DE60003169T2

DE60003169T2 - Verfahren zur herstellung von [s-(r,s)]-g(b)-[[1-[1-oxo-3-(4-piperidinyl)propyl]-3-piperidinyl]carbonyl] amino]-3-pyridinpropansäurederivate

Info

Publication number: DE60003169T2
Application number: DE60003169T
Authority: DE
Inventors: H. Judith COHEN; Michael Justus; Cynthia A. Maryanoff; Armin Rossler; Harmen Fridtjof SCHRODER; L. Kirk SORGI; John Frank VILLANI; Christian Weh
Original assignee: Ortho McNeil Pharmaceutical Inc
Current assignee: Janssen Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1999-03-22
Filing date: 2000-03-21
Publication date: 2005-10-27
Anticipated expiration: 2020-03-22
Also published as: UA67832C2; PT1165543E; HK1046272A1; DK1165543T3; HRP20010767A2; US20020137937A1; AU3766100A; EP1165543A1; HU0201262D0; US6515130B1; AU775413B2; CA2368024A1; SK13562001A3; CZ20013431A3; HUP0201262A3; YU74601A; JP2002540108A; WO2000056730A1; MXPA01009615A; DE60003169D1

Description

Hintergrund der Erfindung
Gebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zum Herstellen von [S-(R*, S*)]-β-[[[1-[1-oxo-3-(4-piperidinyl)propyl]-3-piperidinyl]carbonyl]amino]-3-pyridininpropansäure-Derivate, dargestellt durch die Formel
wobei R¹ und R² unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, kurzkettigem Alkyl und Halogen.
Die Verbindungen der Formel I und ein Verfahren zum Herstellen und Verwenden der Verbindungen der Formel I werden in WO 97/41102, 6. November 1997, beschrieben.
Verbindungen der Formel I sind Antagonisten des Blutplättchen-Fibrinogen-Rezeptors (GP llb/111a-Antagonist). Daher sind die Verbindungen der Formel I für die Behandlung von Thrombose-Zuständen, wie etwa Restenose nach einer Gefäßwiederherstellung ("restenosis postangioplasty"), instabile/stabile Angina und Myokardinfarkt nützlich.
Ein bekanntes Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I wird in WO 97/41102 offenbart, beinhaltend das Koppeln von enantiomer angereichertem Methyl-(S)-3-amino-3-pyridylpropanoat mit N-(t-butoxycarbonyl)-(R)-nipecotinsäure, gefolgt von Entfernen der N-t-Butoxycarbonyl-Schutzgruppe unter sauren Bedingungen und Koppeln mit 3-(N-t-Butoxycarbonyl-4-piperidyl)propionsäure. Das rohe Esterprodukt wird dann hydrolysiert unter Verwendung von wäßrigem LiOH, und die N-t-Butoxycarbonyl-Aminoschutzgruppe wird unter sauren Bedingungen mit Trifluoressigsäure ("TFA") entfernt. Das bis-TFA-Salz wird als ein weißer amorpher Feststoff isoliert.
Ein Verfahren zum Herstellen von N-(3-Piperidinylcarbonyl)-β-alanin-Derivaten wird in WO 95/08536 offenbart.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein effizienteres Verfahren zum Herstellen von Verbindungen der Formel I.
Kurze Zusammenfassung der Erfindung
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zum Herstellen einer Verbindung der Formel I
wobei R¹ und R² unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, kurzkettigem Alkyl und Halogen, umfassend das Koppeln von 3-(N-Benzyloxycarbonyl-4-piperidyl)propionsäure-Calciumsalz der Formel II, wie hierin beschrieben, mit (R)-(–)-kurzkettigem Alkyl-Nipecotinat-(+)-tartrat der Formel III, wie hierin beschrieben, um eine Verbindung der Formel IV zu bilden
wobei R³ kurzkettiges Alkyl ist und Ph Phenyl ist, Umsetzen der Verbindung der Formel IV, um die Verbindung der Formel V zu bilden
Umsetzen der Verbindung der Formel V mit einer Verbindung der Formel VI
wobei R¹ und R², wie oben beschrieben sind, und R⁴ ein kurzkettiges Alkyl oder Aralkyl ist, um die Verbindung der Formel VII zu bilden
wobei R¹, R², R⁴, und Ph wie oben beschrieben sind, Umsetzen der Verbindung der Formel VII, um die Verbindung der Formel VIII zu bilden
wobei R¹, R² und Ph wie oben beschrieben sind, Umsetzen der Verbindung der Formel VIII, um die Verbindung der Formel I zu bilden.
Unter einem anderen Gesichtspunkt betrifft die beanspruchte Erfindung ein Verfahren zum Herstellen der Verbindung der Formel VI, bevorzugt Methyl-(S)-3-amino-3-(3-pyridyl)propanoat, einem Intermediat bei der Synthese einer Verbindung der Formel I, durch klassische Auflösung eines racemischen Methyl-3-amino-3-(3-pyridyl)propanoat unter Verwendung von (+)-Weinsäure. Dieses neue Verfahren führte zu einer kosteneffektiveren und volumeneffizienten Synthese von enantiomer reinem Methyl-(S)-3-amino-3-(3-pyridyl)propanoat in guter Ausbeute und hoher Reinheit.
Ein anderer Aspekt der beanspruchten Erfindung betrifft ein Verfahren zum Herstellen des Intermediats (R)-(–)-kurzkettiges Alkyl-nipecotinat-(+)-tartratsalz, das das Auflösen von racemischem (±)-kurzkettigem Alkyl-Nipecotinat unter Verwendung von (+)-Weinsäure in einem Isopropylalkohol-und-Wasser-Gemisch beinhaltet.
Ein weiterer Aspekt der beanspruchten Erfindung betrifft die Aufreinigung der Verbindung der Formel I durch Auflösen der freien Base der Formel I in einem organischen Lösungsmittel und Einstellen des pH im Bereich von ungefähr 4 bis ungefähr 12 in der Anwesenheit einer organischen Aminbase, um die aufgereinigte Verbindung der Formel I auszufällen.
Costanzo, et al., in WO 97/41102, 6. November 1997, offenbaren die Verbindung der Formel Ia als eine freie Base. Ein weiterer Aspekt der beanspruchten Erfindung betrifft eine neue kristalline Form der Verbindung der Formel Ia.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Wie hierin verwendet, schließt der Begriff "Alkyl", ob alleine verwendet oder als Teil einer Substituentengruppe, gerade Ketten und verzweigte Ketten ein. Zum Beispiel schließen Alkylradikale Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, t-Butyl, n-Pentyl und ähnliches ein. Sofern nicht anderweitig festgestellt bezeichnet "kurzkettig" in Verbindung mit Alkyl eine Kohlenstoffkettenzusammensetzung von 1–4 Kohlenstoffatomen.
Wie hierin verwendet, soll, sofern nicht anderweitig festgestellt, "Aralkyl" jede kurzkettige Alkylgruppe bezeichnen, die mit einer Arylgruppe, wie etwa Phenyl, Naphthyl und ähnlichem substituiert ist.
Der Begriff "Halogen" bedeutet Fluor, Chlor, Iod oder Brom.
Unter Bezug auf die Substituenten bedeutet der Begriff "unabhängig", daß, wenn mehr als einer von solchen Substituenten möglich ist, solche Substituenten dieselben oder unterschiedliche voneinander sein können.
Der Begriff "Hydrierungskatalysator" soll ein Katalysator von Rhodium (Rh), Palladium (Pd) oder Platin (Pt) bedeuten, das auf einen festen Träger adsorbiert ist, wie etwa Rh auf Kohlenstoff Pd auf Kohlenstoff, Pd(OH)₂ auf Kohlenstoff oder Pt auf Kohlenstoff oder nicht auf einem Träger befindlich, wie etwa PtO₂.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung betrifft das Verfahren ein Verfahren zum Herstellen einer Verbindung der Formel I, wobei R¹ und R² Wasserstoff sind.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zum Herstellen einer Verbindung der Formel I, wie es vollständiger in den Schemata unten beschrieben wird.
SCHEMA 1
Wie in Schema 1 oben dargestellt, wird 3-(4-Pyridin)acrylsäure, eine bekannte Verbindung, zu 3-(4-Piperidyl)propionsäure durch katalytische Hydrierung in einem basischen Lösungsmittel, wie etwa anorganische Basen reduziert, z.B. Alkoholate, Hydroxid, Hydrogencarbonat, Carbonat von Alkali- oder Erdalkalimetallen oder Ammoniak; oder organischen Basen, z.B. primären, sekundären oder tertiären Alkylaminen, in wäßriger oder alkoholischer Lösung, bevorzugt wäßrigem Ammoniak, in der Anwesenheit eines Rhodium-Katalysators, bevorzugt Rhodium auf Al₂O₃ bei einer Temperatur von ungefähr Zimmertemperatur bis ungefähr 95°, bevorzugt 80–95°C bei einem pH im Bereich von 7–13, bevorzugt ungefähr 7–8.
3-(4-Piperidyl)propionsäure wird mit einem Reagenz umgesetzt, das in der Lage ist, eine Benzyloxycarbonylschutzgruppe auf einem Amin anzubringen, wie etwa N-(Benzyloxycarbonyloxy)-succinimid (Cb_zOSu), N-Benzyloxycarbonyloxy-5-norbornen-2,3-dicarboximid oder Benzylchlorameisensäureester, bevorzugt Benzylchlorameisensäureester in einem basischen Calciumsalz, wie etwa wäßriges Ca(OH)₂ oder Calciumcarbonat, bevorzugt Ca(OH)₂, bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis Zimmertemperatur, bevorzugt 0–10°C, und bevorzugt bei einem pH im Bereich von ungefähr 8–14, bevorzugt ungefähr 11–14, um das 3-(N-Benzyloxycarbonyl-4-piperidyl)propionsäurecalciumsalz der Formel II zu bilden.
Das Salz der Formel II wird mit (R)-(–)kurzkettigem Alkyl-nipecotinat-tartrat der Formel III umgesetzt, einer bekannten Verbindung oder einer Verbindung, hergestellt mittels bekannter Verfahren (J. Org. Chem., 1974, 39(7), 893; Eur. J. Pharmacol., 1983, 89(3–4)217), in der Anwesenheit eines Kopplungsreagenz, wie etwa 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid (DCC), O-Benzotriazol-1-yl-N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexafluorphosphat (HBTU), oder 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid, bevorzugt DCC, in der Anwesenheit von 0 bis 1 Äquivalenten, bevorzugt 0,1 Äquivalenten, eines Zusatzstoffes, wie etwa 1-Hydroxybenzotriazolhydrat (HOBT) oder 3,4-Dihydro-3-hydroxy-4-oxo-1,2,3-benzotriazin (HOOBT), bevorzugt HOBT, in einer Lösungsmittelmischung eines organischen Lösungsmittels und Wasser, wie etwa Ethylacetat/Wasser oder Tetrahydrofuran/Wasser oder einem polaren organischen Lösungsmittel, wie etwa Dimethylformamid oder 1-Methyl-2-pyrrolidinon (NMP), bei einer Temperatur im Bereich von 0–50°C, bevorzugt 15–25°C, und bei einem pH im Bereich von ungefähr 6–10, bevorzugt ungefähr 6–7, um die entsprechende Verbindung der Formel IV zu bilden.
Die Verbindung der Formel IV wird in einer anorganischen Base hydrolysiert, wie etwa Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid, bevorzugt Lithiumhydroxid, in einem organischen Lösungsmittel, wie etwa THF oder Dioxan, bei einer Temperatur im Bereich von ungefähr 0 bis ungefähr 50°C, bevorzugt 5–25°C bei einem pH bevorzugt im Bereich von ungefähr 10 bis ungefähr 13, um die Verbindung der Formel V zu bilden.
Die Verbindung der Formel V wird mit einem Carbonsäuresalz der Verbindung der Formel VI, bevorzugt dem Tartratsalz, in der Anwesenheit eines Kopplungsreagenz, wie etwa 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid (DCC), O-Benzotriazol-1-yl-N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexafluorphosphat (HBTU), oder 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid, bevorzugt DCC, in der Anwesenheit von 0 bis 1 Äquivalenten, bevorzugt 0,1 Äquivalenten, eines Zusatzstoffes, wie etwa 1-Hydroxybenzotriazolhydrat (HOBT) oder 3,4-Dihydro-3-hydroxy-4-oxo-1,2,3-benzotriazin (HOOBT), bevorzugt HOBT, bevorzugt DCC und HOBT, in der Anwesenheit eines Calciumsalzes, wie etwa Calciumhydroxid, Calciumcarbonat und ähnlichem, bevorzugt Calciumhydroxid, in einer Menge von mindestens einem Äquivalent umgesetzt, um die entsprechende Verbindung der Formel VII zu bilden, in einer Lösungsmittelmischung eines organischen Lösungsmittels und Wasser, wie etwa Ethylacetat/Wasser oder Tetrahydrofuran/Wasser oder einem polaren organischen Lösungsmittel, wie etwa Dimethylformamid oder 1-Methyl-2-pyrrolidinon (NMP) bei einer Temperatur im Bereich von 0–50°C, bevorzugt 15–25°C und bei einem pH im Bereich von ungefähr 6–10, bevorzugt ungefähr 6–7.
Alternativ wird die Verbindung der Formel V mit einer Verbindung der Formel VI oder einem anorganischen Salz davon umgesetzt, bevorzugt einem HCl-Salz, einer bekannten Verbindung oder Verbindung, hergestellt mittels bekannter Verfahren, WO 97/41102, in der Anwesenheit eines Kopplungsreagenz wie etwa 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid (DCC), O-Benzotriazol-1-yl-N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexafluorphosphat (HBTU), oder 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid, bevorzugt DCC, in der Anwesenheit von 0 bis 1 Äquivalenten, bevorzugt 0,1 Äquivalenten eines Zusatzstoffes, wie etwa 1-Hydroxybenzotriazolhydrat (HOBT) oder 3,4-Dihydro-3-hydroxy-4-oxo-1,2,3-benzotriazin (HOOBT), bevorzugt HOBT, bevorzugt DCC und HOBT, um die entsprechende Verbindung der Formel VII zu bilden, in einem polaren organischen Lösungsmittel, wie etwa Acetonitril, DMF, NMP, bevorzugt Acetonitril, in der Anwesenheit einer organischen Base, wie etwa Triethylamin, Diisopropylethylamin (DIPEA) oder 4-Methylmorpholin (NMM), bevorzugt NMM, bei einer Temperatur im Bereich von 0–35°C, und bei einem pH im Bereich von ungefähr 7–11, bevorzugt im Bereich von ungefähr 8–10.
Die Verbindung der Formel VII wird in einem organischen Lösungsmittel, wie etwa THF, Dioxan oder DMF, bevorzugt THF umgesetzt, in der Anwesenheit einer anorganischen Base, wie etwa Natriumhydroxid oder Lithiumhydroxid, bevorzugt Lithiumhydroxid, bei einer Temperatur im Bereich von 0–40°C, bevorzugt 10–15°C, bevorzugt bei einem pH im Bereich von ungefähr 8–11. Die resultierende Mischung wird mit einer anorganischen Säure angesäuert, wie etwa Schwefelsäure, Salzsäure und ähnlichem, bevorzugt auf einen pH von ungefähr 3–5, um die entsprechende Verbindung der Formel VIII zu ergeben. Wenn die Mischung mit Schwefelsäure angesäuert wird, führt die Ansäuerung zur Ausfällung von N,N'-bis(2,2,2-Trichlor-1-hydroxyethyl)Harnstoff (DCU), der bevorzugt vor dem nächsten Schritt entfernt wird.
Die Verbindung der Formel VIII wird in die entsprechende Verbindung der Formel I über eine katalytische Hydrierung unter Verwendung eines Hydrierungskatalysators umgewandelt, bevorzugt eines Palladiumkatalysators, wie etwa Pd/C, in einem polaren Lösungsmittel, wie etwa einem Alkohol, bevorzugt Methanol oder Ethanol, bei einer Temperatur von 30–50°C.
Die Verbindung der Formel I wird aufgereinigt durch Erhitzen der Verbindung der Formel I in einem organischen Lösungsmittel, wie etwa Ethylacetat, Methyl-t-butylether, Methanol, Ethanol, n-Butanol und ähnlichem, bevorzugt n-Butanol, auf eine Temperatur bis zu 85°C, bevorzugt 75–85°C. Die Lösung wird dann auf eine Temperatur im Bereich von ungefähr 20–30°C gekühlt. Eine organische Aminbase, wie etwa Triethylamin, Cyclohexylamin, t-Butylamin und ähnliches, bevorzugt t-Butylamin, wird in einer Menge zugegeben, die ausreicht, um zu einem pH im Bereich von ungefähr 4–12, bevorzugt ungefähr 7–11, am bevorzugtesten 7,5 zu führen.
SCHEMA 2
Wie in Schema 2 oben dargestellt, wird eine Verbindung der Formel IX, eine bekannte Verbindung oder eine Verbindung, hergestellt mittels bekannter Verfahren, J. Am. Chem Soc 1957, Band 79, S. 159, zu einer entsprechenden Verbindung der Formel X durch Auflösen in einem organischen Lösungsmittel umgewandelt, wie etwa Methanol, Isopropanol, Toluol und Mischungen davon, mit wenigstens einem Äquivalent gasförmigen NH₃ bei einer Temperatur im Bereich von 40–100°C, bevorzugt 60–65°C in der Anwesenheit einer Carbonsäure, wie etwa Essigsäure oder Ameisensäure.
Die Verbindung der Formel X wird zu der entsprechenden Verbindung der Formel XI reduziert, bevorzugt durch Umsetzen mit Tetrahydridoborat-Reagenzien, wie etwa Natriumtetrahydridoborat, in einem organischen Lösungsmittel, wie etwa THF, in der Anwesenheit einer organischen Säure, wie etwa Propionsäure, Benzoesäure, Essigsäure oder Trifluoressigsäure (TFA), bevorzugt Essigsäure oder TFA, bei einer Temperatur im Bereich von –5 bis 10°C bei einem pH im Bereich von ungefähr 1–6.
Im Falle, daß die Verbindung der Formel X durch Umsetzen mit einem Tetrahydridoboratreagenz reduziert wird, wird die Reaktion mit einem Alkohol, bevorzugt Methanol, und einer starken Säure gequencht, wie etwa Salzsäure oder Schwefelsäure, bevorzugt Salzsäure, um eine Verbindung der Formel XI als ein Salz zu ergeben. Das Amin wird freigesetzt durch Umsetzen des Salzes der Verbindung der Formel XI mit einem tertiärem Amin, wie etwa Triethylamin, DIPEA oder NMM, bevorzugt Triethylamin, in einem organischen Lösungsmittel, wie etwa Acetonitril, THF oder Dioxan, bevorzugt Acetonitril. Das resultierende tertiäre Aminsalz wird mittels herkömmlicher Verfahren getrennt, wie etwa Filtration oder Extraktion, bevorzugt Filtration, um die Verbindung der Formel XI als den freien Aminoester zu ergeben.
Die Verbindung der Formel XI wird in Anwesenheit von (+)-Weinsäure, bevorzugt 0,25 Äquivalenten von (+)-Weinsäure, auf eine Temperatur erhitzt, die zur Bildung einer Lösung in einem polaren Lösungsmittel führt, wie etwa einem Alkohol, z.B. Methanol oder Ethanol oder einem Alkohol-Wasser-Gemisch, wie etwa Methylalkohol/Wasser oder Ethylalkohol/Wasser, bevorzugt Ethylalkohol/Wasser-Gemisch in einem Verhältnis von 90:10 zu 100% Ethanol, bevorzugt in einem Verhältnis von 97:3, und auf eine Temperatur im Bereich von 25–30°C gekühlt, um das entsprechende Salz der Formel XII zu bilden.
Das Weinsäuresalz der Formel XII wird in die entsprechende Verbindung der Formel VI oder das Salz davon mittels bekannter Verfahren umgewandelt. Bevorzugt wird das Salz der Formel XII mit wenigstens zwei Äquivalenten, bevorzugt zwischen 8 und 11 Äquivalenten, an gasförmigen HCl, in einem polarem Lösungsmittel, wie etwa Methanol, Ethanol, Isopropylalkohol, Ethylacetat oder einer Mischung davon, bei einer Temperatur im Bereich von 0–50°C, bevorzugt bei ungefähr 10°C umgesetzt, um das entsprechende Dihydrochloridsalz der Formel VI bilden. Wenn R⁴ Methyl ist, ist das bevorzugte Lösungsmittel Methanol.
SCHEMA 3
Wie oben in Schema 3 dargestellt, wird die Verbindung der Formel XIII, eine bekannte Verbindung oder eine Verbindung, hergestellt mittels bekannter Verfahren (Eur. J. Parmacol., 1983, 89(3–4), 217) mit (+)-Weinsäure umgesetzt, bevorzugt einem Äquivalent (+)-Weinsäure, in einer Mischung von Isopropylalkohol (IPA) und Wasser, bevorzugt in einem Verhältnis von 90:10 zu 100% IPA, bevorzugter in einem Verhältnis von 94:6, und Erhitzen, um eine Lösung zu bilden, bevorzugt auf eine Temperatur im Bereich von 73–77°C, dann auf nicht weniger als 20°C abgekühlt, bevorzugt 26–30°C, um das entsprechende Salz der Formel III zu bilden.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung ist eine neue kristalline Form der Verbindung der Formel Ia, gekennzeichnet durch ihr Röntgen-Pulver-Diffraktionsmuster ("x-ray powder diffraction pattern"), unter Verwendung eines Pulver-Diffraktometers Philips PW3710, unter Verwendung von CuK_α-Strahlung und den folgenden Systembedingungen:

a) CuK_α-Strahlung, 30 mA, 50 KV
b) Optik 1/12° Divergenzspalt ("divergence slit") 0,2 Empfangsspalt ("receiving slit")
c) Scannen von 5,01 bis 34,97° 2θ bei einer Scan-Rate von 0,020°/1,25 sec 2θ/Sekunde
d) Aluminiumprobenhalter

Die neue Kristallform der Verbindung der Formel Ia erscheint als irreguläre, nadelförmige, partikuläre Kristalle und kann im wesentlichen durch ihr Röntgenbeugungsmuster charakterisiert werden:
PULVER-RÖNTGEN-BEUGUNGSRESULTATE
Die folgenden Beispiele beschreiben die Erfindung in größeren Einzelheiten und sollen die Erfindung veranschaulichen, aber nicht beschränken.
BEISPIEL 1
3-(4-Piperidyl)propionsäure
3-(4-Pyridin)acrylsäure (18 kg) wurde zu 75 kg Wasser zugegeben. Die resultierende Suspension wurde gerührt und mit 6,8 kg wäßrigem Ammoniak (25%) neutralisiert (pH 7,5). Ein Schlamm von Rh/Al₂O₃ (0,9 kg) in 5 kg Wasser wurde zu der Reaktionsmischung zugegeben, die dann unter Stickstoff inert gemacht wurde. Die Mischung wurde unter einem Druck von 3–3,5 bar bei 85–95°C hydriert. Nach acht Stunden, wenn keine weitere Veränderung hinsichtlich des Druckes beobachtet wurde, wurde die Mischung auf 25–35°C gekühlt. Der Katalysator wurde gefiltert und mit 4,0 kg Wasser gewaschen. Ammoniak und der größte Teil des Wassers in der Reaktionsmischung wurden unter Vakuum bei 80–90°C entfernt, und das Produkt begann auszufallen. Acetonitril (116 kg) wurde zugegeben und dann wurde die Mischung unter Vakuum konzentriert (ca. 50%). Zusätzliches Acetonitril (57,1 kg) wurde zugegeben, um bei der Kristallisation zu helfen, und die Reaktionsmischung wurde für 1–4 Stun den bei 15–25°C gerührt, bis die Ausfällung des Produktes abgeschlossen war. Das Produkt wurde zentrifugiert und unter Vakuum bei 45–55°C in einem Ofen getrocknet, um 19,1 kg (100%) der Verbindung aus der Überschrift zu ergeben.
BEISPIEL 2
Di-3-(N-Benzyloxycarbonyl-4-piperidyl)propionsäurecalciumsalz
3-(4-Piperidyl)propionsäure (20,0 g, 0,12 mol) und Calciumhydroxid (14,1 g, 0,19 mol) wurden in 47 g Wasser und 195 g Acetonitril bei 15–25°C suspendiert und dann auf 0–10°C gekühlt. Benzylchlorameisensäureester (23,9 g, 0,14 mol) wurde innerhalb von 30 Minuten zugegeben, und die Reaktion bei 0–5°C für 2 h gerührt. Das Produkt fiel während der Reaktion aus und wurde durch Filtration isoliert, um die Verbindung der Überschrift in 95%iger Ausbeute zu ergeben.
BEISPIEL 3
(R)-(–)-Ethyl-Nipecotinat-Tartrat
L-(+)-Weinsäure (47,74 g, 318 mol) wurden in 265 g Isopropylalkohol und 16,91 g Wasser suspendiert. Die Mischung wurde auf 60–65°C erhitzt, um eine homogene Lösung zu liefern. Ein Äquivalent von (±)-Ethylnipecotinat (50 g, 318 mmol) wurde zugegeben, während die Temperatur auf oder unterhalb von 75°C gehalten wurde. Die Mischung wurde bei 70–75°C für 20–30 Minuten gerührt, dann auf 60°C über 60 Minuten gekühlt. Keimkristalle von ((R)-(–)-Ethyl-Nipecotinat-L-(+)-Tartrat (25 mg, 0,08 mmol) wurden zugegeben, und die Reaktion wurde auf 26–30°C über 3 Stunden gekühlt. Die Temperatur wurde bei 26–30°C für 30 Minuten gehalten, bis die Ausfällung abgeschlossen war. Das Produkt wurde isoliert (62,0 g, 94,8% de) und zweimal mit einer Mischung von Isopropylalkohol (21,05 g) und Wasser (1,34 g) gewaschen. Das Rohprodukt wurde in einer Mischung von Isopropylalkohol (188 g) und Wasser (12 g) bei 73–77°C aufgeschlämmt. Nach Rühren für 10–20 Minuten wurde die Suspension auf 26–30°C gekühlt. Temperaturen, die 30°C überschritten, werden zu einer geringeren Ausbeute führen, während eine Temperatur von weniger als 25°C zu de < 98% führen. Das Produkt wurde mittels Filtration isoliert und zweimal mit einer Mischung aus Isopropylalkohol (21,05 g) und Wasser (1,34 g) gewaschen. Dies lieferte die Verbindung aus der Überschrift als ein weißes Pulver in einer 72%igen Ausbeute, 98,8% de.
BEISPIEL 4
(R)-1-[3-(1-Benzyloxycarbonyl-4-piperidyl)-propionyl]-3-piperidincarbonsäure
3-(N-Benzyloxycarbonyl-4-piperidyl)proprionsäurecalciumsalz (21,9 g, 32,2 mmol), (R)-Ethylnipecotinat (21,7 g, 70,8 mmol), und Hydroxybenzyltriazol HOBT) (1,30 g, 9,65 mmol) wurden in Wasser (40 g) und THF (80 g) suspendiert. Die resultierende Suspension wurde auf pH 7 mit Ca(OH)₂ eingestellt. Ca-Tartrat fiel aus und wurde mittels Filtration gesammelt und mit 10 g THF gewaschen. Zu dem Filtrat wurde langsam eine Lösung von DCC (19,9 g, 96,5 mmol) in 40 g THF bei 0–5°C zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde langsam auf 20–25°C erwärmt, und N,N-Dichlorurethan (DCU) fiel aus. Nach 4 Stunden wurde das DCU mittels Filtration entfernt und mit 8 g THF gewaschen. Das Filtrat wurde auf 0–5°C abgekühlt, und Lithiumhydroxid (6,67 g, 159,0 mmol) in 60,38 g Wasser wurden bei 0–5°C zugegeben. Die schwach gelbe Lösung wurde auf Umgebungstemperatur erwärmt. Nach 3 h wurde das Lösungmittel mittels Destillation unter Vakuum bei oder unterhalb von 55°C entfernt. Ethylacetat (45,4 g) wurde zugegeben und der pH wurde auf genau 4,0 mit ca. 18,6 g konzentrierter HCl eingestellt. DCU fiel aus und wurde aus der Mischung abgefiltert. Die Schichten wurden getrennt, und die wäßrige Schicht wurde zweimal mit 31,8 g Ethylacetat gewaschen. Die kombinierten organischen Schichten wurden zweimal mit einer Lösung von 15,8 g NaCl in 47,2 g Wasser gewaschen. Die Ethylacetatschicht wurde abgetrennt, und das Lösungmittel wurde mittels Destillation unter Vakuum bei oder unterhalb von 55°C entfernt. Das Produkt verblieb als eine dicke Pulpe. MTBE (70,8 g) wurde zugegeben, und die Suspension wurde für 30 Minuten bei 45–50°C gerührt, dann auf 15–25°C abgekühlt und für eine Stunde gerührt, bis die Kristallisation abgeschlossen war. Das Produkt wurde zentrifugiert und mit 6,3 g MTBE gewaschen, dann unter Vakuum bei 40–50°C getrocknet, um die Verbindung der Überschrift in 92%iger Ausbeute und > 98% ee zu liefern.
BEISPIEL 5
Methyl-(S)-3-Amino-3-(3-pyridyl)propanoatdihydrochlorid
Zwei separate Prozeduren wurden entwickelt, um diese Verbindung zu synthetisieren. Die erste Prozedur (A) beinhaltete zwei Schritte zur Herstellung von enantiomer reinem Methyl-(S)-3-Amino-3-(3-pyridyl)propanoatdihydrochlorid mittels NaBH₄-Reduktion. Die zweite Prozedur (B) beinhaltete drei Schritte für die Herstellung von enantiomer reinem Methyl-(S)-3-amino-3-(3-pyridyl)propanoatdihydrochlorid mittels Hydrierung.
Prozedur A:
Methyl 3-Amino-3-(3-pyridyl)-2-propenoat
Eine Suspension von Methylnicotinoylacetatdihydrochlorid (50,0 g, 0,23 mol, getrocknet) und Natriumacetat (19,0 g, 0,23 mol) in Eisessig (1,4 g, 0,02 mol), Toluol (50 g) und Methanol (50 g) wurde auf 60–65°C erhitzt. Ammoniak (14,0 g, 0,82 mol) wurde durch die Suspension geblasen. Nach vier Stunden war keine Ausgangsmaterial mehr vorhanden, gemessen mit HPLC. Zwei Drittel der Lösungsmittel wurde mittels Destillation entfernt. Die Lösung wurde bei 0°C für eine Stunde gerührt, und der Niederschlag wurde mittels Filtration gesammelt und getrocknet, um 83% Methyl 3-Amino-3-(3-pyridyl)-2-propenoat zu ergeben. Das Rohprodukt wurde verwendet, wie es war, ohne weitere Aufreinigung.
Methyl-3-Amino-3-(3-pyridyl)propanoatdihydrochlorid
Eisessig (526,9 g, 8,78 mol) wurde tropfenweise bei < –5°C zu einer Suspension von Methyl-3-Amino-3-(3-pyridyl)-2-propenoat (0,45 mol) und Natriumtetrahydridoborat (44,3 g, 1,17 mol) in THF (500 g) zugegeben, und die resultierende Reaktionsmischung wurde bei –5–0°C gerührt. Nach 5 h wurde Methanol (600 g) tropfenweise zu der Lösung bei –5–0°C zugegeben. Nach 0,5 Stunden wurde HCl (163 g, 4,47 mol) durch die Lösung geblasen, und bei 0°C gerührt. Nach 8 h wurde der weiße Niederschlag abgefiltert und bei 40°C getrocknet, um 101,6 g (89%) Methyl-3-Amino-3-(3-pyridyl)propanoatdihydrochlorid zu ergeben.
Prozedur B:
Methyl-3-Amino-3-(3-pyridyl)-2-propenoat
Methylnicotinoylacetat (88 g, 0,5 mol) wurde in Toluol (200 g), Isopropylalkohol (200 g), und Ameisensäure (98–100%, 1,22 g, 0,03 mol) aufgelöst und auf 60–65°C erhitzt. Gasförmiger Ammoniak (23 g, 1,35 mol) wurde durch die Lösung für 15 Minuten geblasen. Die weiße Suspension wurde bei 65°C gerührt, bis sich eine homogene Lösung bildete. Die Lösung wurde für 2 Stunden bei 65°C gerührt und dann bei 65°C aufkonzentriert (ca. 200 g). Der Rückstand wurde auf –5°C unter Rühren abgekühlt und Methyl-3-Amino-3-(3-pyridyl)-2-propenoat kristallisierte als farblose Nadeln aus. Das Verfahren einer Volumenreduzierung auf 50%, gefolgt von Abkühlung, wurde dreimal mit den Mutterlaugen wiederholt. Eine Filtration, Waschen mit Toluol und Trocknen bei 30°C führte zu 77,74 g (88,8%) Methyl-3-Amino-3-(3-pyridyl)-2-propenoat als farblose Kristalle.
Methyl-3-Amino-3-(3-pyridyl)propanoatdihydrochlorid
Trockenes Palladium auf Holzkohle (0,54 g, hergestellt von Degussa, 5% Pd/C) wurde zu einer Lösung von Methyl-3-Amino-3-(3-pyridyl)-2-propenoat (5,4 g, 30 mmol) in trockener Essigsäure (13 g) in einer 450 ml-Pyrex-Hochdruck-Flasche zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei 3–3,2 bar hydriert. Nach 1,5–2 h wurde der Katalysator abgefiltert und mit 20 g Isopropylalkohol gewaschen, bis das Waschlösungsmittel nicht länger gelb war. Gasförmiges HCl (10,6 g, 0,3 mol) wurde durch das gerührte Filtrat bei 5–15°C geblasen. Die Suspension wurde auf 0–5°C gekühlt und für zwei Stunden gerührt. Der resultierende weiße Niederschlag wurde abgefiltert, mit 5 g Isopropylalkohol gewaschen und bei 45°C getrocknet, um 5,95 g (78,4%) Methyl-3-Amino-3-(3-pyridyl)propanoatdihydrochlorid zu ergeben.
BEISPIEL 6
Methyl-(S)-3-Amino-3-(3-pyridyl)propanoatdihydrochlorid
Racemisches Methyl-3-Amino-3-(3-pyridyl)propanoatdihydrochlorid (150 g, 0,563 mol) wurde in Acetonitril (425 g) suspendiert. Triethylamin (125,3 g, 1,239 mol) wurde tropfenweise zugegeben, während die Temperatur bei 35°C oder weniger gehalten wurde. Die Reaktion wurde für ein Minimum von zwei Stunden bei 20°C gerührt, dann auf 5°C abgekühlt. Nach 0,5 Stunden wurde der resultierende Niederschlag zentrifugiert und mit 50 g Acetonitril gewaschen. Das Acetonitril wurde mittels Destillation bei 40–45°C entfernt, um die rohe freie Base von Methyl-3-Amino-3-(3-pyridyl)propanoatdihydrochlorid zu ergeben. Die freie Base (ca. 105 g) wurde in 80 g Ethanol aufgelöst. Eine Lösung von (+)-Weinsäure (21,1 g, 0,141 mol) in 80 g Ethanol und 5 g Wasser wurde zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde für 4 Stunden bei 20–23°C gerührt. Die Suspension wurde langsam auf 10–15°C gekühlt, dann für zusätzliche zwei Stunden gerührt. Der Niederschlag wurde abgefiltert und mit 30 g Ethanol gewaschen.
Das rohe Tartratsalz wurde bei 35–40°C für zwei Stunden in einer Mischung von 150 g Ethanol und 4,6 g Wasser aufgeschlämmt. Die Mischung wurde für 0,5 Stunden bei 25°C gerührt. Der resultierende Niederschlag wurde isoliert und mit 30 g Ethanol gewaschen. Bis zu drei Schlämme können notwendig sein, um eine > 98% de zu erzielen. Der Niederschlag wurde in Methanol (100 g) suspendiert, und ein Minimum von 10 Äquiv. HCl-Gas (51,3 g, 1,408 mol) wurde zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei 22–28°C gerührt, bis die Reaktion abgeschlossen war, gemessen mittels HPLC. Ethylacetat (160 g) wurde zugegeben, und die Reak tionsmischung wurde bei 0–5°C für drei Stunden gerührt. Der Niederschlag wurde gefiltert und mit 30 g kaltem (0–5°C) Methanol gewaschen. Das Produkt wurde unter Vakuum bei 35–45°C getrocknet, um 39,46 g der Verbindung aus der Überschrift als einen weißen Feststoff zu ergeben (28%, 55% des erwünschten S-Enantiomer).
BEISPIEL 7
[S-(R*,S*)]-β-[[[1-[1-oxo-3-(4-piperidinyl)propyl]-3-piperidinyl]carbonyl]amino]-3-pyridinpropansäure
(R)-1-[3-(1-Benzyloxycarbonyl-4-pyperidyl)-propionyl]-3-piperidincarbonsäure (60 kg, 149 mol) und HOBT (1,98 kg, 14,8 mol) wurden in Acetonitril (164 kg) bei 0–5°C suspendiert. NMM (33,2 kg, 328,5 mol) und Methyl-(S)-3-amino-3-(3-pyridyl)propanoatdihydrochlorid (39,2 kg, 154,9 mol) wurden zu der Reaktionsmischung zugegeben. Nach 1 h wurde eine Lösung von DCC (37,2 kg, 180,3 mol) in Acetonitril (117 kg) bei 0–5°C zugegeben. Die Mischung wurde auf 20–25°C erwärmt und für 12 Stunden gerührt. Die Suspension wurde auf 0–5°C gekühlt, und das ausgefällte DCU wurde abgefiltert und mit 81 kg an vorgekühltem Ethylacetat gewaschen. Das Lösungsmittel wurde aus dem Filtrat destilliert, und der Ölrückstand wurde zweimal in 50 kg Ethylacetat aufgelöst und das Lösungsmittel entfernt. Das resultierende Öl wurde in 162 kg Ethylacetat aufgelöst und dreimal mit einer Lösung von 6,3 kg NaHCO₃ in 120 kg Wasser gewaschen, um einen Überschuß HOBT zu entfernen. Das Lösungsmittel wurde aus der organischen Schicht entfernt, und das resultierende Öl und/oder Schaum wurde zweimal in 50 kg THF aufgelöst und zur Trockene eingedampft, um Methyl-[S-(R*,S*)]-β-[[[1-[1-oxo-3-(1-benzyloxycarbonyl-4-piperidinyl)propyl]-3-piperidinyl]carbonyl]amino]-3-pyridin-propanoat als ein Öl zu liefern.
Rohes Methyl [S-(R*,S*)]-β-[[[1-[1-oxo-3-(1-benzyloxycarbonyl-4-piperidinyl)propyl]-3-piperidinyl]carbonyl]amino]-3-pyridinpropanoat wurde in 163 kg THF bei 45°C aufgelöst. Die klare Lösung wurde auf 0–5°C gekühlt, und innerhalb von 30 bis 60 Minuten wurde eine Lösung von Lithiumhydroxidmonohydrat (14,3 kg, 340,8 mol) in 151 kg Wasser zu der Reaktionsmischung zugegeben. Die schwach gelbe Lösung wurde für 2 h bei 20–25°C gerührt. HCl (36–38%, 38 kg) wurde zugegeben, um einen pH von 4,1 zu erzielen. NaCl (7,2 kg) wurde zugegeben, und die Schichten wurden getrennt. Die organische Schicht wurde zweimal mit einer Lösung von 36,4 kg NaCl in 72,6 kg Wasser gewaschen. Die organischen Schichten wurden destilliert, und das resultierende Öl wurde in 75 kg THF aufgelöst. Das Lösungsmittel wurde entfernt, bis ein Wassergehalt von < 2% erzielt wurde. Die ausgefällten anorganischen Salze wurden entfernt und mit 9 kg THF gewaschen. Das Filtrat wurde unter Vakuum bei 45°C verdampft, um [S-(R*,S*)]-β-[[[1-[1-oxo-3-(1-benzyloxycarbonyl-4-piperidinyl)propyl]-3-piperidinyl]carbonyl]amino]-3-pyridin-propansäure als ein Öl zu liefern.
Rohe [S-(R*,S*)]-β-[[[1-[1-oxo-3-(1-benzyloxycarbonyl-4-piperidinyl)propyl]-3-piperidinyl] carbonyl]amino]-3-pyridinpropansäure wurde in 312 kg Methanol aufgelöst. Eine Suspension von 60 kg Methanol und 15 kg aufgeschlämmtem Pd/C (naß) wurde zu der Reaktionsmischung zugegeben, die dann unter Druck (2–3 bar) unter Rühren bei 38–42°C hydriert wurde. Als die Hydrierung abgeschlossen war, wurde der Katalysator durch Hyflo SuperCel gefiltert und mit 39 kg Methanol gewaschen. Das Filtrat wurde zu einem farblosen Öl unter reduziertem Druck bei 40–50°C reduziert. Das Rohprodukt wurde in 60 kg n-Butylalkohol aufgelöst und zu einem Öl konzentriert, das begann, Blasen zu bilden oder zu schäumen. Das Rohprodukt wurde in 756 kg n-Butylalkohol aufgeschlämmt und auf 75–85°C für 15–20 Minuten erhitzt, dann auf 20–30°C abgekühlt. t-Butylamin (0,7 kg) wurde zugegeben (pH 7,5), und die Reaktion wurde gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf 0–5°C abgekühlt und für eine zusätzliche Stunde gerührt. Der Niederschlag wurde isoliert, mit 102 kg MTBE gewaschen und unter Vakuum bei 60–80°C getrocknet, um 36 kg (58%) der Verbindung aus der Überschrift als einen weißen kristallinen Feststoff zu ergeben.
Beispiel 8
[S-(R*,S*)]-β-[[[1-[1-oxo-3-(4-piperidinyl)propyl]-3-piperidinyl]carbonyl]amino]-3-pyridinpropansäure
(R)-1-[3-(1-Benzyloxycarbonyl-4-pyperidyl)-propionyl]-3-piperidincarbonsäure (1 kg, 2,48 mol), Methyl-(S)-3-Amino-3-(3-pyridyl)propanoattartrat (wobei das Tartrat als ein Hemi-Tartrat vorliegt) (0,7 kg, 2,73 mol) und HOBT (38 g, 0,25 mol) wurden zu einem Reaktionsgefäß zugegeben. Zu der Mischung wurden eine zuvor hergestellte kalte Lösung (0–5°C) KH₂PO₄ (96,8 g, 0,71 mol) und Na₂HPO₄ (69,2 g, 0,49 mol) in Wasser (3 kg) und THF (2 kg) zugegeben. Der pH wurde dann auf 6,0–6,4 unter Verwendung von Calciumhydroxid (110 g) eingestellt. Die resultierende Suspension wurde auf 0–5°C gekühlt, und eine Lösung von DCC (564 g, 2,73 mol) in THF (1 kg) wurde zugegeben. Die Mischung wurde für 1 h bei 0–5°C gerührt, auf 20–25°C erwärmt und für 4 h gerührt. Die Suspension wurde auf 0–5°C abgekühlt, und Ethylacetat (2 kg) wurde zugegeben. Nach 15 Minuten wurde der Niederschlag (eine Mi schung von DCU und Calciumtartrat) abgefiltert und mit vorgekühltem THF (1 kg) gewaschen. Die Phasen wurden getrennt und die organische Phase wurde mit 5% NaHCO₃ (1 kg) gewaschen. Die organische Phase wurde bei 40–50°C konzentriert, der Ölrückstand wurde in THF (1 kg) aufgelöst und zur Trockene verdampft, um Methyl-[S-(R*,S*)]-β-[[[1-[1-oxo-3-(1-benzyloxycarbonyl-4-piperidinyl)propyl]-3-piperidinyl]carbonyl]amino]-3-pyridinpropanoat als ein Öl zu ergeben.
Rohes Methyl-[S-(R*,S*)]-β-[[[1-[1-oxo-3-(1-benzyloxycarbonyl-4-piperidinyl)propyl]-3-piperidinyl]carbonyl]amino]-3-pyridinpropanoat wurde in THF (1,4 kg) bei 45°C aufgelöst. Die klare Lösung wurde auf 0–5°C abgekühlt. Innerhalb von 30–90 min wurde eine Lösung von Lithiumhydroxidmonohydrat (182 g, 4,21 mol) in Wasser (1,9 kg), abgekühlt auf 5°C, zu der Reaktionsmischung zugegeben. Die Lösung wurde für 0,5 h bei 0–5°C gerührt, auf 20–25°C erwärmt und für eine zusätzliche 1 h gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf 0–5°C abgekühlt und mit einer Lösung von Schwefelsäure (250 g) in Wasser (1,14 kg) behandelt, um einen pH von 3,9–4,1 zu erzielen. Das ausgefällte DCU wurde mittels Filtration gesammelt und mit THF (400 g) gewaschen. Die resultierenden Phasen wurden getrennt, und die organische Phase wurde mit einer gesättigten NaCl-Lösung (1 kg) gewaschen. Die organische Schicht wurde destilliert und das resultierende Öl in THF (2 kg) aufgelöst. Das Lösungsmittel wurde entfernt, bis ein Wassergehalt von < 2% erzielt wurde. Die ausgefällten anorganischen Salze wurden entfernt. Das Filtrat wurde konzentriert, und das resultierende Öl in MeOH (2 kg) aufgelöst. Die Lösung wurde unter Vakuum bei 45°C verdampft, um [S-(R*,S*)]-β-[[[1-[1-oxo-3-(1-benzyloxycarbonyl-4-piperidinyl)propyl]-3-piperidinyl]carbonyl]amino]-3-pyridinpropansäure als ein Öl zu ergeben.
Rohe [S-(R*,S*)]-β-[[[1-[1-oxo-3-(1-benzyloxycarbonyl-4-piperidinyl)propyl]-3-piperidinyl] carbonyl]amino]-3-pyridinpropansäure wurde in einer Suspension von Pd/C (261 g) in MeOH (3 kg) aufgelöst. Die Reaktionsmischung wurde unter Druck (2–3 bar) unter Rühren bei 30–40°C hydriert. Nach 6 h wurde der Katalysator durch Hyflo SuperCel gefiltert und mit Methanol (1,04 kg) gewaschen. Das Filtrat wurde unter reduziertem Druck bei 40–50°C aufkonzentriert. Das Rohprodukt wurde in n-Butylalkohol (1 kg) aufgelöst und zu einem Öl konzentriert. Das Rohprodukt wurde in n-Butylalkohol (1,7 kg) aufgenommen und auf 75–85°C für 1–3 h erhitzt, dann auf 20–30°C für 2–3 h abgekühlt. Die resultierende Suspension wurde auf 0–5°C abgekühlt und für eine zusätzliche 1 h gerührt. Der Niederschlag wurde isoliert, mit MTBE (1,7 kg) gewaschen und unter Vakuum bei 60–80°C getrocknet, um 36 kg (53%) der Verbindung aus der Überschrift als einen weißen kristallinen Feststoff zu ergeben.

Claims

Ein Verfahren zum Herstellen einer Verbindung der Formel I
wobei R¹ und R² unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C₁- bis C₄-Alkyl und Halogen, umfassend: Umsetzen des Salzes der Formel II
mit dem Salz der Formel III
wobei R³ C₁- bis C₄-Alkyl ist, bei einem pH im Bereich von 6 bis 10, um die Verbindung der Formel IV zu bilden,
Umsetzen der Verbindung der Formel IV, um die Verbindung der Formel V zu bilden,
Umsetzen der Verbindung der Formel V mit einer Verbindung der Formel VI
bei einem pH im Bereich von 7 bis 11, um die Verbindung der Formel VII zu bilden
Umsetzen der Verbindung der Formel VII, um die Verbindung der Formel VIII zu bilden,
und Umsetzen der Verbindung der Formel VIII mit Wasserstoff in der Anwesenheit eines Hydrierungskatalysators, um die Verbindung der Formel I zu bilden.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei in der Verbindung der Formel I R¹ und R² Wasserstoff sind.
Ein Verfahren zum Herstellen einer Verbindung der Formel VI
wobei R¹ und R² unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, C₁- bis C₄-Alkyl und Halogen, und R⁴ C₁- bis C₄-Alkyl oder C₁- bis C₄-Alkyl, substituiert mit einer Arylgruppe, ist, oder ein Salz davon, umfassend: Umsetzen einer Verbindung der Formel XI
mit (+) Weinsäure, um das Salz der Formel XII zu bilden
und Umsetzen des Salzes der Formel XII, um die Verbindung der Formel VI oder ein Salz davon zu bilden.
Verfahren nach Anspruch 3, wobei in der Verbindung der Formel XI R⁴ Methyl ist, und die (+) Weinsäure in einer Menge von 0,25 Äquivalenten vorhanden ist.
Verfahren nach Anspruch 4, wobei in der Verbindung der Formel VI R¹ und R² Wasserstoff sind und R⁴ Methyl ist.
Verfahren nach Anspruch 4, wobei das Salz der Formel XII mit gasförmigem HCl in Methanol umgesetzt wird, um das Dihydrochloridsalz der Formel VI zu bilden.
Ein Verfahren zum Herstellen eines Salzes der Formel III
wobei R³ C₁- bis C₄-Alkyl ist, umfassend: Umsetzen einer Verbindung der Formel XIII
mit (+) Weinsäure in einer Mischung aus Isopropylalkohol und Wasser.
Verfahren nach Anspruch 7, wobei in dem Salz der Formel III R³ Ethyl ist.
Verfahren nach Anspruch 8, wobei in der Mischung aus Isopropylalkohol und Wasser der Isopropylalkohol in einem Verhältnis von 90% Isopropylalkohol zu 10% Wasser bis 100% Isopropylalkohol vorhanden ist.
Ein Verfahren zum Aufreinigen einer Verbindung der Formel I
wobei R und R unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C₁- bis C₄-Alkyl und Halogen, umfassend: Umsetzen der freien Base der Formel I bei einem pH im Bereich von 4 bis 12 in der Anwesenheit einer organischen Aminbase.
Verfahren nach Anspruch 10, wobei in der Verbindung der Formel I R¹ und R² Wasserstoff sind.
Verfahren nach Anspruch 11, wobei die organische Aminbase Triethylamin, Cyclohexylamin oder t-Butylamin ist, und die Reaktion bei einem pH im Bereich von 7 bis 11 durchgeführt wird.
Verfahren nach Anspruch 12, wobei die Reaktion bei einem pH von 7,5 durchgeführt wird.
Verfahren nach Anspruch 13, wobei die organische Aminbase t-Butylamin ist.
Ein Verfahren zum Herstellen einer Verbindung der Formel VII
wobei R¹ und R² unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C₁- bis C₄-Alkyl und Halogen, umfassend: Umsetzen einer Verbindung der Formel V
wobei Ph Phenyl ist, mit einem Carbonsäuresalz einer Verbindung der Formel VI
wobei R¹ und R² unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C₁- bis C₄-Alkyl und Halogen, und R⁴ C₁- bis C₄-Alkyl oder C₁ bis C₄-Alkyl, substituiert mit einer Arylgruppe, ist, in der Anwesenheit eines Calciumsalzes, in einer Menge, die gleich wenigstens 1 Äquivalent ist, bei einem pH im Bereich von 6–10.
Verfahren nach Anspruch 15, wobei das Carbonsäuresalz der Verbindung der Formel VI Tartratsalz ist.
Verfahren nach Anspruch 15, wobei das Calciumsalz Calciumhydroxid ist.
Verfahren nach Anspruch 15, wobei der pH im Bereich von 6–7 liegt.
Eine kristalline Form der Verbindung der Formel Ia,
gekennzeichnet im wesentlichen durch das folgende Röntgen-Beugungsmuster: