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Die vorliegende Erfindung bezieht
sich auf ein Verfahren zur Herstellung eines Granulats, welches
fettlösliche
Substanzen enthält,
und bezieht sich spezieller auf ein Verfahren zur Herstellung von
Granulat, welches fettlösliche
Substanzen enthält
und welches eine sofortige Dispergierbarkeit in Wasser zeigt und
welches daher zur Herstellung von stabilen und homogenen, wäßrigen Suspensionen
zum Anwendungszeitpunkt geeignet sind, die für Lebensmittel-, Kosmetik-
oder vorzugsweise pharmazeutische Zwecke verwendet werden.
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TECHNISCHES
GEBIET DER ERFINDUNG
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Die schlechte Wasserlöslichkeit
von einigen hydrophoben Substanzen kann die Herstellung ihrer stabilen
wäßrigen Dispersionen
besonders problematisch machen, egal, ob es sich dabei um das Gebiet
der Lebensmittel, Kosmetika oder Pharmazeutika handelt.
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Insbesondere im pharmazeutischen
Sektor verhindert die beachtliche Fettlöslichkeit einiger Klassen von
Verbindungen gelegentlich das Studium und die Entwicklung einiger
Formulierungen, die hergestellt werden könnten, um den Wirkstoff den
Patienten unter verbesserten Bedingungen und mit verbesserten pharmakologischen
Eigenschaften, verbunden mit Vorteilen in der therapeutischen Praxis,
anzubieten. Die Verbesserung der Löslichkeit einer wirksamen Substanz
hat ihre Entsprechung sowohl in der Erzielung von höheren Blutspiegeln
in vivo, was vielleicht in sogar noch kürzeren Zeiten erhältlich ist,
sowie in einer niedrigeren Absorptionsvariabilität, was vor allem dann auftritt,
wenn der Wirkstoff eine schlechte Bioverfügbarkeit aufweist.
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Unter Verwendung von oberflächenaktiven
Mitteln, die die Oberflächenspannung
von Teilchen zu reduzieren verhelfen, ist es im allgemeinen möglich, fettlösliche Substanzen
in Wasser zu dispergieren, um relativ stabile Pseudolösungen,
Suspensionen oder Emulsionen zu ergeben.
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Einige Klassen von Verbindungen,
zum Beispiel steroidale Substanzen und insbesondere Megestrolacetat,
zeigen jedoch besondere hydrophobe Eigenschaften. Das oben erwähnte Megestrolacetat
ist ein Progestin, welches sowohl auf dem Gebiet der Kontrazeptiva
als auch als ein Antitumormittel verwendet wird und welches durch
Bristol Myers Squibb unter der Marke Megace® vertrieben
wird (Merck-Index, 1996, Nr. 5849). Megestrolacetat ist, wie verschiedentliche
andere Substanzen für
therapeutische, kosmetische oder Lebensmittelanwendungen, eine hydrophobe
Verbindung, die, zusätzlich
zu dem zum Aufzeigen einer extrem schlechten Wasserlöslichkeit
(2 μg/ml),
durch eine hohe Kontaktspannung gekennzeichnet ist und deshalb schwierig
zu benetzen ist.
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Ein anderer Nachteil besteht in der
Tatsache, daß die
Oberfläche
der Teilchen dazu neigen, Luft zu absorbieren und einzufangen, wodurch
das Produkt dazu gebracht wird, auf der Oberfläche des Wassers zu schwimmen.
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Aufgrund dieser Eigenschaften stellt
die Dispersion von Megestrolacetat und – allgemeiner – Substanzen
mit ähnlichen
Eigenschaften in wäßrigem Medium
ein Problem dar, welches schwierig zu lösen ist. Es ist tatsächlich im
allgemeinen un möglich,
zufriedenstellende und ausreichend stabile Dispersionen in Wasser
zu erhalten entweder durch einfache Zugabe von oberflächenaktiven
Mitteln oder durch Mikronisation: im letztgenannten Fall wird in
der Tat eine Verschlechterung bezüglich der Löslichkeit beobachtet, was an
der Tatsache liegt, daß die
Mikronisation der Verbindung die Oberfläche der Teilchen und somit
die eingeschlossene Luft und die Tendenz zum Schwimmen erhöht.
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Alle diese Nachteile machen es im
allgemeinen erforderlich, auf die Herstellung von wäßrigen Formulierungen
dieser Substanzen zu verzichten, wohingegen es in verschiedenen
Anwendungen besonders vorteilhaft wäre, wenn deren angemessene
Dispergierung in Wasser gelänge.
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Auf dem pharmazeutischen Gebiet wäre es zum
Beispiel nützlich,
in der Lage zu sein, gewisse besonders hydrophobe Substanzen wie
Megestrolacetat durch den oralen Weg zu verabreichen in Form von
wäßrigen flüssigen Formulierungen,
insbesondere in Situationen, in denen es dem Patienten schwierig
ist, feste Formen zu schlucken, oder wenn die Behandlung eine hohe
Dosis verlangt, was den Verdau einer großen Anzahl von Tabletten oder
Kapseln erfordern würde.
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Die Behandlung der Kachexie zum Beispiel,
die sich bei Patienten manifestiert, die unter AIDS leiden, ist
eine typische Form der Therapie unter Verwendung einer hohen Dosis
von Megestrolacetat (
EP 338 404 ).
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Verschiedene Formulierungsstudien
sind unternommen worden, die Löslichkeit
von schlecht wasserlöslichen
Substanzen in Wasser zu verbessern, aber soweit wir wissen sind
die einzigen bekannten Beispiele von wäßrigen Formulierungen für die orale Verabreichung
von Megestrolacetat die in
EP
519 351 und
US 6 028
065 erwähnten
Sirups. Das Dokument EP-A-1 008 354 bezieht sich auf eine pharmazeutische
Zusammensetzung, die ein kaum lösliches
Medikament umfaßt,
das auf einem wasserlöslichen
Polymer als einer festen Dispersion gehalten wird und eine rasche
Auflösung
zeigt.
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Diese Sirups werden durch die Erfinder
als "ausflockende
wässrige
Suspensionen" bezeichnet,
die durch Dispergieren einer Mischung von Megestrolacetat, einem
oberflächenaktiven
Mittel wie Polysorbat 80 und einem hydrophilen Polymer bei Konzentrationen
von 5% bis 30%, wie Polyethylenglycol, Propylenglycol, Glycerol
oder Sorbitol, in Wasser hergestellt werden.
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Die oben beschriebenen Suspensionen,
in denen das Megestrolacetat teilweise suspendiert und teilweise
ausgeflockt ist und in einer Schicht am Boden der Flasche vorliegt,
sind bestimmt nicht die ideale Form für eine korrekte orale Verabreichung,
denn selbst wenn sie geeignet geschüttelt werden, stellen sie keine
homogene Verteilung der aktiven Substanz und deshalb eine zuverlässige und
wiederholbare Dosierung sicher.
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Wir haben nun überraschenderweise gefunden,
daß es
möglich
ist, fettlösliche
Substanzen, die nicht benetzbar sind und die auf Wasser schwimmen,
wie Megestrolacetat, zu granulieren und dann in Wasser auf eine
vollständige,
rasche und homogene Weise zu dispergieren und somit zum Zeitpunkt
des Gebrauchs stabile wäßrige Formulierungen
herzustellen, die zweifelsohne auf dem Gebiet der Nahrungsmittel,
Kosmetika und insbesondere Pharmazeutika nützlich sind.
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Die Granulate der vorliegenden Erfindung
sind besonders vorteilhaft im Vergleich zu den Sirups des Stands
der Technik, weil sie über
die Zeit stabil sind, leicht zu handhaben und zu transportieren
sind und nicht als Masse vorliegen. Sie ermöglichen auch auf vorteilhafte
Weise, daß die
Verbindung im Zeitpunkt des Gebrauchs in Wasser zu dispergieren
ist, wodurch zum Zeitpunkt des Gebrauchs homogene stabile wäßrige Präparationen
mit einer genauen und falls erforderlich hohen Dosierung der fettlöslichen
Substanz bereitgestellt wird.
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BESCHREIBUNG
DER ERFINDUNG
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Die vorliegende Erfindung bezieht
sich deshalb auf ein Verfahren zur Herstellung eines Granulats,
welches eine rasche und ausgezeichnete Wasserdispergierbarkeit zeigt
und welches fettlösliche
und hydrophobe Substanzen enthält
mit einer Wasserlöslichkeit
bei 20°C
von weniger als 20 μg/ml,
wobei das Verfahren umfaßt:
- a) die Dispersion einer Substanz (A) in Wasser
in Gegenwart eines oberflächenaktiven
Mittels (B),
- b) den Einschluß eines
wasserlöslichen,
polyhydroxylierten, festen Trägerstoffs
(C), der zu der wäßrigen Dispersion
zugegeben wird, bis eine granulierbare, pastöse Masse erhalten wird, und
- c) die Granulierung der Masse,
wobei das oberflächenaktive
Mittel (B) und der polyhydroxylierte, feste Trägerstoff (C) in Gewichtsmengen von
jeweils 0,013 bis 0,7 von (B) und von 1 bis 6 von (C) pro Einheit
der fettlöslichen
Substanz (A) vorliegen.
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Die vorliegende Erfindung erlaubt
die Herstellung von festen und stabilen Granulaten, die, sobald
sie in ein wäßriges Medium
gebracht werden, nicht nur sicherstellen, daß die fettlös liche Verbindung unmittelbar benetzt
wird, sondern auch, daß sie
auf ausgezeichnete Weise im Wasser verteilt wird, um eine stabile
milchige Mikrosuspension zu liefern.
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Das Verfahren der Erfindung bezieht
sich auf die Granulierung von fettlöslichen und hydrophoben Substanzen
(A), unabhängig
davon, ob sie zur Nahrungsmittel-, kosmetischen oder vorzugsweise
pharmazeutischen Anwendung sind.
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Im vorliegenden Kontext sind fettlösliche Substanzen
als jene Substanzen, insbesondere jene wirksamen Substanzen zu verstehen,
die eine sehr schlechte Wasserlöslichkeit
zeigen, vorzugsweise weniger als 20 μg/ml bei 20°C. Ferner sind diese Substanzen
besonders hydrophob, d. h. praktisch nicht benetzbar.
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Gemäß der vorliegenden Erfindung
sind die Substanzen, die formuliert werden können, im allgemeinen irgendwelche
Substanzen, die durch eine schlechte Wasserlöslichkeit und Benetzbarkeit
gekennzeichnet sind, unabhängig
davon, ob sie auf dem Gebiet der Nahrungsmittel, Kosmetika oder
Pharmazeutika verwendet werden.
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Auf dem pharmazeutischen Gebiet können die
Klassen der Steroide und insbesondere von Megestrolacetat als nicht
begrenzendes Beispiel erwähnt
werden.
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Das Verfahren, auf das sich die vorliegende
Erfindung bezieht, umfaßt
anfangs die Dispergierung der wasserunlöslichen Substanz in Wasser
in Gegenwart eines oberflächenaktiven
Mittels (B).
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Die verwendeten oberflächenaktiven
Mittel sind im allgemeinen nichtionische oberflächenaktive Mittel, wie z. B.
Poloxamere, Polyoxyethylen-Alkylether, Polyoxyethylen-Stearate,
Polyoxyethylenglycol-Hydroxystearate sowie Fettsäureester von Polyoxyethylensorbitanen
oder Polysorbaten. Eine bevorzugte Gruppe von nichtionischen oberflächenaktiven
Mitteln umfaßt
die Polysorbate wie Polysorbat 20, 40, 60, 65, 80 und 85, weiter
bevorzugt Polysorbat 80 (Tween 80®).
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Ergänzend zu der Sicherstellung,
daß die
wasserunlösliche
Substanz gleichförmig
in den ausgewählten
löslichen
Polyalkoholen verteilt wird, machen es diese oberflächenaktiven
Mittel möglich,
ein Endgranulat zu erhalten, das kompakt und schwer ist, was jedoch
die Eigenschaft hat, die fettlösliche
Substanz gleichförmig zu
dispergieren, sobald das Granulat in Wasser gebracht wird.
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Die Dispersion der fettlöslichen
Substanz in Wasser wird im allgemeinen bei einer Temperatur von 20°C bis 60°C, vorzugsweise
von 25°C
bis 40°C
durchgeführt.
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Gemäß der vorliegenden Erfindung
wird die fettlösliche
Substanz, vorzugsweise Megestrolacetat, auf eine ausgezeichnete
Weise im wäßrigen Lösungsmittel
in Gegenwart eines oberflächenaktiven
Mittels dispergiert, und dann wird ein wasserlöslicher, polyhydroxylierter,
fester Trägerstoff
(C) dazu hinzugefügt,
bis eine granulierbare pastöse
Masse erhalten wird.
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Der Trägerstoff ist im allgemeinen
eine wasserlösliche
polyhydroxylierte Verbindung, die unter löslichen Polyalkoholen wie Mannitol
oder Sorbitol und/oder Zuckern wie z. B. Lactose oder Fructose oder
Mischungen davon ausgewählt
wird. Im vorliegenden Kontext ist Mannitol besonders bevorzugt.
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Die polyhydroxylierten Verbindungen
(C), die als Solubilisatoren und Dispersionsmittel der wasserunlöslichen
Substanz, insbesondere von Megestrolacetat, ausgewählt werden,
werden in einer Gewichtsmenge, bezogen auf die zu solubisierende
Substanz (A), von im allgemeinen 1 : 1 bis 6 : 1 und vorzugsweise
von 3 : 1 bis 5 : 1 verwendet, während
die Menge des verwendeten, ausgewählten oberflächenaktiven
Mittels (B), wiederum errechnet in bezug auf die wasserunlösliche Substanz
(A), von 0,013 : 1 bis 0,7 : 1, weiter vorteilhafterweise von 0,02
: 1 bis 0,33 : 1, reicht.
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Das Verfahren, auf das sich die vorliegende
Erfindung bezieht, erfordert anfangs die Dispersion der wasserunlöslichen
Substanz in Wasser in Gegenwart eines oberflächenaktiven Mittels.
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Die Menge des verwendeten Wassers
ist kein besonders wichtiger Parameter, denn sie kann ziemlich frei
variiert werden, dabei die Notwendigkeit berücksichtend, daß sowohl
eine gute Dispersion der aktiven Substanz und anschließend, durch
schrittweisen Einschluß des
polyhydroxylierten Trägerstoffs,
die Herstellung einer pastösen
Masse sichergestellt werden, die weder zu flüssig noch übermäßig fest ist und die zur Granulierung
geeignet ist. Im allgemeinen wird der Prozeß mit Mengen an Wasser durchgeführt, ausgedrückt in Gewicht
in bezug auf die wasserunlösliche
Substanz (A), von 0,2 : 1 bis 1 : 1, vorzugsweise von 0,5 : 1 bis
0,7 : 1.
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Der Einschluß des wasserlöslichen,
polyhydroxylierten, festen Trägerstoffs
wird im allgemeinen in Portionen und unter Bewegung durchgeführt, in Übereinstimmung
mit der Methode von aufeinanderfolgenden Auflösungen, um die bestmögliche Dispersion zu
verleihen und eine pastöse
Masse mit der gewünschten
Konsistenz zu erhalten.
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Schließlich wird die so hergestellte
Masse der Granulierung unterworfen, vorzugsweise in einem geeigneten
Maschengranulator.
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Die vorliegende Erfindung bezieht
sich auch auf die Granulate, die unter Verwendung des oben beschriebenen
Verfahrens erhältlich
sind, sowie auf die pharmazeutischen Formen, die unter Verwendung
solcher Granulate hergestellt werden können.
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Die Granulate der Erfindung können als
solche verwendet werden, oder können
vorzugsweise zur Herstellung von oralen wässrigen Dispersionen zum Zeitpunkt
des Gebrauchs verwendet werden, die durch Stabilität und einen
exakten posologischen Gehalt gekennzeichnet sind, oder die Granulate
können
auf andere Weise formuliert werden.
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Diese Granulate zur Herstellung von
Lösungen
zur oralen Verabreichung zum Zeitpunkt des Gebrauchs besitzen im
allgemeinen einen Gehalt an fettlöslicher Substanz, vorzugsweise
von Megestrolacetat, im Endgranulat von 5 bis 50 Gew.-%, vorzugsweise
von 15 bis 25 Gew.-%, und eine Teilchengröße von 5 bis 180 μm, vorzugsweise
von 30 bis 160 μm.
Die wäßrigen Dispersionen
gemäß der vorliegenden
Erfindung, die zum Zeitpunkt des Gebrauchs hergestellt werden, werden
im allgemeinen hergestellt, indem das Granulat mit einer Menge an
Wasser, die mindestens 80 ml pro Gramm Granulat entspricht, gemischt
wird und in Bewegung versetzt wird, bis sich das Granulat vollständig aufgelöst hat.
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Diese Granulate sind besonders geeignet
zur oralen Verabreichung von sogar großen Mengen von fettlöslichen
Substanzen.
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Im speziellen Fall von Megestrolacetat
ist es zum Beispiel möglich,
die wirksame Substanz in einer einzigen Verabreichung zu verwenden
in Mengen von im allgemeinen bis 320 mg, wahlweise sogar höher und vorzugsweise
ungefähr
160 mg.
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Die Granulate der Erfindung können formuliert
werden, wahlweise mit der Zugabe von anderen pharmazeutisch akzeptablen
Trägerstoffen
wie z. B. Brausemischungen, Desintegratoren, Gleitmitteln, Süßstoffen und
Geschmacksstoffen, die die Schmackhaftigkeit der Suspensionen verbessern
oder die Auflösung
erleichtern, und zwar in Form von Packungen, Brausepackungen, zum
Zeitpunkt des Gebrauchs hergestellten Sirups, Tabletten, Brausetabletten,
und schnellauflösenden,
sublingualen Tabletten.
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Zum Beispiel werden im allgemeinen
Süßstoffe,
vorzugsweise synthetische Süßstoffe
wie Saccharin, Acesulfam, Aspartam, Zyklamat oder Mischungen davon
in oralen Formulierungen der Erfindung verwendet.
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Es ist jedoch wichtig zu betonen,
daß die
oben erwähnten,
zusätzlichen
Trägerstoffe
nicht unbedingt notwendig sind, um dem Granulat die spezielle Wasserdispergierbarkeit,
die es charakterisiert, zu verleihen.
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In einer bevorzugten Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung werden vorbestimmte Mengen an Wasser
und Polysorbat 80 in einen geeigneten Mischer eingeführt und
bewegt, bis das Ganze sich vollständig vermischt hat und in Wasser
bei einer Temperatur von 25°C
bis 40°C
solubilisiert hat.
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Zu diesem Zeitpunkt wird das Megestrolacetat
in Portionen zugegeben unter Bewegung, um eine vollständig gleichförmige Suspension
zu ergeben.
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Wenn das Megestrolacetat vollständig suspendiert
wurde, wird der Einschluß von
Mannitol in kleinen Portionen begonnen.
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Während
weiter langsam bewegt wird, wird die Zugabe von Mannitol fortgesetzt,
bis eine konsistente, fertige Masse erhalten wird, die zur Granulierung
in der Lage ist.
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Die Masse wird zum Granulator überführt und
wird auf einem Geflecht bzw. einer Masche granuliert.
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Das erhaltene Granulat wird schließlich in
einem Luftbad getrocknet.
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Die nachfolgenden Beispiele werden
nun zum Zweck des besseren Verständnisses
der vorliegenden Erfindung gegeben.
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Beispiel 1
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Herstellung
des Granulats
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Die Standardprozedur, die zur Herstellung
des auf Megestrolacetat basierenden Granulats verwendet wurde, wird
in die nachfolgend beschriebenen Stufen unterteilt.
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Stufe I
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Ungefähr 2,5 Liter Wasser und Polysorbat
80 (100 g) wurden in einen geeigneten Mischer eingeführt, der
mit entgegengesetzt rotierenden Kratzblättern und einer Turbine ausgestattet
war und ein Fassungsvermögen
von 20 Litern besaß,
und das Ganze wurde in Bewegung versetzt, bis sich eine vollständige Solubilisierung
im Wasserbad vollzogen hatte.
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Zu diesem Zeitpunkt wurden 3 kg von
Megestrolacetat (Farmabios, Teilchengröße: ≤ 150 μm 88,21%; ≤ 36 μm 49,66%) wurden in Portionen
unter Bewegung eingebracht, um eine vollständig gleichförmige Suspension
zu ergeben. Als das Megestrolacetat vollständig suspendiert war, wurde
das Einbringen des Mannitols (4 kg, Carlo Erba) in kleinen Portionen
begonnen.
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Die Bewegung wurde fortgesetzt, bis
eine homogene Mischung erhalten wurde, die jedoch eine solche Dichte
besaß,
daß sie
ohne weiteres zu einem Mischer einer Größe überführt werden konnte, die ausreichte, die
Menge an Mannitol zu enthalten, die zuzugeben erwünscht war,
um ein geeignetes fertiges Granulat zu erhalten.
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Stufe II
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Die in Stufe I erhaltene Mischung
wurde in den bereitgestellten Mischer eingebracht. Weitere 13 kg Mannitol
wurden zugegeben, während
langsam gerührt
wurde. Das Rühren
wurde für
etwa eine Stunde fortgesetzt, bis eine fertige Masse erhalten wurde,
die konsistent war und zur Granulierung befähigt war.
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Stufe III
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Die in Stufe II erhaltene Mischung
wurde entnommen und über
einer 0,63 mm-Masche oder alternativ in einem geeigneten Granulator,
z. B. durch Extrusion mit rotierenden Blättern oder einer Schraube,
granuliert.
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Stufe IV
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Das erhaltene Granulat wurde in einem
Luftbad getrocknet.
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Die Verteilung des Megestrolacetats
wurde geprüft
(HPLC, Standardmethode Pharmacopoeia USP 24, Ausgabe 2000, Seiten
1030– 1032),
und es wurde gefunden, daß sie
98,5% bis 101,5% betrug.
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Beispiel 2
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Herstellung einer wäßrigen Dispersion
zum Zeitpunkt des Gebrauchs Das gemäß Beispiel 1 hergestellte Granulat
(900 mg) wurde in einen Wasser (100–150 ml) enthaltenden Becher
eingebracht und rasch in Bewegung versetzt. Es wurde eine sofortige
und gleichförmige
Dispersion des Granulats beobachtet, mit der Bildung einer milchigen
Mikrosuspension, die zur oralen Verwendung geeignet war.
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Die so hergestellte Dispersion zeigt,
daß das
Granulat der Erfindung ideal zum raschen und homogenen Suspendieren
von fettlöslichen
und hydrophoben Substanzen in Wasser ist. Anders als Sirups des
Stands der Technik wird keine Trennung oder keine Ausflockung der
aktiven Substanz beobachtet.
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Beispiel 3
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Auflösungstest
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Es wurde ein vergleichender Auflösungstest
durchgeführt
von gemäß Beispiel
1 hergestelltem Granulat und Megestrolacetatpulver (Teilchengröße: ≤ 150 μm 88,21%; ≤ 36 μm 49,660.
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Die Betriebsbedingungen waren wie
folgt:
| Medium: | Wasser
(900 ml) |
| Gerät: | Rührwerk |
| Geschwindigkeit
der Drehung der Flügel/Blätter: | 100
UPM |
| Temperatur: | 37°C |
| Aufzeichnungswellenlänge: | 280
nm |
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Die nachfolgende 1 zeigt, daß das Granulat durch eine optimale
und schnelle Dispergierbarkeit in wäßrigem Medium gekennzeichnet
ist und deshalb zur Herstellung von wäßrigen Formulierungen zum Anwendungszeitpunkt
besonders geeignet ist.
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Die nachfolgend gegebenen Beispiele
4 bis 7 veranschaulichen die Herstellung, gemäß herkömmlichen Methoden, von pharmazeutischen
Formen, die die Granulate des Beispiels 1 umfassen, und die zur
oralen Verabreichung von Megestrolacetat geeignet sind.
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Beispiel 4
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Normale Packungen
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Jede Packung mit einem Gesamtgewicht
von 900 mg hat die folgende Zusammensetzung
| Megestrolacetat: | 160,0
mg |
| Polysorbat
80: | 5,0
mg |
| Mannitol: | 640,0
mg |
| Aspartam: | 45,0
mg |
| Erdbeergeschmacksstoff: | 50,0
mg (3,5% destillierbares Extrakt, getragen auf Dextrose, Manaltodextrin,
E414 Gummi arabicum |
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Beispiel 5
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Brausepackungen
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Jede Packung hat die folgende Zusammensetzung:
| Megestrolacetat: | 160,0
mg |
| Polysorbat: | 5,0
mg |
| Mannitol: | 640,0
mg |
| Aspartam: | 40,0
mg |
| Zitronensäure: | 292,5
mg |
| Natriumbicarbonat: | 309,0
mg |
| Zitronengeschmacksstoff: | 100,0
mg |
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Beispiel 6
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Brausetabletten
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Jede Brausetablette hat die folgende
Zusammensetzung:
| Megestrolacetat: | 160,0
mg |
| Polysorbat
80: | 5,0
mg |
| Mannitol: | 640,0
mg |
| Aspartam: | 43,0
mg |
| Zitronensäure: | 390,0
mg |
| Natriumbicarbonat: | 412,0
mg |
| Zitronengeschmacksstoff: | 100,0
mg |
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Beispiel 7
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Schnell lösliche sublinguale
Tabletten
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Jede Tablette hat die folgende Zusammensetzung:
| Megestrolacetat: | 160,0
mg |
| Mannitol: | 390,0
mg |
| Aspartam: | 45,0
mg |
| Erdbeergeschmacksstoff: | 50,0
mg |
| Polysorbat
80: | 5,0
mg |