DE60033947T2 - Dosierungsform und zusammensetzung zur dauerhaften abgabe von reboxetin bei einmal täglicher verabreichung für eine wirksame therapie - Google Patents

Dosierungsform und zusammensetzung zur dauerhaften abgabe von reboxetin bei einmal täglicher verabreichung für eine wirksame therapie Download PDF

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Description

  • Diese Erfindung betrifft Dosierungsformen und Zusammensetzungen zur Bereitstellung einer wirksamen Therapie für Patienten, die eine Behandlung mit Reboxetin benötigen. Insbesondere ist die Erfindung auf Dosierungsformen und Zusammensetzungen zur dauerhaften Abgabe von Reboxetin gerichtet, so daß eine einmal tägliche Verabreichung eine wirksame Therapie bietet.
  • Substituierte Morpholinderivate, die eine Aktivität auf das zentrale Nervensystem und insbesondere Antidepressivumsaktivtät aufweisen, sind in dem US-Patent Nr. 4 229 449 beschrieben.
  • Die erste Verbindung dieser Klasse, die als Antidepressionsmittel entwickelt wurde, ist Reboxetin mit dem chemischen Namen 2-[α(2-ethoxyphenoxy)benzyl]morpholin. Reboxetin unterscheidet sich von anderen Antidepressionsmitteln dadurch, daß es ein selektiver Inhibitor der Noradrenalinaufnahme ist. Es gibt Anzeichen dafür, daß Reboxetin mindestens ebenso wirksam wie die gut etablierten tricyclischen Antidepressiva ist und daß es als ebenso wirksam wie die neueren selektiven Inhibitoren Wiederaufnahme von Serotonin ist. Außerdem ist Reboxetin gut verträglich und es scheint, daß es ein geringeres Potential für Nebenwirkungen als einige andere Antidepressiva hat.
  • Das US-Patent Nr. 5 804 209 beschreibt pharmazeutische Zusammensetzungen, die bioadhäsive Stärken und Arzneimittel, einschließlich inter alia Reboxetin enthalten, hauptsächlich zur Freisetzung von Arzneimitteln über den nasalen Weg, obwohl andere Verabreichungswege genannt sind. Die bioadhäsive Natur der Stärken wird beschrieben als zunehmende Zeit, bei der das Arzneimittel an der Adsorptionsstelle verbleibt, verglichen mit Arzneimitteln, die aus nicht-bioadhäsiven Zusammensetzungen freigesetzt werden. Die US-Patente Nr. 0 628 070, 6 046 193 beziehungsweise 6 066 643 beschreiben ein Verfahren, bei dem Reboxetin verwendet wird, um eine gegensätzlich aufsässige Störung zu behandeln, ein Verfahren das Reboxetin verwendet, um Aufmerksamkeitsdefizitsyndrom zu behandeln und pharmazeutische Zusammensetzungen und Verfahren bei denen Reboxetin zusammen mit Moxonidin verwendet wird.
  • Die GB 2167407 A offenbart pharmazeutische Zusammensetzungen, die das RR- oder SS-Enantiomer von Reboxetin enthalten, die Zusammensetzungen werden in Form von Tabletten, Pillen oder Kapseln, oder Sirups, Tropfen, Injektionslösungen oder Suppositorien hergestellt.
  • European Neuropsychopharmacology, 7, Suppl. 1, 1997, S. 37-47 offenbart eine Studie über die Wirksamkeit und Tolerierbarkeit von Reboxetin verglichen mit Imipramin, bei der Patienten Tabletten oder Kapseln mit Reboxetin gegeben wurden.
  • Reboxetinmethansulfonat, eine pharmazeutisch akzeptable Salzform des Arzneimittels wird außerhalb der Vereinigten Staaten als ein Produkt in Form zur sofortigen Freisetzung als orale Dosierungsform von Pharmacia und Upjohn Co. vertrieben und wird zur Zeit für die Vermarktung in den Vereinigten Staaten untersucht. Im allgemeinen setzen Dosierungsformen zur sofortigen Freisetzung im wesentlichen das gesamte Arzneimittel innerhalb eines sehr kurzen Zeitraums, z.B. innerhalb Minuten nach der Verabreichung frei. Wenn der Bolus des freigesetzten Arzneimittels absorbiert ist, steigt die Arzneimittelkonzentration im Plasma typischerweise schnell auf eine maximale oder Spitzenkonzentration und nimmt nachfolgend so wie das Arznei mittel einem "Clearance" unterliegt ab, d.h. es wird innerhalb des Gewebes verteilt, gebunden oder lokalisiert, biotransformiert und/oder ausgeschieden. Die Geschwindigkeit des Arzneimittelclearance hängt von vielen Faktoren ab, wird aber im allgemeinen für ein bestimmtes Arzneimittel charakteristisch sein und kann durch einen Parameter beschrieben werden, der bekannt ist als Halbwertszeit der Arzneimitteleliminierung, t1/2, der als die Zeitdauer definiert ist, in der die Arzneimittelkonzentration im Plasma um die Hälfte abnimmt. Im allgemeinen wird während eines Teils des Zeitraums, in denen die Arzneimittelkonzentration im Plasma ansteigt, die Spitze erreicht und nachfolgend abnimmt, das Arzneimittel seine therapeutische Wirkung zeigen, d.h. die Arzneimittelkonzentration im Plasma erreicht oder übersteigt eine therapeutisch wirksame Konzentration für die zu behandelnde Erkrankung oder den unbehandelten Zustand. Außerdem werden an einem bestimmten Zeitpunkt während dieses Zeitraums die therapeutischen Wirkungen verschwinden, d.h. wenn die Arzneimittelkonzentration im Plasma auf ein Niveau abnimmt, daß unterhalb einer therapeutisch wirksamen Konzentration liegt. Während eines Bereichs dieses Zeitraums, der in dem Bereich liegt, an der die Spitzenkonzentration erreicht wird, d.h. wenn die Arzneimittelkonzentration im Plasma ihren höchsten Bereich aufweist, können zusätzlich oft unerwünschte Nebenwirkungen des Arzneimittels festgestellt werden.
  • Nach Verabreichung jeder nachfolgenden Dosis der Dosierungsform zur sofortigen Freisetzung steigt die Arzneimittelkonzentration im Plasma schnell auf die Spitzenkonzentration an und nimmt nachfolgend ab. Wenn eine konstante Arzneimitteldosis und Dosierungsform kontinuierlich bei konstanten periodischen Dosierungsintervallen verabreicht wird, kommt ein Muster einer Akkumulation des Arzneimittels vor, bei dem "steady-state" Arzneimittelkonzentrationen im Plasma eventuell erreicht werden. Die steady-state Bedingung ist durch ein Muster des Anstiegs und Abfalls der Arzneimittelkonzentrationen im Plasma charakterisiert, die jeder verabreichten Dosis folgt, das sich identisch während jedes Dosierungsintervalls wiederholt. Die sich wiederholenden Spitzen und Tiefen können gemittelt werden, um die durchschnittliche steady-state Arzneimittelkonzentration im Plasma zu bestimmen, die in dem Patienten aufrechterhalten wird. Die Arzneimitteldosierung, die Freisetzungsrate der Dosierungsform des Arzneimittels und die Länge des Dosierungsintervalls beeinflußt die Magnitude der steady-state Konzentrationsspitzen- und tiefen im Plas ma, die bei jedem Dosierungsintervall erreicht werden. Für Arzneimittel, die in Dosierungsformen zur sofortigen Freisetzung verabreicht werden, können im allgemeinen relativ hohe Konzentrationen im Plasma nach der Verabreichung nicht vermieden werden. Demgemäß müssen Dosis und Dosierungsintervall so ausgewählt werden, die eine vertretbare Balance zwischen dem Erreichen der steady-state Arzneimittelkonzentrationen im Plasma zu erhalten, die eine wirksame Therapie sicherstellen und die so gut wie möglich problematische Spitzen und/oder Tiefen der Konzentrationen im Plasma während jedes Dosierungsintervalls zu verhindern.
  • Die Wirksamkeiten der Therapie mit Antidepressiva hängt im allgemeinen vom langfristigen, kontinuierlichen Gebrauch des Arzneimittels ab, das in geeigneten Intervallen verabreicht wird, um einen therapeutisch wirksamen Mittelwert der steadystate Arzneimittelkonzentration im Plasma während jedes Dosierungsintervalls aufrechtzuerhalten. Antidepressive Mittel können im allgemeinen mit störenden dosisabhängigen Nebenwirkungen verbunden sein, wenn die Arzneimittelspitzenkonzentrationen im Plasma relativ hoch sind, wohingegen Zeiträume des Wirkungsverlustes mit geringen Arzneimittelkonzentrationen im Plasma an Tiefpunkten verbunden sein können. Demgemäß müssen handhabbare Dosierungsintervalle, die für verfügbare Dosierungsstärken für bestimmte Dosierungsformen geeignet sind, ausgewählt werden, um eine befriedigende Balance zwischen dem Erreichen der mittleren steady-state Arzneimittelkonzentrationen im Plasma zu erhalten, die eine wirksame Therapie sicherzustellen und um so gut wie möglich, problematische Spitzen- und/oder Tiefwerte der Konzentrationen im Plasma während jedes Dosierungsintervalls, zu vermeiden.
  • Die zur Zeit bekannten Reboxetindosierungsformen zur sofortigen Freisetzung müssen wenigstens zweimal täglich, d.h. alle 12 Stunden, verabreicht werden, um durchschnittliche steady-state Reboxetinkonzentrationen im Plasma, die für die therapeutische Wirksamkeit ausreichend sind, zu schaffen. Das Arzneimittel wird relativ schnell aus der Dosierungsform zur sofortigen Freisetzung abgegeben, was zu relativ hohen Arzneimittelkonzentrationen im Plasma nach jeder Dosis führt. Das Schema einer täglichen Verabreichung führt dazu, daß die Spitzenarzneimittelkonzentrationen im Plasma jeden Tag zweimal vorkommen. Demgemäß können dosisabhängige Nebenwirkungen, wie orthostatische Hypertonie, die während des Zeitraums vorkommen können, der im Bereich der Zeit dieser Spitzenarzneimittelkonzentrationen im Plasma liegt, zweimal während jedes 24-stündigen Zeitraums bei Patienten, die mit konventioneller Reboxetintherapie behandelt werden, d.h. mit zweimal täglicher Dosis von Reboxetin zur sofortigen Freisetzung, vorkommen.
  • Im Hinblick auf die obigen Ausführungen könnte es ein Vorteil im Stand der Technik sein, Verfahren und Vorrichtungen zu schaffen, um Patienten mit wirksamen steady-state Reboxetinkonzentrationen im Plasma versorgen, wobei relativ geringere Spitzenreboxetinkonzentrationen im Plasma während des Dosierungsintervalls vorhanden sind. Auf diese Weise wird das Potential für Probleme, die mit Spitzenwerten verbunden sind, minimiert. Zusätzlich sollte es ein Vorteil sein, Verfahren und Vorrichtungen mit wirksamen steady-state Reboxetinkonzentrationen im Plasma für Patienten bereitzustellen, wobei weniger Spitzenwerte der Konzentrationen im Plasma pro Tag geschaffen werden, d.h. durch Bereitstellung eines ausgedehnten Dosierungsintervalls von vorzugsweise 24 Stunden. Auf diese Weise kommt nur eine Spitzenarzneimittelkonzentration im Plasma jeden Tag vor, wobei auch das Potential für alle Probleme, die mit Spitzenwerten verbunden sind, minimiert werden. Außerdem führt ein einmal tägliches Dosierungsschema zu einem einfacheren und angenehmeren Arzneimitteltherapieschema, die die Patientencompliance verbessern könnte, die ein besonders wichtiger Gesichtspunkt bei Langzeittherapien, wie einer Antidepressionstherapie, ist.
  • Dosierungsformen für die dauerhafte Freisetzung von vielen verschiedenen pharmazeutischen Mitteln sind aus dem Stand der Technik bekannt, jedoch sind solche Dosierungsformen für Reboxetin nicht bekannt. Obwohl vielleicht eine Vielzahl von Dosierungsformen mit dauerhafter Freisetzung für die Abgabe von bestimmten Arzneimitteln bekannt sind, muß nicht jedes Arzneimittel geeignet sein, aus solchen Dosierungsformen aufgrund verschiedener Faktoren abgegeben zu werden, einschließlich Arzneimittellöslichkeit, -absorption, -metabolismus und anderen physikalischen, chemischen und physiologischen Parametern, die für das Arzneimittel und die Art der Abgabe einzigartig sein können. Demgemäß besteht ein Bedarf an effektiven Dosierungsverfahren, Dosierungsformen und -vorrichtungen für die einmal tägliche Dosierung von Reboxetin.
  • In einem Aspekt umfaßt die Erfindung eine Dosierungsform zur dauerhaften Freisetzung, die eine osmotische Zusammensetzung umfaßt, umfassend eine rebo xetinhaltige Verbindung und eine quellbare Polymerkomponente oder eine reboxetinhaltige Verbindung in einer Mischung mit einem osmotischen Mittel innerhalb eines Innenraums, dieser Innenraum ist durch eine semipermeable Membran definiert, durch die Reboxetin durch eine Abgabeöffnung, die in der semipermeablen Membran gebildet wird oder herstellbar ist, abgegeben werden kann.
  • Es werden hier Dosierungsformen zur dauerhaften Freisetzung beschrieben, die an die Freisetzung von Reboxetin oder dessen pharmazeutisch akzeptablen Salz angepaßt sind, mit einer Freisetzungsrate, die zu niedrigeren Spitzenwerten in der Reboxetinkonzentration im Plasma nach der Verabreichung der Dosis führt, als bei denen, die nach Verabreichung von Reboxetindosierungsformen zur sofortigen Freisetzung erhalten werden.
  • Ebenso ist eine Dosierungsform zur dauerhaften Freisetzung beschrieben, die an die Freisetzung von Reboxetin oder dessen pharmazeutisch akzeptablen Salz angepaßt sind, mit einer Freisetzungsrate, so daß die Verabreichung von nur einer Dosis pro Tag eine wirksame Therapie mit Reboxetin sicherstellt. Auf diese Weise wird die Anzahl der Spitzenwerte der Reboxetinkonzentrationen im Plasma, die während jeder 24-stündigen Periode vorkommen, halbiert, verglichen mit der Anzahl, die vorkommt, wenn eine zweimal-tägliche Dosierungsform mit sofortiger Freisetzung verabreicht wird.
  • In einem anderen Aspekt umfaßt die Erfindung eine osmotische Zusammensetzung für die Dosierungsform zur dauerhaften Freisetzung der vorliegenden Erfindung.
  • Es werden auch Zusammensetzungen zur dauerhaften Freisetzung von Reboxetin und ein Carrier beschrieben. Der Carrier kann ein Kohlenhydrat, einschließlich Maltodextrin oder Zucker, sein. Die Zusammensetzung kann mit einer Kraft von etwa 3500 Newton oder mehr, typischerweise 3500 bis 5000 Newton komprimiert werden.
  • Die oben beschriebenen Merkmale und Vorteile ebenso wie alles weitere werden aus der folgenden detaillierten Beschreibung der Erfindung und den beigefügten Ansprüchen ersichtlich.
  • Weitere Aufgaben und Vorteile der vorliegenden Erfindung werden aus den folgenden Zeichnungen (nicht maßstabsgetreu gezeichnet) deutlich, in denen
  • 1 eine perspektivische Ansicht einer Ausführungsform einer osmotischen Dosierungsform zur dauerhaften Freisetzung in Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung ist;
  • 2 ein Ausschnitt aus einer anderen Ausführungsform der Dosierungsform in Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung, die eine zweischichtige Dosierungsform zeigt, ist;
  • 3 eine Querschnittsansicht einer noch weiteren Ausführungsform der Dosierungsform in Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung, die eine dreischichtige Dosierungsform zeigt, ist;
  • 4 eine graphische Darstellung der stündlichen Freisetzungsraten aus einer Dosierungsform, die wie in Beispiel 2 beschrieben, hergestellt wurde, ist;
  • 5 eine graphische Darstellung der stündlichen Freisetzungsraten aus einer Dosierungsform, die wie in Beispiel 3 beschrieben, hergestellt wurde, ist;
  • 6 ein Profil der Reboxetinkonzentration im Plasma nach einer einzelnen 4 mg Dosis aus drei verschiedenen Dosierungsformen, ist;
  • 7 ein simuliertes Profil der Reboxetinkonzentration im Plasma nach einer kontinuierlichen in Intervallen verabreichten Dosis mit drei verschiedenen Dosierungsformen ist.
  • Die vorliegende Erfindung wird besser unter Bezugnahme auf die folgenden Definitionen, die Zeichnungen und beispielhafte Offenbarung, die hier geliefert wird, verstanden. Zum Zwecke dieser Offenbarung sollen die folgenden Definitionen angewendet werden:
    Die vorliegende Erfindung betrifft ein Dosierungsform zur Bereitstellung einer kontrollierten und dauerhaften Abgabe des Antidepressivums Reboxetin. Das Reboxetinmolekül hat zwei asymmetrische Kohlenstoffatome. Deshalb können zwei verschiedene Diastereomere existieren, die zu vier verschiedenen Enantiomeren führen. Das Arzneimittel Reboxetin kann als das Racemat (d.h. eine optisch nicht aktive Form des Arzneimittels), als eine einzelnes Diastereomer oder Enantiomer oder als deren Mischungen verwendet werden. Die freie Basenform von Reboxetin ist in Übereinstimmung mit der allgemeinen pharmazeutischen Praxis typischerweise als ein pharmazeutisch akzeptables Salz zur Einlagerung in einer oralen Dosierungsform formuliert. Demgemäß betrifft der Ausdruck "Reboxetin", es sei denn, es wird anders angezeigt, entweder die freie Basenform oder eine pharmazeutisch akzeptable Salzform des Arzneimittels und schließt die nicht optisch aktiven und optisch aktiven Formen des Arzneimittels entweder einzeln oder als Mischungen ein.
  • Mit "pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz" oder "pharmazeutisch akzeptables Salz", die hier synonym verwendet werden, sind solche Salze gemeint, in denen das Anion nicht signifikant zur Toxizität oder pharmakologischen Aktivität des Salzes beiträgt, und die die pharmakologischen Äquivalente der Reboxetinbase sind. Diese sind in dem US-Patent Nr. 4 229 449 beschrieben.
  • Beispiele von pharmazeutisch akzeptablen Säuren, die zum Zweck der Salzbildung nützlich sind, schließen, nicht abschließend, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Zitronensäure, Methansulfonsäure, Fumarsäure, Apfelsäure, Maleinsäure und Mandelsäure und andere ein.
  • Mit "Dosierungsform" wird eine pharmazeutische Zusammensetzung oder Vorrichtung bezeichnet, die ein aktives pharmazeutisches Mittel umfaßt, zum Beispiel Reboxetin oder ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz davon, die Zusammensetzung oder Vorrichtung enthält wahlweise andere inaktive Bestandteile, d.h. pharmazeutisch akzeptable Hilfsstoffe, wie oberflächenaktive Mittel, Disintegrantien, Bindemittel, Verdünnungsmittel, Gleitmittel, Stabilisatoren, Antioxidantien, osmotische Mittel, Farbstoffe, Weichmacher, Überzugsmittel und dergleichen, die bei der Herstellung und Förderung von pharmazeutischen Mitteln verwendet werden.
  • Die "Freisetzungsrate" eines Arzneimittel bezieht sich auf die Menge an Arzneimittel, die aus einer Dosierungsform pro Zeiteinheit freigesetzt wird, z.B. Milligramm Arzneimittel, die pro Stunde freigesetzt werden (mg/Std.). Arzneimittelfreisetzungsraten für Arzneimitteldosierungsformen werden typischerweise gemessen als eine in vitro-Rate des Lösungvorgangs gemessen, d.h. als Menge an Arzneimittel, die aus der Dosierungsform pro Zeiteinheit unter geeigneten Bedingungen und in einer geeigneten Flüssigkeit freigesetzt wird. Die Lösungstests, die in den hier beschriebenen Beispielen verwendet werden, werden mit Dosierungsformen durchgeführt, die in metallischen Spiralprobehaltern plaziert sind, die mit einem USP Type VII Bad-Indexer verbunden sind und in etwa 50 ml angesäuerten Wassers (pH = 3), das in einem Wasserbad mit konstanter Temperatur bei 37°C äquilibriert ist, eingetaucht sind. Aliquots der Lösungen der Freisetzungsrate werden in ein Chromatographie system injiziert, um die Mengen des freigesetzten Arzneimittel während des Testzeitraums zu bestimmen.
  • Zur Klarheit und Einfachheit wird hier die Konvention zur Bestimmung des Zeitpunkt der Verabreichung des Arzneimittels als Stunde Null (t = 0) und die Zeitpunkte der folgenden Verabreichungen in passenden Zeiteinheiten, z.B. t = 30 Minuten oder t = 2 Stunden etc. verwendet.
  • Wie hier verwendet, es sei denn es wird anders angegeben, bezieht sich eine Arzneimittelfreisetzungsrate, die bei bestimmten Zeiten "nach der Verabreichung" erhalten wurde, auf die in vitro Arzneimittelfreisetzungsrate, die zu bestimmten Zeiten nach Durchführung eines passenden Lösungstest erhalten wurde. Die Zeit bei der eine bestimmte Prozentzahl des Arzneimittels innerhalb einer Dosierungsform freigesetzt wurde, wird als "Tx"-Wert bezeichnet, wobei "x" die Prozente an Arzneimittel sind, die freigesetzt wurden. Zum Beispiel ist eine herkömmlich verwendete Referenzmessung zur Bestimmung der Arzneimittelfreisetzung aus der Dosierungsform die Zeit bei der 90% Arzneimittel, die in der Dosierungsform vorliegen, abgegeben wurden. Diese Messung wird als "T90" für die Dosierungsform bezeichnet.
  • Eine "Dosierungsform zur sofortigen Freisetzung" bezeichnet eine Dosierungsform, die Arzneimittel im wesentlichen vollständig innerhalb eines kurzen Zeitraums nach der Verabreichung freisetzt, d.h. im allgemeinen innerhalb weniger Minuten bis etwa 1 Stunde.
  • Mit einer "Dosierungsform zur dauerhaften Freisetzung" wird eine Dosierungsform bezeichnet, die das Arzneimittel im wesentlichen kontinuierlich über viele Stunden freisetzt. Dosierungsformen zur dauerhaften Freisetzung in Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung weisen T90-Werte von wenigstens etwa 8 Stunden oder mehr und vorzugsweise etwa 15 Stunden oder mehr auf. Die Dosierungsformen setzen Arzneimittel über dauerhafte Zeiträume kontinuierlich über wenigstens etwa 10 Stunden, vorzugsweise etwa 12 Stunden oder mehr und noch bevorzugter 16 bis 20 Stunden oder mehr frei.
  • Dosierungsformen in Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung zeigen einheitliche Freisetzungsraten von Reboxetin über einen verlängerten Zeitraum innerhalb des dauerhaften Freisetzungszeitraums auf. Mit "einheitlicher Freisetzungsrate" wird eine durchschnittliche stündliche Freisetzungsrate bezeichnet, die nicht mehr als etwa 30% und vorzugsweise nicht mehr als 25% entweder von der vorherigen oder der nachfolgenden durchschnittlichen stündlichen Freisetzungsrate variiert. Mit "verlängertem Zeitraum" wird ein kontinuierlicher Zeitraum von wenigstens etwa 4 Stunden, vorzugsweise 6 bis 8 Stunden oder mehr, noch bevorzugter 10 Stunden oder mehr bezeichnet. Zum Beispiel beginnt die beispielhafte osmotische Dosierungsform, die hier beschrieben ist, im allgemeinen Reboxetin in einer einheitlichen Freisetzungsrate innerhalb von etwa 2 Stunden bis etwa 6 Stunden nach der Verabreichung freizusetzen und die einheitliche Freisetzungsrate wird über einen verlängerten Zeitraum, wie oben definiert, kontinuierlich fortgesetzt, bis wenigstens etwa 70% und vorzugsweise wenigstens etwa 85% des Arzneimittels aus der Dosierungsform abgegeben wurde. Die Freisetzung von Reboxetin wird danach kontinuierlich über mehrere Stunden fortgesetzt, obwohl sich die Freisetzungsrate im allgemeinen etwas gegenüber der einheitlichen Freisetzungsrate verlangsamt.
  • Ein allgemein verwendeter Indikator der Verfügbarkeit des Arzneimittels ist die Arzneimittelkonzentration, die innerhalb des Bluts oder Plasmas oder anderen geeigneten Körperflüssigkeiten oder Gewebe eines Patienten nach Verabreichung des Arzneimittels erhalten wird, im allgemeinen als Masse pro Volumeneinheit, typischerweise Nanogramm pro Milliliter. Der Einfachheit halber wird diese Konzentration ("Cp") als "Arzneimittelkonzentration im Plasma" oder "Plasmakonzentration" im weiteren bezeichnet, mit der gemeint ist, daß die gemessene Arzneimittelkonzentration in jeder geeigneten Körperflüssigkeit oder Gewebe miteingeschlossen ist. Die Arzneimittelkonzentration im Plasma wird zu jedem Zeitpunkt als Ctime, wie C9h oder C24h etc. bezeichnet.
  • Ein Muster der Arzneimittelanreicherung nach kontinuierlicher Verabreichung einer konstanten Dosis und Dosierungsform mit konstanten Dosierungsintervallen erreicht eventuell einen steady-state Zustand, wobei die Spitzenwerte der Plasmakonzentration und Tiefstwerte der Plasmakonzentration im wesentlichen innerhalb jedes Dosierungsintervall identisch sind. Wie hier verwendet, wird die steady-state maximale (Spitzen)Arzneimittelkonzentration im Plasma als Cmax bezeichnet und die minimale (Tiefst)Arzneimittelkonzentration im Plasma als Cmin bezeichnet. Die Zeit nach der Arzneimittelverabreichung, bei der steady-state Spitzenwertkonzentrationen im Plasma und Tiefstwertkonzentrationen im Plasma vorkommen, werden als Tmax beziehungsweise Tmin bezeichnet.
  • Der Fachmann wird erkennen, daß die Arzneimittelkonzentrationen im Plasma, die bei Einzelpersonen erhalten werden, infolge der Verschiedenheit innerhalb von Patienten bei vielen Parametern, die die Arzneimittelabsorption, -verteilung, -metabolismus und -ausscheidung beeinflussen, variieren. Aus diesem Grund, es sein denn, es ist anders angegeben, werden die durchschnittlichen Werte von Gruppen von Probanden verwendet, die hier zum Zwecke des Vergleichs der Arzneimittelkonzentrationen im Plasma und zur Analyse der Beziehungen zwischen in vitro Lösungsraten der Dosierungsformen und in vivo Arzneimittelkonzentrationen im Plasma verwendet werden.
  • Eine Beziehung zwischen einer verabreichten Dosis an Reboxetin und der Magnitude des Spitzenwerts der Reboxetinkonzentration im Plasma, die nach der Verabreichung der Dosis erhalten wurde, wird hier verwendet, um die signifikanten Unterschiede zwischen den Dosierungsformen und -verfahren der vorliegenden Erfindung und den bekannten Dosierungsformen zu veranschaulichen.
  • Wie weiter unten detailliert beschrieben wird, wird zum Beispiel ein numerischer Wert ohne Einheiten durch Berechnung des Verhältnisses des numerischen Werts des durchschnittlichen Cmax (ng/ml) gegenüber dem numerischen Wert des Dosis (mg), d.h. Cmax/Dosis abgeleitet. Die Differenz in den Werten der abgeleiteten Verhältnisse charakterisiert die Reduktion der Magnitude des Spitzenwerts der Reboxetinkonzentrationen im Plasma nach der Verabreichung der Reboxetindosierungsformen zur dauerhaften Freisetzung der vorliegenden Erfindung verglichen mit dem Spitzenwert der Reboxetinkonzentrationen im Plasma nach der Verabreichung von bekannten Dosierungsformen zur sofortigen Freisetzung. Die Verabreichung von Dosierungsformen in Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung liefert vorzugsweise einen steady-state Zustand von Cmax/Dosis-Verhältnissen von weniger als etwa 30 und bevorzugter von weniger als etwa 25.
  • Es wurde überraschenderweise gefunden, daß Dosierungsformen zur dauerhaften Freisetzung von Reboxetin, die T90-Werte von 8 Stunden oder mehr, vorzugsweise 15 Stunden oder mehr aufweisen und die Reboxetin in einer einheitlichen Freisetzungsrate über einen längeren Zeitraum freisetzen, hergestellt werden können.
  • Die Verabreichung solcher Dosierungsformen einmal täglich schafft therapeutisch wirksame steady-state Reboxetinkonzentrationen im Plasma. Die beispielhaften Dosierungsformen zur dauerhaften Freisetzung von Reboxetin, Verfahren zur Herstellung solcher Dosierungsformen und Verfahren zur Verwendung solcher Dosierungsformen, die hier beschrieben sind, sind auf osmotische Dosierungsformen zur oralen Verabreichung ausgerichtet. Zusätzlich zu den hier beschriebenen osmotischen Systemen sind jedoch im Stand der Technik viele Ansätze bekannt, um dauerhafte Freisetzung von Arzneimitteln aus oralen Dosierungsformen zu erreichen. Diese verschiedenen Ansätze schließen beispielsweise Diffusionssysteme, wie Reservoirvorrichtungen und Matrixvorrichtungen ein, Auflösungssysteme, wie verkapselte Auflösungssysteme (einschließlich zum Beispiel ("tiny time pills") und Matrixauflösungssysteme, Kombinationen von Diffusion/Auflösungssystemen und Ionenaustauschharzsysteme, wie in Remington's Pharmaceutical Sciences, 1990 ed., pp. 1682-1685 beschrieben, ein. Reboxetindosierungsformen, die in Übereinstimmung mit diesen anderen Ansätzen arbeiten, werden von dem Umfang der unten genannten Ansprüche in dem Ausmaß umfaßt, indem die Charakteristiken der Arzneimittelfreisetzung und/oder die Charakteristiken der Reboxetinkonzentration im Plasma, wie sie in den Ansprüchen genannt sind, durch solche Dosierungsformen entweder im wahrsten Sinne des Wortes oder äquivalent beschrieben werden.
  • Osmotische Dosierungsformen verwenden im allgemeinen osmotischen Druck, um eine Antriebskraft zu erzeugen, um Flüssigkeit in einen gebildeten Raum wenigstens teilweise durch eine semipermeable Wand aufzunehmen, die die freie Diffusion einer Flüssigkeit aber nicht die eines Arzneimittels oder osmotischen Mittels, ermöglicht, wenn vorhanden. Ein signifikanter Vorteil von osmotischen Systemen ist, daß sie pH-Wert unabhängig und daher kontinuierlich bei der osmotisch vorbestimmten Geschwindigkeit über einen verlängerten Zeitraum arbeiten, gerade wenn die Dosierungsform durch den gastrointestinalen Trakt geleitet wird und auf verschiedene Mikroumgebungen stößt, die signifikant verschiedene pH-Werte haben. Eine Übersicht solcher Dosierungsformen wurde in Santus and Baker, "Osmotic drug delivery: a review of the patent literature", Journal of Controlled Release 35 (1995) 1-21 gefunden.
  • Die folgenden US-Patente, die alle dem Inhaber der vorliegenden Anmeldung ALZA Corporation gehören, sind auf osmotische Dosierungsformen gerichtet, Nr. 3 845 770, 3 916 899, 3 995 631, 4 008 719, 4 111 202, 4 160 020, 4 327 725, 4 519 801, 4 578 075, 4 681 583, 5 019 397 und 5 156 850.
  • 1 ist eine perspektivische Ansicht einer Ausführungsform einer osmotischen Dosierungsform zur dauerhaften Freisetzung in Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung. Die Dosierungsform 10 umfaßt eine Wand 12, die einen Innenraum (nicht in 1 gezeigt) umgibt und einschließt. Der Innenraum enthält eine Zusammensetzung, die Reboxetin oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, umfaßt, wie unten detaillierter beschrieben wird. Die Wand 12 ist mit wenigstens einer Öffnung zur Arzneimittelabgabe 13 zur Verbindung des Innenraums mit der äußeren Umgebung der Anwendung ausgestattet. Demgemäß wird nach der oralen Aufnahme der Dosierungsform 10 die Flüssigkeit durch die Wand 12 aufgenommen und Reboxetin wird durch die Abgabeöffnung 13 freigesetzt.
  • In einigen Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung enthält der Innenraum eine einzelne Komponentenschicht, die hier als Arzneimittelschicht bezeichnet wird, die Reboxetin in einer Mischung mit ausgewählten Hilfsstoffen umfaßt, die daran angepaßt sind, einen osmotischen Aktivitätsgradienten zum Antreiben einer Flüssigkeit von einer äußeren Umgebung durch die Wand 12 und zur Bildung einer freisetzbaren Reboxetinformulierung nach Aufnahme dieser Flüssigkeit zu schaffen. Wie weiter unten detaillierter beschrieben wird, können die Hilfsstoffe ein geeignetes Suspensionsmittel, hier auch als Arzneimittelträger bezeichnet, und ein osmotisch aktives Mittel, d.h. ein "Osmagent", enthalten. Andere Hilfsstoffe, wie Gleitmittel, Bindemittel etc. können auch enthalten sein. Während des Einsatzes bewirkt der osmotische Aktivitätsgradient nach der oralen Aufnahme der Dosierungsform 10 über die Wand 12, daß die Magenflüssigkeit durch die Wand 12 aufgenommen wird, wobei eine freisetzbare Reboxetinformulierung, d.h. eine Lösung oder Suspension, innerhalb des Innenraums gebildet wird. Die freisetzbare Reboxetinformulierung wird durch die Abgabeöffnung 13 freigesetzt, solange Flüssigkeit kontinuierlich in den Innenraum eindringt. Wenn die Freisetzung der Arzneimittelformulierung geschieht, wird Flüssigkeit weiterhin aufgenommen, wobei eine kontinuierliche Freisetzung angetrieben wird. Auf diese Weise wird Reboxetin in einer dauerhaften und kontinuierlichen Weise über einen verlängerten Zeitraum freigesetzt.
  • 2 ist eine Schnittansicht einer anderen Ausführungsform einer Dosierungsform in Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung. In dieser Ausführungsform enthält der Innenraum 15 einen zweischichtigen gepreßten Kern, der einen ersten Bestandteil mit einer Arzneimittelschicht 16 und einen zweiten Bestandteil mit einer Dehnungsschicht 17 umfaßt. Arzneimittelschicht 16, wie oben unter Bezugnahme auf 1 beschrieben, umfaßt Reboxetin in einer Mischung mit ausgewählten Hilfsstoffen. Wie unten detaillierter beschrieben wird, umfaßt der zweite Bestandteil mit der Dehnungsschicht 17 osmotisch aktive Mittel, enthält aber kein Arzneimittel. Die osmotisch aktiven Mittel in dem zweiten Bestandteil der Schicht umfassen im allgemeinen ein Osmagent und einen oder mehrere Osmopolymere(n) mit einem relativ hohen Molekulargewicht, die quillen, wenn Flüssigkeit aufgenommen wird, so daß diese Osmopolymere nicht durch die Abgabeöffnung 13 passieren. Zusätzliche Hilfsstoffe, wie Bindemittel, Gleitmittel, Antioxidantien und Colorationsmittel können auch in der Dehnungsschicht 17 vorhanden sein. Der zweite Komponentenschicht wird hier als eine dehnbare oder als eine Dehnungsschicht bezeichnet, weil, wenn Flüssigkeit aufgenommen wird, die Osmopolymere quellen und gegen die freisetzbare Arzneimittelformulierung dem ersten Komponentenarzneimittelschicht drücken, um damit die Freisetzung der Arzneimittelformulierung aus der Dosierungsform zu erleichtern. Während des Einsatzes bewirkt der osmotische Aktivitätsgradient nach der oralen Aufnahme der Dosierungsform 10 über die Wand 12, daß die Magenflüssigkeit durch die Wand 12 aufgenommen wird, wobei aus der ersten Komponentenarzneimittelschicht 16 eine freisetzbare Reboxetinformulierung gebildet wird und gleichzeitig die/das Osmopolymere(n) in der zweiten Komponentendehnungsschicht 17 quellen. Die freisetzbare Reboxetinformulierung wird durch die Abgabeöffnung 13 freigesetzt, solange die Flüssigkeit kontinuierlich in den Innenraum einzudringt und die Dehnungsschicht weiter quillt. Wenn die Freisetzung der Arzneimittelformulierung geschieht, wird Flüssigkeit weiterhin aufgenommen und die Dehnungsschicht quillt weiter, wobei eine kontinuierliche Freisetzung angetrieben wird. Auf diese Weise wird Reboxetin in einer dauerhaften und kontinuierlichen Weise über einen verlängerten Zeitraum freigesetzt.
  • 3 ist eine Querschnittsansicht einer weiteren anderen Ausführungsform der Dosierungsform in Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung. In dieser Ausführungsform enthält der Innenraum 15 einen dreischichtigen gepreßten Kern mit einer ersten Arzneimittelkomponentenschicht 16, einer zweiten Komponentendehnungsschicht 17 und einem dritten Komponetenbarriereschicht 18, die die Arzneimittelschicht 16 von der Dehnungsschicht 17 trennt. Die in 3 dargestellte Ausführungsform schließt auch eine Innenwand 19, eine Außenwand 12 und eine Abgabeöffnung 13 ein. Arzneimittelschicht 16, wie oben unter Bezugnahme auf 1 beschrieben, umfaßt Reboxetin in einer Mischung mit ausgewählten Hilfsstoffen. Dehnungsschicht 17 umfaßt, wie oben unter Bezugnahme auf 2 beschrieben, osmotisch aktive(s) Mittel, enthält aber kein Arzneimittel. Die Zusammensetzung der dritten Komponentenbarriereschicht 18 ist gegenüber der Zusammensetzung der Arzneimittelschicht 16 inert und im wesentlichen undurchlässig, so daß verhindert wird, das das Arzneimittel der Arzneimittelschicht 16 und die Komponenten der Zusammensetzung der Dehnungsschicht 17 vermischt werden. Die Innenwand 19 ist für den Durchfluß von Magenflüssigkeit, die in den Raum 15 eintritt, durchlässig und hat eine Schmierfunktion, die die Beweglichkeit der Arzneimittelschicht 16, der Dehnungsschicht 17 und der Barriereschicht 18 hin zu der Abgabeöffnung 13 erleichtert. Die Innenwand 19 kann aus hydrophilen Materialien und Hilfsstoffen gebildet sein. Die Außenwand 12 ist semipermeabel und ermöglicht der Magenflüssigkeit in den Raum 15 zu dringen, aber verhindert den Durchlaß von Materialien, die im Kern in Raum 15 enthalten sind. Die freisetzbare Reboxetinformulierung wird aus der Abgabeöffnung 13, wie oben im Hinblick auf die Ausführungsform der 2 beschrieben ist, freigesetzt.
  • Die Wand 12 ist so gebildet, daß sie für den Durchfluß einen äußeren Flüssigkeit, wie Wasser und biologischen Flüssigkeiten, durchlässig ist und im wesentlichen für den Durchfluß von Reboxetin, dem Osmagent, dem Osmopolymer und dergleichen nicht durchlässig ist. Als solche ist sie semipermeabel. Die selektiven semipermeablen Zusammensetzungen, die für die Bildung der Wandung verwendet werden, sind im wesentlichen nicht erodierbar und sie sind in biologischen Flüssigkeiten während der Lebensdauer der Dosierungsform nicht löslich.
  • Ausgewählte Polymere zur Bildung der Wand 12 umfassen semipermeable Homopolymere, semipermeable Copolymere und dergleichen. Solche Materialien umfassen Celluloseester, Celluloseether und Celluloseesterether. Die Cellulosepoly mere haben eine Substitutionsgrad (DS) ihrer Anhydroglucoseeinheit von größer als 0 bis zu einschließlich 3. Der Substitutionsgrad (DS) stellt die durchschnittliche Anzahl von Hydroxylgruppen dar, die ursprünglich auf der Anhydroglucoseeinheit vorhanden waren, die durch eine Substitutionsgruppe ersetzt wurden oder die in eine andere Gruppe umgewandelt wurden. Die Anhydroglucoseeinheit kann teilweise oder vollständig durch Gruppen, wie Acyl-, Alkanoyl-, Alkenoyl-, Aroyl-, Alkyl-, Alkoxy-, Halogen-, Carboalkyl, Alkycarbamat-, Alkylcarbonat-, Alkylsulfonat-, Alkylsulfamat-, semipermeable Polymere bildende Gruppen und dergleichen substituiert werden, wobei der organische Anteil von einem bis zwölf Kohlenstoffatome, vorzugsweise von einem bis acht Kohlenstoffatome aufweist.
  • Die semipermeablen Zusammensetzungen schließen typischerweise ein Mitglied ausgewählt aus der Gruppe Celluloseacylat, Cellulosediacylat, Cellulosetriacylat, Celluloseacetat, Cellulosediacetat, Cellulosetiacetat, Mono-, Di- und Tricellulosealkanylate, Mono-, Di- und Trialkenylate, Mono-, Di- und Triaroylate und dergleichen ein. Beispielhafte Polymere schließen Celluloseacetat mit einem DS von 1,8 bis 2,3 und einem Acetylgehalt von 32 bis 39,9%; Cellulosediacetat mit einem DS von 1 bis 2 und einem Acetylgehalt von 21 bis 35%; Cellulosetiacetat mit einem DS von 2 bis 3 und einem Acetylgehalt von 34 bis 44,8%; und dergleichen ein. Noch speziellere Cellulosepolymere schließen Cellulosepropionat mit einem DS von 1,8 und einem Propionylgehalt von 38,5; Celluloseacetatpropionat mit einem Acetylgehalt von 1,5 bis 7% und einem Acetylgehalt von 39 bis 42%; Celluloseacetatpropionat mit einem Acetylgehalt von 2,5 bis 3%, einem durchschnittlichen Propionylgehalt von 39,2 bis 45% und einem Hydroxylgehalt von 2,8 bis 5,4%; Celluloseacetatbutyrat mit einem DS von 1,8, einem Acetylgehalt von 13 bis 15% und einem Butyrylgehalt von 34 bis 39%; Celluloseacetatbutyrat mit einem Acetylgehalt von 2 bis 29%, einem Butyrylgehalt von 17 bis 53% und einem Hydroxylgehalt von 0,5 bis 4,7%; Cellulosetriacylat mit einem DS von 2,6 bis 3, wie Cellulosetrivalerat, Cellulosetrilamat, Cellulosetripalmitat, Cellulosetrioctanoat und Cellulosetripropionat; Cellulosediester mit einem DS von 2,2 bis 2,6, wie Cellulosedisuccinat, Cellulosedipalmitat, Cellulosedioctanoat, Cellulosedicaprylat und dergleichen; und gemischte Celluloseester, wie Celluloseacetatvalerat, Celluloseacetatsuccinat, Cellulosepropionatsuccinat, Celluloseacetatoctanoat, Cellulosevaleratpalmitat, Celluloseacetatheptanoat und dergleichen ein. Semipermeable Polymere sind aus dem US-Patent Nr. 4 077 407 bekannt und können durch die Verfahren synthetisiert werden, die in Encyclopedia of Polymer Science and Technology, Vol. 3, pp. 325-354, (1964), Interscience Publisher Inc., New York, NY beschrieben werden.
  • Zusätzliche semipermeable Polymere zur Bildung der Außenwand 12 schließen Celluloseacetaldehyddimethylacetat; Celluloseacetatethylcarbamat; Celluloseacetatmethylcarbamat; Cellulosedimethylaminoacetat; semipermeable Polyamide; semipermeable Polyurethane, semipermeable sulfonierte Polystyrole; quervernetzte selektiv-semipermeable Polymere, die durch die induzierte Mitfällung von einem Anion und einem Kation gebildet werden, wie in den US-Patenten Nr. 3 173 876; 3 276 586; 3 541 005; 3 541 006 und 3 546 142 offenbart sind; semipermeable Polystyrolderivate; semipermeables Poly(Natriumstyrolsulfonat); semipermeables Poly(vinylbenzyltrimethylammoniumchlorid); und semipermeable Polymere, die eine Fluidpermeabilität von 10–5 bis 10–2 (cc. mil/cm hr.atm) aufweisen, ausgedrückt pro Atmosphäre einer hydrostatischen oder osmotischen Druckdifferenz über eine semipermeable Wand, ein. Die Polymere sind aus dem Stand der Technik aus den US-Patenten Nr. 3 845 770; 3 916 899 und 4 160 020 und aus dem Handbook of Common Polymers, Scott and Roff (1971) CRC Press, Cleveland, OH, bekannt.
  • Die Wand 12 kann ein Flußregulationsmittel enthalten. Das Flußregulationsmittel ist eine Verbindung, die zugegeben wird, um die Regulierung der Fluidpermeabilität oder den Fluß durch die Wand 12 zu fördern. Das Flußregulationsmittel kann ein Mittel zur Erhöhung des Flusses oder eine Mittel zur Erniedrigung des Flusses sein. Das Mittel kann vorher ausgewählt werden, um den Fluß der Flüssigkeit zu erhöhen oder zu vermindern. Mittel die einen bemerkbaren Anstieg der Permeabililtät gegenüber Flüssigkeiten, wie z.B. Wasser, produzieren, sind oft im wesentlichen hydrophil, wohingegen diejenigen, die eine bemerkbare Verminderung gegenüber Flüssigkeiten, wie z.B. Wasser, produzieren, sind im wesentlichen hydrophob. Die Menge an Regulator in der Wand, wenn er darin inkorporiert ist, ist im allgemeinen von etwa 0,01 Gewichts-% bis 20 Gewichts-% oder mehr. Die Flußregulationsmittel können mehrwertige Alkohole, Polyalkylenglykole, Polyalkylendiole, Polyester von Alkylenglykolen und dergleichen einschließen. Typische Flußverstärker schließen Polyethylenglykol 300, 400, 600, 1500, 4000, 6000 und dergleichen; Glykole mit niedrigem Molekular gewicht, wie Polypropylenglykol, Polybutylenglykol und Polyamylenglykol: die Polyalkylendiole, wie Poly(1,3-propandiol), Poly(1,4-butandiol), Poly(1,6-hexandiol) und dergleichen; aliphatische Diole, wie 1,3-Butylenglykol, 1,4-Pentamethylenglykol, 1,4-Hexamethylenglykol und dergleichen; Alkylentriole, wie Glycerin, 1,2,3-Butantriol, 1,2,4-Hexantriol, 1,3,6-Hexantriol und dergleichen; Ester, wie Ethylenglykoldipropionat, Ethylenglykolbutyrat, Butylenglykoldipropionat, Glycerolacetatester und dergleichen, ein. Zur Zeit bevorzugte Flußverstärker schließen die Gruppe der bifunktionalen Block-Copolymer-Polyoxyalkylen-Derivate des Propylenglykols, bekannt als Pluronics (BASF) ein. Ausgewählte Mittel zur Verminderung des Flusses schließen Phthalate, die mit einer Alkyl- oder Alkoxy- oder mit sowohl einer Alkyl- als auch einer Alkoxygruppe substituiert sind, wie Diethylphthalat, Dimethoxyethylphthalat, Dimethylphthalat und [Di(2-ethylhexyl)phthalat], Arylphthalat, wie Triphenylphthalat und Butylbenzylphthalat; unlösliche Salze, wie Calciumsulfat, Bariumsulfat, Calciumphosphat und dergleichen; unlösliche Oxide, wie Titanoxid; Polymere in Pulverform, als Granulat und ähnlichen Formen, wie Polystyrol, Polymethylmethacrylat, Polycarbonat, Polysulfon; Ester, wie Zitronensäureester, die mit langkettigen Alkylgruppen verestert sind, inerte oder im wesentlichen wasserundurchlässige Füllmittel; Harze, die mit wandbildenden Materialien auf Cellulosebasis kompatibel sind und dergleichen, ein.
  • Andere Materialien, die in der semipermeablen Wand vorhanden sein können, sind Materialien, die der Wand Flexibilitäts- und Elongationseigenschaften verleihen, um die Wand 12 weniger brüchig werden zu lassen und ihr Reißfestigkeit zu verleihen. Geeignete Materialien schließen Phthalatweichmacher, wie Dibenzylphthalat, Dihexylphthalat, Butyloctylphthalat, gradkettige Phthalate mit sechs bis elf Kohlenstoffen, Diisononylphthalat, Diisodecylphthalat und dergleichen ein. Die Weichmacher schließen Nichtphthalate ein, wie Triacetin, Dioctylacetat, epoxidiertes Tallat, Triisoctyltrimellitat, Triisononyltrimellitat, Saccharoseacetatisobutyrat, epoxidiertes Sojabohnenöl und dergleichen. Die Menge an Weichmacher, wenn sie in der Wand inkorporiert sind, liegt bei etwa 0,01 Gewichts-% bis 20 Gewichts-% oder höher.
  • Der zweite Komponentendehnbare, d.h. der Dehnungsschicht 17 umfaßt eine Dehnungsverdrängungszusammensetzung, die in Kontakt mit der geschichteten Anordnung mit dem ersten Bestandteil mit der Arzneimittelschicht 16, wie in 2 dar gestellt, ist oder die in Kontakt mit einer geschichteten Anordnung mit der Barriereschicht 18, wie in 3 dargestellt, ist. Die Dehnungsschicht umfaßt ein Polymer, das eine wässerige oder biologische Flüssigkeit aufnimmt und quillt, um die Arzneimittelzusammensetzung durch die Austrittsmittel der Vorrichtung zu treiben. Ein Polymer mit geeigneten Aufnahmeeigenschaften kann, wie hier, als ein Osmopolymer bezeichnet werden. Die Osmopolymere sind quellbare, hydrophile Polymere, die mit Wasser und wässerigen biologischen Flüssigkeiten in Wechselwirkung treten und in einem hohen Ausmaß quellen oder sich ausdehnen, typischerweise zeigen sie eine 2 bis 50fachen Volumenzunahme. Die Osmopolymere können nicht-quervernetzt und quervernetzt sein, aber in einer bevorzugten Ausführungsform sind sie wenigstens leicht quervernetzt, um ein Polymernetzwerk zu schaffen, daß zu groß und verschränkt ist, um die Dosierungsform zu verlassen. Daher wird in einer bevorzugten Ausführungsform die dehnbare Zusammensetzung während ihren operativen Lebensdauer innerhalb der Dosierungsform festgehalten.
  • Charakteristische Verdrängungspolymere zur Flüssigkeitsaufnahme umfassen Mitglieder ausgewählt aus Poly(alkylenoxid) mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 1 Million bis 15 Millionen, die durch Poly(ethylenoxid) und Poly(alkalicarboxymethylcellulose) mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 500000 bis 3500000 dargestellt werden, wobei das Alkali Natrium, Kalium oder Lithium ist. Beispiele von zusätzlichen Polymeren für die Herstellung der Dehnungsverdrängungszusammensetzung umfassen Osmopolymere, die Polymere aufweisen, die Hydrogele bilden, wie Carbopol® Säurecarboxypolymer, ein Polymer eines Acryl quervernetzt mit einer Polyallylsaccharose, auch als Carboxypolymethylen bekannt und Carboxyvinylpolymer mit einem Molekulargewicht von 250000 bis 4000000; Cyanamer® Polyacrylamide; quervernetzte wasserquellbare Indenmaleinsäureanhydridpolymere; Good-rite® Polyacrylsäure mit einem Molekulargewicht von 80000 bis 200000; Aqua-Keeps® Acrylatpolymerpolysaccharide, zusammengesetzt aus kondensierten Glucoseeinheiten, wie Diester-quervernetztes Polygluran; und dergleichen. Ausgewählte Polymere, die Hydrogele bilden, sind im Stand der Technik aus dem US-Patent Nr. 3 865 108, erteilt für Hartop; dem US-Patent Nr. 4 002 173, erteilt für Manning; dem US-Patent Nr. 4 207 893, erteilt für Michaels; und im Handbook of Common Polymers, Scott and Roff, Chemical Rubber Co., Cleveland, OH, bekannt.
  • Geeignete Osmagenten, auch als osmotisch gelöste Stoffe oder osmotisch aktive Mittel bekannt, die sowohl in der Arzneimittelschicht als auch der Dehnungsschicht der Dosierungsform gefunden werden können, sind solche, die einen osmotischen Aktivitätsgradienten über die Wand 12 zeigen. Geeignete Osmagenten umfassen ein Mitglied aus der Gruppe bestehend aus Natriumchlorid, Kaliumchlorid, Lithiumchlorid, Magnesiumsulfat, Magnesiumchlorid, Kaliumsulfat, Natriumsulfat, Lithiumsulfat, Kaliumhydrogenphosphat, Mannitol, Harnstoff, Inositol, Magnesiumsuccinat, Weinsäure, Raffinose, Saccharose, Glucose, Lactose, Sorbitol, anorganische Salze, organische Salze und Kohlenhydrate.
  • Beispielhafte Lösungsmittel, die zur Herstellung der Komponenten der Dosierungsform geeignet sind, umfassen wässerige oder inerte organische Lösungsmittel, die nicht nachteilig die Materialien, die in dem System verwendet werden, beeinträchtigen. Die Lösungsmittel schließen allgemein Mitglieder ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus wässrigen Lösungsmitteln, Alkoholen, Ketonen, Estern, Ethern, aliphatischen Kohlenwasserstoffen, halogenierten Lösungsmitteln, Cycloaliphaten, Aromaten, heterocyclische Lösungsmittel und deren Mischungen ein. Typische Lösungsmittel sind Aceton, Diacetonalkohol, Methanol, Ethanol, Isopropylalkohol, Butanol, Essigsäuremethylester, Essigsäureethylester, Essigsäureisopropylester, Essigsäure-n-butylester, Methylisobutylketon, Methylpropylketon, n-Hexan, n-Heptan, Ethylenglykolmonoethylether, Ethylenglykol-mono-essigsäureethylester, Methylendichlorid, Ethylendichlorid, Propylendichlorid, Kohlenstofftetrachloridnitroethan, Nitropropantetrachlorethan, Ethylether, Isopropylether, Cyclohexan, Cyclooctan, Benzol, Toluol, Benzin, 1,4-Dioxan, Tetrahydrofuran, Diethylenglykoldimethylether, Wasser, wässerige Lösungsmittel, die anorganische Salze, wie Natriumchlorid, Calciumchlorid und dergleichen enthalten; und deren Mischungen, wie Aceton und Wasser, Aceton und Methanol, Aceton und Ethanol, Methylenchlorid und Methanol und Ethylendichlorid und Methanol.
  • Die Barriereschicht 18 umfaßt ein Material, daß hinsichtlich der Zusammensetzung der Arzneimittelschicht 16 inert ist, und undurchlässig ist, um so zu verhindern, daß das Arzneimittel aus der Arzneimittelschicht 16 in die Dehnungsschicht 17 eindringt. Geeignete Materialien schließen wasserunlösliche Polymere, Fette, Fettsäuren und Fettsäureester, die bei Umgebungs- und Körpertemperaturen fest sind, und Wachse ein. Ausgewählte wasserunlösliche Polymere schließen Ethylcellulose, Celluloseacetat, Polyvinylchlorid, Copolymere aus Polyethylen und Vinylacetat, Poly(methylmethacrylat), Acrylpolymere, wie Eudragit® L oder Eudragit® R, Polycaprolacton, Poly(Milch-co-Glykol)säurepolymere (PGLA), Polyethylen mit hoher Dichte, Kautschuk, Styrolbutadien, Poylsilikon, Nylon, Polystyrol, Polytetrafluorethylen und halogenierte Polymere, ein. Ausgewählte Wachse schließen Paraffinwachs und Bienenwachs ein. Ausgewählte Fette, Fettsäuren und Fettsäureester schließen C16-C24-langkettige Fettsäuren, Ester solcher langkettiger Fettsäuren, wie Stearinsäure und Oleinsäure und Mischungen der vorgenannten Verbindungen ein. Mischungen der oben beschriebenen Materialien können verwendet werden, z.B. eine Mischung aus Ethylcellulose und Stearinsäure, die zur Zeit bevorzugt sind.
  • Die Innenwand 19 umfaßt ein Mitglied ausgewählt aus Hydrogelen, Gelatine, Polyethylenoxide mit niedrigem Molekulargewicht, z.B. weniger als ein Molekulargewicht von 100000, Hydroxyalkylcellulose, z.B. Hydroxethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxyisopropylcellulose, Hydroxybutylcellulose und Hydroxyphenylcellulose, und Hydroxyalkylalkylcellulose, z.B. Hydroxypropylmethylcellulose, und deren Mischungen. Die Hydroxyalkylcellulosen umfassen Polymere, die ein durchschnittliches Molekulargewicht von 9500 bis 1250000 haben. Zum Beispiel sind Hydroxypropylcellulosen mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht zwischen 80000 bis 850000 verwendbar. Die Innenwand 19 kann hergestellt werden aus üblichen Lösungen oder Suspensionen der vorhergenannten Materialien in wässerigen Lösungsmitteln oder inerten organischen Lösungsmitteln. Bevorzugte Materialen für die Innenwand 19 schließen Hydroxypropylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Povidon [Poly(vinylpyrrolidon)], Polyethylenglykol, und deren Mischungen ein. Bevorzugter sind Mischungen aus Hydroxypropylcellulose und Povidon, die in organischen Lösungsmitteln, insbesondere organischen polaren Lösungsmitteln, wie niedrige Alkohole mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Ethanol, hergestellt werden, Mischungen aus Hydroxyethylcellulose und Hydroxypropylmethylcellulose, die in wässeriger Lösung hergestellt werden und Mischungen aus Hydroxyethylcellulose und Polyethylenglykol, die in wässeriger Lösung hergestellt werden. Am meisten bevorzugt ist eine Innenwand 19, die eine Mischung aus Hydroxypropylcellulose und Povidon umfaßt, die in Ethanol hergestellt ist. In geeigneter Weise kann die Innenwand 19 als eine Unterschicht durch gebräuchliche Beschichtungsverfahren aufgebracht werden. Das Gewicht der Unterschicht, das auf dem dreischichtigen Kern aufgebracht wird, kann mit der Dicke der Unterschicht korrelieren. Während der Herstellungsverfahren kann die Dicke der Unterschicht durch die Kontrolle des Gewichts der Unterschicht, die bei dem Beschichtungsverfahren aufgenommen wurde, kontrolliert werden.
  • Die Arzneimittelschicht 16 umfaßt eine Zusammensetzung, die aus einer pharmazeutisch wirksamen Menge an Reboxetin oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon gebildet ist, und einen Träger. Der Träger kann hydrophiles Polymer aufweisen. Das hydrophile Polymer stellt ein hydrophiles Polymerteilchen in der Arzneimittelzusammensetzung bereit, das bei der einheitlichen Freisetzungsrate des aktiven Mittels und einem kontrollierten Abgabemuster mitwirkt. Ausgewählte Beispiele dieser Polymere sind Poly(alkylenoxid) mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 100000 bis 750000, einschließlich Poly(ethylenoxid), Poly(methylenoxid), Poly(butylenoxid) und Poly(hexylenoxid); und einer Poly(carboxymethylcellulose) mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 40000 bis 400000, dargestellt durch Poly(alkalicarboxymethylcellulose), Poly(Natriumcarboxymethylcelllulose), Poly(Kaliumcarboxymethylcellulose), und Poly(Lithiumcarboxymethylcellulose). Die Arzneimittelzusammensetzung kann eine Hydroxypropylalkylcellulose mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 9200 bis 125000 zur Verstärkung der Abgabeeigenschaften der Dosierungsform umfassen, wie durch Hydroxypropylethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylbutylcellulose und Hydroxypropylpentylcellulose dargestellt; und einem Poly(vinylpyrrolidon) mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 7000 bis 75000 zur Verstärkung der Flußeigenschaften der Dosierungsform. Bevorzugt unter diesen Polymeren sind Poly(ethylenoxid) mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 100000 bis 300000. Träger, die in der Magenumgebung erodieren, d.h. bioerodierbare Träger werden besonders bevorzugt. Andere Träger, die in die Arzneimittelschicht 17 inkorporiert sein können, schließen Kohlenhydrate ein, die eine ausreichende osmotische Aktivität zeigen, wenn sie einzeln oder in Kombination mit anderen Osmagenten verwendet werden. Solche Kohlenhydrate umfassen Monosaccharide, Disaccharide und Polysaccharide. Ausgewählte Beispiele schließen Maltodextrine (d.h. Glucosepolymere, die durch die Hydro lyse von Getreidestärke hergestellt werden) und Zucker umfassend Laktose, Glucose, Raffinose, Saccharose, Mannitol, Sorbitol und dergleichen, ein. Bevorzugte Maltodextrine sind diejenigen, die ein Dextroseäquivalent (DE) von 20 oder weniger, vorzugsweise ein DE sich erstreckend von etwa 4 bis etwa 20 und meistens 9 bis 10, aufweisen. Als nützlich wurde ein Maltodextrin mit einem DE von 9 bis 12 gefunden.
  • Es wurde festgestellt, daß die oben beschriebenen Kohlenhydrate, vorzugsweise Maltodextrin in der Arzneimittelschicht 17 ohne Zugabe eines anderen Osmagent verwendet werden können und die gewünschte Freisetzung von Reboxetin aus der Dosierungsform erhalten werden kann, während eine therapeutische Wirkung über einen verlängerten Zeitraum und bis zu 24 Stunden bei einer einmal täglichen Dosierung geschaffen wird. Ein zusätzlicher Vorteil der Verwendung dieser Materialien als Träger ist, daß sie eine minimale Reaktivität mit den Reboxetinmolekülen zeigen, die eine relativ aktive sekundäre Amingruppe enthalten, die mit Hilfsstoffen und Verunreinigungen reagieren kann, und so Abbauprodukte bildet. Demgemäß sind Reboxetinzusammensetzungen und die oben beschriebenen Kohlenhydrate, insbesondere Maltodextrin, stabil (d.h. sie bilden nur minimale Mengen an Abbauprodukten über die Zeit) über einen längeren Zeitraum, als wenn andere Hilfsstoffe verwendet werden. Eine Langzeitstabilität der Zusammensetzungen ermöglicht es, Dosierungsformen herzustellen, die eine lange Haltbarkeit zeigen, zusätzlich zu den ökonomischen Vorteilen von einmal täglichen Dosierungsformen, die hier beschrieben werden.
  • Die Reboxetinschicht ist typischerweise eine trockene Zusammensetzung, die durch Zusammenpressen des Trägers und des Arzneimittels als eine Schicht, und die dehnbare oder Dehnungsschicht, wenn vorhanden, als zweite Kontaktschicht gebildet wird. Die Arzneimittelschicht 16 wird als eine Mischung gebildet, die Reboxetin und den Arzneimittelträger enthält. Die Arzneimittelschicht kann aus Teilchen durch Vermahlung gebildet werden, was die Größe des Arzneimittels und die Größe des beigefügten Polymers, der für die Herstellung der Arzneimittelschicht verwendet wird, ergibt, typischerweise als einen Kern, der die Verbindung gemäß der Art und Weise der Erfindung enthält. Die Mittel zur Herstellung der Teilchen schließen Granulierung, Spraytrocknung, Sieben, Lyophilisierung, Zerstoßen, Mahlen, Gasstrahlmahlen, Strahlmahlen und Hacken ein, um die beabsichtigte Mikro-Partikelgröße zu produzie ren. Das Verfahren kann mittels Größenreduzierungsausstattung, wie einer Mikropulverisierungsmühle, einer Flüssig-Energiemahlanlage, einer Mahlanlage, einer Walzmühle, einer Hammermühle, einer Abriebsmühle, einem Kollergang, einer Kugelmühle, einer Vibrationskugelmühle, einer Pulverschlagmühle, einer Zentrifugalschlagmühle, einem Grob.Zerkleinerer und einem Fein-Zerkleinerer, durchgeführt werden. Die Größe der Teilchen kann durch Sieben bestimmt werden, einschließlich Siebrost, Flachsieb, Vibratorsieb, Siebtrommel, Schüttelrost, Rüttelsieb und Schüttelsieb. Die Verfahren und Ausrüstungen zur Herstellung der Arzneimittel- und Trägerpartikel sind in Pharmaceutical Sciences, Remington, 17th Ed., pp. 1585-1594 (1985); Chemical Engineers Handbook, Perry, 6th Ed., pp. 21-13 bis 21-19 (1984); Journal of Pharmaceutical Sciences, Parrot, Vol. 61, No. 6, pp. 813-829 (1974); und Chemical Engineer, Hixon, pp. 94-103, (1990), offenbart.
  • Wahlweise können Tenside und Abbaumittel in der Arzneimittelschicht verwendet werden. Beispiele der Tenside sind solche mit einem HLB-Wert zwischen etwa 10 bis 25, wie Polyethylenglykol 400 Monostearat, Polyoxyethylen-4-sorbitanmonolaurat, Polyoxyethylen-20-sorbitanmonooleat, Polyoxyethylen-20-sorbitanmonopalmitat, Polyoxyethylen-20-monolaurat, Polyoxyethylen-40-stearat, Natriumoleat und dergleichen. Abbaumittel können ausgewählt werden aus Stärken, Tonen, Cellulosen, Algen und Gummi und quervernetzten Stärken, Cellulosen und Polymeren. Ausgewählte Abbaumittel schließen Maisstärke, Kartoffelstärke, Croscarmelose, Crospovidon, Natriumstärkeglycolat, Veegum HV, Methylcellulose, Agar, Bentonit, Carboxymethylcellulose, Alginsäure, Guar Gum und dergleichen, ein.
  • Die Beschichtung in einem Tiegel wird in geeigneter Weise verwendet, um die fertige Dosierungsform, mit Ausnahme der Abgabeöffnung, zu schaffen. In dem Tiegelbeschichtungssystem wird die wandungsbildende Zusammensetzung für die Innenwand oder die semipermeable Wand ggf. durch aufeinanderfolgendes Sprühen der entsprechenden Wandzusammensetzung auf den gepreßten einschichtigen, doppelschichtigen oder dreischichtigen Kern, der das Arzneimittel bei dem einschichtigen Kern; der die Arzneimittelschicht und die Dehnungsschicht bei dem zweischichtigen Kern; oder der die Arzneimittelschicht, die Barriereschicht und die Dehnungsschicht bei dem dreischichtigen Kern erreicht, was von Rollieren in einem rotierenden Tiegel begleitet wird. Ein Tiegelbeschichter wird auf Grund seiner Verfügbarkeit in kommerzieller Größenordnung verwendet. Andere Techniken zur Beschichtung des gepreßten Kerns können verwendet werden. Einmal beschichtet, wird die Umwandung in einem Gebläseofen oder in einem temperatur- und feuchtigkeitkontrolliertem Ofen getrocknet, um die Dosierungsform von Lösungsmittel(n), die bei der Herstellung verwendet werden, zu befreien. Die Trocknungsbedingungen werden auf der Basis der verfügbaren Ausstattung, der Umgebungsbedingungen, Lösungsmittel, Überzüge, Beschichtungsdicke und dergleichen in herkömmlicher Weise ausgewählt.
  • Andere Beschichtungstechniken können ebenfalls verwendet werden. Zum Beispiel können die Umwandung oder die Wände der Dosierungsform mit einer Technik gebildet werden, bei der das Luftstromverfahren verwendet wird. Dieses Verfahren besteht aus Suspendieren und Rollieren des einschichtigen, zweischichtigen oder dreischichtigen Kerns in einem Strom aus Luft und der die semipermeable Wand bildenden Zusammensetzung, bis die Wand auf dem Kern aufgebracht ist. Das Luftstromverfahren ist sehr gut für die Bildung der Wand der Dosierungsform in abhängiger Weise geeignet. Das Luftstromverfahren ist in dem US-Patent Nr. 2 799 241; in J. Am. Pharm. Assoc., Vol. 48, pp. 451-459 (1959); und ibid., Vol 49, pp. 82-84 (1960), beschrieben. Die Dosierungsform kann auch mit einem Wurster® Luftstrombeschichter beschichtet werden, bei dem zum Beispiel Methylenchlorid als Colösungsmittel für das wandbildende Material verwendet wird. Ein Aeromatic® Luftstrombeschichter kann verwendet werden, der ein Colösungsmittel verwendet.
  • Dosierungsformen in Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung können mit Standardtechniken hergestellt werden. Zum Beispiel kann die Dosierungsform mit der Naßgranuliertechnik (wet granulation technique) hergestellt werden. Bei der Naßgranuliertechnik werden das Arzneimittel und der Träger unter Verwendung eines organischen Lösungsmittels, wie vergälltem wasserfreiem Ethanol als Granulierflüssigkeit, vermischt. Die restlichen Bestandteile können in einem Teil der Granulierflüssigkeit, wie dem oben beschriebenen Lösungsmittel, gelöst werden und diese letztere hergestellte Naßmischung wird langsam zu der Arzneimittelmischung zugefügt, die unter kontinuierlicher Mischung in dem Mixgerät gemischt wird. Die Granulierflüssigkeit wird zugefügt, bis eine nasse Mischung hergestellt ist, wobei die nasse Mischung dann durch ein vorherbestimmtes Sieb auf die Ofenschalen gedrückt wird. Die Mischung wird für 18 bis 24 Stunden bei 24°C bis 35°C in einem Gebläseofen getrock net. Die trockenen Granulate werden dann nach Größe sortiert. Als nächstes wird Magnesiumstearat oder ein anderen geeignetes Gleitmittel zu dem Arzneimittelgranulat gegeben und das Granulat wird dann in Mühlkugeln gegeben und in einer Kugelmühle für 10 Minuten gemischt. Die Zusammensetzung wird zu einer Schicht gepreßt, zum Beispiel in einer Manesty® Presse oder einer Korsch LCT-Presse. Für einen zweischichtigen Kern wird die arzneimittelenthaltende Schicht gepreßt und eine ähnlich hergestellte nasse Mischung der Zusammensetzung der Dehnungsschicht, wenn vorgesehen, wird gegen die arzneimittelenthaltende Schicht gepreßt. Im Fall der Herstellung des dreischichtigen Kerns werden die Granulate oder Pulver der Arzneimittelschichtzusammensetzung, der Barriereschichtzusammensetzung und der Dehnungsschichtzusammensetzung nachfolgend in einer mit einer geeigneten Größe versehenden Preßform mit dazwischenliegenden Verpressungsschritten plaziert, die jeweils bei jeder der ersten zwei Schichten angewendet werden, gefolgt von einem endgültigen Verpressungsschritt nachdem die letzte Schicht der Preßform zugefügt wurde, um den dreischichtigen Kern zu bilden. Die dazwischenliegende Verpressung erfolgt typischerweise mit einer Kraft von etwa 50-100 Newton. Die Endstufenverpressung erfolgt typischerweise mit einer Kraft von 3500 Newton oder mehr, oft 3500 bis 5000 Newton. Die einschichtigen, zweischichtigen oder dreischichtigen verpreßten Kerne werden einer Trockenauftragspresse, z.B. Kilian® Dry Coater Presse zugeführt und nachfolgend mit den Wandmaterialien, wie oben beschrieben, beschichtet. Eine oder mehrere Abgabeöffnungen werden in das Arzneimittelschichtende der Dosierungsform gebohrt und beliebige wasserlösliche Überzüge, die farbig sein können (z.B. Opadry colored coatings) oder klare (z.B. Opadry Clear), können die Dosierungsform überziehen, um die endgültige Dosierungsform zu schaffen.
  • Bei einer anderen Herstellung werden das Arzneimittel und die anderen Bestandteile, die die Arzneimittelschicht aufweist, vermischt und in einer festen Schicht verpreßt. Die Schicht weist Abmessungen auf, die den inneren Abmessungen der Fläche der Schicht entsprechen, die in der Dosierungsform vorgesehen ist, und weist auch Abmessungen auf, die der zweiten Dehnungsschicht, wenn vorgesehen, entsprechen, zur Bildung einer Kontaktanordnung damit. Das Arzneimittel und die anderen Bestandteile können auch mit einem Lösungsmittel in einer festen oder semifesten Form durch bekannte Verfahren, wie Kugelmühlen, Kalandrieren, Rühren oder Mischwalzen vermischt werden und dann in eine vorhergewählte Form gepreßt werden. Als nächstes, wenn vorgesehen, wird die Osmopolymerzusammensetzung in ähnlicher Weise in Kontakt mit der Arzneimittelschicht gebracht. Die Schichtung der Arzneimittelformulierung und der Osmopolymerschicht kann durch bekannte Zweischichtpreßtechniken hergestellt werden. Einem analogen Verfahren kann für die Herstellung eines dreischichtigen Kerns gefolgt werden, i dem die Barriereschicht vorhanden ist. Die verpreßten Kerne können dann mit dem Material für die Innenwand und dem Material für die semipermeable Wand, wie oben beschrieben, beschichtet werden.
  • Ein anderes Herstellungsverfahren, daß verwendet werden kann, umfaßt das Mischen der pulverförmigen Bestandteile für jede Schicht in einem Wirbelschichtgranulator. Nachdem die pulverförmigen Bestandteile in dem Granulator vermischt sind, wird eine Granulierflüssigkeit, zum Beispiel Poly(vinylpyrrolidon) in Wasser, auf die Pulver gesprüht. Die beschichteten Pulver werden dann in dem Granulator getrocknet. Dieses Verfahren granuliert alle die Bestandteile, die darin vorhanden sind, während die Granulierflüssigkeit zugegeben wird. Nachdem die Granulate getrocknet sind, wird ein Gleitmittel, wie Stearinsäure oder Magesiumstearat, unter Verwendung eines Mixers, z.B. V-Mixer oder "tote blender", mit dem Granulat gemischt. Die Granulate werden dann in der oben beschriebenen Weise gepreßt.
  • Die Dosierungsform der Erfindung ist mit wenigstens einer Abgabeöffnung versehen. Die Abgabeöffnung kooperiert mit dem gepreßten Kern für die einheitliche Freisetzung des Arzneimittels aus der Dosierungsform zusammen. Die Abgabeöffnung kann während der Herstellung der Dosierungsform oder während der Arzneimittelabgabe durch die Dosierungsform in einer vorliegenden flüssigen Umgebung geschaffen werden. Die Ausdrücke "Abgabeöffnung", "Freisetzungsöffnung" oder "Arzneimittelabgabeöffnung" oder ähnliche Ausdrücke, wie sie hier verwendet werden, schließen eine Mitglied ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Durchgang, einer Öffnung, einem Loch oder einem Bohrloch ein. Der Ausdruck schließt auch eine Öffnung ein, die aus einer Substanz oder einem Polymer gebildet wird, die erodieren, sich auflösen oder aus der Außenwand durchsickern, um dabei die Abgabeöffnung zu bilden. Die Substanzen oder Polymere können beispielsweise eine erodierbare Poly(glykol)säure oder Poly(milch)säure in der semipermeablen Membran, ein gelatineartiges Filament, ein durch Wasser entfernbarer Poly(vinylakohol), eine durchsickerbare Verbindung, wie ein durch Flüssigkeit entfernbarer Porenbilder, der ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus anorganischen oder organischen Salzen, Oxiden und Kohlenhydraten, einschließen. Ein Auslaß oder eine Vielzahl von Auslässen kann durch Durchsickern eines Mitglieds ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Sorbitol, Lactose, Fruktose, Glucose, Mannose, Galactose, Talose, Natriumchlorid, Kaliumchlorid, Natriumcitrat und Mannitol, gebildet werden, um eine einheitlich dimensionierte Porenausgangsöffnung zu schaffen. Die Abgabeöffnung kann irgendeine Form haben, wie rund, dreieckig, quadratisch, elliptisch oder dergleichen, um die einheitliche Dosierungsdosisfreisetzung des Arzneimittels aus der Dosierungsform zu gewährleisten. Die Dosierungsform kann mit einem oder mehreren Ausgängen in einer räumlich-getrennten Beziehung oder in einer oder mehreren Oberflächen der Dosierungsform konstruiert sein. Bohren, einschließlich mechanischem oder Laserbohren, kann verwendet werden, um die Abgabeöffnung durch die semipermeable Wand zu bilden. Solche Ausgänge und Ausstattungen zur Bildung solcher Ausgänge sind in den US-Patenten Nr. 3 916 899 von Theeuwes and Higuchi und in dem US-Patent Nr. 4 088 864 von Theeuwes et al. offenbart. Es ist zur Zeit bevorzugt, wenigstens bei der dreischichtigen Dosierungsform, zwei Abgabeöffnungen mit gleichem Durchmesser zu verwenden.
  • Reboxetin (Äquivalent der freien Base) wird in der Arzneimittelschicht in therapeutisch wirksamen Mengen für eine einmal tägliche Dosierung bereitgestellt. In Übereinstimmung mit dem Stand der Technik wurden für viele Patienten Reboxetindosen von 4–10 mg/Tag, am häufigsten 8 mg/Tag, die in aufgeteilten Dosierungen in einer Dosierungsform zur sofortigen Freisetzung, die zweimal täglich aufgenommen werden, als therapeutisch wirksam festgestellt. Nach einer Gabe einer 4 mg Reboxetindosis (Äquivalent der freien Base) in einer Dosierungsform zur sofortigen Freisetzung wurde innerhalb von 2 Stunden Spitzenplasmareboxetinkonzentrationen von etwa 130 ng/ml erhalten. ABPI Compendium of Data Sheets and Summaries of Product Characteristics 1988-99, Edronax®, ein Produkt von Pharmacia & Upjohn.
  • In Übereinstimmung mit den oben genannten Informationen, die durch die Erfahrungswerte mit den bekannten Dosierungsformen zur sofortigen Freisetzung erhalten wurden, kann Reboxetin in der Arzneimittelschicht in den Dosierungsformen zur dauerhaften Freisetzung der vorliegenden Erfindung in Mengen von weniger als 1 mg bis hin zu 10 mg oder mehr, wenn gewünscht, bereitgestellt werden. In den zur Zeit bevorzugten Ausführungsformen mit einer einzelnen Arzneimittelschicht der einmal täglichen Dosierungsformen in Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung umfaßt die Arzneimittelschicht Reboxetinmethansulfonat in einer Dosis von 4 mg Reboxetin (Äquivalent der freien Base) pro Dosierungsform. Zwei verschiedene Ausführungsformen solcher Dosierungsformen sind in Beispiel 1 beschrieben. Diese unterschiedlichen Dosierungsformen haben T90-Werte von mehr als 12 Stunden und setzen Reboxetin über einen kontinuierlichen Zeitraum von mehr als 22 Stunden frei. Innerhalb von etwa 2 Stunden nach der Verabreichung setzt jede der unterschiedlichen Dosierungsformen Reboxetin in einer gleichmäßigen Freisetzungsrate, die über einen längeren Zeitraum von etwa 5 Stunden oder mehr fortgesetzt wird, frei.
  • In einer zweischichtigen Ausführungsform einer einmal täglichen Dosierungsform n Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung umfaßt die Arzneimittelschicht Reboxetinmethansulfonat in einer Dosis von 4 mg Reboxetin (Äquivalent der freien Base) pro Dosierungsform. Diese Ausführungsform wird unten in Beispiel 2 erläutert. Die Dosierungsformen haben einen T90-Wert von etwa 9 Stunden oder mehr und führen zu einer Freisetzung von Reboxetin über einen kontinuierlichen Zeitraum von wenigstens 12 Stunden. Innerhalb von etwa 3 Stunden nach der Verabreichung wird Reboxetin in einer gleichmäßigen Freisetzungsrate, die über einen verlängerten Zeitraum von etwa 5 Stunden oder mehr fortgesetzt wird, freigesetzt. Nach diesem verlängerten Zeitraum der gleichmäßigen Freisetzungsraten wird die Arzneimittelfreisetzung für mehrere Stunden fortgesetzt, bis die Dosierungsform verbraucht ist.
  • In einer weiteren zweischichtigen Ausführungsform einer einmal täglichen Dosierungsform, in Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung, umfaßt die Arzneimittelschicht Reboxetinmethansulfonat in einer Dosis von 4 mg Reboxetin (Äquivalent der freien Base) pro Dosierungsform. Diese Ausführungsform wird unten in Beispiel 3 erläutert. Die Dosierungsformen haben einen T90-Wert von etwa 15 Stunden oder mehr und führen zu einer Freisetzung von Reboxetin über einen kontinuielichen Zeitraum von wenigstens 24 Stunden. Innerhalb von etwa 5–6 Stunden nach der Verabreichung wird Reboxetin in einer gleichmäßigen Freisetzungsrate, die über einen verlängerten Zeitraum von etwa 7–8 Stunden oder bevorzugter 10 Stunden oder mehr fortgesetzt wird, freigesetzt. In diesem verlängerten Zeitraum der gleichmäßigen Freisetzungsraten wird die Arzneimittelfreisetzung für mehrere Stunden fortgesetzt, bis die Dosierungsform verbraucht ist.
  • In einer dreischichtigen Ausführungsform einer einmal täglichen Dosierungsform, in Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung, umfaßt die Arzneimittelschicht Reboxetinmethansulfonat in Dosen von 4, 6, 8 und 10 mg Reboxetin (Äquivalent der freien Base) pro Dosierungsform. Diese Ausführungsform wird unten in den Beispielen 4–6 erläutert. Die Dosierungsformen haben eine T90-Wert von etwa 15–16 Stunden oder mehr und führen zu einer Freisetzung von Reboxetin über einen kontiniuerlichen Zeitraum von wenigstens 24 Stunden. Innerhalb von etwa 2–6 Stunden nach der Verabreichung wird Reboxetin in einer gleichmäßigen Freisetzungsrate, die über einen verlängerten Zeitraum von etwa 7–8 Stunden oder bevorzugter 10 Stunden oder mehr fortgesetzt wird, freigesetzt. In diesem verlängerten Zeitraum der gleichmäßigen Freisetzungsraten wird die Arzneimittelfreisetzung für mehrere Stunden fortgesetzt, bis die Dosierungsform verbraucht ist.
  • Dosierungsformen dieser Erfindung zeigen eine dauerhafte Freisetzung eines Arzneimittels über einen kontinuierlichen Zeitraum, der einen verlängerten Zeit einschließt, wenn das Arzneimittel in einer gleichmäßigen Freisetzungsrate freigesetzt wird, die in einem Standardfreisetzungstest, wie dem hier beschriebenen, bestimmt wird. Wenn sie einem Individuum verabreicht wird, schaffen die Dosierungsformen der Erfindung Blutplasmaarzneimittelkonzentrationen bei dem Individuum, die über einen längeren Zeitraum weniger variabel sind, als die, die mit Dosierungsformen zur sofortigen Freisetzung erhalten werden. Wenn die Dosierungsformen dieser Erfindung auf einer kontinuierlichen einmal-täglichen Basis verabreicht werden, stellen die Dosierungsformen der Erfindung therapeutisch wirksame mittlere steady-state Plasmareboxetinkonzentrationen sicher, indem sie steady-state Plasmareboxetinkonzentrationen, die zu einem späteren Zeitpunkt nach der Verabreichung der Dosis auftreten, liefern und die eine geringere Magnitude als die steady-state Spitzenplasmareboxetinkonzentratrionen zeigen, die nach einer zweimal täglichen Verabreichung einer Dosierungsform zur sofortigen Freisetzung auftreten.
  • Die Dosierungsformen können so angepaßt werden, daß Reboxetin in einer anhaltenden Freisetzungsrate von zwischen etwa 0,2 mg/Std. bis etwa 0,6 mg/Std. über einen verlängerten Zeitraum von wenigstens etwa 4 Stunden, vorzugsweise 5–6 Stunden oder mehr, noch bevorzugter 10 Stunden oder mehr freigesetzt wird.
  • Die Anwendung der oralen Verabreichung von Reboxetindosierungsformen an einmal täglich einem Individuum zur Behandlung von Depression wird bevorzugt. Andere Erkrankungszustände und -bedingungen, die als Depressionssymptome festgestellt oder klinisch diagnostiziert wurden, können mit den Reboxetindosierungsformen der Erfindung behandelt werden. Zusätzlich können Erkrankungszustände und -bedingungen, die in Verbindung mit Depression festgestellt oder nicht festgestellt werden können, aber die auf eine Behandlung mit Reboxetin ansprechen, auch mit den Dosierungsformen der Erfindung behandelt werden.
  • Bevorzugte Verfahren zur Herstellung der Dosierungsformen der vorliegenden Erfindung sind im allgemeinen in den nachfolgenden Beispielen beschrieben. Alle Prozentangaben sind Gewichtsprozent, es sei denn, es wird anders angegeben.
  • Beispiel 1
  • Osmotische Dosierungsformen, die eine einzelne Arzneimittelschicht in dem Innenraum zur Bereitstellung einer dauerhaften Freisetzung von Reboxetin umfassen, werden in Übereinstimmung mit aus dem Stand der Technik bekannten Herstellungsverfahren gemacht. Zwei verschiedene Ausführungsformen, die unterschiedliche Gewichte, d.h. Dicken, der semipermeablen Membran haben, werden wie folgt hergestellt.
  • Eine Arzneimittelkomponentenschichtzusammensetzung wurde durch Mischen von 3,5 g Reboxetinmethansulfonat, 92 g Mannitol und 4 g Hydroxypropylmethylcellulose (Methocel E5 Markenbezeichnung des Produkts von Dow Chemical Co., Midland, MI) in einem Mixer unter langsamer Zugabe von 24 ml Ethanol, um ein einheitliches Granulat zu erhalten, hergestellt. Das nasse Granulat wurde durch ein Sieb mit einem 20 mesh-Sieb gesiebt und über Nacht unter Umgebungsbedingungen getrocknet. Das trockene Granulat wurde erneut durch ein 20 mesh-Sieb gesiebt. Als nächstes wurden 0,5 g Magnesiumstearat zugegeben und für 3 Minuten gemischt. Das Granulat wurde in 150 mg Portionen gegreßt, um einzelschichtige Kerne, die etwa 5,25 mg Reboxetinmethansulfonat (etwa 4,0 mg Äquivalent der freien Base an Reboxetin) enthielten, zu bilden. Das Verpressen wurde mit einem Carrer-Presse und ei nem standardmäßigen für runde konkave 9/32'' Tablettenwerkzeug mit einer Kraft von 0,25 t erreicht.
  • Eine semipermeable Membranlösung wurde aus einer Mischung umfassend Celluloseacetat (CA 398-10 mit einem Acetylgehalt von 39,8%, Produkt von Eastman Chemicals, Kingsport, TN) und einem Ethylenoxidpropylenoxid-Ethylenoxidtriblockcopolymer (Poloxamer F68 Markenprodukt von BASF Corp., Mt. Olive, NJ) in einem Verhältnis von 75:25 hergestellt. Die beiden Bestandteile wurden in einer Mischung aus 99,5% Aceton und 0,5% Wasser gemischt und die Mischung wurde erwärmt und für 2,5 Stunden gemixt, um eine 5% Feststofflösung zu bilden. In einem Tiegelbeschichter wurde die Lösung dann auf die gepreßten Kerne mit circa zwei unterschiedlichen Gewichten gesprüht: 12,3 mg (Dosierungsform A) und 21,9 mg (Dosierungsform B). Eine 10 mil Abgabeöffnung wurde in jeden beschichteten Kern gebohrt und die Dosierungsformen wurden in einem Gebläseofen bei 45°C für 16 Stundengetrocknet, um verbliebenes Lösungsmittel zu entfernen.
  • Die Freisetzungsraten von drei Proben der unterschiedlichen Dosierungsformen wurden in zweistündigen Intervallen über einen Zeitraum von 22 Stunden unter Verwendung eines in vitro Lösungstests, der hier an anderer Stelle beschrieben ist, bestimmt. Sowohl Dosierungsform A als auch Dosierungsform B zeigten eine kontinuierliche Freisetzung von Reboxetin über diesen Zeitraum mit T90-Werten von mehr als 12 Stunden beziehungsweise mehr als 18 Stunden. Die Freisetzungsraten von 5 Proben der unterschiedlichen Dosierungsformen wurden auch stündlich über 8 Stunden mit den in Tabelle 1 gezeigten Ergebnissen bestimmt.
  • Tabelle 1
    Figure 00320001
  • Wie in Tabelle 1 gezeigt, beginnt Dosierungsform A die Freisetzung von Reboxetin mit einer einheitlichen Rate innerhalb von 2 Stunden und setzt die kontinuierliche Freisetzung für etwa 5 Stunden, d.h. bis zur sechsten Stunde fort. Dosierungsform B beginnt die Freisetzung mit einer einheitlichen Rate innerhalb von 2 Stunden und setzt die kontinuierliche Freisetzung während der Meßzeit, d.h. bis zur achten Stunde fort.
  • Beispiel 2
  • Osmotische Dosierungsformen, die einen zweischichtigen gepreßten Kern umfassen, bestehend aus einer Arzneimittelschicht und einer Dehnungsschicht im Innenraum zur Bereitstellung einer dauerhaften Freisetzung von Reboxetin werden in Übereinstimmung mit aus dem Stand der Technik bekannten Herstellungsverfahren hergestellt. Kurz dargestellt, werden die Arzneimittelschichtzusammensetzung, die Reboxetinmethansulfonat, ein Osmagent und andere aktive Bestandteile enthält, und die Dehnungsschichtzusammensetzung, die Osmagenten und hoch viskose Polymere enthält, einzeln unter Verwendung von Wässeriger-Flüssigkeits-Wirbelschichtgranulationstechniken hergestellt. Die Zusammensetzung werden zu Standard-rundbikonvexen zweischichtigen Tablettenkernen unter Verwendung von bekannten Kernpreßtechniken verpreßt. Die Beschichtung der Tablettenkerne mit der semipermeablen Membranzusammensetzung wird in einem Tiegelbeschichter mit Aceton/Wasser als Lösungsmittelsystem durchgeführt. Die Arzneimittelabgabeöffnung wird durch die Membran auf der Arzneimittelschichtseite mit einem automatischen Laser gebohrt. Die Dosierungsformen werden dann getrocknet, um restliches Aceton zu entfernen und jede überschüssige Feuchtigkeit zu entfernen.
  • Jede hergestellte Dosierungsform enthielt: Arzneimittelschicht
    5,47 mg Reboxetinmethansulfonat (etwa 4 mg Äquivalent der freien Base von Reboxetin mit einem Umrechnungsfaktor von 0,7653 und einschließlich Einstellungen, um ein 4% Überschußsystem auszugleichen und 99,3% Reinheit der verwendeten Charge)
    67,08 mg Polyethylenoxid 200K
    6,15 mg Natriumchlorid
    2,87 mg Povidon K29-32
    0,41 mg Magnesiumstearat
    0,02 mg butyliertes Hydroxytoluol
    Dehnungsschicht
    43,32 mg Polyethylenoxid 2000K
    20,40 mg Natriumchlorid
    3,40 mg Hydroxypropylmethylcellulose 2910,5 cps
    0,68 mg rotes Eisentrioxid
    0,17 mg Magnesiumstearat
    0,03 mg butyliertes Hydroxytoluol
    semipermeable Membran
    15,8 mg Celluloseacetat (39,8% Acetylgehalt)
    0,2 mg Polyethylenglykol 3350
  • Herstellung des Arzneimittelschichtgranulats
  • Eine Bindemittellösung wird durch Auflösen von Povidon K29-32 in Wasser hergestellt. Das Natriumchlorid wird mit einem 40 mesh-Sieb sortiert und ein Wirbelschichtgranulator ("FBG")-Behälter wird mit den benötigten Mengen Reboxetinmethansulfonat, Polyethylenoxid 200K (Union Carbide Corporation), Natriumchlorid und Povidon K29-32 bestückt. Die Bindemittellösung, die oben hergestellt wurde, wird in den Behälter während des Mischens gesprüht. Das Granulat wird in dem FBG getrocknet und durch ein 7 mesh-Sieb gewalzt. Als nächstes werden die benötigten Mengen Antioxidans, butyliertes Hydroxytoluol, und Gleitmittel, Magnesiumstearat, mit einem 40 mesh-Sieb sortiert und in das Granulat in einem "tote"- oder V-Mixer vermischt.
  • Herstellung der Dehnungsschicht
  • Eine Bindemittellösung wird durch Auflösen von Hydroxypropylmethylcellulose 2910 ("HPMC") in Wasser hergestellt. Natrimchloridpulver und rotes Eisentrioxid wer den durch Sieben sortiert. Ein Wirbelschichtgranulator ("FBG")-Behälter wird mit den benötigten Mengen an Polyethylenoxid 2000K, HPMC, Natriumchlorid und rotem Eisentrioxid bestückt. Nach dem Mischen der trockenen Materialien in dem Behälter, wird die oben hergestellte Bindemittellösung zugegeben. Das Granulat wurde in dem FBG-Behälter bis zum Zielfeuchtigkeitsgehalt getrocknet, durch ein 7 mesh-Sieb gewalzt und in einen "tote"- oder V-Mixer überführt. Die benötigten Mengen an butyliertem Hydroxytoluol und Magnesiumstearat wurden mit einem 40 mesh-Sieb sortiert und in das Granulat in dem "tote"- oder V-Mixer gemischt.
  • Zweischichtkernverpressung
  • Eine Zweischichtpresse wird auf standardmäßig runde 9/32 inch konkave Ausstanzen und Preßformen eingestellt. Zwei Fülltrichter werden auf die Presse gesetzt und das Arzneimittelschichtgranulat wird in einen hineingegeben. Die Arzneimittelschichteinstellung wird durchgeführt, um Körner mit einem einheitlichen Zielgewicht zu bilden. Als nächstes wird das Dehnungsschichtgranulat in den verbliebenen Fülltrichter gegeben und die zweite Schichteinstellung wird durchgeführt. Während des Verpressen verbinden sich die Arzneimittelschicht und die Dehnungsschicht miteinander, um zweischichtige Kerne mit einheitlichen Kerngewicht, Dicke, Härte und Zerreibbarkeit mit Längen von etwa 4 mm und einem Durchmesser von etwa 7 mm zu bilden.
  • Herstellung der semipermeablen Membran und Membranbeschichtung
  • Aceton wird mit Celluloseacetat gemischt, bis das Celluloseacetat vollständig aufgelöst ist. Polyethylenglykol 3350 und Wasser werden in einem getrennten Behälter gemischt. Die beiden Lösungen wurden gemischt bis die resultierende Lösung klar war. Die Beschichtungslösung hat bei der Verwendung etwa 5% Feststoffe. Zweischichtkerne, die wie oben herstellt wurden, wurden in eine rotierende, perforierte Tiegelbeschichtungseinheit gegeben. Das Beschichtungsgerät wird gestartet und nachdem die gewünschte Temperatur erreicht ist, wird die Beschichtungslösung einheitlich der rotierenden Tablettenschicht zugeführt, bis das gewünschte Membrangewicht erreicht ist.
  • Bohren und Trocknen des membranbeschichteten Systems
  • Eine 25 mil Arzneimittelabgabeöffnung wird durch die beschichtete Membran in die Arzneimittelschicht mit einem automatischen Laser gebohrt. Die Dosierungs formen werden bei 45°C in einen Ofen mit Feuchtigkeitskontrolle und 45% RH gegeben, um das restliche Aceton zu vermindern. Schließlich werden die Dosierungsformen bei 45°C und Umgebungsfeuchtigkeit getrocknet, um alle überschüssige Feuchtigkeit zu entfernen.
  • Freisetzungsraten von zwölf Proben der Dosierungsformen, die wie beschrieben hergestellt wurden, wurden in stündlichen Intervallen über einen Zeitraum von 12 Stunden mit einem in vitro Lösungstest bestimmt, der an anderer Stelle beschrieben ist. Die Dosierungsformen zeigten eine kontinuierliche Freisetzung von Reboxetin über diesen Zeitraum mit einem T90-Wert von mehr als 9 Stunden. Die durchschnittlichen Freisetzungsraten in mg/Std. für den 12 Stundenzeitraum waren, wie folgt: ,026; ,298; ,483; ,443; ,470; ,453; ,426; ,393; ,256; ,111 und ,049. Diese Ergebnisse sind mit Standardabweichungsbalken in graphischer Form in 4 gezeigt. Innerhalb eines Zeitraums von 3 Stunden nach der Verabreichung wurde demgemäß Reboxetin mit einer einheitlichen Freisetzungsrate freigesetzt, die über einen verlängerten Zeitraum von wenigstens etwa 7 Stunden, d.h. bis zur neunten Stunde fortgesetzt wurde.
  • Beispiel 3
  • Osmotische Dosierungsformen, die einen zweischichtigen gepreßten Kern umfassen, bestehend aus einer Arzneimittelschicht und einer Dehnungsschicht im Innenraum zur Bereitstellung einer dauerhaften Freisetzung von Reboxetin, wurden in der gleichen Weise wie in Beispiel 2 beschrieben, hergestellt, mit der Ausnahme, daß das Gewicht der semipermeablen Membranbeschichtung erhöht wurde. Jede hergestellte Dosierungsform enthielt die identische Arzneimittelschicht- und Dehnungsschichtkomponenten, wie oben beschrieben. Bei der semipermeablen Membran wurde jedoch das Gewicht erhöht (und daher die Dicke), um 15,8 mg Celluloseacetat (39,8% Acetylgehalt) und 0,2 mg Polyethylenglykol 3350 aufzuweisen.
  • Freisetzungsraten von zwölf Proben der Dosierungsformen, die wie beschrieben hergestellt wurden, wurden in zweistündigen Intervallen über einen Zeitraum von 24 Stunden mit einem in vitro Lösungstest bestimmt, der an anderer Stelle beschrieben ist. Die Dosierungsformen zeigten eine kontinuierliche Freisetzung von Reboxetin über diesen Zeitraum mit einem T90-Wert von ungefähr 18 Stunden. Die durchschnittlichen Freisetzungsraten in mg/Std., die nach 2 Std., 4 Std., 6 Std., 8 Std., 10 Std., 12 Std., 14 Std., 16 Std., 18 Std., 20 Std., 22 Std. und 24 Std. gemessen wurden, waren wie folgt:,013; ,118; ,311; ,255; ,253; ,246; ,237; ,220; ,148; ,068; ,033 und ,023. Diese Ergebnisse sind mit Standardabweichungsbalken in graphischer Form in 5 gezeigt. Innerhalb eines Zeitraums von 5–6 Stunden nach der Verabreichung wurde demgemäß Reboxetin mit einer einheitlichen Freisetzungsrate freigesetzt, die über einen verlängerten Zeitraum von wenigstens etwa 11 Stunden, d.h. bis zur sechzehnten Stunde fortgesetzt wurde.
  • Beispiele 4A–4D
  • Die vorherigen allgemeinen Verfahren wurden analog für die Herstellung der dreischichtigen Dosierungsformen, die 4 mg, 6 mg 8 mg und 10 mg enthielten mit den folgenden Zusammensetzungen. Die zweischichtige Kernverpressung wurde modifiziert, um einen intermediären Verpressungsschritt einzuschließen, um die Barriereschicht zu bilden. Eine zusätzlicher Beschichtungsschritt wurde angewendet, um die Innenwand zu bilden. Alle Prozentangaben sind Gewichtsprozente. Bei der Herstellung der maltodextrinhaltigen Arzneimittelzusammensetzung wurde eine 10%ige Maltodextrinlösung in Wasser als Bindemittel für die Tablettenherstellung der Arzneimittelschicht verwendet. Beispiel 4A Arzneimittelschicht
    5,3 mg (3,7%) Reboxetinmethansulfonat (etwa 4 mg Äquivalent der freien Base von Reboxetin)
    135,8 mg (94,3%) Maltodextrin M100
    2,9 mg (2%) Stearinsäure (pflanzlichen Ursprungs)
    Dehnungsschicht
    61,64 mg (63,55%) Polyethylenoxid 7000K
    29,1 mg (30%) Natriumchlorid
    4,85 mg (5%) Hydroxypropylmethylcellulose 2910,5 cps
    0,39 mg (0,4%) gelbes Eisentrioxid
    0,97 mg (1%) Magnesiumstearat
    0,05 mg (0,05%) butyliertes Hydroxytoluol
    Barriereschicht
    29,7 mg (99%) Ethylcellulose
    0,3 mg (1%) Stearinsäure (pflanzlichen Ursprungs)
    Innenmembran (Unterschicht)
    17,5 mg (70%) Hydroxypropylcellulose (Klucel EF) 7,5 mg (30%) Povidon (PVP K29-32)
    Angewendet aus 95%/5% Wasser/Ethanol. Membrangewicht: 25 mg.
    semipermeable Membran
    54,4 mg (99%) Celluloseacetat (39,8% Acetylgehalt)
    0,2 mg (1%) Polyethylenglykol 3350
    Membrangewicht: 55 mg
    Abgabeöffnung: 30 mil, Tablettenabmessungen: 5,6 mm Durchmesser und 13,3 mm Länge.
    Beispiel 4B Arzneimittelschicht
    7,84 mg (5,53%) Reboxetinmethansulfonat (etwa 6 mg Äquivalent der freien Base von Reboxetin)
    134,1 mg (92,5%) Maltodextrin M100
    2,9 mg (2%) Stearinsäure (pflanzlichen Ursprungs)
    Dehnungsschicht
    61,64 mg (63,55%) Polyethylenoxid 7000K
    29,1 mg (30%) Natriumchlorid
    4,85 mg (5%) Hydroxypropylmethylcellulose 2910,5 cps
    0,39 mg (0,4%) gelbes Eisentrioxid
    0,97 mg (1%) Magnesiumstearat
    0,05 mg (0,05%) butyliertes Hydroxytoluol
    Barriereschicht
    29,7 mg (99%) Ethylcellulose
    0,3 mg (1%) Stearinsäure (pflanzlichen Ursprungs)
    Innenmembran (Unterschicht)
    17,5 mg (70%) Hydroxypropylcellulose (Klucel EF)
    7,5 mg (30%) Povidon (PVP K29-32)
    Angewendet aus 95%/5% Wasser/Ethanol. Membrangewicht: 25 mg.
    semipermeable Membran
    54,4 mg (99%) Celluloseacetat (39,8% Acetylgehalt)
    0,2 mg (1%) Polyethylenglykol 3350
    Membrangewicht: 55 mg
    Abgabeöffnung: 30 mil, Tablettenabmessungen: 5,6 mm Durchmesser und 13,3 mm Länge.
    Beispiel 4C Arzneimittelschicht
    10,45 mg (7,2%) Reboxetinmethansulfonat (etwa 8 mg Äquivalent der freien Base von Reboxetin)
    131,7 mg (90,8%) Maltodextrin M100
    2,9 mg (2%) Stearinsäure (pflanzlichen Ursprungs)
    Dehnungsschicht
    61,64 mg (63,55%) Polyethylenoxid 7000K
    29,1 mg (30%) Natriumchlorid
    4,85 mg (5%) Hydroxypropylmethylcellulose 2910, 5 cps
    0,39 mg (0,4%) gelbes Eisentrioxid
    0,97 mg (1%) Magnesiumstearat
    0,05 mg (0,05%) butyliertes Hydroxytoluol
    Barriereschicht
    29,7 mg (99%) Ethylcellulose
    0,3 mg (1%) Stearinsäure (pflanzlichen Ursprungs)
    Innenmembran (Unterschicht)
    17,5 mg (70%) Hydroxypropylcellulose (Klucel EF)
    7,5 mg (30%) Povidon (PVP K29-32)
    Angewendet aus 95%/5% Wasser/Ethanol. Membrangewicht: 25 mg.
    semipermeable Membran
    54,4 mg (99%) Celluloseacetat (39,8% Acetylgehalt)
    0,2 mg (1%) Polyethylenglykol 3350
    Membrangewicht: 55 mg
    Abgabeöffnung: 30 mil, Tablettenabmessungen: 5,6 mm Durchmesser und 13,3 mm Länge.
    Beispiel 4D Arzneimittelschicht
    13,1 mg (9%) Reboxetinmethansulfonat (etwa 10 mg Äquivalent der freien Base von Reboxetin)
    129 mg (89%) Maltodextrin M 100
    2,9 mg (2%) Stearinsäure (pflanzlichen Ursprungs)
    Dehnungsschicht
    61,64 mg (63,55%) Polyethylenoxid 7000K
    29,1 mg (30%) Natriumchlorid
    4,85 mg (5%) Hydroxypropylmethylcellulose 2910, 5 cps
    0,39 mg (0,4%) gelbes Eisentrioxid
    0,97 mg (1%) Magnesiumstearat
    0,05 mg (0,05%) butyliertes Hydroxytoluol
    Barriereschicht
    29,7 mg (99%) Ethylcellulose
    0,3 mg (1%) Stearinsäure (pflanzlichen Ursprungs)
    Innenmembran (Unterschicht)
    17,5 mg (70%) Hydroxypropylcellulose (Klucel EF)
    7,5 mg (30%) Povidon (PVP K29-32)
    Angewendet aus 95%/5% Wasser/Ethanol. Membrangewicht: 25 mg.
    semipermeable Membran
    54,4 mg (99%) Celluloseacetat (39,8% Acetylgehalt)
    0,2 mg (1%) Polyethylenglykol 3350
    Membrangewicht: 55 mg
    Abgabeöffnung: 30 mil, Tablettenabmessungen: 5,6 mm Durchmesser und 13,3 mm Länge.
  • Beispiel 5
  • Dosierungsformen, die die Äquivalente von 4 mg, 6 mg, 8 mg und 10 mg Reboxetinäquivalent (als Reboxetinmethansulfonat) enthielten, wurden in Übereinstimmung mit den vorherigen Verfahren hergestellt und die vorherigen Zusammensetzung der Beispiele 4A–4D wurden verwendet, mit der Ausnahme, daß die semipermeable Membran mit 100% Celluloseacetat (CA 398) hergestellt wurde und zwei Abgabeöffnungen, jeweils 20 mil Durchmesser, in das Ende der Arzneimittelschicht der Dosierungsform gebohrt wurde. Die so hergestellten 4 mg, 6 mg 8 mg und 10 mg Dosierungsformen haben einen T90-Wert von etwa 16 Stunden und setzen Reboxetin über einen kontinuierlichen Zeitraum von wenigstens 24 Stunden frei.
  • Beispiel 6
  • Dosierungsformen wurden in Übereinstimmung mit den vorherigen Verfahren hergestellt und die vorherigen Zusammensetzungen der Beispiele 4A–4D wurden verwendet, mit der Ausnahme, daß die semipermeable Membran mit 88% Celluloseacetat (CA 398) und 12% Polyvinylacetat GB 40 (Union Carbide Corporation) hergestellt wurde und zwei Abgabeöffnungen, jeweils 20 mil Durchmesser, in das Ende der Arzneimittelschicht Dosierungsform gebohrt wurde. Die so hergestellten 4 mg, 6 mg, 8 mg und 10 mg Dosierungsformen haben einen T90-Wert von etwa 16 Stunden oder mehr und setzen Reboxetin über einen kontinuierlichen Zeitraum von wenigstens 24 Stunden frei.
  • Beispiel 7
  • Ein verallgemeinertes Herstellungsverfahren zur Herstellung einer dreischichtigen Dosierungsform unter Verwendung von Maltodextrin als Träger ist unten beschrieben. Die Prozentangaben für die Materialien entsprechen den Dosierungsformenmengen, die oben für die einzelne Einheit der Reboxetindosis beschrieben sind. Die Arzneimittelschicht besteht aus Maltodextrin, Reboxetin und Stearinsäure. Basierend auf der Chargengröße und der besonderen Einheitsdosis von Reboxetin in der hergestellten Dosierungsform werden geeignete Mengen an Reboxetin und Maltodextrin, Güteklasse M100 (bezogen von Grain Processing Incorporated) mit einem Dextroseäquivalent (DE) von nicht mehr als 20, und Reboxetin durch Besprühen mit einer kleinen Menge Maltodextrin (1,5 bis 1,7 Gewichts-%) gelöst in Wasser als eine Bindemittellösung in einem Wirbelschichtgranulator agglomeriert. Fünf Gewichtsprozent Reboxetinüberschuß kann am Anfang des Granulierungsverfahrens vorhanden sein, um den Arzneimittelverlust während des Verfahrens auszugleichen. Die nasse Agglomerierung oder Granulat wird auf einen Targetwassergehaltendpunkt von 8,5 Gewichts-% innerhalb eines Bereichs von 7,5 bis 9,5 Gewichts-% getrocknet. Das trockene Granulat wird durch ein 7 mesh-Sieb in einer Fluid-Luft-Walze geführt, um die groben Körnchen, die sich bei dem Granulierungsverfahren gebildet haben, zu reduzieren. Die geeignete Menge an Stearinpulver wird dann zur dem Granulat gegeben.
  • Die Barriereschicht wird durch Mischen von Ethylencellulosepulver (Hercules Chemical) und Stearinsäurepulver in einem "tote"-Behalter hergestellt. Die Partikel größe der Ethylcellulose wird auf der Basis ihrer Kapazität ausgewählt, zu fließen und während des Verfahrens der Kernverpressung der dreischichtigen Tablette zu komprimieren. Im allgemeinen fließt Ethylcellulose mit einer übermäßig feinen Partikelgröße während des Verpressungsverfahrens nicht gut. Eine geeignete Partikelgrößenverteilung ist charaktierisiert durch 0%, die durch eine 20 mesh-Sieb zurückgehalten werden, durch 24% werden, die mit einem 40 mesh-Sieb zurückgehalten werden, durch etwa 34%, mit mit einem 60 mesh-Sieb zurückgehalten werden, durch etwa 22%, die mit einem 100 mesh-Sieb zurückgehalten werden, durch etwa 11%, mit einem 200 mesh-Sieb zurückgehalten werden und durch etwa 9%, die in dem Tiegel (mehr als 300 mesh) zurückgehalten werden. Weil sich diese Verteilung als nützlich herausgestellt hat, können andere ähnliche Verteilungen, die die Menge der Feinanteile begrenzen, so daß sie nicht nachteilig den Fluß während der Tablettenpressung beeinträchtigen, für die Herstellung der Barriereschicht äquivalent verendet werden.
  • Die Dehnungsschicht wird aus Polyox 7000K, Hydroxypropylethylcellulose (HPMC), Natriumchlorid und Stearinsäure hergestellt. Eine kleine Menge des HPMC wird in Wasser gelöst und als Bindemittellösung gesprüht, um den Pulvern, Polyox, HPMC und Natriumchlorid zu helfen, eine Agglomerisation unter Verwendung eines Wirbelschichtsprühgranulationsverfahren zu bilden. Das nasse Granulat wird auf einen Targetendpunkt von weniger als oder gleich 0,6 Gewichts-% mit einem Bereich von weniger als oder gleich 2 Gewichts-% getrocknet. Das trockene Granulat wird durch eine Fluid-Luft-Walze geführt, um die großen Klumpen zu minimieren, die sich während des Granulierungsverfahrens gebildet haben können, und dann wird das Granulat mit Stearinsäure gemischt.
  • Die drei Granulate werden in eine 55-Stationen-Korsch-Rotationsmaschine gegeben, um dreischichtige kapselförmige Tabletten zu formen, wobei Standardtablettentechniken mit einem 3/16'' tief-konkaven Werkzeug verwendet werden. Die Abfolge des Einfüllens in die Preßformaushöhlungen ist Arzneimittelschicht, Barriereschicht und Dehnungsschicht. Die Arzneimittel- und Barriereschichten werden mit einer Verpressungskraft von etwa 50-100 Newton gestampft und die dreischichtige Tablette wird mit einem Druck von 3500 Newton oder mehr, typischerweise 3500-5000 Newton mit einer Geschwindigkeit von etwa 1100 Tabletten pro Minute gepreßt. Die Pressung bei 3500 Newton wird zur Zeit bevorzugt. Das Targetarzneimittel schichtgewicht ist 145 mg mit einem Bereich von 143 bis 147 mg. Das Targetarzneimittelschicht- und Targetbarrierenschichtgewicht ist 175 mg mit einem Bereich von 172 bis 178 mg. Das Targetgewicht des gesamten Kerngewichts ist 272 mg innerhalb eines Bereichs von 269 bis 275 mg. Die Targetkerndicke ist 13 mm innerhalb eines Bereichs von 12,8 bis 13,2 mm. Die Targetzerreißbarkeit ist Null Prozent innerhalb eines Bereichs von weniger oder gleich 1%. Typischerweise liegt die Zerreißbarkeit innerhalb eines Bereichs von etwa 0,1%.
  • Der dreischichtige Kern wird in einem Rotationstiegelbeschichter, wie einem 52'' Vector Hi-coater, mit einer Beladung von entweder 120 oder 240 kg mit Standardbeschichtungstechniken beschichtet, um ein 25 mg Unterschichtlaminat mit 70% Hydroxypropylcellulose und 30% PVP K29-32 zu bilden. Eine Beschichtungslösung wird durch Lösen der Feststoffe HPC und PVP in 100% Ethanol SDA 3A hergestellt. Eine Tablettenladung, die bei 9 UPM rotiert, wird mit der Beschichtungslösung mit einer Sprührate von 100 ml/min/Düse mit einem Bereich von 90 bis 110 ml/min/Düse und einer Ablufttemperatur von 35°C (Bereich 33°C bis 37°C) besprüht.
  • Eine Geschwindigkeitskontrollmembran mit einer festen Formulierung von 88% Celluloseacetat 398-10 (Eastman Kodak) und 12% Polyvinylacetat G 40 (Union Carbide) wird als nächstes auf die Oberfläche des Unterschichtlaminats aufgebracht. Eine Membranbeschichtungslösung wird zuerst durch Lösen von Celluloseacetat 398-10 und Polyvinylacetat in einem Lösungssystem von 95/5 Gewichtsprozent Aceton und Wasser hergestellt. Die rotierende Tablettenladung wird bei 9 UPM mit der Beschichtungslösung mit einer Rate von 150 ml/min/Düse (Bereich 140 bis 160) mit einer Ablufttemperatur von 35°C (Bereich 33 bis 37°C) besprüht, um ein Membranlaminat von 32 mg (Bereich 30 bis 34 mg) zu bilden.
  • Die beschichteten Tabletten werden dann in einem Feuchtigkeitsofen bei 45°C und einer relativen Feuchtigkeit von 45% für 5 Tage getrocknet, um restliches Ethanol und Aceton zu entfernen. Typischerweise ist die kombinierte restliche Ethanol- und Acetonkonzentration in den getrockneten Tabletten im Bereich von 1000 parts per million (ppm).
  • Ein farbiges Überzugslaminat und ein klares Überzugslaminat können nachfolgend über die getrocknete Tablette für das Produkterscheinungsbild aufgebracht werden.
  • Klinische Daten
  • Plasmakonzentrationen nach Einzeldosen
  • Die Pharmakokinetiken der Reboxetindosierungsformen in Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung und den bekannten Dosierungsformen zur sofortigen Freisetzung werden in einer randomisierten, open-label, Einzeldosis, Drei-Wege-Crossover Studie mit 12 gesunden männlichen und weiblichen Individuen miteinander verglichen. Bei jeder Behandlung wird eine einzelne 4 mg Dosis Reboxetinmethansulfonat als Dosierungsform zur sofortigen Freisetzung und in zwei verschiedenen Dosierungsformen zur dauerhaften Freisetzung verabreicht. Die zwei verschiedenen Dosierungsformen zur dauerhaften Freisetzung sind oben in den Beispielen 2 und 3 beschrieben und weisen T90-Werte von etwa 9 Stunden beziehungsweise etwa 18 Stunden auf.
  • Jeder Einzeldosisbehandlung folgte eine siebentägige Auswaschzeitperide. Die erhaltenen Plasmareboxetinkonzentrationsprofile sind in 5 gezeigt (offene Kreise für die Dosierungsform zur sofortigen Freisetzung, ausgefüllte Kreise und Sterne für die Darreichungsformen zur dauerhaften Freisetzung mit einem T90-Werte von etwa 9 Stunden beziehungsweise etwa 18 Stunden). Die mittleren Cmax Werte (nl/ml) waren folgende: 117,69 für die Dosierungsform zur sofortigen Freisetzung; 68,38 für die Darreichungsformen zur dauerhaften Freisetzung mit einem T90-Wert von etwa 9 Stunden; und 48,52 für die Darreichungsformen zur dauerhaften Freisetzung mit einem T90-Wert von etwa 18 Stunden. Der durchschnittliche Tmax (Std.) nach der Verabreichung der Dosierungsform zur sofortigen Freisetzung war genau 2 Stunden, während nach der Verabreichung der Dosierungsformen zur dauerhaften Freisetzung die durchschnittlichen Tmax-Werte 10,7 Stunden und 23 Stunden für Darreichungsformen zur dauerhaften Freisetzung mit einem T90-Werte von etwa 9 Stunden beziehungsweise etwa 18 Stunden.
  • Steady-state Plasmakonzentrationen
  • Reboxetin hat eine Eliminierungshalbwertzeit (t1/2) von etwa 13 Stunden. Allgemein ist eine kontinuierliche Dosierung über eine Zeitdauer von etwa vier Eliminierungshalbwertzeiten nötig, um steady-state Bedingungen zu erhalten. Demgemäß werden steady-state Bedingungen nach ungefähr 52 Stunden nach der Initiierung einer kontinuierlichen intermittierenden Dosierungsvorschrift annähernd erzielt. Mittlere steady-state Plasmareboxetinkonzentrationen wurden nach einer Dosierung alle 24 Stunden mit 4 mg Dosis Reboxetinmethansulfonat in zwei verschiedenen Dosierungsformen zur dauerhaften Freisetzung mit T90-Werten von etwa 9 Stunden beziehungsweise etwa 18 Stunden und nach einer Dosierung alle 12 Stunden mit 2 mg Dosis Reboxetinmethansulfonat (gesamte tägliche Dosis = 4 mg) in einer Dosierungsform zur sofortigen Freisetzung über einen Zeitraum von vier Tagen (96 Stunden) simuliert.
  • Die simulierten Plasmareboxetinkonzentrationsprofile sind in graphischer Form in 6 gezeigt (unterbrochene Linie für die Dosierungsform zur sofortigen Freisetzung und gestrichtelte Linie und durchgezogene Linie für die Dosierungsformen zur dauerhaften Freisetzung mit T90-Werten von etwa 9 Stunden beziehungsweise etwa 18 Stunden). Es zeigt sich, daß nicht nur die Spitzenplasmareboxetinkonzentrationen niedriger sind nach Verabreichung der Dosierungsformen zur dauerhaften Freisetzung enthaltend 4 mg Reboxetin als bei der Spitzenplasmareboxetinkonzentrationen nach Verabreichung der Dosierungsformen zur sofortigen Freisetzung enthaltend genau 2 mg Reboxetin, sondern auch die Zahl der Spitzenplasmareboxetinkonzentrationen über einen Zeitraum von 4 Tagen mit den Behandlungsvorschriften der Dosierungsform zur dauerhaften Freisetzung ist nur halb so hoch wie die mit der Behandlungsvorschrift Dosierungsform zur sofortigen Freisetzung vorkommt, d.h. 4 gegen 8.
  • Die Verabreichung von Dosierungsformen in Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung liefert vorzugsweise steady-state Cmax/Dosis-Verhältnisse von weniger als 30 und noch bevorzugter weniger als 25. Die Cmax, Tmax und Cmax/Dosis-Verhältnisse nach Verabreichung der Dosis bei t = 72 Stunden sind unten in Tabelle 2 gezeigt: Tabelle 2
    Figure 00460001
    Figure 00470001
  • Bei der Simulation ist die Zeit der steady-state Spitzenplasmareboxetinkonzentrationen signifikant unterschiedlich für die der Dosierungsformen zur dauerhaften Freisetzung von Reboxetin verglichen mit der Dosierungsform zur sofortigen Freisetzung. Die Dosierungsform zur sofortigen Freisetzung bildet Spitzen nur 1,4 Stunden nach der Verabreichung der Dosis, während die Dosierungsformen zur dauerhaften Freisetzung verzögerte Spitzen nach 10 Stunden beziehungsweise 9,8 Stunden zeigen. Die steady-state Cmax/Dosis-Verhältnisse nach der Verabreichung der Dosierungsformen zur dauerhaften Freisetzung enthaltend 4 mg Reboxetin sind weniger als halb so hoch wie das Verhältnis nach der Verabreichung der Dosierungsform zur sofortigen Freisetzung.
  • Die niedrigeren Magnitudenspitzen, die nach der Verabreichung der Dosierungsformen zur dauerhaften Reboxetinfreisetzung der vorliegenden Erfindung erhalten werden, sind weniger wahrscheinlich mit dem Vorkommen von lästigen Nebenwirkungen bei den Patienten verbunden. Darüber hinaus ist die Anzahl der Spitzenplasmareboxetinkonzentrationen, die während jeden Tages vorkommen, halbiert und das Potential für das Vorkommen von spitzenwertbezogenen Nebenwirkungen ist entsprechend um die Hälfte mit den einmal täglichen Dosierungsintervallen der Dosierungsformen zur dauerhaften Freisetzung reduziert, wenn sie mit den konvnetionellen zweimal täglich verabreichten Dosierungsformen zur sofortigen Freisetzung verglichen werden.

Claims (13)

  1. Dosierungsform zur dauerhaften Freisetzung, die eine osmotische Zusammensetzung umfaßt, umfassend eine reboxetinhaltige Verbindung und eine quellbare Polymerkomponente oder eine reboxetinhaltige Verbindung in einer Mischung mit einem osmotischen Mittel innerhalb eines Innenraums, dieser Innenraum ist durch eine semipermeable Membran definiert, durch die Reboxetin durch eine Abgabeöffnung, die in der semipermeablen Membran gebildet wird oder herstellbar ist, abgegeben wird.
  2. Dosierungsform nach Anspruch 1, bei der die Abgabeöffnung durch die semipermeable Membran an einem Ort nahe der reboxetinhaltigen Verbindung gebildet wird und die reboxetinhaltige Verbindung und der quellbare Polymer sind innerhalb des Innenraums als benachbarte Schichten angeordnet oder bei der die Dosierungsform außerdem eine Barriereschicht umfaßt, die reboxetinhaltige Verbindung und der quellbare Polymer sind innerhalb des Innenraums durch die Barriereschicht getrennt.
  3. Dosierungsform nach Anspruch 2, die zwischen der semipermeablen Membran und der reboxetinhaltigen Verbindung, der Barriereschicht und der quellbaren Polymerkomponente, die Abgabeöffnung umfaßt, die durch die semipermeable Membran und der Innenwand an einem Ort benachbart dem reboxetinhaltigen Kern gebildet wird.
  4. Dosierungsform nach Anspruch 1, 2, oder 3, bei der das Kohlenhydrat ausgewählt wird aus der Gruppe, bestehend aus Maltodextrin, Laktose, Dextrose, Saccharose, Mannitol und Sorbitol.
  5. Dosierungsform nach Anspruch 4, bei der das Kohlenhydrat Maltodextrin ist.
  6. Dosierungsform nach Anspruch 5, bei das Maltodexrtin eine Dextrosegleichwertigkeit (DE) von 20 oder weniger besitzt.
  7. Dosierungsform nach Anspruch 6, bei das Maltodextrin eine Dextrosegleichwertigkeit (DE) von 9–20 besitzt.
  8. Dosierungsform nach einem der vorherigen Ansprüche, die als Tablette, die mit einer Kraft von 3500 Newton oder mehr gepreßt wurde, hergestellt ist.
  9. Dosierungsform nach einem der vorherigen Ansprüche, die für die Freisetzung des Reboxetins über einen Zeitraum von 4 Stunden oder mehr angewendet wird.
  10. Dosierungsform nach einem der vorherigen Ansprüche, die für die Freisetzung des Reboxetins in einer einheitlichen Rate von wenigstens 0,2 mg/Std. angewendet wird.
  11. Dosierungsform nach einem der vorherigen Ansprüche, das einen T90 von wenigstens 8 Stunden aufweist.
  12. Dosierungsform nach einem der vorherigen Ansprüche, die für eine Administration einmal am Tag angewendet wird.
  13. Osmotische Zusammensetzung wie sie in einem der vorherigen Ansprüche definiert ist.
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