DE60027329T2

DE60027329T2 - Biokompatible medizinische geräte

Info

Publication number: DE60027329T2
Application number: DE60027329T
Authority: DE
Inventors: James Marlborough BARRY; Maria Wellsley PALASIS; Louis St. Anthony ELLIS; Timothy Elk River MICKLEY; Brian St. Paul BERG; Justin Minneapolis CRANK
Original assignee: Boston Scientific Ltd Barbados
Current assignee: Boston Scientific Ltd Barbados
Priority date: 1999-10-28
Filing date: 2000-10-26
Publication date: 2007-04-26
Anticipated expiration: 2020-10-27
Also published as: US6638259B1; EP1272227B1; JP2003527158A; WO2001030403A1; DE60027329D1; CA2388976A1; EP1272227A1; AU1348301A

Description

Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Anmeldung bezieht sich auf medizinische Vorrichtungen zur Zuführung eines pharmazeutisch aktiven Materials. Insbesondere bezieht sich die vorliegende Erfindung auf Verfahren, die die Verminderung der Aktivität von pharmazeutisch aktiven Materialien aus einem Kontakt mit metallischen Bauteilen der medizinischen Vorrichtungen verhindern.
Hintergrund der Erfindung
Medizinische Vorrichtungen mit metallischen Bauteilen werden auf dem Gebiet der Medizin sehr häufig eingesetzt. In vielen Fällen wird die medizinische Vorrichtung zur Zuführung eines pharmazeutisch aktiven Materials benutzt, und das pharmazeutisch aktive Material kommt während des Verlaufs der Zuführung in Kontakt mit dem metallischen Bauteil.
Beispielsweise werden metallische Lumen häufig zum Zuführen von pharmazeutisch aktiven Materialien zu diversen Geweben des Körpers benutzt. Als ein weiteres Beispiel werden Stents mit einer Beschichtung eines Polymers für die Medikamentenzufuhr für die Zuführung eines pharmazeutisch aktiven Materi als eingesetzt. In beiden Beispielen kontaktiert das pharmazeutisch aktive Material das metallische Bauteil. Metallische Bauteile wie z.B. superelastische Legierungen aus rostfreiem Stahl und Nickel-Titan (z.B. Nitinol), Legierungen und Superlegierungen auf Basis von Kobalt werden üblicherweise für diese Zwecke eingesetzt, da sie formbar sind, wünschenswerte mechanische Eigenschaften aufweisen und allgemein als im wesentlichen inert angesehen werden.
Die Erfinder der vorliegenden Erfindung haben jedoch derartige Materialien gefunden, die relativ inkompatibel mit bestimmten pharmazeutisch aktiven Materialien sind. Im Ergebnis besteht ein Bedürfnis in der Technik, diese Inkompatibilität zu überwinden.
Kurze Beschreibung der Figuren
1 zeigt die absoluten Virustiter (logarithmische Skala) als Funktion der Zeit für einen unbehandelten Injektionskatheter.
2 zeigt die Daten von 1 als Prozentsatz von Virusstock-Titern (lineare Skala).
3 zeigt die Virustiter (als Prozentsatz von Virusstock-Titern): (a) nach 0 (Durchspülung) und 30 Minuten zur Kontrolle (4E + 08 pfu/ml Anfangstiter), (b) nach 0 (Durchspülung) und 30 Minuten für einen aus rostfreiem Stahl und Nitinol aufgebauten Injektionskatheter mit dem gleichen Virusstock-Titer wie bei der Kontrolle (4E + 08 pfu/ml Anfangstiter), und (c) nach 0 (Durchspülung) und 30 Minuten für einen aus rostfreiem Stahl und Nitinol aufge bauten Injektionskatheter mit einem niedrigeren Virusstock-Titer (3E + 07 pfu/ml Anfangstiter).
4 zeigt die Virustiter (als Prozentsatz von Virusstock-Titern) nach 0 (Durchspülung), 5, 10 und 30 Minuten für einen aus rostfreiem Stahl und Nitinol aufgebauten Injektionskatheter für zwei Viruslösungen (3,0E + 07 pfu/ml und 4,5E + 08 pfu/ml Anfangstiter).
5 zeigt die absoluten Virustiter (logarithmische Skala) nach 30 Minuten Inkubation in den folgenden Materialien: ein Nitinollumen, ein rostfreies Stahllumen, ein Lumen aus an Nitinol angepresstem, rostfreiem Stahl, ein Lumen aus an Nitinol angepresstem, rostfreiem Stahl mit einem isolierten Übergang, ein Polyethylenlumen, ein aus rostfreiem Stahl und Nitinol aufgebauter Injektionskatheter und ein passivierter, aus rostfreiem Stahl und Nitinol aufgebauter Injektionskatheter.
6 zeigt die Daten von 5 als Prozentsatz von Virusstock-Titern (lineare Skala).
7 zeigt die Virustiter (lineare Skala) als Prozentsatz nach 30 Minuten Inkubation in Verbindung mit den folgenden Materialien: rostfreier Stahl, passivierter rostfreier Stahl, autoklavierter rostfreier Stahl, Nitinol, Polycarbonat, Polypropylen, Polyethylen hoher Dichte (HDPE), Polytetrafluorethylen (PTFE), modifiziertes Ethylen-Tetrafluorethylen-Copolymer (ETFE), Poly(tetrafluorethylen-co-hexafluorpropen) (FEP), Polyethylenterephthalat-Polyester (PET-P), Polyimid, Polyetheretherketon (PEEK), Nylon-6/12, Acrylnitril-Butadien-Styrol-Harz (ABS), FDA2, FDA23, HB Fuller und ein Infusions-Ballonkatheter Typ REMEDY.
8 zeigt die Virustiter als Prozentsatz von Virusstock-Titern (lineare Skala) nach 30 Minuten Inkubation in einem Nadel-Injektionskatheter, einer Polypropylenspritze (mit Nadel), einer Glasspritze (ohne Nadel) und einer Kontrolle.
9 zeigt die Virustiter als Prozentsatz von Virusstock-Titern (lineare Skala) nach 30 Minuten Inkubation in einem Kontrollfläschchen, einem unbehandelten Nadel-Injektionskatheter, einem mit BSA gespülten, behandelten Nadel-Injektionskatheter und einem mit PBS behandelten Nadel-Injektionskatheter. Die mit BSA und PBS behandelten Katheter wurden vor der Inkubation mit Viren mit BSA- und PBS-Lösungen gespült.
10 zeigt die Virustiter als Prozentsatz von Virusstock-Titern (lineare Skala) für mit HSA-Lösung (5%) und PBS-Lösung vorgespülte Nadel-Injektionskatheter. Die Viruslösung wird durch die Katheter gedrückt und nach 5, 10, 15, 20 und 25 Minuten analysiert.
11 zeigt die Virustiter als Prozentsatz von Virusstock-Titern (lineare Skala) für adenovirale Lösungen mit HSA-Konzentrationen von 0% (keine HSA-Zugabe), 0,005% und 0,1% nach Inkubation in einem Nadel-Injektionskatheter nach 30 Minuten.
12 zeigt die OD 260-Daten für (a) Virusstock, (b) Virusstock nach Spülen durch einen aus rostfreiem Stahl und Nitinol aufgebauten Injektionskatheter, und (c) Virusstock nach 30 Minuten Inkubation in einem aus rostfreiem Stahl und Nitinol aufgebauten Injektionskatheter.
13 zeigt die OD 260-Daten für (a) Virusstock, (b) Virusstock nach 1:10-Verdünnung, und (c) Virusstock nach 30 Minuten Inkubation in einem Polyethylenlumen.
Zusammenfassung der Erfindung
Gemäß einer Ausführungsform der Erfindung wird eine modifizierte medizinische Vorrichtung für die Zuführung eines pharmazeutisch aktiven Materials geschaffen. Die medizinische Vorrichtung weist eine konventionelle medizinische Vorrichtung mit einem metallisch Bauteil auf, das bei Verwendung mit einem pharmazeutisch aktiven Material, z.B. einem viralen Vektor, in Kontakt kommt, wobei dieser Kontakt so wirkt, dass die pharmazeutische Wirksamkeit des pharmazeutisch aktiven Materials erheblich vermindert wird. Die konventionelle medizinische Vorrichtung wird somit als "inkompatibel" mit dem pharmazeutisch aktiven Material bezeichnet. Das inkompatible metallische Bauteil wird erfindungsgemäß modifiziert, um diese wesentliche Verminderung der pharmazeutischen Wirksamkeit zu verhindern.
Zahlreiche Vorrichtungen ziehen aus der vorliegenden Erfindung Nutzen, insbesondere medizinische Vorrichtungen mit einem metallischen Lumen, wie z.B. intravaskuläre Katheter mit einem Injektionslumen zur Zuführung eines pharmazeutisch aktiven Materials. Beispiele für metallische Bauteile, die eine wesentliche Verminderung der pharmazeutischen Wirksamkeit bewirken, sind rostfreier Stahl und Nitinol.
Für die Praxis der vorliegenden Erfindung geeignete pharmazeutisch aktive Materialien sind solche, die von der vorliegenden Erfindung Nutzen ziehen, und schließen Polynucleotide in Verbindung mit viralen oder nicht-viralen Vektoren, Proteine, Medikamente mit kleinen oder großen Molekülen und so weiter ein.
In der Tat betrifft die Erfindung eine modifizierte medizinische Vorrichtung zum Liefern eines pharmazeutisch aktiven Materials, welche ein Katheter mit einem inkompatiblen metallischen Zuführlumen ist, welches im wesentlichen so wirkt, dass die pharmazeutische Wirksamkeit des pharmazeutisch aktiven Materials bei Kontakt mit dem pharmazeutisch aktiven Material um wenigstens 5% vermindert wird; wobei das inkompatible metallische Zuführlumen dadurch modifiziert wird, dass es mit einer Schicht von Polymermaterial versehen wird, so dass die wesentliche Verminderung der pharmazeutischen Wirksamkeit des pharmazeutisch aktiven Materials bei Kontakt mit dem modifizierten Zuführlumen vermindert wird.
Gemäß einem Aspekt der Erfindung wird das inkompatible metallische Bauteil durch Versehen mit einer Oberflächenbehandlung modifiziert. Geeignete Oberflächenbehandlungen sind die Behandlung mit einem pharmazeutisch akzeptablen Protein, wie beispielsweise Albumin, oder die Behandlung mit einer Schicht aus einem kompatiblerem Polymermaterial, wie beispielsweise Polyethylen (von niedriger oder hoher Dichte), Polypropylen, Polytetrafluorethylen (PTFE), Poly(tetrafluorethylen-co-hexafluorpropen) (FEP), modifiziertem Ethylen-Tetrafluorethylen-Copolymer (ETFE), Polyvinylidenfluorid (PVDF), Polyethylenterephthalat-Polyester (PET-P) und so weiter. In einigen Ausführungsformen liegt das Polymer als vorgeformte Zusammensetzung vor, in anderen Ausführungsformen wird das Polymer in ungehär teter Form aufgebracht, wie beispielsweise in flüssiger Form, und gehärtet.
Ein Vorteil der vorliegenden Erfindung ist es, dass Inkompatibilitätsprobleme, die man derzeit antrifft, wenn Bauteile von medizinischen Vorrichtungen in Kontakt mit pharmazeutisch aktiven Materialien kommen, minimiert werden.
Ein weiterer Vorteil ist, dass die pharmazeutische Wirksamkeit von pharmazeutisch aktiven Materialien, die in Kontakt mit Bauteilen der Vorrichtung kommen, nicht wesentlich vermindert wird.
Eingehende Beschreibung
Gegenwärtig sind viele medizinische Vorrichtungen bekannt, bei denen pharmazeutisch aktive Materialien vor Zuführung zum Gewebe durch metallische Lumen durchtreten oder sonstwie in Kontakt mit Metallen kommen. Jedoch haben, wie in den folgenden Beispielen gezeigt, die Erfinder der vorliegenden Erfindung gefunden, dass, wenn pharmazeutisch aktive Materialien, insbesondere Virusteilchen, bestimmte metallische Substrate kontaktieren, die pharmazeutische Wirksamkeit erheblich reduziert wird gegenüber den gleichen Materialien, die nicht in Kontakt mit diesen Substraten gekommen sind. Insbesondere haben die Erfinder der vorliegenden Erfindung gefunden, dass, wenn pharmazeutisch aktive Materialien, wie z.B. Virusteilchen, bestimmte metallische Materialien kontaktieren, wie beispielsweise rostfreien Stahl und/oder Nickel-Titan-Superlegierungen wie z.B. Nitinol, die virale Transfektion wesentlich vermindert wird, offenbar wegen der Inaktivierung des Virus. Dies ist überraschend, da normalerweise angenommen wird, dass derartige Materialien relativ inert sind, und es somit unwahrscheinlich ist, dass sie mit einem pharmazeutisch aktiven Material wechselwirken.
Mit "wesentlich vermindert" oder "wesentliche Verminderung" ist gemeint, dass die pharmazeutische Wirksamkeit um mindestens 5%, üblicherweise um 10%, 20%, 30%, 40%, 50% oder mehr vermindert wird. Mit "pharmazeutischer Wirksamkeit" ist jedes pharmazeutische pharmakologische Ergebnis gemeint. Beispielsweise kann ein Virus mit einer 10%-igen Verminderung der pharmazeutischen Wirksamkeit 10% weniger Zellen infizieren, als er sonst würde. Als weiteres Beispiel kann die pharmazeutische Wirksamkeit eines Proteins durch seine Aktivität mit einem ELISA-Assay gemessen werden.
Metallische Bauteile, die eine derartige wesentliche Verminderung ergeben, werden hier als "inkompatible metallische Bauteile" bezeichnet. Umgekehrt werden Bauteile, die einer derartige Verminderung der pharmazeutischen Wirksamkeit entgegen wirken, hier als "kompatiblere" Bauteile bezeichnet.
Die vorliegende Erfindung überwindet die obigen und weitere Schwierigkeiten durch Schaffen von medizinischen Vorrichtungen zur Zuführung eines pharmazeutisch aktiven Materials, bei denen die inkompatiblen metallischen Bauteile dieser Vorrichtungen, die mit dem pharmazeutisch aktiven Materialien in Kontakt kommen, modifiziert oder durch ein kompatibleres Bauteil ersetzt werden. Die Vorrichtungen gemäß der vorliegenden Erfindung bewirken somit nicht eine wesentliche Verminderung der pharmazeutischen Wirksamkeit.
Konventionelle (d.h. bekannte) medizinische Vorrichtungen, die aus der vorliegenden Erfindung Nutzen ziehen, sind Katheter, beispielsweise Nadel-Injektionskatheter (für endokardiale, epikardiale und perikardiale Mittelzuführung), transmyokardiale Revaskularisationsvorrichtungen, perkutane myokardiale Revaskularisationsvorrichtungen.
Die für eine Verwendung in Verbindung mit der vorliegenden Erfindung gedachten medizinischen Vorrichtungen können für eine systemische Behandlung oder zur Behandlung jedes Säugetiergewebes oder -organs benutzt werden. Nicht-einschränkende Beispiele sind Tumore; Organe sind beispielsweise, ohne einzuschränken: Herz, Lunge, Hirn, Leber, Niere, Blase, Harnröhre und Harnleiter, Auge, Darm, Magen, Bauchspeicheldrüse, Eierstock, Prostata; Skelettmuskulatur; glatte Muskulatur; Brust, Knorpel und Knochen. Die Bezeichnungen "pharmazeutisch aktive Materialien", "therapeutische Mittel" und "Medikamente" werden hier austauschbar verwendet und schließen pharmazeutisch aktive Verbindungen, Polynucleotide mit ohne Trägervektoren wie Lipide, Kompaktiermittel (wie Histone), Viren, virenähnliche Partikel (d.h. synthetische Partikel, die wie Viren wirken), Polymere, Proteine, Enzyme, Medikamente mit kleinen und großen Molekülen und dergleichen, mit und ohne Zielsequenzen ein. Eine gemäß der vorliegenden Erfindung verabreichte Injektion schließt das pharmazeutisch aktive Material und Lösungen davon ein. Erfindungsgemäß benutzte pharmazeutisch aktive Materialien können einzeln oder in Kombination verwendet werden.
Ein "Polynucleotid" ist ein Polymer eines Nukleinsäuremoleküls, wie beispielsweise DNA, RNA und ihren Analogen, mit so wenigen wie drei Nucleotiden, und kann sowohl doppel- als auch einzelsträngige Sequenzen enthalten. Ein "Protein" ist eine Polymer mit so wenigen wie zwei (dimeren) Aminosäureresten.
Vorzugsweise ist das pharmazeutisch aktive Material ein Polynucleotid, noch mehr bevorzugt in Verbindung mit einem Virus oder virusähnlichen Partikeln. Spezielle Beispiele der Viren sind Adenovirus, Paroviren wie adeno-assoziierte Viren, der Lentivirus, Retrovirus, Alpha-Virus, Papillomavirus, muriner Leukämievirus, Semliki-Forest-Virus etc.
Spezielle Beispiele von in Verbindung mit der vorliegenden Erfindung benutzten pharmazeutisch aktiven Materialien sind beispielsweise pharmazeutisch aktive Verbindungen, Proteine, Oligonucleotide, Ribozyme, Antisense-Oligonucleotide, DNA-Kompaktiermittel, Gen-Vektor-Systeme (d.h. alle Trägersubstanzen, welche die Aufnahme und Expression von Nukleinsäuren erlauben), Polynucleotide (einschließlich beispielsweise rekombinanter Nukleinsäuren); nackte DNA, cDNA oder RNA; genomische DNA, cDNA oder RNA in einem nicht-infektiösen Vektor oder in einem viralen Vektor und welche weiterhin Peptid-Zielsequenzen angehängt haben können; Antisense-Nukleinsäuren (RNA oder DNA); und DNA-Chimäre, welche Gensequenzen einschließen und für Fährenproteine wie Membrantransfersequenzen ("MTS") und Herpes-Simplex-Virus-1 ("VP22") kodieren, sowie virale, Liposom- und kationische Polymere, die je nach gewünschter Anwendung aus einer Anzahl von Typen ausgewählt sind.
Mehrere therapeutische Kategorien und beispielhafte pharmazeutisch aktive Materialien folgen. Die Beispiele schließen entzündungshemmende Mittel wie beispielsweise Dexamethason, Prednisolon, Cor ticosteron, Budenosid, Östrogen, Sulfasalacin, Mesalamin und Analoge davon ein; antineoplastische/antiproliferative/antimiotische Mittel wie beispielsweise Paclitaxel, 5-Fluorouracil, Cisplatin, Vinblastin, Vincristin, Rapamycin, Epothilone, Endostatin, Angiostatin, Thymidinkinase-Inhibitoren und Analoge davon; Anästhetika wie Lidocain, Bupivacain, Ropivacain und Analoge davon; Antikoagulantien, Integrine, Chemokine, Cytokine und Wachstumsfaktoren.
Gemäß einer Ausführungsform der Erfindung wird ein inkompatibles metallisches Bauteil einer medizinische Vorrichtung dadurch modifiziert, dass es mit einer Oberflächenbehandlung versehen wird. Alle Oberflächenbehandlungen werden ausgeführt, um eine wesentliche Verminderung der pharmazeutischen Wirksamkeit des pharmazeutisch aktiven Materials zu verhindern.
Einige Formen der Oberflächenbehandlung schließen die Behandlung des inkompatiblen metallischen oder polymeren Bauteils mit Proteine enthaltenden Lösungen ein, wie beispielsweise Albumin, insbesondere Human Serum Albumin (HSA) und Bovine Serum Albumin (BSA); weitere natürliche Polymere wie Hyaluronsäure, Laminin, Fibronektin, Fibrin und Collagen ebenso wie Glucane und Glycosaminglycane, wie z.B. Dextrane, Dextransulfat und Heparin; synthetische Polymere wie beispielsweise Polyethylenglycol, Polyethylenoxid, Polyvinylpyrrolidon, SP1017 (Supratek Pharma), Polyethylenimin, Protaminsulfat, Polyamidoamin-Dendrimere, amphiphile Peptide, RGD-Oligolysin-Peptide und Fluorkohlenstoffe wie beispielsweise Polytetrafluorethylen usw. Die Behandlung kann ausgeführt werden, indem die obigen Mittel mit dem inkompatiblen metallischen Bauteil in Kontakt gebracht werden, bevor das Bauteil mit dem therapeutischen Mittel in Kontakt gebracht wird. Die Behandlung kann auch so ausgeführt werden, dass die oben erwähnten Mittel direkt in die Lösung oder Suspension mit dem therapeutischen Mittel formuliert werden. Beispielsweise kann Human Serum Albumin in eine virale Suspension wie beispielsweise Adenovirus formuliert werden, um eine schützende oder stabilisierende Wirkung auszuüben. Zusätzlich kann die Oberflächenbehandlung gleichzeitig einen Reinigungsprozess und/oder einen Sterilisierungsprozess beinhalten, um Oberflächenverunreinigungen oder Unreinheiten zu beseitigen.
Im Fall von bestimmten polymeren Materialien mit geeigneten mechanischen Eigenschaften kann die Oberflächenbehandlung einfach die Aufbringung einer Schicht von vorgeformtem Material beinhalten. Im Fall eines inkompatiblen metallischen Lumens kann die metallische Oberfläche behandelt werden, indem einfach ein vorgeformtes Röhrchen aus beispielsweise einem kompatibleren Material in das inkompatible metallische Lumen eingeschoben wird.
Weiterhin können polymere Materialien durch geeignete Mittel, wie beispielsweise Eintauchen, Besprühen, Dampfbeschichten, Plasmapolymerisation usw. auf dem metallischen Substrat gebildet werden. In vielen Ausführungsformen wird eine flüssige Schicht verfestigt. Beispielsweise kann im Fall von Polymeren die Oberfläche behandelt werden, indem eine polymere Schicht aus einer flüssigen Schicht auf dem metallischen Bauteil gebildet wird. Beispielhafte Ausführungsformen für die Bildung von Polymerschichten aus flüssigen Schichten sind (a) die Bildung einer Lösungsdispersion eines betreffenden Polymers, dann die Beschichtung einer Oberfläche des metallischen Bauteils mit der Dis persion, gefolgt von der Entfernung des Lösungsmittels, und (b) zunächst die Beschichtung einer Oberfläche des metallischen Bauteils mit einem härtbaren Polymerharz und dann die Aushärtung des Harzes beispielsweise mit Ultraviolett- oder Infrarotstrahlung.
Somit schließen für die Praxis der Erfindung geeignete Polymere vorgeformte und ungeformte Polymere oder Hydrogele ein. Die Polymere können vernetzt oder nicht vernetzt sein, natürlich oder synthetisch, biostabil, biozersetzbar oder löslich. Diese Materialien können aus zahlreichen bekannten Polymeren ausgewählt werden. Beispielhafte Polymere werden aus Polycarboxylsäuren, Cellulose-Polymeren wie Cellulose-Acetat und Cellulose-Nitrat, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, vernetztem Polyvinylpyrrolidon, Polyanhydriden wie Malein-Anhydrid-Polymeren, Polyvinylalkoholen, Copolymeren von Vinylmonomeren wie beispielsweise EVA (Ethylenvinylacetat-Polymer), Polyvinylether, Polyvinylaromaten, Polyethylenoxiden, Glycosaminglycanen, Polysacchariden, Polyester einschließlich Polyethylenterephthalat, Polyacrylamiden, Polyether, Polyethersulfon, Polyalkylenen einschließlich Polypropylen, Polyethylen (von niedriger und hoher Dichte) und hoch-molekularem Polyethylen, Ethylenvinylacetat-Polymeren, halogenierten Polyalkylenen einschließlich Polytetrafluorethylen (PTFE), Poly(tetrafluorethylen-co-hexafluorpropen) (FEP), modifiziertem Ethylen-Tetrafluorethylen-Copolymer (ETFE), Polyvinylidenfluorid (PVDF) usw., Polyurethanen, Polyorthoester, Proteinen, Polypeptiden, Siliconen, Styren-Butadien-Polymeren, Polylactidsäuren, Polyglycolsäuren, Polycaprolaceton, Polyhydroxybuteratvalerat und Mischungen und Copolymere davon ebenso wie biozersetzbaren, bioarbsorbierbaren und biostabilen Polymeren und Copolyme ren ausgewählt. Thermoplastische Elastomere wie Polyether-Blockamide und Styren-Butadien-Styren kommen ebenfalls in Frage. Beschichtungen von Polymerdispersionen wie beispielsweise Polyurethan-Dispersionen (BAYHYDROL etc) und Acryl-Latex-Dispersionen liegen ebenfalls im Geltungsbereich der vorliegenden Erfindung. Das Polymer kann ein Protein-Polymer, Fibrin, Collagen, Derivate dieser Polysaccharide, eine Komponente mit einer zusätzlichen zellulären Matrix, Hyaluronsäure oder ein anderes biologisches Mittel oder beispielsweise eine geeignete Mischung von all diesen sein. In einer Ausführungsform ist das Polymer eine Polyacrylsäure, erhältlich als Hydroplus (Boston Scientific Corporation, Natick Mass.) und beschrieben im US-Patent Nr. 5,091,205. Das US-Patent 5,091,205 beschreibt mit einem oder mehreren Polyisocyanaten beschichtete medizinische Vorrichtungen, so dass diese Vorrichtungen bei Aussetzen in Körperflüssigkeiten sofort schmierend werden. In einer weiteren Ausführungsform ist das Polymer ein Copolymer von Polylactidsäure und Polycaprolaceton.
Bevorzugte Polymere schließen Polyethylen (von niedriger oder hoher Dichte), Polyethylenterephthalat-Polyester (PET-P), Ethylenvinylacetat-Polymere, Polysulfone, hochviskoses Acetalhomopolymer (wie DELRIN 100), Polypropylen, Siliconpolymere, Polyurethane, Styren-Butadien-Polymere, Polymere wie Poly-Penco-Ultem 1000 und Hydex 301-Isoplast, fluorinierte Polyalkene wie Polytetrafluorethylen (PTFE), Poly(tetrafluorethylen-co-hexafluorpropen) (FEP), modifiziertes Ethylen-Tetrafluorethylen-Copolymer (ETFE), Polyvinylidenfluorid (PVDF), Ethylen-Chlortrifluorethylen-Copolymer (ECTFE) (wie HALAR 500 HF) usw. ein. Besonders bevorzugte Polymere schließen Polypropylen, Polyethylen (von niedriger oder hoher Dichte), PET-P und fluorinierte Polymere wie PTFE, ETFE, FEP und PVDF ein.
Im allgemeinen sollte günstige Wechselwirkungen (z.B. ionisch, van der Waals, hydrophobisch etc.) zwischen dem Material und dem therapeutischen Mittel vermindert werden, um die Adsorption des therapeutischen Mittels an der Oberfläche oder die Inaktivierung oder Denaturierung durch die Oberfläche zu vermeiden.
Beispiele
Beispiel 1. Zeitverlaufsauswertung der Viruskompatibilität
Ein Adenovirus-CMV-β-gal (d.h. ein von einem CMV-Promoter (Cytomegalie-Virus) angetriebener und ein β-Galactosidase (β-gal)-Reportergen codierender Adenovirus-Vektor) wurde in diesem Beispiel als Virusstock verwendet.
Der Virusstock mit einem Virustiter von 3 × 10⁷ (auch als 3 × 10^7 oder 3E + 07 bezeichnet) von Plaque bildenden Einheiten/ml (pfu/ml) wurde in Kathetern bei 37°C incubiert. Die verwendeten Katheter waren endokardiale Katheter wie die in der internationalen Patentanmeldung WO/9922655 beschriebenen, deren Offenbarung hiermit in ihrer Gesamtheit als Bezug eingeschlossen wird. Diese Katheter haben einen aus wärmebehandeltem rostfreiem Stahl gebildeten proximalen Teil und einen aus einem Nitinol-Hyporöhrchen gebildeten distalen Teil (in diesen Beispielen als "Katheter" oder "Injektionskatheter" oder "Nadelinjektionskatheter" bezeichnet); der Zwischenraum besteht aus Polycarbonat. Nach der zugewiesenen Zeit (0–30 Minuten, wobei 0 Minuten sich auf die Situation bezieht, wenn die Viruslösung durch den Katheter gespült wurde) wurde die Viruslösung durch den Katheter in ein Eppendorfröhrchen aus Polypropylen gedrückt. Die Viruslösung wurde dann auf HeLa-Zellen (menschliche Epidermkarzinom-Zellen) titriert. Zu diesem Zweck wurden HeLa-Zellen zunächst in Platten mit Vertiefungen bei 70% Konfluenz am Tag vor dem Experiment ausplattiert. Vor Kontaktierung der HeLa-Zellen wurde die Viruslösung in Infektionsmedium (DMEM (Dulbecco's Modified Eagle's Medium) + 2% FBS (Fetal Bovine Serum)) geeignet verdünnt, um ein Ergebnis von 1E + 02–1E + 03 infizierte Zellen pro Vertiefung zu erhalten. Die verdünnte Viruslösung wurde den HeLa-Zellen in den Vertiefungen zugegeben und 1 Stunde lang bei 37°C inkubiert. 5 ml DMEM + 10%-FBS wurden dann jeder Vertiefung zugegeben, gefolgt von einer Inkubation über 24–30 Stunden bei 37°C. Nach Ansaugen der Medien wurden die Zellen in 0,5%-Glutaraldehyd in PBS (Phosphatgepufferte Salzlösung) 10 Minuten lang fixiert. Die Zellen wurden zweimal in PBS gewaschen und mit einer X-Gal-Färblösung über Nacht bei 37°C gefärbt (X-Gal ist 5-Brom-4-Chlor-3-indolyl-β-D-galactosid, welches durch β-Galactosidase zum Erhalt eines blauen Produkts hydrolysiert wird). Die blauen Zellen wurden am nächsten Tag gezählt, um den Titer zu bestimmen.
In der folgenden Tabelle sind Daten für 0 (einfache Durchspülung), 5, 10 und 30 Minuten im Katheter dargestellt. Die Daten sind in der Tabelle als Zellenanzahlen (unter Berücksichtigung der Verdünnung), als absolute Titer (pfu/ml) und als Prozentsatz des Titers des Virusstocks (3,0E + 07 pfu/ml) dargestellt.
1 zeigt diese Daten als absolute Virustiter (logarithmische Skala), und 2 zeigt diese Daten relativ zum Virusstock-Titer (lineare Skala). Diese Daten schlagen vor, dass der Aufenthalt im Katheter in einer Zerstörung der viralen Wirksamkeit resultiert und dass dieser Inkompatibilitätseffekt mit wachsender Aufenthaltszeit verstärkt wird.
Beispiel 2. Zeitverlaufsauswertung der Viruskompatibilität
Vorgehensweise ähnlich zu Beispiel 1, außer dass ein zusätzlicher Anfangs-Virustiter (4E + 08 pfu/ml) untersucht wurde, sowohl in einem Katheter als auch als Kontrolle. Zur Kontrolle wurde der Virus einem Polypropylenfläschchen über eine angemessene Zeit ausgesetzt.
Die Zahl der positiven Zellen wurde gezählt:

(a) nach 0 (Durchspülung) und 30 Minuten im Kontrollfläschchen (4E + 08 pfu/ml),
(b) nach 0 (Durchspülung) und 30 Minuten im Katheter mit dem gleichen Virusstock-Titer wie bei der Kontrolle (4E + 08 pfu/ml), und
(c) nach 0 (Durchspülung) und 30 Minuten im Katheter mit einem niedrigeren Virusstock-Titer (3E + 07 pfu/ml).

Die Daten sind in 3 dargestellt, welche diese Daten als Prozentsatz vom Virusstock-Titer zeigt. Wie in Beispiel 1 besteht ein erheblicher Abfall der Virusaktivität als Funktion der Inkubationszeit. Bei einem Virusstock-Titer von 3E + 07 pfu/ml resultierte eine Durchspülung in einem Verlust von 75% Aktivität relativ zum Virusstock, während eine 30-minütige Inkubation in einem Verlust von 99% Aktivität resultierte. Bei dem höheren Virustier 4E + 08 pfu/ml resultierte eine Spülung durch den Katheter nur in einem Verlust von 6% Aktivität. Jedoch waren 97% der Aktivität nach 30 Minuten verloren, was konsistent mit den Ergebnissen des niedrigeren Titers ist. Somit scheint eine einfache Erhöhung des Virustiters keine geeignete Lösung für den Verlust der beobachteten Viruswirksamkeit zu sein.
Beispiel 3. Zeitverlaufsauswertung
Vorgehensweise ähnlich zu Beispiel 1 und 2 für Viruslösungen mit Titern von 3,0E + 07 pfu/ml und 4,5E + 08 pfu/ml. Die Zahl der positiven Zellen wurde gezählt nach 0 (Durchspülung), 5, 10 und 30 Minuten im Katheter. Die Daten sind in 4 dargestellt, welche einen deutlicheren Abfall der Aktivität für die niedrigere Konzentration über kürzere Inkubationszeiten zeigt. Dieser Unterschied wird jedoch weniger deutlich bei längeren Inkubationszeiten, wie man auch in Beispiel 2 sieht.
Beispiel 4. Materialkompatibilität
In diesem Beispiel wird die Vorgehensweise von Beispiel 1 angewandt, außer dass Virustiter nach dem Aufenthalt von 30 Minuten in diversen Materialien gemessen wurden. In einigen Beispielen wurde ein Virusstock-Titer von 5E + 08 verwendet. In anderen (nämlich der zweiten Kontrolle, dem Injektionskatheter und dem passivierten Injektionskatheter) wurde ein Virusstock-Titer von 4E + 08 benutzt. Als Kontrolle wurde der Virusstock 30 Minuten lang in ein Polypropylenfläschchen gebracht.
Die Lumenmaterialien in diesem Beispiel haben einen proximalen Teil von ca. 48'' Länge und einen distalen Teil von ca. 14'' Länge. Die Gesamtlänge ist etwas weniger als 62'', da das distale Ende in das proximale Ende eingesteckt wird. (Anmerkung: die Gruppen #3 und #4 unten waren Einzelstücke von 5 Fuß Länge).
Die Lumenmaterialien in diesem Beispiel waren wie folgt (Maße sind in Zoll, falls nicht anders angegeben):

(1) Injektionskatheter mit einem proximalen Ende (0,013'' × 0,025''), gebildet aus wärmebehandeltem rostfreiem Stahl, distales Ende (0,009'' × 0,14'') gebildet aus einem Nitinol-Hyporöhrchen und mit einem Zwischenraum aus Polycarbonat (siehe Beispiel 1 oben);
(2) 0,013'' × 0,025 Hyporöhrchen aus rostfreiem Stahl (proximales Ende), angepresst an ein Hyporöhrchen 0,007 × 0,014 aus rostfreiem Stahl (distales Ende);
(3) 0,0093 × 0,014 Nitinol-Hyporöhrchen;
(4) 0,010 × 0,018 Hyporöhrchen aus rostfreiem Stahl;
(5) 0,013 × 0,025 Hyporöhrchen aus rostfreiem Stahl (proximales Ende) und 0,0093 × 0,014 Nitinol-Hyporöhrchen (distales Ende); das Nitinol wurde mit einem kleinen Stück von 0,013 × 0,024 Cristamid MS1100 (semi-aromatisches Polyamid; Elf Atochem) isoliert, der größere Kragen des Hyporöhrchens aus rostfreiem Stahl wurde über dem Übergang angebracht; das proximale Ende des Hyporöhrchens aus rostfreiem Stahl durfte die distale Länge des Nitinols nicht berühren;
(6) HDPE wurde in voller Länge von 0,010 × 0,015 auf das distale Ende angebracht und von 0,013 × 0,025 auf das proximale Ende;
(7) Injektionskatheter von Gruppe #1 mit Passivierungsbehandlung.

Der Passivierungsvorgang wurde in Übereinstimmung mit dem ASTM-Standard A967-96 "Chemical passivation of stainless steel parts" durchgeführt. Insbesondere wurde der Katheter mit einer 7%-igen Gewicht/Volumen-Lösung von Zitronensäure in Wasser 7 Minuten lang bei 70°C behandelt. Unmittelbar nach Entnahme aus der Zitronensäurelösung wurde der Katheter mehrfach sorgfältig in Wasser gespült.
Absolute Titer sind in 5 dargestellt (logarithmische Skala), und Titer als Prozentsatz des Virusstocks sind in 6 gezeigt (lineare Skala). Diese Daten schlagen vor, dass alle getesteten Lumenmaterialien einen negativen Effekt auf die Viruswirksamkeit hatten.
Insbesondere verminderten alle unbehandelten Lumen mit rostfreiem Stahl (rostfreier Stahl an sich, rostfreier Stahl an Nitinol angepresst, rostfreier Stahl angepresst an Nitinol mit isoliertem Übergang und Injektionskatheter) die Virusaktivität auf nur 1–2% der Virusstock-Titer. In ähnlicher Weise behielten in Nitinol inkubierte Viren nur 6% ihrer ursprünglichen Aktivität. Im passivierten Injektionskatheter inkubierte Viren behielten 15% ihrer ursprünglichen Aktivität. 50% der Virusaktivität wurde nach der Inkubation im Polyethylenlumen verloren.
Diese Daten schlagen vor, dass bestimmte Metalle, wie rostfreier Stahl und Nitinol, im Vergleich zu bestimmten Polymeren, wie beispielsweise Polypropylen (Kontrolle) und Polyethylen, in einem wesentlichen Verlust der Viruswirksamkeit resultieren. Die Anwesenheit einer Strömung in den Polymer- und Metalllumen gegenüber keiner Strömung in der Kontrollprobe kann die Virusaktivität negativ beeinflusst haben, zusätzlich zum schädlichen Effekt als Ergebnis des hohen Fläche/Volumen-Verhältnisses bei den Lumenproben.
Weiterhin schlagen diese Daten vor, dass Metall durch geeignete chemische Behandlung passiviert werden kann. Ohne sich auf eine bestimmte Theorie festlegen zu wollen, wird angenommen, dass die Zitronensäurelösung so wirkt, dass freies Eisen und Eisenoxide entfernt werden und eine vorwiegend aus Chromoxiden bestehende Oberflächenschicht aufgebaut wird. Die resultierende Oberfläche ist nicht elektrochemisch aktiv und wird als relativ inert für andere chemische und physiko-chemische Wechselwirkungen gehalten.
Es ist bekannt, dass Übergänge zwischen unähnlichen Metallen in Anwesenheit eines Elektrolyts eine galvanische Reaktion bewirken können, was im Freisetzen von freien Metallionen resultiert, und dass dies verhindert werden kann, wenn der Übergang zwischen den beiden Metallen isoliert wird. Somit schlagen diese Daten vor, dass der Verlust der Wirksamkeit bei Lumen mit Übergängen zwischen rostfreiem Stahl und Nitinol nicht auf einer galvanischen Wechselwirkung zwischen Nitinol und rostfreiem Stahl beruht, da die Daten für isolierte und nicht isolierte Übergänge statistisch nicht wesentlich differierten.
Beispiel 5. Materialkompatibilität mit Adenovirus
In diesem Beispiel wurde eine Viruslösung, Titer = 4,8 × 10⁸ pfu/ml, mit einem Zylindermaterialmuster von 3/8 Zoll Durchmesser × 1 Zoll Länge 30 Minuten lang bei 37°C in Polypropylenröhrchen inkubiert. Die Kontrolle waren Viren in einem Polypropylenröhrchen ohne Materialprobe. Die Virusaktivität wurde nach der 30-minütigen Inkubationsperiode bewertet. Die Ergebnisse sind in 7 gezeigt und schließen auch eine 30-minütige Inkubation in einem Infusionsballonkatheter Typ REMEDY ein.
Polymermaterialien, die als inkompatibel mit Viren gefunden wurde, sind LEXAN-Polycarbonat (erhältlich von General Electric), Polyimid (VESPEL SP-1; DuPont), Polyetheretherketon (PEEK) (KETRON; DSM Engineering Plastic Products), Nylon-6/12 (Poly Penco) und Acrylnitril-Butadien-Styrol-Harz. Polymer-Materialien, die viruskompatibler erscheinen, sind Polypropylen, Polyethylen hoher Dichte (HDPE), jungfräuliches Polytetrafluorethylen (PTFE), modifiziertes Ethylen-Tetrafluorethylen-Copolymer (ETFE) (TEFZEL; DuPont) und Poly(tetrafluorethylen-co-hexafluorpropen) (FEP) (FEP 100; DuPont). Polyethylenterephthalat-Polyester (PET-P) (ERTALYTE; DSM Engineering Plastic Products) war ebenfalls kompatibler.
Konsistent mit 5 und 6 sank die Virusaktivität deutlich in Anwesenheit von rostfreiem Stahl (Typ 304). Das in 5 und 6 getestete Nitinol (erhältlich von Raychem Corp. und bestehend aus 55,8% Nickel und dem Rest aus Titan) wurde als Katheter getestet mit einem Röhrchen aus Polycarbonat. Da Polycarbonat als inkompatibel mit den Viren gefunden wurde, war die Kompatibilität von Nitinol in 5 und 6 unklar. 7 zeigt, dass Nitinol kompatibler als rostfreier Stahl ist bei einer 20%-igen Aktivität, beibehalten nach 30 Minuten Inkubation. Jedoch ist es weniger kompatibel (statistisch bedeutend) als die kompatibleren Polymere außer PTFE. Nichtsdestoweniger wird erwartet, dass PTFE als Fluorpolymer in einer größeren Probe erheblich besser ist als Nitinol.
Unter den Klebern wurde HB Fuller 3507 (ein Kleber auf Basis von Urethan, erhältlich von HB Fuller) als kompatibler mit Viren gefunden als FDA2 oder FDA23 (Kleber aus Basis von Epoxid, erhältlich von Tracon).
Im REMEDY-Katheter, einem Infusionsballonkatheter erhältlich von Boston Scientific Corporation, Natick, MA, inkubierte Viren behielten nur 5% Virusaktivität, konsistent mit der Tatsache, dass dieses Katheter eine Spitze aus Polyimid-Material enthält.
Beispiel 6. Spritzenkompatibilität mit Adenovirus
Eine Viruslösung mit dem Anfangstiter = 4,5 × 10⁸ pfu/ml wurde in einem Nadel-Injektionskatheter wie dem von Beispiel 1 inkubiert, innerhalb einer Polypropylen-Spritze von 1 ml mit einer angebrachten 27 g-Nadel (ähnlich zu denen, die üblicherweise bei epikardialen Injektionen benutzt werden) und innerhalb einer Glasspritze von 100 μl ohne angebrachte Nadel. Die Kontrolle ist ein Polypropylenröhrchen. Die Ergebnisse sind in 8 gezeigt. Dieses Experiment zeigt, dass die Glasspritze vergleichbar zu Polypropylen ist, mit einer Virusaktivität von 40% nach 30 Minuten Inkubation. Die Virusinjektion aus konventionellen Nadel/Polypropylenspritzen-Anordnungen resultiert ebenfalls in einer Verminderung der Virusaktivität, möglicherweise teilweise auf Grund der Nadel aus rostfreiem Stahl.
Beispiel 7. Wirkung von BSA- und PBS-Spülung auf die Viruswirksamkeit
Eine Viruslösung (Anfangstiter 5,5 × 10⁸) wurde in einem Kontrollfläschchen, einem unbehandelten Nadel-Injektionskatheter wie dem von Beispiel 1, einem mit BSA (Bovine Serum Albumin) behandelten Nadel-Injektionskatheter und einem mit PBS (Phosphat-gepufferte Salzlösung) behandelten Nadel-Injektionskatheter inkubiert. Der mit BSA behandelte Katheter wurde durch Spülung eines Katheters mit einer 1% wässrigen Lösung von BSA vor der Inkubation mit dem Virus erhalten. Der mit PBS Katheter wurde in ähnlicher Weise mit PBS gespült. Der Virusstock-Titer für dieses Beispiel war 5,5E + 08 pfu/ml, und die Inkubationszeit war 30 Minuten.
Die Daten werden in 9 als Prozentsatz des Virusstock-Titers dargestellt (lineare Skala). Die in dem mit BSA behandelten Katheter inkubierten Viren behielten 76% ihrer Wirksamkeit, verglichen mit dem scharfen Abfall der Wirksamkeit für den unbehandelten und den mit PBS behandelten Katheter.
Diese Daten schlagen vor, dass eine Verminderung der Viruswirksamkeit in den Kathetern durch Behandlung mit BSA wesentlich herabgesetzt werden kann. Ohne sich auf eine bestimmte Theorie festlegen zu wollen, könnte das Albumin eine Barriere zwischen dem Metall und dem Virus errichten. Alternativ könnte aufgelöstes Albumin eine stabilisierende Wirkung auf den Virus in der Suspension haben. Daher würde man erwarten, dass die Zugabe von Albumin direkt zur Virusformulierung einen ähnlichen Effekt hat. Die resultierende Wirkung wäre abhängig von der Konzentration des zur Formulierung zugegebenen Albumins. Diese Effekte werden im Beispiel 9 (siehe unten) untersucht.
Beispiel 8. Wirkung von HSA und PBS auf die Virusaktivität
Eine 5%-ige Lösung von HSA (Human Serum Albumin) (U.S.P. Albutein 5% Solution, hergestellt von Alpha Therapeutic Corporation in Los Angeles, CA.) wurde vor der Virusinkubation durch einen Nadel-Injektionskatheter wie den von Beispiel 1 strömen lassen. Der Anfangs-Virustiter war 5 × 10⁸ pfu/ml. Die Katheter wurden befüllt, und 50 μl Virus wurde aus jedem Katheter gedrückt, und Assays wurden nach 5 Minuten durchgeführt. Weitere 50 μl-Volumina wurden alle 5 Minuten herausgedrückt. Da der Totraum im Katheter ca. 150–160 μl ist, und da die Katheterkonstruktion ein Zurückmischen nicht fördert, würde man eine Abnahme der Virusaktivität über die ersten 15 Minuten (1. Injektion blieb 5 Minuten im Katheter, 2. Injektion 10 Minuten und die 3. 15 Minuten) und einen Abflachen zwischen 15 und 25 Minuten (3. bis 5. Injektion verblieben insgesamt ca. 15 Minuten im Katheter) erwarten. 10 zeigt, dass eine Spülung mit PBS keine schützende Wirkung für den Virus ausübt, was konsistent mit den Ergebnissen des vorherigen Beispiels ist. Zusätzlich wird der erwartete Trend als Funktion der Zeit für die PBS tatsächlich beobachtet. Die Spülung mit HSA erhält jedoch die Virusaktivität relativ zur Spülung mit PBS. Die schützende Wirkung von HSA wird über alle 5 Injektionen beibehalten.
Beispiel 9. Wirkung von zur Adenovirus-Suspension zugegebenem HSA
Eine 5%-ige Lösung von HSA (Human Serum Albumin) (U.S.P. Albutein 5% Solution, hergestellt von Alpha Therapeutic Corporation in Los Angeles, CA.) wurde einer Adenovirus-Suspension mit 5 × 10⁸ pfu/ml Virus zugegeben und ergab Gesamt-HSA-Konzentrationen von 0% (keine Zugabe), 0,005% und 0,1%, und diese Suspensionen wurden in einem Nadel-Injektionskatheter wie dem von Beispiel 1 30 Minuten lang inkubiert. Die Lösung wurde entfernt, und die Aktivität des Adenovirus wurde in einem Assay bestimmt. Die Ergebnisse sind in 11 dargestellt, welche zeigt, dass die Zugabe von HSA unmittelbar zur Virus-Suspension eine konzentrationsabhängige schützende Wirkung auf die Adenovirus-Aktivität hat. Adenovirus in einer Lösung von 0,1% HSA hat eine erheblich größere Aktivität (82%) nach der Inkubation im Katheter als Adenovirus ohne zugegebenes HSA (1,6%).
Beispiel 10. Untersuchung der Virusadsorption
In diesem Beispiel wurden Daten für OD260 (optische Dichte bei einer Wellenlänge von 260 nm) für Virusstock, Virusstock nach 1:10 Verdünnung in PBS, Virusstock nach Spülung eines Injektionskatheters, Virusstock nach 30 Minuten Inkubation in einem Injektionskatheter und Virusstock nach 30 Minuten Inkubation in Polyethylen (hoher Dichte) aufgenommen. Der Virusstock-Titer in diesem Beispiel war 1E + 09 pfu/ml.
OD260 liefert Daten über die Viruskonzentration, welche unabhängig von der biologischen Aktivität sind. OD260-Daten für den Virusstock (1E + 09 pfu/ml) ohne Aussetzen im Katheter (Kontrolle), nach Spülung des Katheters und nach einer Inkubationszeit von 30 Minuten im Katheter werden in 12 vorgestellt. Diese Daten schlagen vor, dass die Konzentration der Viruspartikel effektiv die gleiche für nicht im Injektionskatheter ausgesetzte Proben, im Injektionskatheter während des kurzen Spülungsvorgangs ausgesetzte Proben und im Injektionskatheter 30 Minuten lang ausgesetzte Proben ist. Diese Daten schlagen in Kombination mit den Daten aus den obigen Beispielen vor, dass der Katheter auf irgendeine Art (z.B. durch Adsorption) keine wesentlichen Mengen von Viren zurückhält, sondern vorwiegend inaktivierend auf den Virus wirkt. (13 enthält auch einen Absorptionswert für eine 1:10-Verdünnung des Virusstocks, wodurch die Empfindlichkeit des Verfahrens deutlich gemacht wird.)
OD260-Daten für Virusstock (1E + 09 pfu/ml), für Virusstock bei 1:10-Verdünnung (1E + 08 pfu/ml) und für Virusstock nach 30 Minuten Inkubation in Polyethylen sind in 13 dargestellt. Wie erwartet, ist OD260 nach einer 1:10-Verdünnung des Virusstocks in der Größenordnung von einem Zehntel gegenüber nicht-verdünntem Virusstock, gemäß dem Beerschen Gesetz. Weiterhin sind die Unterschiede zwischen dem OD260 des Virusstocks und dem des Virusstocks nach 30 Minuten in Polyethylen zwar vorhanden, scheinen aber keine statistischen Unterschiede zu sein. Diese Daten in Kombination mit den Daten der obigen Beispiele schlagen vor, dass Polyethylen Viren zurückhalten kann (z.B. durch Adsorption), jedoch vorwiegend inaktivierend auf den Virus wirkt.
LEGENDE
1.

Zeitverlaufsauswertung der Viruskompatibilität
Virustiter (pfu/ml)
Inkubationszeit (Minuten)

2.

Zeitverlaufsauswertung der Viruskompatibilität
% Aktivität von Virusstock
Inkubationszeit (Minuten)

3

Wirkung des Virustiters auf die Aktivität
% Aktivität von Virusstock
Durchspülung – 30 Minuten Inkubation
3 × 10^7 pfu/ml Stock (Injektionskatheter)
4 × 10^8 pfu/ml Stock (Injektionskatheter)
4 × 10^8 pfu/ml Stock (Kontrolle)

4

5
Materalkompatibilität mit Adenovirus

Virustiter (pfu/ml)
Lumenmaterial
Kontrolle – Kontrolle – Nitinol – rostfreier Stahl – rostfreier Stahl angepresst an rostfreien Stahl – rostfreier Stahl/Nitinol, isolierter Übergang – Polyethylen – Injektionskatheter – passivierter Injektionskatheter

6

Materalkompatibilität mit Adenovirus
% Aktivität von Virusstock
Lumenmaterial
Kontrolle – Kontrolle – Nitinol – rostfreier Stahl – rostfreier Stahl angepresst an rostfreien Stahl – rostfreier Stahl/Nitinol, isolierter Übergang – Polyethylen – Injektionskatheter – passivierter Injektionskatheter

7

Materalkompatibilität mit Adenovirus
% Restvirusaktivität
Kontrolle1 – Kontrolle2 – Kontrolle3 – rostfreier Stahl – passivierter rostfreier Stahl – autoklavierter rostfreier Stahl – Nitinol – Polycarbonat – Polypropylen – HDPE – PTFE – ETFE – FEP – PET – Polyimid – PEEK – Nylon-6,6 – ABS – FDR2 – FDA23 – HB-Fuller – Remedy.

8

Spritzenkompatibilität mit Adenovirus
% Restvirusaktivität
Nadel-Injektionskatheter – 1 ml-Polypropylen-Spritze mit 27 g-Nadel – 100 μl-Glasspritze, keine Nadel – Kontrolle

9

Wirkung von BSA-Spülung auf die Virusaktivität
% Aktivität von Virusstock
Kontrolle – Injektionskatheter – mit BSA gespülter Injektionskatheter – mit PBS gespülter Injektionskatheter

10

Virusaktivität nach Katheter-Durchspülung
% Restaktivität
Zeit (Minuten)
Spülung mit PBS
Spülung mit 5% HSA

11

Kompatibilität von Adenovirus
Formuliert mit HSA im Katheter
% Restvirusaktivität
HSA-Zugabe zu Adenovirus-Suspension

12

Viruskonzentration nach Behandlung
OD bei 260 nm
Virusstock 1 × 10^9 pfu/ml – Injektionskatheter Spülung – Injektionskatheter 30 min Inkubation

13

Viruskonzentration nach Behandlung
OD bei 260 nm
Virusstock 1 × 10^9 pfu/ml – Virusverdünnung 1:10 – Polyethylen 30 min Inkubation

Claims

Modifizierte medizinische Vorrichtung zur Zuführung eines pharmazeutisch aktiven Materials, welche ein Katheter mit einem inkompatiblen metallischen Zuführlumen ist, welches im wesentlichen so wirkt, dass die pharmazeutische Wirksamkeit des pharmazeutisch aktiven Materials bei Kontakt mit dem pharmazeutisch aktiven Material um wenigstens 5% vermindert wird; wobei das inkompatible metallische Zuführlumen dadurch modifiziert wird, dass es mit einer Schicht von Polymermaterial versehen wird, so dass die wesentliche Verminderung der pharmazeutischen Wirksamkeit des pharmazeutisch aktiven Materials bei Kontakt mit dem modifizierten Zuführlumen vermindert wird.
Modifizierte medizinische Vorrichtung nach Anspruch 1, wobei der Katheter ein intravaskulärer Katheter, vorzugsweise ein Injektionskatheter, oder ein perkutaner, myokardialer Revaskularisationskatheter oder ein transmyokardialer Revaskularisationskatheter ist.
Modifizierte medizinische Vorrichtung nach Anspruch 1 oder 2, wobei das inkompatible metallische Zuführlumen rostfreien Stahl oder Nitinol aufweist.
Modifizierte medizinische Vorrichtung nach Anspruch 1, wobei das Polymermaterial ein pharmazeutisch akzeptables, natürliches Polymer aufweist, vorzugsweise ein Protein, insbesondere Albumin, oder wobei das natürliche Polymer ausgewählt wird aus Hyaluronsäure, Laminin, Fibronektin, Fibrin, Collagendextran, Dextransulfat und Heparin, oder wobei das natürliche Polymer ein Polysaccharid ist.
Modifizierte medizinische Vorrichtung nach Anspruch 1, wobei das Polymermaterial ein synthetisches Polymer enthält, vorzugsweise ausgewählt aus einem Polyalkylen und einem Fluorkohlenstoffpolymer, insbesondere ausgewählt aus Polyethylen von niedriger Dichte, Polyethylen von hoher Dichte, Polypropylen, Polytetrafluorethylen, Poly(tetrafluorethylen-co-hexafluorpropen), modifiziertem Ethylen-tetrafluorethylen-Copolymer, Ethylen-Chlortrifluorethylen-Copolymer und Polyvinylidenfluorid, ist insbesondere ein Polyether-Blockamid oder ein Silizium-Polymer.
Modifizierte medizinische Vorrichtung nach Anspruch 5, wobei das Polymermaterial durch Beschichten des inkompatiblen metallischen Zuführlumens mit ungehärtetem Polymer und durch Härten des ungehärteten Polymers geliefert wird, wobei das Polymer vorzugsweise ein Siliziumharz ist, oder wobei das Polymermaterial in Form eines vorgeformten Röhrchens geliefert wird.
Modifizierte medizinische Vorrichtung nach Anspruch 1, wobei das pharmazeutisch aktive Material ein Mittel enthält, ausgewählt aus der Gruppe von Polynucleotiden, insbesondere nackter DNA, einem viralen Vektor wie z.B. einem adenoviralen Vektor, oder einem nicht-viralen Vektor, Proteinen, Medikamenten aus kleinen Molekülen und Medikamenten aus großen Molekülen, oder Viren oder virenähnliche Partikel enthält.
Modifizierte medizinische Vorrichtung nach Anspruch 1, wobei das inkompatible metallische Zuführlumen Edelstahl oder Nitinol aufweist.
Modifizierte medizinische Vorrichtung nach Anspruch 8, wobei die Schicht aus kompatiblerem Material eine Polymerschicht ist, die ein synthetisches Polymer aufweist.
Modifizierte medizinische Vorrichtung nach Anspruch 9, wobei der Katheter ein Injektionskatheter ist.
Modifizierte medizinische Vorrichtung nach Anspruch 9, wobei das pharmazeutisch aktive Material einen viralen Vektor aufweist.