DE60010913T2 - Bizyklische Verbindungen, Zusammenstellung und Verfahren zu ihrer Stabilisierung - Google Patents
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft eine neuartige Zusammensetzung, die eine neuartige bicyclische Verbindung und ein Glycerid umfasst, sowie ein Verfahren zur Stabilisierung der bicyclischen Verbindung, welches die Stufe des Vermischens derselben mit einem Glycerid umfasst.
- STAND DER TECHNIK
- Glyceride werden im medizinischen Bereich umfangreich verwendet und sie sind nützlich als Sofort-Alimentations- oder Entero-Protektions-Mittel (JP-A-4-210631). Überdies sind sie auch als Lösungsmittel für zahlreiche pharmazeutisch aktive Verbindungen wie aktive Vitamine der D-Reihe, Diazepam, Thiazolderivate, Prostaglandine oder Flavonoide, als Verdünnungsmittel für die Kapselherstellung, als Vehikel für Augentropfen und als Stabilisierungsmittel (JP-A-53-50141, JP-A-53-75320,
US 4,248,867 , JP-A-55-136219,US 4,247,702 , JP-A-59-137413, JP-A-02-204417, JP-A-04-46122,US 5,411,952 ,US 5,474,979 , undUS 5,981,607 ) nützlich. - Der Stand der Technik gibt jedoch keinen Hinweis auf die Wirkung von Glyceriden auf die neuartigen pharmazeutisch aktiven bicyclischen Verbindungen.
- ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
- Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, eine neuartige Zusammensetzung bereitzustellen, die eine bestimmte bicyclische Verbindung mit einer pharmakologischen Aktivität und ein Glycerid umfasst, sowie ein Verfahren zur Stabilisierung der bicyclischen Verbindung durch Vermischen derselben mit einem Glycerid.
- Die benannten Erfinder haben Untersuchungen durchgeführt, um die Stabilität einer neuen bicyclischen Verbindung zu verbessern, und dabei gefunden, dass eine Zusammensetzung, welche die bicyclische Verbindung und ein Glycerid umfasst, die vorgenannte Aufgabe lösen kann.
- Sinngemäß stellt die vorliegende Erfindung eine neue Zusammensetzung umfassend eine bicyclische Verbindung der Formel (I): worin A -CH2OH, -COCH2OH, -COOH oder ein Salz-, Ether-, Ester- oder Amidderivat davon ist,
X1 und X2 für ein Wasserstoffatom, C1-6-Alkyl oder ein Halogenatom stehen;
V1 und V2 Kohlenstoff- oder Sauerstoffatome sind;
W1 und W2 sind, worin R4 und R5 für ein Wasserstoffatom, Hydroxy, ein Halogenatom, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy oder Hydroxy-C1-6- Alkyl stehen, mit der Maßgabe, dass R4 und R5 nicht gleichzeitig Hydroxy oder C1-6-Alkoxy sind;
Z ein Kohlenstoff-, Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom ist;
R1 für einen gesättigten oder ungesättigten zweiwertigen C1-14 aliphatischen Kohlenwasserstoffrest steht, der unsubstituiert oder mit einem Halogenatom, einer Alkylgruppe, Hydroxy, Oxo, Aryl oder einer heterocyclischen (mono- bis tricyclischen heterocyclischen Gruppe mit (einem) 5–14-gliedrigen unsubstituierten oder C-substituierten Ring(en)) Gruppe substituiert ist;
R2 für einen gesättigten oder ungesättigten C1-14 aliphatischen Kohlenwasserstoff, der unsubstituiert oder mit einem Halogenatom, Oxo, Hydroxy, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkanoyloxy, Cycloalkyl mit drei oder mehr Kohlenstoffatomen, Cycloalkyloxy mit drei oder mehr Kohlenstoffatomen, Aryl, Aryloxy, einer heterocyclischen (mono- bis tricyclischen heterocyclischen Gruppe mit (einem) 5–14-gliedrigen unsubstituierten oder C-substituierten Ring(en)) Gruppe oder einer heterocyclischen (mono- bis tricyclischen heterocyclischen Gruppe mit (einem) 5-14-gliedrigen unsubstituierten oder C-substituierten Ring(en))-oxy Gruppe substituiert ist; Cycloalkyl mit drei oder mehr Kohlenstoffatomen; Cycloalkyloxy mit drei oder mehr Kohlenstoffatomen; Aryl, Aryloxy, eine heterocyclische (mono- bis tricyclische heterocyclische Gruppe mit (einem) 5–14-gliedrigen unsubstituierten oder C-substituierten Ring(en)) Gruppe oder eine heterocyclische (mono-bis tricyclische heterocyclische Gruppe mit (einem) 5–14-gliedrigen unsubstituierten oder C-substituierten Ring(en))-oxy Gruppe steht;
R3 ein Wasserstoffatom ist; und ein Glycerid;
und worin Aryl unsubstituiertes oder substituiertes Phenyl, Naphthyl, Tolyl oder Xylyl ist; sowie Verfahren zur Sta bilisierung der oben beschriebenen bicyclischen Verbindung mittels Auflösen dieser Verbindung in einem Glycerid bereit. - In der oben gezeigten Formel (I) soll der Begriff "ungesättigt" in den Definitionen für R1 und R2 mindestens eine oder mehrere Doppelbindungen und/oder Dreifachbindungen einschließen, die zwischen den Kohlenstoffatomen der Haupt- und/oder Seitenketten isoliert, separat oder aufeinanderfolgend vorliegen. Gemäß der üblichen Nomenklatur wird eine ungesättigte Bindung zwischen zwei aufeinanderfolgenden Positionen durch Bezeichnung der niedrigeren Zahl der zwei Positionen angezeigt, und eine ungesättigte Bindung zwischen zwei distalen Positionen wird durch Bezeichnung beider Positionen angezeigt.
- Die Wendung "niederer oder mittlerer aliphatischer Kohlenwasserstoff" bezieht sich auf eine geradkettige oder verzweigtkettige Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 14 Kohlenstoffatomen (für eine Seitenkette sind 1 bis 3 Kohlenstoffe bevorzugt), und vorzugsweise mit 1 bis 10, insbesondere 2 bis 8 Kohlenstoffatomen für R1 und 1 bis 10, insbesondere 1 bis 8 Kohlenstoffatomen für R2.
- Der Begriff "Halogenatom" umfasst Fluor, Chlor, Brom und Jod. Besonders bevorzugt ist ein Fluoratom.
- Der Begriff "niedrig" bzw. "Nieder-" soll in der ganzen Beschreibung eine Gruppe einschließen, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, sofern nichts anderes angegeben ist.
- Der Begriff "Nieder-Alkyl" bezieht sich auf eine geradkettige oder verzweigtkettige gesättigte Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und schließt zum Beispiel Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl und Hexyl ein.
- Der Begriff "Nieder-Alkoxy" bezieht sich auf eine Gruppe Nieder-Alkyl-O-, worin Nieder-Alkyl wie oben definiert ist.
- Der Begriff "Hydroxy(nieder)alkyl" bezieht sich auf eine Nieder-Alkylgruppe wie sie oben definiert ist, die mit mindestens einer Hydroxygruppe substituiert ist, wie Hydroxymethyl, 1-Hydroxyethyl, 2-Hydroxyethyl und 1-Methyl-1-hydroxyethyl.
- Der Begriff "Nieder-Alkanoyloxy" bezieht sich auf eine Gruppe der Formel RCO-O-, worin RCO- eine Acylgruppe ist, die durch Oxidation einer Nieder-Alkylgruppe, die wie oben definiert ist, gebildet worden ist, wie Acetyl.
- Der Begriff "Nieder-Cycloalkyl" bezieht sich auf eine cyclische Gruppe, die durch Cyclisierung einer Nieder-Alkylgruppe, wie sie oben definiert ist, gebildet worden ist, die aber drei oder mehr Kohlenstoffatome enthält und zum Beispiel Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl einschließt.
- Der Begriff "Nieder-Cycloalkyloxy" bezieht sich auf die Gruppe Nieder-Cycloalkyl-O-, worin Nieder-Cycloalkyl wie oben definiert ist.
- Der Begriff "Aryl" kann unsubstituierte oder substituierte aromatische Kohlenwasserstoffringe (vorzugsweise monocyclische Gruppen, zum Beispiel Phenyl, Naphthyl, Tolyl, Xylyl einschließen. Beispiele für die Substituenten sind Halogenatome und Halogen(nieder)alkyl, worin die Halogenatome und Nieder-Alkyl wie oben definiert sind.
- Der Begriff "Aryloxy" bezieht sich auf eine Gruppe der Formel ArO-, worin Ar Aryl wie oben definiert ist.
- Der Begriff "heterocyclische Gruppe" kann eine mono- bis tricyclische, vorzugsweise monocyclische heterocyclische Gruppe einschließen, die einen 5 bis 14-, vorzugsweise 5 bis 10-gliedrigen Ring mit ggf. substituiertem Kohlenstoffatom und 1 bis 4, vorzugsweise 1 bis 3, von 1 oder 2 Typen von Heteroatomen, ausgewählt aus einem Stickstoffatom, Sauerstoffatom und Schwefelatom. Beispiele für die heterocyclische Gruppe schließen Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Furazanyl, Pyranyl, Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, 2-Pyrrolinyl, Pyrrolidinyl, 2-Imidazolinyl, Imidazolidinyl, 2-Pyrazolinyl, Pyrazolidinyl, Piperidino, Piperazinyl, Morpholino, Indolyl, Benzothienyl, Chinolyl, Isochinolyl, Purinyl, Chinazolinyl, Carbazolyl, Acridinyl, Phenanthridinyl, Benzimidazolyl, Benzimidazolonyl, Benzothiazolyl, Phenothiazinyl mit ein. Beispiele für den Substituenten in diesem Fall schließen Halogen und Halogen-substituierte Nieder-Alkylgruppen ein, worin das Halogenatom und die Nieder-Alkylgruppe wie oben beschrieben sind.
- Der Begriff "heterocyclische Oxy-Gruppe" bedeutet eine Gruppe der Formel HcO-, worin Hc eine wie oben beschriebene heterocyclische Gruppe ist.
- Der Begriff "funktionelles Derivat" von A bedeutet Salze (vorzugsweise pharmazeutisch annehmbare Salze), Ether, Ester und Amide.
- Geeignete "pharmazeutisch annehmbare Salze" schließen üblicherweise verwendete nicht-toxische Salze, zum Beispiel ein Salz mit einer anorganischen Base, wie ein Alkalimetall-Salz (wie ein Natriumsalz und Kaliumsalz), ein Erdalkalimetallsalz (wie ein Calciumsalz und Magnesiumsalz), ein Ammoniumsalz oder ein Salz mit einer organischen Base zum Beispiel ein Aminsalz (wie ein Methylaminsalz, Dimethylaminsalz, Cyclohe xylaminsalz, Benzylaminsalz, Piperidinsalz, Ethylendiaminsalz, Ethanolaminsalz, Diethanolaminsalz, Triethanolaminsalz, Tris(hydroxymethylamino)ethansalz, Monomethyl-monoethanolaminsalz, Procainsalz und Koffeinsalz), ein basisches Aminosäuresalz (wie ein Argininsalz und ein Lysinsalz), ein Tetraalkylammoniumsalz und dergleichen ein. Diese Salze können durch ein herkömmliches Verfahren, zum Beispiel aus der entsprechenden Säure und Base oder durch einen Salzaustausch, hergestellt werden.
- Beispiele für die Ether schließen Alkylether, zum Beispiel Nieder-Alkylether wie Methylether, Ethylether, Propylether, Isopropylether, Butylether, Isobutylether, t-Butylether, Pentylether und 1-Cyclopropylethylether und mittlere oder höhere Alkylether wie Octylether, Diethylhexylether, Laurylether und Cetylether, ungesättigte Ether wie Oleylether und Linolenylether, Nieder-Alkenylether wie Vinylether, Allylether, Nieder-Alkinylether wie Ethinylether und Propinylether, Hydroxy(nieder)alkylether wie Hydroxyethylether und Hydroxyisopropylether, Nieder-Alkoxy(nieder)alkylether wie Methoxymethylether und 1-Methoxyethylether, ggf. substituierte Arylether wie Phenylether, Tosylether, t-Butylphenylether, Salicylether, 3,4-Dimethoxyphenylether und Benzamidophenylether, und Aryl(nieder)alkylether wie Benzylether, Tritylether und Benzhydrylether ein.
- Beispiele für die Ester schließen aliphatische Ester, zum Beispiel Nieder-Alkylester wie Methylester, Ethylester, Propylester, Isopropylester, Butylester, Isobutylester, t-Butylester, Pentylester und 1-Cyclopropylethylester, Nieder-Alkenylester wie Vinylester und Allylester, Nieder-Alkinylester wie Ethinylester und Propinylester, Hydroxy(nieder)alkylester wie Hydroxyethylester, Nieder-Alkoxy(nieder)alkylester wie Methoxymethylester und 1-Methoxyethylester, und ggf. substituierte Arylester wie zum Beispiel Phenylester, Tosylester, t-Butylphenylester, Salicylester, 3,4-Dimethoxyphenylester und Benzamidophenylester, und Aryl(nieder)alkylester wie Benzylester, Tritylester und Benzhydrylester ein. Beispiele für die Amide sind Mono- oder Di-niederalkylamide wie Methylamide, Ethylamide und Dimethylamide, Arylamide wie Anilide und Toluidide, und Alkyl- oder Arylsulfonylamide wie Methylsulfonylamide, Ethylsulfonylamide und Tolylsulfonylamide.
- Vorzugsweise bedeutet A -COOH, -CH2OH oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, einen Ester, einen Ether oder ein Amid davon.
- Eine bevorzugte Kombination von X1 und X2 ist, dass mindestens eines von X1 und X2 ein Halogenatom ist und, mehr bevorzugt, beide für Halogen-, insbesondere Fluoratome, stehen.
- Vorzugsweise steht W1 für =O oder, wenn einer von R4 und R5 Wasserstoff ist, bedeutet der andere Hydroxy.
- Vorzugsweise stehen R4 und R5 in W2 beide für Wasserstoffatome.
- Vorzugsweise ist Z ein Sauerstoffatom.
- Vorzugsweise steht R1 für einen unsubstituierten gesättigten oder ungesättigten zweiwertigen niederen-mittleren aliphatischen Kohlenwasserstoffrest. Er weist vorzugsweise 1 bis 10 Kohlenstoffatome, mehr bevorzugt 2 bis 8 Kohlenstoffatome, auf.
- Beispiele für R1 schließen zum Beispiel die folgenden Gruppen ein:
-CH2-CH2-,
-CH2-CH2-CH2-CH2-,
-CH2-CH=CH-CH2-,
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-,
-CH2-CH=CH-CH2-CH2-CH2-,
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH=CH-,
-CH2-C≡C-CH2-CH2-CH2-,
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-,
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-,
-CH2-CH=CH-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-,
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH=CH-,
-CH2-C≡C-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-,
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-(CH3)-CH2-. - Vorzugsweise steht R2 für einen gesättigten oder ungesättigten zweiwertigen niederen-mittleren aliphatischen Kohlenwasserstoffrest. Er kann vorzugsweise 1 bis 10 Kohlenstoffatome, mehr bevorzugt 1 bis 8 Kohlenstoffatome, aufweisen.
- R3 bedeutet ein Wasserstoffatom.
- Die bicyclischen Verbindungen umfassen nicht nur die Verbindungen der oben genannten Formel (I), sondern auch optische Isomere, Stereoisomere und tautomere Isomere davon.
- Es ist bekannt, dass eine bicyclische Verbindung mit der unten gezeigten Formel (Tautomer II) im Gleichgewicht mit ihrem tautomeren Isomeren, 13,14-Dihydro-15-keto-prostaglandin-Verbindung (Tautomer I) (USP 5,166,174, USP 5,225,439, USP 5,284,858, USP 5,380,709, USP 5,428,062 und
US 5,886,034 , diese zitierten Referenzen werden durch Bezugnahme hierin aufgenommen) vorliegen. - Es ist jedoch gefunden worden, dass in Abwesenheit von Wasser die oben gezeigten tautomeren Verbindungen überwiegend in Form der bicyclischen Verbindung vorliegen. In wässrigen Medien nimmt man an, dass eine Wasserstoffbindung zwischen dem Wassermolekül und zum Beispiel der Keto-Gruppe an der Kohlenwasserstoffkette auftritt, wodurch die Bildung eines bicyclischen Rings behindert wird. Zusätzlich nimmt man an, dass das bzw. die Halogenatom(e) bei X1 und/oder X2 die Bildung des bicyclischen Rings fördern, wie bei der unten gezeigten Verbindung 1 oder 2. Die bicyclischen/monocyclischen Strukturen können beispielsweise in einem Verhältnis von 6:1 in D2O, 10:1 in CD3OD-D2O und 96:4 in CDCl3 vorliegen. Demgemäß ist eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung die Zusammensetzung, in der die bicyclische Form in einem Verhältnis von bicyclisch/monocyclisch von mindestens 50:50, vorzugsweise 90:10 oder noch höher, bis im Wesentlichen nurmehr die bicyclische Verbindung vorliegt, wobei 100 bicyclische Verbindung von der Erfindung mitumfasst werden.
- Bevorzugte Ausführungsformen der Verbindung schließen die unten gezeigten Verbindungen 1 und 2 ein: Verbindung 1 7-[(1R,3R,6R,7R)-3-(1,1-Difluorpentyl)-3-hydroxy-2-oxabicyclo[4.3.0]nonan-8-on-7-yl]heptylsäure Verbindung 2 7-[(1R,6R,7R)-3-[(3S)-1,1-Difluor-3-methylpentyl]-3-hydroxy-2-oxabicyclo[4.3.0]nonan-8-on-7-yl]heptylsäure
- Die Verbindungen besitzen einige pharmakologische Aktivitäten wie zum Beispiel als Bronchodilatator.
- Die oben beschriebene bicyclische Verbindung kann nach dem allgemeinen Verfahren, wie es nachstehend erläutert ist, hergestellt werden:
Herstellung von Isopropyl-7-[(1S,3S,6S,7R)-3-heptyl-3-hydroxyhicyclo[4.3.0]nonan-8-on-7-yl]hept-5-enoat und
Isopropyl-7-[1S,3R,6S,7R]-3-heptyl-3-hydroxybicyclo[4.3.0]-nonan-8-on-7-yl]hept-5-enoat 1. Herstellung von Isopropyl-(Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-2-(3,3-ethylendioxydecyl)-5-hydroxy-3-(p-toluolsulfonyl)cyclopentyl]hept-5-enoat (2) - Zu einem Gemisch aus Pyridin (0,77 g) und Isopropyl-(Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-dihydroxy-2-(3,3-ethylendioxydecyl)cyclopentyl]hept-5-enoat (1) (4,05 g) in Dichlormethan wird eine Lösung von Tosylchlorid (1,86 g) in Dichlormethan bei 0°C zugegeben und 2 Tage lang bei der Temperatur gerührt. Während der Reaktion wird jeweils Tosylchlorid (5,58 g) und Pyridin (2,31 g) in drei Portionen zugegeben. Nach der üblichen Aufarbeitung wird das Rohprodukt auf Kieselgel chromatographiert, wodurch Isopropyl-(Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-2-(3,3-ethylendioxydecyl)-5-hydroxy-3-(p-toluolsulfoxy)cyclopentyl]hept-5-enoat (2) erhalten werden. Ausbeute: 3,45 g, 64, 1%.
- Isopropyl-(Z)-[1R,2R,3R,5S]-2-(3,3-ethylendioxydecyl)-5-hydroxy-3-(p-toluolsulfoxy)cyclopentyl]hept-5-enoat (2) (1,72 g) wurde in Aceton bei –40°C bis –20°C mit Jones-Reagenz vier Stunden lang oxidiert. Nach der üblichen Aufarbeitung wurde das Rohprodukt durch ein Kieselgel-Kissen mit n-Hexan/Ethylacetat (3,5/1) passiert. Das Produkt wurde weiter auf Kieselgel (n-Hexan/Ethylacetat = 4/1) chromatographiert. Es wurde Isopropyl-(Z)-7-[(1R,2S)-2-(3,3-ethylendioxydecyl)-5-oxo-cyclopent-3-enyl]hept-5-enoat (3) erhalten. Ausbeute: 0,81 g, 64,6%.
- Isopropyl-(Z)-7-[(1R,2S)-2-(3,3-ethylendioxydecyl)-5-oxo-cyclopent-3-enyl]hept-5-enoat (3) (0,81 g) und Benzophenon wurden in Methanol aufgelöst. Unter einer Argonatmosphäre wurde die Lösung mit einer 300 W-Quecksilberhochdrucklampe vier Stunden und 40 Minuten lang bestrahlt. Nach Verdampfen des Lösungsmittels wurde das Rohprodukt auf Kieselgel chromatographiert (n-Hexan/Ethylacetat = 3/2), wodurch Isopropyl-7-[(1R,2S,3R)-2-(3,3-ethylendioxydecyl)-3-hydroxymethyl-5-oxocyclopentyl]hept-5-enoat (4) erhalten wurde. Ausbeute: 0,41 g, 47%.
- Isopropyl-(1R,2S,3R)-2-(3,3-ethylendioxydecyl)-3-hydroxymethyl-5-oxocyclopentyl]hept-5-enoat (4) (0,21 g) und Pyridin (0,07 g) wurden in Dichlormethan aufgelöst. Zu dieser Lösung wurde Tosylchlorid (0,17 g) bei 0°C zugesetzt und das Gemisch 72 Stunden lang gerührt. Nach der üblichen Aufarbeitung wurde das Rohprodukt auf Kieselgel chromatographiert, wodurch Isopropyl-7-(1R,2S,3R)-2-(3,3-ethylendioxydecyl)-5-oxo-3-(p-toluolsulfoxy)methylcyclopentyl]hept-5-enoat (5) erhalten wurde. Ausbeute: 0,25 g, 89%.
- Isopropyl-7-(1R,2S,3R)-2-(3,3-ethylendioxydecyl)-5-oxo-3-(p-toluolsulfoxy)methylcyclopentyl]hept-5-enoat (5) (0,25 g) wurde in Aceton aufgelöst und mit Natriumiodid (0,12 g) versetzt. Das Gemisch wurde drei Stunden lang unter Rückfluss gekocht. Natriumiodid (0,097 g) wurde dem Gemisch zugesetzt und das Gemisch zusätzliche 80 Minuten lang refluxiert. Nach der üblichen Aufarbeitung wird das Rohprodukt auf Kieselgel (n-Hexan/Ethylacetat = 5/1) chromatographiert, wodurch Isopropyl-7-(1R,2R,3R)-2-(3,3-ethylendioxydecyl)-3-iodmethyl-5-oxocyclopentyl]hept-5-enoat (6) erhalten wurde. Ausbeute: 0,16 g, 68%.
- Isopropyl-7-(1R,2R,3R)-2-(3,3-ethylendioxydecyl)-3-iodmethyl-5-oxocyclopentyl]hept-5-enoat (6) (0,16 g) wurde in einem Mischlösungsmittel aus Essigsäure/Wasser/Tetrahydrofuran (3/1/1) aufgelöst. Das Gemisch wurde 20 Stunden lang bei Raumtemperatur und 2,5 Stunden bei 50°C gerührt. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels wurde der erhaltene Rückstand an Kieselgel (n-Hexan/Ethylacetat = 1/1) chromatographiert, wodurch Isopropyl-7-(1R,2R,3R)-3-iodmethyl-5-oxo-2-(3-oxodecyl)cyclopentyl]hept-5-enoat (7) erhalten wurde. Ausbeute: 0,13 g; 86%.
- Isopropyl-7-(1R,2R,3R)-3-iodmethyl-2-(3-oxodecyl)-5-oxocyclopentyl]hept-5-enoat (7) (0,0574 g) und Zirconocendichlorid wurden in Tetrahydrofuran aufgelöst. Das Gemisch wurde mit Ultraschall unter einem Argonstrom behandelt, um die in dem Gemisch vorhandene Luft auszuspülen. Das Gemisch wurde mit Samariumiodid in Tetrahydrofuran (0,1 M, 2,1 mL) tropfenweise versetzt. Das Gemisch wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt und anschließend mit Salzsäure (0,1 M, 1 mL) versetzt. Nach der üblichen Aufarbeitung wurde das Rohprodukt auf Kieselgel chromatographiert (n-Hexan/Ethylacetat = 5/1). Zwei bicyclische Produkte, das polarere (8a) und sein Epimer, das weniger polare (8b), und das Ausgangsmaterial (7) wurden wie folgt erhalten:
Isopropyl-7-(1S,3S,6S,7R)-3-heptyl-3-hydroxybicyclo[4.3.0]-nonan-8-on-7-yl]hept-5-enoat (8a) und Isopropyl-7- (1S,3R,6S,7R)-3-heptyl-3-hydroxybicyclo[4.3.0]nonan-8-on-7-yl]hept-5-enoat (8b): Ausbeute 8(a): 5,1 mg, Ausbeute 8(b): 7,2 mg, zurückgewonnenes Ausgangsmaterial (7): 26,7 mg. -
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- Die Herstellungsverfahren in der vorliegenden Erfindung sollen nicht als darauf beschränkt ausgelegt werden und geeignete Mittel für das Schützen, die Oxidation, Reduktion und dergleichen können verwendet werden.
- Die erfindungsgemäße Zusammensetzung umfasst die oben beschriebene bicyclische Verbindung und ein Glycerid. Beispiele für das erfindungsgemäß verwendete Glycerid schließen ein Glycerid einer gesättigten oder ungesättigten Fettsäure ein, die eine verzweigte Kette aufweisen kann. Die bevorzugte Fettsäure ist eine Fettsäure von mittlerer oder höherer Kettenlänge mit mindestens C6, vorzugsweise C6-24 Kohlenstoffatomen, zum Beispiel n-Capronsäure (C6), n-Caprylsäure (C8), n-Capronsäure (C10), Laurinsäure (C12) und Myristinsäure (C14), Palmitinsäure (C16), Palmitoleinsäure (C16), Stearinsäure (C18), Ölsäure (C18), Linolsäure (C18), Linolensäure (C18), Ricinolsäure (C18) und Arachinsäure (C20).
- Zusätzlich können zwei oder mehrere Glyceride als ein Gemisch verwendet werden.
- Beispiele für das Gemisch von Glyceriden sind Gemische aus Caprylsäure-Triglycerid und Capronsäure-Triglycerid, Pflanzenöle wie Rizinusöl, Maiskeimöl, Olivenöl, Sesamöl, Rapsöl, Salatöl, Baumwoll-Spinnöl, Leindotteröl, Erdnussöl, Palmöl, Sonnenblumenöl.
- Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann im Allgemeinen durch Auflösen oder Beimischen der oben offenbarten bicyclischen Verbindung in dem Glycerid hergestellt werden. Wenn es Schwierigkeiten im Bereich, gibt die bicyclische Verbindung direkt in dem Glycerid aufzulösen, können sie jeweils in einem Lösungsmittel aufgelöst werden, in dem beide jeweils für sich löslich sind und anschließend können die Lösungen kombiniert werden. In dieser Ausführungsform kann das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt werden.
- Gemäß der vorliegenden Erfindung ist die Menge des Glycerids relativ zu der der bicyclischen Verbindung nicht beschränkt, insoweit die Aufgabe der Erfindung, d.h. die Stabilisierung der bicyclischen Verbindung, gelöst wird. Im Allgemeinen können 1–5.000.000 Gewichtsteile, vorzugsweise 5–1.000.000 Ge wichtsteile, und mehr bevorzugt 10–500.000 Gewichtsteile des Glycerids pro einem Gewichtsteil der bicyclischen Verbindung verwendet werden.
- Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann das andere Öllösungsmittel umfassen. Beispiele für das andere Öllösungsmittel können Mineralöle wie flüssiges Paraffin und leichtes flüssiges Parafin, Tocopherol und dergleichen einschließen.
- Das Verhältnis der Glyceride zu dem anderen Öllösungsmittel ist nicht beschränkt. Die Glyceride können in einer Menge vorliegen, die zumindest die Stabilität der erfindungsgemäßen bicyclischen Zusammensetzung verbessert. Das Verhältnis der Glyceride in dem Gesamtöllösungsmittel beträgt mindestens 1% (v/v), vorzugsweise nicht mehr als 5% (v/v).
- In einer bevorzugten Ausführungsform ist die erfindungsgemäße Zusammensetzung im Wesentlichen wasserfrei. Der Begriff "im Wesentlichen wasserfrei" bedeutet, dass die Zusammensetzung kein Wasser enthält, das absichtlich zugegeben wird. Es versteht sich, dass viele Materialien Wasser enthalten, das aus der Atmosphäre aufgenommen wird oder als ein Koordinationskomplex in seinem normalen Zustand vorliegt. Durch hygroskopische Materialien aufgenommenes Wasser oder als ein Hydrat vorliegendes darf in den Zusammensetzungen dieser Ausführungsformen vorhanden sein. Gemäß dieser Ausführungsform sollte jegliches Wasser, das in der Zusammensetzung vorhanden ist, nicht in solchen Mengen vorliegen, dass das Wasser eine schädliche Wirkung auf die erfindungsgemäße Zusammensetzung hat.
- Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann weiter physiologisch annehmbare Additive enthalten, die die Stabilität der Verbindung der Formel (I) nicht ungünstig beeinträchtigen. Die Additive, die in der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, schließen Exzipienzien, Verdünnungsmittel, Füllstoffe, Lösungsmittel, Gleitmittel, Hilfsstoffe, Bindemittel, Sprengmittel, Überzüge, Kapsuliermittel, Salbengrundlagen, Suppositoriengrundlagen, Aerosole, Emulgatoren, Dispergiermittel, Suspensionen, Viskositätserhöher, isotonische Mittel, Puffer, analgetische Mittel, Konservierungsmittel, Antioxidantien, Korrigenzien, Geschmacksstoffe, Farbstoffe und funktionelle Mittel wie Cyclodextrin, biologisch abbaubare Polymere ein, sind aber nicht darauf beschränkt. Die Einzelheiten der Additive können allgemeinen Büchern der pharmazeutischen Technologie entnommen werden. Des Weiteren kann die erfindungsgemäße Zusammensetzung zusätzlich einen weiteren pharmazeutisch aktiven Inhaltsstoff umfassen.
- Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann auf herkömmliche Weise formuliert werden. Sie kann in der für die orale Verabreichung geeigneten Form, als Suppositorium, für die Injektion oder für die topische Verabreichung wie in Form von Augentropfen oder Salben vorliegen. Insbesondere sind für die orale Verabreichung geeignete Zusammensetzungen wie Zusammensetzungen in Kapselform und Zusammensetzungen, die für die topische Verabreichung geeignet sind, wie Augentropfen, bevorzugt.
- Die vorliegende Erfindung wird detaillierter durch die folgenden Beispiele erläutert.
- BEISPIEL 1
- Die oben beschriebenen Verbindungen 1 und 2 wurden jeweils in der in der nachstehenden Tabelle 1 gezeigten Menge in dem Triglycerid von Fettsäuren mittlerer Kettenlänge aufgelöst. Jede der Lösungen wurde in ein Behältnis aus Hartglas eingebracht und bei 40°C gelagert. Der zeitliche Verlauf des Gehalts an Verbindung 1 und 2 in den Lösungen wurde mittels HPLC bestimmt. Das Triglycerid von Fettsäuren mittlerer Kettenlänge, welches hier verwendet wurde, war ein Gemisch aus n-Caprylsäuretriglycerid und Caprinsäuretriglycerid (85:15). Zur selben Zeit wurde jede der Verbindungen 1 und 2 einzeln (und nicht in dem Lösungsmittel gelöst) in das Behältnis wie oben eingebracht und bei 40°C zu Vergleichszwecken gelagert.
- (1) Bei Abwesenheit des Lösungsmittels wurde der Gehalt der Verbindung wie folgt bestimmt (HPLC).
- Die gelagerten Verbindungen 1 und 2 und die Standardverbindungen 1 und 2 wurden genau mit etwa 0,025 g eingewogen und exakt 5 ml Aliquote einer internen Standardlösung wurden zu den entsprechenden eingewogenen Verbindungen zugegeben. Anschließend wurden die Test- und Standardzubereitungen durch Zugabe von Acetonitril (LC-Reinheit) mit der genauen Gesamtmenge von jeweils 10 ml erhalten. Jeweils 10 μl der Test- und Standardzubereitungen wurden in den Flüssigkeitschromatographen eingespritzt und der Gehalt der Verbindung durch eine interne Standardmethode unter Verwendung einer Ein-Punkt-Kalibrierungskurve bestimmt.
WS: Die Menge der Verbindung in der Standardzubereitung (mg)
WT: Die Menge der Verbindung 1 oder 2 in der Testzubereitung
QS: Peakflächenverhältnis der Verbindung in der Standardzubereitung zu dem internen Standard
QT: Peakflächenverhältnis der Verbindung in der Testzubereitung zu dem internen Standard MessbedingungenDetektor Ultraviolett-Absorptions-Spektrophotometer (Wellenlänge: 194 nm) Säule Ein Edelstahlrohr mit einem Innendurchmesser von etwa 5 mm und etwa 25 cm Länge, gefüllt mit 5 μm Octadecylsilyl-Kieselgel für die Flüssigkeitschromatographie Säulentemperatur Stabil bei etwa 35°C Mobile Phase Mischlösung aus Acetonitril (LC-Qualität)/wässriges Natriumacetat (0,01 ml/l)/Eisessig (800:200:1) - (2) In Gegenwart des Lösungsmittels wurde der Gehalt der Verbindung wie folgt bestimmt (HPLC).
- Auf der Basis des in Tabelle 1 ausgedrückten Wertes wurde die Menge der Lösung, die 36 μg der Verbindung 1 oder 2 entspricht, genau eingewogen. Genau 1,0 ml einer internen Standardlösung wurde zugegeben und anschließend wurde Ethylacetat (LC-Reinheit) ergänzt, bis die Gesamtmenge von jeweils 10 ml erhalten wurde. Je 0,1 ml der Lösung wurde im Vakuum bis zur Trockne konzentriert, wodurch die Testzubereitung erhalten wurde.
- Jeweils 18 mg der entsprechenden Standardverbindungen wurden genau eingewogen und mit Ethylacetat (LC-Reinheit) vermischt, wodurch die Gesamtmenge von exakt jeweils 50 ml erhalten wurde. Ein (1,0) Milliliter der Lösung und 10,0 ml der internen Standardlösung wurden genau abgemessen und mit Ethylacetat (LC-Reinheit) vermischt zur Herstellung der Gesamtmenge von je 100 ml. Je 0,1 ml der Lösung wurde im Vakuum bis zur Trockne konzentriert, um die Standardzubereitung herzustellen.
- Zu den Test- und Standardzubereitungen wurden 0,1 ml Fluoreszenzmarker und 0,85 ml Katalysator für den Fluoreszenzmarker zugegeben und das Gemisch wurde gerührt und bei Raumtemperatur mehr als 30 Minuten reagieren gelassen. 0,05 ml Aliquote Acetonitril (LC-Reinheit) enthaltend 2% Essigsäure wurden den Reaktionsgemischen zugesetzt, gerührt und anschließend 30 Minuten lang stehen gelassen, um Test- und Standardlösungen bereitzustellen.
- Je 10 μl der Test- und Standardlösungen wurden in den Flüssigchromatographen eingespritzt und der Gehalt an entsprechenden Verbindungen durch die Verwendung eines internen Standards mit einer Ein-Punkt-Kalibrierungskurve bestimmt. Ws: Die Menge der Verbindung in der Standardzubereitung (mg)
QS: Peakflächenverhältnis der Verbindung in der Standardzubereitung zu dem internen Standard
QT: Peakflächenverhältnis der Verbindung in der Testzubereitung zu dem internen Standard MessbedingungDetektor Fluoreszenz-Spektrometer (Anregungswellenlänge 259 nm, Fluoreszenzwellenlänge 394 nm) Säule Ein Edelstahlrohr mit einem Innendurchmesser von etwa 5 mm und etwa 25 cm Länge, gepackt mit 5 μm Octadecylsilyl-Kieselgel für die Flüssigkeitschromatographie Säulentemperatur Stabil bei etwa 35°C Mobile Phase Mischlösung aus Acetonitril (LC-Qualität)/Methanol (LC-Qualität)/wässriges Ammoniumacetat (0,05 mol/l) (4:11:5). - Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 nachstehend gezeigt.
- Die in Tabelle 1 gezeigten Ergebnisse belegen, dass die Stabilität der Verbindungen 1 und 2 signifikant durch Vermischen derselben mit dem Glycerid gemäß der vorliegenden Erfindung erhöht wurde.
- BEISPIEL 2
- Die oben beschriebene Verbindung 1 wurde in verschiedenen Lösungsmitteln in den in Tabelle 2 unten gezeigten Mengen aufgelöst. Jede der Lösungen wurde in ein Behältnis aus Polyethylen niedriger Dichte (LDPE), Hartglas oder Edelstahl eingebracht und bei 40°C gelagert. Der Gehalt der Verbindung 1 in den Lösungen nach 4 Wochen wurde durch HPLC, wie in (2) von Beispiel 1 oben beschrieben, bestimmt mit der Ausnahme, dass die in Tabelle 2 unten gezeigte Zusammensetzung verwendet wurde.
- Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 unten gezeigt.
- TABELLE 2
-
- Die in Tabelle 2 gezeigten Ergebnisse belegen, dass die Stabilität der Bindung 1 durch Vermischen derselben mit dem Glycerid gemäß der vorliegenden Erfindung signifikant verbessert wurde.
- BEISPIEL 3
- Die oben beschriebene Verbindung 1 wurde jeweils in verschiedenen Verhältnissen von MCT zu Mineralöl in den in Tabelle 3 unten gezeigten Mengen aufgelöst. Jede der Lösungen wurde in ein Behältnis aus LDPE eingebracht und bei 40°C gelagert. Der Gehalt der Verbindung in den Lösungen nach 4 Wochen wurde durch HPLC gemäß (2) von Beispiel 1, wie oben beschrieben, bestimmt mit der Ausnahme, dass die in Tabelle 3 unten gezeigte Zusammensetzung verwendet wurde.
- Die in Tabelle 3 gezeigten Ergebnisse belegen, dass die Stabilität der Verbindung 1 durch Vermischen derselben mit dem Gemisch des Glycerids und des anderen Öllösungsmittels gemäß der vorliegenden Erfindung signifikant verbessert wurde.
- Formulierungsbeispiel 1
- Kapsel
- Fünfzig (50) Mikrogramm der Verbindung 1 wurden in MCT aufgelöst, so dass insgesamt eine Menge von 100 mg erhalten wurden, und auf übliche Weise in eine Kapsel eingefüllt, um eine Kapselformulierung herzustellen.
- Formulierungsbeispiel 2
- Augentropfen
- 2,5 Mikrogramm der Verbindung 1 wurden in MCT/Mineralöl (20:80) aufgelöst, wobei ein Gesamtvolumen von 5 ml erhalten wurde. Die Lösung wurde in einen Behälter für Augentropfen eingefüllt, um eine Augentropfenzusammensetzung herzustellen.
Claims (22)
- Neuartige Zusammensetzung umfassend eine bicyclische Verbindung der Formel (I): worin A -CH2OH, -COCH2OH, -COOH oder ein Salz-, Ether-, Ester- oder Amidderivat davon ist, X1 und X2 für ein Wasserstoffatom, C1-6-Alkyl oder ein Halogenatom stehen; V1 und V2 Kohlenstoff- oder Sauerstoffatome sind; W1 und W2 sind, worin R4 und R5 für ein Wasserstoffatom, Hydroxy, ein Halogenatom, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy oder Hydroxy-C1-6-Alkyl stehen, mit der Maßgabe, dass R4 und R5 nicht gleichzeitig Hydroxy oder C1-6-Alkoxy sind; Z ein Kohlenstoff-, Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom ist; R1 für einen gesättigten oder ungesättigten zweiwertigen C1-14 aliphatischen Kohlenwasserstoffrest steht, der unsubstituiert oder mit einem Halogenatom, einer Alkylgruppe, Hydroxy, Oxo, Aryl oder einer heterocyclischen (mono- bis tricyclischen heterocyclischen Gruppe mit (einem) 5–14-gliedrigen unsubstituierten oder C-substituierten Ring(en)) Gruppe substituiert ist; R2 für einen gesättigten oder ungesättigten C1-14 aliphatischen Kohlenwasserstoff, der unsubstituiert oder mit einem Halogenatom, Oxo, Hydroxy, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkanoyloxy, Cycloalkyl mit drei oder mehr Kohlenstoffatomen, Cycloalkyloxy mit drei oder mehr Kohlenstoffatomen, Aryl, Aryloxy, einer heterocyclischen (mono- bis tricyclischen heterocyclischen Gruppe mit (einem) 5–14-gliedrigen unsubstituierten oder C-substituierten Ring(en)) Gruppe oder einer heterocyclischen mono- bis tricyclischen heterocyclischen Gruppe mit (einem) 5–14-gliedrigen unsubstituierten oder C-substituierten Ring(en))-oxy Gruppe substituiert ist; Cycloalkyl mit drei oder mehr Kohlenstoffatomen; Cycloalkyloxy mit drei oder mehr Kohlenstoffatomen; Aryl, Aryloxy, eine heterocyclische (mono- bis tricyclischen heterocyclischen Gruppe mit (einem) 5–14-gliedrigen unsubstituierten oder C-substituierten Ring(en)) Gruppe oder eine heterocyclische (mono- bis tricyclischen heterocyclischen Gruppe mit (einem) 5–14-gliedrigen unsubstituierten oder C-substituierten Ring(en))-oxy Gruppe steht; R3 ein Wasserstoffatom ist; und ein Glycerid; und worin Aryl unsubstituiertes oder substituiertes Phenyl, Naphthyl, Tolyl oder Xylyl ist.
- Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin die bicyclische Verbindung die Verbindung der Formel (I) ist, worin A für -COOH oder ein Salz-, Ether-, Ester- oder Amidderivat davon steht, X1 und X2 Halogenatome sind, W1 für =O steht oder, wenn einer von R4 und R5 Wasserstoff bedeutet, der andere Hydroxy ist, R4 und R5 von W2 beide für Wasserstoffatome stehen, Z ein Sauerstoffatom ist, R1 ein gesättigter oder ungesättigter zweiwertiger unsubstituierter C1-14 aliphatischer Kohlenwasserstoffrest ist, R2 für einen gesättigten oder ungesättigten unsubstituierten C1-14 aliphatischen Kohlenwasserstoffrest steht, R3 ein Wasserstoffatom bedeutet.
- Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin das Glycerid ein Glycerid einer Fettsäure mit 6–24 Kohlenstoffatomen ist.
- Zusammensetzung nach Anspruch 3, worin das Glycerid ein Glycerid einer Fettsäure mit 6–20 Kohlenstoffatomen ist.
- Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin das Glycerid ein Gemisch von zwei oder mehreren Glyceriden ist.
- Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin das Glycerid mit dem anderen Öllösungsmittel beigemischt ist.
- Zusammensetzung nach Anspruch 6, worin das andere Öllösungsmittel Mineralöl ist.
- Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie in einer für die orale Verabreichung geeigneten Dosierungsform vorliegt.
- Zusammensetzung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass sie als Kapsel formuliert ist.
- Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie in einer für die topische Verabreichung geeigneten Dosierungsform vorliegt.
- Zusammensetzung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass sie als Augentropfen formuliert ist.
- Verfahren zur Stabilisierung einer bicyclischen Verbindung der Formel (I) worin A -CH2OH, -COCH2OH, -COOH oder ein Salz-, Ether-, Ester- oder Amidderivat davon ist, X1 und X2 für ein Wasserstoffatom, C1-6-Alkyl oder ein Halogenatom stehen; V1 und V2 Kohlenstoff- oder Sauerstoffatome sind; W1 und W2 sind, worin R4 und R5 für ein Wasserstoffatom, Hydroxy, ein Halogenatom, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy oder Hydroxy-C1-6- Alkyl stehen, mit der Maßgabe, dass R4 und R5 nicht gleichzeitig Hydroxy oder C1-6-Alkoxy sind; Z ein Kohlenstoff-, Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom ist; R1 für einen gesättigten oder ungesättigten zweiwertigen C1-14 aliphatischen Kohlenwasserstoffrest steht, der unsubstituiert oder mit einem Halogenatom, einer Alkylgruppe, Hydroxy, Oxo, Aryl oder einer heterocyclischen (mono- bis tricyclischen heterocyclischen Gruppe mit (einem) 5–14-gliedrigen unsubstituierten oder C-substituierten Ring(en)) Gruppe substituiert ist; R2 für einen gesättigten oder ungesättigten C1-14 aliphatischen Kohlenwasserstoff, der unsubstituiert oder mit einem Halogenatom, Oxo, Hydroxy, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkanoyloxy, Cycloalkyl mit drei oder mehr Kohlenstoffatomen, Cycloalkyloxy mit drei oder mehr Kohlenstoffatomen, Aryl, Aryloxy, einer heterocyclischen (mono- bis tricyclischen heterocyclischen Gruppe mit (einem) 5–14-gliedrigen unsubstituierten oder C-substituierten Ring(en)) Gruppe oder einer heterocyclischen mono- bis tricyclischen heterocyclischen Gruppe mit (einem) 5–14-gliedrigen unsubstituierten oder C-substituierten Ring(en))-oxy Gruppe substituiert ist; Cycloalkyl mit drei oder mehr Kohlenstoffatomen; Cycloalkyloxy mit drei oder mehr Kohlenstoffatomen; Aryl, Aryloxy, eine heterocyclische (mono- bis tricyclischen heterocyclischen Gruppe mit (einem) 5–14-gliedrigen unsubstituierten oder C-substituierten Ring(en)) Gruppe oder eine heterocyclische (mono-bis tricyclischen heterocyclischen Gruppe mit (einem) 5–14-gliedrigen unsubstituierten oder C-substituierten Ring(en))-oxy Gruppe steht; R3 ein Wasserstoffatom ist; und worin Aryl unsubstituiertes oder substituiertes Phenyl, Naphthyl, Tolyl oder Xylyl ist, umfassend die Stufe des Vermischens derselben mit einem Glycerid.
- Verfahren nach Anspruch 12, worin die bicyclische Verbindung die Verbindung der Formel (I) ist, worin A für -COOH oder ein Salz-, Ether-, Ester- oder Amidderivat davon steht, X1 und X2 Halogenatome sind, W1 für =O steht oder, wenn einer von R4 und R5 Wasserstoff bedeutet, der andere Hydroxy ist, R4 und R5 von W2 beide für Wasserstoffatome stehen, Z ein Sauerstoffatom ist, R1 ein gesättigter oder ungesättigter zweiwertiger unsubstituierter C1-14 aliphatischer Kohlenwasserstoffrest ist, R2 für einen gesättigten oder ungesättigten unsubstituierten C1-14 aliphatischen Kohlenwasserstoffrest steht, R3 ein Wasserstoffatom bedeutet.
- Zusammensetzung nach Anspruch 12, worin das Glycerid ein Glycerid einer Fettsäure mit 6–24 Kohlenstoffatomen ist.
- Zusammensetzung nach Anspruch 14, worin das Glycerid ein Glycerid einer Fettsäure mit 6–20 Kohlenstoffatomen ist.
- Zusammensetzung nach Anspruch 12, worin das Glycerid ein Gemisch von zwei oder mehreren Glyceriden ist.
- Zusammensetzung nach Anspruch 12, worin das Glycerid mit dem anderen Öllösungsmittel beigemischt ist.
- Zusammensetzung nach Anspruch 17, worin das andere Öllösungsmittel Mineralöl ist.
- Zusammensetzung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass sie in einer für die orale Verabreichung geeigneten Dosierungsform vorliegt.
- Zusammensetzung nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, dass sie als Kapsel formuliert ist.
- Zusammensetzung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass sie in einer für die topische Verabreichung geeigneten Dosierungsform vorliegt.
- Zusammensetzung nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, dass sie als Augentropfen formuliert ist.
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US6414016B1 (en) * | 2000-09-05 | 2002-07-02 | Sucampo, A.G. | Anti-constipation composition |
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FR2842810B1 (fr) * | 2002-07-25 | 2006-01-27 | Inst Nat Sciences Appliq | Nouveaux composes gem difluores, leur procedes de preparation et leurs applications. |
EP1562604B1 (de) * | 2002-10-23 | 2012-01-04 | Sucampo AG | Prostaglandinsubstanzen für die behandlung von fettsucht |
EP2281564A3 (de) * | 2002-12-27 | 2012-09-05 | Sucampo AG | Prostaglandinderivate zur Behandlung von abdominalen Schmerzen |
JP5294559B2 (ja) * | 2003-07-03 | 2013-09-18 | スキャンポ・アーゲー | クロライドチャンネルオープナーとしてプロスタグランジンアナログを含む腸溶性組成物 |
TWI348386B (en) * | 2003-08-12 | 2011-09-11 | R Tech Ueno Ltd | Composition and method for promoting hair growth |
TWI387454B (zh) | 2004-09-02 | 2013-03-01 | Sucampo Ag | 治療胃腸道疾病之方法及組成物 |
CN101198334B (zh) * | 2005-04-12 | 2013-02-06 | 苏坎波公司 | 前列腺素化合物和质子泵抑制剂用于治疗肠胃病的联合应用 |
CN101466407B (zh) | 2006-01-24 | 2013-05-15 | 株式会社·R-技术上野 | 包含双环化合物的药物组合物和使所述双环化合物稳定的方法 |
AU2007208632B2 (en) * | 2006-01-24 | 2012-01-19 | R-Tech Ueno, Ltd. | Soft-gelatin capsule formulation |
CN103804338A (zh) * | 2006-02-07 | 2014-05-21 | 株式会社·R-技术上野 | 用于制备前列腺素衍生物的方法 |
US20090012165A1 (en) | 2007-07-03 | 2009-01-08 | Sucampo Ag | Pharmaceutical combination of nsaid and prostaglandin compound |
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JP5390519B2 (ja) * | 2007-07-19 | 2014-01-15 | 株式会社アールテック・ウエノ | 11−デオキシ−プロスタグランジン化合物を含む医薬組成物およびその安定化方法 |
US20090082442A1 (en) * | 2007-09-26 | 2009-03-26 | Protia, Llc | Deuterium-enriched lubiprostone |
CN101318948B (zh) | 2008-04-01 | 2011-04-27 | 上海天伟生物制药有限公司 | 鲁比前列酮晶体、其制备方法及用途 |
US8569279B2 (en) * | 2009-05-27 | 2013-10-29 | Sucampo Ag | Method for modulating claudin mediated functions |
US20110034424A1 (en) * | 2009-06-30 | 2011-02-10 | Sucampo Ag | Method for the long term nsaid use |
EP2460801B1 (de) | 2009-07-28 | 2014-06-25 | ONO Pharmaceutical Co., Ltd. | Bizyklische verbindung und ihre verwendung für medizinische zwecke |
CN104958298A (zh) * | 2009-09-18 | 2015-10-07 | 阿得罗公司 | 阿片样受体拮抗剂用于胃肠道疾病的用途 |
CA2779736A1 (en) * | 2009-11-03 | 2011-05-12 | Bernard Charles Sherman | Stable pharmaceutical formulations comprising lubiprostone |
JP5907077B2 (ja) | 2011-01-27 | 2016-04-20 | 小野薬品工業株式会社 | 二環式化合物およびその医薬用途 |
EP2669279B1 (de) | 2011-01-27 | 2017-01-11 | ONO Pharmaceutical Co., Ltd. | Bizyklische verbindung und ihre verwendung für medizinische zwecke |
WO2014159679A1 (en) | 2013-03-12 | 2014-10-02 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health & Human Services | Methods for using lubiprostone to absorb fluid from the subretinal space |
EP3277274A4 (de) | 2015-04-01 | 2018-12-05 | Cedars-Sinai Medical Center | Antimethanogene lovastatin-analoga oder -derivate und verwendungen davon |
ES2890989T3 (es) | 2016-06-30 | 2022-01-25 | Ono Pharmaceutical Co | Método para producir un compuesto bicíclico |
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Family Cites Families (46)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US18202A (en) * | 1857-09-15 | Improvement in feathering paddle-wheels | ||
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US4034003A (en) | 1974-04-11 | 1977-07-05 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | 15-Cycloalkyl-prostaglandins |
US3966962A (en) * | 1975-03-27 | 1976-06-29 | The Upjohn Company | Triacetin solutions of PGE-type compounds |
JPS5350141A (en) * | 1976-10-18 | 1978-05-08 | Ono Pharmaceut Co Ltd | Stabilization of prostaglandin and prostaglandin analogues |
JPS5919524B2 (ja) | 1976-12-17 | 1984-05-07 | 中外製薬株式会社 | 安定な1α−ヒドロキシビタミンD類含有製剤 |
JPS5391110A (en) | 1977-01-20 | 1978-08-10 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | Novel drug composition for rectal infusion |
CA1184906A (en) * | 1977-04-19 | 1985-04-02 | Roy A. Johnson | 9-deoxy-5,9-epoxy-prostaglandins |
JPS6022708B2 (ja) | 1977-07-14 | 1985-06-03 | 小野薬品工業株式会社 | プロスタグランジン類似化合物 |
JPS5452717A (en) * | 1977-09-29 | 1979-04-25 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | Stable oily pharmaceuticals containing 1alpha-hydroxyvitamin d |
US4130566A (en) * | 1977-10-27 | 1978-12-19 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Process for producing 5-carboxy-2-acetylthiophene |
AT358530B (de) | 1978-04-25 | 1980-09-10 | Plc Pharma Licences | Stabilisierungsverfahren |
JPS55136219A (en) | 1979-04-11 | 1980-10-23 | Sumitomo Chem Co Ltd | Diazepam oily drug |
US4670569A (en) | 1981-04-02 | 1987-06-02 | G. D. Searle & Co. | 5-fluoro-PGI2 compounds |
JPS59137413A (ja) * | 1983-01-25 | 1984-08-07 | Teijin Ltd | 7−チアプロスタグランジンe↓1類を含有する医薬品組成物 |
US4687864A (en) | 1983-12-23 | 1987-08-18 | G. D. Searle & Co. | 5-fluoro-3-oxa-prostacyclin compounds |
US4579958A (en) | 1983-12-23 | 1986-04-01 | G. D. Searle & Co. | 5-fluoro-3-oxa-6,7-didehydro-PGI1 compounds |
US5166174A (en) | 1987-01-28 | 1992-11-24 | K.K. Ueno Seiyaku Oyo Kenkyujo | Prostaglandins E and anti-ulcers containing same |
US5225439A (en) | 1987-01-28 | 1993-07-06 | K.K. Ueno Seiyaku Oyo Kenkyujo | Prostaglandins E and anti ulcers containing same |
US5428062A (en) | 1987-01-28 | 1995-06-27 | K.K. Ueno Seiyaku Oyo Kenkyujo | Prostaglandins E and anti ulcers containing same |
US4758880A (en) | 1987-03-27 | 1988-07-19 | The Grass Valley Group, Inc. | Video matte generator |
EP0391909B1 (de) | 1987-09-03 | 1994-08-17 | The University Of Georgia Research Foundation, Inc. | Cyclosporin-augenmittel |
US5317032A (en) * | 1987-10-02 | 1994-05-31 | Kabushiki Kaisha Ueno Seiyaku Oyo Kenkyujo | Prostaglandin cathartic |
ES2051862T3 (es) | 1987-10-02 | 1994-07-01 | Ueno Seiyaku Oyo Kenkyujo Kk | Un metodo para producir un medicamento que tiene un efecto catartico. |
JP2597649B2 (ja) † | 1988-05-11 | 1997-04-09 | 株式会社上野製薬応用研究所 | 気管・気管支拡張剤 |
EP0347243B1 (de) * | 1988-06-17 | 1993-01-13 | The Wellcome Foundation Limited | Prostaglandinanaloge zur Verwendung in der Medizin |
JP2579193B2 (ja) | 1988-07-19 | 1997-02-05 | 小野薬品工業株式会社 | 16,16−ジフルオロ−15−オキソ−15−デオキシpge誘導体 |
JPH0745504B2 (ja) | 1988-07-29 | 1995-05-17 | 株式会社上野製薬応用研究所 | プロスタグランジン前駆体およびその製法 |
JP2794433B2 (ja) | 1989-02-02 | 1998-09-03 | 丸善製薬株式会社 | 甘草疎水性フラボノイド製剤 |
CA2030345C (en) * | 1989-11-22 | 1998-12-08 | Ryuji Ueno | Use of 15-keto-prostaglandin compound for improvement of encephalic function |
US5256696A (en) * | 1989-11-22 | 1993-10-26 | Kabushikikaisha Ueno Seiyaku Oyo Kenkyujo | Treatment of cardiac dysfunction with 15-ketoprostaglandin compounds |
US5254588A (en) * | 1989-11-22 | 1993-10-19 | Kabushikikaisha Ueno Seiyaku Oyo Kenkyujo | Treatment of pulmonary dysfunction with 15-ketoprostaglandin compounds |
CA2030346C (en) † | 1989-11-22 | 2000-04-11 | Ryuji Ueno | Treatment of cardiac dysfunction with 15-keto-prostaglandin compounds |
CA2030344C (en) † | 1989-11-22 | 2000-04-18 | Ryuji Ueno | Treatment of pulmonary dysfunction with 15-keto-prostaglandin compounds |
CA2041417C (en) | 1990-05-01 | 2002-05-21 | Ryuji Ueno | Treatment of pancreatic disease with 15-keto-prostaglandin compounds |
JPH0446122A (ja) | 1990-06-13 | 1992-02-17 | Nippon Iyakuhin Kogyo Kk | 活性型ビタミンd↓3類含有製剤 |
CA2046069C (en) | 1990-07-10 | 2002-04-09 | Ryuji Ueno | Treatment of inflammatory diseases with 15-keto-prostaglandin compounds |
JP2938579B2 (ja) | 1990-12-15 | 1999-08-23 | 株式会社上野製薬応用研究所 | 消化管壁保護剤 |
JP2746800B2 (ja) * | 1991-09-03 | 1998-05-06 | 株式会社アールテック・ウエノ | プロスタグランジン中間体の製法 |
US5274130A (en) * | 1991-09-03 | 1993-12-28 | R-Tech Ueno Ltd. | Process for production of prostaglandin intermediates |
US5474979A (en) | 1994-05-17 | 1995-12-12 | Allergan, Inc. | Nonirritating emulsions for sensitive tissue |
CA2150287C (en) | 1994-06-03 | 2004-08-10 | Ryuji Ueno | Agent for treating hepato-biliary diseases |
US5981607A (en) | 1998-01-20 | 1999-11-09 | Allergan | Emulsion eye drop for alleviation of dry eye related symptoms in dry eye patients and/or contact lens wearers |
ES2221859T3 (es) * | 1999-10-15 | 2005-01-16 | Sucampo Ag | Composicion de compuestos biciclicos y procedimiento para su estabilizacion. |
US6414016B1 (en) | 2000-09-05 | 2002-07-02 | Sucampo, A.G. | Anti-constipation composition |
JP4210631B2 (ja) | 2004-06-24 | 2009-01-21 | 株式会社日立製作所 | ブレーキ制御装置 |
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AU2007208637B2 (en) | Pharmaceutical composition comprising a bi-cyclic compound and method for stabilizing the bi-cyclic compound |
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