DE60015370T2

DE60015370T2 - Injizierbare buprenorphinhaltige mikrosphärenzusammensetzungen und ihre verwendung zur reduktion von heroin- und alkoholkonsum

Info

Publication number: DE60015370T2
Application number: DE60015370T
Authority: DE
Inventors: R. Thomas TICE; K. Jay STAAS; M. Teresa FERRELL; Peter Markland
Original assignee: SOUTHERN RES INST BIRMINGHAM; Southern Research Institute
Current assignee: Surmodics Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1999-08-27
Filing date: 2000-08-25
Publication date: 2006-03-09
Anticipated expiration: 2020-08-26
Also published as: AU765496B2; CA2382577A1; PL354977A1; HUP0203613A2; DE60015370D1; PL198334B1; AU765496C; JP4913298B2; RO121631B1; NO20020924L; NZ517997A; CN1248689C; ES2230154T3; EP1212061B1; PT1212061E; BR0013650A; US7473431B2; CN100387228C; US6495155B1; WO2001015699A1

Description

EINLEITUNG
Hintergrund
Die Krankheit des Suchtmittelmissbrauchs bleibt weiterhin eine Geißel der Gesellschaft. Nachdem immer klarer wird, dass bei dem Abhängigwerden ein wesentlicher genetischer Beitrag vorhanden ist, ist das Unterstützen abhängiger Individuen, um ihre Abhängigkeit zu beenden oder zumindest einen Level zu erreichen, bei dem sie ein funktionierendes Mitglied der Gesellschaft werden, anstatt Stoffmissbrauch wie ein moralisches Problem zu behandeln, eine zunehmend akzeptierte Verfahrensweise geworden. Zahlreiche Programme wurden im öffentlichen und privaten Sektoren initiiert. In den privaten Sektoren gibt es Organisationen wie die Anonymen Alkoholiker und die Anonymen Narkotiker, die eine wichtige Rolle in der psychosozialen Unterstützung spielen. Außerdem gibt es zahlreiche private Kliniken, die damit dienen, sowohl psychosoziale Unterstützung als auch medizinische Unterstützung zur Verfügung zu stellen, unter Verwendung des erhältlichen, etwas limitierten Repertoires an Medikamenten. Auf der öffentlichen Bühne gibt es die umfangreichen Programme, um junge Leute und Eltein auf die Gefahren des Suchtmittelmissbrauchs aufmerksam zu machen und um die jungen Leute vom Einstieg in den Drogenkonsum abzuhalten. Außerdem gibt es die Methadonprogramme, die in erster Linie öffentlich unterstützt werden.
Die Zahl Suchtmittel missbrauchender Subjekte ist in den Vereinigten Staaten eher schwankend. Es gibt dort schätzungsweise etwa 15 Millionen Menschen, die Alkohol missbrauchen, etwa 1,3 Millionen, die Kokain in seinen zahlreichen Erscheinungsformen missbrauchen, etwa 0,8 Millionen, die Amphetamine missbrauchen, und etwa 0,5 bis 0,8 Millionen, die Heroin missbrauchen, zusätzlich zum Konsum anderer Drogen wie psychedelischer Drogen. Bemühungen, die Anzahl der missbrauchten Suchmittel und der Alkoholkonsumenten zu reduzieren, waren stetig und relativ vergeblich. Die Subjekte, die an Programmen teilnahmen, hatten eine bedrückende Rückfallquote, so dass nur ein kleiner Anteil der Leute, die an Programmen teilnehmen und in den Programmen verbleiben, bislang nach der Beendigung des Programms clean bleiben.
Ein wesentlicher Faktor bei dem Mangel an Beständigkeit und Rückfälligkeit ist die Compliance. Eine zu wiederholender Tätigkeit, wie die tägliche Einnahme einer Pille, ist keine einfache Sache, selbst wenn das Subjekt keine Bedenken bezüglich der Einnahme der Pille hat. Bei Suchtmittelmissbrauchern, die möglicherweise physiologische und emotionale Bedürfnisse nach dem missbrauchten Suchtmittel haben, ist das Durchhalten der therapeutischen Routine wesentlich schwieriger. Therapeutische Techniken, die seitens des Subjekts Ausdauer voraussetzen, verringern die Erfolgswahrscheinlichkeit der Behandlung. Es ist daher von großer Bedeutung, in der Lage zu sein, den Anteil der Beteiligung des Subjekts zu reduzieren, wenn medizini sche Behandlungen, insbesondere Behandlungen, die möglicherweise häufiges zeitliches Planen, Überwachen der Compliance und Durchhalten einer speziellen Lebensführung inbegriffen sind.
Um das Auf und Ab der Compliance zu reduzieren, gab es Bemühungen, verzögerte Freisetzungsverfahren zur Verfügung zu stellen. Diese bezogen Pumpen, Pflaster, Depots und dergleichen ein. Wenn das Freigabegerät dem Subjekt zugänglich ist, besteht immer die Versuchung, das Gerät während eines Suchtanfalls zu entfernen. Diese Gelegenheit, die möglicherweise ein Hinweis auf Willensstärke ist, setzt jedoch das Subjekt, das der Versuchung unterliegen wird einem Risiko aus. Indem ein langsam freigesetztes Medikament, das in den Körper eingeführt wird, zur Verfügung gestellt wird, wird die Versuchung vermieden, und das Medikament wird gemäß eines vorher bestimmten Zeitplans über einen eingeteilten Zeitraum freigesetzt. Implantierbare Stäbe, die chirurgisch eingeführt werden, oder injizierbare Mikroteilchen können verwendet werden. Stäbe oder Mikroteilchen können so konstruiert werden, dass sie das Medikament über einen längeren Zeitraum in einer kontrollierten Weise freisetzen.
Mikrokapseln und Mikrokügelchen sind üblicherweise Pulver, die aus kugelförmigen Partikeln mit einem Durchmesser von 2 mm oder weniger, üblicherweise mit einem Durchmesser von 500 um oder weniger bestehen. Wenn die Partikel kleiner als 1 μm sind, werden sie oftmals als Nanokapseln oder Nanokügelchen bezeichnet. In den meisten Fällen ist der Unterschied zwischen Mikrokapseln und Nanokapseln oder der Unterschied zwischen Mikrokügelchen oder Nanokügelchen ihre Größe.
Eine Mikrokapsel oder Nanokapsel weist das verkapselte Material (im Folgenden als Agens bezeichnet) zentral innerhalb einer einzigen Membran, üblicherweise einer polymeren Membran auf. Diese Membran kann als Wand bildende Membran bezeichnet werden und besteht üblicherweise aus einem polymeren Material. Wegen ihrer internen Struktur setzen durchlässige Mikrokapseln, die für Anwendungen zur kontrollierten Freigabe ausgelegt sind, ihr Agens mit einer konstanten Rate (Freisetzungsrate nullter Ordnung) frei. Auch können undurchlässige Mikrokapseln für Anwendungen zur Freisetzungen durch Aufreissen verwendet werden. Ein Mikrokügelchen weist ein über das Teilchen dispergiertes Agens auf; das heißt die interne Struktur besteht aus einer Matrix aus Agens und Hilfsstoff, üblicherweise eines polymeren Hilfsstoffs. Üblicherweise setzten Mikrokügelchen zur kontrollierten Freisetzung ihr Agens mit einer abnehmenden Rate (erster Ordnung) frei. Aber Mikrokügelchen können dazu designt werden, Agenzien mit einer Rate näherungsweise nullter Ordnung freizusetzen. Mikrokügelchen tendieren dazu im Vergleich zu Mikrokapseln schwieriger aufzureißen, da ihre interne Struktur stärker ist. Im Folgenden wird der Begriff Mikroteilchen, Nanokügelchen, Mikrokügelchen, Mikrokapseln, Nanokapseln, Mikroblasen (hohle Teilchen), poröse Mikroblasen, Nanopartikel, Mikroschwämme (poröse Mikrokügelchen) und Teilchen im Allgemeinen einschließen.
Zahlreiche langsam freisetzende Mikroteilchen wurden für eine Vielzahl von Wirkstoffen / Medikamenten entwickelt, aber nur sehr wenige wurden kommerzialisiert. Es gibt zahlreiche Beschränkungen für befriedigende, langsam freisetzende, injizierbare Formulierungen: das Freisetzen des Medikaments muss über einen längeren Zeitraum erfolgen; während der Behandlungszeit muss der Medikamentenlevel, der im Subjekt beibehalten wird, ein effektiver Level sein, ohne dass ein gefährlicher Level erreicht wird; das Freisetzen des Medikaments muss langsam, ohne ein katastrophales Ausschütten des Medikaments erfolgen; der polymere Hilfsstoff, der für die Mikroteilchen verwendet wird, muss biologisch abbaubar und biokompatibel sein; alle verbleibenden Chemikalien müssen unterhalb des maximal annehmbaren Levels sein; die Mikroteilchen müssen klein sein und es ermöglichen, mit einer Spritze mit einer Nadelgröße, die für Patienten annehmbar ist, verabreicht zu werden; die Resultate müssen reproduzierbar sein, was erfordert, dass das Verfahren akkurat kontrolliert werden kann und nicht ungebührlich empfindlich gegenüber geringen Veränderungen der Bedingungen ist; die injizierbare Zusammensetzung muss steril sein; und muss andere Charakteristiken aufweisen, die allgemein oder spezifisch für das einzelne Medikament sind. Die Eigenschaften der Mikroteilchen hängen von zahlreichen Eigenschaften des Medikaments und des Hilfsstoffs sowie von der Auswahl des Verfahrens und den Bedingungen, unter denen die Mikropartikel hergestellt und anschließend verarbeitet werden, ab.
Relevante Literatur
Buprenorphin (N-Cyclopropylmethyl-7-[1-(s)-hydroxy-1,2,2-trimethylpropyl]-6,14-endoethano-6,7,8,14-tetrahydronororipavin) wird als effektiv in der Behandlung von Opiatabhängigkeit unter Verwendung sublingualer Verabreichung angegeben (US-Patent no. 4,935,428). Nasale Verabreichung von Buprenorphin wird in dem US-Patent Nr. 4,464,378 berichtet. Lang wirksame Drogenantagonisten werden in den US-Patenten Nrn. 5,716,631 und 5,858,388 angegeben. Die Verwendung von Buprenorphin für die Behandlung der Drogenabhängigkeit wurde in zahlreichen Veröffentlichungen berichtet. Kuhlman et al., Addiction 1998, 93:549–59; Schottenfeld et al., Arch Gen. Psychiatry 1997, 54:713–20; Strain et al., J. Clin. Psychopharmacol. 1996, 16:58–67; sind veranschaulichend für einige der Veröffentlichungen. Die Kombination von Buprenorphin und Naxolon wird bei O'Connor et al., Ann. Intern, Med. 1997, 127: 526–30, berichtet.
Krantzler, et al., Alcoholism: Clin. and Exp. Res. 1998, 22:1074–1079, berichten über die Behandlung von Alkoholikern mit einer injizierbaren, langsam freisetzenden Naltrexonteilchenformulierung. Zahlreiche Studien wurden durch die Reuning's Labor bezüglich Naltrexon und seiner Verwendung in einer langsam freigesetzten Form durchgeführt: Reuning, et al., NIDA Re: Monograph. Series, Jan. 1976, (4), S. 43-5; Reuning et al., J. Pharmacokinet. Biopharm., Aug. 1983, 11 (4), S. 369–87; Reuning, et al., Drug Metab. Dispos., Nov.-Dez. 1989, 17(6), S. 583–9; MacGre gor et al., J. Pharm. Pharmacol., Jan. 1983, 35(1), S. 38–42; Reuning et al., NIDA Res. Monograph. Series 1980, 28, S. 172–84. Siehe auch Schwope et al., NIDA Res. Monograph. Series, 1975, (4), S. 13–8; Volles et al., J. Pharm. Sci., Feb. 1975, 64(2), S. 348–9; Thies, NIDA Res. Monograph. Series, 1975 (4), S. 19–20; Schwope et al., NIDA Res. Monograph. Series, Jan. 1976, 4, S. 13–18; Chiang et al., Clin. Pharmacol. Ther., Nov. 1984 36(5), S. 704–8; Pitt et al., NIDA Res. Monograph. Series 1981, 28, S. 232–53; Chiang et al., Drug Alcohol Depend. (SWITZERLAND), Sept. 1985, 16 (1), S. 1–8; Yoburn et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., Apr. 1986, 237 (1), S. 126–130; Cha und Pitt, J. Control Release, 1989, 8(3), S. 259–265; Yamaguchi und Anderson, J. Control Release, 1992, 19(1–3), S. 299–314.
Die Verwendung von Naltrexon für die Behandlung von Alkoholismus wird in O'Malley et al., Psychiatric Annals, Nov. 1995, 11, S. 681 – 688, sowie in zahlreichen anderen Publikationen beschrieben.
Patente, die von Interesse sind, schließen die US-Patente Nrn. 4,568,559; 4,623,588; 4,897,267 und 5,486,362 ein. US-Patent Nr. 5,407,609 beschreibt ein Verfahren, anwendbar auf das in der vorliegenden Erfindung genutzte Verfahren.
Die Verwendung von Polylactid in der Herstellung von Medikament/Wirkstoff enthaltenden Mikroteilchen wird in Benita et at.. J. Pharm. Sci., Dez. 1984, 73(12), S. 1271–4; Speniehauer et al., ibid., Aug. 1986, 75(8), S. 750–5; und Nihant et al., Okt. 1994, 11(10), S. 1479–84, beschrieben.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Injizierbare, langsam freigesetzte partielle Opioid-Agonisten und Opioid-Antagonisten-Formulierungen werden zur Verfügung gestellt, umfassend eine therapeutisch wirksame Menge eines partiellen, Opioid-Agonisten oder Opioid-Antagonisten (im Weiteren als Medikament oder Agens bezeichnet), freigesetzt über einen längeren Zeitraum, und einen Hilfsstoff, z.B. Poly(D,L-lactid)-Polymer. Die Mikroteilchen sind kleiner als 125 μm im Durchmesser und können einfach intramuskulär injiziert werden und stellen mindestens etwa 0,5 μg/ml Medikament über den längeren Zeitraum bereit. Verschiedene Freisetzungsprofile werden abhängig vom Molekulargewicht des Polymers, des Medikaments und des prozentualen Gewichtsanteils des Medikament erhalten. Die Mikroteilchen werden durch Lösungsmittelextraktion aus einer dispergierten oder gelösten Medikamentpolymerlösung hergestellt. Mischungen aus Mikroteilchen eines Agonistenmedikaments und eines Antagonisten können dazu verwendet werden, die missbräuchliche Verwendung der partiellen Opioid-Agonisten-Mikroteilchen zu verringern.
KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
1 vergleicht die pharmakokinetischen Profile dreier verschiedener Buprenorphin-Mikroteilchenformulierungen bei einer einmaligen Verabreichung (25 mg/kg) bei Hunden.
BESCHREIBUNG DER SPEZIFISCHEN AUSFÜHRUNGSFORMEN
Injizierbare, langsam freigesetzte partielle Opioid-Agonisten- und/oder -Antagonisten-Formulierungen werden bereitgestellt zur Verwendung bei der Behandlung von Alkoholikern und Heroinsüchtigen und anderen solchen Indikationen für die gefunden wurde, dass partielle Opioid-Agonisten oder -Antagonisten effektiv sind. Die partiellen Opioid-Agonisten oder Antagonisten sind dadurch charakterisiert, dass sie einen effektiven Plasmalevel im Bereich von etwa 0,5 bis 1 ng/ml, üblicherweise 0,75 bis 5 ng/ml, üblicherweise nicht mehr als etwa 3 ng/ml aufweisen. Diese partiellen Opioid-Agonisten schließen Methadon, Buprenorphin und dergleichen ein, während die Antagonisten Naltrexon einschließen.
Kleine sterilisierte Mikroteilchen werden zur Verfügung gestellt, die durch eine Spritzenadel durchpassen und die intramuskulär verabreicht werden können und am Ort der Injektion für einen längeren Zeitraum verbleiben, während sie kontinuierlich eine therapeutisch effektive Menge des Medikaments während mindestens etwa 28 Tagen freisetzen. Es wurde gefunden, dass das Freisetzungsprofil von der Art und der Menge des Medikaments in den Mikroteilchen, der Verwendung der freien Base im Vergleich zum Salz und der inhärenten Viskosität des Poly(D,L-lactid)-Hilfsstoffs abhängig ist. Das Freisetzungsprofil scheint weniger von den Verfahrensbedingungen, unter denen die Mikroteilchen hergestellt wurden, der Größenverteilung der Mikroteilchen (solange die Zusammensetzung im Wesentlichen Mikroteilchen im Bereich von 20 bis 125 μm umfasst) und der Menge des zurückgehaltenen Lösungsmittels (solange die Menge des verbleibenden organischen Lösungsmittel unterhalb 3 Gew.-% liegt) abhängig zu sein.
Durch Rasterelektronenmikroskopie (SEM) wurde beobachtet, dass der Wirkstoff im polymeren Hilfsmittel des Mikroteilchens dispergiert ist. Die Mikroteilchen weisen weniger als 3 Gew.-% Ethylacetat als das Lösungsmittel, das in der Herstellung der Mikroteilchen verwendet wird, auf. Die Wirkstoff-Beladung in Gew.-% liegt im Bereich von 10 bis 70 Gew.-%, üblicherweise 15 bis 65 Gew.-% und variiert im Bereich, abhängig von der inhärenten Viskosität des Hilfsstoffs. Die inhärente Viskosität des polymeren Hilfsstoffs ist im Bereich von etwa 0,3 bis 1,2 dL/g, gemessen in Chloroform bei 30 °C und einer Konzentration von 0,5 g/dL. Wenn der polymere Hilfsstoff eine inhärente Viskosität im Bereich von etwa 0,3 bis 0,4 dL/g aufweist, wird die Menge des Wirkstoffs im Bereich von etwa 10 bis 50 Gew.-%, üblicherweise 15 bis 50 Gew.-% liegen, während dann, wenn die inhärente Viskosität im Bereich von etwa 1,0 bis 1,2 dL/g, üblicherweise 1,0 bis 1,1 dL/g liegt, die Menge des Wirkstoffs im Bereich von etwa 30 bis 70 Gew.-%, üblicherweise 35 bis 65 Gew.-%, liegen wird. Größtenteils werden Polymere mit einer Viskosität im Bereich von 0,45 bis 0,95 dL/g nicht verwendet werden, nur niedrigmolekulargewichtige und hochmolekulargewichtige Polymere werden verwendet.
Mischungen der Polymere und Mikroteilchen, die aus solchen Polymeren oder Mischungen solcher Polymere hergestellt worden sind, können verwendet werden, um eine wirksame Menge des Wirkstoffes über die gewünschte Dauer der Behandlung abzugeben. Daher können die Gewichtsprozente zweier verschiedener Polymere im Bereich von 1:99 bis 99:1 liegen, stärker üblicherweise im Bereich von 10:90 bis 90:10, wobei die niedrigmolekulargewichtigen Polymere in einer geringeren Menge als die höhermolekulargewichtigen Polymere vorliegen werden. In ähnlicher Weise können niedrigmolekulargewichtige Hilfsstoff-Mikroteilchen (0,3 bis 0,4 dL/g), die mit geringer Wirkstoffmenge beladen sind, mit höhermolekulargewichtigen (1,0 bis 1,2 dL/g) Hilfsstoff-Mikroteilchen mit höherer Wirkstoffbeladung vermischt werden, in Gewichtsverhältnissen zwischen 5:95 bis 95:5, wobei die niedrigmolekulargewichtigen Hilfsstoff-Mikroteilchen üblicherweise in von etwa 10 bis 65 Gew.-% anwesend sein werden.
Mehr als etwa 90 Gew.-% der Mikroteilchen werden einen Durchmesser im Bereich von etwa 20 bis 100 μm aufweisen und weniger als 5 Gew.-% werden einen Durchmesser von weniger als 10 μm aufweisen.
Um Agglomeration zu verringern, können die Mikroteilchen mit einem Anti-Agglomerationsmittel wie Mannitol beschichtet werden, das mit weniger als etwa 50 Gew.-% verwendet werden wird, üblicherweise weniger als etwa 20 Gew.-% der Mikroteilchen.
Die Mikroteilchen werden in einen angemessenen Träger formuliert, um abhängig vom Wirkstoff für eine einzelne Dosis von etwa 10 mg bis 1 g, üblicherweise 50 bis 750 mg Wirkstoff zur Verfügung zu stellen. Für Buprenorphin wird die Menge im Allgemeinen im Bereich von etwa 20 mg bis 1 g, stärker üblicherweise von etwa 20 bis 750 mg liegen, während für Methadon die Menge im Bereich von etwa 100 bis 350 mg, stärker üblicherweise von etwa 150 bis 250 mg liegen wird und für Naltrexon wird sie im Bereich von etwa 150 bis 300 mg liegen. Der Träger kann steriles Wasser, phosphatgepuffertes Kochsalz oder ein anderer herkömmlicher Träger für die Verabreichung von Mikroteilchen sein. Additive können anwesend sein, um die Fähigkeit zur Suspendierung der Mikroteilchen zu verbessern, das Mikroteilchenabsetzen zu verlangsamen und das Unbehagen bei der Injektion zu verringern. In geeigneter Weise kann Mannitol in etwa 2 bis 10 Gew.-% des Trägers, insbesondere 4 bis 7 Gew.-% des Trägers anwesend sein. Andere physiologisch annehmbare Additive können nichtionische Detergenzien, z.B. Tween, das wenn es anwesend ist, von etwa 0,05 bis 0,2 Gew.-% des Trägers anwesend sein wird, viskositätsverbessernden Mitteln z.B. Carboxymethylcellulose, im Bereich von etwa 0,1 bis 1 Gew.-% des Trägers und andere herkömmliche angemessene Additive einschließen. Die Menge an Träger wird im Allgemeinen im Bereich von etwa 1 bis 5 mL, üblicherweise 1 bis 3,5 mL, liegen. Die Mikroteilchen werden im Träger kurz vor der Verwendung dispergiert. Im Allgemeinen werden die sterilen Mikroteilchen in einer sterilen Glasflasche (Phiole) mit einem Septum gelagert, wo bei die Mikropartikel mit dem Träger gemischt und dann in eine Spritze aufgezogen werden können.
Die Mikroteilchen werden im Wesentlichen durch das Verfahren, wie es in US-Patent Nr. 5,407,609 beschrieben ist, hergestellt. Das Verfahren ist ein emulsionsbasiertes Verfahren, das die Herstellung einer Emulsion, umfassend eine wässrige kontinuierliche Phase (Wasser und ein oberflächenaktives Mittel und/oder Verdickungsmittel) und eine hydrophobe Phase (Polymerlösungsmittel, Polymer und Wirkstoff), einschließt. Nach der Bildung der Emulsion wird das Polymerlösungsmittel in eine wässrige Extraktionsphase extrahiert. Nachdem eine ausreichende Menge Polymerlösungsmittel extrahiert worden ist, um die Mikroteilchen zu härten, werden die Mikroteilchen mit Sieben gesammelt und gewaschen, um alle oberflächenaktiven Mittel, die auf der Oberfläche der Mikroteilchen verblieben sind, zu entfernen. Die Mikroteilchen werden anschließend mit einem Stickstoffstrom über eine längere Zeitspanne getrocknet, z.B. etwa 12 Stunden, anschließend in einem Vakuumofen bei Raumtemperatur getrocknet, bis sie mindestens im Wesentlichen trocken sind, in geeigneter Weise für etwa 3 Tage.
Ein relativ einfacher Apparat kann für die Herstellung der Mikroteilchen verwendet werden. Bei Verwendung von Lagerbehältern für die verschiedenen Ströme, Leitungen, Dreiwegeventilen und eines Homogenisierers ist das System leicht zusammengebaut. Zusätzlich können zahlreiche Überwachungsgeräte wie Durchflussmesser, Temperaturüberwacher, Teilchengrößenüberwacher etc. eingeschlossen sein. Die organische Lösung wird in eine erste Leitung eingeführt, die mit einem Dreiwegeventil verbunden ist, das mit der wässrigen kontinuierlichen Phase und dem Homogenisierer verbindet. Durch das Kontrollieren der Durchflussrate der beiden Ströme in die mit dem Homogenisierer verbundenen Leitung, kann sowohl das Verhältnis der beiden Ströme als auch die Verweilzeit im Homogenisierer kontrolliert werden. Der Abfluss aus dem Homogenisierer tritt durch eine Leitung aus, die mit einem Dreiwegeventil verbunden ist, durch das der Wasserstrom eingeführt wird. Wiederum wird die Wassermenge im Homogenisierausflussstrom durch das Durchflussratenverhältnis kontrolliert. Die Verweilzeit des Wasserextraktionsschritts wird durch die Länge der Leitungen und die Durchflussrate der kombinierten Ströme kontrolliert. Die Mikroteilchen werden anschließend nach Größe getrennt, indem sie durch zwei oder mehrere Siebe passieren, die Mikroteilchen außerhalb des gewünschten Bereichs eliminieren.
Für die Herstellung der betreffenden Mikroteilchen enthält die dispergierte Phase etwa 1 bis 10 Gew.-% des Wirkstoffs und etwa 20 Gew.-% des Polymers, dispergiert oder in Ethylacetat aufgelöst (im Folgenden sind beide eingeschlossen, wenn auf das im Lösungsmittel dispergierte Polymer verwiesen wird). Die kontinuierliche Phase ist eine wässrige Lösung mit etwa 1 bis 10 Gew.-% Poly(vinylalkohol) und enthält 1 bis 7,5 Gew.-% Ethylacetat. Die Extraktionsphase ist Wasser. Im Allgemeinen wird die Menge des verwendeten Wirkstoffs in etwa von 10 bis 50 Gew.-% im Überschuss der endgültigen Wirkstoffmenge in den Mikroteilchen sein. Die Temperatur kann bei Raumtemperatur liegen, im Allgemeinen bei etwa 15 bis 30 °C.
Nachdem die Mikroteilchen gesammelt und getrocknet wurden, können sie bei Raumtemperatur, üblicherweise im Bereich von etwa 0 bis 20 °C in einer sauerstoff- und wasserfreien Umgebung gelagert werden oder in angemessenen Behältern in gleiche Teile aufgeteilt und sterilisiert werden. Zahlreiche Sterilisierungsverfahren können verwendet werden, Gammabestrahlung ist hierfür geeignet.
Die primäre Anwendung für die betreffenden Formulierungen ist intramuskuläre Injektion, obwohl subkutane Injektionen ebenfalls verwendet werden können. Das Subjekt wird normalerweise ein Suchtmittelmissbraucher, wie ein Alkohol- oder Heroin-(missbraucher) sein, aber die betreffenden Zusammensetzungen können auch für andere Indikationen wie Fettsucht verwendet werden. Die angemessene Menge der betreffenden Formulierung wird direkt in eine geeignete Stelle, z.B. dem Gluteus, injiziert werden. Anschließend kann die Wirkstoff-Plasma-Konzentration des Subjekts überwacht werden, um sicherzustellen, dass die Menge im therapeutischen Bereich liegt. Wenn die Wirkstoff-Plasma-Konzentration unterhalb des therapeutischen Bereichs fällt, kann eine darauf folgende Injektion durchgeführt werden, und dieses Verfahren wird während des Behandlungszeitraumes wiederholt.
Bei Heroinabhängigen wird das Subjekt normalerweise durch eine der zahlreichen Methoden unter Verwendung von Buprenorphin, Clonidin, Naltrexon etc. entgiftet werden und mit Naloxon überprüft werden. Eine Reaktion auf Naloxon zeigt an, dass das Subjekt nicht vollständig entgiftet worden ist. Abhängig vom zu verabreichenden Wirkstoff wird üblicherweise die für eine tägliche Behandlung angemessene Wirkstoffdosis für mindestens etwa 3 Tage und nicht mehr als etwa 2 Wochen verabreicht, um sicherzustellen, dass das Subjekt keine abträgliche Reaktion gegenüber dem langsam freigesetzten Entgiftungswirkstoff aufweist. Sobald sichergestellt worden ist, dass keine abträgliche Reaktion auftritt, kann die Depotform des Entgiftungswirkstoffs verabreicht werden.
Indem man über Mikroteilchen verfügt, die Langzeitfreisetzungsfähigkeit aufweisen, das heißt mehr als 14 Tage, üblicherweise mehr als etwa 28 Tage, insbesondere mehr als etwa 56 Tage, kann man die Verabreichungen überlagern, so dass man durch das Geben von Injektionen in einer periodischen Weise einen additiven Effekt erhält. Auf diese Weise können nach der ersten Dosis geringere Dosen verabreicht werden, da man weiterhin Freisetzung von den ersten injizierten Mikroteilchen erhält, die sich zur Freisetzung der kürzlich verabreichten Mikroteilchen addieren, oder man kann sich der erhöhten Level des partiellen Opioid-Agonisten oder Opioid-Antagonisten erfreuen, ohne dass die Menge der Mikropartikel, die verabreicht werden, er höht wird. Indem Mikroteilchen zur Verfügung gestellt werden, die weiterhin Level oberhalb von 0,5 ng/ml freisetzen, üblicherweise mehr als etwa 1 ng/ml im Blut, und abhängig von dem verschriebenen Plasmaleveln üblicherweise nicht mehr als etwa 5 ng/ml, stärker üblicherweise nicht oberhalb etwa 3 g/ml, für länger als etwa 28 Tage nach der Injektion, vorzugsweise mindestens etwa 36 Tage, stärker bevorzugt mindestens etwa 42 Tage, kann ein kontinuierlicher Plasmalevel entstehen, worin der Plasmalevel des Wirkstoffes in einem therapeutischen Bereich gehalten wird. Auf diese Weise wird der Schutz stark verstärkt, da das Subjekt kontinuierlich einem schützenden Wirkstofflevel ausgesetzt ist, und man kann Wirkstofflevel zur Verfügung stellen, die die Reaktion auf eine 50 mg Heroin Testdosis inhibieren.
Die folgenden Beispiele werden zur Illustration und nicht zur Limitierung zur Verfügung gestellt.
BEISPIELE
Beispiel 1
Allgemeines Verfahren zur Herstellung von Naltrexon-Mikroteilchen
Das folgende Beispiel ist beispielhaft für das Verfahren zur Herstellung im Allgemeinen, wobei die individuellen Bedingungen in der folgenden Tabelle angegeben werden. Die chemischen Komponenten werden wie folgt hergestellt. Poly(D,L-lactid) wird in Ethylacetat unter Rühren gelöst. Der Wirkstoff wird zur Polymerlösung gegeben und unter Rühren gelöst. Poly(vinylalkohol) ("PVA") wird in sterilem Wasser durch langsames Zugeben des PVA zum gerührten Wasser aufgelöst, während das sterile Wasser auf eine Temperatur von 90 °C geheizt wird. Nach der vollständigen Auflösung des PVA lässt man die Lösung abkühlen und filtriert durch einen 0,2 μm-Filter, gefolgt durch die Zugabe von Ethylacetat zur PVA-Lösung bei 3 Gew.-%.
Das verwendete System ist im Wesentlichen wie oben beschrieben, wobei für eine 15 g-Charge, verwendend ein Polymer mit einer Viskosität von 1,07 dL/g und eine theoretische Wirkstoffkonzentration von 50 % (relativ zum kombinierten Gewicht des Polymers und des Wirkstoffs), die verwendeten Leitungen einen Durchmesser von 0,5 Inch aufweisen und die Länge der Leitung für die Wasserextraktion am Schluss 200 Ft beträgt.
Die Ausrüstung ist wie folgt aufgebaut. Die organische Lösung wird bei einer Temperatur von etwa 20 °C in die einfließende Leitung mit etwa 6 g/Minute gepumpt. Die PVA-Lösung bei etwa 20 °C wird in die Eingangsleitung stromab von der organischen Lösung mit einer Rate von etwa 65 g/Minute gepumpt. Eine Emulsion wird durch kontinuierliches Speisen dieser Lösung in einen Homogenisierer gebildet. Der Ausflussstrom wird mit sterilem Wasser, das in den Ausflussstrom mit einer Rate von etwa 2000 g/Minute durch Leitungen mit ausreichender Länge gepumpt wird, bei etwa 20 °C verdünnt, so dass eine Extraktionszeit von etwa 6 Minuten zur Verfügung gestellt wird. Die resultierenden Mikroteilchen werden als Teilchen gesammelt, die ein 125 μm-Sieb passieren und in einem 20 μm-Sieb gesammelt werden. Die Mikroteilchen werden in kontinuierlicher Weise gerührt und mit sterilem Wasser gespült, um verfrühtes Trocknen zu verhindern. Nachdem sichergestellt worden ist, dass aus dem Homogenisierer keine Mikropartikel mehr austreten, wird der Homogenisierer gestoppt und die Mikropartikel werden mit sterilem Wasser gespült, solange, bis kein weiteres PVA mehr anwesend ist.
Nach dem Spülen mit sterilem Wasser werden die Mikropartikel auf einem 20 mm-Sieb gesammelt und unter Vakuum bei Raumtemperatur für etwa 3 Tage getrocknet. Das getrocknete Produkt wird nach einem letzten Sieben der Mikroteilchen durch ein 125μm-Sieb erhalten.
Um jegliche Agglomeration zu reduzieren, können die Mikroteilchen mit Mannitol vermischt oder mit diesem dünn beschichtet werden. Die Mikroteilchen können dann in einem angemessenen Träger aus sterilem Wasser, umfassend 0,5 % Carboxymethylcellulose, 0,1 % Tween 80 und 5,0 % Mannitol, dispergiert werden. Das Volumen wird im Bereich von 1 bis 3,5 mL sein, um eine befriedigende Dispersion und Freisetzung durch eine 18-Gauge-Nadel zu erreichen.
Die folgende Tabelle zeigt die spezifischen Parameter für die Herstellung der Mikropartikel und die Eigenschaften und Leistungsfähigkeit der Mikroteilchen in vitro und in vivo. In der in vivo-Studie wurde Hunden intramuskulär mit einer 18-Gauge-Nadel etwa 2 mL Lösung, enthaltend die Mikroteilchen mit einem Gewicht, das in der Tabelle angegeben ist, injiziert. Das Plasma wurde bei den angegebenen Zeitpunkten auf Naltrexon untersucht. Für die in vitro-Studie wurden die Mikropartikel in einem 0,01 M Phosphatpuffer, pH 7,4, bei 37 °C, gehalten und das verbleibende Naltrexon in dem Mikropartikel wurde bei den angegebenen Zeitpunkten bestimmt.
Tabelle 1
Tabelle 2
Tabelle 3
Lot 98 war während 140 Tagen oberhalb des quantifizierbaren Levels von 0,5 ng/ml, während Lot 82 und 142 während 49 Tagen oberhalb des quantifizierbaren Levels waren.
Beispiel 2
Herstellung von Buprenorphin-(freie Base)-Mikroteilchen
Eine typische 10 g-Charge wurde wie folgt hergestellt:
Eine 7%ige Polymerlösung wurde durch das Auflösen von 5 g Polymer in 66,2 g Ethylacetat hergestellt. Zu dieser Lösung wurden 5 g Buprenorphin gegeben. Die Mischung (die dispergierte Phase, DP) wurde gemischt, bis der Wirkstoff aufgelöst war.
Eine Lösung aus 2 Gew.-% Poly(vinylalkohol) wurde in Wasser hergestellt. Ausreichend Ethylacetat wurde zu dieser Lösung gegeben, so dass die Ethylacetat-Endkonzentration 2,5 Gew.-% betrug. Diese Lösung (die kontinuierliche Phase, CP) wird die CP-Phase genannt.
Die DP wurde in einem Mixer mit 27,2 g pro Minute gepumpt. Unter Verwendung separater Leitungen wurde die CP ebenfalls in den Mischer mit einer Durchflussrate von 124 g/Minute gepumpt. Die beiden Lösungen wurden, bis kurz vor der Vermischung in dem kontinuierlichen Durchflussmixerkopf getrennt gehalten. Das Vermischen wurde bei einer Rührgeschwindigkeit von 870 rpm durchgeführt. Die aus dem Mischer herauskommende Emulsion wurde unter Verwendung von Wasser, das mit einer Rate von 2050 g/min gepumpt wurde, extrahiert, um die Mikroteilchensuspension zu bilden. Die Suspension wurde manuell zwischen 125 μm- und 25 μm-Sieben gesammelt. Die Menge der auf dem 25 μm-Schirm gesammelten Mikroteilchen wurde zu einen Frischwassertank gegeben und für 3 Stunden unter Umgebungsbedingungen gerührt. Die Mikroteilchen wurden nochmals durch Sieben gesammelt und der auf dem 25 μm-Schirm erhaltene Anteil wurde entfernt und durch Lyophilisierung getrocknet. Das endgültige getrocknete Pulver wurde durch ein 125 μm-Sieb passiert und wurde auf den Wirkstoffgehalt und die Teilchengrößenverteilung charakterisiert (siehe Tabelle 4).
Beispiel 3
Herstellung von Buprenorphin-(freie Base)-Mikroteilchen
Eine typische 20 g-Charge wurde wie folgt hergestellt:
Eine 4,1 %ige Polymerlösung wurde durch Auflösen von 6,3 g Polymer in 146,6 g Ethylacetat hergestellt. Zu dieser Lösung wurden 11,6 g Buprenorphin gegeben. Diese Mischung (die dispergierte Phase, DP) wurde gerührt, bis der Wirkstoff gelöst war.
Eine 1 Gew.-%ige Poly(vinylalkohol)-Lösung wurde in Wasser hergestellt. Ausreichend Ethylacetat wurde zu dieser Lösung gegeben, damit die Ethylacetat-Endkonzentration 2,5 Gew.-% betrug. Diese Lösung (die kontinuierlich Phase, CP) wird die CP-Phase genannt.
Die DP wurde in einen Mixer mit 25,9 g/min gepumpt. Unter Verwendung separater Leitungen wurde die CP ebenfalls in den Mixer mit einer Durchflussrate von 127,2 g/min gepumpt. Die beiden Lösungen wurden bis kurz vor dem Vermischen im kontinuierlichen Durchflussmixerkopf getrennt gehalten. Das Mischen wurde bei einer Rührgeschwindigkeit von 762 rpm durchgeführt. Die aus dem Mixer kommende Emulsion wurde unter Verwendung von Wasser, das mit einer Rate von 2038 g/min gepumpt wurde, extrahiert, um eine Mikroteilchensuspension zu bilden. Die Suspension wurde manuell zwischen 125 μm- und 25 μm-Sieben gesammelt. Die auf dem 25 μm-Schirm gesammelte Mikroteilchenmenge wurde zu einem Frischwassertank gegeben und für 3 Stunden unter Umgebungsbedingungen gerührt. Die Mikroteilchen wurden nochmals durch Sieben gesammelt und der auf dem 25 μm-Schirm erhaltene Teil wurde entfernt und durch Lyophilisierung getrocknet. Das fertige getrocknete Pulver wurde durch ein 125 μm- Sieb passiert und auf den Wirkstoffgehalt und die Teilchengrößenverteilung charakterisiert (siehe Tabelle 4).
Tabelle 4 Charakterisierung der Buprenorphin-Mikrokügelchen
Die Pharmakokinetik bei einer einfachen Verabreichung an Hunden (25 mg Buprenorphin/kg) wurde unter Verwendung von Mikroteilchen gemessen, die etwa 2,5 Mrad Gammastrahlung ausgesetzt waren.
Tabelle 5 Pharmakokinetikdaten in Hunden
Es wird aus den oben gezeigten Ergebnissen klar, dass eine Langzeitversorgung mit einem partiellen Opioid-Agonisten oder Opioid-Antagonisten bei einer physiologisch wirksamen Konzentration in vivo zur Verfügung gestellt werden kann. Auf diese Weise können Complianceprobleme, die mit der Anforderung, täglich eine Pille zu sich zu nehmen, verbunden sind, vermieden werden. Die Überwachung, um zu bestimmen, ob das Subjekt täglich die Pille genommen hat, entfällt. Das Subjekt ist besser in der Lage, mit dem Problem des Stoffmissbrauchs umzugehen, wobei man erkennen wird, dass das Subjekt eine bessere Kontrolle im Fall von Alkoholismus hat und von Heroin nicht die gewünschte Euphorie erhalten wird. Eine Beratung kann effektiver durchgeführt werden, da das Subjekt von der Einnahme von Heroin abgehalten wird und im Fall von Alkoholismus wird es besser mit weniger Drinks zurecht kommen. Auf diese Weise werden die Subjekte in der Lage sein, zu funktionieren und ihre Verpflichtungen gegenüber ihren Familien und der Gesellschaft zu erfüllen.

Claims

Mikroteilchen-Zusammensetzung mit einem Buprenorphin-freien Grundstoff in einer Menge in dem Bereich von 10 bis 70 Masse-%, Poly(D,L-lactid) als Hilfsstoff und weniger als etwa 3 Masse-% Ethylacetat, die einen physiologisch wirksamen Spiegel von Buprenorphin liefern kann, um den Konsum von Heroin und/oder Alkohol zu senken, wenn sie intramuskulär an einen Säuger über einen Zeitraum von etwa 28 Tagen verabreicht wird, wobei mindestens 90 Masse-% der Mikroteilchen-Zusammensetzung Mikroteilchen mit einem Durchmesser in dem Bereich von 20 bis 125 μm aufweisen.
Mikroteilchen-Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Buprenorphin in einer Menge in dem Bereich von 15 bis 50 Masse-% vorliegt, das Poly(D,L-lactid) eine Eigenviskosität in dem Bereich von 0,3 bis 0,4 dL/g hat und das Ethylacetat in einer Menge von etwa 0,1 bis 3 Masse-% vorliegt.
Mikroteilchen-Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Buprenorphin in einer Menge in dem Bereich von 30 bis 65 Masse-% vorliegt, das Poly(D,L-lactid) eine Eigenviskosität in dem Bereich von 0,1 bis 1,1 dL/g hat und d_as Ethylacetat in einer Menge von etwa 0,1 bis 3 Masse-% vorliegt.
Mikroteilchen-Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Poly(D,L-lactid) ein Gemisch aus Poly(D,L-lactid)en mit unterschiedlichen Eigenviskositäten ist.
Mikroteilchen-Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Zusammensetzung ein Gemisch aus Mikroteilchen ist, die sich in mindestens den Masseprozenten von Buprenorphin oder den Poly(D,L-lactid)en mit unterschiedlichen Eigenviskositäten unterscheiden.
Mikroteilchen-Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Mikroteilchen durch Einleiten einer Lösung des Buprenorphins und Poly(D,L-lactid)s in Ethylacetat in eine wässrige Ethylacetat-haltige Lösung von Poly(vinylalkohol), sodass eine Emulsion entsteht, und durch Zugeben der Emulsion zu Wasser, um Ethylacetat zu extrahieren, sodass Mikroteilchen entstehen, und durch Abtrennen der resultierenden Mikroteilchen hergestellt werden.
Zubereitung zur Injektion mit einer Mikroteilchen-Zusammensetzung nach Anspruch 1, Carboxymethylcellulose, Tween und Mannitol.
Mikroteilchen-Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Verwendung als Medikament.
Verwendung einer Mikroteilchen-Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 für die Herstellung eines Medikaments für die Behandlung eines Patienten, der mindestens Heroin oder Alkohol missbräuchlich verwendet.