DE60029712T2

DE60029712T2 - Feste oral anzuwendende Arzneizubereitung mit gesteuerter Wirkstoffabgabe enthaltend eine säureempfindliche Benzimidazolverbindung

Info

Publication number: DE60029712T2
Application number: DE60029712T
Authority: DE
Inventors: Antonio. Lopez Cabrera; Vincent. Mancinelli; Pedro Juan. Solanas Ibarra
Original assignee: Laboratorios del Dr Esteve SA
Current assignee: Esteve Pharmaceuticals SA
Priority date: 1999-09-13
Filing date: 2000-09-13
Publication date: 2007-08-02
Anticipated expiration: 2020-09-14
Also published as: JP4885347B2; ES2168043B1; DK1086694T3; KR100724201B1; DE60029712D1; ES2269088T3; ATE334679T1; EP1086694B1; AU5791900A; AU777322B2; ES2168043A1; KR20020020974A; EP1086694A3; CY1106219T1; JP2001199878A; CA2318008C; EP1086694A2; US6780436B1; CA2318008A1; PT1086694E

Description

Gebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft neue pharmazeutische Formulierungen, die eine säurelabile Benzimidazolverbindung enthalten, die für orale Verabreichung geeignet sind, aus einer Reihe von Pellets besteht, die den aktiven Bestandteil, eine oder mehrere Zwischenschichten, die mindestens ein System mit modifizierter Freisetzung umfassen, und eine äußere enterische Beschichtung umfassen. Die Erfindung betrifft auch das Verfahren zur Herstellung der Pellets und pharmazeutische Formulierungen und deren Verwendung in der Medizin.
Hintergrund der Erfindung
Die Verbindung 5-Methoxy-2[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol ist eine Benzimidazolverbindung, die zur Inhibierung der Magensaftsekretion bei Säugern geeignet ist. Sie ist insbesondere geeignet zur Vorbeugung und Behandlung von Erkrankungen, die mit der Sekretion von Magensäure zusammenhängen, beispielsweise Magengeschwür (Magen-Ulkus), Zwölffingerdarmgeschwür (Duodenal-Ulkus), Reflux-Ösophagitis, Zollfinger-Ellison-Syndrom, usw. Andere Benzimidazolverbindungen mit Anti-Ulkus-Aktivität sind Pantoprazol, Lansoprazol und Rabeprazol.
Omeprazol ist ebenso wie im Falle der anderen Benzimidazolverbindungen, die von therapeutischem Interesse sind, eine säurelabile Verbindung. Dies führt zu zahlreichen Problemen, wenn eine pharmazeutische Formulierung zur oralen Verabreichung entwickelt werden soll, weil die Verbindung abgebaut wird, wenn sie in Kontakt mit dem Mageninhalt kommt, der eine stark saure Umgebung ist. Diese Labilität kann für die Varia bilität der intra- und interindividuellen therapeutischen Reaktion auf Omeprazol verantwortlich sein.
Um den Kontakt zwischen säurelabilen Verbindungen und Magensaft nach oraler Verabreichung der Verbindungen zu vermeiden, sind feste pharmazeutische Formulierungen entwickelt worden, die einen Kern, der die säurelabile Verbindung enthält, und eine Außenschicht umfassen, die eine magensaftbeständige Beschichtung bildet, welche durch eine oder mehrere Zwischenschichten getrennt sein können. In einigen Fällen können keine konventionellen enterischen Beschichtungen von saurer Natur verwendet werden, weil sich die aktive Verbindung bei entweder direktem oder indirekten Kontakt mit dieser Beschichtung zersetzen würde. Dies würde durch eine Farbveränderung und eine Verringerung der Menge an aktiver Verbindung im Zeitverlauf deutlich.
Es gibt mehrere Wege, das mit der Stabilität der aktiven Verbindung verbundene Problem zu lösen. Einer hiervon besteht darin, eine alkalische Umgebung um die säurelabile Benzimidazolverbindung herum zu schaffen, was durch Verwendung alkalischer Salze der Benzimidazolverbindung und/oder Einbringung einer Verbindung mit alkalischer Reaktion in die pharmazeutische magensaftbeständige Zubereitung erreicht wird (siehe beispielsweise EP-A-0 244 380 und US-A-4 786 505). Eine weitere Weise zur Lösung des Probleme der Stabilität der aktiven Verbindung basiert auf der Erzeugung einer physischen Barriere, die eine vollständige Trennung zwischen der aktiven Verbindung und der enterischen Schicht herbeiführt, wodurch jeglicher Abbau der aktiven Verbindung vermieden wird, und die Verwendung annehmbarer pharmazeutischer Hilfsmittel außer jenen umfasst, die eine alkalische Reaktion ergeben (siehe beispielsweise EP-A-0 773 025).
Die europäische Patentanmeldung EP-A-0 244 380 beschreibt pharmazeutische Formulierungen, die zur oralen Verabreichung säurelabiler Substanzen geeignet sind, die (a) einen Kern, der die aktive Substanz zusammen mit einer Verbindung mit alkalischer Reaktion enthält, (b) eine oder mehrere inerte Zwischenschichten, die die Hilfsstoffe für die Tabletten enthalten, die in wasser löslich sind und in Wasser rasch zerfallen, ein Polymer, das einen in Wasser löslichen Film bildet, gegebenenfalls zusammen mit Verbindungen mit alkalischer Reaktion, die als pH-Wert-Regulatoren zwischen dem Kern und der äußeren Schicht wirken, und (c) eine Außenschicht umfassen, die aus einer enterischen Beschichtung besteht.
US-A-4 786 505 beschreibt pharmazeutische Formulierungen, die zur oralen Verabreichung von Omeprazol geeignet sind, die (a) einen Kern, der Omeprazol und eine Verbindung mit alkalischer Reaktion, ein alkalisches Salz von Omeprazol und eine Verbindung mit alkalischer Reaktion oder nur ein alkalisches Salz von Omeprazol, (b) ein oder mehrere inerte Zwischenschichten, die in Wasser löslich sind oder die in Wasser rasch zerfallen, und (c) eine Außenschicht umfassen, die aus einer enterischen Beschichtung besteht.
US-A-5 626 875 beschreibt pharmazeutische Formulierungen, die für die orale Verabreichung säurelabiler Benzimidazolverbindungen geeignet sind, die (a) einen Kern, der aus inerten Körnern, der aktiven Verbindung, einem inerten Polymer, das in Wasser löslich ist, sowie Hilfsstoffen gebildet ist, die keine alkalischen Reaktionen zeigen, (b) eine inerte Schicht, die den genannten Kern beschichtet, aus einem in Wasser löslichen Polymer und nicht-alkalischen Hilfsstoffen gebildet ist, und (c) eine Außenschicht umfasst, die aus einer enterischen Beschichtung besteht.
Andere pharmazeutische Formulierungen von Benzimidazolverbindungen sind in den folgenden PCT-Patentanmeldungen beschrieben:

– WO-A-96/01623, die eine Dosierform beschreibt, die aus mehreren Einheiten zusammengesetzt ist, die Omeprazol oder ein alkalisches Salz davon enthalten, und die aus Einheiten zusammengesetzt ist, die in Form von Schichten, die individuell mit einer enterischen Beschichtung bedeckt sind, die die aktive Verbindung enthält, angeordnet sind. Diese in Form von enterisch bedeckten Schichten angeordneten Einheiten werden mit Hilfsstoffen für Tabletten gemischt, die danach zusammen komprimiert werden; und
– WO-A-96/01624, die eine Dosierform beschreibt, die aus mehreren Einheiten ähnlich den in der Anmeldung PCT WO-A-96/01623 beschriebenen zusammengesetzt ist, die als aktiven Bestandteil einen Inhibitor von H⁺K⁺-ATPase [Protonenpumpe] enthalten, der in saurem Medium labil ist, beispielsweise Omeprazol, Lansoprazol oder Pantoprazol.

Ein mit einigen pharmazeutischen Formulierungen zur oralen Verabreichung säurelabiler Benzimidazolverbindungen verbundenes Problem hängt mit der Plasmahalbwertzeit des aktiven Bestandteils zusammen. Die Plasmakonzentration von Omeprazol, das mittels Hartgelatinekapseln verabreicht wird, die Omeprazolpellets mit enterischer Beschichtung enthalten, ist allgemein 2 Stunden nach der Verabreichung auf dem Spitzenwert und flaut später allmählich ab. Dies führt zu großen Fluktuationen der Konzentration des aktiven Bestandteils in Blut und Geweben, die wiederum zu der Notwendigkeit führen, das Medikament häufig verabreichen zu müssen, um eine geeignete, therapeutisch wirksame Konzentration aufrechtzuerhalten.
Bekanntermaßen ist es, damit ein bestimmter aktiver Bestandteil in therapeutisch wirksamer Weise wirken kann, erfor derlich, eine Konzentration im Blut zu erreichen, die innerhalb des als "effektive Konzentration" bekannten Bereichs liegt. Die Konzentration des aktiven Bestandteils im Blut in Niveaus über der effektiven Konzentration neigt dazu, das Vorkommen von Nebenwirkungen zu erhöhen, während Konzentrationen unter dem effektiven Konzentrationsniveau zu schwacher oder keiner pharmakologischen Reaktion führen. In der Absicht, ein Blutkonzentrationsniveau eines aktiven Bestandteils zu erreichen, das innerhalb des effektiven Konzentrationsbereichs liegt, sind verschiedene feste pharmazeutische Formulierungen mit modifizierter Freisetzung entwickelt worden, die die Einstellung der Freisetzung und Absorption des aktiven Bestandteils in Hinsicht auf dessen Biotransformation und dessen Eliminierung aus dem Organismus ermöglichen, wodurch die Nebenwirkungen verringert werden können und die Wirkung des aktiven Bestandteils verlängert werden kann.
Trotz der zahlreichen Vorteile, die feste pharmazeutische Formulierungen mit modifizierter Freisetzung aufweisen, sind nicht viele derartige pharmazeutische Formulierungen zur Verabreichung von Omeprazol oder anderen säurelabilen Benzimidazolverbindungen beschrieben worden.
Die Patentanmeldung PCT WO-A-98/52547 beschreibt eine pharmazeutische Formulierung eines aktiven Bestandteils, beispielsweise eines Inhibitors der Protonenpumpe, wie Omeprazol, die für dessen orale Verabreichung geeignet ist, die eine Zusammensetzung für die kontrollierte Freisetzung eines aktiven Bestandteils in der Magenumgebung während eines längeren Zeitraums umfasst, die einen aktiven Bestandteil in dem inneren Kern der Mikrokugel, eine Schicht, die die Freisetzungsrate des aktiven Bestandteils kontrolliert, die aus einem in Wasser unlöslichen Polymer besteht, und eine Außenschicht eines Bioklebstoffs in Form eines kationischen Polymers umfasst. Diese Formulierungen wirken allgemein durch Freisetzung des aktiven Bestandteils in der Magenumgebung während eines verlängerten Zeitraums, und es wird deren Adhäsion an den Schleimhautmembranen erreicht.
Es wäre daher vorteilhaft, neue feste orale pharmazeutische Formulierungen mit modifizierter Freisetzung zu entwickeln, die das Arsenal der Medien erhöhen, die effektive Verabreichung säurelabiler Benzimidazolverbindungen ermöglichen. Infolge der Charakteristika dieses Typs von aktivem Bestandteil können Verbindungen mit saurer Natur jedoch nicht verwendet werden, da sie zur Zersetzung des aktiven Bestandteils führen können.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Die Erfindung liefert eine feste pharmazeutische Formulierung mit modifizierter Freisetzung, die eine säurelabile Benzimidazolverbindung als aktiven Bestandteil enthält, zur oralen Verabreichung geeignet ist, nachfolgend als erfindungsgemäße pharmazeutische Formulierung bezeichnet, die eine Reihe von Pellets umfasst, die den aktiven Bestandteil, eine oder mehrere Zwischenschichten, die mindestens ein nachhaltiges Freisetzungssystem umfassen, und eine äußere enterische Beschichtung umfassen.
In dem in dieser Beschreibung verwendeten Sinne schließt der Begriff "säurelabile Benzimidazolverbindung" die Benzimidazolverbindungen von therapeutischem Interesse ein, deren Halbwertszeit (i) kürzer als 10 Minuten in einer wässrigen Lösung mit einem pH-Wert unter 4 ist. und/oder (ii) zwischen 10 Minuten und 65 Stunden in einer wässrigen Lösung liegt, die einen pH-Wert von 7 hat, beispielsweise Omeprazol, Lansoprazol, Pantoprazol, Rabeprazol, sowie die Verbindung, auf die in der Patentanmeldung PCT WO-A-97/12581 verwiesen wurde.
In einer speziellen Ausführungsform ist die säurelabile Benzimidazolverbindung eine 2[(2-Pyridinyl)methylsulfinyl]benzimidazolverbindung mit der Formel (I):
wobei
R¹ Wasserstoff, Methoxy oder Difluormethoxy ist,
R² Methyl oder Methoxy ist,
R³ Methoxy, 2,2,2-Trifluorethoxy oder 3-Methoxypropoxy ist, und
R⁴ Wasserstoff oder Methyl ist.
Die erfindungsgemäß bereitgestellten aktiven Pellets mit modifizierter Freisetzung und Magensaftbeständigkeit, die eine säurelabile Benzimidazolverbindung als aktiven Bestandteil enthalten, nachfolgend die erfindungsgemäßen Pellets, umfassen:

(a) einen inerten Kern;
(b) eine über dem inerten Kern (a) angeordnete aktive Schicht, die durch eine säurelabile Benzimidazolverbindung, ein inertes, nicht alkalisches, wasserlösliches Polymer und einen oder mehrere pharmazeutisch verträgliche, inerte Hilfsstoffe gebildet ist,
(c) eine oder mehrere Zwischenschichten, die
(i) eine inerte, nicht alkalische Beschichtung, die aus einem inerten, nicht alkalischen, wasserlöslichen Polymer und einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen, inerten Hilfsstoffen gebildet ist, und
(ii) ein modifiziertes Freisetzungssystem umfassen, das ein inertes, nicht alkalisches, wasserlösliches Polymer und ein inertes, nicht alkalisches, nicht wasserlösliches Polymer umfasst; wobei die Zwischenschicht(en) (c) über der Schicht (b) angeordnet sind, die den inerten Kern bedeckt, und
(d) eine Außenschicht umfasst, die eine über der Zwischenschicht/den Zwischenschichten (c) angeordnete enterische Beschichtung umfasst.

In einer speziellen Ausführungsform enthält die Zwischenschicht bzw. enthalten die Zwischenschichten (c) in den erfindungsgemäßen Pellets separat:

(i) eine oder mehrere Schichten, die die nicht alkalische, inerte Beschichtung bilden, und
(ii) eine oder mehrere Schichten, die das modifizierte Freisetzungssystem enthalten.

In dieser speziellen Ausführungsform werden die inerten Beschichtungsschichten und modifizierten Freisetzungsschichten voneinander getrennt und bilden unabhängige Schichten. Die Anzahl der Schichten der inerten Beschichtung und die Anzahl der Schichten mit modifizierter Freisetzung ist in gleicher Weise variabel, ebenso wie die Reihenfolge, in der diese Schichten erscheinen. Sie können in alternierender Weise erscheinen. In einer einfachen Realisierung umfassen die in diese spezielle Ausführungsform eingeschlossenen erfindungsgemäßen Pellets eine einzelne inerte Beschichtungsschicht und eine einzelne modifizierte Freisetzungsschicht. Ein repräsentatives Beispiel für diese spezielle Ausführungsform der Erfindung ist aus einigen magensaftbeständigen Pellets mit modifizierter Freiset zung zusammengesetzt, die eine säurelabile Benzimidazolverbindung als aktiven Bestandteil enthalten, die

(a) einen inerten Kern;
(b) eine über dem inerten Kern (a) angeordnete aktive Schicht, die durch eine säurelabile Benzimidazolverbindung, ein inertes, nicht alkalisches, wasserlösliches Polymer und einen oder mehrere pharmazeutisch verträgliche, inerte Hilfsstoffe gebildet ist,
(c1) eine Zwischenschicht, die eine nicht alkalische, inerte Beschichtung bildet, die über der den inerten Kern bedeckenden aktiven Schicht (b) angeordnet ist, und aus einem inerten, nicht alkalischen, wasserlöslichen Polymer und einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren inerten Hilfsstoffen gebildet ist;
(c2) eine Zwischenschicht mit modifizierter Freisetzung, die über der inerten Zwischenschicht (c1) angeordnet ist, die ein inertes, nicht alkalisches, wasserlösliches Polymer und ein inertes, nicht alkalisches, nicht wasserlösliches Polymer umfasst; und
(d) eine Außenschicht umfassen, die aus einer über der Zwischenschicht mit modifizierter Freisetzung (c2) angeordneten enterischen Beschichtung besteht.

In einer anderen speziellen Ausführungsform enthält die Zwischenschicht bzw. enthalten die Zwischenschichten (c) in den erfindungsgemäßen Pellets eingemischt:

(i) die nicht alkalische, inerte Beschichtung und
(ii) das modifizierte Freisetzungssystem.

In dieser speziellen Ausführungsform werden die Schichten der inerten Beschichtung und der modifizierten Freisetzung untereinander gemischt und bilden eine einzelne Schicht mit va riabler Dicke. Ein repräsentatives Beispiel für diese spezielle Ausführungsform der Erfindung ist aus einigen magensaftbeständigen Pellets mit modifizierter Freisetzung zusammengesetzt, die eine säurelabile Benzimidazolverbindung als aktiven Bestandteil enthalten, die

(a) einen inerten Kern;
(b) eine über dem inerten Kern (a) angeordnete aktive Schicht, die durch eine säurelabile Benzimidazolverbindung, ein inertes, nicht alkalisches, wasserlösliches Polymer und einen oder mehrere pharmazeutisch verträgliche, inerte Hilfsstoffe gebildet ist,
(c) eine Zwischenschicht, die (i) eine inerte, nicht alkalische, wasserlösliche Beschichtung und einen oder mehrere inerte, pharmazeutisch annehmbare Hilfsstoffe und (ii) ein modifiziertes Freisetzungssystem umfasst, das ein inertes, nicht alkalisches, wasserlösliches Polymer und ein inertes, nicht alkalisches, wasserunlösliches Polymer umfasst, wobei diese Zwischenschicht über der aktiven Schicht (b) angeordnet ist, die den inerten Kern bedeckt, und
(d) eine Außenschicht umfassen, die eine über der Zwischenschicht (c) angeordnete enterische Beschichtung umfasst.

Eine weitere spezielle Ausführungsform, die im Schutzumfang der vorliegenden Erfindung vorgesehen ist, umfasst ein "gemischtes" Pellet, das heißt ein erfindungsgemäßes Pellets, bei dem die Zwischenschicht oder Zwischenschichten (c) eine Mischung umfasst bzw. umfassen, die durch (1) eine oder mehrere Schichten aus inerter Beschichtung und einer oder mehreren Schichten mit modifizierter Freisetzung gebildet ist, und (2) eine Mischung umfasst, die aus der inerten Beschichtung und dem System mit modifizierter Freisetzung besteht.
Der inerte Kern (a) ist eine in Bezug auf den aktiven Bestandteil pharmazeutisch inerte Substanz, das heißt, dass sie unter den verwendeten Bedingungen nicht mit dem aktiven Bestandteil in einer solchen Weise reagiert, dass sie sich zersetzt, und kann aus einem Zucker, beispielsweise Saccharose, Stärke und Mischungen davon zusammengesetzt sein. In einer speziellen Ausführungsform sind die inerten Kerne aus einer Mischung aus Saccharose und Maisstärke zusammengesetzt, haben eine durchschnittliche Größe, die zwischen 0,3 und 1,4 mm liegt, und entsprechen den Anforderungen der USP (United States Pharmacopeia) [Monograph of Sugar Spheres, USP NF 18]. In einer speziellen Ausführungsform liegen die inerten Kerne (a) in dem erfindungsgemäßen Pellet in einer Menge vor, die in Bezug auf das Gesamtgewicht des Pellets zwischen 20 Gew.-% und 70 Gew.-% liegt.
Die aktive Schicht (b) umfasst (i) eine säurelabile Benzimidazolverbindung, vorzugsweise eine Verbindung der Formel (I), insbesondere Omeprazol, (ii) ein inertes, wasserlösliches und nicht alkalisches Polymer, wie Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) oder Hydroxypropylcellulose (HPC), und (iii) einen oder mehrere pharmazeutisch annehmbare Hilfsstoffe, wie Antiklebrigkeitsmittel oder Verdünnungsmittel, beispielsweise Talkum. In dem in dieser Beschreibung verwendeten Sinne bezieht sich der Begriff "inert" in Anwendung auf ein Polymer oder einen Hilfsstoff auf die Tatsache, dass die Verbindungen unter den verwendeten Bedingungen nicht reagieren. In einer speziellen Ausführungsform liegen die aktive Schicht (b) in dem erfindungsgemäßen Pellet in einer Menge vor, die in Bezug auf das Gesamtgewicht des Pellets zwischen 10 Gew.-% und 50 Gew.-% liegt.
Wie bereits zuvor erwähnt wurde, umfasst die Zwischenschicht bzw. umfassen die Zwischenschichten (c) eine oder meh rere Schichten aus inerter Beschichtung und eine oder mehrere Schichten mit modifizierter Freisetzung (das heißt jene, die das modifizierte Freisetzungssystem enthalten), die voneinander unter Bildung von einer oder mehreren Zwischenschichten getrennt sind, oder anderweitig miteinander unter Bildung einer einzigen Zwischenschicht gemischt sind oder ein anderes gemischtes System, das beide Realisierungen kombiniert. In einer speziellen Ausführungsform liegt bzw. liegen die Zwischenschicht(en) (c) in einer Menge vor, die in Bezug auf das Gesamtgewicht des Pellets zwischen 5 Gew.-% und 30 Gew.-% liegt.
Die Schicht oder Schichten aus inerter Beschichtung umfassen (i) ein inertes, nicht alkalisches, wasserlösliches Polymer, wie HPMC oder HPC, und (ii) ein oder mehrere inerte, pharmazeutisch annehmbare Hilfsstoffe, wie Antiklebrigkeitsmittel oder Verdünnungsmittel, beispielsweise Talkum, und ein Pigment oder Opazifizierungsmittel, beispielsweise Titandioxid.
Die Schicht oder Schichten mit modifizierter Freisetzung umfasst bzw. umfassen ein modifiziertes Freisetzungssystem, das ein inertes, nicht alkalisches, wasserunlösliches Polymer, beispielsweise Ethylcellulose (EC) oder ein Copolymer von Ammoniummethacrylat [Eudragit^® RS und RL30D] oder jeglichen anderen Hilfsstoff, der zur Modifizierung der Freisetzung des aktiven Bestandteils geeignet ist, zusammen mit einem inerten, nicht alkalischen, wasserlöslichen Polymer, wie HPMC, und einem Plastifizierungsmittel, beispielsweise Dibutylsebacat oder ähnliche Plastifizierungsmittel, und einem Antiklebrigkeitsmittel, wie pyrogener Kieselsäure oder Talkum, umfasst. Diese Schicht(en) liefert bzw. liefern den Verzögerungscharakter und die modifizierte Freisetzung der aktiven Verbindung. Das Verhältnis von unlöslichem Polymer:löslichem Polymer, die in dieser Schicht/diesen Schichten vorhanden sind, kann zwischen sehr weiten Grenzwerten variieren. Das Variieren der Menge an unlöslichem Polymer in Bezug auf das lösliche Polymer ergibt einen größeren oder geringeren Verzögerungseffekt [die Erhöhung der Menge an unlöslichem Polymer in Bezug auf die Menge an löslichem Polymer führt allgemein zu einer langsameren Freisetzung des aktiven Bestandteils]. In einer speziellen Ausführungsform liegt das modifizierte Freisetzungssystem in dem erfindungsgemäßen Pellet typischerweise in Bezug auf das Gewicht des Pellets in einer Menge zwischen 5% und 15% vor.
Die über der Zwischenschicht oder den Zwischenschichten (c) angeordnete Außenschicht (d) bildet die enterische Beschichtung und ist aus (i) einem magensaftbeständigen Polymer, wie einem Methacrylatcopolymer, beispielsweise einem aus Methacrylsäure und Estern von Methacrylsäure gebildeten Copolymer, (ii) einem Plastifizierungsmittel, beispielsweise Triethylcitrat oder ähnlichen Plastifizierungsmitteln, und (iii) einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren, inerten Hilfsstoffen, beispielsweise Talkum, zusammengesetzt. In einer speziellen Ausführungsform liegt die Außenschicht (d), die die enterische Beschichtung bildet, in dem erfindungsgemäßen Pellet in einer Menge vor, die in Bezug auf das Gesamtgewicht des Pellets zwischen 10 Gew.-% und 15 Gew.-% liegt.
Die erfindungsgemäßen Pellets können nach konventionellen Techniken erhalten werden. Eine Übersicht der verschiedenen Verfahren, um Pellets für pharmazeutische Zwecke zu erhalten, findet sich in dem Buch Pharmaceutical Pelletization Technology, herausgegeben von Isaac Ghebre-Sellassie, Marcel Dekker, Inc., 1989. In einer speziellen Ausführungsform werden die erfindungsgemäßen Pellets erhalten, indem die verschiedenen Schichten mittels konventionellen Wirbelbett-Beschichtungstechniken unter Verwendung wässriger Lösungen oder Suspensionen der Komponenten dieser Schichten aufgebracht werden. Kurz gesagt werden in einer Wirbelbettapparatur die inerten Kerne zuerst mit einer Schicht bedeckt, die die säurelabile Benzimidazolverbindung, ein inertes, nicht alkalisches, wasserlösliches Polymer, wie HPMC oder HPC, und einen oder mehrere inerte pharmazeutisch annehmbare Hilfsstoffe enthält, beispielsweise Talkum. Danach wird die aktive Schicht mit einer oder mehreren Zwischenschichten bedeckt, die (i) eine inerte, nicht alkalische Beschichtung, die aus einem inerten, nicht alkalischen, wasserlöslichen Polymer, wie HPMC oder HPC, und einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoffen, beispielsweise Talkum, und einem Pigment oder Opazifizierungsmittel, wie Titandioxid, gebildet ist, und (ii) ein modifiziertes Freisetzungssystem enthalten, das ein inertes, nicht alkalisches, wasserlösliches Polymer, wie HPMC, und ein inertes, nicht alkalisches, wasserunlösliches Polymer, beispielsweise EC oder ein Copolymer von Ammoniummethacrylat oder jegliches andere Hilfsmittel umfasst, das zur Modifizierung der Freisetzung des aktiven Bestandteils geeignet ist. Diese Zwischenschicht kann aus einer variablen Zahl von Schichten aus inerter Beschichtung und einer variablen Anzahl von Schichten mit modifizierter Freisetzung gebildet werden, die getrennt sind, oder kann anderweitig aus einer Einzelschicht gebildet werden, die aus einer Mischung der Schichten aus inerter Beschichtung und mit modifizierter Freisetzung besteht, oder anderweitig durch eine Mischung beider Typen. Schließlich wird die Schicht aus enterischer Beschichtung aufgebracht, die aus einem magensaftbeständigen Polymer oder Copolymer, wie jenen, die durch Methacrylsäure und Ester von Methacrylsäure gebildet werden, einem Plastifizierungsmittel, beispielsweise Triethylcitrat, und einem oder mehreren inerten, pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoffen, beispielsweise Talkum, besteht.
Die erfindungsgemäßen Pellets können in einer geeigneten pharmazeutischen Formulierung verabreicht werden, wie einer festen pharmazeutischen Formulierung, die für die orale Verabreichung, beispielsweise in Form von Hartgelatinekapseln, geeignet ist, oder sie können als Tabletten formuliert werden. Die pharmazeutische Formulierung kann Pellets mit unterschiedlichen modifizierten Freisetzungsprofilen enthalten, das heißt mit modifizierten Freisetzungssystemen, die ein unterschiedlich gewichtetes Verhältnis von unlöslichem Polymer:löslichem Polymer haben, beispielsweise können sie eine Mischung aus (i) Pellets mit einem raschen Freisetzungsprofil und (ii) Pellets mit einem langsamen Freisetzungsprofil in einem Gewichtsverhältnis von (i):(ii) enthalten, das zwischen 5:95 und 95:5 liegt. Die Pellets mit einem langsamen Freisetzungsprofil umfassen ein Verhältnis von unlöslichem Polymer:löslichem Polymer in dem modifizierten Freisetzungssystem, das größer als im Fall von Pellets mit einem raschen Freisetzungsprofil ist. In dem in dieser Beschreibung verwendeten Sinne bezieht sich der Begriff "Pellets mit einem langsamen Freisetzungsprofil" auf Pellets, die in einem wässrigen Medium, pH 6,8, nach 30 Minuten [das heißt 150 Minuten, wenn die 2 Stunden in saurem Medium (HCl) gemäß der Monographie 724 des USP für Arzneimittelfreisetzung "Drug Release", insbesondere für verzögerte Freisetzung (enterisch beschichtete Gegenstände), Delayed-Release (Enteric coated Articles)] gezählt werden] maximal 50% des aktiven Bestandteils freisetzen. Wenn die Menge des unter derartigen Bedingungen freigesetzten aktiven Bestandteils über 50% liegt, werden die Pellets für die Zwecke dieser Beschreibung als "Pellets mit einem raschen Freisetzungsprofil" angesehen. Beispiel 8 zeigt einige veranschaulichende Daten für erfindungsgemäße Pellets mit langsamen Freisetzungsprofilen und raschen Freisetzungsprofilen.
Die Erfindung liefert daher eine feste pharmazeutische Formulierung mit modifizierter Freisetzung, die eine säurelabile Benzimidazolverbindung als aktiven Bestandteil enthält, die für orale Verabreichung geeignet ist, die eine Reihe der erfindungsgemäßen Pellets mit dem gleichen oder unterschiedlichen Freisetzungsprofilen in einer therapeutisch wirksamen Menge umfasst.
Die erfindungsgemäße pharmazeutische Formulierung kann in Abhängigkeit von der genauen Verabreichungsform nach konventionellen Verfahren erhalten werden. Eine Übersicht der unterschiedlichen Verfahren zum Erhalten pharmazeutischer Formulierungen findet sich im Tratado de Farmacia Galenica (Abhandlung über pharmazeutische Formulierungen), C. Fauli i Trillo, Luzán S, S. A. de Ediciones (1993).
Die aktiven Bestandteile können in der gleichen Dosis und gemäß den gleichen Protokollen verabreicht werden, die für die bestehenden kommerziellen pharmazeutischen Formulierungen verwendet werden. Die Dosis des aktiven Bestandteils liegt allgemein zwischen ungefähr 1 mg/kg/Tag und 100 mg/kg/Tag, eingestellt auf die individuellen Bedürfnisse der Patienten und gemäß der Kriterien des Spezialisten.
Die erfindungsgemäße pharmazeutische Formulierung ist gegenüber Auflösung in saurem Medium beständig, stabil gegenüber Passage des Magensafts und ermöglicht die kontrollierte Freisetzung des aktiven Bestandteils in einem alkalischen oder neutralen wässrigen Medium entsprechend den Bedingungen, die sich in dem Teil in der Nähe des Dünndarms finden.
Die Erfindung liefert auch ein Verfahren zur Vorbeugung und Behandlung von Erkrankungen, die mit der abnormalen Sekretion von Magensäure zusammenhängen, das die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge der erfindungsgemäßen phar mazeutischen Formulierung an den betroffenen Patienten umfasst.
Die folgenden Beispiele dienen zur Veranschaulichung der Erfindung. Die Tests der Freisetzung des aktiven Bestandteils wurden gemäß dem Protokoll durchgeführt, dass in der Monographie 724 des USP zur Arzneimittelfreisetzung "Drug Release" beschrieben ist, insbesondere für verzögerte Freisetzung (enterisch beschichtete Gegenstände), Delayed-release (Enteric coated Articles).
Beispiel 1
Eine Suspension des aktiven Bestandteils wurde hergestellt, indem 80,40 g aktiver Bestandteil [Omeprazol oder Lansoprazol], 64,33 g HPMC und 20,12 g Talkum in 642,86 g gereinigtem Wasser (entionisiert) dispergiert wurden.
563,03 g inerte, kugelförmige, gleichförmige Saccharosekerne zwischen 1,0 und 1,2 mm wurden in eine Wirbelbettapparatur eingebracht, über die die zuvor hergestellte Suspension gesprüht wurde. Nach dem Sprühen und vor dem Aufbringen der zweiten Schicht wurden die erhaltenen Kugeln (die mit der aktiven Schicht bedeckten inerten Kerne) getrocknet.
60,54 g HPMC, 8,04 g Talkum und 8,03 g Titandioxid wurden in 402,86 g gereinigtem Wasser dispergiert, und die resultierende wässrige Suspension wurde über die zuvor hergestellten Kugeln gesprüht. Nach dem Sprühen, und bevor die folgende Schicht aufgebracht wurde, wurden die so erhaltenen Kugeln getrocknet.
36,20 g HPMC und 44,25 g wässrige Dispersion von Ethylcellulose (EC) (Verhältnis von EC:HPMC 55:45) wurden in 631,43 g gereinigtem Wasser dispergiert, und die resultierende wässrige Suspension wurde über die zuvor erhaltenen Kugeln gesprüht.
Nach dem Sprühen, und bevor die folgende Schicht aufgebracht wurde, wurden die so erhaltenen Kugeln getrocknet.
88,50 g des Copolymers von Methacrylsäure mit USP/Ph. Eur.-Qualität (wässrige Dispersion Typ C), 13,28 g Diethylcitrat und 13,28 g Talkum wurden in 285,71 g gereinigtem Wasser dispergiert, und die resultierende wässrige Suspension wurde über die zuvor erhaltenen Kugeln gesprüht. Nach Aufbringen dieser Schicht aus enterischer Beschichtung wurden die resultierenden Kugeln (Pellets) getrocknet. Die erhaltenen Pellets hatten ein langsames Freisetzungsprofil.
Beispiel 2
Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, außer dass die Suspension, die die Komponenten der Zwischenschicht der modifizierten Freisetzung enthielt, 24,14 g HPMC und 56,31 g einer wässrigen Dispersion von EC enthielt (Verhältnis von EC:HPMC 70:30). Die erhaltenen Pellets hatten ein sehr langsames Freisetzungsprofil.
Beispiel 3
Eine Suspension des aktiven Bestandteils wurde hergestellt, indem 81,79 g aktiver Bestandteil [Omeprazol oder Lansoprazol], 62,91 g HPMC und 19,66 g Talkum in 629,10 g gereinigtem Wasser (entionisiert) dispergiert wurden.
547,34 g inerte, kugelförmige, gleichförmige Saccharosekerne zwischen 1,0 und 1,2 mm wurden in eine Wirbelbettapparatur eingebracht, über die die zuvor hergestellte Suspension gesprüht wurde. Nach dem Sprühen und vor dem Aufbringen der zweiten Schicht wurden die erhaltenen Kugeln (die mit der aktiven Schicht bedeckten inerten Kerne) getrocknet.
58,98 g HPMC, 7,86 g Talkum und 7,86 g Titandioxid wurden in 393,20 g gereinigtem Wasser dispergiert, und die resultie rende wässrige Suspension wurde über die zuvor hergestellten Kugeln gesprüht. Nach dem Sprühen, und bevor die folgende Schicht aufgebracht wurde, wurden die so erhaltenen Kugeln getrocknet.
39,32 g HPMC und 39,32 g einer wässrigen Dispersion von Ethylcellulose (EC) (Verhältnis von EC:HPMC 50:50) wurden in 786,40 g gereinigtem Wasser dispergiert, und die resultierende wässrige Suspension wurde über die zuvor erhaltenen Kugeln gesprüht. Nach dem Sprühen, und bevor die folgende Schicht aufgebracht wurde, wurden die so erhaltenen Kugeln getrocknet.
103,81 g des Copolymers von Methacrylsäure mit USP/Ph. Eur.-Qualität (wässrige Dispersion Typ C) [Eudragit^® L30D], 15,57 g Triethylcitrat [Eudraflex^®] und 15,59 g Talkum wurden in 332,20 g gereinigtem Wasser dispergiert, und die resultierende wässrige Suspension wurde über die zuvor erhaltenen Kugeln gesprüht. Nach Aufbringen dieser Schicht aus enterischer Beschichtung wurden die resultierenden Kugeln (Pellets) getrocknet. Die erhaltenen Pellets hatten ein langsames Freisetzungsprofil.
Beispiel 4
Das in Beispiel 3 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, außer dass die Suspension, die die Komponenten der Zwischenschicht der modifizierten Freisetzung enthielt, 31,46 g HPMC und 47,18 g einer wässrigen Dispersion von EC enthielt (Verhältnis von EC:HPMC 60:40). Die erhaltenen Pellets hatten ein langsames Freisetzungsprofil.
Beispiel 5
Das in Beispiel 3 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, außer dass die Suspension, die die Komponenten der Zwischenschicht der modifizierten Freisetzung enthielt, 23,59 g HPMC und 55,05 g einer wässrigen Dispersion von EC enthielt (Verhältnis von EC:HPMC 70:30). Die erhaltenen Pellets hatten ein sehr langsames Freisetzungsprofil.
Beispiel 6
Eine Suspension des aktiven Bestandteils wurde hergestellt, indem 402 g aktiver Bestandteil [Omeprazol oder Lansoprazol], 321,65 g HPMC und 100,6 g Talkum in 3.214,3 g gereinigtem Wasser (entionisiert) dispergiert wurden.
2.815,15 g inerte, kugelförmige, gleichförmige Saccharosekerne zwischen 1,0 und 1,2 mm wurden in eine Wirbelbettapparatur eingebracht, über die die zuvor hergestellte Suspension gesprüht wurde. Nach dem Sprühen und vor dem Aufbringen der zweiten Schicht wurden die erhaltenen Kugeln (die mit der aktiven Schicht bedeckten inerten Kerne) getrocknet.
302,7 g HPMC, 40,2 g Talkum und 40,15 g Titandioxid wurden in 2.014,3 g gereinigtem Wasser dispergiert, und die resultierende wässrige Suspension wurde über die zuvor hergestellten Kugeln gesprüht. Nach dem Sprühen, und bevor die folgende Schicht aufgebracht wurde, wurden die so erhaltenen Kugeln getrocknet.
162,91 g HPMC und 957,36 g einer wässrigen Dispersion von Ethylcellulose (EC) (Verhältnis von EC:HPMC 85:15) wurden in 3.157,15 g gereinigtem Wasser dispergiert, und die resultierende wässrige Suspension wurde über die zuvor erhaltenen Kugeln gesprüht. Nach dem Sprühen, und bevor die folgende Schicht aufgebracht wurde, wurden die so erhaltenen Kugeln getrocknet.
1.475 g des Copolymers von Methacrylsäure mit USP/Ph. Eur.-Qualität (wässrige Dispersion Typ C) [Eudragit^® L30D], 66,4 g Triethylcitrat [Eudraflex^®] und 66,4 g Talkum wurden in 1.428,55 g gereinigtem Wasser dispergiert, und die resultie rende wässrige Suspension wurde über die zuvor erhaltenen Kugeln gesprüht. Nach Aufbringen dieser Schicht aus enterischer Beschichtung wurden die resultierenden Kugeln (Pellets) getrocknet. Die erhaltenen Pellets hatten den Kern und 4 Schichten (aktiv, inerte Beschichtung, modifizierte Freisetzung und enterisch) und ein sehr langsames Freisetzungsprofil.
Beispiel 7
Eine Suspension des aktiven Bestandteils wurde hergestellt, indem 402 g aktiver Bestandteil [Omeprazol oder Lansoprazol], 321,65 g HPMC und 100,6 g Talkum in 3214,3 g gereinigtem Wasser (entionisiert) dispergiert wurden.
2.815,15 g inerte, kugelförmige, gleichförmige Saccharosekerne zwischen 1,0 und 1,2 mm wurden in eine Wirbelbettapparatur eingebracht, über die die zuvor hergestellte Suspension gesprüht wurde. Nach dem Sprühen und vor dem Aufbringen der zweiten Schicht wurden die erhaltenen Kugeln (die mit der aktiven Schicht bedeckten inerten Kerne) getrocknet.
465,61 g HPMC, 40,2 g Talkum, 40,15 g Titandioxid und 957,36 g einer wässrigen Dispersion von EC [Verhältnis von EC:HPMC 67:33] wurden in 5.171,45 g gereinigtem Wasser dispergiert, und die resultierende wässrige Suspension wurde über die zuvor erhaltenen Kugeln gesprüht. Nach dem Sprühen, und bevor die folgende Schicht aufgebracht wurde, wurden die so erhaltenen Kugeln getrocknet.
1.475 g des Copolymers von Methacrylsäure mit USP/Ph. Eur.-Qualität (wässrige Dispersion Typ C) [Eudragit^® L30D], 66,4 g Triethylcitrat [Eudraflex^®] und 66,4 g Talkum wurden in 1.428,55 g gereinigtem Wasser dispergiert, und die resultierende wässrige Suspension wurde über die zuvor erhaltenen Kugeln gesprüht. Nach Aufbringen dieser Schicht aus enterischer Beschichtung wurden die resultierenden Kugeln (Pellets) ge trocknet. Die erhaltenen Pellets hatten den Kern und 3 Schichten [aktiv, Zwischenschicht (gebildet aus der inerten Beschichtung und dem modifizierten Freisetzungssystem) und enterisch) und ein sehr langsames Freisetzungsprofil.
Beispiel 8
Freisetzung des aktiven Bestandteils
Gemäß der in den vorhergehenden Beispielen beschriebenen Methodik wurden unterschiedliche Chargen von Pellets aus Omeprazol mit unterschiedlichen Freisetzungssystemen hergestellt, wobei nur die relativen Mengen an EC und HPMC geändert wurden, um das Verhältnis von EC:HPMC zu modifizieren.
Das Protokoll, das in dem Freisetzungsassay des aktiven. Bestandteils verwendet wurde, ist in der Monographie 724 des USP zur Arzneimittelfreisetzung "Drug Release" beschrieben, insbesondere für verzögerte Freisetzung (enterisch beschichtete Gegenstände), Delayed-release (Enteric coated Articles). Der Prozentsatz des Omeprazols, das zu unterschiedlichen Zeiten in wässrigem Medium (pH 6,8) freigesetzt wurde, wurde bestimmt, indem die verschiedenen Pellets zuvor 2 Stunden in HCl-Medium gehalten wurden.
Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 1 wiedergegeben.
Tabelle 1 Prozentsatz der Freisetzung von Omeprazol aus Pellets mit unterschiedlichen Freisetzungsprofilen
Dieser Assay zeigt, wie die Erhöhung der EC-Menge in Bezug auf die HPMC-Menge, die in dem modifizierten Freisetzungssystem vorhanden ist, zu Pellets mit langsameren Freisetzungsprofilen des aktiven Bestandteils führt.

Claims

Pellet, das eine säurelabile Benzimidazolverbindung umfasst, wobei das Pellet (a) einen inerten Kern (b) eine über dem inerten Kern (a) angeordnete Schicht, die eine säurelabile Benzimidazolverbindung, ein inertes, nicht alkalisches, wasserlösliches Polymer und einen oder mehrere pharmazeutisch verträgliche, inerte Träger umfasst, (c) eine oder mehrere Zwischenschichten, die (i) eine inerte, nicht alkalische Beschichtung, die aus einem inerten, nicht alkalischen, wasserlöslichen Polymer und einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen, inerten Trägern gebildet ist, und (ii) ein modifiziertes Freisetzungssystem umfassen, das ein inertes, nicht alkalisches, wasserlösliches Polymer und ein inertes, nicht alkalisches, nicht wasserlösliches Polymer umfasst, wobei die Zwischenschicht(en) (c) über der Schicht (b) angeordnet sind, die den inerten Kern bedeckt, und (d) eine Außenschicht umfasst, die eine über der Zwischenschicht/den Zwischenschichten (c) angeordnete enterische Beschichtung umfasst.
Pellet nach Anspruch 1, wobei die Zwischenschichten (c) eine oder mehrere Schichten aus einer inerten, nicht alka lischen Beschichtung, die aus einem inerten, nicht alkalischen, wasserlöslichen Polymer und einem oder mehreren pharmazeutisch inerten Trägern gebildet sind, und eine oder mehrere Schichten eines modifizierten Freisetzungssystems umfasst, das ein inertes, nicht alkalisches, wasserlösliches Polymer und ein inertes, nicht alkalisches, nicht wasserlösliches Polymer umfasst.
Pellet nach Anspruch 1, wobei die inerte, nicht alkalische Beschichtung, die aus einem inerten, nicht alkalischen, wasserlöslichen Polymer und einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen, inerten Trägern gebildet ist, und das modifizierte Freisetzungssystem, das ein inertes, nicht alkalisches, wasserlösliches Polymer und ein inertes, nicht alkalisches, nicht wasserlösliches Polymer umfasst, in einer einzigen Schicht gemischt sind.
Pellet nach Anspruch 1, wobei die Zwischenschichten (c) ein Gemisch aus einer oder mehreren Schichten einer inerten, nicht alkalischen Beschichtung, die aus einem inerten, nicht alkalischen, wasserlöslichen Polymer und einem oder mehreren pharmazeutisch inerten Trägern gebildet ist, und einer oder mehreren Schichten des modifizierten Freisetzungssystems, das ein inertes, nicht alkalisches, wasserlösliches Polymer und ein inertes, nicht alkalisches, nicht wasserlösliches Polymer umfasst, und einer oder mehreren Schichten einer Mischung einer inerten, nicht alkalischen Beschichtung umfasst, die aus einem inerten, nicht alkalischen, wasserlöslichen Polymer und einem oder mehreren pharmazeutisch inerten Trägern und dem modifizierten Freisetzungssystem gebildet ist, das ein inertes, nicht alkalisches, wasserlösliches Polymer und ein inertes, nicht alkalisches, nicht wasserlösliches Polymer umfasst.
Pellet nach Anspruch 1, wobei die inerte, nicht alkalische Beschichtung, die aus einem inerten, nicht alkalischen, wasserlöslichen Polymer und einem oder mehreren pharmazeu tisch verträglichen Trägern gebildet ist, über der Schicht (b) angeordnet ist, wobei die Schicht, die das modifizierte Freisetzungssystem umfasst, das ein inertes, nicht alkalisches, wasserlösliches Polymer und ein inertes, nicht alkalisches, nicht wasserlösliches Polymer umfasst, über der Schicht der inerten, nicht alkalischen Beschichtung angeordnet ist, und die Schicht (d) über der Schicht angeordnet ist, die durch das modifizierte Freisetzungssystem gebildet ist, das ein inertes, nicht alkalisches, wasserlösliches Polymer und ein inertes, nicht alkalisches, nicht wasserlösliches Polymer umfasst.
Pellet nach Anspruch 1, wobei die säurelabile Benzimidazolverbindung eine Verbindung der Formel (I) ist:
in der R¹ Wasserstoff, Methoxy oder Difluormethoxy ist, R² Methyl oder Methoxy ist R³ Methoxy, 2,2,2-Trifluorethoxy oder 3-Methoxypropoxy ist und R⁴ Wasserstoff oder Methyl ist.
Pellet nach Anspruch 1, wobei die säurelabile Benzimidazolverbindung ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Omeprazol, Lansoprazol und Pantoprazol.
Pellet nach Anspruch 1, wobei das inerte, nicht alkalische, wasserlösliche, in Schicht (b) vorhandene Polymer ausgewählt ist aus Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) und Hydroxypropylcellulose (HPC).
Pellet nach Anspruch 1, wobei das inerte, nicht alkalische, wasserlösliche, in Zwischenschicht(en) (c) vorhandene Polymer Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) ist.
Pellet nach Anspruch 1, wobei das inerte, nicht alkalische, wasserlösliche Polymer des in Zwischenschicht(en) (c) vorhandenen modifizierten Freisetzungssystems Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) ist.
Pellet nach Anspruch 1, wobei das inerte, nicht alkalische, wasserlösliche Polymer des in Zwischenschicht(en) (c) vorhandenen modifizierten Freisetzungssystems Ethylcellulose oder ein Copolymer von Ammoniummethacrylat ist.
Pellet nach Anspruch 1, wobei die Aussenschicht (d) ein magenresistentes Polymer, einen Weichmacher und einen oder mehrere pharmazeutisch verträgliche, inerte Träger umfasst.
Verfahren zur Herstellung eines magenresistenten Pellets mit modifizierter Freisetzung, das als Wirkstoff eine säurelabile Benzimidazolverbindung enthält, bei dem: (i) eine wässrige Suspension einer säurelabilen Benzimidazolverbindung, ein inertes, nicht alkalisches, wasserlösliches Polymer und ein oder mehrere pharmazeutisch verträgliche inerte Träger zur Bedeckung eines inerten Kerns verwendet werden, (ii) eine oder mehrere Zwischenschichten aufgebracht werden, die (i) eine nicht alkalische Beschichtung, die aus einem inerten, nicht alkalischen, wasserlöslichen Polymer und einem pharmazeutisch verträglichen, inerten Träger gebildet ist, und (ii) ein modifiziertes Freisetzungssystem enthält, das ein inertes, nicht alkalisches, wasserlösliches Polymer und ein inertes, nicht alkalisches, nicht wasserlösliches Polymer umfasst, wobei die Schichten getrennt oder miteinander vermischt sind, und (iii) die Zwischenschicht oder Zwischenschichten mit einer wässrigen Suspension zur Bildung einer Außenschicht einer enterischen Beschichtung bedeckt werden, die ein magenresistentes Polymer, einen Weichmacher und einen oder mehrere pharmazeutisch verträgliche, inerte Träger umfasst.
Verfahren nach Anspruch 13, bei dem die säurelabile Benzimidazolverbindung eine Verbindung der Formel (I) ist:
in der R¹ Wasserstoff, Methoxy oder Difluormethoxy ist, R² Methyl oder Methoxy ist R³ Methoxy, 2,2,2-Trifluorethoxy oder 3-Methoxypropoxy ist und R⁴ Wasserstoff oder Methyl ist.
Verfahren nach Anspruch 13, bei dem die säurelabile Benzimidazolverbindung ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Omeprazol, Lansoprazol und Pantoprazol.
Verfahren nach Anspruch 13, bei dem das inerte, nicht alkalische, wasserlösliche Polymer, das in der in Stufe (i) verwendeten Suspension vorhanden ist, ausgewählt ist aus Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) und Hydroxypropylcellulose (HPC).
Verfahren nach Anspruch 13, bei dem das inerte, nicht alkalische, wasserlösliche Polymer, das in der in Stufe (ii) verwendeten Suspension vorhanden ist, Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) ist.
Verfahren nach Anspruch 13, bei dem das inerte, nicht alkalische, wasserlösliche Polymer, das in dem modifizierten Freisetzungssystem vorhanden ist, das in der in Stufe (ii) verwendeten Suspension vorhanden ist, Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) ist.
Verfahren nach Anspruch 13, bei dem das inerte, nicht alkalische, nicht wasserlösliche Polymer, das in dem modifizierten Freisetzungssystems vorhanden ist, das in der in Stufe (ii) verwendeten Suspension vorhanden ist, Ethylcellulose oder ein Copolymer von Ammoniummethacrylat ist.
Modifizierte Freisetzungszusammensetzung, die einen oder mehrere Pellets gemäß Anspruch 1 enthält.
Zusammensetzung nach Anspruch 20, wobei ein oder mehrere Pellets das gleiche Benzimidazol-Freisetzungsprofil aufweisen.
Zusammensetzung nach Anspruch 20, wobei ein oder mehrere Pellets ein unterschiedliches Benzimidazol-Freisetzungsprofil aufweisen.
Zusammensetzung nach Anspruch 20, die eine Mischung von (i) Pellets mit einem schnellen Freisetzungsprofil und (ii) Pellets mit einem langsamen Freisetzungsprofil in einem Gewichtsverhältnis (i):(ii) zwischen 10:90 und 90:10 aufweisen.
Zusammensetzung nach Anspruch 20 in Form einer Kapsel oder einer Tablette.