061351A1 (es) 2005-03-25 2007-01-14 Glaxo Group Ltd COMPUESTOS 8H-PIRIDO[2,3-d]PIRIMIDIN-7-ONA 2,4,8-TRISUSTITUIDOS COMO INHIBIDORES DE LA QUINASA CSBP/RK/p38
JP2008534611A (ja) 2005-03-30 2008-08-28 シェーリング コーポレイション 抗コリン作用薬、コルチコステロイドおよび長時間作用性βアゴニストを合わせる薬物および方法
GB0507577D0 (en) 2005-04-14 2005-05-18 Novartis Ag Organic compounds
GB0510390D0 (en) 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
GB0514809D0 (en) 2005-07-19 2005-08-24 Glaxo Group Ltd Compounds
WO2007016639A2 (en) * 2005-08-02 2007-02-08 Glaxo Group Limited M3 muscarinic acetylcholine receptor antagonists
EP1937230A4 (de) * 2005-08-02 2009-08-26 Glaxo Group Ltd M3-muscarinische acetylcholin-rezeptor-antagonisten
TW200738634A (en) * 2005-08-02 2007-10-16 Astrazeneca Ab New salt
RU2442771C2 (ru) 2005-08-08 2012-02-20 Арджента Дискавери Лтд Производные бицикло[2,2,1]гепт-7-иламина и их применения
WO2007022351A2 (en) * 2005-08-18 2007-02-22 Glaxo Group Limited Muscarinic acetylcholine receptor antagonists
TW200744612A (en) * 2005-08-26 2007-12-16 Astrazeneca Ab New combination
EP2532679B1 (de) 2005-10-21 2017-04-12 Novartis AG Menschliche Antikörper gegen IL13 und therapeutische Verwendungen
TW200730498A (en) 2005-12-20 2007-08-16 Glaxo Group Ltd Compounds
EP1978955A1 (de) * 2006-01-06 2008-10-15 Boehringer Ingelheim International GmbH Neue pharmazeutische zusammensetzungen auf basis von anticholinergika und andolast
GB0601951D0 (en) 2006-01-31 2006-03-15 Novartis Ag Organic compounds
AU2007242851A1 (en) 2006-04-20 2007-11-01 Glaxo Group Limited Novel compounds
KR20080110925A (ko) 2006-04-21 2008-12-19 노파르티스 아게 아데노신 ａ２ａ 수용체 효능제로서 사용하기 위한 퓨린 유도체
GB0611587D0 (en) 2006-06-12 2006-07-19 Glaxo Group Ltd Novel compounds
CN101489613A (zh) * 2006-07-14 2009-07-22 阿斯利康(瑞典)有限公司 用于对干粉状药物进行给药的吸入系统和递送装置
CA2657639A1 (en) 2006-07-19 2008-01-24 Astrazeneca Ab Novel tricyclic spiropiperidine compounds, their synthesis and their uses as modulators of chemokine receptor activity
ES2298049B1 (es) * 2006-07-21 2009-10-20 Laboratorios Almirall S.A. Procedimiento para fabricar bromuro de 3(r)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo (2.2.2) octano.
WO2008037477A1 (en) 2006-09-29 2008-04-03 Novartis Ag Pyrazolopyrimidines as p13k lipid kinase inhibitors
TW200825084A (en) 2006-11-14 2008-06-16 Astrazeneca Ab New compounds 521
GB0622827D0 (en) 2006-11-15 2006-12-27 Glaxo Group Ltd Sheet driver for use in a drug dispenser
US20100112061A1 (en) * 2006-12-13 2010-05-06 William Baker Monophosphates as Mutual Prodrugs of Muscarinic Receptor Antagonists and Beta-Agonists for the Treatment of COPD And Chronic Bronchitis
EA016199B1 (ru) 2007-01-10 2012-03-30 Айрм Ллк Соединения и композиции как ингибиторы активирующей канал протеазы
GB0702456D0 (en) 2007-02-08 2007-03-21 Astrazeneca Ab New combination
PT2120936E (pt) * 2007-02-21 2011-09-06 Almirall Sa Métodos inovadores
AR065804A1 (es) 2007-03-23 2009-07-01 Smithkline Beecham Corp Compuesto de indol carboxamida, composicion farmaceutica que lo comprende y uso de dicho compuesto para preparar un medicamento
US8318935B2 (en) 2007-05-07 2012-11-27 Novartis Ag Organic compounds 75074
ATE531692T1 (de) 2007-09-07 2011-11-15 Theravance Inc Als antagonisten am muskarinrezeptor geeignete guanidinhaltige verbindungen
CA2608561A1 (en) * 2007-10-29 2009-04-29 Carl Paluszkiewicz Motorcycle wind deflector accessory support
JP5455922B2 (ja) 2007-12-10 2014-03-26 ノバルティス アーゲー 有機化合物
US8017617B2 (en) 2007-12-14 2011-09-13 Theravance, Inc. Amidine-containing compounds useful as muscarinic receptor antagonists
ES2442930T3 (es) 2008-01-11 2014-02-14 Novartis Ag Pirimidinas como inhibidores de cinasas
EP2080508A1 (de) * 2008-01-15 2009-07-22 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Trockenpulverformulierung mit einem anticholinergischen Arzneimittel
EP2257172A4 (de) * 2008-02-26 2013-07-03 Elevation Pharmaceuticals Inc Verfahren und system zur behandlung der chronisch obstruktiver lungenerkrankung durch verabreichung zerstäubter anticholinergika
US20100055045A1 (en) 2008-02-26 2010-03-04 William Gerhart Method and system for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease with nebulized anticholinergic administrations
EP2100598A1 (de) 2008-03-13 2009-09-16 Laboratorios Almirall, S.A. Inhalationszusammensetzung enthaltend Aclidinium zur Behandlung von Asthma sowie chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung
EP2100599A1 (de) 2008-03-13 2009-09-16 Laboratorios Almirall, S.A. Inhalationszusammensetzung enthaltend Aclidinium zur Behandlung von Asthma sowie chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung
US8268834B2 (en) 2008-03-19 2012-09-18 Novartis Ag Pyrazine derivatives that inhibit phosphatidylinositol 3-kinase enzyme
GB0808707D0 (en) * 2008-05-13 2008-06-18 Argenta Discovery Ltd New compounds 275
AU2008356409B2 (en) 2008-05-13 2012-01-19 Astrazeneca Ab Quinuclidine derivatives as muscarinic M3 receptor antagonists
CN102137858B (zh) 2008-05-23 2014-07-23 潘米拉制药有限责任公司 5-脂氧合酶-活化蛋白抑制剂
MX2010012492A (es) 2008-05-27 2010-12-21 Astrazeneca Ab Derivados de fenoxipiridinilamida y su uso en el tratamiento de estados de enfermedad mediados por fosfodiesterasa 4.
US20090326004A1 (en) 2008-06-03 2009-12-31 Ranbaxy Laboratories Limited Muscarinic receptor antagonists
EP2280946B1 (de) 2008-06-05 2016-02-10 Glaxo Group Limited Als p13-kinasehemmer nutzbare 4-carboxamid-indazol-derivate
WO2009150137A2 (en) 2008-06-10 2009-12-17 Novartis Ag Organic compounds
US8263623B2 (en) 2008-07-11 2012-09-11 Pfizer Inc. Triazol derivatives useful for the treatment of diseases
EP2154136A1 (de) * 2008-08-08 2010-02-17 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Chinuclidin-Carbonat-Derivate und medizinische Zusammensetzungen damit
DK2391366T3 (da) 2009-01-29 2013-01-07 Novartis Ag Substituerede benzimidazoler til behandling af astrocytomer
WO2010094643A1 (en) 2009-02-17 2010-08-26 Glaxo Group Limited Quinoline derivatives and their uses for rhinitis and urticaria
EP2406255B1 (de) 2009-03-09 2015-04-29 Glaxo Group Limited 4-oxadiazol-2-ylindazole als inhibitoren von pi3-kinasen
US8354539B2 (en) 2009-03-10 2013-01-15 Glaxo Group Limited Indole derivatives as IKK2 inhibitors
EP2408769A1 (de) 2009-03-17 2012-01-25 Glaxo Group Limited Als itk-inhibitoren verwendete pyrimidinderivate
AU2010226604A1 (en) 2009-03-19 2011-10-13 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA interference mediated inhibition of BTB and CNC homology 1, basic leucine zipper transcription factor 1 (Bach 1) gene expression using short interfering nucleic acid (siNA) sequence listing
WO2010107957A2 (en) 2009-03-19 2010-09-23 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF GATA BINDING PROTEIN 3 (GATA3) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
JP2012521765A (ja) 2009-03-27 2012-09-20 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 低分子干渉核酸（ｓｉＮＡ）を用いた細胞内接着分子１（ＩＣＡＭ−１）遺伝子発現のＲＮＡ干渉媒介性阻害
JP2012521762A (ja) 2009-03-27 2012-09-20 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 低分子干渉核酸（ｓｉＮＡ）を用いた神経成長因子β鎖（ＮＧＦβ）遺伝子発現のＲＮＡ干渉媒介性阻害
EP2411516A1 (de) 2009-03-27 2012-02-01 Merck Sharp&Dohme Corp. Rna-interferenz-vermittelte hemmung der genexpression von ask1 (apoptose-signalregulierende kinase 1) unter verwendung von sina (short interfering nucleic acid)
CN102388021B (zh) 2009-04-09 2015-02-18 诺华股份有限公司 吡咯烷鎓盐的制备方法
TW201103892A (en) 2009-04-24 2011-02-01 Glaxo Group Ltd Compounds
EP2421834A1 (de) 2009-04-24 2012-02-29 Glaxo Group Limited Pyrazol- und triazolcarbonsäureamide als inhibitoren des crac-kanals
CA2759476C (en) 2009-04-30 2018-10-09 Julie Nicole Hamblin Novel compounds
CN107412212B (zh) 2009-05-29 2021-01-22 珍珠治疗公司 经肺递送长效毒蕈碱拮抗剂及长效β2肾上腺素能受体激动剂的组合物及相关方法与系统
US8815258B2 (en) 2009-05-29 2014-08-26 Pearl Therapeutics, Inc. Compositions, methods and systems for respiratory delivery of two or more active agents
GB0910537D0 (en) 2009-06-18 2009-07-29 Ivax Pharmaceuticals Ireland Inhaler
US8389526B2 (en) 2009-08-07 2013-03-05 Novartis Ag 3-heteroarylmethyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl derivatives
AU2010283806A1 (en) 2009-08-12 2012-03-01 Novartis Ag Heterocyclic hydrazone compounds and their uses to treat cancer and inflammation
JP5819831B2 (ja) 2009-08-17 2015-11-24 インテリカイン， エルエルシー 複素環式化合物およびそれらの使用
KR20120089463A (ko) 2009-08-20 2012-08-10 노파르티스 아게 헤테로시클릭 옥심 화합물
WO2011050325A1 (en) 2009-10-22 2011-04-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions for treatment of cystic fibrosis and other chronic diseases
GB0919465D0 (en) 2009-11-06 2009-12-23 Norton Healthcare Ltd Airflow adaptor for a breath-actuated dry powder inhaler
US20120238571A1 (en) 2009-12-03 2012-09-20 Glaxo Group Limited Indazole derivatives as pi 3-kinase
EP2507223A1 (de) 2009-12-03 2012-10-10 Glaxo Group Limited Benzpyrazolderivate als p13-kinasehemmer
WO2011067364A1 (en) 2009-12-03 2011-06-09 Glaxo Group Limited Novel compounds
WO2011073662A1 (en) 2009-12-17 2011-06-23 Astrazeneca Ab Combination of a benzoxazinone and a further agent for treating respiratory diseases
WO2011110575A1 (en) 2010-03-11 2011-09-15 Glaxo Group Limited Derivatives of 2-[2-(benzo- or pyrido-) thiazolylamino]-6-aminopyridine, useful in the treatment of respiratoric, allergic or inflammatory diseases
US8247436B2 (en) 2010-03-19 2012-08-21 Novartis Ag Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of CF
GB201007203D0 (en) 2010-04-29 2010-06-16 Glaxo Group Ltd Novel compounds
EP2614058B1 (de) 2010-09-08 2015-07-08 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Polymorphe und salze aus n- [5- [4- (5- { [(2r,6s) -2, 6 - dimethyl - 4 -morpholinyl]methyl} - 1, 3 - oxazol - 2 - yl) - 1h- inda zol-6-yl]-2- (methyloxy) - 3 - pyridinyl]methansulfonamid
WO2012034095A1 (en) 2010-09-09 2012-03-15 Irm Llc Compounds and compositions as trk inhibitors
US8637516B2 (en) 2010-09-09 2014-01-28 Irm Llc Compounds and compositions as TRK inhibitors
WO2012035055A1 (en) 2010-09-17 2012-03-22 Glaxo Group Limited Novel compounds
US8372845B2 (en) 2010-09-17 2013-02-12 Novartis Ag Pyrazine derivatives as enac blockers
GB201016912D0 (en) 2010-10-07 2010-11-24 Astrazeneca Ab Novel combination
WO2012052459A1 (en) 2010-10-21 2012-04-26 Glaxo Group Limited Pyrazole compounds acting against allergic, inflammatory and immune disorders
ES2532213T3 (es) 2010-10-21 2015-03-25 Glaxo Group Limited Compuestos de pirazol que actúan contra afecciones alérgicas, inmunitarias e inflamatorias
GB201018124D0 (en) 2010-10-27 2010-12-08 Glaxo Group Ltd Polymorphs and salts
WO2012107500A1 (en) 2011-02-10 2012-08-16 Novartis Ag [1, 2, 4] triazolo [4, 3 -b] pyridazine compounds as inhibitors of the c-met tyrosine kinase
WO2012116237A2 (en) 2011-02-23 2012-08-30 Intellikine, Llc Heterocyclic compounds and uses thereof
BR112013021638A2 (pt) 2011-02-25 2016-08-02 Irm Llc "compostos inibidores de trk, seu uso e composições que os compreendem"
GB201104153D0 (en) 2011-03-11 2011-04-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US20140005188A1 (en) 2011-03-11 2014-01-02 Glaxo Group Limited Pyrido[3,4-b]pyrazine derivatives as syk inhibitors
EP2510928A1 (de) 2011-04-15 2012-10-17 Almirall, S.A. Aclidinium zur Verbesserung der Schlafqualität bei atemwegserkrankten Patienten
US8883819B2 (en) 2011-09-01 2014-11-11 Irm Llc Bicyclic heterocycle derivatives for the treatment of pulmonary arterial hypertension
EP2755976B1 (de) 2011-09-15 2018-07-18 Novartis AG 6-substituierte 3-(chinolin-6-ylthio)-[1,2,4-]triazolo-[4,3-a-]pyradine als tyrosinkinase
WO2013038381A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine/pyrazine amide derivatives
WO2013038378A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine amide derivatives
WO2013038373A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine amide derivatives
WO2013038390A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag N-substituted heterocyclyl carboxamides
WO2013038386A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Heterocyclic compounds for the treatment of cystic fibrosis
US20130209543A1 (en) 2011-11-23 2013-08-15 Intellikine Llc Enhanced treatment regimens using mtor inhibitors
EP2791359B1 (de) 2011-12-13 2020-01-15 Decipher Biosciences, Inc. Krebsdiagnostik mit nichtcodierenden transkripten
US8809340B2 (en) 2012-03-19 2014-08-19 Novartis Ag Crystalline form
CA2868202C (en) 2012-04-03 2021-08-10 Novartis Ag Combination products with tyrosine kinase inhibitors and their use
EP2666465A1 (de) 2012-05-25 2013-11-27 Almirall, S.A. Neuartige Dosierung und Formulierung
WO2014086852A1 (en) * 2012-12-05 2014-06-12 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Phenylethylpyridine derivatives as pde4-inhibitors
JP6346618B2 (ja) 2012-12-17 2018-06-20 アルミラル・ソシエダッド・アノニマＡｌｍｉｒａｌｌ， Ｓ．Ａ． アクリジニウムの新規用途
US9073921B2 (en) 2013-03-01 2015-07-07 Novartis Ag Salt forms of bicyclic heterocyclic derivatives
CA2906542A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Intellikine, Llc Combination of kinase inhibitors and uses thereof
RU2696582C2 (ru) 2013-03-15 2019-08-05 Перл Терапьютикс, Инк. Способы и системы кондиционирования дисперсных кристаллических материалов
CA2921621C (en) * 2013-07-13 2018-08-28 Beijing Fswelcome Technology Development Co., Ltd Quinine compounds, and optical isomers, preparation method and medical use thereof
WO2015042078A2 (en) 2013-09-22 2015-03-26 Calitor Sciences, Llc Substituted aminopyrimidine compounds and methods of use
WO2015055691A1 (en) 2013-10-17 2015-04-23 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Pi3k inhibitor for treatment of respiratory disease
JP2016537327A (ja) 2013-10-17 2016-12-01 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｌｉｍｉｔｅｄ 呼吸器疾患の治療のためのｐｉ３ｋ阻害剤
CZ306791B6 (cs) * 2013-10-29 2017-07-12 Zentiva, K.S. Průmyslově využitelný způsob přípravy aklidinium bromidu o vysoké čistotě
TW201605450A (zh) 2013-12-03 2016-02-16 諾華公司 Ｍｄｍ２抑制劑與ＢＲＡＦ抑制劑之組合及其用途
CN103755698A (zh) * 2014-01-06 2014-04-30 万特制药(海南)有限公司 一锅法制备阿地溴铵的工艺
CN103755699A (zh) * 2014-01-06 2014-04-30 万特制药(海南)有限公司 一种2-羟基-2,2-二噻吩-2-基乙酸-1-氮杂二环[2,2,2]辛-3(r)-基酯制备方法
CZ2014188A3 (cs) 2014-03-26 2015-10-07 Zentiva, K.S. Nové formy aclidinium chloridu a způsob jejich přípravy
US9399637B2 (en) 2014-03-28 2016-07-26 Calitor Sciences, Llc Substituted heteroaryl compounds and methods of use
BR112016024533A8 (pt) 2014-04-24 2021-03-30 Novartis Ag derivados de amino pirazina como inibidores de fosfatidilinositol 3-cinase ou sal, seu uso, e composição e combinação farmacêuticas
PT3134396T (pt) 2014-04-24 2019-12-16 Novartis Ag Derivados de amino piridina como inibidores da fosfatidilinositol 3-quinase
AU2014391610B2 (en) 2014-04-24 2018-01-25 Novartis Ag Pyrazine derivatives as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
CA2948441A1 (en) 2014-05-12 2015-11-19 Glaxosmithkline Intellectual Property (No. 2) Limited Pharmaceutical compositions for treating infectious diseases
WO2016011658A1 (en) 2014-07-25 2016-01-28 Novartis Ag Combination therapy
CA2954862A1 (en) 2014-07-31 2016-02-04 Novartis Ag Combination therapy
WO2016140136A1 (ja) * 2015-03-02 2016-09-09 株式会社Ｌｔｔバイオファーマ キヌクリジン誘導体
PT108370B (pt) 2015-03-30 2018-10-25 Hovione Farm S A Processo de preparação de brometo de aclidínio
WO2016162878A1 (en) * 2015-04-04 2016-10-13 Harman Finochem Limited An advantageous process for preparing 1-azoniabicyclo[2.2.2]octane,3-[(hydroxydi-2-thienylacetyl)oxy]-1-(3¬phenoxypropyl)-, bromide, (3r)- and its novel crystalline form-i
CZ2015257A3 (cs) 2015-04-16 2016-10-26 Zentiva, K.S. Způsob pro zmenšování velikosti částic bromidu [(3R)-1-(3-fenoxypropyl)chinuklidin-1-ium-3-yl] 2-hydroxy-2,2-bis(2-thienyl)acetátu
CN105085355B (zh) * 2015-06-25 2017-11-14 御盛隆堂药业有限责任公司 一种取代的吡咯烷羧酸酯类化合物及其制备方法和应用
WO2017044434A1 (en) 2015-09-11 2017-03-16 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted heteroaryl compounds and methods of use
GB201602527D0 (en) 2016-02-12 2016-03-30 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Chemical compounds
EP3497100A1 (de) 2016-08-08 2019-06-19 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Chemische verbindungen
US20190307975A1 (en) 2016-11-21 2019-10-10 Lupin Inc. Medicament dispenser
GB201700727D0 (en) 2017-01-16 2017-03-01 Teva Pharma Inhalers and airflow adaptors therefor
GB201706102D0 (en) 2017-04-18 2017-05-31 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Chemical compounds
GB201712081D0 (en) 2017-07-27 2017-09-13 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Chemical compounds
US20190076607A1 (en) 2017-09-13 2019-03-14 Lupin Atlantis Holdings Sa Inhaler and mesh for an inhaler
EP3710006A4 (de) 2017-11-19 2021-09-01 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituierte heteroarylverbindungen und verfahren zur verwendung
WO2019129801A1 (en) 2017-12-28 2019-07-04 Linnea S.A. Process for the purification of methyl-2,2-dithienylglycolate
KR20200112900A (ko) 2018-01-20 2020-10-05 선샤인 레이크 파르마 컴퍼니 리미티드 치환된 아미노피리미딘 화합물 및 이의 사용 방법
WO2020058823A1 (en) 2018-09-17 2020-03-26 Lupin, Inc. Dose indicator assembly for a medicament dispenser
AU2020290094B2 (en) 2019-06-10 2024-01-18 Novartis Ag Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of CF, COPD, and bronchiectasis
US20220306617A1 (en) 2019-08-28 2022-09-29 Novartis Ag Substituted 1,3-phenyl heteroaryl derivatives and their use in the treatment of disease
TW202140550A (zh) 2020-01-29 2021-11-01 瑞士商諾華公司 使用抗ｔｓｌｐ抗體治療炎性或阻塞性氣道疾病之方法
WO2021195353A1 (en) 2020-03-25 2021-09-30 Lupin Inc. Multi-carrier medicament dispensers
CA3173172A1 (en) 2020-03-26 2021-09-30 Christopher D. Kane Cathepsin inhibitors for preventing or treating viral infections
EP4185997A1 (de) 2020-07-23 2023-05-31 Lupin Inc. Dosiszähleranordnungen für medikamentenspender

Family Cites Families (182)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3091570A (en) 1960-08-08 1963-05-28 Lakeside Lab Inc Antidepressant: 3-pyrrolidyl glycolates
GB1219606A (en) * 1968-07-15 1971-01-20 Rech S Et D Applic Scient Soge Quinuclidinol derivatives and preparation thereof
FR2414044A1 (fr) 1978-01-10 1979-08-03 Pharmindustrie Nouveaux derives d'aza-1 bicyclo(2,2,2) octane, utilisables comme medicaments
IT7920688V0 (it) 1979-02-05 1979-02-05 Chiesi Paolo Parma Inalatore per sostanze medicamentose pulverulente, con combinata funzione di dosatore.
IT1116047B (it) 1979-04-27 1986-02-10 Sigma Tau Ind Farmaceuti Dispositivo per la rapida inalazione di farmaci in polvere da parte di persone sofferenti di asma
CY1492A (en) 1981-07-08 1990-02-16 Draco Ab Powder inhalator
FR2539135B1 (fr) 1983-01-11 1986-02-28 Essilor Int Hydrogels de polyurethane et procede de fabrication
US4570630A (en) 1983-08-03 1986-02-18 Miles Laboratories, Inc. Medicament inhalation device
GB8334494D0 (en) 1983-12-24 1984-02-01 Tanabe Seiyaku Co Carbostyril derivatives
GB8613811D0 (en) 1986-06-06 1986-07-09 Phares Pharm Res Nv Composition & method
FI69963C (fi) 1984-10-04 1986-09-12 Orion Yhtymae Oy Doseringsanordning
US4675326A (en) * 1985-05-08 1987-06-23 Gabriel Amitai Bisquaternary antidotes
US4855290A (en) 1985-05-10 1989-08-08 State Of Israel, Represented By Prime Minister's Office, Israel Institute For Biological Research Derivatives of quinuclidine
GB8718345D0 (en) * 1987-08-03 1987-09-09 Fordonal Sa N-substituted benzamides
US4843074A (en) 1988-05-17 1989-06-27 Marion Laboratories, Inc. 1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl 2-aryl-3-azacyclo-2-hydroxypropionates and their quaternary salts
DE3927170A1 (de) 1989-08-17 1991-02-21 Boehringer Ingelheim Kg Inhalator
US5290815A (en) 1989-09-07 1994-03-01 Glaxo Group Limited Treatment of inflammation and allergy
US5610163A (en) 1989-09-16 1997-03-11 Boehringer Ingelheim Gmbh Esters of thienyl carboxylic acids and amino alcohols and their quaternization products
DE3931041C2 (de) 1989-09-16 2000-04-06 Boehringer Ingelheim Kg Ester von Thienylcarbonsäuren mit Aminoalkoholen, ihre Quaternierungsprodukte, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
GB8923590D0 (en) * 1989-10-19 1989-12-06 Pfizer Ltd Antimuscarinic bronchodilators
IT1237118B (it) 1989-10-27 1993-05-18 Miat Spa Inalatore multidose per farmaci in polvere.
GB9001635D0 (en) 1990-01-24 1990-03-21 Ganderton David Aerosol carriers
US5201308A (en) 1990-02-14 1993-04-13 Newhouse Michael T Powder inhaler
GB9004781D0 (en) 1990-03-02 1990-04-25 Glaxo Group Ltd Device
SG45171A1 (en) 1990-03-21 1998-01-16 Boehringer Ingelheim Int Atomising devices and methods
GB9015522D0 (en) 1990-07-13 1990-08-29 Braithwaite Philip W Inhaler
WO1992003175A1 (en) 1990-08-11 1992-03-05 Fisons Plc Inhalation device
US5507281A (en) 1990-08-30 1996-04-16 Boehringer Ingelheim Kg Device for initiating a mechanical switching operation in synchronism with the breathing
DE4027391A1 (de) 1990-08-30 1992-03-12 Boehringer Ingelheim Kg Treibgasfreies inhalationsgeraet
EP0500864B1 (de) 1990-09-06 2001-09-19 Pfizer Limited Anti-muscarin bronchodilatoren
US5091528A (en) 1990-09-12 1992-02-25 Allergan, Inc. 6- or 7- (2-imino-2-imidazolidine)-1,4-benzoxazines as α adrenergic agents
DE69132850T2 (de) 1990-09-26 2002-05-29 Pharmachemie Bv Wirbelkammer-Pulverinhalator
GB9026025D0 (en) 1990-11-29 1991-01-16 Boehringer Ingelheim Kg Inhalation device
US5290539A (en) 1990-12-21 1994-03-01 Minnesota Mining And Manufacturing Company Device for delivering an aerosol
US5263480A (en) 1991-02-01 1993-11-23 Cyberonics, Inc. Treatment of eating disorders by nerve stimulation
EP0504112A3 (en) 1991-03-14 1993-04-21 Ciba-Geigy Ag Pharmaceutical aerosol formulations
DE4108393A1 (de) 1991-03-15 1992-09-17 Boehringer Ingelheim Kg Neue ester bi- und tricyclischer aminoalkohole, ihre herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
AU650953B2 (en) 1991-03-21 1994-07-07 Novartis Ag Inhaler
US6299863B1 (en) 1992-04-03 2001-10-09 Sepracor Inc. Aerosol formulations containing micronized optically pure (R,R) formoterol for bronchodilating therapy
GB9119705D0 (en) 1991-09-14 1991-10-30 Pfizer Ltd Therapeutic compounds
DE4239402A1 (de) 1992-11-24 1994-05-26 Bayer Ag Pulverinhalator
AU6048694A (en) 1992-12-09 1994-07-04 Paul D. Jager Stabilized medicinal aerosol solution formulations
CZ287848B6 (en) 1992-12-18 2001-02-14 Schering Corp Inhalator of powder substances
WO1995021820A1 (fr) 1994-02-10 1995-08-17 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Nouveau derive du carbamate et composition correspondante
GB9404945D0 (en) 1994-03-15 1994-04-27 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical composition
US5569447A (en) * 1994-04-19 1996-10-29 The United States Of America Represented By The Secretary Department Of Health And Human Services Stannylated 3-quinuclidinyl benzilates and methods of preparing radiohalogenated derivatives
JP3545414B2 (ja) 1994-07-29 2004-07-21 ミネソタ マイニング アンド マニュファクチャリング カンパニー 架橋結合された粘弾性高分子材料に硬化可能なシロップ
GB9426252D0 (en) 1994-12-24 1995-02-22 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical composition
NO2005012I1 (no) 1994-12-28 2005-06-06 Debio Rech Pharma Sa Triptorelin og farmasoytisk akseptable salter derav
US5585115A (en) 1995-01-09 1996-12-17 Edward H. Mendell Co., Inc. Pharmaceutical excipient having improved compressability
GB9501841D0 (en) 1995-01-31 1995-03-22 Co Ordinated Drug Dev Improvements in and relating to carrier particles for use in dry powder inhalers
WO1996032150A1 (en) 1995-04-14 1996-10-17 Glaxo Wellcome Inc. Metered dose inhaler for salmeterol
ATE209518T1 (de) 1995-06-21 2001-12-15 Asta Medica Ag Arzneipulverkartusche mit integrierter dosiereinrichtung, sowie pulverinhalator
WO1997001337A1 (en) 1995-06-29 1997-01-16 Mcneil-Ppc, Inc. The combination of topical nasal antihistamines and topical nasal steroids
DE19528145A1 (de) 1995-08-01 1997-02-06 Boehringer Ingelheim Kg Neue Arzneimittel und ihre Verwendung
DE19536902A1 (de) 1995-10-04 1997-04-10 Boehringer Ingelheim Int Vorrichtung zur Hochdruckerzeugung in einem Fluid in Miniaturausführung
US5846983A (en) 1996-02-09 1998-12-08 Mayo Foundation For Medical Education And Research Colonic delivery of nicotine to treat inflammatory bowel disease
US5824669A (en) 1996-03-22 1998-10-20 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated compounds and compositions and their use for treating respiratory disorders
US6150415A (en) 1996-08-13 2000-11-21 The Regents Of The University Of California Epoxide hydrolase complexes and methods therewith
US5885834A (en) 1996-09-30 1999-03-23 Epstein; Paul M. Antisense oligodeoxynucleotide against phosphodiesterase
SE9603669D0 (sv) 1996-10-08 1996-10-08 Astra Ab New combination
FR2756739B1 (fr) 1996-12-05 2000-04-28 Astra Ab Nouvelle formulation de budesonide
US6495167B2 (en) 1997-03-20 2002-12-17 Schering Corporation Preparation of powder agglomerates
GB9807232D0 (en) 1998-04-03 1998-06-03 Univ Cardiff Aerosol composition
AU759222B2 (en) 1998-06-18 2003-04-10 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulations for aerosols with two or more active substances
US6423298B2 (en) 1998-06-18 2002-07-23 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulations for aerosols with two or more active substances
ITMI981671A1 (it) 1998-07-21 2000-01-21 Zambon Spa Derivati ftalazinici inibitori della fosfodisterasi 4
ES2193726T3 (es) 1998-08-04 2003-11-01 Jago Res Ag Formulaciones de aerosol medicinales.
US5962505A (en) 1998-08-31 1999-10-05 Bobrove; Arthur M. Method for treating hot flashes in humans
DE19847968A1 (de) 1998-10-17 2000-04-20 Boehringer Ingelheim Pharma Verschlußkappe und Behälter als Zweikammer-Kartusche für Vernebler zur Erzeugung von Aerosolen
GB9902689D0 (en) 1999-02-08 1999-03-31 Novartis Ag Organic compounds
DE19921693A1 (de) 1999-05-12 2000-11-16 Boehringer Ingelheim Pharma Neuartige Arzneimittelkompositionen auf der Basis von anticholinergisch wirksamen Verbindungen und ß-Mimetika
US20040002548A1 (en) 1999-05-12 2004-01-01 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Medicament compositions containing anticholinergically-effective compounds and betamimetics
ES2165768B1 (es) 1999-07-14 2003-04-01 Almirall Prodesfarma Sa Nuevos derivados de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen.
US7214687B2 (en) * 1999-07-14 2007-05-08 Almirall Ag Quinuclidine derivatives and medicinal compositions containing the same
SE9902935D0 (sv) 1999-08-18 1999-08-18 Astra Pharma Prod Pharmaceutical compositions
GB9928311D0 (en) 1999-11-30 2000-01-26 Novartis Ag Organic compounds
US6410563B1 (en) 1999-12-22 2002-06-25 Merck Frosst Canada & Co. Substituted 8-arylquinoline phosphodiesterase-4 inhibitors
FR2803378B1 (fr) 1999-12-29 2004-03-19 Valeo Climatisation Echangeur de chaleur a tubes a plusieurs canaux, en particulier pour vehicule automobile
WO2001054728A1 (en) 2000-01-28 2001-08-02 Asahi Kasei Kabushiki Kaisha NOVEL REMEDIES WITH THE USE OF β3 AGONIST
EA005028B1 (ru) 2000-01-31 2004-10-28 Пфайзер Продактс Инк. Пиримидинкарбоксамиды, используемые в качестве ингибиторов изозимов pde4
ATE347557T1 (de) 2000-03-23 2006-12-15 Takeda Pharmaceutical Fluorisochinolinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre anwendung
GB0008485D0 (en) 2000-04-07 2000-05-24 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical compositions
GB0009605D0 (en) 2000-04-18 2000-06-07 Glaxo Group Ltd Medicaments
GB0009606D0 (en) 2000-04-18 2000-06-07 Glaxo Group Ltd Therapeutic combinations
GB0009592D0 (en) 2000-04-18 2000-06-07 Glaxo Group Ltd Respiratory combinations
GB0009583D0 (en) 2000-04-18 2000-06-07 Glaxo Group Ltd Respiratory formulations
US6777132B2 (en) 2000-04-27 2004-08-17 Valence Technology, Inc. Alkali/transition metal halo—and hydroxy-phosphates and related electrode active materials
GB0012261D0 (en) 2000-05-19 2000-07-12 Astrazeneca Ab Novel process
ME00220B (me) 2000-05-22 2010-10-10 Chiesi Farm Spa Stabilne farmaceutske formulacije rastvora za inhalatore odmjerene doze pod pritiskom
US20020052312A1 (en) 2000-05-30 2002-05-02 Reiss Theodore F. Combination therapy of chronic obstructive pulmonary disease using muscarinic receptor antagonists
AR029984A1 (es) 2000-07-27 2003-07-23 Smithkline Beecham Corp Metodo para reducir las exacerbaciones asociadas copd ambito
US6852728B2 (en) 2000-10-14 2005-02-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Anticholinergics, processes for preparing them, and pharmaceutical compositions containing them
US6706726B2 (en) 2000-10-14 2004-03-16 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Anticholinergics which may be used as medicaments as well as processes for preparing them
US6620438B2 (en) 2001-03-08 2003-09-16 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and NK1-receptor antagonists
DE10110772A1 (de) 2001-03-07 2002-09-12 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Anticholinergika und PDE-IV-Inhibitoren
US20020151541A1 (en) 2000-10-31 2002-10-17 Michel Pairet Pharmaceutical compositions containing tiotropium salts and antihistamines and their use
US20020183292A1 (en) 2000-10-31 2002-12-05 Michel Pairet Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and corticosteroids
CA2733294C (en) 2000-10-31 2011-12-20 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical combination of a tiotropium salt and ciclesonide
US20020193393A1 (en) 2001-03-07 2002-12-19 Michel Pairet Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and PDE-IV inhibitors
US20020137764A1 (en) 2000-10-31 2002-09-26 Karin Drechsel Inhalable formulation of a solution containing a tiotropium salt
US20030158196A1 (en) 2002-02-16 2003-08-21 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh Co. Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and EGFR kinase inhibitors
US7776315B2 (en) 2000-10-31 2010-08-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and additional active ingredients
US20020122773A1 (en) 2000-12-20 2002-09-05 Michel Pairet Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and dopamine agonists
DE10062712A1 (de) 2000-12-15 2002-06-20 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Anticholinergika und Corticosteroiden
US6608054B2 (en) 2001-03-20 2003-08-19 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and endothelin antagonists
DE10056104A1 (de) 2000-11-13 2002-05-23 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Tiotropiumsalzen und Salzen des Salmeterols
US20020193392A1 (en) 2000-11-13 2002-12-19 Christel Schmelzer Pharmaceutical compositions based on tiotropium salts of salts of salmeterol
US20100310477A1 (en) 2000-11-28 2010-12-09 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg. Pharmaceutical compositions based on anticholingerics and additional active ingredients
WO2002051841A1 (en) 2000-12-22 2002-07-04 Almirall Prodesfarma Ag Quinuclidine carbamate derivatives and their use as m3 antagonists
AU2002238471B2 (en) 2000-12-28 2007-06-28 Almirall, S.A. Quinuclidine derivatives and their use as M3 antagonists
US20020189610A1 (en) 2001-02-01 2002-12-19 Karl-Heinz Bozung Pharmaceutical compositions containing an ipratropium salt and a betamimetic
DE10104367A1 (de) 2001-02-01 2002-08-08 Boehringer Ingelheim Pharma Betamimetika enthaltende Arzneimittelkompositionen mit geringeren Nebenwirkungen
DE10104370A1 (de) 2001-02-01 2002-08-08 Boehringer Ingelheim Pharma Arzneimittelkompositionen mit geringeren Nebenwirkungen
US20020179087A1 (en) 2001-02-01 2002-12-05 Karl-Heinz Bozung Pharmaceutical compositions containing an oxitropium salt and a betamimetic
GB0103630D0 (en) 2001-02-14 2001-03-28 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US6667344B2 (en) 2001-04-17 2003-12-23 Dey, L.P. Bronchodilating compositions and methods
US20030216329A1 (en) 2001-04-24 2003-11-20 Robinson Cynthia B. Composition, formulations & kit for treatment of respiratory & lung disease with dehydroepiandrosterone(s) steroid & an anti-muscarinic agent(s)
NZ529335A (en) 2001-05-25 2005-09-30 Pfizer A PDE 4 inhibitor and an anti-cholinergic agent in combination for treating obstructive airways diseases
AU2002314102A1 (en) 2001-05-25 2002-12-09 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Combination of a pde4 inhibitor and tiotropium or derivate thereof for treating obstructive airways
GB0115181D0 (en) 2001-06-20 2001-08-15 Glaxo Group Ltd Novel use
DE10129703A1 (de) 2001-06-22 2003-01-02 Sofotec Gmbh & Co Kg Zerstäubungssystem für eine Pulvermischung und Verfahren für Trockenpulverinhalatoren
DE10130371A1 (de) 2001-06-23 2003-01-02 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Anticholinergika, Corticosteroiden und Betamimetika
US20030018019A1 (en) 2001-06-23 2003-01-23 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics, corticosteroids and betamimetics
GB0118373D0 (en) 2001-07-27 2001-09-19 Glaxo Group Ltd Novel therapeutic method
US6680345B2 (en) 2001-09-14 2004-01-20 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Salicylic acid salts of salmeterol
US6919325B2 (en) 2001-09-14 2005-07-19 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Pharmaceutical compositions containing tiotropium salts and low-solubility salmeterol salts
EP1429768B1 (de) 2001-09-14 2016-11-16 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Neue arzneimittel zur inhalation
WO2003042160A1 (en) 2001-11-13 2003-05-22 Theravance, Inc. Aryl aniline beta-2 adrenergic receptor agonists
US6974803B2 (en) 2001-12-06 2005-12-13 Pfizer Inc Pharmaceutical combination
DE10202940A1 (de) 2002-01-24 2003-07-31 Sofotec Gmbh & Co Kg Patrone für einen Pulverinhalator
US6790856B2 (en) 2002-01-31 2004-09-14 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Fluorenecarboxylic acid esters, process for the manufacture thereof, and use thereof as medicaments
GB0202635D0 (en) 2002-02-05 2002-03-20 Glaxo Wellcome Mfg Pte Ltd Formulation containing novel anti-inflammatory androstane derivative
PT3494995T (pt) 2002-03-01 2020-03-30 Chiesi Farm Spa Formulação superfina de formoterol
US6756508B2 (en) 2002-03-04 2004-06-29 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Cinnamic acid salts, processes for their preparation, and their use as medicaments
DE10216429A1 (de) 2002-04-12 2003-10-23 Boehringer Ingelheim Pharma Arzneimittel enthaltend Steroide und ein neues Anticholinergikum
DE10216333A1 (de) 2002-04-13 2003-10-30 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Carbonsäureester mit anticholonerger Wirksamkeit, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
US7094788B2 (en) 2002-04-13 2006-08-22 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Esters of hydroxyl-substituted nitrogen heterocycles, processes for the preparation thereof as well as the use thereof as pharmaceutical compositions
ES2206021B1 (es) 2002-04-16 2005-08-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de pirrolidinio.
ES2195785B1 (es) 2002-05-16 2005-03-16 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona.
CN1655819A (zh) 2002-05-17 2005-08-17 诺瓦提斯公司 包含肾素抑制剂、钙通道阻断剂和利尿药的药物组合物
ES2204295B1 (es) 2002-07-02 2005-08-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de quinuclidina-amida.
US20040058950A1 (en) 2002-07-09 2004-03-25 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and PDE-IV inhibitors
GB0230045D0 (en) 2002-12-23 2003-01-29 Glaxo Group Ltd Compounds
ES2211315B1 (es) 2002-11-12 2005-10-16 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos compuestos triciclicos.
AU2003289898A1 (en) 2002-11-27 2004-06-18 Altana Pharma Ag Pde4 and pde3/4 inhibitors for use in the treatment of cachexia
ES2211344B1 (es) 2002-12-26 2005-10-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona.
PE20040950A1 (es) 2003-02-14 2005-01-01 Theravance Inc DERIVADOS DE BIFENILO COMO AGONISTAS DE LOS RECEPTORES ADRENERGICOS ß2 Y COMO ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES MUSCARINICOS
DE10307759B3 (de) 2003-02-19 2004-11-18 Schering Ag Trimere makrocyclisch substituierte Benzolderivate, deren Herstellung und Verwendung als Kontrastmittel sowie diese enthaltende pharmazeutische Mittel
EP1452179A1 (de) 2003-02-27 2004-09-01 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Neue Kombination von hochwirksamer langzeitiger Beta-2-Agonist und einem Corticosteroid
US20040184995A1 (en) 2003-03-17 2004-09-23 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Novel dry powder inhalation for lung-delivery and manufacturing method thereof
DE602004011494T2 (de) 2003-03-28 2009-01-22 Nycomed Gmbh Synergistische kombination enthaltend roflumilast und einen anticholinergischen wirkstoff ausgewählt aus tiotropiumsalzen für die behandlung von atemwegserkrankungen
US20060189642A1 (en) 2003-03-28 2006-08-24 Altana Pharma Ag Synergistic combination comprising roflumilast and an anticholinergic agent selected from ipratropium, oxitropium and tiotropium salts for the treatment of respiratory diseases
US20050026948A1 (en) 2003-07-29 2005-02-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicaments for inhalation comprising an anticholinergic and a betamimetic
AU2004262901B2 (en) 2003-07-29 2010-05-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination of an anticholinergic and a steroid and its use to treat respiratory disorders by inhalation
US20050026886A1 (en) 2003-07-29 2005-02-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicaments for inhalation comprising an anticholinergic and a PDE IV inhibitor
KR20060052911A (ko) 2003-07-29 2006-05-19 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 베타흥분제와 항콜린제를 포함하는 흡입용 의약품
EP1651222A1 (de) 2003-07-29 2006-05-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medikamenten enthaltend pde-iv hemmen und ein anticholinergika zur behandlung von respiratorische krankheiten
US20050026887A1 (en) 2003-07-29 2005-02-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicaments for inhalation comprising an anticholinergic and a steroid
CA2534120C (en) 2003-07-31 2012-09-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicaments for inhalation comprising anticholinergics and a betamimetic
US20050025718A1 (en) 2003-07-31 2005-02-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicaments for inhalation comprising an anticholinergic and a betamimetic
DE10347994A1 (de) 2003-10-15 2005-06-16 Pari GmbH Spezialisten für effektive Inhalation Wässrige Aerosol-Zubereitung
ES2232306B1 (es) 2003-11-10 2006-08-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona.
EP1718336B1 (de) 2004-02-06 2008-06-25 MEDA Pharma GmbH & Co. KG Neue kombination von anticholinergen und beta mimetika zur behanldung von atemwegserkrankungen
JP4700014B2 (ja) 2004-02-06 2011-06-15 メダ ファーマ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディト ゲゼルシャフト 呼吸器系疾患の治療用の抗コリン作用薬及び４型ホスホジエステラーゼの組合せ剤
EP1713473B1 (de) 2004-02-06 2013-03-13 MEDA Pharma GmbH & Co. KG Kombination von anticholinergika und glucocorticoien für die langfristige behandlung von asthma und copd
US7712077B2 (en) * 2004-02-27 2010-05-04 International Business Machines Corporation Method and system for instantiating components conforming to the “COM” specification in custom contexts
ES2239546B1 (es) 2004-03-15 2006-12-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos esteres de quinuclidina cuaternizados.
DE102004016179A1 (de) 2004-03-30 2005-10-20 Boehringer Ingelheim Pharma Verbindungen zur Behandlung von proliferativen Prozessen
ES2257152B1 (es) 2004-05-31 2007-07-01 Laboratorios Almirall S.A. Combinaciones que comprenden agentes antimuscarinicos y agonistas beta-adrenergicos.
PL1905451T3 (pl) 2004-05-31 2010-05-31 Almirall Sa Kombinacje obejmujące środki przeciwmuskarynowe i kortykosteroidy
JP2008534611A (ja) 2005-03-30 2008-08-28 シェーリング コーポレイション 抗コリン作用薬、コルチコステロイドおよび長時間作用性βアゴニストを合わせる薬物および方法
ES2298049B1 (es) 2006-07-21 2009-10-20 Laboratorios Almirall S.A. Procedimiento para fabricar bromuro de 3(r)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo (2.2.2) octano.
GB0702457D0 (en) 2007-02-08 2007-03-21 Astrazeneca Ab New combination 666
EP2124915A2 (de) 2007-02-19 2009-12-02 Cipla Limited Pharmazeutische kombinationen aus mindestens zwei bronchodilatatoren oder eines bronchodilatators mit einem kortikosteroid
PT2120936E (pt) 2007-02-21 2011-09-06 Almirall Sa Métodos inovadores
CN101688789B (zh) 2007-07-03 2011-08-03 Nxp股份有限公司 传感器系统
EP2100598A1 (de) 2008-03-13 2009-09-16 Laboratorios Almirall, S.A. Inhalationszusammensetzung enthaltend Aclidinium zur Behandlung von Asthma sowie chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung
EP2100599A1 (de) 2008-03-13 2009-09-16 Laboratorios Almirall, S.A. Inhalationszusammensetzung enthaltend Aclidinium zur Behandlung von Asthma sowie chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung
EP2510928A1 (de) 2011-04-15 2012-10-17 Almirall, S.A. Aclidinium zur Verbesserung der Schlafqualität bei atemwegserkrankten Patienten
EP2666465A1 (de) 2012-05-25 2013-11-27 Almirall, S.A. Neuartige Dosierung und Formulierung
JP6346618B2 (ja) 2012-12-17 2018-06-20 アルミラル・ソシエダッド・アノニマＡｌｍｉｒａｌｌ， Ｓ．Ａ． アクリジニウムの新規用途

Also Published As

Publication number Publication date
US8513279B2 (en) 2013-08-20
US20100234333A1 (en) 2010-09-16
DE60001840T3 (de) 2015-10-08
MY126959A (en) 2006-11-30
WO2001004118A2 (en) 2001-01-18
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CN1272334C (zh) 2006-08-30
PL357160A1 (en) 2004-07-12
US7358260B2 (en) 2008-04-15
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CY2013001I2 (el) 2015-10-07
JP4030040B2 (ja) 2008-01-09
ES2165768A1 (es) 2002-03-16
EP1200431A2 (de) 2002-05-02
CA2381165F (en) 2001-01-18
CA2381165A1 (en) 2001-01-18
US10588895B2 (en) 2020-03-17
US20030055080A1 (en) 2003-03-20
PL204024B1 (pl) 2009-12-31
ES2165768B1 (es) 2003-04-01
US20120122826A1 (en) 2012-05-17
US7750023B2 (en) 2010-07-06
EE04915B1 (et) 2007-10-15
EE200200017A (et) 2003-04-15
US7897617B2 (en) 2011-03-01
EP1200431B3 (de) 2015-06-24
RU2005121162A (ru) 2007-01-20
US20140303126A1 (en) 2014-10-09
ES2193098T3 (es) 2003-11-01
BR0012434A (pt) 2002-04-02
HUP0202100A2 (en) 2002-10-28
NO329484B3 (no) 2013-04-29
NO2013002I1 (no) 2013-02-11
CN1824664A (zh) 2006-08-30
EG24066A (en) 2008-05-08
SK432002A3 (en) 2003-04-01
US7078412B2 (en) 2006-07-18
DE60001840T2 (de) 2003-12-11
US7196098B2 (en) 2007-03-27
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CA2381165C (en) 2009-10-27
SK287480B6 (sk) 2010-11-08
LU92132I2 (fr) 2013-03-18
CO5200759A1 (es) 2002-09-27
FR13C0001I2 (fr) 2013-11-01
US20050209272A1 (en) 2005-09-22
RU2264401C3 (ru) 2018-06-01
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US20080221155A1 (en) 2008-09-11
US9056100B2 (en) 2015-06-16
TWI284644B (en) 2007-08-01
US20110118223A1 (en) 2011-05-19
AU6433000A (en) 2001-01-30
AU2005202144A1 (en) 2005-06-09
ES2193098T7 (es) 2012-12-13
US8802699B2 (en) 2014-08-12
DK1200431T3 (da) 2003-07-21
USRE46417E1 (en) 2017-05-30
JP2003504368A (ja) 2003-02-04
NO20020180L (no) 2002-03-13
US10034867B2 (en) 2018-07-31
KR100854315B1 (ko) 2008-08-26
NO329484B1 (no) 2010-10-25
CN1373760A (zh) 2002-10-09
BE2013C001I2 (de) 2019-05-21
UA73509C2 (uk) 2005-08-15
DK1200431T5 (da) 2005-01-31
KR100854321B1 (ko) 2008-08-26
US20130310353A1 (en) 2013-11-21
ATE235492T1 (de) 2003-04-15
PE20010397A1 (es) 2001-04-11
KR20070009744A (ko) 2007-01-18
JP2005350476A (ja) 2005-12-22
US6750226B2 (en) 2004-06-15
IL147533A0 (en) 2002-08-14
FR13C0001I1 (de) 2013-01-03
BG65565B1 (bg) 2008-12-30
BG106301A (en) 2002-08-30
BRPI0012434B8 (pt) 2021-05-25
CZ304292B6 (cs) 2014-02-19
EE04915B3 (et) 2016-07-15
SI1200431T1 (en) 2003-10-31
EP1200431B1 (de) 2003-03-26
US20070099953A1 (en) 2007-05-03
HUP0202100A3 (en) 2003-09-29
US20190183867A1 (en) 2019-06-20
PT1200431E (pt) 2003-07-31
TR200200768T2 (tr) 2002-07-22
JP4951217B2 (ja) 2012-06-13
US9333195B2 (en) 2016-05-10
AU2005202144B2 (en) 2007-06-14
DE60001840D1 (de) 2003-04-30
BRPI0012434B1 (pt) 2016-03-22
US20160296503A1 (en) 2016-10-13
HK1042487B (en) 2003-07-18
US7109210B2 (en) 2006-09-19
HU228594B1 (en) 2013-04-29
US20040132768A1 (en) 2004-07-08
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