DE60024360T2

DE60024360T2 - Verwendungen und Zusammensetzungen zur Behandlung von primären und sekundären Tumoren des Zentralnervensystems (ZNS)

Info

Publication number: DE60024360T2
Application number: DE60024360T
Authority: DE
Inventors: Rudiger Stendel; Rolf Wilhelm Pfirrmann
Original assignee: Ed Geistlich Soehne AG fuer Chemische Industrie
Current assignee: Ed Geistlich Soehne AG fuer Chemische Industrie
Priority date: 1999-06-04
Filing date: 2000-06-05
Publication date: 2006-06-08
Anticipated expiration: 2020-06-06
Also published as: EP1595543A2; JP2001010976A; EP1066830A2; ES2251939T3; EP1595543A3; ATE311179T1; US6815441B2; US6479481B1; CA2310534C; EP1066830B1; CA2310534A1; ES2532259T3; JP2008195726A; DE60024360D1; EP1595543B1; US20030064942A1; US20030195198A1; EP1066830A3; US20100048542A1; US7638511B2

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf das Gebiet der Behandlung von Tumoren des Zentralnervensystems (ZNS).
BESCHREIBUNG DES STANDES DER TECHNIK
Taurolidin(Bis-(1,1-Dioxoperhydro-1,2,4-Thiadiazinyl-4)Methan) wurde von Geistlich Pharma entwickelt. Es handelt sich um eine weiße kristalline Substanz, bis zu 2% wasserlöslich. Sie besteht aus zwei Molekülen Taurinamid und drei Molekülen Formaldehyd, die eine Zwei-Ring-Struktur bilden, die durch eine Methylen-Gruppe überbrückt wird.
Taurolidin hat primär einen antibiotischen und Anti-Endotoxin-Effekt. Es wirkt durch eine chemische Reaktion, so dass bisher kein Widerstand gegen Mikroorganismen beobachtet wurde. Diese Wirkung von Taurolidin wird durch seine aktiven Methaboliten herbeigeführt, welche Donatoren aktiver Methylol-Gruppen darstellen: Methylol-Taurultam und Methylol-Taurinamid. Die aktiven Methylol-Gruppen inaktivieren durch Reaktion mit der Zellwand von Bakterien und mit den primären Amino-Gruppen von Endotoxinen.
In der Vergangenheit wurde von zusätzlichen Wirkungen von Taurolidin berichtet: Hemmen von TNF und IL-1Beta in mononuklearen Zellen (Bedrosian 1991), Hemmen der Tumor-Nekrosefaktor-Toxizität, und Hemmen des peritonealen Tumorzellen-Wachstums in der laparoskopischen Chirurgie (Jacobi 1997).
Taurolidin-Lösungen wurden als Instillations- oder Spüllösungen der Bauchhöhle bei Fällen von Bauchfellentzündung verwendet. Bei postoperativen Instillationen berichteten Patienten im Wachzustand von einer Reizung der Nerven des Bauchfells als Nebenwirkung, sowie gelegentlich von einem starken Brennen, das die intravenöse Anwendung von Schmerzmitteln oder Anästhetika erfordert.
Monson et al., internationale PCT-Veröffentlichungs-Nr. WO 92/00743 offenbart einen selektiven direkten Hemmungseffekt von Taurolidin und/oder Taurultam auf bestimmte Körpertumore. (Monson JRT, Ramsey PS, Donohue JH: Vorläufiger Beweis dafür, dass Taurolidin antineoplastisch sowie anti-endotoxin und anti-mikrobial ist. Abstract, Br J Surg 77(6) 1990, A711) auf B16-Melanomzellen und Meth A-Sarkomzellen an einem lebendigen Mäuse-Modell, sowie auf fibroblastische Tumorzellen, LS174T (Colon-)Karzinomzellen und Jurkat (leukämische) Zellen in vitro (internationales Patent PCT, Nr. PCT/EP91/01269, internationale Veröffentlichungs-Nr. WO 92/00743 PCT, "Verwendung von Taurolidin und/oder Taurultam zur Behandlung von Tumoren"). Primärtumore des Gehirns und des Medulla des Zentralnervensystems (ZNS) unterscheiden sich jedoch sehr von denjenigen des Körpers. Nervenzellen unterscheiden sich signifikant von Zellen der anderen Organe und haben einen weit komplexeren Aufbau. Nervenzellen zeichnen sich durch eine große Anzahl von Ausläufern aus, die zur Übertragung von Impulsen und Empfindungen dienen, einschließlich Dendriten zur Aufnahme von Impulsen, und Neuriten oder Axonen zur Emission von Impulsen. Neurogliae sind Gliazellen, die in größeren Zahlen als Neuronen vorhanden sind und die den Nervenzellen Stabilität verleihen. Gliazellen sind für den Stoffwechsel und zum Schutz der empfindlichen Nervenzellen verantwortlich. Die Zellen, aus denen ZNS-Tumore entstehen, haben einen anderen Stoffwechsel als andere Tumorzellen. Metastasen von ZNS-Tumoren außerhalb des Nervensystems sind sehr selten. Eine wirksame chirurgische Behandlung ist oft unmöglich, da die Tumore in funktionell wichtigen Bereichen vorhanden sind oder diffus verteilt sind.
Primäre Tumore des Gehirns und der Wirbelsäule entstehen aus den unterschiedlichen Zelltypen des ZNS. Diese Zelltypen sind Neuronen, die für die neuronale Funktion und die Gliazellen verantwortlich sind, welche unterstützende und nährende Funktionen haben. Entsprechend den unterschiedlichen Untertypen von Glial- und Neuronalzellen existieren verschiedene Arten von ZNS-Tumoren. Die verbreitetsten Gehirntumore entstehen aus den Gliazellen. Unterschiedliche Unterarten (Astrozytome, Oligodendrogliome, Ependymome, usw.) werden durch den Begriff "Gliom" zusammengefaßt.
Gliome sind die verbreitetsten primären Gehirntumore. Das Auftreten von Gliomen liegt bei etwa 5/100.000 Personen pro Jahr. Mehr als 50% sind Glioblastome, die bösartigste Form, die für mehr als 2,5% der gesamten tumorbezogenen Sterblichkeitsrate verantwortlich sind. Mehr als 95% der Patienten sterben innerhalb von zwei Jahren nach der Diagnose trotz aggressiver Therapie einschließlich Chirurgie, Strahlentherapie und Chemotherapie.
Gehirntumore haben einige besondere Eigenschaften im Vergleich zu "peripheren Tumoren". Sie wirken als raumbesetzende Läsionen, die durch den knochigen Schädel verursacht werden. Diese Situation führt zu einem Bruch und zum Tod, wenn der Tumor größer anwächst, als er noch untergebracht werden kann. Ferner metastasieren primäre Gehirntumore über die Gehirn-Rückenmarks-Flüssigkeit innerhalb des gesamten Zentralnervensystems. Die Gehirn-Tumorzellen haben eine kleinere Kohäsion innerhalb der Zellformation verglichen mit "peripheren Tumorzellen" (Janisch W.: Pathologie der Geschwülste des Zentralnervensystems, in: Klinische Neuropathologie, J. Cervos-Navarro und R. Ferszt (Herausgeber), Thieme, Stuttgart, New York, 1989). Darüber hinaus wird der Stoffwechsel von Gehirntumoren von der Blut/Hirn-Schranke beeinflußt.
Beide Arten von Tumoren, glial und neuronal, können sich bösartig entwickeln. Bösartige Gliome sind häufiger als gutartige Gliome (85% gegenüber 15%). In den USA treten etwa 20.000 neue Gliom- und Medulloblastom-Fälle pro Jahr auf. Das Glioblastom ist das verbreitetste (etwa 65% unter Astrozytomen).
Die therapeutischen Möglichkeiten bei primären ZNS-Tumoren schließen Chirurgie, Strahlentherapie und Chemotherapie ein. Eine vollständige Resektion ist aufgrund der unzureichend festgelegten Tumorgrenzen und der Anordnung innerhalb des Hirnbereichs oft unmöglich. Nahezu alle bösartigen Gliome treten innerhalb von Monaten wieder auf, 90% am ursprünglichen Ort. Die Wiederbehandlung eines wiederkehrenden Glioms verlängert das Leben üblicherweise um etwa 36 Wochen (10 Wochen bei guter Lebensqualität). Es gibt keine eingehende Studie, die den begünstigenden Effekt einer Strahlentherapie berücksichtigt, die auf eine Gliom-Operation folgt. Bei Patienten, die älter sind als 65 Jahre, liegt die mittlere Lebensdauer nach einer Tumor-Biopsie und zusätzlicher Bestrahlung bei etwa 17 Wochen, und bei folgender Tumor-Entfernung und zusätzlicher Bestrahlung bei etwa 30 Wochen (das Hauptvorkommen von Glioblastomen liegt bei einem Alter von etwa 60 Jahren). Die vollständige Tumorentfernung bei zusätzlicher Strahlentherapie wird jedoch als Standard bei der Gliom-Therapie betrachtet.
Chemotherapie unter Verwendung von Alkylanzien führt zu einer positiven Ansprechrate von etwa 30%. Ein positives Ansprechen verlängert im allgemeinen das Leben um 6 bis 8 Wochen. Es sind jedoch nur etwa 50% der Patienten, die durch Chemotherapie unter Verwendung von Alkylanzien behandelt werden, zur Aufnahme normaler Aktivitäten in der Lage.
Trotz der Fortschritte bei Diagnose und Behandlung ist die Prognose von Patienten mit bösartigen primären ZNS-Tumoren immer noch schlecht. Die mittlere Überlebensdauer von Glioblastom-Patienten nach optimaler Therapie einschließlich vollständiger Extirpation und Bestrahlung liegt bei unter zehn Monaten (etwa 1,6 Jahren bei Grad-III-Astrozytomen). Die Ein-Jahres-Überlebensrate von Patienten mit Glioblastomen liegt bei etwa 35%, die Zwei-Jahres-Überlebensrate bei etwa 8%.
Einige primäre bösartige Tumore des Zentralnervensystems können aufgrund ihres Orts oder ihrer diffusen Verteilung nicht chirurgisch behandelt werden (Gliomatose, diffuse Hirnstamm-Gliome). Chemotherapie wird im allgemeinen nicht empfohlen, da die Ansprechrate auf Alkylanzien (BCNU [Carmustin], CCNU [Lomustin], Prokarbizin) bei etwa 10% der Patienten liegt (Daten aus Greenburg MS, Handbook of Neurosurgery: 3. Auflage 1994, Greenburg Graphics Inc., Lakeland, FL, USA). Damit steht für diese Patienten abgesehen von einer Palliativbestrahlung keine Therapie zur Verfügung. Daher ist die Therapie primärer bösartiger Tumore des Zentralnervensystem bisher sehr unzufriedenstellend.
Es besteht daher ein Bedarf für neue Verfahren und Zusammensetzungen zur Behandlung von Tumoren des Zentralnervensystems.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf die Verwendung von Methylol-Übertragungsmitteln, ausgewählt aus Taurolidin, Taurultam, Taurultam-Glukose und Mischungen aus den vorstehenden Mitteln, bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Tumoren des Zentralnervensystems. Trotz Nervenreizungen des Bauchfells und einem starken Brenngefühl, die als Nebenwirkungen von Taurolidin bei postoperativen Instillationen des Bauchfells aufgetreten sind, wurde überraschend herausgefunden, dass ZNS-Nervenzellen einschließlich der besonders empfindlichen Stammzellen der embryonalen Meningealzellen von der folgenden Anwendung von Taurolidin/Taurultam-Lösungen nicht betroffen sind.
Überraschenderweise konnte ein direkter antineoplastischer Effekt von Taurolidin und/oder Taurultam auf neuronale und gliale Tumor-Zelllinien gezeigt werden. Diese Wirkung war aufgrund des sehr unterschiedlichen Verhaltens von Hirntumorzellen im Vergleich mit anderen Tumorzellen sehr unerwartet, insbesondere was ihr Ansprechen auf chemotherapeutische Mittel betrifft. Ferner wurde angenommen, dass der antineoplastische Effekt von Taurolidin und/oder Taurultam nur auf den Einfluß der Zelladhäsionsmoleküle zurückzuführen sei, was die Vorbeugung metastasischen Tumorwachstums nach endoskopischen Abdominaltumor-Eingriffen erklärt. Ein direkter antineoplastischer Effekt auf Hirntumorzellen trat äußerst unerwartet auf.
GENAUE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Taurolidin und Taurultam und ihre intermediären und aktiven Metaboliten sind Methylol-Übertragungsmittel. Sie wirken durch Übertragung von Methylol-Gruppen an dem Wirkungsort. Beide Substanzen weisen eine niedrige Toxizität auf und sind nicht zytotoxisch gegen normale Zellen.
Die hier verwendeten Begriffe Taurolidin und/oder Taurultam sollen sich auf die Bestandteile Taurolidin, Taurultam, Taurultam-Glukose (wie im folgenden beschrieben) und Mischungen aus diesen beziehen.
Der hier verwendete Begriff "Behandlung" soll sich auf Behandlung, Prophylaxe und/oder Unterdrückung von ZNS-Tumoren beziehen. Die vorliegende Erfindung ist auf die Behandlung von ZNS-Tumoren anwendbar, einschliesslich

– Multiforme Glioblastome (GBM)
– hochgradige Gliome
– anaplastische Oligodendrogliome
– niedergradige Gliome
– wiederkehrende bösartige Gliome
– anaplastische Astrozytome
– fortgeschrittene metastasische Melanome
– wiederkehrende hochgradige primäre Hirntumore
– primäre Lymphome des Zentralnervensystems
– Leptomeningeale Dissemination bösartiger Gliome (meningeale Gliomatose).

Die Behandlung findet vorrangig in Verbindung mit einem chirurgischen Eingriff statt, wie etwa chirurgischer Entfernung eines ZNS-Tumors, sowie als postoperative lokale Anwendung von Taurolidin und/oder Taurultam-Lösung bei gleichzeitiger Verwendung beispielsweise eines Mikrodialyse-Verfahrens oder eines Spülungsverfahrens. Da Taurolidin und/oder Taurultam die Blut/Hirnschranke passieren, kann es ferner geboten sein, 2%-Taurolidin-Lösungen oder 3%-Taurultam-Lösungen intravenös über einen zentralen Katheter anzuwenden. Hier ist zusätzlich zu der antineoplastischen Wirkung die Vorbeugung einer Infektion ebenfalls von großem Vorteil für den Patienten. In diesem Zusammenhang kann eine angemessene Dosierung 15–20 g Taurolidin als eine 2%-Lösung über einen zentralen Katheter täglich für 7–8 Tage sein, oder wahlweise eine 3%-Taurultam-Lösung, 20–30 g Taurultam täglich, über 7–8 Tage bei Erwachsenen. Dies soll die neurologischen Funktionen und die gesundheitsbezogene Lebensqualität bewahren oder verbessern. Zur lokalen Anwendung in Verbindung mit Operationen im Gehirn werden Lösungen auf Glukose-Basis mit oder ohne Elektrolyten bevorzugt, die zusätzlich 0,2–1% Taurolidin, Taurultam oder Taurultam-Glukose enthalten.
Grundlegende Behandlungslösungen werden vorzugsweise nach einer zerebrospinalen Lösung modelliert, enthalten Glukose und Elektrolyte, sind in dem möglichen Ausmaß im wesentlichen isotonisch und haben einen leicht alkalischen pH-Wert von etwa 7,3–7,35. Die folgenden Ingredientien können in einer Basislösung enthalten sein:

– Bicarbonat
– Natrium
– Kalium
– Kalzium
– Magnesium
– Laktat
– Chlorid
– Glukose

BEISPIELHAFTE BASISLÖSUNG
Eine Basislösung kann beispielsweise Komponenten der Gehirn-Rückenmarks-Flüssigkeit (CFS) umfassen, wie in der folgende Tabelle dargestellt ist.
Beispielhaftes Aminozucker/Taurultam-Glukose-Behandlungsmittel 13,6 g Taurultam und 18 g wasserfreie Glukose wurden in einer 250 ml-Serumflasche ausgewogen, und 200 ml destilliertes Wasser wurde hinzugegeben. Die entstandene Lösung wurde bei 100° C 30 Minuten lang erhitzt. Die klare Lösung wurde in einem Vakuum bis zum Trocknen verdampft. Der Überrest wurde in 96% Alkohol absorbiert und in einem Erlenmeyer-Kolben über Nacht zur Bildung von Kristallen gegeben.
Aminozucker/Taurultam-Glukose kristallierte aus, und die Kristalle wurden mit einer Rohausbeute von 5,3 g sauggefiltert.
Aus Alkohol gemischt mit ein paar Wassertropfen wurden weide Kristalle rekristallisiert:
Das IR-Spektrum entsprach NMR in DMSO-d6 bei 200 MHz: Sulfonamid-NH-Bindung zu dem benachbarten CH₂, eine OH-Bindung mit CH₂ und drei OH-Bindungen mit CH zeigten einen inneren Wasserverlust an, sowie die Tatsache, dass die Kette zur Bildung eines Zucker zyklisiert hatte. LÖSUNGEN ZUR VERWENDUNG BEI SPÜLUNG UND/ODER MIKRODIALYSE-VERFAHREN

Lösung 1 1000 ml enthalten:

Glukose-Monohydrat zur Injektion 27,500 g

Natrium 3,382 g

Kalium 0,157 g

Ca⁺⁺ 0,009 g

Cl^– 5,520 g

Taurultam 0,5%
Die Lösung ist leicht hypertonisch.
Die Glukose kann durch 25 g Levulose (Fruktose) ersetzt werden.
Die Lösung ist dann insulin-unabhängig.

Lösung 2 1000 ml enthalten:

Natrium 3,151 g

Kalium 0,156 g

Ca⁺⁺ 0,066 g

Mg⁺⁺ 0,033 g

Cl^– 3,900 g

Acetat 2,173 g

Taurultam-Glukose 0,5%
Der pH-Wert wird auf pH 7,3 festgelegt.

Die Lösungen 1 und 2 wurden annähernd keimfrei mit einem 0,1-Mikron-Sterilfilter gefiltert und aseptisch in sterilen Infusionsflaschen abgefüllt.

Lösung 3	1000 ml enthalten:
Glukose-Monohydrat zur Injektion	18,330 g
Natriumlaktat	2,460 g
Natriumchlorid	2,800 g
Kaliumchlorid	0,187 g
Kalziumchlorid 2 H₂O	0,147 g
Magnesiumchlorid 6 H₂O	0,152 g
Taurolidin	1 %

Der pH-Wert wird auf 7,3 festgelegt. Die Lösung wird steril gefiltert und aseptisch in 100 ml-Infusionsflaschen abgefüllt.

Lösung 4 1000 ml enthalten:

Natriumchlorid 4,000 g

Kaliumchlorid 0,050 g

Kalziumchlorid 2 H₂O 0,066 g

Natrium-Wasserstoffcarbonat 0,050 g

Taurultam 1 %
Die Lösung wird auf einen pH-Wert von 7,5 vor der Sterilisierung gebracht und anschließend steril gefiltert, in 250 ml-Infusionsflaschen abgefüllt und mit Dampf 15 Minuten lang bei 121° C sterilisiert.
BEISPIELHAFTE BEHANDLUNGSBEDINGUNGEN
Taurolidin und/oder Taurultam können durch Injektion oder Infusion oder durch lokale Anwendung verabreicht werden. Es können eine isotonische Glukoselösung und/oder eine künstliche Hirn-Rückenmarks-Flüssigkeitslösung wie zuvor beschrieben verwendet werden, die Taurolidin und/Taurultam enthalten, oder ein substantielles Bioäquivalent davon. Die lokale Anwendung kann durchgeführt werden durch (a) Mikrodialyse unter Verwendung eines Sondenrohrs, und (b) direkte Spülung und/oder Implantation eines Katheters, und einmalige oder wiederholte Spülung. Ein Mikrodialyse-Verfahren kann in nicht exstirpierten Tumoren oder Fällen des Wiederauftretens sowie in inoperablen Tumoren, z. B. diffusen Hirnstamm-Gliomen verwendet werden. Ein Spülungs-Katheterverfahren kann nach vollständiger oder unvollständiger Tumor-Exstirpation verwendet werden.
a) Mikrodialyse-Verfahren
Eine isotonische Lösung wie zuvor beschrieben wird in einem Tank bei Körpertemperatur gelagert. Eine kleine Pumpe (subkutan oder außerhalb des Körpers) fördert die Taurolidin- und/oder Taurultam-Lösung über eine rohrförmige Mikrosonde zum Tumor und/oder seiner Umgebung. Die Mikrosonde kann aus einem Kunststoffmaterial mit kleinem Volumen gebildet werden. Die Spitze der Sonde kann eine semipermeable Membran aufweisen, so dass ein osmotischer Flüssigkeitsaustausch stattfinden kann. Auf diese Weise kann das Taurolidin und/oder Taurultam in den Tumor und seine Umgebung eintreten. Bei großen Tumoren kann eine große Membran am Ende der Sonde vorgesehen sein, die dazu vorgesehen ist, innerhalb des Tumor-Hohlraums oder auf der Oberfläche des Tumors aufzuliegen. In einigen Fällen bei grollen Tumoren kann es erforderlich sein, mehr als eine Sonde zu implantieren.
b) Spülung-/Katheterverfahren
Nach dem Entfernen eines Tumors oder bei zystischen Tumoren kann eine direkte einmalige oder wiederholte Spülung des Tumor-Hohlraums oder des Tumorbereichs durchgeführt werden. Ferner kann ein Katheter in den Tumor-Hohlraum zur wiederholten lokalen Anwendung von Taurolidin und/oder Tarultam implantiert sein.
c) Angiographisches Verfahren
Ein weiteres Verfahren zur regionalen Anwendung von Taurolidin und/oder Taurultam kann bei Tumoren mit Blutversorgung über eine oder mehrere Hauptförderarterien angewandt werden. Taurolidin und/oder Taurultam können durch einen angiographischen Katheter angewandt werden, der supraselektiv in die Zufuhrarterien eingeführt wird. Das Taurolidin und/oder Taurultam kann dann einmalig oder mehrfach verarbreicht werden.
d) Implantationsverfahren
Nach dem vollständigen oder unvollständigen Entfernen eines Tumors kann die direkte einmalige oder wiederholte Implantation einer Matrix mit Taurolidin und/oder Taurultam in den Tumor-Hohlraum durchgeführt werden.
Ergebnisse
Es wurde festgestellt, dass Taurolidin und/oder Taurultam unmittelbar das Wachstum von ZNS-Tumorzelllinien hemmen, einschließlich neuronaler (HT22) sowie glialer (C6) Tumorzelllinien. Ferner zeigte sich, dass diese Wirkung insofern selektiv ist, dass das Wachstum primärer Zelllinien des Zentralnervensystems einer fötalen Ratte signifikant höhere Konzentrationen erforderte, sowie eine erheblich längere Kontaktzeit zur Hemmung, verglichen mit Tumorzellen (unter Berücksichtigung einer sehr hohen allgemeinen Empfindlichkeit von primären Zelllinien des Zentralnervensystems einer fötalen Ratte). Die Wirkung war konzentrationsabhängig. Es wurden antineoplastische Effekte von Konzentrationen von 0,1 bis 4 mg/ml Taurolidin und/oder Taurultam in PVP und einer Glukoselösung demonstriert. Die 15 Tumorzellen begannen nach zehn Minuten gehemmt zu werden. Nach ein bis zwei Stunden waren 90% der Tumorzellen gehemmt.
Zusammenfassung
Die tumorhemmenden Mittel Taurolidin und/oder Taurultam können durch Injektion oder Infusion verabreicht werden. Diese Mittel können lokal unter Verwendung von Mikrodialyse unter Einsatz von Sonden verabreicht werden, sowie regional unter Verwendung superselektiver angiographischer Katheter bei kontinuierlicher oder aufeinanderfolgender Anwendung eines Mittels gemäß der vorliegenden Erfindung.
Sonden zur Anwendung von Taurolidin und/oder Taurultam durch Mikrodialyse können unter Einsatz von Neuronavigation, MRI-Führung und/oder Ultraschall-Führung plaziert werden. Es kann eine diagnostische Biopsie von dem Tumor zur Erstellung einer histologischen Diagnose während des gleichen chirurgischen Eingriffs entnommen werden, wobei eine Behandlung unter Einsatz eines Mikrodialyse-Verfahrens gemäß der vorliegenden Erfindung eingesetzt wird. Wahlweise kann während eines Mikrodialyse-Verfahrens gemäß der vorliegenden Erfindung ein Fluid von dem Tumor oder seiner Umgebung entnommen werden, so dass ein gewünschtes Flüssigkeitsniveau im Bereich des Tumors erzielt wird.
Taurolidin und/oder Taurultam können durch einen dauerhaft oder temporär implantierten Katheter zur dauerhaften oder wiederholten lokalen Spülung eines Tumors oder seiner Umgebung verabreicht werden. Das Behandlungsmittel kann lokal durch Spülung der Umgebung eines vollständig oder teilweise exstirpierten Tumors angewandt werden.
In bevorzugten Ausführungsformen wird Taurolidin und/oder Taurultam intravenös in einem Dosierungsbereich von etwa 50–500 mg/kg pro Tag verabreicht, durch sequentielle oder kontinuierliche Anwendung. Unabhängig oder gleichzeitig mit der Anwendung von Taurolidin und/oder Taurultam können dem Patienten weitere Mittel verabreicht werden, einschließlich antineoplastischer Mittel (einschließlich Alkylanzien und/oder Mitteln, die den Tumor-Metabolismus betreffen). Wahlweise oder zusätzlich können, falls erwünscht, weitere Tumor-Behandlungsmittel angewandt werden, wie etwa Interleukin-1, Interleukin-2, Interferon oder weitere immunomodulierende Mittel.
Vorteile der Kombinationstherapie sind:

1) Synergieeffekte können sich aus der Anwendung einer Kombinationstherapie bezüglich der Verbesserung der Tumor-Kontrolle und des Überlebens ergeben.
2) Eine Reduktion der Dosierung bei der Anwendung antineoplastischer Medikamente kann zur Verbesserung hinsichtlich beträchtlicher Nebenwirkungen führen, wie etwa Haarverlust, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, usw.
3) Kombinationstherapie ermöglicht eine Anwendung der Medikamente auf verschiedene Arten, z. B. lokale Taurolidin/Taurultam-Verabreichung, systemische allgemeine Chemotherapie, usw.

Taurolidin und/oder Taurultam können durch intraperitoneale Anwendung in Kombination mit lokaler intrathekaler oder intravenöser allgemeinen Chemotherapie angewendet werden.
Diese kombinierte Anwendung trägt zur Verhinderung der Entwicklung von Metastasen und deren Verbreitung in der Flüssigkeit und im Gehirn während der Laparotomie oder der laparoskopischen Gehirnchirurgie bei.
Beispiel 1
Es wurde festgestellt, dass Taurolidin und Taurultam unmittelbar das Wachstum neuronaler (HT22, Maus), glialer (C6, Ratte) und gemischter neuronaler und glialer (U373, menschlich) Tumorzelllinien hemmen. Für die letztgenannte Zelllinie sind die Versuche jedoch noch nicht abgeschlossen. Ferner zeigte sich, dass diese Wirkung insofern selektiv ist, dass das Wachstum normaler Zentralnervensystemzellen nicht signifikant gehemmt wurde. Die Wirkung war konzentrationsabhängig. Es wurden antineoplastische Effekte bei Konzentrationen von 0,1 bis 4 mg/ml Taurolidin und/oder Taurultam gezeigt. Die Tumorzellen wurden selektiv nach 30 Minuten beginnend gehemmt. In den folgenden ein bis drei Stunden wurden 90% der Tumorzellen gehemmt. Für die Zellkultur wurden Zellen im Medium RPM 1 1640 verwendet und in Falcon-Flaschen eingebracht. Bei der folgenden Inkubation mit 0,1 – 4 mg/ml Taurolidin und Taurultam wurden zytologische Veränderungen nach 10, 30, 60, 120, 180, 300 Minuten sowie nach 24 und 48 Stunden aufgezeichnet.
Zu Beginn nach 30 Minuten wurden zytologische Veränderungen beobachtet, einschließlich: (a) Entwicklung von Vakuolen, und (b) Kondensation von Kernen, Schrumpfen des Zytoplasma und Zelltod.
Die ultrastrukturellen Veränderungen schließen ein: Anschwellen der Mitochondrien, Anschwellen der Kerne, Anschwellen des Zytoplasma und Zerstörung der Zellmembran. Die ersten Veränderungen traten nach 10 Minuten auf, zunehmend mit Zeit und Konzentration.
Die Ergebnisse von DNA-FACS stützen die zytologischen und ultrastrukturellen Beobachtungen.
Die Wirkung von Taurolidin und/oder Taurultam auf primäre ZNS-Zellen wurde anhand von Gehirnzellen von Rattenföten in einer Zellkultur untersucht. Wir fanden keinen signifikanten zytologischen Effekt nach 48 Stunden.
Zur Behandlung von Gliom-Patienten kann Taurolidin und/oder Taurultam durch Injektion oder Infusion oder durch lokale Anwendung verabreicht werden. Die lokale Anwendung kann durchgeführt werden über (a) Mikrodialyse unter Verwendung rohrförmiger Sonden, und (b) direkte Spülung und/oder Implantation eines temporären oder dauerhaften Katheters und einmalige oder wiederholte Spülung.
Das Mikrodialyse-Verfahren kann an nicht exstirpierten Tumoren oder wiederauftretenden Tumoren sowie bei inoperablen Tumoren, wie z. B. diffusen Hirnstamm-Gliomen auftreten. Das Spülungs/Katheter-Verfahren kann zu folgenden vollständigen oder unvollständigen Tumor-Exstirpation verwendet werden.
Beispiel 2
KOMBINATIONSTHERAPIE MIT TAUROLIDIN UND ZUSÄTZLICHEN ANTINEOPLASTISCHEN MITTELN BEI PATIENTEN MIT GLIOBLASTOMEN, GLIOSARKOMEN, ANAPLASTISCHEN GLIOMEN UND ASTROZYTOMEN
Die Kombination von Taurolidin/Taurultam mit antineoplastischen Mitteln zur Behandlung von Hirntumoren wie etwa Glioblastomen, Astrozytomen und Gliosarkomen bietet eine Reihe von Vorteilen.
Die Kombination beispielsweise von Alkylanzien und Taurolidin und/oder Taurultam vermeidet oder vermindert Nebenwirkungen wie etwa Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, usw., die durch den Einsatz von antineoplastischen Medikamenten hervorgerufen werden. Die Dosierung dieser antineoplastischen Medikamente kann bis zur Hälfte reduziert werden und immer noch die Gesamt-Ansprechrate (Krankheits-Stabilisierungsrate) durch Synergieeffekte vergrößern.
In vielen Fällen kann Strahlentherapie mit ihren starken Nebenwirkungen ebenfalls vermieden oder reduziert werden.
Die Rate des Wiederauftretens der Verbreitung von Tumoren bei primären Hirntumoren in multiformen Glioblastomen und Astrozytomen kann ebenfalls durch eine Kombinationstherapie reduziert werden.
Aus verschiedenen antineoplastischen Mitteln sollten diejenigen Medikamente gewählt werden, bei welchen es aufgrund ihrer Molekularstruktur unwahrscheinlich ist, dass sie mit Taurolidin und/oder Taurultam interagieren. Ferner wird bevorzugt die kombinierte Chemotherapie auf den Tumor auf verschiedenen Wegen gerichtet, d. h., lokal auf den Hirntumor über direktes Spülen mit Taurolidin und/oder Taurultam, oder durch Implantation eines permanenten Katheters, oder über Mikrodialyse unter Verwendung von Röhren, oder durch übliche intravenöse Chemotherapie oder oral, beispielsweise durch Verabreichung von Temozolamid 100 mg/m² einmal täglich über fünf Tage.
Wahlweise kann nach chirurgischer Resektion eines Glioblastoms eine lokalisierte und dauerhafte Abgabe von 5-Fluorouracil (5-FU) in Kombination mit Taurolidin und/oder Taurultam über einen zentralen Katheter als Tropfeninfusion für einige Tage angewandt werden.
Bei Fällen laparoskopischer Notoperation von Tumoren, laparoskopischer Cholezystektomie, Cholezytitis, laparoskopischer cholorektaler Chirurgie, usw. bei Tumorpatienten sowie im allgemeinen bei Laparotomie ist die intraperitoneale Anwendung von 2% Taurolidin als Waschung oder Spülung in Kombination mit üblicher intravenöser Chemotherapie zur Bekämpfung von Tumoren, Prävention von Metastasen und Verbreitung im Gehirn möglich.
Bei der leptomeningialen Verbreitung bösartiger Gliome (meningeale Gliomatose) verbunden mit schlechten Überlebenschancen können intrahektale (IT) chemotherapeutische Mittel verwendet in Kombination mit lokaler oder systemischer Anwendung von Taurolidin und/oder Taurultam-Lösungen zur Erzielung einer Kontrolle des Tumors und zur Verbesserung der Überlebenschancen hilfreich sein.
Die folgenden antineoplastischen Mittel können zur Kombination mit Taurolidin und/oder Taurultam geeignet sein:

PCV-Chemotherapie: Kombination aus:
– Procarbazin HCl
– Lomustin (CCNU)(CeeNu)
– Vincristin-Sulfat
Cisplatin
Methotrexat
Cytosin-Arabinosit (ebenfalls bekannt als Ara-C oder Cytarabin-Hydrochlorid)
Temozolamid
MX2-Hydrochlorid
Topocetan
Pacliotaxel (Taxol)
Interleukin-2 (IL-2)
bei gleichzeitiger Anwendung von Interleukin-1 (IL-1) und lymphokin-aktivierten Killerzellen oder TNF, eine Kombination mit Taurolidin führt zu einer Verminderung der Toxizität der Zytokinen und ist dem Patienten zuträglicher.

Die nitrosauren Medikamente wie etwa ACNU/BCNU/CCNU [Nimustin/Carmustin/Lomustin] werden im allgemeinen in niedrigerer Konzentration angewandt, beispielsweise 30 – 50 mg/m² intravenös einmal wöchentlich für sechs Wochen. Temozolamid wird oral in einer Dosierung von 50 – 100 mg/m² für fünf Tage verabreicht. MX-2-Hydrochlorid wird als intravenöser Bolus bei 20 mg/m² an jedem 28. Tag für einige Monate verabreicht, bis eine Verbesserung eintritt.

Wahlweise sind weitere antineoplastische Medikamente zur Kombination geeignet:

Cyclophospamid	etwa 150 mg/m²
Fluorouracil (5-FU) oder in Form von Mikrokugeln als Intratekal (IT)-Chemotherapie	40 mg/m² als lokaler Bolus
Doxorubizin Hydroxycarbon-Amid	10 – 15 mg/m² intravenös

Cytosing-Arabinosit (ara-C), Thiotriethylen-Phosphoramid (thio-TEPA) und Neocarzinostastin können jeweils in niedrigen Dosen in IT-Chemotherapie in verschiedenen Kombination mit Taurolidin und/oder Taurultam zur Verbesserung der Überlebensrate und zur Erreichung der Tumorkontrolle und zur Verhinderung der Verbreitung angewandt werden.
Dosierung
Die Lösung zur Verabeichung an den Patienten sollte eine wirksame Dosis von Taurolidin und/oder Taurultam und/oder Tauraltam-Glukose in der Gewebekultur multiformer Glioblastom-Tumorzellen enthalten: Zumindest 0,1 – 4 mg/ml Taurolidin hemmt oder tötet Tumorzellen in der Zellkultur.
Taurultam hat sich bisher zumindest zweimal so wirksam wie Taurolidin erwiesen, was sich durch das Gleichgewicht von Taurolidin in wässriger Lösung zwischen Methylol-Taurultam und Taurultam erklärt.
Andererseits muß Taurultam-Glukose etwa zweimal so hoch wie Taurultam dosiert werden, da das Molekulargewicht von Taurultam von 136 auf 298 anwächst.
Bei der Verabreichung an Patienten unter Verwendung des oben beschriebenen Spülungs/Katheterverfahrens sollte eine Konzentration von zumindest 4 mg/ml Taurolidin, Taurultam oder Taurultam-Glukose verabreicht werden.
Pharmazeutische Zusammensetzungen, die ein Methylol-Transfermittel aus Taurolidin, Taurultam, Taurultam-Glukose und Mischungen aus den vorstehenden Mitteln und das antineoplastische Mittel 5-Fluorouracil umfassen, wahlweise in Verbindung mit einem pharmazeutisch akzeptierten Träger, Verdünnungsmittel oder Arzneiträger, zur Anwendung bei einem Säuger beim Risiko des Auftretens eines Tumorwachstums im Zentralnervensystem bilden ein weiteres Merkmal der Erfindung. Solche Zusammensetzungen können die Form eines zweiteiligen Satzes haben, von welchem ein Teil das Methylol-Transfermittel bildet und der andere Teil 5-Fluorouracil umfaßt, mit Anweisungen zur Kombinationstherapie.

Claims

Verwendung eines tumorhemmenden Methylol-Übertragungsmittels, das aus Taurolidin, Taurultam, Taurultam-Glukose und Mischungen aus den vorstehenden Mitteln ausgewählt ist, bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Tumoren des Zentralnervensystems.
Verwendung gemäß Anspruch 1, bei welcher das Medikament zur Anwendung durch Injektion oder Infusion vorgesehen ist.
Verwendung gemäß Anspruch 1, bei welcher das Medikament zur Anwendung mittels einer Sonde unter Einsatz von Mikrodialyse vorgesehen ist.
Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, bei welcher das Medikament eine isotonische Lösung des Mittels umfasst.
Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, bei welcher der zu behandelnde Tumor ein Gliom, Glioblastom, Astrocytom, Ependymom, Plexus-Karzinom, Plexus-Papillom, Medulloblastom, Neuroblastom, Gangliogliom, Ganglioneurom, Pineoblastom, bösartiges Menigeom, zerebrale Gliomatose, Teratom der Zirbeldrüse, Retinoblastom oder ein gemischter Zelltumor ist.
Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, bei welcher das Medikament ferner ein antineoplastisches Mittel und/oder ein immunomodulierendes Mittel enthält.
Verwendung gemäß Anspruch 6, bei welcher das immunomodulierende Mittel Interleukin-1, Interleukin-2 oder Interferon ist.
Verwendung gemäß Anspruch 6, bei welcher das antineoplastische Mittel 5-Fluorouracil ist.
Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, bei welcher das Medikament in Form einer Matrix vorliegt, die zur Anwendung in einem Tumor-Hohlraum vorgesehen ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend ein Methylol-Transfermittel gemäß Anspruch 1 und das antineoplastische Mittel 5-Fluorouracil, in Zusammenwirkung mit einem pharmazeutisch akzeptierten Träger, Verdünnungsmittel oder Arzneiträger, zur Anwendung bei einem Säuger beim Risiko des Auftretens eines Tumorwachstums im Zentralnervensystem.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 10 in Form eines zweiteiligen Satzes, von welchem ein Teil das Methylol-Transfermittel und der andere Teil 5-Fluorouracil umfasst, mit Anweisungen zur Kombinationstherapie.