DE60026357T2

DE60026357T2 - An- und abschwellende polymermischungen

Info

Publication number: DE60026357T2
Application number: DE60026357T
Authority: DE
Inventors: M. Gaylen Salt Lake City ZENTNER; Jong-Seok Salt Lake City BARK; Feng Salt Lake City LIU
Original assignee: MacroMed Inc
Current assignee: BTG International Inc
Priority date: 1999-11-12
Filing date: 2000-11-10
Publication date: 2006-10-19
Anticipated expiration: 2020-11-11
Also published as: HK1052713A1; DE60026357D1; EP1240230B1; CN1181816C; HK1052713B; EP1240230A1; AU1760501A; MXPA02004583A; AU775527B2; BR0015521A; US20030124189A1; CA2389251A1; ATE318846T1; WO2001034677A8; ES2259618T3; US6730327B2; CN1399655A; US20030139495A1; WO2001034677A1; EP1240230A4

Description

GEBIET DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft verschiedene Polymermischungen, die zu Hydrogelen werden, wenn sie wässrigen Bedingungen ausgesetzt werden. Diese Hydrogele werden verwendet, um bioaktive Wirkstoffe oder Arzneimittel in einer biologischen Umgebung zu tragen und abzugeben. Insbesondere betrifft die Erfindung Polymermischungen, die Hydrogele bilden, wenn sie wässrigen Bedingungen ausgesetzt werden, welche anschwellen, wenn sie einer sauren Umgebung ausgesetzt werden (beispielsweise der im Magen), und abschwellen, wenn sie einer neutraleren bis basischen Umgebung ausgesetzt werden (beispielsweise der im Dünn- und Dickdarm). Wenn das Hydrogel an- und abschwillt, wird die Freisetzung biologisch aktiven Materials, das in dem Hydrogel enthalten ist, moduliert.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Zur Lösung der Probleme der Regulierung der Abgabe von bioaktiven Wirkstoffen oder Arzneimitteln an biologische Systeme am richtigen Ort, zur richtigen Zeit und in der richtigen Dosis, um einen gewünschten Effekt zu erzielen, gab es viele Ansätze. Solche Systeme beruhen auf der Anwendung physikalischer oder chemischer Reize in der Umgebung. Darüber hinaus sind diese Umgebungsreize gegenüber dem Arzneimittelabgabesystem in der Regel externer Art. Mechanismen, die auf solche Reize oder Signal ansprechen, umfassen Proteinbindung, Hydrogelausdehnung oder -schwellung, Polymererosion, Membranreorganisation, Löslichkeitsänderung, Energieumwandlung, Zufuhr von Aktivierungsenergie zur Durchdringung, Änderungen der physikalischen Eigenschaften des das System umfassenden Materials oder Phasenübergangsphänomene und dergleichen. Beispiele sind in J. Heller, Chemically selfregulated drug delivery systems, J. Control. Rel. 8, 111–125 (1988) beschrieben.
Insbesondere sind Gele verwendet worden, um biologisch aktives Material in biologische Umgebungen abzugeben. Beispielsweise beschreibt US-Patent Nr. 4 034 756 eine Vorrichtung mit zwei Kompartimenten, wobei ein Kompartiment mit einem osmotischen Mittel oder Gel gefüllt ist, der oder das in Gegenwart von Wasser anschwillt, und das andere Kompartiment mit einem bioaktiven Arzneimittel oder einem anderen Material gefüllt ist. Die Ausdehnung des Kompartiments mit dem osmotischen Mittel oder das Anschwellen des Gels zwingt das in dem zweiten Kompartiment enthaltene Material durch eine Öffnung. Eine flexible Abtrennung zwischen den beiden Kompartimenten dient dazu, das Material in dem zweiten Kompartiment durch die Öffnungen zu zwingen.
Andere Beispiele aus dem Stand der Technik umfassen US-Patent Nr. 4 627 850; US-Patent Nr. 4 717 566; US-Patent Nr. 4 783 337; US-Patent Nr. 4 743 247; US-Patent Nr. 4 814 180; US-Patent Nr. 4 837 111; US-Patent Nr. 4 865 598; US-Patent Nr. 4 871 544; US-Patent Nr. 4 883 667 und US-Patent Nr. 4 966 767, von denen keines eine flexible Abtrennung zwischen den beiden Kompartimenten aufweist. Das in diesen Patenten beschriebene System beruht auf der Ausdehnung des Kompartiments mit dem osmotischen Mittel oder das Anschwellen des Gels, um das Arzneimittel durch Öffnungen oder eine durchlässige Membran nach außen zu zwingen.
US-Patent Nr. 4 320 759 enthält zusätzliche Abtrennungsmembranen. US-Patent Nr. 4 871 544 und 4 966 767 umfassen osmotische Mittel, um das Ausdehnen oder Anschwellen der Gele zu verstärken. Osmotische Mittel werden auch mit vorteilhaften Arzneimittelformulierungen in dem zweiten Kompartiment in den in US-Patent Nr. 4 783 337 und 4 837 111 beschriebenen Systemen gemischt. Manche Patente beschreiben den Einschluss eines Dichteelementes, um die Vorrichtungen in einer wässrigen Umgebung zu halten. Das Dichteelement ist in dem ausdehnbaren Hydrogelkompartiment (US-Patent Nr. 4 783 337 und 4 837 111) oder in gesonderten Kompartimenten (US-Patent Nr. 4 717 566 und 4 865 598) verteilt, die relativ zu anderen Kompartimenten an anderen Stellen platziert sind.
US-Patent Nr. 4 503 030 zeigt eine pH-reaktive Freisetzung, das heißt, eine gesteuerte Freisetzung bei niedrigem pH-Wert, aber eine Ausschüttung aller verbleibenden Wirkstoffe bei hohem pH-Wert durch Desintegration der Vorrichtungen. Diese Wirkung lässt sich bei anschließender pH-Änderung nicht wiederholen. US-Patent Nr. 4 948 592 zeigt ein Doppelmodus-Freisetzungsmuster, das heißt einen einmaligen Freisetzungsstoß, bei dem die vorteilhaften Wirkstoffe zu Beginn freigesetzt werden, gefolgt von einer gesteuerten Freisetzung. Dies beruht auf der Auflösung einer Beschichtungsschicht, welche die osmotischen Vorrichtungen bedeckt und die vorteilhaften Wirkstoffe zur schnellen Freisetzung enthält, gefolgt von einer zeitlich anhaltenden Freisetzung von Wirkstoffen aus dem inneren Kompartiment der Vorrichtung durch osmotisches Ausdrücken.
US-Patent Nr. 4 814 180 und 4 871 544 enthalten in den beschriebenen Vorrichtungen temperaturempfindliche Materialien. Dieses Material gibt den Wirkstoff bei Körpertemperatur ab, jedoch nicht bei Aufbewahrungstemperatur.
Bei Raum- oder Aufbewahrungstemperatur bleibt das Material im festen Zustand, wodurch ein Ausdrücken von Wirkstoffen aus den Vorrichtungen in Gegenwart oder Abwesenheit von Wasser in der Umgebung verhindert wird. Bei Körpertemperatur dagegen wird das Material flüssig, wodurch die Formulierung, welche die vorteilhaften Wirkstoffe enthält, fließen und über einen Durchgang oder Durchgänge durch osmotische Kraft nach außen gedrückt werden kann. Von Hoffman et al., J. Control. Rel. 4,213–222 (1986) ist ein sich zusammenziehendes oder abschwellendes Hydrogel für Arzneimittelabgabezwecke berichtet worden. Es wurde ein temperaturempfindliches Hydrogel synthetisiert, das bei erhöhten Temperaturen abschwillt und bei niedrigen Temperaturen anschwillt. Vitamin B12 wurde bei einer niedrigen Temperatur eingelagert und bei einer höheren Temperatur durch eine Abschwell- oder Drückwirkung freigesetzt. Die Gesamtfreisetzungsrate war jedoch schnell und Vitamin B12 wurde in zwei Schritten freigesetzt: ein schnelles Ausdrücken und anschließende langsame Freisetzung aufgrund der Bildung einer steifen Oberfläche auf dem Hydrogel. Es wird erwartet, dass die Freisetzung eines eingelagerten Arzneimittels aus dem ungeschützten Hydrogel bei niedrigen Temperaturen unzulässig hoch wäre. Dieses System eignet sich daher unter Umständen nicht für eine wiederholte pulsatile Arzneimittelfreisetzung durch Temperaturmodulierung.
Das entgegengesetzte Freisetzungsmuster aus einer monolithischen Vorrichtung wurde von Bae et al., Makromol. Chem. Rapid Commun. 8, 481–485 (1987) beschrieben, bei der eine pulsatile Freisetzung anhand von N-Isopropylacrylamidbasierten thermoempfindlichen Hydrogelen gezeigt wurde (siehe auch Hoffman et al., J. Control. Rel. 4, 213–222 (1986)). Diese Polymere zeigten sofortige Bildung einer steifen Oberfläche mit einem Vorgang des Zusammenziehens oder Abschwellens, wenn die Temperatur erhöht wurde. Dieses Phänomen blockiert die Freisetzung löslicher Stoffe aus den Gelmatritzen bei einer erhöhten Temperatur, während es bei einer niedrigen Temperatur eine Freisetzung von löslichen Stoffen erlaubt. J. Kost (Hrsg.), Pulsed and Self Regulated Drug Delivery, CRC Press Inc., Boca Raton, Fl., (1990), Kapitel 2, Temperature Responsive Control Drug Delivery, (geschrieben von den vorliegenden Erfindern) beschreibt die Bildung eines Gels, das sich in Übereinstimmung mit den Temperaturänderungen ausdehnt oder anschwillt und sich zusammenzieht oder abschwillt. Dieser Artikel weist darauf hin, dass das Gel verwendet wurde, um Arzneimittellösungen einzuschließen, aber es wird nicht beschrieben oder vorgeschlagen, dass das Gel in einer strukturierten Arzneimittelabgabevorrichtung enthalten ist oder verwendet wird. Ein Patent, nämlich US-Patent Nr. 5 226 902, das hierin durch Bezugnahme enthalten ist, lehrt jedoch einen vorteilhaften Wirkstoff in einem Hydrogel, das in einer strukturierten Verteilungsvorrichtung enthalten ist, die, wenn sie Reizen ausgesetzt wird, den Wirkstoff durch Zusammenziehen oder Abschwellen in den Raum im Inneren der Vorrichtung zwingt, der zuvor von dem angeschwollenen Hydrogel eingenommen wurde, wodurch der vorteilhafte Wirkstoff aus der Vorrichtung in die umliegende Umgebung freigesetzt werden kann.
Durch Polymerisieren monomerer ungesättigter Säuren lassen sich pH-empfindliche Hydrogele herstellen. In einem solchen Hydrogel ist ein Vernetzungsmittel, wie es beispielsweise für die Bildung von temperaturempfindlichen Gelen verwendet wird, zur Gelbildung erforderlich. Die resultierenden Gele bilden monomere Säuren, die bei höheren pH-Werten anschwellen und bei niedrigeren pH-Werten abschwellen. Die resultierenden Gele aus monomeren Basen zeigen ein entgegen gesetztes Schwellverhalten. Sämtliche derzeit aus dem Stand der Technik bekannten pH-empfindlichen synthetischen Hydrogele sind allerdings kovalent vernetzt. Obgleich die Verwendung kovalent vernetzter pH-empfindlicher Hydrogele, die bei physiologischem pH-Wert abschwellen und bei dem pH-Wert im Magen anschwellen, wie zuvor in US-Patent Nr. 5 226 902 beschrieben wurde, ist keine spezifische Polymermischung beschrieben, die diese Eigenschaften besitzt, d.h. die, abgesehen von weiteren Eigenschaften, unter sauren Bedingungen rasch anschwillt, unter eher basischen Bedingungen langsam/weit reichend abschwillt, keine kovalente Vernetzung enthält, in Säure unlöslich und für die orale Verabreichung sicher ist.
Die Verwendung von Chitosan zur Herstellung von Hydrogelen ist an sich kein neues Konzept. In US-Patent Nr. 5 904 927 ist eine Arzneimittelabgabevorrichtung beschrieben, welche aus einem kationischen Polymer wie beispielsweise Chitosan und einem zweiten hoch molekularen neutralen Polymer wie beispielsweise Polyethylenoxid besteht, kovalent vernetzt, gefriergetrocknet und mit einer Arzneimittelzusammensetzung beladen wird. Obgleich es sich hier um eine neutrale Polymerzusammensetzung handelt, wird diese Arzneimittelabgabe-Polymerzusammensetzung unter Zuhilfenahme einer niedrigen Konzentration von Acetylsäure (0,1 N) hergestellt und kovalent vernetzt, was die Eigenschaften jedes einzelnen Polymers in der Zusammensetzung verändert.
Darüber hinaus sind in US-Patent Nr. 5 620 706 unlösliche Hydrogele beschrieben, die im Allgemeinen aus Xanthan und Chitosan zusammengesetzt sind. Bei Xanthan handelt es sich um ein Polysaccharidanion, das in kaltem oder heißem Wasser löslich, in organischen Lösungsmitteln aber unlöslich ist. Xanthan (anionisch) und Chitosan (kationisch) bilden einen Komplex, der über Ionenbindungen gebunden ist. Das Patent besagt, dass chitosanhaltige Hydrogele bei sauren pH-Werten stabil sind und dass die Hydrogele die Form von Mikrokügelchen, Kügelchen, Filmen oder Schwämmen haben können. Durch Verwendung unterschiedlicher Verhältnisse von Xanthan zu Chitosan und/oder mit Chitosan, das einen unterschiedlichen Acetylierungsgrad aufweist, lassen sich Gele mit unterschiedlichen Eigenschaften herstellen. Diese Erfindung lässt sich allerdings nur ausführen, indem das Gel im Voraus mit dem Arzneimittel beladen und anschließend, vor der Abgabe, getrocknet wird.
Angesichts des Standes der Technik wäre es sinnvoll, eine Polymermischung bereit zu stellen, die aus Chitosan und einem zweiten Polymer zusammengesetzt ist und die zur Arzneimittelabgabe verwendet wird, wobei die Mischung die Eigenschaften der einzelnen Polymere nicht durch kovalente Vernetzung verändert, noch zur Bildung des Gels auf ionischen Wechselwirkungen beruht.
AUFGABEN UND ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Es ist eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, verschiedene Polymermischungen bereit zu stellen, die nicht kovalent oder ionisch vernetzt sind, die, wenn sie wässrigen Bedingungen ausgesetzt sind, unter sauren Bedingungen anschwellen und unter neutraleren oder basischen Bedingungen abschwellen.
Es ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, verschiedene Polymermischungen bereit zu stellen, die für die gesteuerte Abgabe eines bioaktiven Wirkstoffes oder eines Arzneimittels verwendet werden können, indem die Polymermischung mit einem gewünschten bioaktiven Wirkstoff oder Arzneimittel beladen wird oder indem die Polymermischung mit bioaktiven Wirkstoffen oder Arzneimitteln gemischt wird und das Freisetzungsprofil des bioaktiven Wirkstoffes oder des Arzneimittels an das jeweilige Gewebe moduliert wird.
Es ist noch eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, Polymermischungen bereit zu stellen, die, wenn sie hydriert sind, zu steifen Hydrogelen werden, die unter sauren Bedingungen im Wesentlichen unlöslich sind oder unter sauren Bedingungen wenigstens für einen ausreichend langen Zeitraum steif bleiben, um ihren Zweck der Modulierung der Arzneimittelabgabe zu erfüllen.
Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist es, verschiedene nicht toxische Polymermischungen bereit zu stellen, die für die orale Abgabe geeignet sind, indem Chitosan und ein zweites Polymer in Gegenwart einer Säure miteinander gemischt werden, wobei keines der Polymere für sich alleine Gelbildungsmerkmale aufweist, aber als Mischung Gele bilden, aber keine kovalenten oder ionischen Bindungen oder Vernetzungen eingehen.
Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, arzneimittelhaltige Polymermischungen für die orale Abgabe bereit zu stellen, die gegenüber äußeren Bedingungen empfindlich sind, z.B. hydriert die Polymermischung und schwillt an, wenn sie den Magen (pH-Wert 1 oder 2) erreicht, und das Hydrogel schwillt ab, wenn es den Darmtrakt (pH-Wert 7 oder 8) erreicht, um die Freisetzung des bioaktiven Wirkstoffes oder Arzneimittels in den Darmtrakt zu modulieren.
Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, arzneimittelhaltige Polymermischungen für die orale Abgabe löslicher bioaktiver Wirkstoffe oder Arzneimittel bereit zu stellen, die gegenüber externen Bedingungen empfindlich sind, aber intern gesteuert werden können, z.B. durch Anwendung von Zusatzstoffen und/oder Exzipienten, die verwendet werden, um das Anschwellen zu erhöhen oder zu verzögern.
Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, solche Polymermischungen oder Hydrogele in einer Arzneimittelabgabevorrichtung zu verwenden, die mit Wänden ausgestattet ist und Mittel aufweisen, damit das darin enthaltene Hydrogel externe oder interne Bedingungen wahrnehmen kann, und die darüber hinaus die Möglichkeit hat, den bioaktiven Wirkstoff oder das Arzneimittel, die entweder in das Hydrogel geladen sind oder mit dem Hydrogel gemischt sind, durch die Wände freizusetzen.
Diese und andere Aufgaben können gelöst werden, indem Chitosan mit einem zweiten Polymer gemischt ist, welches aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Polyetherglykolen (z.B. Polyethylenglykolen), Celluloseestern (z.B. Celluloseacetat), Poloxameren, Polysacchariden (z.B. Dextran und Guar), Polyvinylpyrrolidonen, Polyvinylalkoholen und Mischungen oder Kopolymeren davon besteht, um Polymermischungen zu bilden, die, wenn sie hydriert sind, für die Abgabe eines bioaktiven Wirkstoffes oder Arzneimittels geeignet sind.
Wenn diese Polymermischungen hydriert sind, müssen sie, um ein Hydrogel zu bilden, Eigenschaften aufweisen, die sie entweder im Wesentlichen säureunlöslich machen oder bewirken, dass die hydrierten Polymermischungen oder Hydrogele, falls löslich, unter sauren Bedingungen ausreichend lange steif bleiben, um ihren Zweck des Modulierens der Abgabe eines bioaktiven Wirkstoffes oder Arzneimittels zu modulieren. Die Polymermischungen der vorliegenden Erfindung werden hergestellt, indem (a) Chitosan mit einem oder mehreren der anderen Polymere oder Kopolymere in Gegenwart einer Säure gemischt wird, (b) die Mischung im Wesentlichen getrocknet wird durch Aussetzen gegenüber Luft bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur, Aussetzen gegenüber einem Vakuum, Sprühtrocknen oder eine beliebige Kombination davon und (c) die Polymermischung wiedergewonnen wird. Die Polymermischung kann mit einem bioaktiven Wirkstoff oder Arzneimittel als Pulver gemischt werden oder die Polymermischung kann in einer Lösung hydriert werden, welche den bioaktiven Wirkstoff oder das Arzneimittel enthält, wobei das Arzneimittel in die Hydrogelmatrix geladen wird. Alternativ können das Arzneimittel und alle Polymere gelöst und anschließend zusammen isoliert werden, wenn die Mischung getrocknet wird. Der Beladungsprozess kann daher gleichzeitig mit der Bildung der Polymermischung oder danach erfolgen.
Gemäß einer Ausführungsform wird die beschriebene Polymermischung in einer Vorrichtung verwendet, welche eine Wand aufweist, die ein inneres Kompartiment zum Abgeben von biologisch aktivem Material oder Arzneimittel in eine umliegende Umgebung definiert, wie beispielsweise die in US-Patent Nr. 5 226 902 beschriebene, dessen gesamte Lehren hierin durch Bezugnahme enthalten sind. Diese Ausführungsform ist jedoch nicht als einschränkend aufzufassen, da die Erfindung ohne eine solche Vorrichtung oder in Verbindung mit einer beliebigen anderen geeigneten Abgabevorrichtung verwendet werden kann.
AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Bevor die vorliegende Erfindung und das Verfahren zu deren Herstellung und Abgabe offenbart und beschrieben werden, wird darauf hingewiesen, dass diese Erfindung nicht auf die hierin beschriebenen, jeweiligen Verfahrensschritte und Materialien beschränkt ist, da solche Verfahrensschritte und Materialien in gewissem Maß variieren können. Es wird außerdem darauf hingewiesen, dass die hierin verwendete Terminologie nur zum Zweck der Beschreibung bestimmter Ausführungsformen verwendet wird. Die Begriffe sollen nicht einschränkend sein, da der Umfang der vorliegenden Erfindung nur durch die beigefügten Ansprüche und Äquivalente davon beschränkt wird.
Es wird darauf hingewiesen, dass die Singularformen „ein", „eine" sowie „der", „die", „das", die in dieser Beschreibung und den beigefügten Ansprüchen verwendet werden, sich auch auf den Plural beziehen, sofern der Inhalt nicht eindeutig dagegen spricht.
Des Weiteren wird darauf hingewiesen, dass Chitosan ein natürliches Produkt ist, das aus Chitin, einem Polysaccharid, das häufig im Exoskelett von Schalentieren wie beispielsweise Garnelen oder Krabben vorkommt, abgeleitet ist. Chitin ist eine natürlich vorkommende Substanz, die als Derivat von Cellulose angesehen werden kann, in dem die C-2-Hydroxylgruppen durch Acetamidoreste ersetzt sind. Bei Chitin handelt es sich überwiegend um unverzweigte Ketten von ☐-(1-4)-2-Acetamido-2-Desoxy-D-Glucose-Resten. Chitosan wird durch Deacetylierung von Chitin gebildet. Je nach dem verwendeten Deacetylierungsverfahren, liegt der Deacetylierungsgrad in der Regel im Bereich von 70 % bis 95 %. In den meisten Publikationen wird allerdings angegeben, dass Chitosan erst vorliegt, wenn Chitin zu mehr als 70 % deacetyliert ist (Q. Li, et al. J. Bioactive and Compatible Polymers, Band 7, Seite 372, Okt. 1992). Der Umfang der Acetylierung liefert ein wasserlösliches Polymer, wenn der pH-Wert unter 6,5 ist. Heterogene Verarbeitung kann allerdings dazu führen, dass die Deacetylierung in Blöcken und nicht willkürlich stattfindet. Alternativ kann durch erhebliche Deacetylierung und Reacetylierung ein Chitosan mit willkürlicher Acetylierung gebildet werden. Unter diesen Bedingungen kann eine Deacetylierung (willkürlich) von nur 50 % zu einem löslichen Chitosan bei einem im Wesentlichen neutralen pH-Wert führen. Unter Berücksichtigung dieser Erklärung handelt es sich bei Chitosan im Allgemeinen um ein willkürliches Kopolymer, dessen Struktur sich durch Formel 1 unten darstellen lässt:
Formel 1 wobei die Gruppen n ≥ 50 % und die Gruppen m ≤ 50 % der Kopolymer-Wiederholungseinheiten umfassen. Obgleich der Deacetylierungsbereich bei 50 % bis 95 % liegen kann, sind die Gruppen n vorzugsweise von 70 % bis 95 %. Was die vorliegende Erfindung angeht, kann die Brookfield-Viskosität für Chitosan in Bereich von etwa 100 cps bis 10.000 cps liegen.
„Brookfield-Viskosität" ist definiert als die innere Reibung einer Flüssigkeit, die durch molekulare Anziehung verursacht wird, aufgrund derer sie einer Tendenz zum Fließen widersteht. Chitosan, bei dem es sich um ein langes lineares Polymer handelt, bildet eine viskose Lösung. Molekulargewicht und Viskosität stehen in direktem Zusammenhang und die Viskosität ist daher eine indirekte Messung des Molekulargewichtes.
Um Verwirrungen zu vermeiden, sind die Standardverfahrensanleitungen zum Bestimmen der Brookfield-Viskosität für jede Chitosanprobe bereit gestellt. Die Schritte sind wie folgt: 1) Herstellen einer Chitosanlösung, welche 1 % Chitosan und 1 % Acetylsäure umfasst, und Befüllen einer Kunststoffflasche zu ¾ mit der Chitosan-Lösung, (2) Einführen eines Thermometers und Ablesen der Temperatur, und wenn die Temperatur nicht 25°C beträgt, wird die Lösung, je nach Bedarf, in einem kalten Wasserband gekühlt oder in einem warmen Wasserbad erwärmt, um 25°C zu erreichen (+/– 0,5°C), (3) Sicherstellen, dass die Lösung relativ blasenfrei ist, (4) Einführen einer geeigneten Spindel in die Flasche mit der Lösung in einem geneigten Winkel, um zu verhindern, dass unter der Spindel Luftblasen eingefangen werden (Spindel 1 wird für den Viskositätsbereich 1 bis 100 verwendet; Spindel 2 wird für den Viskositätsbereich 100 bis 1000 verwendet; Spindel 3 wird für den Viskositätsbereich 1000 bis 4000 verwendet und Spindel 4 wird für den Viskositätsbereich > 4000 verwendet), (5) Senken der Viskosimetereinheit, sobald die Spindel in der Lösung bleiben kann und anschließendes Einschrauben der Spindel in das Viskosimeter, (6) Anheben oder Absenken des Viskosimeterkopfes mit dem Armaturenknauf derart, dass die Spindelkerbe auf gleicher Höher wie der Flüssigkeitspegel ist, (7) Geradeausrichten des Viskosimeterkopfes durch Anheben oder Absenken geeigneter beweglicher Füße, (8) Einschalten und Einstellen des Viskosimeters auf 30 Umdrehungen pro Minute, (9) Wechseln der Spindel, wenn die Lösung von höherer oder niedrigerer Viskosität ist, so dass die Skala bei 30 Umdrehungen pro Minute zwischen 10 und 100 anzeigt; (10) Drehenlassen der Spindel für 5 Minuten, (11) Herunterdrücken des Hebels auf der Rückseite der Viskosimetereinheit, um den Arm mit der Skala zu verriegeln, wenn die Skala in dem Anzeigefenster erscheint, (12) Ausschalten des Viskosimeters, (13) Ablesen der Skala und des Multiplikators aus der geeigneten Spindelnummer-/Geschwindigkeitstabelle, (14) Multiplizieren der Skalenanzeige mit dem Multiplikator und Dokumentieren der berechneten Viskosität. Die Brookfield-Viskosität (cps) wird gemessen, indem die Anzeige auf der Viskosimeterskala mit dem entsprechenden Multiplikator multipliziert wird. Es ist wichtig, dass die Viskosität innerhalb von 20 Minuten nach Beendigung des Verfahrens zur Herstellung der Lösung in Schritt 1 gemessen wird.
Polyethylenglykol (PEG) ist eine Polymerkette mit der Strukturformel H[OCH₂CH₂]_mOH, wobei m etwa 20 bis etwa 100.000 ist. Diese Werte von m entsprechen einem durchschnittlichen Molekulargewicht (Mw) von etwa 1.000 bis 4.000.000. PEG hat im Wesentlichen dieselbe Struktur wie Polyethylenoxid (PEO), wobei die Struktur an den Endgruppen den einzigen Unterschied darstellt. Beide gelten jedoch für die Zwecke der vorliegenden Erfindung als zur Gruppe der Polyethylenglykole gehörig.
Celluloseester (z.B. Celluloseacetat), Poloxamere, Polysaccharide (z.B. Dextran und Guar), Polyvinylpyrrolidone und Polyvinylalkohole sind ebenfalls Polymere, die annehmbare Polymermischungen bilden, wenn sie mit Chitosan gemischt werden. Dazu gehören auch Mischungen oder Kopolymere von Polyetherglykolen, Celluloseestern, Poloxameren, Polysacchariden, Polyvinylpyrrolidonen und Polyvinylalkoholen, die annehmbare Polymermischungen bilden, wenn sie mit Chitosan gemischt werden.
„Biokompatibel" bedeutet jede Substanz oder jede Mischung, die für den Körper in Mengen und Konzentrationen, die für den Zweck dieser Erfindung funktionell sind, nicht toxisch sind.
„Bioaktiver Wirkstoff" oder „Arzneimittel" bedeutet alle Arzneimittel, organische Verbindungen, Substanzen, Nährstoffe oder biologisch vorteilhafte Wirkstoffe, einschließlich Proteine, Peptide (einschließlich Polypeptide und Oligopeptide), Hormone, Impfstoffe, Oligonukleotide, Gene, Nukleinsäuren, Steroide, Antibiotika, Viren, lebende Zellen und sonstige Chemotherapeutika oder nicht-therapeutische Wirkstoffe ohne Einschränkung.
„Polymermischung" soll Mischungen aus Chitosan und einem zweiten Polymer umfassen, die weder kovalent noch ionisch vernetzt sind. Das zweite Polymer ist vorzugsweise aus der Gruppe ausgewählt, welche aus Polyetherglykolen, Celluloseestern, Poloxameren, Polysacchariden, Polyvinylpyrrolidonen, Polyvinylalkoholen und Mischungen oder Kopolymeren davon besteht.
„Arzneimittel enthaltende Polymermischung" soll sowohl arzneimittelbeladene Polymermischungen als auch Polymermischungen bezeichnen, denen ein Arzneimittel lediglich beigemischt wurde. In jedem Fall bildet die Polymermischung bei Hydratation ein Hydrogel, das die Freisetzung des Arzneimittels moduliert.
„Saure Umgebung", „saure Bedingungen" oder „saurer pH-Wert" sollen alle pH-Werte unter 7 bezeichnen. Für die Zwecke der vorliegenden Erfindung sind pH-Werte von etwa 0,1 bis etwa 6 die am meisten bevorzugten pH-Werte, die zum Anschwellen der Polymermischungen der vorliegenden Erfindung verwendet werden können.
„Neutralere bis basische Umgebung", „alkalische Umgebung, „basische Bedingungen" oder "basischer pH-Wert" umfassen pH-Werte von etwa 7 bis etwa 14.
„Warmblüter" oder „warmblütiges Säugetier" soll Menschen sowie andere warmblütige Arten aus dem Tierreich umfassen.
Mit Chitosan können verschiedene Polymere gemischt werden, um nicht-kovalente oder nicht ionisch gebundene Polymermischungen zu bilden. Diese Polymermischungen sind bei richtiger Herstellung in mehrerer Hinsicht einzigartig. Da die Polymermischungen (Chitosan, vermischt mit Polyetherglykolen, Celluloseestern, Poloxameren, Polysacchariden, Polyvinylpyrrolidonen, Polyvinylalkoholen und Mischungen oder Kopolymeren davon) nicht kovalent oder ionisch vernetzt sind, sondern physikalisch kombiniert sind, behält erstens jedes Polymer in der physikalischen Mischung seine ursprüngliche chemische Struktur und ist daher sicher für die Verabreichung auf oralem oder anderem Weg. Zweitens sind stabile Polymermischungen unter sauren und/oder basischen Bedingungen entweder unlöslich oder lösen sich langsam. Drittens weisen diese Hydrogele besondere Anschwell- und Abschwelleigenschaften auf, die in synthetischen Hydrogelen ohne kovalente Vernetzung bislang nicht gefunden worden sind. Darüber hinaus schwellen die meisten Hydrogele unter neutralen bis basischen Bedingungen an und unter sauren Bedingungen ab, was im Gegensatz steht zu dem Verhalten der Hydrogele der vorliegenden Erfindung. Da die Polymermischungen nicht kovalent oder ionisch vernetzt, sondern physikalisch gemischt sind, und da die hydrierten Polymermischungen oder Hydrogele in saurerer Umgebung (vorzugsweise bei einem pH-Wert von etwa 0,1 bis 6) anschwellen und in einer neutraleren oder alkalischen Umgebung (vorzugsweise bei einem pH-Wert von etwa 7 bis 14) abschwellen, sind die Polymermischungen der vorliegenden Erfindung einzigartig und zur Abgabe eines bioaktiven Wirkstoffes oder Arzneimittels durch orale Einnahme oder andere Verabreichungswege geeignet.
Diese Polymermischungen können unter verschiedenen Bedingungen, in verschiedenen Verhältnissen und mit verschiedenen Dehydratationszeiten hergestellt werden. Darüber hinaus lassen sich die Polymermischungen der vorliegenden Erfindung auch mit verschiedenen Konzentrationen der Säurekomponente herstellen, sowie bei verschiedenen Brookfield-Viskositäten oder gewichtsmittleren Molekulargewichten (Mws) und Verhältnissen der einzelnen Polymere.
Zur Herstellung dieser Polymermischungen wird Chitosan gelöst und mit einem zweiten Polymer in einer geeigneten sauren Lösung gemischt. Das Gewichtsverhältnis von Chitosan zu dem zweiten Polymer kann etwa 1:4 bis 10:1 (vorzugsweise 1:1 bis 5:1) sein, um eine annehmbare Polymermischung zu bilden. Es können auch verschiedene Konzentrationen der sauren Lösung verwendet werden. Wenn Acetylsäure verwendet wird, ist beispielsweise eine Konzentration von etwa 0,5 M und 11 M geeignet, je nachdem, welches zweite Polymer mit dem Chitosan ver- und gemischt wird. Bevorzugt liegt die Konzentration der Acetylsäure im Bereich von 1 M bis 2 M für Gemische und Mischungen von Chitosan und Polyetherglykolen, Poloxameren, Polysacchariden, Polyvinylpyrrolidonen, Polyvinylalkoholen und Mischungen oder Kopolymeren davon. Für Gemische und Mischungen von Chitosan und Celluloseestern liegt die bevorzugte Konzentration von Acetylsäure im Bereich von 8 M bis 11 M. Darüber hinaus können auch Zitronensäure, Salzsäure und/oder andere organische oder anorganische Säuren in Konzentrationen, die von einem Fachmann bestimmt werden können, verwendet werden.
Es können auch Polymere mit unterschiedlichem gewichtsmittleren Molekulargewicht (Mw) (oder Brookfield-Viskosität, was Chitosan betrifft) verwendet werden. Beispielsweise kann Chitosan mit einer Brookfield-Viskosität von 100 cps bis 10.000 cps, vorzugsweise von 440 cps bis 1370 cps verwendet werden. Was das gewichtsmittlere Molekulargewicht des zweiten Polymers angeht, so umfassen repräsentative Beispiele: PEG mit einem Mw von 1.000 bis 4.000.000, vorzugsweise von 1.000 bis 6.000; Celluloseacetat mit einem Mw von etwa 10.000 bis 50.000; Poloxamer mit einem Mw von etwa 1.000 bis 12.000; Dextran mit einem Mw von etwa 10.000 bis 4.000.000; Polyvinylpyrrolidone mit einem Mw von etwa 10.000 bis 1.000.000; und Polyvinylalkohole mit einem Mw von etwa 5.000 bis 200.000.
Sobald die Polymermischung unter den ausgewählten sauren Bedingungen, den ausgewählten Verhältnissen und den ausgewählten gewichtsmittleren Molekulargewichten (Mws) oder Viskositäten (cps) gelöst ist, wird die Mischung oder das Gemisch getrocknet oder dehydriert. Trocknen oder Dehydratation kann bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur, d.h. bis zu etwa 70°C stattfinden, unter Luftbedingungen, Aussetzen gegenüber einem Vakuum, Sprühtrocknen, etc. in jeder Kombination davon, gefolgt von einer Wiedergewinnung der Polymermischung. Die Polymermischung wird anschließend in geeignete Größen geschnitten, pulverisiert oder zermahlen, die sich zur Kombination mit einem oder mehreren bioaktiven Wirkstoffen oder Arzneimitteln eignen.
Die Polymermischung kann mit dem bioaktiven Wirkstoff oder Arzneimittel als Pulver gemischt werden oder in einer Lösung hydriert werden, die einen bioaktiven Wirkstoff oder ein Arzneimittel enthält. Alternativ können das Arzneimittel und alle Polymere gelöst und anschließend zusammen isoliert werden, wenn die Mischung getrocknet ist. Vorzugsweise wird die kombinierte Arzneimittel- und Polymermischung dann in einer Arzneimittelabgabevorrichtung, beispielsweise der in US-Patent Nr. 5 226 902 beschriebenen, eingeschlossen, um oral oder auf anderem Weg verabreicht zu werden, obgleich eine Arzneimittelabgabevorrichtung nicht erforderlich ist. Es ist wichtig, darauf hinzuweisen, dass die bioaktiven Wirkstoffe oder Arzneimittel, die in der Polymermischung enthalten oder damit vermischt sind, in einer wässrigen Lösung ausreichend löslich sein sollten, um in das wässrige Medium der umliegenden Umgebung in einer Menge, die therapeutisch relevant ist, zu diffundieren oder sich darin konvektiv zu bewegen.
Die Erfindung ist nicht auf eine Art oder Klasse eines bioaktiven Wirkstoffes, Arzneimittels oder sonstigen pharmazeutischen Wirkstoffes beschränkt, so lange er zur Verwendung in den Polymermischungen der vorliegenden Erfindung funktionell geeignet ist. Bioaktive Wirkstoffe oder Arzneimittel, die für die Verwendung in den hierin beschriebenen Hydrogelen geeignet sind, sind in Standardveröffentlichungen, einschließlich Remington's Pharmaceutical Sciences und The Merck Index oder Desk Reference für den Arzt, aufgeführt. Bevorzugte Klassen bioaktiver Wirkstoffe oder Arzneimittel sind jedoch organische oder anorganische Verbindungen oder Substanzen, Nährstoffe oder biologisch vorteilhafte Wirkstoffe, einschließlich Proteine, Peptide (einschließlich Polypeptide und Oligopeptide), Hormone, Impfstoffe, Viren, Oligonukleotide, Gene, Nukleinsäuren, Steroide, Antibiotika, Antikörper, lebende Zellen und sonstige Chemotherapeutika oder nicht therapeutische Wirkstoffe. Die Funktionalität eines jeden bestimmten bioaktiven Wirkstoffes oder Arzneimittels kann von einem Fachmann leicht bestimmt werden.
Die An- und Abschwelleigenschaften dieser hydrierten Polymermischungen oder Hydrogele können eine Funktion der äußeren Umgebung sein, d.h. sie schwellen bei einem pH-Wert von etwa 6,0 wesentlich an und bei einem pH-Wert von etwa 7 bis 14 ab. Es können jedoch Zusatzstoffe und/oder Exzipienten zugegeben werden, um die Schwell- oder Abschwelleigenschaften zu verzögern oder zu verstärken, womit das Anschwell- und/oder Abschwellverhalten der Polymermischung intern gesteuert wird. Durch Zugabe einer sauren Substanz wie Zitronensäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Maleinsäure, etc. kann das Anschwellen verlängert oder beschleunigt werden, selbst in manchen basischen externen Umgebungen. Dagegen kann durch Zugabe einer basischen Substanz, wie beispielsweise Natriumcarbonat, Magnesiumhydroxid, Desmodiumphosphat, etc. das Anschwellen verzögert oder das Abschwellen beschleunigt werden, selbst in einer sauren externen Umgebung.
Zur weiteren Veranschaulichung des Konzeptes der internen Steuerung kann man, wenn man die Zeitverzögerung umgehen will, bis Magensäure in eine Arzneimittel enthaltende Polymermischung eintritt und ein Anschwellen bewirkt, der Mischung Zitronensäure zugeben, wodurch die Arzneimittel enthaltende Polymermischung, sobald Wasser eintritt, sofort sauer wird. Wollte man dagegen ein Abschwellen beschleunigen, könnte der Arzneimittel enthaltenden Polymermischung eine basische Komponente zugegeben werden.
Obgleich in Betracht gezogen wird, dass diese Polymermischungen oder Hydrogele oral in einer Vorrichtung oder in Form einer Tablette eingenommen werden, ist die Anwendung dieser Polymermischungen oder Hydrogele nicht auf die orale Einnahme beschränkt. Diese Polymermischungen oder Hydrogele können in verschiedenen anderen Anwendungen verwendet werden (d.h. rektal, vaginal oder implantiert, je nach den zu behandelten Zuständen). Beispielsweise können Tabletten für die orale Einnahme hergestellt werden, es können Zäpfchen zum Einführen in das Rektum oder die Vagina hergestellt werden, oder es können implantierbare Kapseln geformt werden, die unter die Haut oder in die Peritonealhöhle platziert werden. In allen diesen Szenarien würde die Vorrichtung ein Hydrogel der vorliegenden Erfindung enthalten. Darüber hinaus würden die Polymermischungen vor der Verabreichung hydriert, obgleich eine bevorzugte Ausführungsform darin besteht, die kombinierten Arzneimittel-und Polymermischungen oral im trockenen Zustand zu verabreichen, wodurch die saure Umgebung des Magens die Polymermischungen hydrieren und zu Hydrogelen anschwellen lassen kann und die alkalische Umgebung des Darms das Hydrogel abschwellen lässt, wodurch Arzneimittel abgegeben wird.
BEISPIELE
Die folgenden Beispiele sind repräsentativ für die verschiedenen Polymermischungen, die durch die oben erwähnten Verfahren hergestellt werden, sind aber nicht als Einschränkungen der vorliegenden Erfindung zu verstehen. Obgleich in jedem Beispiel spezifische Deacetylierungsgrade gezeigt sind, kann auch deacetyliertes Chitosan anderer prozentualer Anteile verwendet werden. Beispielsweise kann auch eine Deacetylierung unter 70 % verwendet werden, obwohl eine Deacetylierung von nur etwa 70 % gezeigt ist. Beispielsweise ist ein homogenes acetyliertes Chitosan mit einer nur 50%igen Deacetylierung bei neutralem pH-Wert löslich und kann im Kontext der vorliegenden Erfindung verwendet werden.
Beispiel 1
In allen Fällen wurde 15 g Chitosan in je einem Liter 1,0 M Acetylsäurelösung gelöst, anschließend wurde das Polyethylenglykol nach Bedarf zugegeben, um die in Tabelle 1 und Tabelle 2 unten gezeigten Verhältnisse zu erzielen.
Polyethylenglykol (Mw = 2.000, 18.500 oder 4.000.000) und 85 deacetyliertes Chitosan (Brookfield-Viskosität = 440 cps, 535 cps oder 810 cps) wurde jeweils in 1,0 M wässriger Acetylsäure gelöst, um Lösungen zu bilden, die anschließend getrocknet wurden, um spröde Feststoffe zu bilden. Diese Feststoffe wurden in angesäuertes Wasser (wässrige HCl mit einem pH-Wert von 2,0) gegeben und das Anschwellverhalten charakterisiert. Die angeschwollenen Proben wurden dann in alkalisches Wasser (Sörensen-Phosphatpuffer mit einem pH-Wert von 7,4) überführt, wo das Abschwellverhalten als eine Funktion der Zeit charakterisiert wurde. Es wurden folgende Proben charakterisiert und die Ergebnisse wie folgt in Tabelle 1 und Tabelle 2 aufgelistet:
TABELLE 1

Lösungsmittel 1,0 M Acetylsäure in Wasser
Chitosan*: Deacetylierung = 85 %; Brookfield-Viskosität = 440 cps oder 535 cps
PEG**: Polyethylenglykol, Mw = 2.000

TABELLE 2

Chitosan* = g 85 % deacetyliertes Chitosan
PEG** = g Polyethylenglykol

Alle als „Annehmbar" gekennzeichneten Kombinationen bilden im trockenen Zustand einen spröden Feststoff, der in angesäuertem Wasser (pH-Wert 2,0) ohne Auflösen schnell (in weniger als 2 Stunden) und weit reichend (um das 25- bis 50-Fache) anschwillt und in alkalischem Wasser (pH 7,4) ohne Auflösen langsam abschwillt (zu 80 bis 90 % innerhalb von 6 bis 12 Stunden). Die Rate des Abschwellens erhöht sich mit steigendem PEG-Gehalt (Polyethylenglykolgehalt).
Beispiel 2
Polyethylenglykol (Mw = 2.000) und Chitosan (85 % deacetyliert; Brookfield-Viskosität = 535 cps) wurden in verschiedenen wässrigen Acetylsäurelösungen (0,1 M, 0,2 M, 0,3 M, 0,5 M, 1,0 M, 2,0 M) gelöst, um Polymermischungslösungen zu bilden, die anschließend getrocknet wurden, um spröde Feststoffe zu bilden. In allen Fällen wurden 15 g Chitosan je ein Liter Acetylsäurelösung gelöst, dann wurden 7,5 g Polyethylenglykol zugegeben. Diese Feststoffe wurden für 2 Stunden in angesäuertes Wasser (wässrige HCl mit einem pH-Wert von 2) gegeben, und das Schwellverhalten wurde charakterisiert. Die angeschwollenen Proben wurden dann in alkalisches Wasser (pH = 7,4) überführt, wo das Abschwellverhalten als eine Funktion der Zeit charakterisiert wurde. Die Feststoffe schwollen in angesäuertem Wasser (pH = 2) an, ohne sich zu lösen, wenn die Konzentration der Acetylsäure über 0,5 M erhöht wurde.
Beispiel 3
Celluloseacetat (Mw = 30.000) und Chitosan (85 % deacetyliert; Brookfield-Viskosität = 440 cps) wurden in 11 M Acetylsäure in Wasser gelöst und anschließend getrocknet, um einen spröden Feststoff zu bilden. Folgende Verhältnisse von Gramm Chitosan zu Gramm Celluloseacetat zeigten das gewünschte Verhalten: 1:1, 2:1 und 4:1. Alle Kombinationen bildeten im trockenen Zustand einen spröden Feststoff und schwollen in angesäuertem Wasser (pH = 2,0) schnell (in weniger als 2 Stunden) und weit reichend (um das 5- bis 30-Fache) ohne Auflösen an und in alkalischem Wasser (pH = 7,4) langsam (innerhalb von 6 bis 12 Stunden) ab (zu 50 bis 80 %), ohne sich zu lösen. Die Abschwellrate erhöht sich mit steigendem Gehalt an Celluloseacetat.
Beispiel 4
Poloxamer (Mw = 8.750; PEO:PPO = 5 g : 1 g) und Chitosan (85 % deacetyliert; Brookfield-Viskosität = 535 cps) wurden in 1 M Acetylsäure in Wasser gelöst und anschließend getrocknet, um einen spröden Feststoff zu bilden. Chitosan zu Poloxamer in einem Gewichtsverhältnis von 2:1 zeigte das gewünschte An-/Abschwell-Verhalten. Diese Kombination bildet im trockenen Zustand einen spröden Feststoff und schwillt in angesäuertem Wasser (pH = 2,0) schnell (in weniger als 2 Stunden) und weit reichend (um das 40- bis 45-Fache) ohne Auflösen an und in alkalischem Wasser (pH = 7,4) langsam (innerhalb von 6 bis 12 Stunden) ab (zu 80 bis 90 %), ohne sich zu lösen.
Beispiel 5
Dextran (Mw = 10.000) und Chitosan (85 % deacetyliert; Brookfield-Viskosität = 535 cps) wurden in 1 M Acetylsäure gelöst und anschließend getrocknet, um einen spröden Feststoff zu bilden. Chitosan zu Dextran in einem Gewichtsverhältnis von 2:1 zeigte das gewünschte An-/Abschwell-Verhalten. Diese Kombination bildet im trockenen Zustand einen spröden Feststoff und schwillt in angesäuertem Wasser (pH = 2,0) schnell (in weniger als 6 Stunden) und weit reichend (um das 50- bis 55-Fache) ohne Auflösen an und in alkalischem Wasser (pH = 7,4) langsam (innerhalb von 13 Stunden) ab (zu 50 bis 60 %), ohne sich zu lösen.
Beispiel 6
Polyvinylpyrrolidon (Mw = 360.000) und Chitosan (85 % deacetyliert; Brookfield-Viskosität = 535 cps) wurden in 1 M wässriger Acetylsäure gelöst und anschließend getrocknet, um einen spröden Feststoff zu bilden. Chitosan zu PVP (Polyvinylpyrrolidon) in einem Gewichtsverhältnis von 2:1 zeigte das gewünschte An-/Abschwell-Verhalten. Diese Kombination bildet im trockenen Zustand einen spröden Feststoff und schwillt in angesäuertem Wasser (pH = 2,0) schnell (in weniger als 3 Stunden) und weit reichend (um das 110- bis 115-Fache) ohne Auflösen an und in alkalischem Wasser (pH = 7,4) langsam (innerhalb von 9 bis 12 Stunden) ab (zu 80 bis 90 %), ohne sich zu lösen. Wird diese Kombination für mehr als 4 Stunden einem pH-Wert von 2,0 ausgesetzt, führte dies zu einer wesentlichen Auflösung.
Beispiel 7
Polyvinylalkohol (Mw = 78.000) und Chitosan (85 % deacetyliert; Brookfield-Viskosität = 535 cps) wurden in 1 M wässriger Acetylsäure gelöst und anschließend getrocknet, um einen spröden Feststoff zu bilden. Chitosan zu PVA (Polyvinylalkohol) in einem Gewichtsverhältnis von 2:1 zeigte das gewünschte An-/Abschwell-Verhalten. Diese Kombination bildet im trockenen Zustand einen spröden Feststoff und schwillt in angesäuertem Wasser (pH = 2,0) schnell (in weniger als 0,4 Stunden) und weit reichend (um das 25- bis 40-Fache) ohne Auflösen an und in alkalischem Wasser (pH = 7,4) langsam (innerhalb von 2 Stunden) ab (zu 10 bis 20 %), ohne sich zu lösen.
Beispiel 8
Etwa 15 Gramm zu 76 % deacetyliertes Chitosan mit einer Brookfield-Viskosität von 1.693 wurden in einem Liter einer 1,0 M wässrigen Acetylsäurelösung gelöst. Als Nächstes wurden etwa 7,5 g Polyethylenglykol (Mw = 3.350) zugegeben, um eine Polymermischungslösung zu bilden. Die Lösung wurde getrocknet, um einen spröden Feststoff zu bilden.
Der spröde Feststoff wurde für 2 Stunden in ein angesäuertes wässriges Medium (simulierte Magenflüssigkeit, pH = 1,2) gegeben, und das Schwellverhalten wurde charakterisiert. Nach zweistündigem Kontakt zwischen dem spröden Feststoff und dem angesäuerten wässrigen Medium wurde Hydrogel beobachtet, das zum etwa 70-Fachen der Größe des spröden Feststoffes angeschwollen war. Die angeschwollene Probe wurde dann in ein alkalisches wässriges Medium überführt (simulierte Darmflüssigkeit, pH = 7,4), wo das Abschwellen von Stunde 3 bis Stunde 24 charakterisiert wurde. Das Abschwellen wurde in Tabelle 3 unten quantifiziert, wo das Schwellverhältnis mit der ursprünglichen Größe des spröden Feststoffes vor dem Schwellen in dem angesäuerten wässrigen Medium verglichen wurde, d.h. Schwellverhältnis = Gewicht des hydrierten Filmes/Gewicht des trockenen Filmes.
TABELLE 3
Der spröde Feststoff bildete also ein Hydrogel und schwoll in dem sauren wässrigen Medium schnell an, ohne sich aufzulösen, und schwoll langsam über die Zeit ab, wenn er in das basische wässrige Medium gegeben wurde.
Beispiel 9
Etwa 15 Gramm zu 71 % deacetyliertes Chitosan mit einer Brookfield-Viskosität von 2.173 wurden in einem Liter einer 1,0 M wässrigen Acetylsäurelösung gelöst. Als Nächstes wurden etwa 7,5 g Polyethylenglykol (Mw = 3.350) zugegeben, um eine Polymermischungslösung zu bilden. Die Lösung wurde getrocknet, um einen spröden Feststoff zu bilden.
Der spröde Feststoff wurde für 2 Stunden in ein angesäuertes wässriges Medium (simulierte Magenflüssigkeit, pH = 1,2) gegeben, und das Schwellverhalten wurde charakterisiert. Nach zwei Stunden war das Hydrogel, das sich aus dem spröden Feststoff gebildet hatte, zum etwa 62-Fachen seiner ursprünglichen Größe angeschwollen. Die angeschwollene Probe wurde dann in ein alkalisches wässriges Medium überführt (simulierte Darmflüssigkeit, pH = 7,4), wo das Abschwellen von Stunde 3 bis Stunde 24 charakterisiert wurde. Das Abschwellen wurde in Tabelle 4 unten quantifiziert, wo das Schwellverhältnis als Vergleich zur ursprünglichen Größe des spröden Feststoffes vor dem Schwellen in dem angesäuerten wässrigen Medium berechnet wurde, d.h. Schwellverhältnis = Gewicht des hydrierten Filmes/Gewicht des trockenen Filmes.
TABELLE 4
Der spröde Feststoff bildete also ein Hydrogel, das in dem sauren wässrigen Medium schnell anschwoll, ohne sich aufzulösen, und langsam über die Zeit abschwoll, wenn es in das basische wässrige Medium gegeben wurde.
Beispiel 10
Etwa 15 Gramm zu 74 % deacetyliertes Chitosan mit einer Brookfield-Viskosität von 2.390 wurden in einem Liter einer 1,0 M wässrigen Acetylsäurelösung gelöst. Als Nächstes wurden etwa 7,5 g Polyethylenglykol (Mw = 3.350) zugegeben, um eine Polymermischungslösung zu bilden. Die Lösung wurde getrocknet, um einen spröden Feststoff zu bilden.
Der spröde Feststoff wurde für 2 Stunden in ein angesäuertes wässriges Medium (simulierte Magenflüssigkeit, pH = 1,2) gegeben, und das Schwellverhalten wurde charakterisiert. Nach zweistündigem Kontakt zwischen dem spröden Feststoff und dem angesäuerten wässrigen Medium war das Hydrogel auf das etwa 57-Fache der Größe des spröden Feststoffes angeschwollen. Die angeschwollene Probe wurde dann in ein alkalisches wässriges Medium überführt (simulierte Darmflüssigkeit, pH = 7,4), wo das Abschwellen von Stunde 3 bis Stunde 24 charakterisiert wurde. Das Abschwellen wurde in Tabelle 5 unten charakterisiert, wo das Schwellverhältnis mit der ursprünglichen Größe des spröden Feststoffes vor dem Schwellen in dem angesäuerten wässrigen Medium verglichen wurde, d.h. Schwellverhältnis = Gewicht des hydrierten Filmes/Gewicht des trockenen Filmes.
TABELLE 5
Der spröde Feststoff bildete also ein Hydrogel und schwoll in dem sauren wässrigen Medium schnell an, ohne sich aufzulösen, und schwoll langsam über die Zeit ab, wenn er in das basische wässrige Medium gegeben wurde.
Beispiel 11
Etwa 15 Gramm zu 72 % deacetyliertes Chitosan mit einer Brookfield-Viskosität von 3.460 wurden in einem Liter einer 1,0 M wässrigen Acetylsäurelösung gelöst. Als Nächstes wurden etwa 7,5 g Polyethylenglykol (Mw = 3.350) zugegeben, um eine Polymermischungslösung zu bilden. Die Lösung wurde getrocknet, um einen spröden Feststoff zu bilden.
Der spröde Feststoff wurde für 2 Stunden in ein angesäuertes wässriges Medium (simulierte Magenflüssigkeit, pH = 1,2) gegeben, und das Schwellverhalten wurde charakterisiert. Nach zwei Stunden war das Hydrogel, das sich aus dem spröden Feststoff gebildet hatte, zum etwa 55-Fachen seiner ursprünglichen Größe angeschwollen. Die angeschwollene Probe wurde dann in ein alkalisches wässriges Medium überführt (simulierte Darmflüssigkeit, pH = 7,4), wo das Abschwellen von Stunde 3 bis Stunde 24 charakterisiert wurde. Das Abschwellen wurde in Tabelle 6 unten quantifiziert, wo das Schwellverhältnis mit der ursprünglichen Größe des spröden Feststoffes vor dem Schwellen in dem angesäuerten wässrigen Medium verglichen wurde, d.h. Schwellverhältnis = Gewicht des hydrierten Filmes/Gewicht des trockenen Filmes.
TABELLE 6
Der spröde Feststoff bildete also ein Hydrogel und schwoll in dem sauren wässrigen Medium schnell an, ohne sich aufzulösen, und schwoll langsam über die Zeit ab, wenn er in das basische wässrige Medium gegeben wurde.
Beispiel 12
Verschiedene Arzneimittel sind mit den Polymermischungen der vorliegenden Erfindung gemischt worden, indem das Arzneimittel zunächst in der sauren Lösung von Chitosan und einem zweiten Polymer gelöst oder suspendiert wurde, das aus der Gruppe ausgewählt wurde, welche aus Polyetherglykolen (z.B. Polyethylenglykolen), Celluloseestern (z.B. Celluloseacetat), Poloxameren, Polysacchariden (z.B. Dextran und Guar), Polyvinylpyrrolidonen, Polyvinylalkoholen und Mischungen oder Kopolymeren davon besteht. Diese Mischungen wurden dann getrocknet, um spröde Feststoffe zu bilden, die zu einem Pulver oder in eine partikuläre Form zerrieben oder gemahlen wurden, um leicht in tablettenförmige Dosierungsformen eingeführt zu werden.
Wenn die mit Arzneimittel beladene Polymermischung hydriert wurde und als Antwort auf eine saure Umgebung anschwoll, erhöhte sich der Diffusionsabstand und das Entweichen des Arzneimittels aus dem Hydrogel war verlangsamt. Wenn das Hydrogel als Reaktion auf eine neutralere bis basische Umgebung abschwoll, wurde das Arzneimittel konvektiv abgegeben.
Eine einfache Variante dieses Verfahren ist es, wirkstofffreie, trockene Hydrogelpartikel in einer sauren wässrigen Lösung des Arzneimittels vorzuschwellen. Das Arzneimittel äquilibriert in die angeschwollene Hydrogelmatrix. Das angeschwollene Hydrogel wird anschließend isoliert und getrocknet, woraus sich ein mit Arzneimittel beladenes Hydrogelpulver ergibt. Als eine bevorzugte Ausführungsform kann das Pulver anschließend oral eingenommen werden, wobei die saure Umgebung des Magens bewirkt, dass die Arzneimittel/Polymergemischpulver ein mit Arzneimittel beladenes Hydrogel bilden.
Beispiel 13
Verschiedene Arzneimittel sind mit den Polymermischungen der vorliegenden Erfindung gemischt worden. Dies erfolgt in der Regel, indem zuerst eine Polymermischung gebildet wurde, die aus Chitosan und einem zweiten Polymer zusammengesetzt war, welches aus der Gruppe ausgewählt wurde, die aus Polyetherglykolen (z.B. Polyethylenglykolen), Celluloseestern (z.B. Celluloseacetat), Poloxameren, Polysacchariden (z.B. Dextran und Guar), Polyvinylpyrrolidonen, Polyvinylalkoholen und Mischungen oder Kopolymeren davon bestand. Die Polymermischung wurde anschließend pulverisiert, um ein Pulver oder ein partikuläres Material zu bilden. Zu diesem getrockneten Pulver oder dieser partikulären Polymermischung wurde ein Arzneimittelpulver gemischt, wodurch sich eine homogene Mischung trockener Hydrogelpartikel und trockener Arzneimittelpartikel bildete. Diese Mischung wird leicht in tablettenförmige Dosierungsformen eingeführt.
Wenn die trockene Polymermischung/die Arzneimittelpartikel als Antwort auf eine saure Umgebung hydrierten und anschwollen, erhöhte sich der Diffusionsabstand für den Arzneimitteltransport und das Entweichen des Arzneimittels aus der Tablette war aufgrund des angeschwollenen Hydrogels langsam. Wenn das Hydrogel als Antwort auf eine neutralere bis eher basische Umgebung abschwoll, einschließlich Umgebungen, die in den basischen Bereich (d.h. > pH 7,0) fallen, wurde das Arzneimittel schneller abgegeben, da sich der Diffusionsabstand verringerte. Zusammensetzungen, die dieses Verhalten aufweisen, sind in Tabelle 7 wie folgt aufgelistet:
TABELLE 7

*Chitosan = 85 % Deacetylierung; Brookfield-Viskosität = 535 cps
**Tabletten mit poröser Beschichtung überzogen; Arzneimittelabgabe war mit steigendem Hydrogelgehalt langsamer, was anzeigt, dass das Hydrogel die Abgaberate steuerte.

Tabelle 7 zeigt, dass die Hydrogele der vorliegenden Erfindung in der Lage sind, die Abgabe bioaktiver Wirkstoffe oder Arzneimittel in eine physiologische Umgebung zu steuern, insbesondere in den Magendarmtrakt.
Während die Erfindung unter Bezugnahme auf bestimmte bevorzugte Ausführungsformen beschrieben ist, weiß der Fachmann, dass verschiedene Modifikationen, Änderungen, Auslassungen und Substitutionen durchgeführt werden können, ohne vom Erfindungsgedanken abzuweichen. Die Erfindung soll daher nur durch den Schutzumfang der folgenden Ansprüche begrenzt sein.

Claims

Polymermischung, die in saurer Umgebung anschwillt und in neutralerer oder basischer Umgebung abschwillt, mit Chitosan und einem zweiten Polymer, wobei das Chitosan und das zweite Polymer nicht kovalent oder ionisch vernetzt sind, und wobei die Polymermischung zubereitet wird, indem Chitosan und ein zweites Polymer in einer sauren wässrigen Lösung gelöst werden, um eine saure wässrige Polymermischungslösung zu bilden, und die saure wässrige Polymermischungslösung dehydriert und daraus die Polymermischung gewonnen wird.
Polymermischung nach Anspruch 1, wobei das Massenverhältnis von Chitosan zu dem zweiten Polymer zwischen 1:4 und 10:1 liegt.
Polymermischung nach Anspruch 2, wobei das zweite Polymer der Gruppe entnommen wird, die Polyetherglykole, Celluloseester, Poloxamere, Polysaccharide, Polyvinylpyrrolidone, Polyvinylalkohole und Mischungen oder Kopolymere aus diesen umfasst.
Polymermischung nach Anspruch 1 bis 3, wobei das Chitosan zu 50 % bis 95 % deacetyliert ist und eine Brookfield-Viskosität von etwa 100 bis 10.000 cps aufweist.
Polymermischung nach Anspruch 1 bis 3, wobei die Säure in der sauren wässrigen Lösung der Gruppe angehört, die Acetylsäure, Citronensäure, Salzsäure und Kombinationen
Polymermischung nach Anspruch 5, wobei die Konzentration der Säure in der sauren wässrigen Lösung zwischen etwa 0,5 M und 11 M liegt.
Polymermischung nach Anspruch 6, wobei es sich bei der Säure um Acetylsäure handelt.
Polymermischung nach Anspruch 7, wobei das zweite Polymer einer Gruppe entnommen wird, die Polyetherglykole, Celluloseester, Poloxamere, Polysaccharide, Polyvinylpyrrolidone, Polyvinylalkohole und Mischungen oder Kopolymere aus diesen umfasst, und wobei die Konzentration der Acetylsäure zwischen etwa 1 M und 2 M liegt.
Polymermischung nach Anspruch 7, wobei das zweite Polymer ein Celluloseester ist und wobei die Konzentration der Acetylsäure zwischen etwa 8 M und 11 M liegt.
Polymermischung nach Anspruch 4, wobei das Chitosan eine Brookfield-Viskosität von etwa 440 cps bis 3.640 cps aufweist.
Polymermischung nach Anspruch 1 bis 3, wobei das zweite Polymer ein gewichtsmittleres Molekulargewicht (Mw) von etwa 1.000 bis 4.000.000 aufweist.
Polymermischung nach Anspruch 1 bis 3, wobei der Polymermischung pH-Wert-regulierende Zusätze oder Hilfsstoffe beigemischt werden, um die An- und Abschwelleigenschaften der Polymermischung zu verändern.
Polymermischung-Arzneimittel-Zubereitung, die unter wässrigen Bedingungen in saurer Umgebung anschwillt und in neutralerer oder basischer Umgebung abschwillt, bestehend aus einer wirksamen Menge eines Arzneimittels, das mit einer Polymermischung kombiniert wird, wobei die Polymermischung Chitosan und ein zweites Polymer enthält, und wobei das Chitosan und das zweite Polymer nicht kovalent oder ionisch vernetzt sind.
Polymermischung-Arzneimittel-Zubereitung nach Anspruch 13, wobei die Polymermischung zubereitet wird, indem Chitosan und ein zweites Polymer in einer sauren wässrigen Lösung gelöst werden, um eine saure wässrige Polymermischungslösung zu bilden, und die saure wässrige Polymermischungslösung dehydriert und daraus die Polymermischung gewonnen wird.
Polymermischung-Arzneimittel-Zubereitung nach Anspruch 14, wobei das Massenverhältnis von Chitosan zu dem zweiten Polymer zwischen 1:4 und 10:1 liegt.
Polymermischung-Arzneimittel-Zubereitung nach Anspruch 13 bis 15, wobei das zweite Polymer der Gruppe entnommen wird, die Polyetherglykole, Celluloseester, Poloxamere, Polysaccharide, Polyvinylpyrrolidone, Polyvinylalkohole und Mischungen oder Kopolymere aus diesen umfasst.
Polymermischung-Arzneimittel-Zubereitung nach Anspruch 13 bis 15, wobei das Chitosan zu 50 % bis 95 % deacetyliert ist und eine Brookfield-Viskosität von etwa 100 bis 10.000 cps aufweist.
Polymermischung-Arzneimittel-Zubereitung nach Anspruch 13, wobei das Arzneimittel mit dem Chitosan und dem zweiten Polymer kombiniert wird, indem das Arzneimittel, das Chitosan und das zweite Polymer in der sauren wässrigen Lösung aufgelöst werden, um ein Arzneimittel, das die wässrige Polymermischung enthält, zu bilden, indem das Arzneimittel, das die wässrige Polymermischung enthält, dehydriert wird, um ein Arzneimittel in partikulärer Form, das die Polymermischung enthält, zu bilden und indem das Arzneimittel in partikulärer Form, das die Polymermischung enthält, vermahlen wird.
Polymermischung-Arzneimittel-Zubereitung nach Anspruch 13, wobei das Arzneimittel mit dem Chitosan und dem zweiten Polymer kombiniert wird, indem die Polymermischung in einer sauren Lösung, die das Arzneimittel enthält, angeschwollen wird, die angeschwollene Polymermischung und das Arzneimittel miteinander ausbalanciert werden und die angeschwollene Polymermischung, die das Arzneimittel enthält, dehydriert wird.
Polymermischung-Arzneimittel-Zubereitung nach Anspruch 13, wobei das Arzneimittel mit dem Chitosan und dem zweiten Polymer kombiniert wird, indem das Arzneimittel in partikulärer Form der Polymermischung in partikulärer Form beigemischt wird.
Polymermischung-Arzneimittel-Zubereitung nach Anspruch 17, wobei das Chitosan eine Brookfield-Viskosität von etwa 440 cps bis 3.640 cps aufweist.
Polymermischung-Arzneimittel-Zubereitung nach Anspruch 17, wobei das zweite Polymer ein gewichtsmittleres Molekulargewicht (Mw) von etwa 1.000 bis 4.000.000 aufweist.