DE60007127T2

DE60007127T2 - N-pyrazol a2a rezeptor agonisten

Info

Publication number: DE60007127T2
Application number: DE60007127T
Authority: DE
Inventors: A. Jeff ZABLOCKI; O. Elfatih ELZEIN; P. Venkata Palle
Original assignee: CV Therapeutics Inc
Current assignee: Gilead Palo Alto Inc
Priority date: 1999-06-22
Filing date: 2000-06-21
Publication date: 2004-09-16
Anticipated expiration: 2020-06-22
Also published as: TWI230161B; AU7132400A; IL147198A0; BRPI0011856B8; US20100160620A1; CN1358191A; US20040038928A1; DK1189916T3; US8278435B2; AR024441A1; PT1189916E; CY2011002I2; CA2377746C; WO2000078779A2; ZA200200301B; BR0011856B1; ES2209974T3; US6642210B1; BR0011856A; KR20020028910A

Description

Gebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft N-Pyrazol-substituierte 2-Adenosin-Verbindungen, die als A_2A-Rezeptor-Agonisten verwendbar sind. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind Vasodilatanzien, die als Hilfsstoffe für eine Darstellung des Herzens verwendbar sind, um eine Identifizierung von Säugern, insbesondere Menschen, zu unterstützen, die an Koronarerkrankungen wie schlechter Koronarperfusion leiden, die ein Anzeichen für eine Koronararterienerkrankung (CAD) ist. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch als Arzneimittel für Koronararterienerkrankung als auch eine jegliche andere durch den A_2A-Rezeptor vermittelte Erkrankung eingesetzt werden.
Beschreibung des Standes der Technik
Eine pharmakologische Belastung wird häufig mit Adenosin oder Dipyridamol bei Patienten mit einem Verdacht auf CAD induziert, bevor eine Darstellung mittels T1-Szintigraphie oder Echokardiographie erfolgt. Beide Arzneimittel bewirken eine Dilatation der Koronarwiderstandsgefäße durch eine Aktivierung von Zelloberflächen-A₂-Rezeptoren. Obwohl eine pharmakologische Belastung ursprünglich als Mittel zur Erzeugung einer Koronardilatation bei Patienten eingeführt wurde, die keine Übungen ableisten konnten, zeigten mehrere Untersuchungen, dass der prognostische Wert einer ²⁰¹T1- oder einer Echokardiographie-Darstellung bei Patienten, die mit Hilfe von Adenosin oder Dipyridamol einer pharmakologischen Belastung unterzogen wurden, Patienten entsprach, die herkömmlichen Übungs-Belastungstests unterzogen wurden. Jedoch tritt eine hohe Wahrscheinlichkeit für arzneimittelbezogene unerwünschte Nebenwirkungen während einer Darstellung mit Hlilfe einer pharmakologischen Be lastung mit diesen Arzneimitteln auf, wie Kopfschmerz und Übelkeit, die mit neuen therapeutischen Mitteln verbessert werden könnten.
Adenosin A_2B- und A₃-Rezeptoren sind an einer Degranulation von Mastzellen beteiligt und daher werden Asthmatikern nicht die nicht-spezifischen Adenosin-Agonisten für eine Induktion eines pharmakologischen Belastungstests verabreicht. Zudem wird eine Adenosinstimulierung des A₂-Rezeptors im Vorhof und AV-Knoten das S-H-Intervall verringern, das einen AV-Bloclc induzieren kann. (N.C. Gupto et al., J. Am. Coll. Cardiol. (1992) 19:248-257). Eine Stimulierung des Adenosin-A₁-Rezeptors durch Adenosin könnte auch für die Übelkeit verantwortlich sein, da der A₁-Rezeptor im Intestinaltrakt auftritt (J. Nicholls et al., Eur. J. Pharm. (1997) 338(2) 143-150).
Ergebnisse mit Tieren legen nahe, dass spezifische Adenosin-A_2A-Subtyp-Rezeptoren auf Koronarwiderstandsgefäßen die lcoronardilatatorischen Reaktionen gegenüber Adenosin vermitteln, während eine Stimulierung des Subtyp-A_2B-Rezeptors periphere Gefäße relaxiert (Hinweis: Das Letztere verringert den systemischen Blutdruck). R. Marumoto et al., Chem. Pharm. Bull. (1975) 23(4) 759-774, beschreiben Pyrazol-substituierte Derivate von Adenosin, die jedoch keine oder nur eine sehr geringe vasodilatierende Aktivität aufweisen: Als Folge besteht ein Bedarf für pharmazeutische Zusammensetzungen, die A_2A-Rezeptor-Agonisten sind, welche keine pharmakologische Wirkung als Ergebnis einer Stimulierung des A₁-Rezeptors in vivo aufweisen. Ferner besteht der Bedarf für A_2A-Rezeptor-Agonisten, die eine kurze Halbwertszeit aufweisen und gut von Patienten vertragen werden, die pharmakologische Koronarbelastungsuntersuchungen durchlaufen.
Zusammenfassung der Erfindung
In einem Aspekt beinhaltet die Erfindung 2-Adenosin-N-pyrazol-Verbindungen, die als A_2A-Rezeptor-Agonisten geeignet sind.
In einem weiteren Aspekt beinhaltet die Erfindung pharmazeutische Verbindungen, einschließlich 2-Adenosin-N-pyrazol, die gut mit wenigen Nebenwirkungen vertragen werden.
Ein weiterer erfindungsgemäßer Aspekt betrifft N-Pyrazol-Verbindungen, die einfach in Verbindung mit radioaktiven Bildgebungsmitteln für eine Erleichterung der Koronardarstellung eingesetzt werden können.
In einer Ausführungsform beinhaltet die Erfindung 2-Adenosin-N-pyrazol-Verbindungen der nachstehenden Formel:
In einer weiteren Ausführungsform beinhaltet die Erfindung Verfahren für eine Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Stimulierung der Koronarvasodilatation bei Säugern und insbesondere beim Menschen, um die Herzinduzierte Steal-Situation für eine Darstellung des Herzens zu belasten.
In einer weiteren Ausführungsform betrifft die Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine oder mehrere erfindungsgemäße Verbindungen und ein oder mehrere pharmazeutische Exzipienzien umfasst.
BESCHREIBUNG DER FIGUREN
1A ist eine Analogaufzeichnung der durch die erfindungsgemäße Verbindung 16 verursachten Zunahme der Koronarleitfähigkeit vor und nach Infusion von CPX und ZM241385.
1B ist eine Zusammenfassung der in 1A gezeigten Daten, die zeigt, dass CPX nicht, aber ZM241385 die durch die erfindungsgemäße Verbindung 16 bewirkte Zunahme der Koronarleitfähigkeit abmilderte. In 1B entsprechen die Balken dem Mittelwert ± SEM einer einzelnen Messung von sechs isolierten perfundierten Rattenherzen.
2 ist eine Konzentrations-Reaktionskurve für die A₁-Adenosin-Rezeptor (AdoR)-vermittelten negativen dromotropen (AV-Überleitungszeit) und A_2A-AdoR- vermittelten Vasodilatator (erhöhte Koronarleitung)-Wirkungen der Verbindung 16 in isolierten perfundierten Rattenherzen. Die Symbole und Fehlerbalken geben Mittelwerte ± SEM aus einer einzigen Bestimmung eines jeden der vier Herzen an. Der EC₅₀-Wert (Wirksamkeit) ist die Konzentration der Verbindung 16, die 50% der Maximalreaktion erzeugt.
3 ist eine Konzentrations-Reaktionskurve für die A₁-Adenosin-Rezeptor (AdoR)-vermittelten negativen dromotropen (AV-Überleitungszeit) und A_2A-AdoR-vermittelten Vasodilatator (erhöhte Koronarleitung)-Wirkungen der Verbindung 16 in isolierten perfundierten Meerschweinchenherzen. Die Symbole und Fehlerbalken geben Mittelwerte ± SEM aus einer einzigen Bestimmung eines jeden der vier Herzen an. Der EC₅₀-Wert (Wirksamkeit) ist die Konzentration der Verbindung 16, die 50% der Maximalreaktion erzeugt.
4 ist eine Kurve der Wirkung von CVT510, ein A₁-Adenosin-Rezeptor-Agonist, und der erfindungsgemäßen Verbindung 16, ein A_2A-Adenosin-Rezeptor-Agonist, auf die atrioventrikuläre (AV) Überleitungszeit in isolierten perfundierten Rattenherzen.
BESCHREIBUNG DER GEGENWÄRTIGEN AUSFÜHRUNGSFORM
Die Erfindung umfasst eine Klasse von 2-Adenosin-N-pyrazol-Verbindungen mit der Formel
worin R¹ eine CH₂OH- oder -CONR₅R₆-Gruppe ist, R³ unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus C_1–15-Alkylgruppe, Halogenatom, NO₂-, CF₃-, CN-, OR²⁰-, SR²⁰-, N(R²⁰)₂-, S(O)R²²-, SO₂R²²-, SO₂N(R²⁰)₂-, SO₂NR²⁰COR²²-, SO₂NR²⁰CO₂R²²-, SO₂NR²⁰CON(R²⁰)₂-, N(R²⁰)₂-, NR²⁰COR²²-, NR²⁰CO₂R²²-, NR²⁰CON(R²⁰)₂-, COR²⁰-, CO₂R²⁰-, CON(R²⁰)₂-, CONR²⁰SO₂R²²-, NR²⁰SO₂R²²-, SO₂NR²⁰CO₂R²²-, OCONR²⁰SO₂R²²-, OC(O)R²⁰-, C(O)OCH₂OC(O)R²⁰-, OCON(R²⁰)₂-, -CONR⁷R⁸-, C_2-15-Alkenyl-, C_2-15-Alkinyl-, Heterocyclyl-, Aryl- und Heteroarylgruppe, worin die Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Aryl-, Heterocyclyl- und Heteroarylsubstituenten gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sind, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogenatom, Alkyl-, NO₂-, Heterocyclyl-, Aryl-, Heteroaryl-, CF₃-, CN-, OR₂₀-, SR₂₀-, N(R²⁰)₂-, S(O)R²²-, SO₂R²²-, SO₂N(R²⁰)₂-, SO₂NR²⁰COR²²-, SO₂NR²⁰CO₂R²²-, SO₂NR²⁰CON(R²⁰)₂-, N(R²⁰)₂-, NR²⁰COR²²-, NR²⁰CO₂R²²-, NR²⁰CON(R²⁰)₂-, COR₂₀-, CO₂R²⁰-, CON(R²⁰)₂-, CONR²⁰SO₂R²²-, NR²⁰SO₂R²²-, SO₂NR²⁰CO₂R²²-, OCONR²⁰SO₂R²²-, OC(O)R²⁰-, C(O)OCH₂OC(O)R²⁰-und OCON(R²⁰)₂-Gruppe, und worin die optional substituierten Heteroaryl-, Aryl-und Heterocyclylsubstituenten gegebenenfalls mit Halogenatom, NO₂-, Alkyl-, CF₃-, Amino-, Mono- oder Dialkylamino-, Alkyl- oder Aryl- oder Heteroarylamid-, NCOR²²-, NR²⁰SO₂R²²-, COR²⁰-, CO₂R²⁰-, CON(R²⁰)₂-, NR²⁰CON(²⁰)₂-, OC(O)R²⁰-, OC(O)N(R²⁰)₂-, SR²⁰-, S(O)R²²-, SO₂R²²-, SO₂N(R²⁰)₂-, CN- oder OR²⁰-Gruppe substituiert sind, R⁵ und R⁶ jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H und C_1-15-Alkylgrupppe, die gegebenenfalls mit 1 bis 2 Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogenatom, NO₂-, Heterocyclyl-, Aryl-, Heteroaryl-, CF₃-, CN-, OR²⁰-, SR²⁰-, N(R²⁰)₂-, S(O)R²²-, SO₂R²²-, SO₂N(R²⁰)₂-, SO₂NR²⁰COR²²-, SO₂NR²⁰CO₂R²²-, SO₂NR²⁰CON(R²⁰)₂-, N(R²⁰)₂-, NR²⁰COR²²-, NR²⁰CO₂R²²-, NR²⁰CON(R²⁰)₂-, COR₂₀-, CO₂R²⁰-, CON(R²⁰)₂-, CONR²⁰SO₂R²²-, NR²⁰SO₂R²²-, SO₂NR²⁰CO₂R²²-, OCONR²⁰SO₂R²²-, OC(O)R²⁰-, C(O)OCH₂OC(O)R²⁰- und OCON(R²⁰)₂-Gruppe, worin jeder optional substituierte Heteroaryl-, Aryl- und Heterocyclylsubstituent gegebenenfalls mit Halogenatom, NO₂-, Alkyl-, CF₃-,Amino-, Monoalkylamino-, Dialkylamino-, Alkylamid-, Arylamid-, Heteroarylamid-, NCOR²²-, NR²⁰SO₂R²²-, COR²⁰-, CO₂R²⁰-, CON(R²⁰)₂-, NR²⁰CON(R²⁰)₂-, OC(O)R²⁰-, OC(O)N(R²⁰)₂-, SR²⁰-, S(O)R²²-, SO₂R²²-, SO₂N(R²⁰)₂-, CN- und OR²⁰-Gruppe substituiert ist, R⁷ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoffatom, C_1-15-Alkyl-, C_2-15-Alkenyl-, C_2-15Alkinyl-, Heterocyclyl-, Aryl- und Heteroarylgruppe, worin die Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Aryl-, Heterocyclyl- und Heteroarylsubstituenten gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sind, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogenatom, NO₂-, Heterocyclyl-, Aryl-, Heteroaryl-, CF₃-, CN-, OR²⁰-, SR²⁰-, N(R²⁰)₂-, S(O)R²²-, SO₂R²²-, SO₂N(R²²)₂-, SO₂NR²⁰COR²²-, SO₂NR²⁰CO₂R²²-, SO₂NR²⁰CON(R²⁰)₂-, N(R²⁰)₂-, NR²⁰COR²²-, NR²⁰CO₂R²²-, NR²⁰CON(R²⁰)₂-, COR²⁰-, CO₂R²⁰-, CON(R²⁰)₂-, CONR²⁰SO₂R²²-, NR²⁰SO₂R²²-, SO₂NR²²CO₂R²²-, OCONR²⁰SO₂R²²-, OC(O)R²⁰-, C(O)OCH₂OC(O)R²²- und OCON(R²⁰)₂-Gruppe, und worin jeder optional substituierte Heteroaryl-, Aryl- und Heterocyclylsubstituent gegebenenfalls mit Halogenatom, NO₂-, Alkyl-, CF₃-, Amino-, Mono- oder Dialkylamino-, Alkyl- oder Aryl-oder Heteroarylamid-, NCOR²²-, NR²⁰SO₂R²²-, COR²⁰-, CO₂R²⁰-, CON(R²⁰)₂-, NR²⁰CON(R²⁰)₂-, OC(O)R²⁰-, OC(O)N(R²⁰)₂-, SR²⁰-, S(O)R²²-, SO₂R²²-, SO₂N(R²⁰)₂-, CN- und OR²⁰-Gruppe substituiert ist, R⁸ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoffatom, C_1-15-Alkyl-, C_2-15-Alkenyl-, C_2-15-Alkinyl-, Heterocyclyl-, Aryl- und Heteroarylgruppe, worin die Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Aryl-, Heterocyclyl- und Heteroarylsubstituenten gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sind, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogenatom, NO₂-, Heterocyclyl-, Aryl-, Heteroaryl-, CF₃-, CN-, OR2-, SR²⁰-, N(R²⁰)₂-, S(O)R²²-, SO₂R₂₂-, SO₂N(R²⁰)₂-, SO₂NR²⁰COR²²-, SO₂NR²⁰CO₂R²²-, SO₂NR²⁰CON(R²⁰)₂-, N(R²⁰)₂-, NR²⁰COR²²-, NR²⁰CO₂R²²-, NR²⁰CON(R²⁰)₂-, COR²⁰-, CO₂R²⁰-, CON(R²⁰)₂-, CONR²⁰SO₂R²²-, NR²⁰SO₂R²²-, SO₂NR²⁰CO₂R²²-, OCONR²⁰SO₂R²²-, OC(O)R²⁰-, C(O)OCH₂OC(O)R²⁰- und OCON(R²⁰)₂-Gruppe, und worin jeder optional substituierte Heteroaryl-, Aryl- und Heterocyclylsubstituent gegebenenfalls mit Halogenatom, NO₂-, Alkyl-, CF₃-, Amino-, Mono- oder Dialkylamino-, Alkyl- oder Aryl-oder Heteroarylamid-, NCOR²²-, NR²⁰SO₂R²²-, COR²⁰-, CO₂R²⁰-, CON(R²⁰)₂-, NR²⁰CON(R²⁰)₂-, OC(O)R²⁰-, OC(O)N(R²⁰)₂-, SR²⁰-, s(O)R²²-, SO₂R²²-, SO₂N(R²⁰)₂-, CN- und OR²⁰-Gruppe substituiert ist, R²⁰ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H-Atom, C_1-15-Alkyl-, C_2-15-Al-kenyl-, C_2-15-Alkinyl-, Heterocyclyl-, Aryl- und Heteroarylgruppe, worin die Al-kyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Heterocyclyl-, Aryl- und Heteroarylsubstituenten gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sind, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Halogenatom, Alkyl-, Mono- oder Dialkylamino-, Alkyl- oder Aryl- oder Heteroarylamid-, CN-, O-C_1-6-Alkyl-, CF₃-, Aryl- und Heteroarylgruppe, R²² ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus C_1-15-Alkyl-, C_2-15-Alkenyl-, C₂-₁-Alkinyl-, Heterocyclyl-, Aryl- und Heteroarylgruppe, worin die Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Heterocyclyl-, Aryl- und Heteroarylsubstituenten gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sind, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Halogenatom, Alkyl-, Mono- oder Dialkylamino-, Alkyl- oder Aryl- oder Heteroarylamid-, CN-, O-C_1-6-Alkyl-, CF₃-, Aryl- und Heteroarylgruppe, und worin R² und R⁴ ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H-Atom, C_1-6- Alkyl- und Arylgruppe, worin die Alkyl- und Arylsubstituenten gegebenenfalls mit Halogenatom, CN-, CF₃-, OR²⁰- und N(R²⁰)₂-Gruppe substituiert sind, mit der Maßgabe, dass, wenn R² ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus C_1-6-Al-kyl- oder Arylgruppe, die gegebenenfalls mit Halogenatom, CN-, CF₃-, OR²⁰- und N(R²⁰)₂-Gruppe substituiert ist, R⁴ ein Wasserstoffatom ist, und, wenn R⁴ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus C_1-6-Alkyl- oder Arylgruppe, die gegebenenfalls mit Halogenatom, CN-, CF₃-, OR²⁰- und N(R²⁰)₂-Gruppe substituiert ist, R² ein Wasserstoffatom ist.
In bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen ist R³ ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C_1-15-Alkylgruppe, Halogenatom, CF₃-, CN-, OR²-, SR²⁰-, S(O)R²²-, SO₂R²²-, SO₂N(R²⁰)₂-, COR²⁰-, CO₂R²⁰-, -CONR⁷R⁸-, Aryl- und Heteroarylgruppe, worin die Alkyl-, Aryl- und Heteroarylsubstituenten gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sind, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogenatom, Aryl-, Heteroaryl-, CF₃-, CN-, OR²⁰-, SR²⁰-, S(O)R²²-, SO₂R²²-, SO₂N(R²⁰)₂-, COR²⁰-, CO₂R²⁰- oder CON(R²⁰)₂-Gruppe, und worin jeder optionale Heteroaryl- und Arylsubstituent gegebenenfalls mit Halogenatom, Alkyl-, CF₃-, CN- und OR²⁰-Gruppe substituiert ist, R⁵ und R⁶ sind unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H-Atom und C_1-15-Alkylgruppe, die einen optionalen Arylsubstituenten enthält und jeder optionale Arylsubstituent gegebenenfalls mit Halogenatom oder CF₃-Gruppe substituiert ist, R⁷ ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C_1-15-Alky1-, C_2-15-Alkinyl-, Aryl- und Heteroarylgruppe, worin die Alkyl-, Al-kinyl-, Aryl- und Heteroarylsubstituenten gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sind, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogenatom, Aryl-, Heteroaryl-, CF₃-, CN- und OR²⁰-Gruppe, und worin jeder optionale Heteroaryl- und Arylsubstituent gegebenenfalls mit Halogenatom, Alkyl-, CF₃-, CN- oder OR²⁰-Gruppe substituiert ist, R⁸ ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoffatom und C_1-15-Alkylgruppe, R²⁰ ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H-Atom, C_1-4-Alkyl-und Arylgruppe, worin die Alkyl- und Arylsubstituenten gegebenenfalls mit einem Alkylsubstituenten substituiert sind, und R²² ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C_1-4-Alkyl- und Arylgruppe, die jeweils gegebenenfalls mit 1 bis 3 Alkylgruppen substituiert sind.
In einer weiteren Ausführungsform der erfindungsgemäßen Verbindung ist R³ ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C_1-15-Alkylgruppe, Halogenatom, CF₃-, CN-, OR²⁰-, CO₂R²⁰-, -CONR⁷R⁸-, Aryl- und Heteroarylgruppe, worin die Alkyl-, Aryl- und Heteroarylsubstituenten gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sind, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogenatom, Alkyl-, Aryl-, CF₃-, CN-, OR²⁰-, CO₂R²⁰_ oder CON(R²⁰)₂-Gruppe, und worin jeder optionale Heteroaryl- und Arylsubstituent gegebenenfalls mit Halogenatom, Alkyl-, CF₃-, CN- und OR²⁰-Gruppe substituiert ist, R⁵ und R⁶ sind jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Wasserstoffatom und C_1-6-Alkylgruppe, R⁷ ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C_1-10-Alkyl-, Aryl- und Heteroarylgruppe, worin die Alkyl-, Aryl- und Heteroarylsubstituenten gegebenenfalls mit 1 bis 2 Substituenten substituiert sind, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogenatom, Aryl-, Heteroaryl-, CF₃-, CN- und OR²⁰-Gruppe, und worin jeder optionale Heteroaryl- und Arylsubstituent gegebenenfalls mit Halogenatom, Alkyl-, CF₃-, CN- und OR²⁰-Gruppe substituiert ist, R⁸ ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoffatom und C_1-15-Alkylgruppe und R²⁰ ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoffatom und C_1-4-Alkylgruppe.
In einer noch weiteren Ausführungsform der erfindungsgemäßen Verbindung ist R³ ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C_1-10-Alkylgruppe, Halogenatom, CF₃-, CN-, CO₂R²⁰-, -CONR⁷R⁸-, Aryl- und Heteroarylgruppe, worin die Alkyl-, Aryl- und Heteroarylsubstituenten gegebenenfalls mit l bis 3 Substituenten substituiert sind, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogenatom, Alkyl-, CF₃-, CN-, OR²⁰- und CON(R²⁰)₂-Gruppe, R⁵ und R⁶ sind jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Wasserstoffatom und C_1-6-Alkylgruppe, R⁷ ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C_1-6-A1-kyl-, Aryl- und Heteroarylgruppe, worin die Alkyl-, Aryl- und Heteroarylsubstituenten gegebenenfalls mit 1 bis 2 Substituenten substituiert sind, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogenatom, Aryl-, Heteroaryl-, CF₃-, CN- und OR²⁰-Gruppe, und worin jeder optionale Heteroaryl- und Arylsubstituent gegebenenfalls mit Halogenatom, Alkyl-, CF₃-, CN- und OR²⁰-Gruppe substituiert ist, R⁸ ist ausgewählt aus Wasserstoffatom und C_1-15-Alkylgruppe und R²⁰ ist ausgewählt aus Wasserstoffatom und C_1-15-Al-kylgruppe.
In einer noch weiteren Ausführungsform der erfindungsgemäßen Verbindung ist R³ ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C_1-10-Alkylgruppe, Halogenatom, CF₃-, CN-, OR²⁰-, CO₂R²⁰-, -CONR⁷R⁸- und Arylgruppe, worin die Alkyl- und Arylsubstituenten gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sind, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogenatom, Alkyl-, CFs-, CN-, OR²⁰- und CON(R²⁰)₂-Gruppe, R⁵ und R⁶ sind jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoffatom und C_1-6-Alkylgruppe, R⁷ ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C_1-10-Alkyl-, Aryl- und Heteroarylgruppe, worin die Alkyl-, Aryl- und Heteroarylsubstituenten gegebenenfalls mit 1 bis 2 Substituenten substituiert sind, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogenatom, Aryl-, Heteroaryl-, CF₃-, CN- und OR²⁰-Gruppe, und worin jeder optionale Heteroaryl- und Arylsubstituent gegebenenfalls mit Halogenatom, Alkyl-, CF₃-, CN- und OR²⁰-Gruppe substituiert ist, R⁸ ist ausgewählt aus Wasserstoffatom und C_1-15-Alkylgruppe und R²⁰ ist ausgewählt aus Wasserstoffatom und C _1-4-Alkylgruppe.
In einer Ausführungsform der erfindungsgemäßen Verbindung ist R¹ eine CH₂OH-Gruppe. Wenn R¹ eine CH₂OH-Gruppe ist, ist R³ vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus CO₂R²⁰-, -CONR⁷R⁸ und Arylgruppe, worin der Arylsubstituent gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogenatom, C_1-6-Alkyl-, CF₃-, CN-, OR²⁰- und CON(R²⁰)₂-Gruppe, R⁷ ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoffatom, C_1-10-Alkyl- und Arylgruppe, worin die Alkyl- und Arylsubstituenten gegebenenfalls mit 1 bis 2 Substituenten substituiert sind, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogenatom, Aryl-, CF₃-, CN- und OR²⁰-Gruppe, und worin jeder optionale Arylsubstituent gegebenenfalls mit Halogenatom, Alkyl-, CF₃-, CN- und OR²⁰-Gruppe substituiert ist, R⁸ ist ausgewählt aus Wasserstoffatom und C_1-15-Alkylgruppe und R²⁰ ist ausgewählt aus Wasserstoffatom und C_1-4-Alkylgruppe. Wenn R¹ eine CHzOH-Gruppe ist, dann ist R³ mehr bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus CO₂R²⁰-, -CONR⁷R⁸- und Arylgruppe, worin der Aryl-substituent gegebenenfalls mit 1 bis 2 Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogenatom, C_1-6-Alkyl-, CF₃- und OR²⁰-Gruppe, R⁷ ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoffatom, C_1-8-Alkylgruppen, worin der Alkylsubstituent gegebenenfalls mit einem Substituenten substituiert ist, der ausgewählt ist aus Aryl-, CF₃-, CN- und OR²⁰-Gruppe, und worin jeder optionale Arylsubstituent gegebenenfalls mit Halogenatom, Alkyl-, CF₃-, CN- oder OR²⁰-Gruppe substitu fiert ist, R⁸ ist ausgewählt aus Wasserstoffatom und C_1-8-Alkylgruppe und R²⁰ ist ausgewählt aus Wasserstoffatom und C_1-4-Alkylgruppe. Wenn R¹ eine CH₂OH-Gruppe ist, dann ist R³ noch mehr bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus CO₂R²⁰-, -CONR⁷R⁸- und Arylgruppe, die gegebenenfalls mit 1 bis 2 Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogenatom, C_1-3-Alkyl-, CF₃- und OR²⁰-Gruppe, R⁷ ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoffatom und C_1-5-Alkyl-gruppe, worin der Alkylsubstituent gegebenenfalls mit Arylgruppe substituiert ist und worin jeder optionale Arylsubstituent gegebenenfalls mit Halogenatom, Alkyl- und CF₃-Gruppe substituiert ist, R⁸ ist ausgewählt aus Wasserstoffatom und C_1-3-Alkylgruppe und R²⁰ ist ausgewählt aus Wasserstoffatom und C_1-4-Alkylgruppe. Wenn R¹ eine CH₂OH-Gruppe ist, dann ist R³ noch mehr bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus CO₂R²⁰-, -CONR⁷R⁸- und Arylgruppe, die gegebenenfalls mit einem Substituenten substituiert ist, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Halogenatom, C_1-3-Alkyl- und OR²⁰-Gruppe, R²⁰ ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoffatom und C_1-5-Alkylgruppe, worin der Alkylsubstituent gegebenenfalls mit Arylgruppe substituiert ist und worin jeder optionale Arylsubstituent gegebenenfalls mit einem Halogenatom substituiert ist, R⁸ ist ein Wasserstoffatom und R²⁰ ist ausgewählt aus Wasserstoffatom und C_1-4-Alkylgruppe. Wenn R¹ eine CH₂OH-Gruppe ist, ist R³ noch mehr bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus CO₂R²⁰-, -CONR⁷R⁸- und Arylgruppe, die gegebenenfalls mit einem Substituenten substituiert ist, der ausgewählt ist aus Halogenatom, C_1-3-Alkyl- und OR²⁰-Gruppe, R⁷ ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoffatom und C_1-5-Al-kylgruppe, worin der Alkylsubstituent gegebenenfalls mit Arylgruppe substituiert ist, und worin jeder optionale Arylsubstituent gegebenenfalls mit Halogenatom substituiert ist, R⁸ ist Wasserstoffatom und R²⁰ ist ausgewählt aus Wasserstoffatom und C_1-4-Alkylgruppe. Wenn R¹ eine CH₂OH-Gruppe ist, ist R³ noch mehr bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus CO₂R²⁰-, -CONR⁷R⁸-und Arylgruppe, die gegebenenfalls mit einem Substituenten substituiert ist, der ausgewählt ist aus Halogenatom, C_1-3-Alkyl- und OR²⁰-Gruppe, R⁷ ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoffatom und C_1-3-Alkylgruppe, R⁸ ist Wasserstoffatom und R²⁰ ist ausgewählt aus Wasserstoffatom und C_1-4-Alkylgruppe. In dieser Ausführungsform ist R³ vorzugsweise eine CO₂Et-Gruppe und R⁷ ist vorzugsweise eine Methylgruppe.
In einer weiteren Ausführungsform ist R¹ eine -CONHEt-Gruppe. Wenn R¹ eine -CONHEt-Gruppe ist, ist es bevorzugt, dass R³ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus CO₂R²⁰-, -CONR⁷R⁸- und Arylgruppe, die gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogenatom, C_1-6-Alkyl-, CF₃-, CN-, OR²⁰- und CON(R²⁰)₂-Gruppe, R⁷ ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoffatom, C_1-10-Alkyl- und Arylgruppe, worin die Alkyl- und Arylsubstituenten gegebenenfalls mit 1 bis 2 Substituenten substituiert sind, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogenatom, Aryl-, CF₃-, CN- und OR²⁰-Gruppe, und worin jeder optionale Arylsubstituent gegebenenfalls mit Halogenatom, Alkyl-, CF₃-, CN- oder OR²⁰-Gruppe substituiert ist, R⁸ ist ausgewählt aus Wasserstoffatom und C_1-15-Alkylgruppe und R²⁰ ist ausgewählt aus Wasserstoffatom und C_1-4-Alkylgruppe. Wenn R¹ eine -CONHEt-Gruppe ist, ist R³ mehr bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus CO₂R²⁰-, -CONR⁷R⁸- und Arylgruppe, die gegebenenfalls mit 1 bis 2 Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogenatom, C_1-6-Alkyl-, CF₃- und OR²⁰-Gruppe, R⁷ ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoffatom, C_1-8-Alkyl- und Arylgruppe, worin die Alkyl- und Arylsubstituenten gegebenenfalls mit einem Substituenten substituiert sind, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Halogenatom, Aryl-, CF₃-, CN- und OR²⁰-Gruppe, und worin jeder optionale Arylsubstituent gegebenenfalls mit Halogenatom, Alkyl-, CF₃-, CN- oder OR²⁰-Gruppe substituiert ist, R⁸ ist ausgewählt aus Wasserstoffatom und C_1-8-Alkylgruppe und R²⁰ ist ausgewählt aus Wasserstoffatom und C_1-4-Alkylgruppe. Wenn R¹ eine -CONHEt-Gruppe ist, ist R³ noch mehr bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus CO₂R²⁰-, -CONR⁷R⁸- und Arylgruppe, die gegebenenfalls mit 1 bis 2 Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogenatom, C_1-3-Alkyl-, CF₃- und OR²⁰-Gruppe, R⁷ ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoffatom und C_1-5-Alkylgruppe, worin der Alkylsubstituent gegebenenfalls mit Arylgruppe substituiert ist, und worin jeder optionale Arylsubstituent gegebenenfalls mit Halogenatom, Alkyl-, CF₃-Gruppe substituiert ist, R⁸ ist ausgewählt aus Wasserstoffatom und C_1-3-Alkylgruppe und R²⁰ ist ausgewählt aus Wasserstoffatom und C_1-4-Alkylgruppe. Wenn R¹ eine -CONHEt-Gruppe ist, ist R³ noch mehr bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus CO₂R²⁰-, -CONR⁷R⁸- und Arylgruppe, die gegebenenfalls mit einem Substituenten substituiert ist, der ausgewählt ist aus Halogenatom, C_1-3-Alkyl- und OR²⁰-Gruppe, R⁷ ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoffatom und C_1-5-Alkylgruppe, worin der Alkyl-substituent gegebenenfalls mit Arylgruppe substituiert ist und worin jeder optionale Arylsubstituent gegebenenfalls mit Halogenatom substituiert ist, R⁸ ist ein Wasserstoffatom und R²⁰ ist ausgewählt aus Wasserstoffatom und C_1-4-Alkyl-gruppe. Wenn R¹ eine -CONHEt-Gruppe ist, ist R³ noch mehr bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus CO₂R²⁰-, -CONR⁷R⁸- und Arylgruppe, die gegebenenfalls mit einem Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus Halogenatom, C_1-3-Alkyl- und OR²⁰-Gruppe, R⁷ ist ausgewählt aus Wasserstoffatom und C_1-3-Alkylgruppe, R⁸ ist ein Wasserstoffatom und R²⁰ ist ausgewählt aus Wasserstoffatom und C_1-4-Alkylgruppe.
In mehr bevorzugten Verbindungen ist R¹ eine CH₂OH-Gruppe, R³ ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus CO₂R²⁰-, -CONR⁷R⁸- und Arylgruppe, worin der Arylsubstituent gegebenenfalls mit 1 bis 2 Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogenatom, C_1-6-Alkyl-, GF₃- und OR²⁰-Gruppe, R⁷ ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoffatom, C_1-8-Alkyl- und Arylgruppe, worin die Alkyl-und Arylsubstituenten gegebenenfalls mit einem Substituenten substituiert sind, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Halogenatom, Aryl-, CF₃-, CN-, OR²⁰-Gruppe, und worin jeder optionale Arylsubstituent gegebenenfalls mit Halogenatom, Alkyl-, CF₃-, CN- und OR²⁰-Gruppe substituiert ist, R⁸ ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoffatom und C_1-8-Alkylgruppe und R₂₀ ist ausgewählt aus Wasserstoffatom und C_1-4-Alkylgruppe.
In einer noch mehr bevorzugten Ausführungsform ist R¹ eine CHaOH-Gruppe, R³ ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus CO₂R²⁰-, -CONR⁷R⁸- und Arylgruppe, die gegebenenfalls mit einem Substituenten substituiert ist, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Halogenatom, C_1-3-Alkyl- und OR²⁰-Gruppe, R⁷ ist ausgewählt aus Wasserstoffatom und C_1-3-Alkylgruppe, R⁸ ist ein Wasserstoffatom und R²⁰ ist ausgewählt aus Wasserstoffatom und C_1-4-Alkylgruppe. In dieser bevorzugten Ausführungsform ist R³ am meisten bevorzugt ausgewählt aus -COaEt- und -CONHEt-Gruppe.
In einer weiteren noch mehr bevorzugten Ausführungsform ist R¹ eine -CONHEt-Gruppe, R³ ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus CO₂R²⁰-, -CONR⁷R⁸-und Arylgruppe, worin der Arylsubstituent gegebenenfalls mit 1 bis 2 Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogenatom, C_1-3-Alkyl-, CF₃- oder OR²⁰-Gruppe, R⁷ ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoffatom und C_1-8-Alkyl-gruppe, die gegebenenfalls mit einem Substituenten substituiert ist, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Halogenatom, CF₃-, CN- oder OR²⁰-Gruppe, R⁸ ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoffatom und C_1-3-Alkylgruppe und R²⁰ ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoffatom und C_1-4-Alkylgruppe. In dieser mehr bevorzugten Ausführungsform ist R⁸ vorzugsweise ein Wasserstoffatom, R⁷ ist vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoffatom und C_1-3-Alkylgruppe und R²⁰ ist vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoffatom und C_1-4-Alkylgruppe.
In einer am meisten bevorzugten Ausführungsform ist die erfindungsgemäße Verbindung ausgewählt aus Ethyl-l-{9-((4S,2R,3R,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-6-aminopurin-2-yl}pyrazol-4-carboxylat, (4S,2R,3R,SR)-2-{6-Amino-2-[4-(4-chlorphenyl)pyrazolyl]purin-9-yl}-5-(hydroxymethyl)oxolan-3,4-diol, (4S,2R,3R,5R)-2-{6-Amino-2-[4-(4-methoxyphenyl)pyrazolyl]purin-9-yl}-5-(hydroxymethyl)oxolan-3,4-diol, (4S,2R,3R,5R)-2-{6-Amino-2-[4-(4-methylphenyl)pyrazolyl]purin-9-yl}-5-(hydroxymethyl)oxolan-3,4-diol, (1-{9-((4S,2R,3R,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-6-aminopurin-2-yl}pyrazol-4-yl)-Nmethylcarboxamid, 1-{9-[(4S,2R,3R,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-6-aminopurin-2-yl}pyrazol-4-carbonsäure, (1-{9-[(4S,2R,3R,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-6-aminopurin-2-yl}pyrazol-4-yl)-N,Ndimethylcarboxamid, (1-{9-[(4S,2R,3R,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-6-aminopurin-2-yl}pyrazol-4-yl)-N-ethylcarboxamid, 1-{9-[(4S,2R,3R,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-6-aminopurin-2-yl}pyrazol-4-carboxamid, 1-{9-[(4S,2R,3R,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-6-aminopurin-2-yl}pyrazol-4-yl)-N-(cyclopentylmethyl)carboxamid, (1-{9-[(4S,2R,3R,SR)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-6-aminopurin-2-yl}pyrazol-4-yl)-N-[(4-chlorphenyl)methyl]carboxamid, Ethyl-2-[(1-{9-[(4S,2R,3R,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-6-aminopurin-2-yl}pyrazol-4-yl)carbonylamino]acetat und Gemischen davon.
Die nachstehenden Definitionen finden auf die hier verwendeten Begriffe Anwendung.
"Halo" oder "Halogen", allein oder in Kombination, betrifft alle Halogenatome, d.h. Chlor (Cl)-, Fluor (F)-, Brom (Br)- und Iod (I)-Atome.
"Hydroxyl" betrifft die Gruppe -OH.
"Thiol" oder "Mercapto" betrifft die Gruppe -SH.
"Alkyl", allein oder in Kombination, betrifft einen von einem Alkan abgeleiteten Rest mit 1-20, vorzugsweise 1-15 Kohlenstoffatomen (wenn nicht spezifisch angegeben). Die Gruppe ist eine unverzweigte Alkylgruppe, verzweigte Alkylgruppe oder eine Cycloalkylgruppe. Bevorzugt sind unverzweigte oder verzweigte Alkylgruppen mit 1-15, mehr bevorzugt 1-8, noch mehr bevorzugt 1-6, insbesondere 1-4 und am meisten bevorzugt 1-2 Kohlenstoffatomen wie Methyl-, Ethyl-, Propyl- Isopropyl-, Butyl- und t-Butylgruppen und dergleichen. Der Begriff "Niederalkyl" wird hier für eine Beschreibung der unverzweigten Alkylgruppen eingesetzt, die unmittelbar vorstehend beschrieben sind. Vorzugsweise sind Cycloalkylgruppen monocyclische, bicyclische oder tricyclische Ringsysteme mit 3-8, mehr bevorzugt 3-6 Ringmitgliedern pro Ring wie Cyclopropyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- und Adamantylgruppen und dergleichen. Alkyl umfasst auch eine unverzweigte oder verzweigte Alkylgruppe, die einen Cycloalkylanteil enthält oder von diesem unterbrochen ist. Die unverzweigte oder verzweigte Alkylgruppe ist an einer jeglichen verfügbaren Stelle gebunden, um eine stabile Verbindung herzustellen. Beispiele dafür umfassen in nicht-begrenzender Weise 4-(Isopropyl)cyclohexylethyl- oder 2-Methylcyclopropylpentylgruppen. Eine substituierte Alkylgruppe ist eine vorstehend definierte unverzweigte Alkylgruppe, verzweigte Alkylgruppe oder Cycloalkylgruppe, die unabhängig mit 1-3 Gruppen oder Substituenten ausgewählt aus Halogenatom, Hydroxy-, Alkoxy-, Alkylthio-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Acyloxy-, Aryloxy-, Heteroaryloxy-, Aminogruppe, gegebenenfalls mit Alkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppen mono- oder disubstituiert, Amidino-, Harnstoffgruppe, gegebenenfalls mit Alkyl-, Aryl-, Heteroaryl- oder Heterocyclylgruppen substituiert, Aminosulfonylgruppe, gegebenenfalls mit Alkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppen N-mono- oder N,N-disubstituiert, Alkylsulfonylamino-, Arylsulfonylamino-, Heteroarylsulfonylamino-, Alkylcarbonylamino-,Arylcarbonylamino-, Heteroarylcarbonylaminogruppe oder dergleichen substituiert ist.
"Alkenyl", allein oder in Kombination, betrifft einen unverzweigten, verzweigten oder cyclischen Kohlenwasserstoffrest mit 2-20, vorzugsweise 2-17, mehr bevorzugt 2-10, noch mehr bevorzugt 2-8, am meisten bevorzugt 2-4 Kohlenstoffatömen und mindestens einer, vorzugsweise 1-3, mehr bevorzugt 1-2 und am meisten bevorzugt einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung. Im Fall einer Cycloalkylgruppe ist eine Konjugierung von mehr als einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung nicht derart, dass eine Aromatizität dem Ring verliehen wird. Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen können entweder in einem Cycloalkylanteil, wobei Cyclopropylgruppen ausgenommen sind, oder innerhalb eines unverzweigten oder verzweigten Anteils vorliegen. Beispiele für Alkenylgruppen umfassen Ethenyl-, Propenyl-, Isopropenyl-, Butenyl-, Cyclohexenyl-, Cyclohexenylalkylgruppen und dergleichen. Eine substituierte Alkenylgruppe entspricht der vorstehend definierten unverzweigten Alkenylgruppe, verzweigten Alkenylgruppe oder Cycloalkenylgruppe, die unabhängig mit 1-3 Gruppen oder Substituenten substituiert ist, die aus Halogenatom, Hydroxy-, Alkoxy-, Alkylthio-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Acyloxy-, Aryloxy-, Heteroaryloxy-, Aminogruppe, gegebenenfalls mit Alkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppen mono- oder disubstituiert, Amidino-, Harnstoffgruppe, gegebenenfalls mit Alkyl-, Aryl-, Heteroaryl- oder Heterocyclylgruppen substituiert, Aminosulfonylgruppe, gegebenenfalls mit Alkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppen N-mono- oder N,N-disubstituiert, Alkylsulfonylamino-, Arylsulfonylamino-, Heteroarylsulfonylamino-, Alkyl-carbonylamino-, Arylcarbonylamino-, Heteroarylcarbonylamino-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Aryloxycarbonyl-, Heteroaryloxycarbonylgruppe oder dergleichen ausgewählt sind, die an eine jegliche verfügbare Stelle für die Herstellung einer stabilen Verbindung gebunden sind.
"Alkinyl", allein oder in Kombination, betrifft einen unverzweigten oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 2-20, vorzugsweise 2-17, mehr bevorzugt 2-10, noch mehr bevorzugt 2-8, am meisten bevorzugt 2-4 Kohlenstoffatomen und mit mindestens einer, vorzugsweise einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung. Beispiele für Alkinylgruppen umfassen Ethinyl-, Propinyl-, Butinylgruppen und dergleichen. Eine substituierte Alkinylgruppe betrifft die vorstehend definierten unverzweigten Alkinyl- oder verzweigten Alkinylgruppen, die unabhängig mit 1-3 Gruppen oder Substituenten substituiert sind, die ausgewählt sind aus Halogenatom, Hydroxy-, Alkoxy-, Alkylthio-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Acyloxy-, Aryloxy-, Heteroaryloxy-, Aminogruppe, gegebenenfalls mit Alkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppen mono- oder disubstituiert, Amidino-, Harnstoff gruppe, gegebenenfalls mit Alkyl-, Aryl-, Heteroaryl- oder Heterocyclylgruppen substituiert, Aminosulfonylgruppe, gegebenenfalls mit Alkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppen N-mono- oder N,N-disubstituiert, Alkylsulfonylamino-, Arylsulfonylamino-, Heteroarylsulfonylamino-, Alkylcarbonylamino-, Arylcarbonylamino-, Heteroarylcarbonylaminogruppe oder dergleichen, die an eine jegliche verfügbare Stelle für die Herstellung einer stabilen Verbindung gebunden sind.
"Alkylalkenyl" betrifft die Gruppe -R-CR'=CR"'R"", worin R eine Niederalkyl- oder substituierte Niederalkylgruppe ist, R', R"' und R"" unabhängig Wasserstoff-, Halogenatom, Niederalkyl-, substituierte Niederalkyl-, Acyl-, Aryl-, substituierte Aryl-, Heteroaryl- oder substituierte Heteroarylgruppe, wie nachstehend definiert, sein können.
"Alkylalkinyl" betrifft die Gruppe -RC≡CR', worin R eine Niederalkyl- oder substituierte Niederalkylgruppe ist, R' ein Wasserstoffatom, eine Niederalkyl-, substituierte Niederalkyl-, Acyl-, Aryl-, substituierte Aryl-, Heteroaryl- oder substituierte Heteroarylgruppe, wie nachstehend definiert, ist.
"Alkoxy" bezeichnet die Gruppe -OR, worin R eine Niederalkyl-, substituierte Niederalkyl-, Acyl-, Aryl-, substituierte Aryl-, Aralkyl-, substituierte Aralkyl-, Heteroalkyl-, Heteroarylalkyl-, Cycloalkyl-, substituierte Cycloalkyl-, Cycloheteroalkyl- oder substituierte Cycloheteroalkylgruppe wie definiert ist.
"Alkylthio" bezeichnet die Gruppe -SR oder -S(O)_n=1–2–R, worin R eine Niederalkyl-, substituierte Niederalkyl-, Aryl-, substituierte Aryl-, Aralkyl- oder substituierte Aralkylgruppe, wie hier definiert, ist.
"Acyl" bezeichnet die Gruppe -C(O)R, worin R ein Wasserstoffatom, eine Niederalkyl-, substituierte Niederalkyl-, Aryl-, substituierte Arylgruppe und dergleichen, wie hier definiert, ist.
"Aryloxy" bezeichnet die Gruppe -OAr, worin Ar eine Aryl-, substituierte Aryl-, Heteroaryl- oder substituierte Heteroarylgruppe, wie hier definiert, ist.
"Amino" bezeichnet die Gruppe NRR', worin R und R' unabhängig Wasserstoffatom, Niederalkyl-, substituierte Niederalkyl-, Aryl-, substituierte Aryl-, Hetero aryl- oder substituierte Heteroarylgruppe, wie hier definiert, oder eine Acylgruppe sein können.
"Amido" bezeichnet die Gruppe -C(O)NRR', worin R und R' unabhängig Wasserstoffatom, Niederalkyl-, substituierte Niederalkyl-, Aryl-, substituierte Aryl-, Heteroaryl-, substituierte Heteroarylgruppe, wie hier definiert, sein können.
"Carboxyl" bezeichnet die Gruppe -C(O)OR, worin R Wasserstoffatom, Niederalkyl-, substituierte Niederalkyl-, Aryl-, substituierte Aryl-, Heteroaryl- und substituierte Heteroarylgruppe, wie hier definiert, ist.
"Aryl", allein oder in Kombination, betrifft eine Phenyl- oder Naphthylgruppe, die gegebenenfalls carbocyclisch mit einer Cycloalkylgruppe mit vorzugsweise 5-7, mehr bevorzugt 5-6 Ringmitgliedern fusioniert ist und/oder gegebenenfalls mit 1-3 Gruppen oder Substituenten substituiert ist, die ausgewählt sind aus Halogenatom, Hydroxy-, Alkoxy-, Alkylthio-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Acyloxy-, Aryloxy-, Heteroaryloxy-, Aminogruppe, gegebenenfalls mit Alkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppen mono- oder disubstituiert, Amidino-, Harnstoffgruppe, gegebenenfalls mit Alkyl-, Aryl-, Heteroaryl- oder Heterocyclylgruppen substituiert, Aminosulfonylgruppe, gegebenenfalls mit Alkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppen N-mono- oder N,N-disubstituiert, Alkylsulfonylamino-, Arylsulfonylamino-, Heteroarylsulfonylaxnino-, Alkylcarbonylamino-, Arylcarbonylamino-, Heteroarylcarbonylaminogruppe oder dergleichen.
"Substituierte Arylgruppe" betrifft eine Arylgruppe, die gegebenenfalls mit einer oder mehreren funktionellen Gruppen wie Halogenatom, Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Alkylthio-, Acetylen-, Amino-,Amido-, Carboxyl-, Hydroxyl-, Aryl-, Aryloxy-, Heterocyclus-, Heteroaryl-, substituierter Heteroaryl-, Nitro-, Cyan-, Thiol-, Sulfamidogruppe und dergleichen substituiert ist.
"Heterocyclus" betrifft eine gesättigte, ungesättigte oder aromatische carbocyclische Gruppe mit einem einzelnen Ring (wie eine Morpholino-, Pyridyl- oder Furylgruppe) oder mehreren kondensierten Ringen (wie eine Naphthpyridyl-, Chinoxalyl-, Chinolinyl-, Indolizinyl- oder Benzo[b]thienylgruppe) und mit mindestens einem Heteroatom wie N, O oder S innerhalb des Rings, der wahlweise unsubstituiert oder mit z.B. Halogenatom, Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Alkylthio-, Acetylen-, Amino-, Amido-, Carboxyl-, Hydroxyl-, Aryl-, Aryloxy-, Heterocyclus-, Heteroaryl-, substituierter Heteroaryl-, Nitro-, Cyan-, Thiol-, Sulfamidogruppe und dergleichen substituiert sein kann.
"Heteroaryl", allein oder in Kombination, betrifft eine monocyclische aromatische Ringstruktur mit 5 oder 6 Ringatomen oder eine bicyclische aromatische Gruppe mit 8 bis 10 Atomen, die ein oder mehrere, vorzugsweise 1-4, mehr bevorzugt 1-3, noch mehr bevorzugt 1-2 Heteroatome enthält, die unabhängig aus der Gruppe bestehend aus O, S und N ausgewählt sind, und die gegebenenfalls mit 1-3 Gruppen oder Substituenten substituiert ist, die aus Halogenatom, Hydroxy-, Alkoxy-, Alkylthio-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Acyloxy-, Aryloxy-, Heteroaryloxy-, Aminogruppe, gegebenenfalls mit Alkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppen mono- oder disubstituiert, Amidino-, Harnstoffgruppe, gegebenenfalls mit Alkyl-, Aryl-, Heteroaryl- oder Heterocyclylgruppen substituiert, Aminosulfonylgruppe, gegebenenfalls mit Alkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppen Nmono- oder N,N-disubstituiert, Alkylsulfonylamino-, Arylsulfonylamino-, Heteroarylsulfonylamino-, Alkylcarbonylamino-, Arylcarbonylarnino-, Heteroarylcarbonylaminogruppe oder dergleichen ausgewählt sind. Heteroaryl soll auch oxidiertes S oder N umfassen wie Sulfonyl-, Sulfonyl- und N-Oxidgruppen eines tertiären Ringstickstoffs. Ein Kohlenstoff- oder Stickstoffatom ist die Bindungsstelle der Heteroaryl-Ringstruktur, so dass ein stabiler aromatischer Ring erhalten bleibt. Beispiele für Heteroarylgruppen sind Pyridinyl-, Pyridazinyl-, Pyrazinyl-, Chinazolinyl-, Purinyl-, Indolyl-, Chinolinyl-, Pyrimidinyl-, Pyrrolyl-, Oxazolyl-, Thiazolyl-, Thienyl-, Isoxazolyl-, Oxathiadiazolyl-, Isothiazolyl-, Tetrazolyl-, Imidazolyl-, Triazinyl-, Furanyl-, Benzofuryl-, Indolylgruppen und dergleichen. Eine substituierte Heteroarylgruppe enthält einen Substituenten, der an ein verfügbares Kohlenstoff- oder Stickstoffatom für die Herstellung einer stabilen Verbindung gebunden ist.
"Heterocyclyl", allein oder in Kombination, betrifft eine nicht-aromatische Cycloalkylgruppe mit 5-10 Atomen, bei der 1-3 Kohlenstoffatome in dem Ring durch Heteroatome, ausgewählt aus O, S oder N, ersetzt sind und die gegebenenfalls Benzo-kondensierte oder kondensierte Heteroarylgruppen mit 5-6 Ringmitgliedern sind und/oder gegebenenfalls wie in dem Fall von Cycloalkylgruppen substituiert sind. Heterocyclyl soll auch oxidiertes S oder N umfassen wie Sulfinyl-, Sulfonyl- und N-Oxidgruppen eines tertiären Ringstickstoffs. Die Bindungsstelle ist an einem Kohlenstoff- oder Stickstoffatom. Beispiele für Heterocyclylgruppen sind Tetrahydrofuranyl-, Dihydropyridinyl-, Piperidinyl-, Pyrrolidinyl-, Piperazi nyl-, Dihydrobenzofuryl-, Dihydroindolylgruppen und dergleichen. Eine substituierte Heterocyclylgruppe enthält ein Substituenten-Stickstoffatom, das an ein verfügbares Kohlenstoff- oder Stickstoffatom für die Herstellung einer stabilen Verbindung gebunden ist.
"Substituierte Heteroarylgruppe" betrifft einen Heterocyclus, der gegebenenfalls mit einer oder mehreren funktionellen Gruppen wie Halogenatom, Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Alkylthio-, Acetylen-, Amino-,Amido-, Carboxyl-, Hydroxyl-, Aryl-, Aryloxy-, Heterocyclus-, substituierter Heterocyclus-, Heteroaryl-, substituierter Heteroaryl-, Nitro-, Cyan-, Thiol-, Sulfamidogruppe und dergleichen mono- oder polysubstituiert ist.
"Aralkyl" betrifft die Gruppe -R-Ar, worin Ar eine Arylgruppe ist und R eine Niederalkyl- oder substituierte Niederalkylgruppe ist. Arylgruppen können wahl-weise unsubstituiert oder mit z.B. Halogenatom, Niederalkyl-, Alkoxy-, Alkylthio-, Acetylen-, Amino-,Amido-, Carboxyl-, Hydroxyl-, Aryl-, Aryloxy-, Heterocyclus-, substituierter Heterocyclus-, Heteroaryl-, substituierter Heteroaryl-, Nitro-, Cyan-, Thiol-, Sulfamidogruppe und dergleichen substituiert sein.
"Heteroalkyl" betrifft die Gruppe -R-Het, worin Het eine Heterocyclusgruppe ist und R eine Niederalkylgruppe ist. Heteroalkylgruppen können wahlweise unsubstituiert oder mit z.B. Halogenatom, Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Alkylthio-, Acetylen-, Amino-, Amido-, Carbnxyl-, Aryl-, Aryloxy-, Heterocyclus-, substituierter Heterocyclus-, Heteroaryl-, substituierter Heteroaryl-, Nitro-, Cyan-, Thiol-, Sulfamidogruppe und dergleichen substituiert sein.
"Heteroarylalkyl" betrifft die Gruppe -R-HetAr, worin HetAr eine Heteroarylgruppe ist und R eine Niederalkyl- oder substituierte Niederalkylgruppe ist. Heteroarylalkylgruppen können wahlweise unsubstituiert oder mit z.B. Halogenatom, Niederalkyl-, substituierter Niederalkyl-, Alkoxy-, Alkylthio-, Acetylen-, Aryl-, Aryloxy-, Heterocyclus-, substituierter Heterocyclus-, Heteroaryl-, substituierter Heteroaryl-, Nitro-, Cyan-, Thiol-, Sulfamidogruppe und dergleichen substituiert sein.
"Cycloalkyl" betrifft eine bivalente cyclische oder polycyclische Alkylgruppe mit 3-15 Kohlenstoffatomen.
"Substituierte Cycloalkylgruppe" betrifft eine Cycloalkylgruppe, die einen oder mehrere Substituenten wie Halogenatom, Niederalkyl-, substituierte Niederalkyl-, Alkoxy-, Alkylthio-, Acetylen-, Aryl-, Aryloxy-, Heterocyclus-, substituierte Heterocyclus-, Heteroaryl-, substituierte Heteroaryl-, Nitro-, Cyan-, Thiol-, Sulfamidogruppe und dergleichen umfasst.
"Cycloheteroalkyl" betrifft eine Cycloalkylgruppe, worin ein oder mehrere der Ringkohlenstoffatome durch ein Heteroatom (wie N, O, S oder P) ersetzt sind.
"Substituierte Cycloheteroalkylgruppe" betrifft eine Cycloheteroalkylgruppe wie hier definiert, die einen oder mehrere Substituenten wie Halogenatom, Niederalkyl-, Niederalkoxy, Alkylthio-, Acetylen-, Amino-, Amido-, Carboxyl-, Hydroxyl-, Aryl-, Aryloxy-, Heterocyclus-, substituierte Heterocyclts-, Heteroaryl-, substituierte Heteroaryl-, Nitro-, Cyan-, Thiol-, Sulfamidogruppe und dergleichen enthält.
"Alkylcycloalkyl" bezeichnet die Gruppe -R-Cycloalkyl, worin Cycloalkyl eine Cycloalkylgruppe ist und R eine Niederalkyl- oder substituierte Niederalkylgruppe ist. Cycloalkylgruppen können wahlweise unsubstituiert oder mit z.B. Halogenatom, Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Alkylthio-, Acetylen-, Amino-, Amido-, Carboxyl-, Hydroxyl-, Aryl-, Aryloxy-, Heterocyclus-, substituierter Heterocyclus-, Heteroaryl-, substituierter Heteroaryl-, Nitro-, Cyan-, Thiol-, Sulfamidogruppe und dergleichen substituiert sein.
"Alkylcycloheteroalkyl" bezeichnet die Gruppe -R-Cycloheteroalkyl, worin R eine Niederalkyl- oder substituierte Niederalkylgruppe ist. Cycloheteroalkylgruppen können wahlweise unsubstituiert oder mit z.B. Halogenatom, Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Alkylthio-, Amino-,Amido-, Carboxyl-, Acetylen-, Hydroxyl-, Aryl-, Aryloxy-, Heterocyclus-, substituierter Heterocyclus-, Heteroaryl-, substituierter Heteroaryl-, Nitro-, Cyan-, Thiol-, Sulfamidogruppe und dergleichen substituiert sein.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können wie in den Schemata 1-4 beschrieben hergestellt werden. Verbindungen mit der allgemeinen Formel IV können wie in dem Schema 1 gezeigt hergestellt werden.
Verbindung I kann dadurch hergestellt werden, dass Verbindung 1 mit einem geeignet substituierten 1,3-Dicarbonyl in einem Gemisch von AcOH und McOH bei 80°C umgesetzt wird (Holzer et al., J. Heterocycl. Chem. (1993), 30, 865). Verbindung II, die dadurch erhalten werden kann, dass Verbindung I mit 2,2-Dimethoxypropan in Gegenwart einer Säure umgesetzt wird, kann zu der Carbonsäure III unter Verwendung von Kaliumpermanganat oder Pyridiniumchiorochromat oxidiert werden, basierend auf strukturell ähnlichen Verbindungen (M. Hudlicky (1990), Oxidations in Organic Chemistry, ACS Monographs, American Chemical Society, Washington D.C.). Eine Umsetzung eines primären oder sekundären Amins mit der Formel HNR⁶R⁷ und der Verbindung III unter Verwendung von DCC- (M. Fujino et al., Chem. Pharm. Bull. (1974), 22, 1857), PyBOP- (J. Martinez et al., J. Med. Chem. (1988), 28, 1874) oder PyBrop- (J. Caste et al., Tetrahedron (1991), 32, 19&7) Kopplungsbedingungen kann Verbindung IV ergeben.
Verbindung V kann wie in Schema 2 gezeigt hergestellt werden. Das Tri-TBDMS-Derivat 4 kann dadurch erhalten werden, dass Verbindung 2 mit TBDMSCI und Imidazol in DMF behandelt wird, gefolgt von Hydrolyse des Ethylesters unter Verwendung von NaOH. Eine Umsetzung eines primären oder sekundären Amins mit der Formel HNR⁶R⁷ und Verbindung 4 unter Verwendung von DCC(M. Fujino et al., Chem. Pharm. Bull. (1974), 22, 1857), PyBOP- (J. Martinez et al., J. Med. Chem. (1988), 28, 1874) oder PyBrop- (J. Caste et al., Tetrahedron (1991), 32, 1967) Kopplungsbedingungen kann Verbindung V ergeben.
Eine spezifische Synthese der Verbindung 11 ist in Schema 3 gezeigt. Käuflich erhältliches Guanosin 5 wurde zu dem Triacetat 6, wie vorher beschrieben, umgewandelt (M.J. Robins und B. Uznanski, Can. J. Chem. (1981), 59, 2601-2607). Verbindung 7, die dem Literaturverfahren von Cerster et al. folgend hergestellt wurde (J.F. Cerster, A.F. Lewis und R.K. Robins, Org. Synthesis, 242-243), wurde in zwei Schritten, wie vorher beschrieben, in die Verbindung 9 umgewandelt (V. Nair et al., J. Org. Chem. (1988), 53, 3051-3057). Verbindung 1 wurde dadurch erhalten, dass Hydrazinhydrat mit der Verbindung 9 in Ethanol bei 80°C umgesetzt wurde. Die Kondensation von Verbindung 1 mit Ethoxycarbonylmalondialdehyd in einem Gemisch von AcOH und MeOH bei 80°C ergab Ver bindung 10. Ein Erhitzen der Verbindung 10 in einem Überschuss an Methylamin ergab Verbindung 11.
Die Synthese des 1,3-Dialdehyds VII ist in Schema 4 beschrieben. Eine Umsetzung von 3,3-Diethoxypropionat oder 3,3-Diethoxypropionitril oder 1,1-Diethoxy-2-nitroethan VI (R₃ = CO₂R, CN oder NO₂) mit Ethyl- oder Methylformiat in Gegenwart von NaH kann das Dialdehyd VII ergeben (Y. Yamamoto et al., J. Org. Chem. (1989), 54, 4734).
Erfindungsgemäße Verbindungen sind in Verbindung mit radioaktiven Bildgebungsmitteln für eine Darstellung der Koronaraktivität geeignet. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind A_2A-Agonisten, die vermutlich eine spezifische Aktivierung von Adenosin-A_2A-Rezeptoren in Koronargefäßen im Gegensatz zu Adenosin-A₁-Rezeptoren im Vorhof und AV-Knoten und/oder A_2B-Rezeptoren in peripheren Gefäßen bereitstellen, wodurch unerwünschte Nebenwirkungen vermieden werden. Bei einer Verabreichung in einer therapeutischen Menge verursachen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine Vasodilatation von Koronarblutgefäßen, um einen Koronar-Steal-Zustand zu induzieren, worin gesunde Koronargefäße Blut aus kranken Gefäßen entnehmen, was zu einem Mangel an Blutfluss zu Herzgeweben führt. Niedrigere Dosen der A_2A-Agonisten können eine günstige Koronarvasodilatation (weniger ernsthaft) bei der Behandlung von chronischer CAD bereitstellen.
Als A_2A-Agonisten sind die erfindungsgemäßen Verbindungen auch bei einer unterstützenden Therapie von Angioplastie, um eine Dilatation zu induzieren, die Blutplättchen-Aggregation zu hemmen und als allgemeines Antiphlogistikum geeignet. A_2A-Agonisten wie die erfindungsgemäßen Verbindungen können die vorstehend beschriebenen therapeutischen Vorteile dadurch bereitstellen, dass sie eine Aktivierung von Neutrophilen verhindern (Purinergic Approaches in Experimental Therapeutics, K.A. Jacobson und M.F. Jarvis, 1997, Wiley, New York). Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind auch gegen einen Zustand wirksam, der als No-Reflow bezeichnet wird und bei dem Blutplättchen und Neutrophile aggregieren und ein Gefäß blockieren. Als A_2A-Agonisten sind die erfindungsgemäßen Verbindungen gegen No-Reflow dadurch wirksam, dass sie eine Aktivierung von Neutrophilen und Blutplättchen verhindern (z.B. vermutet man, dass sie eine Freisetzung von Superoxid aus Neutrophilen verhindern). Als A_2A-Agonisten sind die erfindungsgemäßen Verbindungen auch als kardioprotektive Mittel aufgrund ihrer antiphlogistischen Wirkung auf Neutrophile einsetzbar. Somit werden sie in Situationen, bei denen das Herz einen ischämischen Zustand durchlaufen wird, wie bei einer Transplantation, geeignet sein.
Die Verbindungen können oral, intravenös, durch die Epidermis oder auf irgendeine andere Art und Weise, die für eine Verabreichung therapeutischer Mittel bekannt ist, verabreicht werden. Das Behandlungsverfahren umfasst die Verabreichung einer wirksamen Menge der gewählten Verbindung, vorzugsweise dispergiert in einem pharmazeutischen Träger. Dosiseinheiten des aktiven Bestandteils werden im Allgemeinen aus einem Bereich von 0,01 bis 100 mg/kg ausgewählt, können jedoch durch den Fachmann abhängig von dem Verabreichungsweg, dem Alter und dem Zustand des Patienten einfach bestimmt werden. Diese Dosis wird typischerweise in einer Lösung etwa 5 Minuten bis etwa 1 Stunde oder mehr vor einer Koronardarstellung verabreicht. Keine nichtakzeptierbaren toxischen Wirkungen werden erwartet, wenn erfindungsgemäße Verbindungen erfindungsgemäß verabreicht werden.
Falls die erfindungsgemäße Endverbindung eine basische Gruppe enthält, kann ein Säureadditionssalz hergestellt werden. Säureadditionssalze der Verbindungen werden in herkömmlicher Weise in einem geeigneten Lösungsmittel aus der Stammverbindung und einem Überschuss an Sätire wie Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor-, Essig-, Malein-, Bernstein- oder Methansulfonsäure hergestellt. Die Chlorwasserstoff-Salzform ist besonders geeignet. Falls die Endverbindung eine saure Gruppe enthält, können kationische Salze hergestellt werden. Typischerweise wird die Stammverbindung mit einem Überschuss eines alkalischen Reagenzes wie einem Hydroxid, Carbonat oder Alkoxid mit dem geeigneten Kation behandelt. Kationen wie Na⁺, K⁺, Ca²⁺ und NH₄+ sind Beispiele für in pharmazeutisch verträglichen Salzen vorkommende Kationen. Bestimmte Verbindungen bilden innere Salze oder Zwitterionen, die auch annehmbar sein können.
Pharmazeutische Zusammensetzungen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen und/oder Derivate davon umfassen, können als Lösungen oder lyophilisierte Pulver für eine parenterale Verabreichung formuliert werden. Pulver können durch Zugabe eines geeigneten Verdünnungsmittels oder eines anderen pharmazeutisch verträglichen Trägers vor einer Verwendung wieder aufgelöst werden. Bei einer Verwendung in einer flüssigen Form werden die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen vorzugsweise in eine gepufferte, isotonische, wässrige Lösung eingebaut. Beispiele für geeignete Verdünnungsmittel sind normale isotonische Salzlösung, Standard-5%-Dextrose in Wasser und gepufferte Natrium-oder Ammoniumacetatlösung. Solche flüssigen Formulierungen sind für eine parenterale Verabreichung geeignet, können jedoch auch für eine orale Verabreichung verwendet werden. Es kann erwünscht sein, Exzipienzien wie Polyvinylpyrrolidinon, Gelatine, Hydroxycellttlose, Akaziengummi, Polyethylenglykol, Mannit, Natriumchlorid, Natriumcitrat oder irgendein anderes bekanntes Exzipiens zu pharmazeutischen Zusammensetzungen hinzuzugeben, die die erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen. Alternativ dazu können die pharmazeutischen Verbindungen für eine orale Verabreichung eingekapselt, tablettiert oder als Emulsion oder Sirup hergestellt werden. Pharmazeutisch verträgliche feste oder flüssige Träger können hinzugefügt werden, um die Zusammensetzung zu verstärken oder zu stabilisieren, oder um eine Herstellung der Zusammensetzung zu erleichtern. Flüssige Träger umfassen Sirup, Erdnussöl, Olivenöl, Glycerin, Kochsalzlösung, Alkohole und Wasser. Feste Träger umfassen Stärke, Lactose, Calciumsulfatdihydrat, Teffa alba, Magnesiumstearat oder Stearinsäure, Talkum, Pektin, Akaziengummi, Agar oder Gelatine. Der Träger kann auch ein Material für eine verzögerte Freisetzung wie Glycerinmonostearat oder Glycerindistearat, alleine oder zusammen mit einem Wachs, umfassen. Die Menge an festem Träger ist unterschiedlich, beträgt jedoch vorzugsweise etwa 20 mg bis etwa 1 g pro Dosiseinheit. Die pharmazeutischen Dosen werden mit Hilfe herkömmlicher Verfahren wie Vermahlen, Mischen, Granulieren und Verpressen, falls nötig, im Fall von Tablettenformen, oder Vermahlen, Mischen und Befüllen im Fall von Hartgelatinekapselformen, hergestellt. Wenn ein flüssiger Träger verwendet wird, wird die Zubereitung in Form eines Sirups, Elixiers, einer Emulsion oder einer wässrigen oder nicht-wässrigen Suspension vorliegen. Eine solche flüssige Formulierung kann direkt verabreicht oder in eine Weichgelatinekapsel gefüllt werden. Es ist bevorzugt, dass die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen als Lösung entweder oral oder intravenös durch kontinuierliche Infusion oder durch einen Bolus verabreicht werden.
Die nachstehenden Beispiele dienen der Veranschaulichung der Erfindung. Die Beispiele sind nicht begrenzend für die Erfindung zu verstehen, sondern werdeⁿ beschrieben, um zu zeigen, wie die erfindungsgemäßen Verbindungen hergestellt und verwendet werden können. In den Beispielen sind alle Temperaturen in Grad Celsius angegeben.
BEISPIEL 1
Ethyl-l-{9-[(4S,2R,3R,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-6-aminopurin-2-yl}pyrazol-4-carboxylat (12)
Zu einer Suspension von 2-Hydrazinoadenosin (0,025 g, 0,08 mmol) in einem 1:1-Gemisch von McOH/AcOH wurde (Ethoxycarbonyl)rnalondialdehyd (0,019 g, 0,12 mmol) gegeben und das Gemisch wurde bei 80°C 3 Stunden erhitzt. Das gebildete Präzipitat wurde durch Filtration gesammelt und mit EtOH und Ether gewaschen, um 12 zu ergeben. ¹H-NMR (DMSO-d6) δ 1,25 (t, 3H), 3,5 (m, 1H), 3,6 (m, 1H), 3,8 (d, 1H), 4,15 (d, 1H), 4,55 (m, 1H), 5,0 (t, 1H), 5,2 (d, 1H), 5,5 (d, 1H), 5,9 (d, 1H), 7,15-7,3 (m, 5H), 7,8 (br s, 2H), 8,1 (s, 1H), 8,4 (s, 1H), 8,9 (s, 1H).
Beispiel 2
(4S,2R,3R,5R)-2-{6-Amino-2-[4-(4-chlorphenyl)pyrazolyl]purin-9-y1}-5-(hydroxymethyl)oxolan-3,4-diol (13)
Zu einer Suspension von 2-Hydrazinoadenosin (0,025 g, 0,08 mmol) in einem 1:1-Gemisch von McOH/AcOH wurde 2-(4-Chlor)phenylmalondialdehyd (0,022 g, 0,12 mmol) gegeben und das Gemisch wurde bei 80°C 3 Stunden erhitzt. Das gebildete Präzipitat wurde durch Filtration gesammelt und mit EtOH und Ether gewaschen, um 13 zu ergeben. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 3,5 (m, 1H), 3,6 (m, 1H), 3,8 (d, 1H), 4,15 (d, 1H), 4,2 (q, 2H), 4,55 (m, 1H), 5,9 (d, 1H), 7,45 (d, 2H), 7,75 (d, 2H), 8,25 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,9 (s, 1H).
Beispiel 3
(4S,2R,3R,5R)-2-{6-Amino-2-[4-(4-methoxyphenyl}pyrazolyl]purin-9-yl}-5-(hydroxymethyl)oxolan-3,4-diol (14)
Zu einer Suspension von 2-Hydrazinoadenosin (0,025 g, 0,08 mmol) in einem 1:1-Gemisch von McOH/AcOH wurde 2-(4-Methoxy)phenylmalondialdehyd (0,022 g, 0,12 mmol) gegeben und das Gemisch wurde bei 80°C 3 Stunden erhitzt. Das gebildete Präzipitat wurde durch Filtration gesammelt und mit EtOH und Ether gewaschen, um 14 zu ergeben. ¹H-NMR (DMSO-d6) δ 3,55 (m, 1H), 3,65 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,9 (d, 1H), 4,15 (d, 1H), 4,6 (m, 1H), 5,9 (d, 1H), 6,75 (d, 2H), 7,6 (d, 2H), 8,15 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,8 (s, 1H).
Beispiel 4
(4S,2R,3R,5R)-2-{6-Amino-2-[4-(4-methylphenyl)pyrazolyl]purin-9-yl}-5-(hydroxymethyl)oxolan-3,4-diol (15)
Zu einer Suspension von 2-Hydrazinoadenosin (0,025 g, 0,08 mmol) in einem 1:1-Gemisch von McOH/AcOH wurde 2-(4-Methyl)phenylmalondialdehyd (0,019 g, 0,12 mmol) gegeben und das Gemisch wurde bei 80°C 3 Stunden erhitzt. Das gebildete Präzipitat wurde durch Filtration gesammelt und mit EtOH und Ether gewaschen, um 15 zu ergeben. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 3,55 (m, 1H), 3,65 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,9 (d, 1H), 4,15 (d, 1H), 4,6 (m, 1H), 5,9 (d, 1H), 6,75 (d, 2H), 7,6 (d, 2H), 8,15 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,8 (s, 1H).
Beispiel 5
(1-{9-[(4S,2R,3R,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-6-aminopurin-2-yl}pyrazol-4-yl)-N-methylcarboxamid (16)
Verbindung 12 (0,05 mg, 0,12 mmol) wurde zu 4 ml Methylamin (40%ige Lösung in Wasser) gegeben. Das Gemisch wurde bei 65°C 24 Stunden erhitzt. Nach Konzentration bei vermindertem Druck wurde der Rückstand unter Verwendung von präparativer DSC (10% McOH:DCM) aufgereinigt. ¹H-NMR (CDsOD) δ 2,90 (s, 3H), 3,78 (m, 1H), 3,91 (m, 1H), 4,13 (d, 1H), 4,34 (d, 1H), 4,64 (m, 1H), 6,06 (d, H), 8,11 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 9,05 (s, 1H).
Beispiel 6
1-{9-[(4S,2R,3R,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-6-aminopurin-2-yl}pyrazol-4-carbonsäure (17)
Verbindung 12 (0,05 mg, 0,12 mmol) wurde in 1 Äquivalent 1 N NaOH gelöst. Die Lösung wurde bei RT 2 Stunden gerührt und sodann auf einen pH-Wert von 4 angesäuert. Das sich ergebende Präzipitat wurde filtriert und mit Wasser und Ether gewaschen. 1H-NMR (CD₃OD) δ 3,75 (m, 1H), 3,90 (m, 1H), 4,13 (d, 1H), 4,43 (d, 1H), 4,64 (m, 1H), 6,05 (d, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 9,05 (s, 1H).
Beispiel 7
(1-{9-[(4S,2R,3R,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-6-aminopurin-2-yl}pyrazol-4-yl)-N,N-dimethylcarboxamid (18)
Verbindung 18 wurde in einer zu der von Verbindung 16 ähnlichen Weise unter Verwendung von Dimethylamin anstelle von Methylamin hergestellt, MS 405,12 (M+1).
Beispiel 8
(1-{9-[(4S,2R,3R,SR)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-6-aminopurin-2-yl}pyrazol-4-yl)-N-ethylcarboxamid (13)
Verbindung 19 wurde in einer zu der von Verbindung 16 ähnlichen Weise unter Verwendung von Ethylamin anstelle von Methylamin hergestellt, MS 405,35 (M+1).
Beispiel 9
1-{9-[(4S,2R,3R,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-6-aminopurin-2-yl}pyrazol-4-carboxamid (20)
Verbindung 20 wurde in einer zu der von Verbindung 16 ähnlichen Weise unter Verwendung von Ammoniak anstelle von Methylamin hergestellt, MS 377,25 (M+1).
Beispiel 10
1-{9-[(4S,2R,3R,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-6-aminopurin-2-yl}pyrazol-4-yl)-M-(cyclopentylmethyl)carboxamid (21)
Verbindung 12 (0,5 g, 1,2 mmol) wurde in trockenem DMF gelöst, TBDMSCI (1,5 g, 10 mmol) und Imidazol (0,68 g, 10 mmol) wurden zugegeben und das Gemisch wurde bei 80°C 24 Stunden erhitzt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand wurde durch eine Flash-Säule aufgereinigt, um die Trisilyl-geschützte Form von Verbindung 12 zu erhalten. Das Trisilyl-Derivat (0,8 g) wurde sodann in 1 ml Wasser suspendiert und mit 2 ml 1 N KOH/MeOH behandelt. Das Gemisch wurde bei RT 72 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde in 5 ml Wasser suspendiert und auf einen pH-Wert von 5,5 mit 1 N HCl angesäuert. Das sich ergebende Präzipitat wurde gefiltert und mit Wasser und Ethylether gewaschen, um die Trisilyl-Form der Säure 20 zu ergeben.
Das Trisilyl-Derivat der Säure 20 (0,14 g, 0,2 mmol) wurde sodann in 5 ml Dichlormethan gelöst. Zu der Lösung wirrden HBTU (0,19 g, 0,4 mmol), HOBt (0,076 g, 4 mmol), N-Methylmorpholin (0,04 g, 0,4 mmol) und katalytisches DMAP gegeben. Das Gemisch wurde bei RT 24 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde sodann mit 10%iger Citronensäure, gesättigtem NaHCOs, Kochsalzlösung gewaschen und über MgSO₄ getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand wurde mit 5 ml 0,5 N NH₄F/MeOH behandelt. Die Lösung wurde unter Rückfluss 24 Stunden erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand wurde durch präparative DSC aufgereinigt, um die Verbindung 21 zu ergeben, MS 445,26 (M+1).
Beispiel 11
(1-{9-[(4S,2R,3R,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-6-aminopurin-2-yl}pyrazol-4-yl)-N-[(4-chlorphenyl)methyl]carboxamid (22)
Verbindung 22 wurde in einer zu der von Verbindung 21 ähnlichen Weise unter Verwendung von 4-Chlorbenzylamin anstelle von Cyclopentylamin hergestellt, MS 501,19 (M+1).
Beispiel 12
Ethyl-2-[(1-{9-[(4S,2R,3R,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-6-aminopurin-2-yl}pyrazol-4-yl)carbonylamino]acetat (23)
Verbindung 23 wurde in einer zu der von Verbindung 21 ähnlichen Weise unter Verwendung von Glycinmethylester anstelle von Cyclopentylamin hergestellt, MS 445,26 (M+1).
BEISPIEL 13
Erfindungsgemäße Verbindungen wurden getestet, um ihre Affinität für den A_2A-Rezeptor in einer Striatum-Membranpräparation aus Schweinen zu bestimmen. Zusammengefasst wurden 0,2 mg Schweine-Striatum-Membranen mit Adenosin-Deaminase (2 U/ml) und 50 mM Tris-Puffer (pH = 7,4) behandelt, gefolgt von einem Mischen. Zu den Schweinemembranen wurden 2 μl einer seriell verdünnten DMSO-Stammlösung der erfindungsgemäßen Verbindungen bei Konzentrationen von 10 nM bis 100 μM gegeben oder im Fall der Kontrolle 2 μl DMSO alleine gegeben und sodann der Antagonist ZM 241385 in Tris-Puffer (50 mM, pH-Wert von 7,4) hinzugegeben, um eine Endkonzentration von 2 nM zu erreichen. Nach einer Inkubation bei 23°C für 2 Stunden wurden die Lösungen mit Hilfe eines Membranernters abfiltriert, wobei die Membranen mehrfach gewaschen wurden (3 x). Die Filterscheiben wurden in einem Szintillationscocktail ausgezählt, um die Menge an durch die erifndungsgemäßen Verbindungen verdrängtem Tritium-markiertem ZM zu bestimmen. Eine Kurve mit mehr als 5 Punkten wurde für die Erstellung von Ki-Werten verwendet und die Anzahl an Experimenten ist in der nachstehenden Tabelle 1 angegeben. Tabelle 1
BEISPIEL 14
Das Ziel dieses Experiments war eine Bestimmung der Affinitäten und Rezeptor-Bindeselektivität einer erfindungsgemäßen Verbindung für A₁-, A_2A-, A_2B- und A₃-Adenosin-Rezeptoren. Eine molekulare Klonierung identifizierte und bestä tigte die Existenz von vier Subtypen von Adenosin-Rezeptoren (AdoRs), bezeichnet als A₁-, A_2A-, _2B- und A₃-AdoR (Linden, 1994). Diese AdoR-Subtypen weisen eine unterschiedliche anatomische Verteilung, unterschiedliche pharmakologische Eigenschaften und physiologische Funktionen auf (Shryock und Belardinelli, 1997). A₁- und A₃-AdoRs koppeln an inhibitorische G-Proteine (G_i/o) und verringern die Aktivität von Adenylylcyclase, während A_2A- und A_2B-AdoRs den intrazellulären cAMP-Gehalt durch eine Kopplung an stimulierende G-Proteine (G_S) erhöhen.
Liganden mit einer hohen Wirksamkeit und Gewebe/Organ-Selektivität für bestimmte Adenosin-Rezeptor-Subtypen weisen therapeutische und diagnostische Möglichkeiten für eine Vielzahl von Erkrankungen (wie Arrhythmie, ischämische Herzerkrankungen, Asthma und Parkinson-Krankheit) auf und sind die Zielrichtung von beträchtlicher Forschung durch Universität und Industrie. Hier beschreiben wir die pharmakologische und funktionelle Charakterisierung einer Reihe neuer Adenosin-Analoga der Erfindung, wobei Säugerzelllinien eingesetzt werden, die endogene AdoRs oder rekombinante menschliche AdoRs exprimieren.
Materialien
Adenosin-Deaminase wurde von Boehringer Mannheim Biochemicals Indianapolis, IN, U.S.A. bezogen. [³H]ZM241385 (Charge Nr. 1) wurde von Tocris Cookson Ltd. (Langford, Bristol, UK) bezogen. [3H]CPX (Charge Nr. 3329207) wurde von New England Nuclear (Boston, MA, USA) erworben. CGS21680 (Charge Nr. SW-3R-84 und 89H4607), NECA (Charge Nr. OXV-295E), R-PIA (Charge Nr. WY-V-23), Rolipram und HEK-hA_2A-AR-Membranen wurden von Sigma-RBI (Natick, MA) bezogen. WRC-0470 wurde gemäß K. Niiya et al., J. Med. Chem. 35:4557-4561 (1992) hergestellt. Die erfindungsgemäße Verbindung 16 wurde wie vorstehend beschrieben synthetisiert und als Stammlösung (10 mmol/l) in DMSO hergestellt.
Zellkultur und Membranherstellung
PC 12-Zellen wurden von der American Type Culture Collection bezogen und in DMEM mit 5% fötalem Rinderserum, 10% Pferdeserum, 0,5 mmol/l L-Glutamin, 100 U/ml Penicillin, 0,1 mg/ml Streptomycin und 2,5 μg/ml Amphotericin ver mehrt. HEK-293-Zellen, die stabil rekombinante menschliche A_2B-AdoRs exprimieren (HEK-hA_2B-AdoR), wurden in DMEM vermehrt, das mit 10% fötalem Rinderserum und 0,5 mg/ml G-418 supplementiert wurde. CHOK1-Zellen, die die menschlichen rekombinanten A₁-AdoR (CHO-hA₁-AdoR) und A₃-AdoR (CHO-hA₃-AdoR) stabil exprimierten, wurden als Monolayer in 150-mm-Plastikkulturschalen in Ham's F-12-Medien bei 0,5 mg/ml G-418 vermehrt, die mit 10% fötalem Rinderserum supplementiert worden waren. Die Zellen wurden unter 5% CO₂/95% Luft bei 37°C kultiviert.
Für eine Herstellung von Membranen wurden die Zellen von den Kulturschalen in 50 mmol/l eiskaltem Tris-HCl-Puffer (pH 7,4) abgelöst. Die Zellsuspensionen wurden mit Polytron 30 Sekunden bei der Einstellung 4 hamogenisiert und 15 Minuten bei 48 000 g abzentrifugiert. Die Niederschläge wurden dreimal durch Re-Suspendieren in eiskaltem Tris-HCl-Puffer und Zentrifugieren gewaschen. Der endgültige Niederschlag wurde in einem kleinen Volumen Tris-HCI re-suspendiert, auf Portionen aufgeteilt und bei –80°C bis zu einer Verwendung für Rezeptor-Bindetests eingefroren. Die Proteinkonzentration der Membransuspensionen wurde durch das Bradford-Verfahren (Bio-Rad) mit Rinderserum als Standard bestimmt.
Kompetitions-Bindungstests
Kompetitionstests erfolgten, um die Affinitäten (K_i) der nachstehenden unrnarkierten Verbindungen (Kompetitionsmittel) zu bestimmen: Verbindungen WRC-0470, erfindungsgemäße Verbindung 16, NECA, CGS 21680 und R-PIA für Ai-AdoRs ([3H]DPCPX-Bindestellen auf CHO-hA₁-AdoR-Zellmembranen), Aan-AdoRs ([3H]ZM241385-Bindestellen auf PC 12- und HEK-hA_2A-AR-Zellmembranen), A_2B-AdoRs ([3H]DPCPX-Bindestellen auf HEK-hAaa-AdoR-Zellmembranen) und A₃-AdoRs ([¹²⁵I]ABMECA-Bindestellen auf CHO-hAs-AdoR-Zellmembranen).
Membransuspensionen wurden 2 Stunden bei Raumtemperatur in 50 mmol/1 Tris-HCl-Puffer (pH 7,4) mit ADA (1 U/ml), Gpp(NH)p (100 μM), Radioligand {[3H]ZM241385 (!! 1,5 bis 5 nmol/1), [3H]DPCPX (⁓ 2,5 bis 3,0 nmol/1 im Fall von A₁ und 30 nM im Fall von A_2B) oder [¹²⁵I)ABMECA (1 nM)} und zunehmend höheren Konzentrationen der Kompetitionsmittel inkubiert. Am Ende der Inkubation wurden gebundene und freie Radioliganden durch Filtration durch Whatman GF/C-Glasfaserfilter mit Hilfe eines Brandel-Gewebeernters (Gaithersburg, MD) aufgetrennt. Eine dreifache Bestimmung erfolgte für alle Konzentrationen des Kompetitionsmittels.
Untersuchungsverlauf Protokolle) Die Affinität (K_i) verschiedener CVT-Verbindungen für den A₁- und A_2A-Adenosin-Rezeptor wurde durch ihr Vermögen, um [3H]CPX (A₁)- oder [³H]ZM241385 (A_2A)-Bindestellen auf von CHO-hA₁-AdoR-, PC12- oder HEK-hA_2An-AdoR-Zellen abgeleiteten Membranen zu kompetitieren, bestimmt. R-PIA und CGS21680, Agonisten, die für A₁ bzw. A_2A selektiv sind, und NECA, ein nicht-selektiver AdoR-Agonist, wurden als Kontrollen verwendet. Um einen Vergleich zu erleichtern und die Verkomplizierung vielfacher Affinitätszustände aufgrund einer Rezeptor-Kopplung an G-Proteine zu vermeiden, erfolgten die Kompetitions-Bindestudien in Gegenwart von Gpp(NH)p (100 μM), um Rezeptoren von den G-Proteinen zu entkoppeln. Die Affinität ausgewählter Verbindungen für A_2B- und A₃-Rezeptoren wurde durch ihr Vermögen bewertet, um [³H]CPX (A_2B)- und [¹²⁵I]ABMECA (A₃)-Bindestellen auf von HEK-hA_2B-AdoR- bzw. CHO-hA₃-AdoR-Zellen abgeleiteten Membranen zu kompetitieren.
Ergebnisse
Die Affinität (K_i) von WRC-0470 und Verbindung 16 für menschliche A₁-AdoRs und A_2A-AdoRs aus Ratte und Mensch, wie durch Kompetitions-Bindeuntersuchungen bestimmt, sind in der nachstehenden Tabelle 2 zusammengefasst. Alle Verbindungen zeigen eine mäßige Selektivität für den menschlichen A_2A-Rezeptor gegenüber dem A₁-Rezeptor. Ferner senkte Verbindung 16 bei einer Konzentration von 10 μM die spezifische Bindung von [³H]CPX (HEK-hA_2B-AdoR) oder [¹²⁵I] IBMECA (CHO-hA₃-AdoR) um 20% bzw. 22%.
Tabelle 2 – Bindeaffinitäten von Adenosin-Rezeptor-Agonisten für A_2A-AdoRs und A₁-AdoRs K_i/nmol/l (pK_i ± SEM)
Die Ergebnisse dieses Experiments zeigen, dass Verbindung 16 ein niedrig-affiner A_2A-Agonist ist.
BEISPIEL 15
Ziel dieses Beispiels war eine pharmakologische Charakterisierung der Wirkungen der erfindungsgemäßen Verbindung 16 auf das Koronararterien-Leitvermögen. Insbesondere waren die Experimente darauf ausgerichtet, 1) die Wirksamkeit der Verbindung 16 zu bestimmen und deren Wirksamkeit mit der von Adenosin und anderen ausgewählten A_2A-AdoR-Agonisten zu vergleichen, und 2) zu bestimmen, welcher Adenosin-Rezeptor, der A₁- oder A_2A-AdoR-Subtyp, die durch die erfindungsgemäße Verbindung 16 verursachte Koronarvasodilatation vermittelt.
Im Herzen vermittelt der A_2A-Adenosin-Rezeptor die Koronarvasodilatation, die von Adenosin hervorgerufen wird, während der A₁-Rezeptor die herzsenkenden Wirkungen von Adenosin vermittelt wie die negativen chronotropen und dromotropen (AV-Blockierung) Wirkungen.
Mehrere wirksame und selektive Liganden, sowohl Agonisten als auch Antagonisten, für die A₁- und A_2A-AdoRs wurden synthetisiert. Es wurde beschrieben, dass Agonisten von A₁-AdoRs im Herzen als Antiarrhythmika geeignet sind, während Agonisten von A_2A-AdoRs für eine selektive Koronarvasodilatation entwickelt werden.
Eine Reihe von Adenosin-Derivaten, die auf die selektive Aktivierung des A_2A-Adenosin-Rezeptors (A_2A-AdoR) gerichtet sind, wurden für eine Entwicklung von Koronarvasodilatatoren synthetisiert. Insbesondere beschreiben wir in dieser Unterstchung die Wirkung einer Reihe neuer A_2A-AdoR-Agonisten auf das Leitvermögen von Koronararterien (Vasodilatation) in isolierten perfundierten Herzen von Ratten und Meerschweinchen.
Materialien
Ratten (Sprague Dawley) und Meerschweinchen (Hartley) wurden von Simonsen bzw. Charles Rivers bezogen. WRC-0470 wurde gemäß K. Nüya et al., J. Med. Chem. 35:4557-4561 (1992) hergestellt. Die erfindungsgemäße Verbindung 16 wurde wie vorstehend beschrieben hergestellt. CGS 21680 und Adenosin wurden von Sigma bezogen. Krebs-Henseleit-Lösung wurde gemäß Standardverfahren hergestellt und 0,9%ige Kochsalzlösung wurde von McGraw, Inc. bezogen.
Verfahren
Erwachsene Sprague Dawley-Ratten und Hartley-Meerschweinchen beiden Geschlechts mit einem Gewicht von 230 bis 260 g bzw. 300 bis 350 g wurden in dieser Untersuchung verwendet. Die Tiere wurden durch peritoneale Injektion eines Cocktails mit Ketamin und Xylazin (Ketamin 100 mg, Xylazin 20 mg/ml) anästhesiert. Der Brustkorb wurde geöffnet und das Herz schnell entfernt. Das Herz wurde kurz mit eiskalter Krebs-Henseleit-Lösung (vgl. unten) gespült und die Aorta kanuliert. Das Herz wurde sodann bei einer Flussrate von 10 ml/min mit modifizierter Krebs-Henseleit (K-H)-Lösung mit NaCl 117,9, KCl 4,5, CaCl₂ 2,5, MgSO₄ 1,18, KHzPO₄ 1,18, Pyruvat 2,0 mmol/1 perfundiert. Die K-H-Lösung (pH 7,4) wurde kontinuierlich mit 95% O₂ und 5% CO₂ begast und auf 35 ± 0,50°C erwärmt. Das Herz wurde elektrisch bei einer festen Zykluslänge von 340 ms (250 Schläge/min) mit Hilfe einer bipolaren Elektrode, die auf dem linken Vorhof angebracht war, in Schritt gehalten. Die elektrischen Stimuli wurden durch einen Grass-Stimulator (Modell 548, W. Warwick, RI) erzeugt und durch eine Stimuli-Isolationseinheit (Modell SIUS, Astro-Med, Inc., NY) als Quadratwellen-Pulse von 3 ms Dauer und einer Amplitude von mindestens dem Doppelten der Schwellenintensität zugeführt.
Der Koronarperfusionsdruck (CPP) wurde mit Hilfe eines Druckübermittlers gemessen, der mit Hilfe eines T-Verbindungsstücks, das etwa 3 cm oberhalb des Herzens positioniert war, mit der Aortakanüle verbunden war. Der Koronarperfusionsdruck wurde während des gesamten Experiments überwacht und entweder auf einem Bandschreiber (Gould Recorder 22005) oder einem computerisierten Aufzeichnungssystem (PowerLab/4S, ADInstruments Pty Ltd., Australien) aufgezeichnet. Nur Herzen mit einem CPP-Wert von 60 bis 85 mm Hg (ohne Arzneimittel) wurden in der Untersuchung verwendet. Das Koronarleitvermögen (in ml/min/mm Hg) wurde als Verhältnis zwischen der Koronarperfusionsgeschwindigkeit (10 ml/min) und dem Koronarperfusionsdruck berechnet.
Bei Experimenten, in denen eine A₁-Adenosin-Rezeptor-vermittelte negative dromotrope Wirkung gemessen wurde, wurden Elektrogramme der Vorhof- und Kammeroberfläche während einer konstanten Schrittgebung des Vorhofs aufgezeichnet. Die Wirkung verschiedener Adenosin-Rezeptor-Agonisten auf die atrioventrikuläre Überleitungszeit wurde wie von Jenlcins und Belardinelli, Circ. Res. 63:97-116 (1988) beschrieben bestimmt.
Stammlösungen der erfindungsgemäßen Verbindung 16 (5 mM) und von CGS 21680 (5 mM) wurden in Dimethylsulfoxid (DMSO) hergestellt, das von Aldrich, PS 04253MS, bezogen wurde. Eine Stammlösung von Adenosin (1 mg/ml) wurde in Kochsalzlösung hergestellt. Eine Konzentration wurde aus der Stammlösung durch Verdünnen in Kochsalzlösung, um Lösungen mit entweder 2 x 10^–4 oder 2 x 10-5 M herzustellen, angefertigt. Diese Lösungen wurden in die Perfusionsleitung der Vorrichtung als Bolusinjektionen von 20 μl injiziert. In manchen Experimenten wurden die Lösungen in eine 30 ml-Glasspritze gegeben und die Arzneimittel bei Geschwindigkeiten infundiert, die notwendig sind, um die gewünschten Perfusatkonzentrationen (z.B. 10, 100 nM, usw.) zu erreichen.
Koronarvasodilatation von Azn-Adenosin-Rezeptor-Agonisten
Konzentrations-Realctions-Beziehungen für die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindung 16 (0,1 bis 400 nM) und von CGS21680 (0,1 bis 10 nM), das Koronarleitvermögen zu erhöhen, wurden erhalten. Nach dem Aufzeichnen von Kontrollmessungen des Koronarperfusionsdrucks wurden progressiv höhere Konzentrationen der Adenosin-Rezeptor-Agonisten verabreicht, bis eine maximale Koronarvasodilatation beobachtet wurde. Die Reaktionen im Fließgleichgewicht für jede Konzentration der Adenosin-Rezeptor-Agonisten wurden aufgezeichnet. Für jedes Herz dieser Reihen (4 bis 6 Herzen für jeden Agonisten) wurde nur ein Agonist getestet und nur eine Konzentrations-Reaktions-Beziehung erhalten.
Koronarvasodilatierende Wirkung der Verbindung 16 ohne und mit Adenosin-Rezeptor-Antagonisten Um zu bestimmen, welcher Adenosin-Rezeptor-Subtyp (A₁ oder A_2A) die durch die Verbindung 12 verursachte Koronarvasodilatation vermittelt, wurden die A₁-und A_2A-Adenosin-Rezeptor-Antagonisten CPX bzw. ZM241385 verwendet. Herzen (n = 6) wurden der zu testenden Verbindung (10 nM) ausgesetzt und, nachdem die Wirkung dieses Agonisten einen Fließgleichgewichtszustand erreicht hatte, wurde zuerst CPX (60 nM) und sodann ZM241385 dem Perfusat zugesetzt und die CPP-Veränderungen wurden aufgezeichnet.
Bei isolierten perfundierten Herzen (n = 36 für Ratten und 18 für Meerschweinchen), die bei einer konstanten Vorhof-Zykluslänge von 340 ms in Schritt gehalten wurden, verursachten Adenosin, CGS21680, WRC0470 und die Verbindung 16 eine konzentrationsabhängige Erhöhung des Koronarleitvermögens. CGS21680 und WRC0470 waren die wirksamsten getesteten Agonisten. Die Verbindung 16 war etwa 10-fa.ch wirksamer als Adenosin bei einer Erhöhung des Koronarleitvermögens. Es soll angemerkt werden, dass alle Agonisten um ein Mehrfaches wirksamere Koronarvasodilatatoren bei Rattenherzen als bei Meerschweinchenherzen waren (Tabelle 3).
Tabelle 3 – Wirksamkeit von Adenosin und A_2A-Adenosin-Rezeptor-Agonisten bei einer Erhöhung des Koronarleitvermögens in isolierten perfundierten Herzen von Ratten und Meerschweinchen
Um den AdoR-Subtyp (A₁ gegenüber A_2A) zu bestimmen, der für die in Gegenwart der Verbindung 16 beobachtete Koronarvasodilatation verantwortlich ist, wurde die Wirkung dieses Agonisten (10 nM) auf das Koronarleitvermögen ohne und mit CPX, ein selektiver A₁-AdoR-Antagonist (Belardinelli et al., 1998), und ZM241385, ein selektiver A_2A-AdoR-Antagonist (Poucher et al., 1995), bei der Konzentration von 60 nM untersucht. Wie in 1 gezeigt, erhöhte die Verbindung 16 signifikant das Koronarleitvermögen auf 0,22 + 0,01 ml/mm Hg^–1min^–1 von einem Basiswert von 0,16 + 0,02 ml/mm Hg^–1min^–1. Diese durch die Verbindung 16 verursachte Erhöhung der Koronarleitfäigkeit wurde nicht durch CPX beeinflusst, wurde aber durch ZM241385 (0,17 ± 0,02 ml/mm Hg^–1Amin^–1) voll-ständig umgekehrt.
BEISPIEL 16
Das Ziel dieses Beispiels war eine Bestimmung der funktionellen Selektivität von Verbindung 16 bei einer Erzeugung von Koronarvasodilatation. Insbesondere wurde die Wirksamkeit von Verbindung 16, eine Koronarvasodilatation (A_2A-AdoR-Reaktion) und eine Verlängerung der AV-Knoten-Überleitungszeit (A₁-AdoR-Reaktion) zu erzeugen, bei Ratten- und Meerschweinchenherzen bestimmt.
Materialien
Sprague Dawley-Ratten wurden von Simonsen bezogen. Hartley-Meerschweinchen wurden von Charles River bezogen. Verbindung 16 wurde wie vorstehend beschrieben hergestellt. CVT-510 – 2-{6-[((3R)-Oxolan-3-yl)amino]purin-9-yl} (4S,3R,5R)-5-(hydroxymethyl)oxolan-3,4-diol – wurde gemäß dem in der US-PS 5,789,416 beschriebenen Syntheseverfahren hergestellt. Ketamin wurde von Fort Dodge Animal Health (Charge Nr. 440444) und Xylazin von Bayer (Charge Nr. 26051 A) bezogen. Krebs-Henseleit-Lösung wurde gemäß Standardverfahren hergestellt und 0,9% Natriumchlorid wurde von McGraw, Inc. (Charge Nr. J8B246) bezogen.
Herstellung von isolierten perfundierten Herzen
Ratten und Meerschweinchen beiden Geschlechts mit einem Gewicht von 230 bis 260 g bzw. 300 bis 350 g wurden in dieser Untersuchung verwendet. Die Tiere wurden durch peritoneale Injektion eines Cocktails mit Ketamin und Xyazin (Ketamin 100 mg, Xylazin 20 mg/ml) anästhesiert. Der Brustkorb wurde geöffnet und das Herz schnell entfernt. Das Herz wurde kurz mit eiskalter Krebs-Henseleit-Lösung (vgl. unten) gespült und die Aorta kanuliert. Das Herz wurde sodann bei einer Flussrate von 10 ml/min mit modifizierter Krebs-Henseleit (K-H)-Lösung mit NaCl 117,9, KCl 4,5, CaCl₂ 2,5, MgSO₄ 1,18, KHP₂O₄ 1,18, Pyruvat 2,0 mmol/l perfundiert. Die K-H-Lösung (pH 7,4) wurde kontinuierlich mit 95% O₂ und 5% CO₂ begast und auf 35 ± 0,50°C erwärmt. Das Herz wurde elektrisch bei einer festen Zykluslänge von 340 ms (250 Schläge/min) mit Hilfe einer bipolaren Elektrode, die auf dem linken Vorhof angebracht war, in Schritt gehalten. Die elektrischen Stimuli wurden durch einen Grass-Stimulator (Modell 548, W. Warwick, RI) erzeugt und durch eine Stimuli-Isolationseinheit (Modell SIU5, Astro-Med, Inc., NY) als Quadratwellen-Pulse von 3 ms Dauer und einer Amplitude von mindestens dem Doppelten der Schwellenintensität zugeführt.
Der Koronarperfusionsdruck (CPP) wurde mit Hilfe eines Druckübermittlers gemessen, der mit Hilfe eines T-Verbindungsstücks, das etwa 3 cm oberhalb des Herzens positioniert war, mit der Aortakanüle verbunden war. Der Koronarperfusionsdruck wurde während des gesamten Experiments überwacht und entweder auf einem Bandschreiber (Gould Recorder 22005) oder einem computerisierten Aufzeichnungssystem (PowerLab/4S, ADInstruments Pty Ltd., Australien) aufgezeichnet. Nur Herzen mit einem CPP-Wert von 60 bis 85 mm Hg (ohne Arzneimittel) wurden in der Untersuchung verwendet. Das Koronarleitvermögen (in ml/min/mm Hg) wurde als Verhältnis zwischen der Koronarperfusionsgeschwindigkeit (10 ml/min) und dem Koronarperfusionsdruck berechnet.
Eine A₁-Adenosin-Rezeptor-vermittelte Senkung der AV-Knoten-Überleitungszeit (negative dromotrope Wirkung) wurde gemessen. Elektrogramme der Vorhof-und Kammeroberfläche bei Ratten und His-Bündel-Elektrogramme bei Meerschweinchen wurden während einer konstanten Schrittgebung des Vorhofs aufgezeichnet. Die Wirkung von Verbindung 16 auf die atrioventrikuläre Überleitungszeit und das Stimulus-zu-His-Bündel-Intervall (S-H-Intervall) wurden wie von Jenkins und Belardinelli (1988) beschrieben bestimmt.
Die Wirkungen von Verbindung 16 auf das Koronarleitvermögen (A_2A-Wirkung) und die atrioventrikuläre Überleitungszeit oder das Stimulus-zu-His-Bündel (S-H)-Intervall (A₁-Wirkung) wurden sodann bestimmt. Die Herzen wurden für eine kontinuierliche Aufzeichnung des Koronarperfusionsdrucks (A_2A-Reaktion) und der atrioventrikulären (AV) Überleitungszeit oder des S-H-Intervalls (A₁-Reaktion) an Geräte angeschlossen. Bei jedem Experiment wurde eine Konzentrations-Reaktions-Beziehung der Verbindung 16 (n = 6 für Ratten und 4 für Meerschweinchen), das Koronarleitvermögen zu erhöhen und die AV-Überleitungszeit oder das S-H-Intervall zu verlängern, bestimmt. Nach Kontrollmessungen des CPP, der AV-Überleitungszeit oder des S-H-Intervalls wurden progressiv höhere Konzentrationen der Verbindung 16 verabreicht, bis eine maximale Koronarvasodilatation und eine Verlängerung der AV-Knoten-Überleitungszeit oder des S-H-Intervalls erreicht wurden. Bei verschiedenen Rattenherzen (n = 4) wurde die Wirkung verschiedener Konzentrationen (100-400 nM) von CVT510, einem A₁-Adenosin-Agonisten (Snowdy et al., 1999), auf die AV-Knoten-Überleitungszeit bestimmt und mit der von Verbindung 16 (0,1-30 μM) verglichen.
Die Konzentrations-Reaktions-Kurven für Verbindung 16 bei einer Erhöhung des Koronararterien-Leitvermögens und einer Verlängerung der AV-Knoten-Überleitungszeit oder des S-H-Intervalls sind in den 2 und 3 gezeigt. Bei Ratten und Meerschweinchen erhöhte Verbindung 16 das Koronarleitvermögen in einer konzentrationsabhängigen Weise. Die Wirksamlceiten (ECso-Werte) für Verbindung 16 bei einer Erhöhung des Koronarleitvermögens in Rattenherzen betrug 6,4 ± 0,6 nM und 18,6 ± 6,0 nM bei Meerschweinchenherzen. Im Gegensatz dazu war die Wirkung dieses Agonisten auf das S-H-Intervall etwas unterschiedlich zwischen Ratten- und Meerschweinchenherzen. Bei Rattenherzen verlängerte Verbindung 16 nicht die AV-Knoten-Überleitungszeit (2 und 3), während der A₁-AdoR-Agonist CVT510 signifikant die AV-Knoten-Überleitungszeit verlängerte (4). Im Gegensatz zu Rattenherzen bewirkte die Ver bindung 16 in Meerschweinchenherzen eine konzentrationsabhängige Verlängerung des S-H-Intervalls (Al-Reaktion) mit einem ECso-Wert (Wirksamkeit) von 4,0 ± 2,3 μM (4). Dieser letztere Wert ist etwa 215-fach größer (d.h. weniger wirksam) als der ECso-Wert von 18,6 ± 6,0 nM, um eine Koronarvasodilatation (A_2A-Reaktion 3) zu bewirken.
Die Ergebnisse zeigen, dass Verbindung 16 ein Koronarvasodilatator (A_2A-AdoRvermittelte Wirkung) ist, der keine negative dromotrope Wirkung (A₁-AdoR-vermittelte Wirkung) bei Rattenherzen aufweist. Bei Meerschweinchenherzen verursachte Verbindung 16 eine gewisse negative dromotrope Wirkung. Nichtsdestotrotz war die Verbindung 16 mindestens 215-fach selektiver, um eine Koronarvasodilatation gegenüber einer negativen dromotropen Wirkung zu verursachen. Der/die Grund/Gründe für den Speziesunterschied hinsichtlich der durch die Verbindung 16 ausgelösten A₁-AdoR-vermittelten Reaktion ist unbekannt. Ungeachtet dessen verursacht bei beiden Spezies (Ratte und Meerschweinchen) Verbindung 16 eine maximale Koronarvasodilatation bei Konzentrationen, die keine Verlängerung der AV-Knoten-Überleitungszeit verursachen, d.h. ohne eine negative dromotrope Wirkung. Es wurde auch beobachtet, dass Verbindung 16 eine höhere Affinität (d.h. >2-/>13-fach) für A_2A- als für A₁-AdoR aufweist und dass es eine merklich größere Rezeptor-Reserve für eine A_2A-AdoR-vermittelte Koronarvasodilatation gibt als für eine A₁-AdoR-vermittelte negative dromotrope Wirkung.
BEISPIEL 17
Die vorliegende Untersuchung diente dazu, die Hypothese zu testen, dass zwischen der Affinität (K_i oder pK_i) und Wirkdauer von A_2A-Adenosin-Rezeptoren (AdoR) eine umgekehrte Beziehung besteht. Insbesondere war das Ziel der Untersuchung eine Bestimmung der Beziehung zwischen der Dauer der Koronarvasodilatation, die durch ausgewählte Serien von hoch- und niedrig-affinen A_2A-AdoR-Agonisten bei isolierten Herzen von Ratten und anästhesierten Schweinen hervorgerufen wird, und der Affinität dieser Agonisten für A_2A-AdoRs im Striatum von Schweinen.
Materialien
Ratten (Sprague Dawley) wurden von Simonen bezogen. Bauernhofschweine wurden von Division of Laboratory Animal Resources, University of Kentucky, erhalten. Die erfindungsgemäßen Verbindungen 12, 13 und 16 wurden wie in den vorstehend beschriebenen Verfahren hergestellt. YT-0146 wurde wie in der US-PS 4,956,345 beschrieben hergestellt. WRC-0470 wurde wie von K. Niiya et al., J. Med. Chem. 35:4557-4561 (1992) beschrieben hergestellt. CGS21680 wurde von Research Biochemicals, Inc. und Sigma bezogen und R-PIA (Charge Nr. WY-V-23) wurde von Research Biochemicals, Inc. bezogen. HENECA war ein Geschenk von Prof. Gloria Cristalli der University of Camerino, Italien.
Anästhetika: Ketamin wurde von Fort Dodge Animal Health bezogen. Xylazin wurde von Bayer gekauft. Natriumpentobarbital wurde von The Butler Co. und Phenylephrin von Sigma bezogen. DMSO wurde von Sigma und American Tissue Type Collections gekauft. Krebs-Henseleit-Lösung wurde gemäß Standardverfahren hergestellt und 0,9% Kochsalzlösung wurde von McGraw, Inc. bezogen.
In dieser Untersuchung wurden die nachstehenden Laborpräparate verwendet. 1) Isolierte perfundierte Rattenlierzen, 2) anästhesierte Schweine mit offenem Brustkorb.
Herstellung von isolierten perfundierten Herzen von Ratten Erwachsene Sprague Dawley-Ratten beiden Geschlechts mit einem Gewicht von 230 bis 260 g wurden in dieser Untersuchung verwendet. Die Tiere wurden durch peritoneale Injektion eines Cocktails mit Ketamin und Xylazin (Ketamin 100 mg, Xylazin 20 mg/ml) anästhesiert. Der Brustkorb wurde geöffnet und das Herz schnell entfernt. Das Herz wurde kurz mit eiskalter Krebs-Henseleit-Lösung (vgl. unten) gespült und die Aorta kanuliert. Das Herz wurde sodann bei einer Flussrate von 10 ml/min mit modifizierter Krebs-Henseleit (K-H)-Lösung mit NaCl 117,9, KCl 4,5, CaCla 2,5, MgSO₄ 1,18, KHP₂O₄ 1,18, Pyruvat 2,0 mmol/l perfundiert. Die K-H-Lösung (pH 7,4) wurde kontinuierlich mit 95% O₂ und 5% CO₂ begast und auf 35 ± 0,50°C erwärmt. Das Herz wurde elektrisch bei einer festen Zykluslänge von 340 ms (250 Schläge/min) mit Hilfe einer bipolaren Elektrode, die auf dem linken Vorhof angebracht war, in Schritt gehalten. Die elektrischen Stimuli wurden durch einen Grass-Stimulator (Modell 548, W.
Warwick, RI) erzeugt und durch eine Stimuli-Isolationseinheit (Modell SIU5, Astro-Med, Inc., NY) als Quadratwellen-Pulse von 3 ms Dauer und einer Amplitude von mindestens dem Doppelten der Schwellenintensität zugeführt.
Der Koronarperfusionsdruck (CPP) wurde mit Hilfe eines Druckübermittlers gemessen, der mit Hilfe eines T-Verbindungsstücks, das etwa 3 cm oberhalb des Herzens positioniert war, mit der Aortakanüle verbunden war. Der Koronarperfusionsdruck wurde während des gesamten Experiments überwacht und entweder auf einem Bandschreiber (Gould Recorder 22005) oder einem computerisierten Aufzeichnungssystem (PowerLab/4S, ADInstruments Pty Ltd., Australien) aufgezeichnet. Nur Herzen mit einem CPP-Wert von 60 bis 85 mm Hg (ohne Arzneimittel) wurden in der Untersuchung verwendet. Das Koronarleitvermögen (in ml/min/mm Hg) wurde als Verhältnis zwischen der Koronarperfusionsgeschwindigkeit (10 ml/min) und dem Koronarperfusionsdruck berechnet.
Anästhesiertes Schweinepräparat mit einem offenen Brustkorb
Bauernhofschweine mit einem Gewicht von 22-27 kg wurden in dieser Untersuchung verwendet. Alle Tiere erhielten eine würdige Fürsorge gemäß den Richtlinien in "The Principles of Laboratory Animal Care", die von der National Society for Medical Research aufgestellt wurden, und "Guide for the Care and Use of Laboratory Animals", erstellt vom Institute of Laboratory Animal Resources und veröffentlicht von The National Institutes of Health (NIH Veröffentlichung NR. 86-23, überarbeitet 1996). Zusätzlich wurden die Tiere gemäß den Richtlinien des University of Kentucky Institutional Animal Care and Use Protocol eingesetzt.
Eine Betäubung erfolgte mit Ketamin (20 mg/kg, i.m.) und Natriumpentobarbital (15-18 mg/kg, i.v.). Die Betäubung wurde mit zusätzlichem Natriumpentobarbital (1,5-2 mg/kg, i.v.) alle 15-20 Minuten aufrecht erhalten. Eine Beatmung wurde durch Tracheotomie mit Hilfe eines Gemisches aus Umgebungsluft und 100% O₂ aufrecht erhalten. Das Tidalvolumen, die Atemfrequenz und der O₂-Anteil in der eingeatmeten Luft wurden eingestellt, um normale arterielle Blutgas (ABG)- und pH-Werte aufrechtzuerhalten. Die Körper-Kerntemperatur wurde mit einer ösophagealen Temperatursonde überwacht und mit einem Heizkissen auf 37,0-37,5°C gehalten. Ringer-Lactatlösung wurde über eine Ohr- oder Oberschenkelvene bei 5-7 ml/kg/min nach einem anfänglichen Bolus von 300-400 ml verabreicht. Ein Katheter wurde in die Oberschenkelarterie eingesetzt, um den arteriellen Blutdruck zu überwachen und ABG-Proben zu erhalten.
Das Herz wurde durch eine mittlere Sternotomie freigelegt und in einer perkardialen Schiene aufgehängt. Der linke Kammerdruck (LVP) wurde mit einem drucksensitiven 5F-Tip-Übermittler mit hoher Wiedergabetreue (Millar Instruments, Houston, TX), der über den Apex in die linke Kammerhöhlung gebracht und mit einer Tabaksbeutelnaht gesichert worden war, gemessen. Ein Segment der linken vorderen absteigenden Koronararterie (LAD), proximal zum Ursprung der ersten diagonalen Verzweigung, wurde von umgebendem Gewebe befreit. Eine Übergangszeit-perivaskuläre Strömungssonde (Transonic Systems Inc., Ithaca, NY) wurde um dieses Segment angebracht, um den Koronarblutfluss (CBF) zu messen. Proximal zu der Strömungssonde wurde ein 24 g-modifizierter Angiokatheter für intrakoronare Infusionen inseriert. Alle hämodynamischen Daten wurden kontinuierlich auf einem Computermonitor angezeigt und durch einen 32-Bit-Analog-Digital-Umwandler in einen Online-Datenerfassungscomputer mit kundenspezifischer Software (Augury, Coyote Bay Instruments, Manchester, NH) eingegeben. A_2A-AdoR-Agonisten wurden in DMSO gelöst, um Stammlösungen mit 1-5 mM herzustellen, die in 0,9% Kochsalzlösung verdünnt wurden und bei Geschwindigkeiten von 1-1,5 ml/min infundiert wurden. Die A_2a-AdoR-Agonisten wurden intrakoronar verabreicht. Um den Blutdruck konstant zu halten, wurde Phenylephrin intravenös verabreicht. Die Phenylephrin-Stammlösung (30 mM) wurde in destilliertem Wasser hergestellt.
Isolierte perfundierte Herzen
Um die Dauer der A_2A-Adenosin-Rezeptor-vermittelten Koronarvasodilatation zu bestimmen, die durch Adenosin und Adenosin-Rezeptor-Agonisten hervorgerufen wird, wurden die Agonisten intervenös entweder durch Bolusinjektion (Protokoll A) oder durch kontinuierliche Infusion (Protokoll B) verabreicht.
Protokoll A: Bolusinjektionen: In jedem Herzen dieser Serien (3 bis 11 Herzen für jeden Agonisten) wurden Bolusinjektionen von Adenosin (20 μl, 2 x 10^–4 M), erifndungsgemäßen Verbindungen (20 bis 40 μl, 2 x 10^–5 M) und anderen Adenosin-Rezeptor-Agonisten in die Perfusionsleitung injiziert. Die Zeiten bis zu einer 50%igen (t 0,5) und 90%igen (t 0,9) Umkehr der Verringerung des CPP wurden gemessen. Jedes Herz wurde maximal drei Vasodilatatoren ausgesetzt.
Protokoll B: Kontinuierliche Infusion. In einer getrennten Reihe von Experimenten (n = 4) wurden die Verbindung 16 und Adenosin in die Perfusionsleitung bei einer konstanten Geschwindigkeit für eine Zeitspanne von 6 Minuten infundiert. Die Perfusatkonzentrationen der Verbindung 16 und von Adenosin betrugen 20 nM bzw. 200 nM, die etwa das etwa 4-fache ihrer entsprechenden Konzentrationen betrugen, von denen vorher festgestellt wurde, dass sie 50% der maximalen Erhöhung der Koronarleitfähigkeit (ECso) in isolierten perfundierten Rattenherzen bewirken. Die Zeiten bis zu einer 50%igen (t 0,5) und 90%igen (t 0,9) Umkehr der Verringerung des CPP wurden von dem Zeitpunkt ab gemessen, an dem die Infusion der Agonisten gestoppt wurde.
Dosis-abhängige Dauer der maximalen Vasodilatation, die durch Bolusinjektionen der Verbindung 16 verursacht wird.
Um die Abhängigkeit der Dauer der maximalen Koronarvasodilatation von der Dosis von Verbindung 16 zu bestimmen, wurden Bolusinjektionen (100-300μl ) einer 2 x 10-5 M Stammlösung der Verbindung 16 in die Perfusionsleitung injiziert. Zusätzlich wurde die Dauer der Injektion gemäß dem Volumen der Bolusinjektionen variiert, wie z.B. 10, 20 bzw. 30 s für 100, 200 bzw. 300 μl Bolusinjektionen. Die Dauer der Maximalwirkung wurde von dem Zeitpunkt, an dem die Verringerung des CPP den Tiefstpunkt erreichte, bis zu dem Anfangspunkt der Umkehr des CPP gemessen.
Beziehung zwischen der Affinität von verschiedenen Agonisten für den A_2A-Adenosin-Rezeptor und der Umkehrzeit ihrer Wirkung einer Erhöhung des Koronarleitverrnögens.
Diese Experimente erfolgten, um die Beziehung zwischen den Affinitäten der verschiedenen Agonisten für den A_2A-Adenosin-Rezeptor und der Dauer ihrer jeweiligen Wirkung auf das Koronarleitvermögen aufzustellen. Bolusinjektionen von verschiedenen Agonisten erfolgten in die Perfusionsleitung von isolierten perfundierten Herzen aus Ratten (n = 4-6 für jeden Agonisten) und der Zeitraum bis zu einer 90%igen (t 0,9) Umkehr der Verringerung des CPP wurde gemessen. Die Affinitäten der verschiedenen Agonisten für den A_2A-Adenosin-Rezeptor wurden in Schweine-Striatum-Membranen mit Hilfe eines Radioliganden-Bindetests wie vorstehend beschrieben bestimmt. Die Umkehrzeit (t 0,9) der Verringerung des CPP wurde gegen ihre Affinitäten (pK_i) für den A_2A-Adenosin-Rezeptor aufgetragen.
Schwein mit offenem Brustkorb
Vor einem Starten des Experiments folgte eine 30-minütige Stabilisierungsperiode der Vervollständigung eines Anschlusses an die Geräte. Nach Erhalt der Basislinien-hämodynamischen Daten wurde die erste intrakoronare Infusion eines A_2A-AdoR-Agonisten eingeleitet. Infusionen wurden 4-5 Minuten aufrecht erhalten, um zu erlauben, dass der LAD-CBF einen stabilen Zustand erreicht, worauf die Infusion abgebrochen wurde. Die Zeit bis zu einer Rückkehr auf 50% (t 0,5) und 90% (t 0,9) des Basislinien-CBF wurde aufgezeichnet. 10-15 Minuten, nachdem der CBF zu den Werten vor einer Arzneimittelverabreichung zurückgekehrt war, wurde eine zweite Infusion mit einem anderen Agonisten eingeleitet. In vorläufigen Untersuchungen stellte sich heraus, dass die intrakoronare Infusion von Adenosin-Agonisten eine systemische Hypotension in einem unterschiedlichen Ausmaß erzeugte und somit wurde in allen darauf folgenden Experimenten Phenylephrin intravenös verabreicht. Hämodynamische Messungen erfolgten vor und nach dem Einleiten der Infusion von Phenylephrin bei einer Dosis von ⁓ 1 μg/kg/min. Die Phenylephrin-Infusionsgeschwindigkeit wurde während und nach den Infusionen der Adenosin-Agonisten eingestellt, um den artiellen Blutdruck innerhalb von 5 mm Hg der Werte vor einer Infusion zu halten. Die Wirkung von maximal drei verschiedenen Agonisten wurde in jedem Experiment bestimmt.
Ergebnisse
Adenosin, die erfindungsgemäßen Verbindungen und andere Adenosin-Derivate wurden als Bolusinjektionen in die Perfusionsleitung bei Konzentrationen verabreicht, die gleiche oder nahezu gleiche Erhöhungen des Koronarleitvermögens hervorrufen. Obwohl Adenosin und die Agonisten gleiche maximale Erhöhungen des Koronarleitvermögens hervorriefen, war die Dauer ihrer Wirkung merklich verschieden. Die Dauer der Wirkung von Adenosin war die kürzeste, gefolgt von Verbindung 16, während die von CGS21680 und WRC0470 am längsten waren. Die Dauer der Koronarvasodilatation, die von Adenosin, den erfindungsgemäßen Verbindungen und anderen Agonisten hervorgerufen wurde und als Zeit bis zu einer 50%igen bzw. 90%igen (t 0,5 bzw. t 0,9) Umkehr der Erhöhung des Koronarleitvermögens gemessen wurde, ist in Tabelle 4 zusammengefasst.
Tabelle 4 – Umkehrzeit der Koronarvasodilatation durch Adenosin und Adenosin-Rezeptor-Agonisten bei isolierten perfundierten Rattenherzen
Die Umkehrzeit der Koronarvasodilatation war von der Affinität der Adenosin-Derivate für A_2A-Rezeptoren des Gehirnstriatums abhängig (2A). Es trat eine signifikante (P < 0,05) umgekehrte Beziehung (r = 0,87) zwischen der Affinität (pK_i) der Agonisten für den A_2A-AdoR und der Umkehrzeit (t 0,9) der durch die gleichen Agonisten verursachten Koronarvasodilatation auf.
Ungeachtet, ob Verbindung 16 als ein Bolus oder in einer kontinuierlichen Infusion gegeben wurde, war die Umkehr der Koronarvasodilatation relativ schnell. Tatsächlich zeigte ein Vergleich zwischen einer 6-minütigen Infusion von Adenosin und der Verbindung 16 bei Dosen, die eine gleiche Verringerung des Koronarperfusionsdrucks (CPP) verursachen, dass Adenosin und die Verbindung 16 einen ähnlichen Zeitverlauf für die Vasodilatation und die Umkehrzeit aufweisen. Sowohl die t 0,5- als auch t 0,9-Werte waren nahezu identisch. Die Dauer der Koronarvasodilatation durch Verbindung 16 war dosisabhängig. Eine Erhöhung des Volumens eines Bolus der Verbindung 16 (Stammlösung von 2 x 10-5 M) verursachte progressiv länger dauernde Verringerungen des CPP. Die Maxi maldauer der Koronarvasodilatation (Zeit, die der CPP an seinem niedrigsten Wert verblieb) erhöhte sich wie das Volumen des Bolus von 100 μl zu 200 und 300 μl zunahm, ohne die Maximalabnahme des CPP zu beeinflussen.
Koronarvasodilatation in einem Schweinepräparat mit einem offenen Brustkorb
Bei in situ-Herzen eines betäubten Schweinepräparats mit einem offenen Brustkorb verursachten die erfindungsgemäße Verbindung 16 sowie CGS21680 und andere A_2A-AdoR-Agonisten (d.h. WRC-0470 und YT-146) signifikante Erhöhungen des koronaren Blutflusses (CBF). Ausgewählte Dosen dieser Verbindungen verursachten bei einer Verabreichung als kontinuierliche (4-5 Minuten) intrakoronare Infusionen 3,1- bis 3,8-fache Erhöhungen des CBF, wie nachstehend in Tabelle 5 gezeigt. Sobald festgestellt worden war, dass alle Agonisten eine nahezu gleichgroße Erhöhung des CBF (d.h. "-fache Erhöhung") und ähnliche Veränderungen bei der Herzfrequenz und dem mittleren arteriellen Blutdruck verursachten, wurde die Umkehrzeit ihrer jeweiligen koronarvasodilatierenden Wirkungen bestimmt.
Tabelle 5 – Ausmaß einer Erhöhung des durch verschiedene Adenosin-Rezeptor-Agonisten bei betäubten Schweinen mit einem offenen Brustkorb verursachten koronaren Blutflusses
Wie in Tabelle 6 zusammengefasst, waren die t_0,5- und t_0,9-Werte der koronaren Vasodilatation, verursacht durch die verschiedenen A_2A-AdoR-Agonisten und "CVT-Verbindungen", unterschiedlich. Die Umkehrzeit der Erhöhung des CBF, verursacht durch die erfindungsgemäße Verbindung 16, war kürzer als die von CGS21680, WRC-0470 oder YT-146. Wichtiger ist, dass, wie bei isolierten perfundierten Herzen von Ratten, eine signifikante (P < 0,05) umgekehrte Beziehung (r = 0,93) zwischen der Affinität (pK_i) der A_2A-AdoR-Agonisten für A_2A-Rezeptoren des Gehirnstriatums aus Schweinen und der Umkehrzeit (t 0,9) der Koronarvasodilatation auftrat. Es trat eine ausgezeichnete Übereinstimmung zwischen der Umkehrzeit der Koronarvasodilatation auf, die durch eine ausgewählte Reihe an Agonisten bei isolierten perfundierten Herzen von Ratten und bei betäubten Schweinepräparaten mit einem offenen Brustkorb hervorgerufen wurde.
Tabelle 6 – Umkehrzeit der Koronarvasodilatation, die durch verschiedene Adenosin-Rezeptor-Agonisten bei betäubten Schweinen mit einem offenen Brustkorb hervorgerufen wurde
Verbindung 16 ist ein niedrig-affiner A_2A-AdoR-Agonist und weniger wirksam (⁓ 10-fach) als der Prototyp-Agonist CGS21680. Nichtsdestotrotz ist Verbindung 16 ein vollständiger Agonist für eine Erzeugung von Koronarvasodilatation. Jedoch ist die Dauer ihrer Wirkung, wie in dieser Untersuchung gezeigt, mehrfach kürzer als die der hoch-affinen Agonisten CGS21680 und WRC-0470. Daher ist Verbindung 16 ein kurz wirkender A_2A-AdoR-Agonist-Koronarvasodilatator. Aufgrund seiner kurzen Wirkdauer im Vergleich zu den hoch-affinen A_2A-AdoR-Agonisten (z.B. WRC-0470, CGS21680) könnte sich dieser niedrig-affine, jedoch immer noch vollständige Agonisten-Koronarvasodilatator als ideales pharmakologisches "Belastungsmittel" während einer Radionuklid-Darstellung des Myokardiums erweisen.

Claims

Verbindung mit der Formel
worin R¹ eine -CH₂OH- oder -CONR⁵R⁶-Gruppe ist, R³ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus C_1-15-Alkylgruppe, Halogenatom, NO₂-, CF₃-, CN-, OR²⁰-, SR²⁰-, N(R²⁰)₂-, S(O)R²²-, SO₂R²²-, SO₂N(R²⁰)₂-, SO₂NR²²COR²²-, SO₂NR²⁰COaR₂₂-, SO₂NR²²CON(R²⁰)₂-, N(R²⁰)₂-, NR²⁰COR²²-, NR²⁰CO₂R²²-, NR²⁰CON(R²⁰)₂-, COR²⁰-, CO₂R²⁰-, CON(R²⁰)₂-, CONR²⁰SO₂R²²-, NR²⁰SO₂R²²-, SO₂NR²²CO₂R²²-, OCONR²⁰SO₂R²²-, OC(O)R²⁰-, C(O)OCH₂OC(O)R²⁰-, OCON(R²⁰)₂-, CONR⁷R⁸-, C_2-15-Alkenyl-, C_2-15-Alkinyl-, Heterocyclyl-, Aryl- und Heteroarylgruppe, worin die Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Aryl-, Heterocyclyl- und Heteroarylsubstituenten gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sind, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogenatom, Alkyl-, NO₂-, Heterocyclyl-, Aryl-, Heteroaryl-, CF₃-, CN-, OR²⁰-, SR²⁰-, N(R²⁰)₂-, S(O)R₂₂-, SO₂R₂₂-, SO₂N(R²⁰)₂-, SO₂NR²⁰COR²²-, SO₂NR²²CO₂R²²-, SO₂NR²⁰CON(R²⁰)₂-, N(R²⁰)₂-, NR²⁰COR²²-, NR²⁰CO₂R²²-, NR²⁰CON(R²⁰)₂-, COR²⁰-, CO₂R²⁰-, CON(R²⁰)₂-, CONR²⁰SO₂R²²-, NR²⁰SO₂R²²-, SO₂NR²⁰CO₂R²²-, OCONR²⁰SO₂R²²-, OC(O)R²⁰-, C(O)OCH₂OC(O)R²⁰- und OCON(R²⁰)₂-Gruppe, und worin der optionale Heteroaryl-, Aryl- und Heterocyclylsubstituent gegebenenfalls mit Halogenatom, NO₂-, Alkyl-, CF₃-, Amino-, Monoalkylamino-, Dialkylamino-, Alkylamid-, Arylamid-, Heteroarylamid-, NCOR²²-, NR²⁰SO₂R²²-, COR²⁰-, CO₂R²⁰-, CON(R²⁰)₂-, NR²⁰CON(R²⁰)₂-, OC(O)R²⁰-, OC(O)N(R²⁰)₂-, SR²⁰-, S(O)R²²-, SO₂R²²-, SO₂N(R²⁰)₂-, CN- und OR²⁰-Gruppe substituiert ist, R⁵ und R⁶ jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H und C_1-15-Alkylgrupppe, die gegebenenfalls mit 1 bis 2 Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogenatom, NO₂-, Heterocyclyl-, Aryl-, Heteroaryl-, CF₃-, CN-, OR²⁰-, SR²⁰-, N(R²⁰)₂-, S(O)R²²-, SO₂R²²-, SO₂N(R²⁰)₂-, SO₂NR²⁰COR²²-, SO₂NR²⁰CO₂R₂₂-, SO₂NR²⁰CON(R²⁰)₂-, N(R²⁰)₂-, NR²⁰COR²²-, NR²⁰CO₂R²²-, NR²⁰CON(R²⁰)₂-, COR²⁰-, CO₂R²⁰-, CON(R²⁰)₂-, CONR²⁰SO₂R²²-, NR²⁰SO₂R²²-, SO₂NR²⁰CO₂R²²-, OCONR²⁰SO₂R²²-, OC(O)R²⁰-, C(O)OCH₂OC(O)R²⁰- und OCON(R²⁰)₂-Gruppe, und worin der optionale Heteraryl-, Aryl- und Heterocyclylsubstituent gegebenenfalls mit Halogenatom, NO₂; Alkyl-, CF₃-, Amino-, Monoalkylamino-, Dialkylamino-, Alkylamid-, Arylamid-, Heteroarylamid-, NCOR²²-, NR²⁰SO₂R²²-, COR²⁰-, CO₂R²⁰-, CON(R²⁰)₂-, NR²⁰CON(R²⁰)₂-, OC(O)R²⁰-, OC(O)N(R²⁰)₂-, SR²⁰-, S(O)R²²-, SO₂R²²-, SO₂N(R²⁰)₂-, CN- und OR²⁰-Gruppe substituiert ist, R⁷ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoffatom, C_1-15-Alkyl-, C_2- ₁₅-Alkenyl-, C_2-15-Alkinyl-, Heterocyclyl-, Aryl- und Heteroarylgurppe, worin die Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Aryl-, Heterocyclyl- und Heteroarylsubstituenten gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sind, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogenatom, NO₂-, Heterocyclyl-, Aryl-, Heteroaryl-, CF₃-, CN-, OR₂₀-, SR₂₀-, N(R²⁰)₂-, S(O)R²²-, SO₂R²²-, SO₂N(R²⁰)₂-, SO₂NR²⁰COR²²-, SO₂NR²⁰CO₂R²²-, SO₂NR²⁰CON(R²⁰)₂-, N(R²⁰)₂-, NR²⁰COR²²-, NR²⁰CO₂R²²-, NR²⁰CON(R²⁰)₂-, COR²⁰-, CO₂R²⁰-, CON(R²⁰)₂-, CONR²⁰SO₂R²²-, NR²⁰SO₂R²²-, SO²NR²⁰CO₂R²²-, OCONR²⁰SO₂R²²-, OC(O)R²²-, C(O)OCH₂OC(O)R²⁰und OCON(R²⁰)₂-Gruppe, und worin der optionale Heteraryl-, Aryl- und Heterocyclylsubstituent gegebenenfalls mit Halogenatom, NO₂-, Alkyl-, CF₃-, Aminn-, Monoalkylamino-, Dialkylamino-, Alkylamid-, Arylamid-, Heteroarylamid-, NCOR²²-, NR²⁰SO₂R²²-, COR²⁰-, CO₂R²⁰-, CON(R²⁰)₂-, NR²⁰CON(R²⁰)₂-, OC(O)R²⁰-, OC(O)N(R²⁰)₂-, SR²⁰-, S(O)R²²-, SO₂R²²-, SO₂N(R²⁰)₂-, CN- und OR²⁰-Gruppe substituiert ist, R⁸ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoffatom, C_1-15-Alkyl-, C2-15-Alkenyl-, C_2-15-Alkinyl-, Heterocyclyl-, Aryl- und Heteroarylgurppe, worin die Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Aryl-, Heterocyclyl- und Heteroarylsubstituenten gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sind, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogenatom, NO₂-, Heterocyclyl-, Aryl-, Heteroaryl-, CF₃-, CN-, OR²⁰-, SR²⁰-, N(R²⁰)₂-, S(O)R²²-, SO₂R²²-, SO₂N(R²⁰)₂-, SO₂NR²⁰COR²²-, SO₂NR²⁰CO₂R²²-, SO₂NR²⁰CON(R²⁰)₂-, N(R²⁰)₂-, NR²⁰COR²²-, NR²⁰CO₂R²²-, NR₂₀CON(R²⁰)₂-, COR²⁰-, CO₂R²⁰-, CON(R²⁰)₂-, CONR²⁰SO₂R²²-, NR²⁰SO₂R²²-, SO₂NR²⁰CO₂R²²-, OCONR²⁰SO₂R²²-, OC(O)R²⁰-, C(O)OCH₂OC(O)R²⁰und OCON(R²⁰)₂-Gruppe, und worin jeder optionale Heteraryl-, Aryl- und Heterocyclylsubstituent gegebenenfalls mit Halogenatom, NO₂-, Alkyl-, CF₃-, Amino-, Monoalkylamino-, Dialkylamino-, Alkylamid-, Arylamid-, Heteroarylamid-, NCOR²²-, NR²⁰SO₂R²²-, COR²⁰-, CO₂R²⁰-, CON(R²⁰)₂-, NR²⁰CON(R²⁰)₂-, OC(O)R²⁰-, OC(O)N(R²⁰)₂-, SR²⁰-, S(O)R²²-, SO₂R²²-, SO₂N(R²⁰)₂-, CN- und OR²⁰-Gruppe substituiert ist, R²⁰ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H-Atom, C_1-15-Alkyl-, C_2-15-Alkenyl-, C_2-15-Alkinyl-, Heterocyclyl-, Aryl- und Heteroarylgruppe, worin die Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Heterocyclyl-, Aryl- und Heteroarylsubstituenten gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sind, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Halogenatom, Alkyl-, Monoalkylamino-, Dialkylamino-, Alkylamid-, Arylamid-, Heteroarylamid-, CN-, O-C_1-6-Alkyl-, CF₃-, Aryl- und Heteroarylgruppe, R²² ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus C_1-15-Alkyl-, C_1-15-Alkenyl-, C_2-15-Alkinyl-, Heterocyclyl-, Aryl- und Heteroarylgruppe, worin die Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Heterocyclyl-, Aryl- und Heteroarylsubstituenten gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sind, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Halogenatom, Alkyl-, Monoalkylamino-, Dialkylamino-, Alkylamid-, Arylamid-, Heteroarylamid-, CN-, O-C_1-6-Alkyl-, CF₃-, Aryl- und Heteroarylgruppe, und worin R² und R⁴ ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H-Atom, C_1-6-Alkyl- und. Arylgruppe, die gegebenenfalls mit Halogenatom, CN-, CF₃-, OR²⁰- und N(R²⁰)₂-Gruppe substituiert ist, mit der Maßgabe, dass, wenn R² ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus C_1-6-Alkyl- oder Arylgruppe, die gegebenenfalls mit Halogenatom, CN-, CF₃-, OR²⁰- und N(R²⁰)₂-Gruppe substituiert ist, R⁴ ein Wasserstoffatom ist, und wenn R⁴ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus C_1-6-Alkyl-oder Arylgruppe, die gegebenenfalls mit Halogenatom, CN-, CF₃-, OR²⁰- und N(R²⁰)₂-Gruppe substituiert ist, R² ein Wasserstoffatom ist.
Verbindung nach Anspruch 1, worin R³ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus C_1-15-Alkylgruppe, Halogenatom, CF₃-, CN-, OR²⁰-, SR²⁰-, S(O)R²²-, SO₂R²²-, SO₂N(R²⁰)₂-, COR²⁰-, CO₂R²⁰-, CONR⁷R⁸-, Aryl- und Heteroarylgruppe, worin die Alkyl-, Aryl- und Heteroarylsubstituenten gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sind, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogenatom, Aryl-, Heteroaryl-, CF₃-, CN-, ORz!!-, SR²⁰-, S(O)R²²-, SO₂R²²-, SO₂N(R²²)₂-, COR²⁰-, CO₂R²⁰- und CON(R²⁰)₂-Gruppe, und worin jeder optionale Heteroaryl- und Arylsubstituent gegebenenfalls mit Halogenatom, Alkyl-, CF₃-, CN- und OR²⁰-Gruppe substituiert ist, R⁵ und R⁶ jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H-Atom und C_1-15-Alkylgruppe, die gegebenenfalls mit einem Arylsubstituenten substituiert ist, der gegebenenfalls mit einem Halogenatom oder einer CF₃-Gruppe substituiert ist, R⁷ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus C_1-15-Alkyl-, C_2-15-Alkinyl-, Arylund Heteroarylgruppe, worin die Alkyl-, Alkinyl-, Aryl- und Heteroarylsubstituenten gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sind, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogenatom, Aryl-, Heteroaryl-, CF₃-, CN- und OR²⁰-Gruppe, und worin jeder optionale Heteroaryl-und Arylsubstituent gegebenenfalls mit Halogenatom, Alkyl-, CF₃-, CN- und OR²⁰-Gruppe substituiert ist, R⁸ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoffatom und C_1-15 -Alkylgruppe, R²⁰ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H-Atom, C_1-4-Alkyl- und Arylgruppe, worin die Alkyl- und Arylsubstituenten gegebenenfalls mit einem Alkylsubstituenten substituiert sind, und R²² ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus C_1-4-Alkyl- und Arylgruppe, worin die Alkyl- und Arylsubstituenten gegebenenfalls mit 1 bis 3 Alkylgruppen substituiert sind.
Verbindung nach Anspruch 1, worin R³ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus C_1-15-Alkylgruppe, Halogenatom, CF₃-, CN-, OR²⁰-, (O₂R²⁰-, CONR⁷R⁸-, Aryl- und Heteroarylgruppe, worin die Alkyl-, Aryl- und Heteroarylsubstituenten gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sind, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogenatom, Alkyl-, Aryl-, CF₃-, CN-, OR²⁰-, CO₂R²⁰- und CON(R²⁰)₂-Gruppe, und worin jeder optionale Heteroaryl- und Arylsubstituent gegebenenfalls mit Halogenatom, Alkyl-, CF₃-, CN- und OR²⁰-Gruppe substituiert ist, R⁵ und R⁶ jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoffatom und C_1-6-Alkylgruppe, R⁷ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus C_1-10-Alkyl-, Aryl- und Heteroarylgruppe, worin die Alkyl-, Aryl- und Heteroarylsubstituenten gegebenenfalls mit 1 bis 2 Substituenten substituiert sind, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogenatom, Aryl-, Heteroaryl-, CF₃-, CN und OR²⁰-Gruppe, worin jeder optionale Heteroaryl- und Arylsubstituent gegebenenfalls mit Halogenatom, Alkyl-, CFs-, CN- und OR²⁰-Gruppe substituiert ist, R⁸ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoffatom und C_1-15-Alkylgruppe und R²⁰ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoffatom und C_1-4-Alkylgruppe.
Verbindung nach Anspruch 1, worin R³ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus C_1-10-Alkylgruppe, Halogenatom, CF₃-, CN-, CO₂R²⁰-, CONR⁷R⁸-, Aryl- und Heteroarylgruppe, worin die Alkyl-, Aryl- und Heteroarylsubstituenten gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sind, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogenatom, Alkyl-, CF₃-, CN-, OR²⁰- und CON(R²⁰)₂-Gruppe, R⁵ und R⁶ jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoffatom und C_1-6-Alkylgruppe, R⁷ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus C_1-10-Alkyl-, Aryl- und Heteroarylgruppe, worin die Alkyl-, Aryl- und Heteroasylsubstituenten gegebenenfalls mit 1 bis 2 Substituenten substituiert sind, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogenatom, Aryl-, Heteraryl-, CF₃-, CN- und OR²⁰-Gruppe, und worin jeder optinale Heteroaryl- und Arylsubstituent gegebenenfalls mit Halogenatom, Alkyl-, CFs-, CN- und OR²⁰-Gruppe substituiert ist, R⁸ ausgewählt ist aus Wasserstoffatom und C_1-15-Alkylgruppe und R²⁰ ausgewählt ist aus Wasserstoffatom und C_1-4-Alkylgruppe.
Verbindung nach Anspruch 1, worin R³ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus C_1-10-Alkylgruppe, Halogenatom, CF₃-, CN-, OR²⁰-, CO₂R²⁰-, CONR⁷R⁸- und Arylgruppe, worin die Alkyl- und Arylsubstituenten gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sind, die unabhängig voneinander ausge wählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogenatom, Alkyl-, CF₃-, CN-, OR²⁰ und CON(R²⁰)₂-Gruppe, R⁵ und R⁶ jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoffatom und C_1-6-Alkylgruppe, R⁷ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus C_1-10-Alkyl-, Aryl- und Heteroarylgruppe, worin die Alkyl-, Aryl- und Heteroarylsubstituenten gegebenenfalls mit 1 bis 2 Substituenten substituiert sind, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogenatom, Aryl-, Heteraryl-, CF₃-, CN- und OR²⁰-Gruppe, und worin jeder optinale Heteroaryl- und Arylsubstituent gegebenenfalls mit Halogenatom, Alkyl-, CF₃-, CN- und OR²⁰-Gruppe substituiert ist, R⁸ ausgewählt ist aus Wasserstoffatom und C_1-15-Alkylgruppe und R²⁰ ausgewählt ist aus Wasserstoffatom und C_1-4-Alkylgruppe.
Verbindung nach Anspruch 1, worin R¹ eine -CH₂OH-Gruppe ist, R³ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus CO₂R²⁰-, CONR⁷R⁸- und Arylgruppe, worin der Arylsubstituent gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogenatom, C_1-6-Alkyl-, CF₃-, CN-, OR²⁰- und CON(R²⁰)₂-Gruppe, R⁷ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoffatom, C_1-10-Alkyl- und Arylgruppe, worin die Alkyl- und Arylsubstituenten gegebenenfalls mit 1 bis 2 Substituenten substituiert sind, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogenatom, Aryl-, CF₃-, CN- und OR₂₀-Gruppe, und worin jeder optionale Arylsubstituent gegebenenfalls mit Halogenatom, Alkyl-, CF₃-, CN-und OR₂₀-Gruppe substituiert ist, R⁸ ausgewählt ist aus Wasserstoffatom und C_1-15-Alkylgruppe und R²⁰ ausgewählt ist aus Wasserstoffatom und CO_1-4-Alkylgruppe.
Verbindung nach Anspruch 1, worin R¹ eine -CH₂OH-Gruppe ist, R³ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus CO₂R²⁰-, CONR⁷R⁸- und Arylgruppe, worin der Arylsubstituent gegebenenfalls mit 1 bis 2 Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogenatom, C_1-6-Alkyl-, CF₃- und OR²⁰-Gruppe, R⁷ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoffatom, C_1-8-Alkyl- und Arylgruppe, worin die Alkyl- und Arylsubstituenten gegebenenfalls mit einem Substituenten substituiert sind, der ausgewählt ist aus Halogenatom, Aryl-, CF₃-, CNund OR²⁰-Gruppe, und worin jeder optionale Arylsubstituent gegebenenfalls mit Halogenatom, Alkyl-, CF₃-, CN- oder OR²⁰-Gruppe substituiert ist, R⁵ ausgewählt ist aus Wasserstoffatom und C_1-8-Alkylgruppe und R²⁰ ausgewählt ist aus Wasserstoffatom und C_1-4-Alkylgruppe.
Verbindung nach Anspruch 1, worin R¹ eine -CH₂OH-Gruppe ist, R³ a.usgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus CO₂R²⁰-, CONR⁷R⁸- und Arylgruppe, die gegebenenfalls mit 1 bis 2 Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogenatom, C_1-3-Alkyl-, CF₃- und OR²⁰-Gruppe, R⁷ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoffatom und C_1-5-Alkyl-gruppe, worin der Alkylsubstituent gegebenenfalls mit einer Arylgruppe substituiert ist und worin jeder optionale Arylsubstituent gegebenenfalls mit Halogenatom, Alkyl- und CF₃-Gruppe substituiert ist, R⁸ ausgewählt ist aus Wasserstoffatom und C_1-3-Alkylgruppe und R²⁰ ausgewählt ist aus Wasserstoffatom und CO_1-4-Alkylgruppe.
Verbindung nach Anspruch 1, worin R¹ eine -CH₂OH-Gruppe ist, R³ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus CO₂R²⁰-, CONR⁷R⁸- und Arylgruppe, die gegebenenfalls mit einem Substituenten substituiert ist, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Halogenatom, C_1-3-Alkyl- und OR²⁰-Gruppe, R⁷ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoffatom und C_1-5-Alkylgruppe, worin der Alkylsubstituent gegebenenfalls mit einer Arylgruppe substituiert ist und worin jeder optionale Arylsubstituent gegebenenfalls mit einem Halogenatom substituiert ist, R⁸ ein Wasserstoffatom ist und R²⁰ ausgewählt ist aus Wasserstoffatom und C_1-4-Alkylgruppe.
Verbindung nach Anspruch 1, worin R¹ eine -CHaOH-Gruppe ist, R³ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus CO₂R²⁰-, CONR⁷R⁸- und Arylgruppe, die gegebenenfalls mit einem Substituenten substituiert ist, der ausgewählt ist aus Halogenatom, C_1-3-Alkyl- und OR²⁰-Gruppe, R⁷ ausgewählt ist aus Wasserstoffatom und C_1-3-Alkylgruppe, R⁸ ein Wasserstoffatom ist und R²⁰ ausgewählt ist aus Wasserstoffatom und C_1-4-Alkylgruppe.
Verbindung nach Anspruch 10, worin R⁷ eine Methylgruppe ist.
Verbindung nach Anspruch 10, worin R³ eine -COzEt-Gruppe ist
Verbindung nach Anspruch 1, worin R¹ eine -CONHEt-Gruppe ist, R³ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus CO₂R²⁰-, CONR⁷R⁸- und Arylgruppe, die gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogenatom, C_1-6-Alkyl-, CF₃-, CN-, OR²⁰- und CON(R²⁰)₂-Gruppe, R⁷ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoffatom, C_1-10-Alkyl- und Arylgruppe, worin die Alkyl- und Arylsubstituenten gegebenenfalls mit 1 bis 2 Substituenten substituiert sind, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogenatom, Aryl-, CF₃-, CN- und OR²⁰-Gruppe, und worin jeder optionale Arylsubstituent gegebenenfalls mit Halogenatom, Alkyl-, CF₃-, CN-oder OR²⁰-Gruppe substituiert ist, R⁸ ausgewählt ist aus Wasserstoffatom und C_1-15-Alkylgruppe und R₂₀ ausgewählt ist aus Wasserstoffatom und C_1-4-Alkylgruppe.
Verbindung nach Anspruch 1, worin R¹ eine -CONHEt-Gruppe ist, R³ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus CO₂R²⁰-, CONR⁷R⁸- und Arylgruppe, die gegebenenfalls mit 1 bis 2 Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogenatom, C_1-6-Alkyl-, CF₃- und OR²⁰-Gruppe, R⁷ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoffatom, C_1-8-Alkyl- und Arylgruppe, worin die Alkyl- und Arylsubstituenten gegebenenfalls mit einem Substituenten substituiert sind, der ausgewählt ist aus Halogenatom, Aryl-, CF₃-, CN-und OR²⁰-Gruppe, und worin jeder optionale Arylsubstituent gegebenenfalls mit Halogenatom, Alkyl-, CF₃-, CN- oder OR²⁰-Gruppe substituiert ist, R⁸ ausgewählt ist aus Wasserstoffatom und C_1-8-Alkylgruppe und R²⁰ ausgewählt ist aus Wasserstoffatom und C_1-4-Alkylgruppe.
Verbindung nach Anspruch 1, worin R¹ eine -CONHEt-Gruppe ist, R³ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus CO₂R²⁰-, CONR⁷R⁸- und Arylgruppe, die gegebenenfalls mit 1 bis 2 Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogenatom, C_1-3-Alky1-, CF₃- und OR²⁰-Gruppe, R⁷ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoffatom und C_1-8-Alkyl-gruppe, die gegebenenfalls mit einem Substituenten substituiert ist, der ausgewählt ist aus Halogenatom, CF₃-, CN- und OR²⁰-Gruppe, R⁸ ausgewählt ist aus Wasserstoffatom und C_1-3-Alkylgruppe und R²⁰ ausgewählt ist aus Wasserstoffatom und C_1-4-Alkylgruppe.
Verbindung nach Anspruch 1, worin R¹ eine -CONHEt-Gruppe ist, R³ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus CO₂R²⁰-, CONR⁷R⁸- und Arylgruppe, die gegebenenfalls mit einem Substituenten substituiert ist, der ausgewählt ist aus Halogenatom, C_1-3-Alkyl- und OR₂₀-Gruppe, R⁷ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoffatom und C_1-5-Alkylgruppe, worin der Alkylsubstituent gegebenenfalls mit Arylgruppe substituiert ist und worin jeder optionale Arylsubstituent gegebenenfalls mit Halogenatom substituiert ist, R⁸ ein Wasserstoffatom ist und R²⁰ ausgewählt ist aus Wasserstoffatom und C_1-4-Alkylgruppe.
Verbindung nach Anspruch 1, worin R¹ eine CONHEt-Gruppe ist, R³ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus CO₂R²⁰-, CONR⁷R⁸- und Arylgruppe, die gegebenenfalls mit einem Substituenten substituiert ist, ausgewählt ist aus Halogenatom, C_1-3-Alkyl- und OR²⁰-Gruppe, R⁷ ausgewählt ist aus Wasserstoffatom und C_1-3-Alkylgruppe, R⁸ ein Wasserstoffatom ist und R²⁰ ausgewählt ist aus Wasserstoffatom und C_1-4-Alkylgruppe.
Verbindung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung ausgewählt ist aus Ethyl-l-{9-[(4S,2R,3R,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-6-aminopurin-2-yl}pyrazol-4-carboxylat, (4S,2R,3R,5R)-2-{6-Amino-2-[4-(4-chlorphenyl)pyrazolyl]purin-9-yl}-5-(hydroxymethyl)oxolan-3,4-diol, (4S,2R,3R,5R)-2-{6-Amino-2-[4-(4-methoxyphenyl)pyrazolyl]purin-9-yl}-5-(hydroxymethyl)oxolan-3,4-diol, (4S,2R,3R,5R)-2-{6-Amino-2-[4-(4-methylphenyl)pyrazolyl]purin-9-yl}-5-(hydroxymethyl)oxolan-3,4-diol, (1-{9-[(4S,2R,3R,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-y1]-6-aminopurin-2-yl}pyrazol-4-yl)-N-methylcarboxamid, 1-{9-[(4S,2R,3R,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-6-aminopurin-2-yl}pyrazol-4-carbonsäure, (1-{9-[(4S,2R,3R,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-6-aminopurin-2-yl}pyrazol-4-yl)-N,N-dimethylcarboxamid, (1-{9-[(4S,2R,3R,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-6-aminopurin-2-yl}pyrazol-4-yl)-N-ethylcarboxamid, 1-{9-[(4S,2R,3R,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-6-aminopurin-2-yl}pyrazol-4-carboxamid, 1-{9-[(4S,2R,3R,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-6-aminopurin-2-yl}pyrazol-4-yl)-N-(cyclopentylmethyl)carboxamid, (1-{9-[(4S,2R,3R,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-6-aminopurin-2-yl}pyrazol-4-yl)-N-[(4-chlorphenyl)methyl]carboxamid, Ethyl-2-[(1-{9-[(4S,2R,3R,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan--2-y1]-6-aminopurin-2-yl}pyrazol-4-yl)carbonylamino]acetat und Gemischen davon.
Verbindung mit der nachstehenden Struktur
Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 für die Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Verabreichung durch eine intravenöse Bolusinjektion für eine Stimulierung der Koronarvasodilatation bei einem Säuger.
Verwendung nach Anspruch 20, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung einer Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge der Verbindung nach Anspruch 1 in einem Bereich von 0,01 bis 100 mg/kg Gewicht des Säugers dient.
Verwendung nach Anspruch 20, wobei der Säuger ein Mensch ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung, die die Verbindung nach Anspruch 1 und ein oder mehrere pharmazeutische Erzipienzien umfasst.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 23, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung in Form einer Lösung vorliegt.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 23, wobei die Zusammensetzung als Antiphlogistilcum, bei einer begleitenden Therapie von Angioplastie, als Blutplättchen-Aggregationshemmer und als Hemmstoff der Blutplättchen- und Neutrophilen-Aktivierung einsetzbar ist.