DE60033025T2

DE60033025T2 - Knochenersatz aus kalziumphosphat

Info

Publication number: DE60033025T2
Application number: DE60033025T
Authority: DE
Inventors: Jacques Lemaitre; Stephane Terrazzoni
Original assignee: Ecole Polytechnique Federale de Lausanne EPFL
Current assignee: Ecole Polytechnique Federale de Lausanne EPFL
Priority date: 1999-05-19
Filing date: 2000-05-17
Publication date: 2007-06-21
Anticipated expiration: 2020-05-18
Also published as: AU4283800A; EP1178847A1; EP1178847B1; US6905516B1; WO2000071178A1; DE60033025D1

Description

Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft einen Knochenersatz mit kontrollierter anatomischer Form und Makroporosität, der aus chemisch verfestigten Calciumphosphat-Zementmaterialien hergestellt ist. Der Ersatz kann durch Formen einer flüssigen oder plastischen Masse hergestellt werden, die aus Calciumphosphat und anderen wenig löslichen Calciumsalzen besteht. Durch das Formen einer Masse mittels Gießen sowie deren chemische ex-vivo-Verfestigung können einerseits ein Ersatz mit mehr oder weniger beträchtlicher Größe, dessen kontrollierbare anatomische Form derjenigen des zu ersetzenden Knochenblocks entspricht, und andererseits eine angemessene makroporöse Architektur erhalten werden, welche die Wiederansiedlung und Resorption des Ersatzes begünstigt und gleichzeitig die besten anfänglichen mechanischen Eigenschaften und deren Beibehaltung bis zum endgültigen Ersatz des Transplantats durch den neu gebildeten Knochen gewährleistet. Die Erfindung betrifft ferner verschiedene Verfahren, mit denen die Form und die porogene Phase hergestellt werden können, welche die Geometrie bzw. die makroporöse Architektur des Ersatzes beim Formen mittels Gießen oder Einspritzen einer Calciumphosphat-Masse bestimmen.
Dieser Typ des Ersatzes kann aufgrund seiner Zusammensetzung und seiner makroskopischen (Größe, anatomische Form) und mikroskopischen Eigenschaften (poröse Architektur, Mikroporosität), die perfekt anpassbar sind, als künstliches Knochentransplantat (resorbierbarer Gegenstand) oder als Knochenimplantat (nicht-resorbierbarer Gegenstand) verwendet werden, und dies bei einem großen Spektrum von Anwendungen. Er kann auch als Träger für die in-vitro-Kultur von Knochenzellen dienen.
Stand der Technik
Im Rahmen der Reparatur und des Ersatzes harter Gewebe des Skeletts sehen sich Chirurgen in der Orthopädie und der Traumatologie mehr und mehr veranlasst, nach neuen synthetischen Materialien zu forschen, welche die herkömmlichen Knochentransplantate vorteilhafterweise ersetzen können. Tatsächlich beschränkt sich das Anwendungsgebiet von Autotransplantaten als Knochenersätze auf kleine Ausfüllungen; Allotransplantate können Probleme mit der immunologischen Toleranz (Übertragung von Viruserkrankung) und der Gesetzgebung nach sich ziehen; Knochenxenotransplantate gehen mitunter mit Infektionsübertragungsrisiken einher. Aus diesem Grund wurden Studien an synthetischen Materialien des Calciumphosphattyps durchgeführt, deren chemische Zusammensetzung sehr ähnlich der mineralischen Phase des Knochens ist, wodurch sie perfekt biologisch verträglich werden. Außerdem sind sie im Gegensatz zu inerten Biomaterialien, wie Aluminiumoxid, biologisch aktiv und osteokonduktiv, d.h. sie fördern den Austausch zwischen den Zellen und dem Empfängerknochengewebe sowie die Osteogenese. Diese Calciumphosphat-Materialien liegen hauptsächlich in Form von Keramiken oder Zementen vor.
Es gibt drei hauptsächliche Zusammensetzungen von Biokeramiken (de Groot et al., 1983). Die HAp-Keramiken sind an der biologischen Stelle wenig resorbierbar (Jarcho et al., 1981). Die β-TCP-Keramiken sind stärker löslich, und ihre Resorption bei Kontakt mit biologischen Flüssigkeiten wurde gezeigt (Eggli et al., 1988). Schließlich gibt es die zweiphasigen Biokeramiken, Gemische aus HAp und β-TCP, deren intermediäre Eigenschaften in Abhängigkeit von den Anteilen der beiden Bestandteile des Gemischs variieren (LeGeros et al., 1988). Das biologische Verhalten von Biokeramiken, insbesondere die biologische Abbaubarkeit, hängt von den physikalisch-chemischen Eigenschaften des Biomaterials (im Wesentlichen vom Ca/P- Verhältnis) ab. Es wurde auch gezeigt, dass das Einbringen von Makroporen den Rekolonisationsvorgang des Ersatzes durch den benachbarten Knochen sowie die Wiederherstellung des neu gebildeten Knochens beschleunigt. Außerdem beeinflussen anscheinend die Abmessung der Makroporen sowie die Größe und Anzahl der Vernetzungen zwischen den Makroporen stark den Knochenwiederbesiedlungsvorgang (Fabbri et al., 1994). So wurden zahlreiche Verfahren zur Synthese von Biokeramiken mit mehr oder weniger kontrollierter makroporöser Architektur untersucht. Im Allgemeinen werden makroporöse Keramiken durch Zugabe porogener Reagentien (Naphthalin-, Kampher-, Polyethylen-, PVB-Partikel) beim Formen mittels Schlickergießen oder Trockenpressen hergestellt (Jarco et al., 1981; Driskell et al., 1973). Diese porogenen Partikel zersetzen sich vor der Verdichtung und lassen ihre Abdrücke in Form von Poren in der Keramik zurück. White und Schors (1986) haben ihrerseits ein Verfahren entwickelt, bei dem Korallen als Porogen verwendet werden können. Andere Techniken, wie sie beispielsweise in der europäischen Patentanmeldung EP-A-253506 oder der WO-Anmeldung 98/38949 beschrieben sind, können ebenfalls in Betracht gezogen werden. Es ist ebenfalls möglich, den Austausch zwischen den CO₃ ^2–-Ionen der Korallen und den PO₄ ^3–-Ionen einer Phosphatlösung unter hohem Druck und hoher Temperatur zu bewirken. Die so erhaltene Keramik hat die kristallographische Struktur von HAp und die Porenarchitektur von Korallen. Es sollte jedoch beachtet werden, dass die Calciumphosphat-Keramiken biologisch wenig aktiv verbleiben, weil sie mittels Sintern bei hoher Temperatur verfestigt werden. Somit ist es unerlässlich, eine große Volumenfraktion an Poren einzubringen, um den Wiederbesiedlungsvorgang und vor allem die Bioresorption signifikant zu beschleunigen. Mit den herkömmlichen Formungsverfahren ist es außerdem nicht möglich, Keramiken herzustellen, deren makroporöse Architektur willentlich kontrollierbar ist.
Tatsächlich erweist es sich oft als schwierig, den Volumenanteil und die Geometrie der Makroporosität unabhängig festzulegen. Dies wird besonders deutlich bei dem Verfahren, das Naphthalinkugeln als porogene Mittel verwendet. In diesem besonderen Fall ist es notwendig, ein ganz beträchtliches Makroporenvolumen einzubringen, um Vernetzungen zwischen den Makroporen zu erhalten, deren Anzahl und Größe die Knochenwiederbesiedlung ermöglicht. Dies alles hat die Folge, dass die mechanischen Eigenschaften der makroporösen Teile stark verringert werden. Somit muss von klinischen Anwendungen, bei denen dieser Typ des Transplantats erheblichen mechanischen Belastungen ausgesetzt ist, abgeraten werden.
Calciumphosphat-Materialien liegen auch in Form von Zement vor. Die am häufigsten untersuchten Formulierungen sind: Gemische von Tetracalciumphosphat (TTCP) und Dicalciumphosphatdihydrat (DCPC) (BoneSource^® HA-Zement), Gemische von α-Tricalciumphosphat (α-TCP), Monocalciumphosphatmonohydrat (MCPM) und Calciumcarbonat (Norian SRS^®), von Calciumcarbonat und wasserfreiem Dicalciumphosphat (DCP) und schließlich Gemische auf Basis von β-Tricalciumphosphat (β-TCP) und MCPM (Mirtchi A. A., Lemaître J., & Terao N., Biomaterials, 1989). Ihre Resorbierbarkeit und ihr osteokonduktiver Charakter machen sie zu vielversprechenden künstlichen Knochentransplantatmaterialien. Wasserhaltige Calciumphosphat-Zemente werden in Form einer injizierbaren Masse als temporäre Knochenauffüllung im Rahmen miniinvasiver chirurgischer Eingriffe eingesetzt oder als Knochentransplantat in Form ex vivo vorgehärteter Teile verwendet. Aufgrund ihrer chemischen Verfestigung bei niedriger Temperatur, d.h. bei unter 900°C, können Ersätze erhalten werden, die biologisch aktiver sind als die Keramiken mit ähnlichen Zusammensetzungen, die mittels Sintern bei hoher Temperatur verfestigt werden. Tatsächlich behalten diese Materialien eine größere intrinsische Mikroporosität bei, was ihnen eine höhere biologische Aktivität als diejenige der Biokeramiken verleiht. Dagegen verringert ihre kleine Dichte ihre mechanischen Eigenschaften.
Die Patente US-A-5714103 und EP-A-0551611 beschreiben als Knochenimplantate verwendbare Gegenstände auf Basis von Calciumphosphat-Zement. Er besteht aus einer Mehrzahl von Schichten, die sich bei der Herstellung des Gegenstands nach und nach überlagern. In diesem Fall ähnelt die Makroporosität des Gegenstands der natürlichen schwammartigen Architektur des Knochens.
Auf Calciumphosphat-Zement basierende Gegenstände des Standes der Technik zeigen jedoch mehrere Nachteile. Insbesondere kann ihre Makroporosität nicht ausreichend genau kontrolliert werden.
Beschreibung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung hat insbesondere den Nutzen, dass sie dem oben genannten Problem abhilft. Sie betrifft einen aus Calciumphosphat-Zementmaterialien erhaltenen Knochenersatz mit kontrollierter anatomischer Form und Porenarchitektur sowie verschiedene Verfahren, mit denen er hergestellt werden kann.
Genauer gesagt, betrifft die vorliegende Erfindung einen Knochenersatz nach Anspruch 1.
Das Formen kann entweder durch Gießen einer flüssigen Masse oder durch Einspritzen einer plastischen Masse in eine geeignete Form erfolgen. Die Masse besteht hauptsächlich aus einem Gemisch von Calciumphosphaten, denen andere wenig lösliche Calciumsalze sowie verschiedene anorganische oder organische Abbinderegulations-, Ausflockungs- und Weichmacher-Hilfsstoffe beigemischt werden können. Besondere Sorgfalt wird bei der Herstellung der Masse ausgeübt, um die für eine gute Formung benötigten Eigenschaften der Gießfähigkeit und Benetzbarkeit zu erhalten. Die Form, mit der die anatomische Geometrie des Ersatzes festgelegt werden kann, kann entweder aus Silikonkautschuk oder Gips mithilfe einer Gegenform oder mithilfe neuerer Schnellprototypisierungsverfahren hergestellt werden. Außerdem lässt sich durch verschiedene Techniken bei der Formung eine willentliche kontrollierbare Porenarchitektur erzeugen, die derart bemessen ist, dass Wiederansiedlung und Resorption des Ersatzes begünstigt und gleichzeitig die besten anfänglichen mechanischen Eigenschaften sowie ihre Beibehaltung mit der Zeit gewährleistet werden. Die porogene Phase, welche die einzubringende makroporöse Architektur festlegt, kann beispielsweise in den einfachsten Fällen mithilfe von Polymerfäden oder bei komplizierteren Geometrien mithilfe von Schnellprototypisierungsverfahren erhalten werden. Eine angemessene Auswahl der Formulierung der Zementmasse gestattet es, während der chemischen Verfestigung auftretende Veränderungen der Abmessungen auf einem vernachlässigbaren Niveau zu halten, wodurch die Teile direkt mit den exakten Maßen hergestellt werden können. Durch diese Art der Verfestigung auf chemische Weise können ferner biologisch aktive Teile erhalten werden. Diese Ersätze können aufgrund ihrer Zusammensetzungen und ihrer makroskopischen (Größe, anatomische Form) und mikroskopischen Eigenschaften (Porenarchitektur, Mikroporosität), die perfekt angepasst werden können, als künstliche Knochentransplantate bei einem großen Anwendungsspektrum verwendet werden.
Der Ersatz aus Calciumphosphat-Zement kann aus einer flüssigen oder plastischen Masse hergestellt werden, die aus Calciumphosphaten und anderen wenig löslichen Calciumsalzen besteht, denen verschiedene mineralische oder organische Hilfsstoffe (Abbinderegulatoren, Ausflockungsmittel, Weichmacher) beigefügt werden können. Das Prinzip besteht aus einer Mischung zweier koreaktiver Pulver, eines sauren und eines basischen, in wässrigem Medium, wodurch die zwei Reagentien gelöst werden und eine neue, thermodynamisch stabilere Phase ausgefällt wird. Im Umfang dieser Erfindung können verschiedene bekannte Calciumphosphat-Zementformulierungen in Betracht gezogen werden.
Beispielsweise verfestigen sich Zemente des Brushit-Typs, die aus Gemischen von β-Tricalciumphosphat und Monocalciumphosphatmonohydrat erhalten werden, bei Umgebungstemperatur schnell und weisen eine erhöhte Resorbierbarkeit auf (Mirtchi A. A., Lemaitre J. & Terao N., Biomaterials 1989). Außerdem wurde für diese Erfindung speziell ein neuer Hydroxyapatit-Zement entwickelt, der mittels Tempern einer Mischung aus Monetit (wasserfreiem Dicalciumphosphat) und Calciumcarbonat (Calcit, Aragonit oder Vaterit) in einer feuchtigkeitsgesättigten Atmosphäre erhalten wird. Dieser Zement ist besonders zur Herstellung von Ersatzteilen mittels Schlickerguss geeignet, wobei die Formen und porogenen Phasen durch Schnellprototypisierungsverfahren erhalten werden (vgl. Beispiel 2.2). Weitere bereits bekannte Formulierungen (Norian SRS^®, BoneSource^® HA-Zement, α-BSM^TM Etex Corporation, CEMENTEK^® Teknimed, ...) sind im Rahmen dieser Erfindung ebenfalls einsetzbar.
Der Ersatz, der Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist, besitzt eine kontrollierte anatomische Form mit sehr genauer Festlegung der Abmessungen. Die Größe des Ersatzes kann von mehreren Millimetern bis zu mehreren zehn Zentimetern variieren. Seine Gestalt wird genau untersucht, um die Anatomie des zu ersetzenden Knochens zu reproduzieren; sie bildet insbesondere die gleichen äußeren Abmessungen nach, wodurch sein Einsetzen an der Empfängerstelle erleichtert wird. Im Fall langer Knochen, wie Knochendiaphysen, kann zum Beispiel ein zentraler Kanal, der den Markkanal nachahmt, entlang der Achse des Ersatzes zu dem Zweck hergestellt werden, die Vaskularisierung des Blocks nach dem Ersetzen zu beschleunigen.
Die Porenarchitektur des Ersatzes kann aus einem hauptsächlichen Netzwerk von offenen, länglich geformten Poren (Kanälen) bestehen, denen gegebenenfalls ein oder zwei sekundäre Porennetzwerke hinzugefügt werden können, die mit dem ersten Netzwerk vernetzt sind. Das hauptsächliche Netzwerk mit länglichen Poren kann ein Netz des quadratischen oder zufallsgemäßen, vorzugsweise hexagonalen, Typs sein. Es kann willentlich ausgerichtet werden, beispielsweise parallel zu den hauptsächlichen mechanischen Belastungen, denen der Ersatz widerstehen muss: dadurch lassen sich die mechanischen Leistungen des Gegenstands optimieren. Die Poren des hauptsächlichen Netzwerks liegen in Form länglicher und zueinander paralleler Kanäle vor. Diese Kanäle können zum Beispiel eine ungefähr zylindrische Form besitzen. Die Überschneidung dieser lang gestreckten Kanäle mit einer zu ihrer Richtung senkrechten Ebene bildet Querschnitte mit konstanter Oberfläche, deren Trägheitszentren vorzugsweise 0,6 bis 2 mm beabstandet sind. Der konstante Querschnitt der Kanäle hat einen äußeren Umfang, der sich allgemein in Form einer geschlossenen, konvexen, ungefähr kreisförmigen Kurve darstellt. Die von dem konstanten Querschnitt der Kanäle eingenommene Fläche beträgt zwischen 8 10^–3 und 0,8 mm², vorzugsweise zwischen 0,1 und 0,3 mm². Ein oder zwei sekundäre Porennetzwerke verbinden die länglichen Poren des hauptsächlichen Netzwerks und erleichtern so den Stoffwechselaustausch zwischen dem Ersatz und der physiologischen Umgebung. Sie liegen in Form von Löchern vor, die eine zylindrische Gestalt haben können, deren konstanter Querschnitt zwischen 3 10^–3 und 8 10^–3 mm² liegt. Die Trägheitszentren der konstanten Querschnitte der Poren können vorzugsweise 1,1 bis 2,1 mm beabstandet sein. Die vernetzte makroporöse Architektur nimmt je nach dem speziellen Fall eine Volumenfraktion zwischen 10 und 70%, vorzugsweise zwischen 30 und 60%, des apparenten Gesamtvolumens ein. Dazu kommt außerdem die intrinsische Mikroporosität des Calciumphosphat-Zements, die je nach der Formulierung etwa 20–60% des Gesamtvolumens einnimmt. Schließlich besitzt der Ersatz eine Gesamtporosität zwischen 28 und 88 Volumen-%.
Die Herstellung des Ersatzes erfolgt ex vivo. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird zunächst bei der Herstellung der (flüssigen oder plastischen) Masse, welche die koreaktiven Pulver enthält, ganz besondere Sorgfalt ausgeübt, damit die für gute Formung benötigten Eigenschaften der Gießfähigkeit und Benetzbarkeit erhalten werden. Gegebenenfalls können die Rheologie und Homogenität der Masse durch Zugabe wasserlöslicher, vorzugsweise biologisch verträglicher, Polymere (Polyacrylsäure usw.) optimiert werden. Zum Zerkleinern oder Desagglomerieren der koreaktiven Pulver werden ebenfalls verschiedene Behandlungen eingesetzt, damit sie besser dispergiert und so die Massen homogenisiert werden.
Das Formen des Ersatzes erfolgt mittels Gießen oder durch Einspritzen in eine Form. Je nach der gewünschten anatomischen Form gibt es verschiedene Verfahren, um die Form zu erhalten, in die die Zementmasse gegossen oder eingespritzt wird. Bei einfachen Geometrien können die Formen ausgehend von einer zuvor maschinell hergestellten Gegenform aus Stahl direkt aus Silikonkautschuk oder Gips hergestellt werden. Es ist ebenfalls möglich, Formen mit komplexen Geometrien mithilfe eines Prototypisierungsverfahrens herzustellen. Das von Sanders Prototype Inc., USA, vertriebene Wachsstrahl-Schnellprototypisierungsverfahren des Typs ModelMaker II ist besonders geeignet. In diesem speziellen Fall wird die Gestalt der Form anhand von durch ein CAD-Programm festgelegten 3-dimensionalen Bildern oder direkt aus digitalisierten Bildern gestaltet. Der Transfer von Daten an das Programm, das die Prototypisierungsmaschine steuert, kann in jedem bekannten Format erfolgen, beispielsweise .IGES, .STL, .DXF, .HPP, .OBJ. Das Programm verwendet die Informationen dazu, einen Wachsstrahl in horizontaler Ebene zu dirigieren, um die Form durch aufeinander folgende Schichten herzustellen. Die porogene Phase, die die endgültige Makroporosität erzeugen soll, kann bei einfachen Architekturen direkt aus Polymerfaden oder bei komplexeren makroporösen Architekturen durch das Schnellprototypisierungsverfahren erfolgen. Im letzteren Fall wird die porogene Phase gleichzeitig mit der Form hergestellt und in diese integriert.
Nach dem Formen erfolgt die ex-vivo-Verfestigung der Teile durch chemische Reaktion bei Temperaturen, die vorzugsweise zwischen Umgebungstemperatur und 121°C variieren können. Der Schritt der Aushebung aus der Form kann je nach der Zementformulierung und der Art des Porogens und der Formungsmaterialien vor oder nach der chemischen Verfestigung durchgeführt werden. Schließlich kann die porogene Phase entweder durch einfache mechanische Entnahme (im Fall von Polymerfäden) oder durch thermische Zersetzung bei einer Temperatur unter 900°C, chemischen Angriff oder Auflösen in einem geeigneten Lösungsmittel beseitigt werden.
Ein anatomischer Ersatz mit kontrollierter makroporöser Architektur hat mehrere Vorteile. Zunächst kann der Ersatz aufgrund sehr perfekt kontrollierter Eigenschaften (Zusammensetzung, Form, Makroporosität) und seines optimierten mechanischen Verhaltens als synthetischer Knochenersatz bei zahlreichen klinischen Anwendungen eingesetzt werden. Man kann Teile herstellen, deren Geometrie und Makroporosität derart optimiert sind, dass mechanische Eigenschaften, insbesondere das Elastizitätsmodul, nahe denjenigen des zu ersetzenden Knochens erhalten werden, wodurch eine schnelle Resorption und Rekolonisation durch neue Knochengewebe gefördert werden. So kann man seinen Einsatz als Makrotransplantat, beispielsweise im Fall einer Verlängerung oder eines Ersatzes langer Knochen oder auch einer lumbalen Arthrodese, in Betracht ziehen, bei denen das Transplantat schnell erheblich mechanische Belastungen aushalten muss.
Der Ersatz kann auch nach Einbringen in ein Knochenzellkulturmedium in vitro verwendet werden. Durch diesen Schritt lässt sich die Rekolonisation der makroporösen Architektur und der Mikroporosität durch Knochengewebe verkürzen, so dass das Teil vor seiner Implantation in eine biologische Umgebung vorverfestigt wird. Das Kulturmedium kann verschiedene aktive Moleküle enthalten, zum Beispiel Antibiotika oder Knochenwachstumsverfahren (Bone Morphological Proteins), um die Proliferation der Knochenzellen im Inneren des Ersatzes zu stimulieren. Es ist ebenfalls möglich, den Ersatz als einfachen Knochenzellkulturträger zu verwenden.
Im Gegensatz zu einspritzbaren Zementen wird das Material ex vivo vorgehärtet. Unter diesen Bedingungen ist es möglich, die Eigenschaften des Ersatzes willentlich zu kontrollieren, nämlich: seine anatomische Gestalt unter Verwendung einer leicht herzustellenden Form mit mehr oder weniger komplexer Geometrie, seine Porenarchitektur durch Einbringen einer porogenen Phase mit definierter und optimierter Architektur. Im Gegensatz zum Sintern von Keramiken erfolgt der Schritt der chemischen Verfestigung bei niedriger Temperatur und zieht keine wahrnehmbare Schwankung der Abmessungen des Teils nach sich. Gestalt und Porenarchitektur des Ersatzes werden somit beim Formen festgelegt und verändern sich nicht während der Verfestigung. Im Gegensatz zu ähnlichen Zusammensetzungen, die mittels Sintern bei hoher Temperatur verfestigt werden, verleiht außerdem die chemische Verfestigung dem Ersatz einen sehr biologisch aktiven Charakter. So behält der Ersatz eine erhebliche Mikroporosität bei, welche die Bioresorption begünstigt und seine Durchtränkung mit verschiedenen aktiven Molekülen (Antibiotika, Knochenwachstumsfaktoren, ...) ermöglicht. Daher ist es nicht nötig, eine erhebliche Makroporosität einzubringen, um die Knochenwiederansiedlung der Materials signifikant zu verbessern, wodurch die mechanische Schwächung des Ersatzes minimiert werden kann.
Die für diesen Typ des Ersatzes entwickelten Formungstechniken gestatten es, eine perfekt kontrollierte und auf biomechanischer und biologischer Ebene optimierte Porenarchitektur zu erzeugen. Zum Beispiel kann das hauptsächliche Porennetzwerk parallel zu den mechanischen Belastungen ausgerichtet sein, die an Ort und Stelle auf den Ersatz einwirken, wodurch das anfängliche mechanische Verhalten des Ganzen verbessert wird. Außerdem kann der Ersatz trotz einer kleinen Porenvolumenfraktion eine vollständig vernetzte Makroporosität besitzen, die für eine schnelle Knochenrekolonisation vorteilhaft ist. Dies gewährleistet verstärkte mechanische Eigenschaften verglichen mit herkömmlichen makroporösen Keramikersätzen, bei denen eine ausreichende Vernetzung zwischen den Poren eine erhebliche Gesamtporenfraktion, oft in der Größenordnung von 70%, erfordert. Ferner wird die Makroporosität genau untersucht, so dass die Wiederansiedlung des Transplantats beschleunigt wird, bevor sie durch Bioresorptionsvorgänge gestört wird. Dies gestattet eine schnelle mechanische Verstärkung durch den neu gebildeten Knochen und eine gute Beibehaltung der funktionellen Eigenschaften des Transplantats im Verlauf der ersten Wochen nach dem Einsetzen des Ersatzes. So begünstigt diese verringerte Makroporosität bei optimierter Geometrie ein schnelles Einwachsen des Knochens, ohne dass das mechanische Verhalten des Ersatzes in erheblicher Weise geopfert werden müsste.
Weil zur Herstellung von Formen und porogenen Phasen verschiedene Verfahren verwendet werden können, beispielsweise entweder eine Form aus Silikonkautschuk oder aus Gips und eine porogene Phase aus Polymerfaden oder Schnellprototypisierung, können willentlich kontrollierbare Geometrien und Porenarchitekturen erhalten werden. Insbesondere bietet das Wachsstrahl-Schnellprototypisierungsverfahren mehrere Vorteile. Vor allem erfolgt die Konzeption der Teile (porogene Phase und Form) computergestützt, wodurch Schnelligkeit und Flexibilität verbessert werden können: zum Beispiel kann die anatomische Form aus digitalisierten medizinischen Bildern festgelegt werden, und die vernetzte makroporöse Architektur kann modelliert werden, um gleichzeitig die endgültigen mechanischen Eigenschaften des Ersatzes und die Knochenrekolonisation zu optimieren. Außerdem können mit diesem Verfahren Teile mit sehr komplexen Formen mit hoher Abmessungsgenauigkeit hergestellt werden.
Die Erfindung wird nachstehend mithilfe der folgenden Figuren veranschaulicht:
1 zeigt einen Knochenersatz nach einer ersten Ausführungsform der Erfindung.
2 zeigt den Ersatz der 1 von oben und im vorderen Schnitt.
3 stellt eine Form zur Herstellung des Ersatzes der 1 und 2 dar.
4 zeigt einen Teil der Vorrichtung zur Erzeugung der Makroporosität des Ersatzes der vorhergehenden Figuren.
5 zeigt einen anderen Teil der gleichen Vorrichtung.
6 veranschaulicht eine perspektivische Ansicht der gesamten gleichen Vorrichtung.
7 zeigt die gleiche Vorrichtung mit Polymerfäden.
8 zeigt die gleiche Gruppierung in einer Position mit der Form der vorhergehenden Figuren.
9 zeigt die Gruppierung der 8 in einer anderen Position mit Implantat.
10 stellt einen Knochenersatz nach einer zweiten Ausführungsform der Erfindung dar.
11 zeigt den Ersatz der 10 von oben und im vorderen Schnitt.
12 veranschaulicht eine Form zur Herstellung des Ersatzes der 10 und 11.
13 veranschaulicht die gleiche Form in perspektivischer Ansicht.
14 zeigt die Gruppierung aus der Form und der Vorrichtung zur Erzeugung der Makroporosität des Ersatzes der 10 und 11.
BEISPIEL 1: ZYLINDRISCHER ERSATZ MIT UNIDIREKTIONALER ODER BIDIREKTIONALER MAKROPORÖSER ARCHITEKTUR AUS ZEMENT DES BRUSHIT-TYPS.
Der Ersatz wird mittels Spritzgießen einer flüssigen Masse aus Brushit-Zement in eine Form aus Silikonkautschuk (unidirektionale Makroporosität) oder aus nichtrostendem Stahl (bidirektionale Makroporosität) geformt. Die makroporöse Architektur wird durch Formung ausgehend von Fäden aus Polymer (z.B. Nylon) oder aus nichtrostendem Stahl (bidirektional) hergestellt.
a) Ersatz mit unidirektionaler makroporöser Architektur.
Beschreibung des Ersatzes (1 und 2) Der Ersatz hat die Form eines Zylinders mit 10 mm Durchmesser und 10 mm Höhe. Ein zentraler Kanal (1) mit 2 mm Durchmesser wird entlang der Achse des Ersatzes hergestellt und simuliert die Markhöhle des zu ersetzenden Knochens. Die makroporöse Architektur besteht aus einem hauptsächlichen hexagonalen Netzwerk zueinander paralleler zylindrischer Poren (2). Diese Makroporen haben eine Durchmesser von 0,5 mm, und ihre Symmetrieachsen sind 1,5 mm beabstandet. Die makroporöse Architektur des hexagonalen Typs nimmt 9 bis 10% des apparenten Gesamtvolumens ohne den Zentralkanal ein. Die verwendete Brushit-Zementformulierung hat eine intrinsische Mikroporosität, die etwa 31% des Gesamtvolumens ohne Makroporosität einnimmt. Der Ersatz hat eine Gesamtporosität von etwa 37 bis 38 Volumen-%.
Beschreibung der Elemente der Vorrichtung (3, 4 und 5)
Die Form (3) wird aus einen einzigen Stück Silikonkautschuk durch einfaches Gießen in eine Gegenform aus Stahl hergestellt. Sie umfasst zwei Öffnungen mit unterschiedlichen Durchmessern (4, 5) und einen seitlichen Schlitz (6) (3). Die zur Herstellung der unidirektionalen Makroporosität verwendete Vorrichtung besteht aus zwei Aluminiumteilen (4 und 5), in die beide zuvor 36 Löcher (7) mit 0,6 mm Durchmesser gearbeitet wurden, deren Symmetriezentren 1,5 mm beabstandet sind. Durch diese Löcher verlaufen die Polymerfadenstränge mit 0,5 mm Durchmesser und 40 mm Länge. Ein Stab (9) mit 2 mm Durchmesser wird in der unteren Platte (8) fixiert, während die obere Platte (10) eine zentrale Öffnung (11) mit 2,1 mm Durchmesser trägt (4 und 5).
Verwendung der Vorrichtung (6, 7 und 8)
Die Vorrichtung, mit der die Makroporosität erzeugt werden kann, ist derart gestaltet, dass sie wiederverwendet werden kann. Die Platte (10) mit der zentralen Öffnung gleitet entlang des Stabs (9), der an der zweiten Platte (8) befestigt ist (6). Die Polymerfadenstränge mit 40 mm Länge werden durch die 36 Löcher (7) von 0,6 mm Durchmesser der beiden Platten (8, 10) eingefädelt. Diese Stränge werden anschließend mittels Verkleben an der Platte (8) befestigt. So bleibt die Platte (10) beweglich und kann entlang des Stabs und des Fadennetzwerks gleiten. Die Polymerstränge (12) werden zwischen den beiden Platten gestrafft, um ein unidirektionales Netzwerk von Fäden herzustellen. Ihre Enden auf der Seite der beweglichen Platte (10) werden dann in einen kleinen Behälter mit flüssigem Wachs getaucht. Nachdem es gehärtet ist, kann das Wachs (13) die Fäden parallel halten (7). Die bewegliche Platte (10) wird dann entlang des Stabs (9) und der Fäden (12) verschoben, bis sie auf die fixierte Platte (8) trifft. So wird das Netzwerk von Fäden (12) durch die beiden Platten (8, 10) an einem Ende und durch das gehärtete Wachs (13) am anderen Ende gehalten (8).
Das Netzwerk von Fäden wird in die Silikonkautschukform (3) durch den in der Seite der Form gearbeiteten Schlitz (6) eingebracht (8). Das Ganze wird anschließend in Bezug zur Achse der Form zentriert: Die Platte (10) wird in die für diesen Zweck vorgesehene untere Öffnung (5) der Silikonkautschukform eingesetzt (8).
Synthese und Formen der Brushit-Zementmasse in der Form
Das System, das zwei Calciumphosphat-Pulver und Wasser vereinigt, folgt der folgenden chemischen Reaktion:
Diese Brushit-Ausfällungsreaktion in Gegenwart von Wasser führt zum Abbinden des Zements. In Abwesenheit von Hilfsstoffen erfolgt diese Reaktion schnell, und der Zement härtet in weniger als einer Minute, wodurch seine Verwendung wenig praktikabel wird. Der Einsatz einer verdünnten (0,1 M) H₂SO₄-Lösung als Anrührlösung kombiniert mit einer genauen Dosierung von Hilfsstoffen (Pyrophosphat) gestattet eine gute Kontrolle der Abbindedauer des Zements. Die Abbindedauer wird hier zur Erleichterung der Durchführung auf zwischen 10 und 15 Minuten einreguliert.
Das Feststoff/Flüssigkeits-Verhältnis des Gemischs wird auf 2,5 g/ml festgelegt, damit eine plastische Masse mit einer an gutes Formen angepassten Viskosität erhalten wird.
Die Mischung besteht aus Folgendem:

– 1,2 g β-Tricalciumphosphat-(β-TCP-)Pulver, dessen Ca/P-Verhältnis zwischen 1,44 und 1,47 liegt. Der mittlere Durchmesser dieses Pulvers beträgt 2,5 μm, und seine spezifische Oberfläche liegt in der Größenordnung von 1,5 m²/g.
– 0,8 g Monocalciumphosphatmonohydrat-(MCPM-)Pulver.
– 0,015 g Natriumpyrophosphat (Na₂H₂P₂O₇).
– 1 ml einer verdünnten wässrigen H₂SO₄-Lösung (0,1 M).

Die Schwefelsäure und die MCPM- und Na₂H₂P₂O₇-Pulver werden in einem Mörser mit einem Spatel vorsichtig gemischt. Das β-TCP-Pulver wird anschließend hinzugefügt, und das Gemisch wird etwa eine Minute lang geknetet, bis eine homogene Masse erhalten wird. Es sollte beachtet werden, dass die Masse bei Umgebungstemperatur (19–20°C) innerhalb von 10 Minuten verwendet werden muss.
Die Masse wird in eine Spritze überführt und dann durch die obere Öffnung (4) in die Silikonkautschukform eingespritzt. Dieser Schritt erfolgt mehrmals, um gutes Füllen der Form zu gewährleisten. Zwischen zwei aufeinander folgenden Zugaben wird die Form etwa 30 Sekunden vibriert, um Luftblasen zu beseitigen, die in der Masse vorhanden sein können. Die Form wird bis zum oberen Rand gefüllt.
Abheben des Knochenersatzes aus der Form (9) Nach beendeter Verfestigung des Zements wird der Ersatz durch den Schlitz (6) aus der Silikonkautschukform entnommen. Das Wachsstück (13) wird entfernt, wodurch die Enden der Polymerfadenstränge freigesetzt werden. Schließlich werden die Polymerfadenstränge und der zentrale Stab vorsichtig durch einfaches Ziehen an der Basis (8) zurückgezogen, wobei die Platte (10) fixiert bleibt (9). Die Höhe des Ersatzes wird durch Polieren auf 10 mm eingestellt.
b) Ersatz mit bidirektionaler makroporöser Architektur.
Beschreibung des Ersatzes (10 und 11)
Der Ersatz hat die Form eines Zylinders mit 10 mm Durchmesser und 10 mm Höhe. Ein zentraler Kanal (14) mit 2 mm Durchmesser wird entlang der Achse des Ersatzes hergestellt und simuliert die Markhöhle des zu ersetzenden Knochens. Die makroporöse Architektur besteht aus zwei Netzwerken mit miteinander vernetzten länglichen Poren. Das hauptsächliche Porennetzwerk (15) des hexagonalen Typs ist identisch zu demjenigen der Ersätze mit unidirektionaler makroporöser Architektur. Es besteht aus zueinander parallelen zylindrischen Poren, deren Durchmesser gleich 0,5 mm ist und deren Symmetrieachsen 1,5 mm beabstandet sind. Die zylindrischen Makroporen des sekundären Netzwerks (16) haben einen Durchmesser von 0,3 mm. Ihre Symmetrieachsen sind 2 mm in Bezug auf die Achse des Ersatzes und 1,3 mm in Bezug auf die zu dieser Achse senkrechten Ebenen beabstandet (Schnitt aa' in 11). Das sekundäre Porennetzwerk durchquert den Zentralkanal (14) nicht und verteilt sich beiderseits von diesem. Die gesamte makroporöse Architektur nimmt eine Volumenfraktion von 10,2% ein. Die verwendete Brushit-Zementformulierung hat eine intrinsische Mikroporosität, die etwa 31% des Gesamtvolumens einnimmt. Der Ersatz hat eine Gesamtporosität von etwa 38 Volumen-%.
Beschreibung der Elemente der Vorrichtung (4, 5, 12, 13 und 14)
Die Form (12) aus nichtrostendem Stahl besteht aus vier Teilen: zwei Halbscheiben (17.1 und 17.2), die aneinander gefügt einen Sockel (17) mit 30 mm Durchmesser und 2,5 mm Dicke bilden, in den ein zentrales Loch mit 10 mm Durchmesser gearbeitet ist; zwei hohle Halbzylinder (18.1 und 18.2), die jeweils an einem Halbsockel befestigt sind. Jeder Zusammenbau (Halbscheibe plus Halbsockel) bildet eine Formhälfte aus nichtrostendem Stahl. Die derart zusammengebaute Form trägt somit einen Sockel (17), der mit einem Hohlzylinder (18) mit einer Höhe von 14,5 mm, einem Innendurchmesser von 10 mm und einer Wanddicke von 1 mm ausgestattet ist. Der aus den zwei Halbzylindern (18.1 und 18.2) bestehende Hohlzylinder (18) ist auf beiden Seiten mit 24 sphärischem Löchern (19) von 0,35 mm Durchmesser durchbohrt (12 und 13). Die Symmetrieachsen dieser Löcher sind 2 mm in Bezug auf die Achse des Zylinders und 1,3 mm in Bezug auf die zu dieser Achse senkrechten Ebenen beabstandet. Die zur Herstellung der Makroporosität des hauptsächlichen Netzwerks verwendete Vorrichtung ist identisch zu derjenigen, die bei den Ersätzen mit unidirektionaler makroporöser Architektur verwendet wurde (vgl. nachstehend und 4 und 5). Sie besteht aus zwei Aluminiumteilen, in die 36 Löcher (7) mit 0,6 mm Durchmesser gearbeitet sind, deren Symmetriezentren 1,5 mm beabstandet sind und durch die die Polymerfadenstränge mit 0,5 mm Durchmesser und 40 mm Länge hindurch verlaufen. Ein Stab (9) mit 2 mm Durchmesser wird in der unteren Platte (8) fixiert, während die obere Platte (10) eine zentrale Öffnung (11) mit 2,1 mm Durchmesser aufweist.
Verwendung der Vorrichtung (6, 7 und 8)
Der erste Schritt der Durchführung entspricht demjenigen, der für Ersätze mit unidirektionaler makroporöser Architektur verwendet wurde (vgl. vorstehend und 6, 7). Das Netzwerk unidirektionaler Fäden, mit dem das hauptsächliche makroporöse Netzwerk hergestellt werden kann, wird zwischen die zwei Formhälften aus nichtrostendem Stahl eingebracht. Das Ganze wird anschließend in Bezug zur Achse der Form zentriert: Die Platte (10) wird in die für diesen Zweck vorgesehene untere Öffnung der Form aus nichtrostendem Stahl eingesetzt.
Der zusätzliche Schritt besteht somit darin, dass Fadenstränge aus nichtrostendem Stahl (20) mit 0,3 mm Durchmesser und 30 mm Länge durch die 24 Kanäle (19) der Form aus nichtrostendem Stahl (21) geleitet werden (14). Das Ganze bildet ein zweites Netzwerk aus Stahlfäden (20), das mit dem hauptsächlichen Netzwerk aus Polymerfäden (12) vernetzt und dazu senkrecht ist. Jeder Stahlfaden kommt mit Polymerfäden jeder Reihe des ersten hauptsächlichen Netzwerks in Kontakt.
Synthese und Formen der Brushit-Zementmasse in der Form
Diese beiden Schritte sind ähnlich wie die für die bereits beschriebenen Ersätze mit unidirektionaler makroporöser Architektur verwendeten.
Abheben des Ersatzes aus der Form
Nach beendeter Verfestigung des Zements werden die Fadenstränge aus nichtrostendem Stahl (20) nacheinander aus der von der Form und dem Ersatz gebildeten Gruppierung zurückgezogen. Die beiden Formhälften aus nichtrostendem Stahl werden entfernt, wodurch der Ersatz freigesetzt wird. Das Wachsstück (13) wird abgehoben, wodurch die Enden der Polymerfadenstränge freigesetzt werden. Schließlich werden die Polymerfadenstränge und der zentrale Stab vorsichtig durch einfaches Ziehen an der Basis (8) aus dem Ersatz zurückgezogen, wobei die Platte (10) fixiert bleibt. Die Höhe des Ersatzes wird durch Polieren auf 10 mm eingestellt.
BEISPIEL 2: ERSATZ AUS CALCIUMPHOSPHAT-ZEMENT MIT ANATOMISCHER FORM UND MAKROPORÖSER ARCHITEKTUR, HERGESTELLT DURCH DAS WACHSSTRAHL-SCHNELLPROTOTYPISIERUNGSVERFAHREN (GERÄT DES TYPS MODELMAKER II, SANDERS PROTOTYPE, INC.).
Je nach dem speziellen Fall ist die mittels Schnellprototypisierung hergestellte Form des Teils aus Wachs entweder das Positiv oder das Negativ der anatomischen Form des Ersatzes. Die porogene Phase wird ebenfalls durch Schnellprototypisierung hergestellt und entspricht immer dem Negativ der gewünschten makroporöse Architektur des Ersatzes. Die Gestaltung der Geometrie der Form und der porogenen Phase kann mittels digitalisierter medizinischer Bildgebung oder ausgehend von einem CAD-Programm erfolgen. Die makroporöse Architektur kann komplex sein, beispielsweise aus einem dreidimensionalen Netzwerk miteinander vernetzter Zylinder bestehen. Außerdem ist es möglich, die vernetzte makroporöse Architektur zu modellieren, um die mechanischen Eigenschaften des Ersatzes anzupassen und gleichzeitig seine Knochenrekolonisation zu begünstigen. Im Fall langer Knochen ist es ebenfalls möglich, einen Zentralkanal einzubringen, der die Markhöhle des zu ersetzenden Knochens nachahmt.
a) Ersatz aus Brushit-Zement
Ein Wachsstück wird mittels Wachsstrahl-Schnellprototypisierung hergestellt. Seine Geometrie entspricht dem Negativ der anatomischen Form und der makroporösen Architektur des Ersatzes. Somit spielt das Wachsstück zwei Rollen: einerseits legt es die äußere Geometrie des Ersatzes fest; andererseits dient es als porogene Phase, d.h. nach seiner Beseitigung verbleibt ein Abdruck in dem Zement, der der gewünschten makroporösen Architektur entspricht. Eine obere Öffnung wird bei der Gestaltung des Teils vorgesehen, damit es mittels Einspritzen der Brushit-Zementmasse gefüllt werden kann. Die Schritte der Synthese der Brushit-Zementmasse und des Füllens des Wachsstücks sind ähnlich wie bei dem bereits beschriebenen Beispiel 1. Nach Beendigung der chemischen Verfestigung des Zements wird das Wachs bei niedriger Temperatur durch Lösen mithilfe eines Lösungsmittels beseitigt. Der erhaltene Ersatz aus Brushit-Zement hat eine willentlich kontrollierte anatomische Form und makroporöse Architektur.
b) Ersatz aus Hydroxyapatit-Zement.
Der Ersatz wird mittels Gießen einer flüssigen Calciumphosphat-Masse in eine Gipsform geformt. Zwei Formhälften aus Gips werden unter Verwendung von Wachsformguss hergestellt. Dazu werden zwei Teile aus Wachs, die den Positiven von zwei Halbersätzen entsprechen, durch Wachsstrahl-Schnellprototypisierung hergestellt. Diese beiden Teile werden anschließend getrennt in flüssigen Gips getaucht: Nach der Verfestigung des Gipses werden die Wachsstücke mithilfe eines Lösungsmittels entfernt, wodurch zwei Formhälften aus Gips erhalten werden können. Ein drittes Teil aus Wachs wird mittels Wachsstrahl-Prototypisierung hergestellt. Seine Geometrie entspricht dem Negativ der makroporösen Architektur des Ersatzes und wurde derart gestaltet, dass es perfekt in die aus den zwei Gipsformhälften gebildete Form eingebracht werden kann. Die erhaltene Vorrichtung (zwei Formhälften aus Gips und porogene Phase) dienen zur Herstellung des Ersatzes mittels Gießen einer flüssigen Calciumphosphat-Masse. Diese flüssige Masse besteht aus einem stöchiometrischen Gemisch von Pulvern aus wasserfreiem Dicalciumphosphat (DCP) und Calcit (CC) in Gegenwart einer 2 gew.-%igen Polyacrylsäure-Dispergierlösung in einer Menge von 0,5 ml pro Gramm des (DCP/CC-) Pulvergemischs. Durch Beschickung der flüssigen Masse in die Vorrichtung im Durchlauf kann die Höhe des Teils im gleichen Maße kontrolliert werden, wie ein Schwund aufgrund von Ausschwitzen durch den Gips erfolgt. Nach Verfestigung des Rohkörpers wird die Gipsform abgehoben, und die porogene Phase aus Wachs wird bei niedriger Temperatur mithilfe eines Lösungsmittels entfernt. Der Rohkörper wird anschließend in einen Autoklaven überführt. Die Verfestigungsreaktion erfolgt bei 121°C für 1 Stunde und führt zur Ausfällung von Hydroxyapatit zusammen mit einer Entwicklung von Kohlendioxidgas und Wasser:
Der erhaltene Ersatz aus Hydroxyapatit-Zement hat eine willentlich kontrollierte makroporöse Architektur und anatomische Form.

Claims

Knochenersatz, hergestellt aus einem Stück ausgehend von Calciumphosphat-Zementmaterialien, die bei niedriger Temperatur chemisch verfestigt werden, und in Gegenwart von Wasser, wobei der Knochenersatz einen zentralen Kanal (14) und ein hauptsächliches Netzwerk aus einer Mehrzahl paralleler Kanäle (15) umfasst, die parallel und um den zentralen Kanal (14) herum angeordnet sind, dadurch gekennzeichnet, dass er ferner mindestens ein sekundäres, aus Kanälen (16) bestehendes Netzwerk umfasst, wobei das sekundäre Netzwerk mit dem hauptsächlichen Netzwerk vernetzt ist.
Knochenersatz nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Querschnitt der Kanäle (15) des hauptsächlichen Netzwerks zwischen 8 × 10^–3 und 0,8 mm², vorzugsweise zwischen 0,1 und 0,3 mm², beträgt.
Knochenersatz nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass der Querschnitt der Kanäle (16) des sekundären Netzwerks zwischen 3 × 10^–3 und 8 × 10^–3 mm² liegt.
Knochenersatz nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Volumenfraktion der hauptsächlichen und sekundären Kanäle (15, 16) zwischen 10 und 70%, vorzugsweise zwischen 30 und 60%, beträgt.
Knochenersatz nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Gesamtporosität des Ersatzes zwischen 28% und 88% beträgt.
Knochenersatz nach einem der vorhergehenden Ansprüche, der aus einer flüssigen oder plastischen Masse hergestellt wird, die ein oder mehrere Calciumphosphate und mindestens ein anderes wenig lösliches Calciumsalz, wie Sulfat, Pyrophosphat oder Carbonat, umfasst.
Knochenersatz nach dem vorhergehenden Anspruch, der aus einem Gemisch, wie β-Tricalciumphosphat (β-TCP) und Monocalciumphosphatmonohydrat (MCPM), Tetracalciumphosphatmonoxid (TTCP) und Dicalciumphosphatdihydrat (DCPD), α-Tricalciumphosphat (α-TCP) und Monocalciumphosphatmonohydrat (MCPM) oder wasserfreiem Dicalciumphosphat (DCP) und Calciumcarbonat (Calcit, Aragonit oder Vaterit), hergestellt wird.
Knochenersatz nach einem der vorhergehenden Ansprüche, der aus einem Material hergestellt wird, das durch Tempern eines Gemischs aus Monetit (wasserfreiem Dicalciumphosphat) und Calciumcarbonat (Calcit, Aragonit oder Vaterit) in einer feuchtigkeitsgesättigten Atmosphäre erhalten wird.
Verfahren zur Gewinnung eines Knochenersatzes nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion der Verfestigung des Zements chemisch ex vivo entweder bei Umgebungstemperatur und -bedingungen oder in einer wassergesättigten Umgebung und bei erhöhter Temperatur erfolgt.
Verfahren zur Gewinnung eines Knochenersatzes nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass die anatomische Geometrie und makroporöse Architektur bei der Formung durch Formen der Calciumphosphat-Masse und durch chemische ex-vivo-Verfestigung hergestellt werden.
Verfahren zur Gewinnung eines Knochenersatzes nach einem der Ansprüche 9 oder 10, dadurch gekennzeichnet, dass die hauptsächlichen und sekundären Kanäle (15, 16) unter Verwendung von Fäden aus Polymer (12), wie Nylon, PVB oder Polyethylen, hergestellt werden.
Verfahren zur Gewinnung eines Knochenersatzes nach einem der vorhergehenden Ansprüche 9 bis 11, gekennzeichnet durch Verwendung eines Schnellprototypisierungsverfahrens, wie Stereolithographie oder Wachsstrahl-Schnellprototypisierung, zur Herstellung der Form und der porogenen Phase.