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Hintergrund
der Erfindung
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Gebiet der
Erfindung
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Die
Erfindung betrifft ein Verfahren zum Herstellen von [S-(R*, S*)]-β-[[[1-[1-oxo-3-(4-piperidinyl)propyl]-3-piperidinyl]carbonyl]amino]-3-pyridininpropansäure-Derivate,
dargestellt durch die Formel
wobei R
1 und
R
2 unabhängig
ausgewählt
sind aus Wasserstoff, kurzkettigem Alkyl und Halogen.
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Die
Verbindungen der Formel I und ein Verfahren zum Herstellen und Verwenden
der Verbindungen der Formel I werden in WO 97/41102, 6. November
1997, beschrieben.
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Verbindungen
der Formel I sind Antagonisten des Blutplättchen-Fibrinogen-Rezeptors
(GP llb/111a-Antagonist). Daher sind die Verbindungen der Formel
I für die
Behandlung von Thrombose-Zuständen,
wie etwa Restenose nach einer Gefäßwiederherstellung ("restenosis postangioplasty"), instabile/stabile Angina
und Myokardinfarkt nützlich.
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Ein
bekanntes Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
I wird in WO 97/41102 offenbart, beinhaltend das Koppeln von enantiomer
angereichertem Methyl-(S)-3-amino-3-pyridylpropanoat
mit N-(t-butoxycarbonyl)-(R)-nipecotinsäure, gefolgt von Entfernen
der N-t-Butoxycarbonyl-Schutzgruppe unter sauren Bedingungen und
Koppeln mit 3-(N-t-Butoxycarbonyl-4-piperidyl)propionsäure. Das
rohe Esterprodukt wird dann hydrolysiert unter Verwendung von wäßrigem LiOH,
und die N-t-Butoxycarbonyl-Aminoschutzgruppe wird unter sauren Bedingungen
mit Trifluoressigsäure
("TFA") entfernt. Das bis-TFA-Salz
wird als ein weißer amorpher
Feststoff isoliert.
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Ein
Verfahren zum Herstellen von N-(3-Piperidinylcarbonyl)-β-alanin-Derivaten
wird in WO 95/08536 offenbart.
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Die
vorliegende Erfindung betrifft ein effizienteres Verfahren zum Herstellen
von Verbindungen der Formel I.
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Kurze Zusammenfassung
der Erfindung
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Die
Erfindung betrifft ein Verfahren zum Herstellen einer Verbindung
der Formel I
wobei R
1 und
R
2 unabhängig
ausgewählt
sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, kurzkettigem Alkyl und
Halogen, umfassend das Koppeln von 3-(N-Benzyloxycarbonyl-4-piperidyl)propionsäure-Calciumsalz
der Formel II, wie hierin beschrieben, mit (R)-(–)-kurzkettigem Alkyl-Nipecotinat-(+)-tartrat
der Formel III, wie hierin beschrieben, um eine Verbindung der Formel
IV zu bilden
wobei R
3 kurzkettiges
Alkyl ist und Ph Phenyl ist, Umsetzen der Verbindung der Formel
IV, um die Verbindung der Formel V zu bilden
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Umsetzen
der Verbindung der Formel V mit einer Verbindung der Formel VI
wobei R
1 und
R
2, wie oben beschrieben sind, und R
4 ein kurzkettiges Alkyl oder Aralkyl ist,
um die Verbindung der Formel VII zu bilden
wobei R
1,
R
2, R
4, und Ph wie
oben beschrieben sind, Umsetzen der Verbindung der Formel VII, um
die Verbindung der Formel VIII zu bilden
wobei R
1,
R
2 und Ph wie oben beschrieben sind, Umsetzen
der Verbindung der Formel VIII, um die Verbindung der Formel I zu
bilden.
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Unter
einem anderen Gesichtspunkt betrifft die beanspruchte Erfindung
ein Verfahren zum Herstellen der Verbindung der Formel VI, bevorzugt
Methyl-(S)-3-amino-3-(3-pyridyl)propanoat, einem Intermediat bei der
Synthese einer Verbindung der Formel I, durch klassische Auflösung eines
racemischen Methyl-3-amino-3-(3-pyridyl)propanoat unter Verwendung
von (+)-Weinsäure.
Dieses neue Verfahren führte
zu einer kosteneffektiveren und volumeneffizienten Synthese von
enantiomer reinem Methyl-(S)-3-amino-3-(3-pyridyl)propanoat in guter
Ausbeute und hoher Reinheit.
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Ein
anderer Aspekt der beanspruchten Erfindung betrifft ein Verfahren
zum Herstellen des Intermediats (R)-(–)-kurzkettiges Alkyl-nipecotinat-(+)-tartratsalz,
das das Auflösen
von racemischem (±)-kurzkettigem Alkyl-Nipecotinat
unter Verwendung von (+)-Weinsäure
in einem Isopropylalkohol-und-Wasser-Gemisch beinhaltet.
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Ein
weiterer Aspekt der beanspruchten Erfindung betrifft die Aufreinigung
der Verbindung der Formel I durch Auflösen der freien Base der Formel
I in einem organischen Lösungsmittel
und Einstellen des pH im Bereich von ungefähr 4 bis ungefähr 12 in
der Anwesenheit einer organischen Aminbase, um die aufgereinigte Verbindung
der Formel I auszufällen.
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Costanzo,
et al., in WO 97/41102, 6. November 1997, offenbaren die Verbindung
der Formel Ia als eine freie Base. Ein weiterer Aspekt der beanspruchten
Erfindung betrifft eine neue kristalline Form der Verbindung der
Formel Ia.
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Detaillierte
Beschreibung der Erfindung
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Wie
hierin verwendet, schließt
der Begriff "Alkyl", ob alleine verwendet
oder als Teil einer Substituentengruppe, gerade Ketten und verzweigte
Ketten ein. Zum Beispiel schließen
Alkylradikale Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl,
sec-Butyl, t-Butyl, n-Pentyl und ähnliches ein. Sofern nicht
anderweitig festgestellt bezeichnet "kurzkettig" in Verbindung mit Alkyl eine Kohlenstoffkettenzusammensetzung
von 1–4 Kohlenstoffatomen.
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Wie
hierin verwendet, soll, sofern nicht anderweitig festgestellt, "Aralkyl" jede kurzkettige
Alkylgruppe bezeichnen, die mit einer Arylgruppe, wie etwa Phenyl,
Naphthyl und ähnlichem
substituiert ist.
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Der
Begriff "Halogen" bedeutet Fluor,
Chlor, Iod oder Brom.
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Unter
Bezug auf die Substituenten bedeutet der Begriff "unabhängig", daß, wenn
mehr als einer von solchen Substituenten möglich ist, solche Substituenten
dieselben oder unterschiedliche voneinander sein können.
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Der
Begriff "Hydrierungskatalysator" soll ein Katalysator
von Rhodium (Rh), Palladium (Pd) oder Platin (Pt) bedeuten, das
auf einen festen Träger
adsorbiert ist, wie etwa Rh auf Kohlenstoff Pd auf Kohlenstoff, Pd(OH)2 auf Kohlenstoff oder Pt auf Kohlenstoff
oder nicht auf einem Träger
befindlich, wie etwa PtO2.
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In
einer bevorzugten Ausführungsform
der Erfindung betrifft das Verfahren ein Verfahren zum Herstellen
einer Verbindung der Formel I, wobei R1 und
R2 Wasserstoff sind.
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Die
Erfindung betrifft ein Verfahren zum Herstellen einer Verbindung
der Formel I, wie es vollständiger in
den Schemata unten beschrieben wird.
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Wie
in Schema 1 oben dargestellt, wird 3-(4-Pyridin)acrylsäure, eine
bekannte Verbindung, zu 3-(4-Piperidyl)propionsäure durch katalytische Hydrierung
in einem basischen Lösungsmittel,
wie etwa anorganische Basen reduziert, z.B. Alkoholate, Hydroxid,
Hydrogencarbonat, Carbonat von Alkali- oder Erdalkalimetallen oder
Ammoniak; oder organischen Basen, z.B. primären, sekundären oder tertiären Alkylaminen,
in wäßriger oder
alkoholischer Lösung,
bevorzugt wäßrigem Ammoniak,
in der Anwesenheit eines Rhodium-Katalysators, bevorzugt Rhodium
auf Al2O3 bei einer
Temperatur von ungefähr
Zimmertemperatur bis ungefähr
95°, bevorzugt
80–95°C bei einem
pH im Bereich von 7–13,
bevorzugt ungefähr
7–8.
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3-(4-Piperidyl)propionsäure wird
mit einem Reagenz umgesetzt, das in der Lage ist, eine Benzyloxycarbonylschutzgruppe
auf einem Amin anzubringen, wie etwa N-(Benzyloxycarbonyloxy)-succinimid (CbzOSu), N-Benzyloxycarbonyloxy-5-norbornen-2,3-dicarboximid oder
Benzylchlorameisensäureester,
bevorzugt Benzylchlorameisensäureester
in einem basischen Calciumsalz, wie etwa wäßriges Ca(OH)2 oder
Calciumcarbonat, bevorzugt Ca(OH)2, bei
einer Temperatur im Bereich von 0 bis Zimmertemperatur, bevorzugt
0–10°C, und bevorzugt
bei einem pH im Bereich von ungefähr 8–14, bevorzugt ungefähr 11–14, um
das 3-(N-Benzyloxycarbonyl-4-piperidyl)propionsäurecalciumsalz der Formel II
zu bilden.
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Das
Salz der Formel II wird mit (R)-(–)kurzkettigem Alkyl-nipecotinat-tartrat
der Formel III umgesetzt, einer bekannten Verbindung oder einer
Verbindung, hergestellt mittels bekannter Verfahren (J. Org. Chem., 1974,
39(7), 893; Eur. J. Pharmacol., 1983, 89(3–4)217), in der Anwesenheit
eines Kopplungsreagenz, wie etwa 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid (DCC),
O-Benzotriazol-1-yl-N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexafluorphosphat
(HBTU), oder 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid,
bevorzugt DCC, in der Anwesenheit von 0 bis 1 Äquivalenten, bevorzugt 0,1 Äquivalenten,
eines Zusatzstoffes, wie etwa 1-Hydroxybenzotriazolhydrat
(HOBT) oder 3,4-Dihydro-3-hydroxy-4-oxo-1,2,3-benzotriazin (HOOBT),
bevorzugt HOBT, in einer Lösungsmittelmischung
eines organischen Lösungsmittels
und Wasser, wie etwa Ethylacetat/Wasser oder Tetrahydrofuran/Wasser
oder einem polaren organischen Lösungsmittel,
wie etwa Dimethylformamid oder 1-Methyl-2-pyrrolidinon (NMP), bei
einer Temperatur im Bereich von 0–50°C, bevorzugt 15–25°C, und bei
einem pH im Bereich von ungefähr
6–10,
bevorzugt ungefähr
6–7, um
die entsprechende Verbindung der Formel IV zu bilden.
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Die
Verbindung der Formel IV wird in einer anorganischen Base hydrolysiert,
wie etwa Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid, bevorzugt Lithiumhydroxid,
in einem organischen Lösungsmittel,
wie etwa THF oder Dioxan, bei einer Temperatur im Bereich von ungefähr 0 bis
ungefähr
50°C, bevorzugt
5–25°C bei einem
pH bevorzugt im Bereich von ungefähr 10 bis ungefähr 13, um
die Verbindung der Formel V zu bilden.
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Die
Verbindung der Formel V wird mit einem Carbonsäuresalz der Verbindung der
Formel VI, bevorzugt dem Tartratsalz, in der Anwesenheit eines Kopplungsreagenz,
wie etwa 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid (DCC),
O-Benzotriazol-1-yl-N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexafluorphosphat
(HBTU), oder 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid,
bevorzugt DCC, in der Anwesenheit von 0 bis 1 Äquivalenten, bevorzugt 0,1 Äquivalenten,
eines Zusatzstoffes, wie etwa 1-Hydroxybenzotriazolhydrat (HOBT)
oder 3,4-Dihydro-3-hydroxy-4-oxo-1,2,3-benzotriazin
(HOOBT), bevorzugt HOBT, bevorzugt DCC und HOBT, in der Anwesenheit
eines Calciumsalzes, wie etwa Calciumhydroxid, Calciumcarbonat und ähnlichem,
bevorzugt Calciumhydroxid, in einer Menge von mindestens einem Äquivalent
umgesetzt, um die entsprechende Verbindung der Formel VII zu bilden,
in einer Lösungsmittelmischung
eines organischen Lösungsmittels
und Wasser, wie etwa Ethylacetat/Wasser oder Tetrahydrofuran/Wasser
oder einem polaren organischen Lösungsmittel,
wie etwa Dimethylformamid oder 1-Methyl-2-pyrrolidinon (NMP) bei
einer Temperatur im Bereich von 0–50°C, bevorzugt 15–25°C und bei
einem pH im Bereich von ungefähr
6–10,
bevorzugt ungefähr
6–7.
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Alternativ
wird die Verbindung der Formel V mit einer Verbindung der Formel
VI oder einem anorganischen Salz davon umgesetzt, bevorzugt einem
HCl-Salz, einer bekannten Verbindung oder Verbindung, hergestellt
mittels bekannter Verfahren, WO 97/41102, in der Anwesenheit eines
Kopplungsreagenz wie etwa 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid (DCC), O-Benzotriazol-1-yl-N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexafluorphosphat (HBTU),
oder 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid,
bevorzugt DCC, in der Anwesenheit von 0 bis 1 Äquivalenten, bevorzugt 0,1 Äquivalenten
eines Zusatzstoffes, wie etwa 1-Hydroxybenzotriazolhydrat
(HOBT) oder 3,4-Dihydro-3-hydroxy-4-oxo-1,2,3-benzotriazin (HOOBT),
bevorzugt HOBT, bevorzugt DCC und HOBT, um die entsprechende Verbindung
der Formel VII zu bilden, in einem polaren organischen Lösungsmittel,
wie etwa Acetonitril, DMF, NMP, bevorzugt Acetonitril, in der Anwesenheit
einer organischen Base, wie etwa Triethylamin, Diisopropylethylamin
(DIPEA) oder 4-Methylmorpholin (NMM), bevorzugt NMM, bei einer Temperatur
im Bereich von 0–35°C, und bei
einem pH im Bereich von ungefähr
7–11,
bevorzugt im Bereich von ungefähr
8–10.
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Die
Verbindung der Formel VII wird in einem organischen Lösungsmittel,
wie etwa THF, Dioxan oder DMF, bevorzugt THF umgesetzt, in der Anwesenheit
einer anorganischen Base, wie etwa Natriumhydroxid oder Lithiumhydroxid,
bevorzugt Lithiumhydroxid, bei einer Temperatur im Bereich von 0–40°C, bevorzugt 10–15°C, bevorzugt
bei einem pH im Bereich von ungefähr 8–11. Die resultierende Mischung
wird mit einer anorganischen Säure
angesäuert,
wie etwa Schwefelsäure,
Salzsäure
und ähnlichem,
bevorzugt auf einen pH von ungefähr
3–5, um
die entsprechende Verbindung der Formel VIII zu ergeben. Wenn die
Mischung mit Schwefelsäure
angesäuert
wird, führt
die Ansäuerung
zur Ausfällung
von N,N'-bis(2,2,2-Trichlor-1-hydroxyethyl)Harnstoff
(DCU), der bevorzugt vor dem nächsten
Schritt entfernt wird.
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Die
Verbindung der Formel VIII wird in die entsprechende Verbindung
der Formel I über
eine katalytische Hydrierung unter Verwendung eines Hydrierungskatalysators
umgewandelt, bevorzugt eines Palladiumkatalysators, wie etwa Pd/C,
in einem polaren Lösungsmittel,
wie etwa einem Alkohol, bevorzugt Methanol oder Ethanol, bei einer
Temperatur von 30–50°C.
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Die
Verbindung der Formel I wird aufgereinigt durch Erhitzen der Verbindung
der Formel I in einem organischen Lösungsmittel, wie etwa Ethylacetat,
Methyl-t-butylether, Methanol, Ethanol, n-Butanol und ähnlichem,
bevorzugt n-Butanol, auf eine Temperatur bis zu 85°C, bevorzugt
75–85°C. Die Lösung wird
dann auf eine Temperatur im Bereich von ungefähr 20–30°C gekühlt. Eine organische Aminbase,
wie etwa Triethylamin, Cyclohexylamin, t-Butylamin und ähnliches, bevorzugt t-Butylamin,
wird in einer Menge zugegeben, die ausreicht, um zu einem pH im
Bereich von ungefähr
4–12,
bevorzugt ungefähr
7–11,
am bevorzugtesten 7,5 zu führen.
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Wie
in Schema 2 oben dargestellt, wird eine Verbindung der Formel IX,
eine bekannte Verbindung oder eine Verbindung, hergestellt mittels
bekannter Verfahren, J. Am. Chem Soc 1957, Band 79, S. 159, zu einer entsprechenden
Verbindung der Formel X durch Auflösen in einem organischen Lösungsmittel
umgewandelt, wie etwa Methanol, Isopropanol, Toluol und Mischungen
davon, mit wenigstens einem Äquivalent
gasförmigen NH3 bei einer Temperatur im Bereich von 40–100°C, bevorzugt
60–65°C in der
Anwesenheit einer Carbonsäure,
wie etwa Essigsäure
oder Ameisensäure.
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Die
Verbindung der Formel X wird zu der entsprechenden Verbindung der
Formel XI reduziert, bevorzugt durch Umsetzen mit Tetrahydridoborat-Reagenzien,
wie etwa Natriumtetrahydridoborat, in einem organischen Lösungsmittel,
wie etwa THF, in der Anwesenheit einer organischen Säure, wie
etwa Propionsäure, Benzoesäure, Essigsäure oder
Trifluoressigsäure
(TFA), bevorzugt Essigsäure
oder TFA, bei einer Temperatur im Bereich von –5 bis 10°C bei einem pH im Bereich von
ungefähr
1–6.
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Im
Falle, daß die
Verbindung der Formel X durch Umsetzen mit einem Tetrahydridoboratreagenz
reduziert wird, wird die Reaktion mit einem Alkohol, bevorzugt Methanol,
und einer starken Säure
gequencht, wie etwa Salzsäure
oder Schwefelsäure,
bevorzugt Salzsäure,
um eine Verbindung der Formel XI als ein Salz zu ergeben. Das Amin
wird freigesetzt durch Umsetzen des Salzes der Verbindung der Formel
XI mit einem tertiärem
Amin, wie etwa Triethylamin, DIPEA oder NMM, bevorzugt Triethylamin,
in einem organischen Lösungsmittel,
wie etwa Acetonitril, THF oder Dioxan, bevorzugt Acetonitril. Das
resultierende tertiäre Aminsalz
wird mittels herkömmlicher
Verfahren getrennt, wie etwa Filtration oder Extraktion, bevorzugt
Filtration, um die Verbindung der Formel XI als den freien Aminoester
zu ergeben.
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Die
Verbindung der Formel XI wird in Anwesenheit von (+)-Weinsäure, bevorzugt
0,25 Äquivalenten von
(+)-Weinsäure,
auf eine Temperatur erhitzt, die zur Bildung einer Lösung in
einem polaren Lösungsmittel führt, wie
etwa einem Alkohol, z.B. Methanol oder Ethanol oder einem Alkohol-Wasser-Gemisch,
wie etwa Methylalkohol/Wasser oder Ethylalkohol/Wasser, bevorzugt
Ethylalkohol/Wasser-Gemisch in einem Verhältnis von 90:10 zu 100% Ethanol,
bevorzugt in einem Verhältnis
von 97:3, und auf eine Temperatur im Bereich von 25–30°C gekühlt, um
das entsprechende Salz der Formel XII zu bilden.
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Das
Weinsäuresalz
der Formel XII wird in die entsprechende Verbindung der Formel VI
oder das Salz davon mittels bekannter Verfahren umgewandelt. Bevorzugt
wird das Salz der Formel XII mit wenigstens zwei Äquivalenten,
bevorzugt zwischen 8 und 11 Äquivalenten,
an gasförmigen
HCl, in einem polarem Lösungsmittel,
wie etwa Methanol, Ethanol, Isopropylalkohol, Ethylacetat oder einer
Mischung davon, bei einer Temperatur im Bereich von 0–50°C, bevorzugt
bei ungefähr
10°C umgesetzt,
um das entsprechende Dihydrochloridsalz der Formel VI bilden. Wenn
R4 Methyl ist, ist das bevorzugte Lösungsmittel
Methanol.
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Wie
oben in Schema 3 dargestellt, wird die Verbindung der Formel XIII,
eine bekannte Verbindung oder eine Verbindung, hergestellt mittels
bekannter Verfahren (Eur. J. Parmacol., 1983, 89(3–4), 217)
mit (+)-Weinsäure
umgesetzt, bevorzugt einem Äquivalent
(+)-Weinsäure, in
einer Mischung von Isopropylalkohol (IPA) und Wasser, bevorzugt
in einem Verhältnis
von 90:10 zu 100% IPA, bevorzugter in einem Verhältnis von 94:6, und Erhitzen,
um eine Lösung
zu bilden, bevorzugt auf eine Temperatur im Bereich von 73–77°C, dann auf nicht
weniger als 20°C
abgekühlt,
bevorzugt 26–30°C, um das
entsprechende Salz der Formel III zu bilden.
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Ein
weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung ist eine neue kristalline
Form der Verbindung der Formel Ia, gekennzeichnet durch ihr Röntgen-Pulver-Diffraktionsmuster
("x-ray powder diffraction
pattern"), unter Verwendung
eines Pulver-Diffraktometers Philips PW3710, unter Verwendung von
CuKα-Strahlung
und den folgenden Systembedingungen:
- a) CuKα-Strahlung,
30 mA, 50 KV
- b) Optik
1/12° Divergenzspalt
("divergence slit")
0,2 Empfangsspalt
("receiving slit")
- c) Scannen von 5,01 bis 34,97° 2θ bei einer
Scan-Rate von 0,020°/1,25
sec 2θ/Sekunde
- d) Aluminiumprobenhalter
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Die
neue Kristallform der Verbindung der Formel Ia erscheint als irreguläre, nadelförmige, partikuläre Kristalle
und kann im wesentlichen durch ihr Röntgenbeugungsmuster charakterisiert
werden:
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PULVER-RÖNTGEN-BEUGUNGSRESULTATE
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Die
folgenden Beispiele beschreiben die Erfindung in größeren Einzelheiten
und sollen die Erfindung veranschaulichen, aber nicht beschränken.
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BEISPIEL 1
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3-(4-Piperidyl)propionsäure
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3-(4-Pyridin)acrylsäure (18
kg) wurde zu 75 kg Wasser zugegeben. Die resultierende Suspension
wurde gerührt
und mit 6,8 kg wäßrigem Ammoniak
(25%) neutralisiert (pH 7,5). Ein Schlamm von Rh/Al2O3 (0,9 kg) in 5 kg Wasser wurde zu der Reaktionsmischung
zugegeben, die dann unter Stickstoff inert gemacht wurde. Die Mischung
wurde unter einem Druck von 3–3,5
bar bei 85–95°C hydriert.
Nach acht Stunden, wenn keine weitere Veränderung hinsichtlich des Druckes
beobachtet wurde, wurde die Mischung auf 25–35°C gekühlt. Der Katalysator wurde
gefiltert und mit 4,0 kg Wasser gewaschen. Ammoniak und der größte Teil
des Wassers in der Reaktionsmischung wurden unter Vakuum bei 80–90°C entfernt,
und das Produkt begann auszufallen. Acetonitril (116 kg) wurde zugegeben
und dann wurde die Mischung unter Vakuum konzentriert (ca. 50%).
Zusätzliches
Acetonitril (57,1 kg) wurde zugegeben, um bei der Kristallisation
zu helfen, und die Reaktionsmischung wurde für 1–4 Stun den bei 15–25°C gerührt, bis
die Ausfällung
des Produktes abgeschlossen war. Das Produkt wurde zentrifugiert
und unter Vakuum bei 45–55°C in einem
Ofen getrocknet, um 19,1 kg (100%) der Verbindung aus der Überschrift
zu ergeben.
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BEISPIEL 2
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Di-3-(N-Benzyloxycarbonyl-4-piperidyl)propionsäurecalciumsalz
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3-(4-Piperidyl)propionsäure (20,0
g, 0,12 mol) und Calciumhydroxid (14,1 g, 0,19 mol) wurden in 47
g Wasser und 195 g Acetonitril bei 15–25°C suspendiert und dann auf 0–10°C gekühlt. Benzylchlorameisensäureester
(23,9 g, 0,14 mol) wurde innerhalb von 30 Minuten zugegeben, und
die Reaktion bei 0–5°C für 2 h gerührt. Das
Produkt fiel während
der Reaktion aus und wurde durch Filtration isoliert, um die Verbindung
der Überschrift
in 95%iger Ausbeute zu ergeben.
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BEISPIEL 3
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(R)-(–)-Ethyl-Nipecotinat-Tartrat
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L-(+)-Weinsäure (47,74
g, 318 mol) wurden in 265 g Isopropylalkohol und 16,91 g Wasser
suspendiert. Die Mischung wurde auf 60–65°C erhitzt, um eine homogene
Lösung
zu liefern. Ein Äquivalent
von (±)-Ethylnipecotinat
(50 g, 318 mmol) wurde zugegeben, während die Temperatur auf oder
unterhalb von 75°C
gehalten wurde. Die Mischung wurde bei 70–75°C für 20–30 Minuten gerührt, dann
auf 60°C über 60 Minuten
gekühlt. Keimkristalle
von ((R)-(–)-Ethyl-Nipecotinat-L-(+)-Tartrat
(25 mg, 0,08 mmol) wurden zugegeben, und die Reaktion wurde auf
26–30°C über 3 Stunden
gekühlt.
Die Temperatur wurde bei 26–30°C für 30 Minuten
gehalten, bis die Ausfällung
abgeschlossen war. Das Produkt wurde isoliert (62,0 g, 94,8% de)
und zweimal mit einer Mischung von Isopropylalkohol (21,05 g) und
Wasser (1,34 g) gewaschen. Das Rohprodukt wurde in einer Mischung
von Isopropylalkohol (188 g) und Wasser (12 g) bei 73–77°C aufgeschlämmt. Nach
Rühren
für 10–20 Minuten
wurde die Suspension auf 26–30°C gekühlt. Temperaturen,
die 30°C überschritten,
werden zu einer geringeren Ausbeute führen, während eine Temperatur von weniger
als 25°C
zu de < 98% führen. Das
Produkt wurde mittels Filtration isoliert und zweimal mit einer
Mischung aus Isopropylalkohol (21,05 g) und Wasser (1,34 g) gewaschen.
Dies lieferte die Verbindung aus der Überschrift als ein weißes Pulver
in einer 72%igen Ausbeute, 98,8% de.
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BEISPIEL 4
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(R)-1-[3-(1-Benzyloxycarbonyl-4-piperidyl)-propionyl]-3-piperidincarbonsäure
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3-(N-Benzyloxycarbonyl-4-piperidyl)proprionsäurecalciumsalz
(21,9 g, 32,2 mmol), (R)-Ethylnipecotinat
(21,7 g, 70,8 mmol), und Hydroxybenzyltriazol HOBT) (1,30 g, 9,65
mmol) wurden in Wasser (40 g) und THF (80 g) suspendiert. Die resultierende
Suspension wurde auf pH 7 mit Ca(OH)2 eingestellt.
Ca-Tartrat fiel aus und wurde mittels Filtration gesammelt und mit
10 g THF gewaschen. Zu dem Filtrat wurde langsam eine Lösung von
DCC (19,9 g, 96,5 mmol) in 40 g THF bei 0–5°C zugegeben. Die Reaktionsmischung
wurde langsam auf 20–25°C erwärmt, und
N,N-Dichlorurethan (DCU) fiel aus. Nach 4 Stunden wurde das DCU
mittels Filtration entfernt und mit 8 g THF gewaschen. Das Filtrat
wurde auf 0–5°C abgekühlt, und
Lithiumhydroxid (6,67 g, 159,0 mmol) in 60,38 g Wasser wurden bei
0–5°C zugegeben.
Die schwach gelbe Lösung
wurde auf Umgebungstemperatur erwärmt. Nach 3 h wurde das Lösungmittel
mittels Destillation unter Vakuum bei oder unterhalb von 55°C entfernt.
Ethylacetat (45,4 g) wurde zugegeben und der pH wurde auf genau
4,0 mit ca. 18,6 g konzentrierter HCl eingestellt. DCU fiel aus
und wurde aus der Mischung abgefiltert. Die Schichten wurden getrennt,
und die wäßrige Schicht
wurde zweimal mit 31,8 g Ethylacetat gewaschen. Die kombinierten
organischen Schichten wurden zweimal mit einer Lösung von 15,8 g NaCl in 47,2
g Wasser gewaschen. Die Ethylacetatschicht wurde abgetrennt, und
das Lösungmittel
wurde mittels Destillation unter Vakuum bei oder unterhalb von 55°C entfernt.
Das Produkt verblieb als eine dicke Pulpe. MTBE (70,8 g) wurde zugegeben,
und die Suspension wurde für
30 Minuten bei 45–50°C gerührt, dann
auf 15–25°C abgekühlt und
für eine
Stunde gerührt,
bis die Kristallisation abgeschlossen war. Das Produkt wurde zentrifugiert
und mit 6,3 g MTBE gewaschen, dann unter Vakuum bei 40–50°C getrocknet,
um die Verbindung der Überschrift
in 92%iger Ausbeute und > 98%
ee zu liefern.
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BEISPIEL 5
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Methyl-(S)-3-Amino-3-(3-pyridyl)propanoatdihydrochlorid
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Zwei
separate Prozeduren wurden entwickelt, um diese Verbindung zu synthetisieren.
Die erste Prozedur (A) beinhaltete zwei Schritte zur Herstellung
von enantiomer reinem Methyl-(S)-3-Amino-3-(3-pyridyl)propanoatdihydrochlorid
mittels NaBH4-Reduktion. Die zweite Prozedur
(B) beinhaltete drei Schritte für
die Herstellung von enantiomer reinem Methyl-(S)-3-amino-3-(3-pyridyl)propanoatdihydrochlorid
mittels Hydrierung.
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Prozedur A:
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Methyl 3-Amino-3-(3-pyridyl)-2-propenoat
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Eine
Suspension von Methylnicotinoylacetatdihydrochlorid (50,0 g, 0,23
mol, getrocknet) und Natriumacetat (19,0 g, 0,23 mol) in Eisessig
(1,4 g, 0,02 mol), Toluol (50 g) und Methanol (50 g) wurde auf 60–65°C erhitzt.
Ammoniak (14,0 g, 0,82 mol) wurde durch die Suspension geblasen.
Nach vier Stunden war keine Ausgangsmaterial mehr vorhanden, gemessen
mit HPLC. Zwei Drittel der Lösungsmittel
wurde mittels Destillation entfernt. Die Lösung wurde bei 0°C für eine Stunde
gerührt,
und der Niederschlag wurde mittels Filtration gesammelt und getrocknet,
um 83% Methyl 3-Amino-3-(3-pyridyl)-2-propenoat zu ergeben. Das
Rohprodukt wurde verwendet, wie es war, ohne weitere Aufreinigung.
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Methyl-3-Amino-3-(3-pyridyl)propanoatdihydrochlorid
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Eisessig
(526,9 g, 8,78 mol) wurde tropfenweise bei < –5°C zu einer
Suspension von Methyl-3-Amino-3-(3-pyridyl)-2-propenoat
(0,45 mol) und Natriumtetrahydridoborat (44,3 g, 1,17 mol) in THF
(500 g) zugegeben, und die resultierende Reaktionsmischung wurde
bei –5–0°C gerührt. Nach
5 h wurde Methanol (600 g) tropfenweise zu der Lösung bei –5–0°C zugegeben. Nach 0,5 Stunden
wurde HCl (163 g, 4,47 mol) durch die Lösung geblasen, und bei 0°C gerührt. Nach
8 h wurde der weiße
Niederschlag abgefiltert und bei 40°C getrocknet, um 101,6 g (89%)
Methyl-3-Amino-3-(3-pyridyl)propanoatdihydrochlorid zu ergeben.
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Prozedur B:
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Methyl-3-Amino-3-(3-pyridyl)-2-propenoat
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Methylnicotinoylacetat
(88 g, 0,5 mol) wurde in Toluol (200 g), Isopropylalkohol (200 g),
und Ameisensäure
(98–100%,
1,22 g, 0,03 mol) aufgelöst
und auf 60–65°C erhitzt.
Gasförmiger
Ammoniak (23 g, 1,35 mol) wurde durch die Lösung für 15 Minuten geblasen. Die
weiße
Suspension wurde bei 65°C
gerührt,
bis sich eine homogene Lösung
bildete. Die Lösung
wurde für
2 Stunden bei 65°C
gerührt
und dann bei 65°C
aufkonzentriert (ca. 200 g). Der Rückstand wurde auf –5°C unter Rühren abgekühlt und
Methyl-3-Amino-3-(3-pyridyl)-2-propenoat
kristallisierte als farblose Nadeln aus. Das Verfahren einer Volumenreduzierung
auf 50%, gefolgt von Abkühlung,
wurde dreimal mit den Mutterlaugen wiederholt. Eine Filtration,
Waschen mit Toluol und Trocknen bei 30°C führte zu 77,74 g (88,8%) Methyl-3-Amino-3-(3-pyridyl)-2-propenoat
als farblose Kristalle.
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Methyl-3-Amino-3-(3-pyridyl)propanoatdihydrochlorid
-
Trockenes
Palladium auf Holzkohle (0,54 g, hergestellt von Degussa, 5% Pd/C)
wurde zu einer Lösung von
Methyl-3-Amino-3-(3-pyridyl)-2-propenoat (5,4 g, 30 mmol) in trockener
Essigsäure
(13 g) in einer 450 ml-Pyrex-Hochdruck-Flasche zugegeben. Die Reaktionsmischung
wurde bei 3–3,2
bar hydriert. Nach 1,5–2
h wurde der Katalysator abgefiltert und mit 20 g Isopropylalkohol
gewaschen, bis das Waschlösungsmittel
nicht länger
gelb war. Gasförmiges
HCl (10,6 g, 0,3 mol) wurde durch das gerührte Filtrat bei 5–15°C geblasen.
Die Suspension wurde auf 0–5°C gekühlt und
für zwei
Stunden gerührt.
Der resultierende weiße
Niederschlag wurde abgefiltert, mit 5 g Isopropylalkohol gewaschen
und bei 45°C
getrocknet, um 5,95 g (78,4%) Methyl-3-Amino-3-(3-pyridyl)propanoatdihydrochlorid
zu ergeben.
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BEISPIEL 6
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Methyl-(S)-3-Amino-3-(3-pyridyl)propanoatdihydrochlorid
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Racemisches
Methyl-3-Amino-3-(3-pyridyl)propanoatdihydrochlorid (150 g, 0,563
mol) wurde in Acetonitril (425 g) suspendiert. Triethylamin (125,3
g, 1,239 mol) wurde tropfenweise zugegeben, während die Temperatur bei 35°C oder weniger
gehalten wurde. Die Reaktion wurde für ein Minimum von zwei Stunden
bei 20°C
gerührt,
dann auf 5°C
abgekühlt.
Nach 0,5 Stunden wurde der resultierende Niederschlag zentrifugiert und
mit 50 g Acetonitril gewaschen. Das Acetonitril wurde mittels Destillation
bei 40–45°C entfernt,
um die rohe freie Base von Methyl-3-Amino-3-(3-pyridyl)propanoatdihydrochlorid
zu ergeben. Die freie Base (ca. 105 g) wurde in 80 g Ethanol aufgelöst. Eine
Lösung
von (+)-Weinsäure
(21,1 g, 0,141 mol) in 80 g Ethanol und 5 g Wasser wurde zugegeben.
Die Reaktionsmischung wurde für
4 Stunden bei 20–23°C gerührt. Die
Suspension wurde langsam auf 10–15°C gekühlt, dann
für zusätzliche
zwei Stunden gerührt.
Der Niederschlag wurde abgefiltert und mit 30 g Ethanol gewaschen.
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Das
rohe Tartratsalz wurde bei 35–40°C für zwei Stunden
in einer Mischung von 150 g Ethanol und 4,6 g Wasser aufgeschlämmt. Die
Mischung wurde für
0,5 Stunden bei 25°C
gerührt.
Der resultierende Niederschlag wurde isoliert und mit 30 g Ethanol
gewaschen. Bis zu drei Schlämme
können
notwendig sein, um eine > 98%
de zu erzielen. Der Niederschlag wurde in Methanol (100 g) suspendiert,
und ein Minimum von 10 Äquiv.
HCl-Gas (51,3 g, 1,408 mol) wurde zugegeben. Die Reaktionsmischung
wurde bei 22–28°C gerührt, bis die
Reaktion abgeschlossen war, gemessen mittels HPLC. Ethylacetat (160
g) wurde zugegeben, und die Reak tionsmischung wurde bei 0–5°C für drei Stunden
gerührt.
Der Niederschlag wurde gefiltert und mit 30 g kaltem (0–5°C) Methanol
gewaschen. Das Produkt wurde unter Vakuum bei 35–45°C getrocknet, um 39,46 g der Verbindung
aus der Überschrift
als einen weißen
Feststoff zu ergeben (28%, 55% des erwünschten S-Enantiomer).
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BEISPIEL 7
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[S-(R*,S*)]-β-[[[1-[1-oxo-3-(4-piperidinyl)propyl]-3-piperidinyl]carbonyl]amino]-3-pyridinpropansäure
-
(R)-1-[3-(1-Benzyloxycarbonyl-4-pyperidyl)-propionyl]-3-piperidincarbonsäure (60
kg, 149 mol) und HOBT (1,98 kg, 14,8 mol) wurden in Acetonitril
(164 kg) bei 0–5°C suspendiert.
NMM (33,2 kg, 328,5 mol) und Methyl-(S)-3-amino-3-(3-pyridyl)propanoatdihydrochlorid
(39,2 kg, 154,9 mol) wurden zu der Reaktionsmischung zugegeben.
Nach 1 h wurde eine Lösung
von DCC (37,2 kg, 180,3 mol) in Acetonitril (117 kg) bei 0–5°C zugegeben.
Die Mischung wurde auf 20–25°C erwärmt und
für 12
Stunden gerührt.
Die Suspension wurde auf 0–5°C gekühlt, und
das ausgefällte
DCU wurde abgefiltert und mit 81 kg an vorgekühltem Ethylacetat gewaschen.
Das Lösungsmittel
wurde aus dem Filtrat destilliert, und der Ölrückstand wurde zweimal in 50
kg Ethylacetat aufgelöst
und das Lösungsmittel
entfernt. Das resultierende Öl
wurde in 162 kg Ethylacetat aufgelöst und dreimal mit einer Lösung von
6,3 kg NaHCO3 in 120 kg Wasser gewaschen,
um einen Überschuß HOBT zu
entfernen. Das Lösungsmittel
wurde aus der organischen Schicht entfernt, und das resultierende Öl und/oder
Schaum wurde zweimal in 50 kg THF aufgelöst und zur Trockene eingedampft,
um Methyl-[S-(R*,S*)]-β-[[[1-[1-oxo-3-(1-benzyloxycarbonyl-4-piperidinyl)propyl]-3-piperidinyl]carbonyl]amino]-3-pyridin-propanoat
als ein Öl
zu liefern.
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Rohes
Methyl [S-(R*,S*)]-β-[[[1-[1-oxo-3-(1-benzyloxycarbonyl-4-piperidinyl)propyl]-3-piperidinyl]carbonyl]amino]-3-pyridinpropanoat
wurde in 163 kg THF bei 45°C
aufgelöst.
Die klare Lösung
wurde auf 0–5°C gekühlt, und
innerhalb von 30 bis 60 Minuten wurde eine Lösung von Lithiumhydroxidmonohydrat
(14,3 kg, 340,8 mol) in 151 kg Wasser zu der Reaktionsmischung zugegeben.
Die schwach gelbe Lösung
wurde für
2 h bei 20–25°C gerührt. HCl
(36–38%,
38 kg) wurde zugegeben, um einen pH von 4,1 zu erzielen. NaCl (7,2
kg) wurde zugegeben, und die Schichten wurden getrennt. Die organische
Schicht wurde zweimal mit einer Lösung von 36,4 kg NaCl in 72,6
kg Wasser gewaschen. Die organischen Schichten wurden destilliert,
und das resultierende Öl
wurde in 75 kg THF aufgelöst.
Das Lösungsmittel wurde
entfernt, bis ein Wassergehalt von < 2% erzielt wurde. Die ausgefällten anorganischen
Salze wurden entfernt und mit 9 kg THF gewaschen. Das Filtrat wurde
unter Vakuum bei 45°C
verdampft, um [S-(R*,S*)]-β-[[[1-[1-oxo-3-(1-benzyloxycarbonyl-4-piperidinyl)propyl]-3-piperidinyl]carbonyl]amino]-3-pyridin-propansäure als
ein Öl
zu liefern.
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Rohe
[S-(R*,S*)]-β-[[[1-[1-oxo-3-(1-benzyloxycarbonyl-4-piperidinyl)propyl]-3-piperidinyl]
carbonyl]amino]-3-pyridinpropansäure
wurde in 312 kg Methanol aufgelöst.
Eine Suspension von 60 kg Methanol und 15 kg aufgeschlämmtem Pd/C
(naß)
wurde zu der Reaktionsmischung zugegeben, die dann unter Druck (2–3 bar)
unter Rühren
bei 38–42°C hydriert
wurde. Als die Hydrierung abgeschlossen war, wurde der Katalysator
durch Hyflo SuperCel gefiltert und mit 39 kg Methanol gewaschen.
Das Filtrat wurde zu einem farblosen Öl unter reduziertem Druck bei
40–50°C reduziert.
Das Rohprodukt wurde in 60 kg n-Butylalkohol aufgelöst und zu
einem Öl
konzentriert, das begann, Blasen zu bilden oder zu schäumen. Das
Rohprodukt wurde in 756 kg n-Butylalkohol aufgeschlämmt und
auf 75–85°C für 15–20 Minuten
erhitzt, dann auf 20–30°C abgekühlt. t-Butylamin
(0,7 kg) wurde zugegeben (pH 7,5), und die Reaktion wurde gerührt. Die
Reaktionsmischung wurde auf 0–5°C abgekühlt und
für eine
zusätzliche
Stunde gerührt.
Der Niederschlag wurde isoliert, mit 102 kg MTBE gewaschen und unter
Vakuum bei 60–80°C getrocknet,
um 36 kg (58%) der Verbindung aus der Überschrift als einen weißen kristallinen
Feststoff zu ergeben.
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Beispiel 8
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[S-(R*,S*)]-β-[[[1-[1-oxo-3-(4-piperidinyl)propyl]-3-piperidinyl]carbonyl]amino]-3-pyridinpropansäure
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(R)-1-[3-(1-Benzyloxycarbonyl-4-pyperidyl)-propionyl]-3-piperidincarbonsäure (1 kg,
2,48 mol), Methyl-(S)-3-Amino-3-(3-pyridyl)propanoattartrat (wobei
das Tartrat als ein Hemi-Tartrat
vorliegt) (0,7 kg, 2,73 mol) und HOBT (38 g, 0,25 mol) wurden zu
einem Reaktionsgefäß zugegeben.
Zu der Mischung wurden eine zuvor hergestellte kalte Lösung (0–5°C) KH2PO4 (96,8 g, 0,71
mol) und Na2HPO4 (69,2
g, 0,49 mol) in Wasser (3 kg) und THF (2 kg) zugegeben. Der pH wurde
dann auf 6,0–6,4
unter Verwendung von Calciumhydroxid (110 g) eingestellt. Die resultierende
Suspension wurde auf 0–5°C gekühlt, und
eine Lösung
von DCC (564 g, 2,73 mol) in THF (1 kg) wurde zugegeben. Die Mischung
wurde für
1 h bei 0–5°C gerührt, auf
20–25°C erwärmt und
für 4 h
gerührt.
Die Suspension wurde auf 0–5°C abgekühlt, und
Ethylacetat (2 kg) wurde zugegeben. Nach 15 Minuten wurde der Niederschlag
(eine Mi schung von DCU und Calciumtartrat) abgefiltert und mit vorgekühltem THF
(1 kg) gewaschen. Die Phasen wurden getrennt und die organische
Phase wurde mit 5% NaHCO3 (1 kg) gewaschen.
Die organische Phase wurde bei 40–50°C konzentriert, der Ölrückstand
wurde in THF (1 kg) aufgelöst
und zur Trockene verdampft, um Methyl-[S-(R*,S*)]-β-[[[1-[1-oxo-3-(1-benzyloxycarbonyl-4-piperidinyl)propyl]-3-piperidinyl]carbonyl]amino]-3-pyridinpropanoat
als ein Öl
zu ergeben.
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Rohes
Methyl-[S-(R*,S*)]-β-[[[1-[1-oxo-3-(1-benzyloxycarbonyl-4-piperidinyl)propyl]-3-piperidinyl]carbonyl]amino]-3-pyridinpropanoat
wurde in THF (1,4 kg) bei 45°C
aufgelöst.
Die klare Lösung
wurde auf 0–5°C abgekühlt. Innerhalb
von 30–90
min wurde eine Lösung
von Lithiumhydroxidmonohydrat (182 g, 4,21 mol) in Wasser (1,9 kg),
abgekühlt
auf 5°C,
zu der Reaktionsmischung zugegeben. Die Lösung wurde für 0,5 h
bei 0–5°C gerührt, auf
20–25°C erwärmt und
für eine
zusätzliche
1 h gerührt.
Die Reaktionsmischung wurde auf 0–5°C abgekühlt und mit einer Lösung von
Schwefelsäure
(250 g) in Wasser (1,14 kg) behandelt, um einen pH von 3,9–4,1 zu
erzielen. Das ausgefällte
DCU wurde mittels Filtration gesammelt und mit THF (400 g) gewaschen.
Die resultierenden Phasen wurden getrennt, und die organische Phase
wurde mit einer gesättigten NaCl-Lösung (1
kg) gewaschen. Die organische Schicht wurde destilliert und das
resultierende Öl
in THF (2 kg) aufgelöst.
Das Lösungsmittel
wurde entfernt, bis ein Wassergehalt von < 2% erzielt wurde. Die ausgefällten anorganischen
Salze wurden entfernt. Das Filtrat wurde konzentriert, und das resultierende Öl in MeOH
(2 kg) aufgelöst.
Die Lösung
wurde unter Vakuum bei 45°C
verdampft, um [S-(R*,S*)]-β-[[[1-[1-oxo-3-(1-benzyloxycarbonyl-4-piperidinyl)propyl]-3-piperidinyl]carbonyl]amino]-3-pyridinpropansäure als
ein Öl
zu ergeben.
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Rohe
[S-(R*,S*)]-β-[[[1-[1-oxo-3-(1-benzyloxycarbonyl-4-piperidinyl)propyl]-3-piperidinyl]
carbonyl]amino]-3-pyridinpropansäure
wurde in einer Suspension von Pd/C (261 g) in MeOH (3 kg) aufgelöst. Die Reaktionsmischung
wurde unter Druck (2–3
bar) unter Rühren
bei 30–40°C hydriert.
Nach 6 h wurde der Katalysator durch Hyflo SuperCel gefiltert und
mit Methanol (1,04 kg) gewaschen. Das Filtrat wurde unter reduziertem
Druck bei 40–50°C aufkonzentriert.
Das Rohprodukt wurde in n-Butylalkohol (1 kg) aufgelöst und zu einem Öl konzentriert.
Das Rohprodukt wurde in n-Butylalkohol (1,7 kg) aufgenommen und
auf 75–85°C für 1–3 h erhitzt,
dann auf 20–30°C für 2–3 h abgekühlt. Die
resultierende Suspension wurde auf 0–5°C abgekühlt und für eine zusätzliche 1 h gerührt. Der
Niederschlag wurde isoliert, mit MTBE (1,7 kg) gewaschen und unter Vakuum
bei 60–80°C getrocknet,
um 36 kg (53%) der Verbindung aus der Überschrift als einen weißen kristallinen
Feststoff zu ergeben.