DE60105547T3 - Verwendung von exendinen und deren agonisten zur behandlung von hypertriglyceridämie - Google Patents

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Description

  • FACHGEBIET DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung von Medikamenten zur Verwendung in der Behandlung von Hypertriglyceridämie. Auch pharmazeutische Zusammensetzungen werden beschrieben.
  • HINTERGRUND
  • In der folgenden Beschreibung sind Informationen zusammengestellt, die für die vorliegende Erfindung relevant sein können. Es wird nicht zugestanden, dass jegliche der hierin bereitgestellten Informationen Stand der Technik für die vorliegend beanspruchte Erfindung, oder relevant ist, noch dass jegliche der spezifisch oder ausdrücklich genannten Veröffentlichungen Stand der Technik sind.
  • Triglyceride und Triglyceridmengen
  • Bei Triglyceriden handelt es sich um eine Art von Fett, genannt Lipide, in der chemischen Form, in der die meisten Fette in Nahrungsmitteln als auch im Körper vorhanden sind. Mehr als 90% des Fettes in den Nahrungsmitteln, die Menschen zu sich nehmen, und in dem in ihrem Körper eingelagerten Fett besteht in Triglyceriden. Die Leber stellt Triglyceride außerdem aus Alkohol und überschüssigen Kohlehydraten her. Bei einer Mahlzeit aufgenommene Kalorien, die von den Geweben nicht sofort verwertet werden, werden zu Triglyceriden umgebaut und zur Einlagerung an Fettzellen transportiert. Wenn die Triglyceride die Fettzellen erreichen, trennt sie ein Enzym namens Lipoproteinlipase von den Trägermolekülen, so dass sie als Fett eingelagert werden können. Hormone regulieren die Freisetzung der Triglyceride aus dem Fettgewebe, um den Energiebedarf des Körpers zwischen den Mahlzeiten abzudecken. Die anderen beiden Hauptklassen der Fette sind Phospholipide, wie zum Beispiel Lecitihin, und Sterole wie Cholesterol.
  • Wie auch Cholesterol sind Triglyceride ein notwendiger Bestandteil der Chemie des Körpers. Triglyceride zirkulieren ständig im Blut, wobei sie die fettlöslichen Vitamine A, D, E und K an Orte befördern, wo sie gebraucht werden, was die Synthese bestimmter Hormone unterstützt und Zellmembranen schützt. Anders als Cholesterol sind Triglycerid-Partikel groß und treten nicht in die Blutgefäße über, weshalb sie nicht in einer Weise zu Arterienverschlüssen beitragen, wie es dies das Cholesterol tut. Hohe Triglyceridspiegel weisen jedoch auf einen Defekt im System hin und sind vor kurzem als Frühwarnung für Herzprobleme bestätigt worden.
  • Eine überschüssige Menge an Triglyceriden im Plasma wird als Hypertriglyceridämie bezeichnet. Hypertriglyceridämie ist bei einigen Menschen mit dem Auftreten von koronaren Herzerkrankungen verbunden. Erhöhte Triglyceride können die Folge einer anderen Erkrankung sein, wie etwa Diabetes mellitus. Siehe z. B. ”Management of Dyslipidemia in Adults With Diabetes” Diabetes Care 22: 556–559 (Januar 1999). Wie bei Cholesterol können ansteigende Triglyceridspiegel durch Plasmamessungen nachgewiesen werden. Die Triglyceridspiegel variieren von Tag zu Tag und als Reaktion auf Mahlzeiten, weshalb diese Messungen nach einer nahrungsmittel- und alkoholfreien Nacht vorgenommen werden sollen. Um eine exakte Ablesung zu erhalten, sollten zumindest zwei getrennte Tests vorgenommen werden. Der Triglyceridspiegel in einem Patienten ist indikativ für verschiedene potenzielle Störungen.
  • Herkömmlicherweise wurde beispielsweise eine Triglyceridmenge von unter 200 mg/dl als normal erachtet. Allerdings legen jüngere Forschungen nahe, dass zur Vermeidung einer Herzerkrankung die optimale Menge an Triglyceriden weniger als 150 mg/dl, und bevorzugter weniger als 100 mg/dl betragen sollte. Forscher berichteten, dass bei einer an der University of Maryland Medical Center in Baltimore durchgeführten Studie Patienten mit Triglyceridmengen von über 100 mg/dl ein erhöhtes Risiko von Herzerkrankungen aufwiesen (mehr als zweifach). Von einer anderen Studie, durchgeführt am Rush Medical College in Chicago, wurde berichtet, dass Triglyceridmengen von über 190 das Blut beträchtlich visköser werden ließ. Weitere Studien haben berichtetermaßen eine Korrelation zwischen der Viskosität des Bluts und Herzerkrankungen ergeben.
  • Demgemäß wird von Triglyceridmengen von zwischen 200–700 mg/dl angenommen, dass sie ein erhöhtes Risiko für Herzerkrankungen darstellen. Bei diesen Mengen ist das Enzym Lipoproteinlipase vorhanden, arbeitet aber nicht richtig. Die Triglyceridmengen steigen im Blut und werden Teil der Plaque, das Arterien verschließt. Oftmals weisen Menschen mit hohen Triglyceridmengen auch geringe Mengen an dem schützenden HDL-Cholesterol auf, was das Risiko einer Herzerkrankung weiter erhöht. Dieses Muster ist auch häufig bei Diabetes zu finden.
  • Triglyceridmengen von 1000 mg/dl oder mehr stellen ein erhöhtes Risiko für Pankreatitis dar. In dieser Situation ist Lipoproteinlipase abwesend und können die Triglyceride eine Entzündung des Pankreas (Pankreatitis) hervorrufen. Das Risiko einer Herzerkrankung ist hierbei eine geringere Sorge, da die Triglycerid-Partikel an die Trägermoleküle gebunden bleiben, die zu groß sind, um Teil der Arterien-verschließenden Plaques zu werden.
  • Zusammengefasst wurden, basierend auf Messungen der Plasma-Triglyceridmengen im Fastenzustand die Triglyceridmengen wie folgt charakterisiert:
    normale Triglyceride weniger als 100–200 mg/dl
    im Grenzbereich zu hohen Triglyceriden 200–400 mg/dl
    hohe Triglyceride 400–1000 mg/dl
    sehr hohe Triglyceride größer als 1000 mg/dl
  • Erhöhte Triglyceridmengen können durch die Ernährung (fette Speisen, Süssigkeiten, Fruchtsäfte und Alkohol können alle die Mengen erhöhen) als auch durch genetische Faktoren bewirkt werden. Daher stellen Änderungen der Lebensgewohnheiten eine Haupttherapie bei höheren als normalen Triglyceridmengen im Fastenzustand dar. Zu den Änderungen zählt ein Herabsetzen der Kalorienaufnahme, Senken des Gehalts an gesättigten Fetten und Cholesterol in der Ernährung, Reduzieren des Alkoholkonsums und Einhalten eines regelmäßigen Körperübungsprogramms. Da andere Risikofaktoren für Herzkranzgefäßerkrankungen die Gefahren durch Hyperlipidämie multiplizieren, sind auch Bluthochdruck und Zigarettenkonsum zu kontrollieren. Selbst wenn Arzneimittel zur Behandlung der Hypertriglyceridämie eingesetzt werden, ist eine Ernährungskontrolle nach wie vor wichtig.
  • Es wurde berichtet, dass erhöhte postprandiale Triglyceridspiegel mit einer kardiovaskulären Erkrankung verbunden sind. Siehe z. B. Karpe, J. Internal Med. 246: 341–355 (1999); Karpe et al., Metabolism 48: 304–307 (1999), Karpe et al. Atherosclerosis 141: 304–314 (1998), Nikkila et al., Artherosclerosis 106: 149–157 (1994) und Patsch et al., Atherosclerosis and Thrombosis 12: 136–1345 (1992).
  • Derzeitige klinische Therapie für erhöhte Triglyceridmengen
  • Wie angemerkt, bemühen sich viele Menschen, erhöhte Triglyceridmengen durch Körperertüchtigung und eine fettarme, zuckerarme Ernährung zu senken. Der derzeitige therapeutische Ansatz bei erhöhten Triglyceridmengen besteht in einer Kontrolle der Plasmatriglyceride durch Medikation. Eine große Zahl von Menschen mit koronarer Herzerkrankung zeigt erhöhte Triglycerid-Werte. Daher empfehlen Ärzte oftmals, dass die Patienten zusätzlich zur Veränderung ihrer Ernährung Arzneimittel einnehmen, um diese Werte zu senken. Derzeit sind mehrere Triglycerid-senkende Arzneimittel verfügbar. In der folgenden Tabelle sind einige der wichtigen Therapien aufgelistet, die zur Behandlung der Hyperlipidämie, einschließlich erhöhter Triglyceridmengen, eingesetzt werden.
    Arzneimittel oder Arzneimittel-Typ Hauptindikationen Mechanismus häufige Nebenwirkungen
    Gallensäure-Absonderungen Cholestyramin Colestipol Erhöhtes LDL Fördern Gallensäure-Exkretion und Erhöhen LDL-Rezeptoren in Leber Blähung, Verstopfung, erhöhte Triglyceride
    Nicotinsäure Erhöhtes LDL, VLDL vermindert VLDL-Synthese Hautrötungen, Magen-Darm-Verstimmung, erhöhte Glucose, Harnsäure und Leberfunktionstests
    HMG CoA-Reduktase-Hemmer (”Statine”) Pravastatin Simvastatin Atorvastatin Fluvastatin Lovastatin Erhöhtes LDL Hemmen Cholesterol-Synthese und regulieren LDL-Rezeptoren in Leber herauf Myositis (Muskelentzündung), Arthralgias (Gelenksschmerzen), Magen-Darm-Verstimmung, erhöhte Leberfunktionstests
    Fibrinsäure-Derivate Gemfibrozil Erhöhte Triglyceride, erhöhte Reste Stimulieren Lipoproteinlipase (ein Enzym, das Lipide in Lipoproteine abbaut), kann VLDL-Synthese vermindern Myositis (Muskelentzündung), Magen-Darm-Verstimmung, Gallensteine, erhöhte Leberfunktionstests
    Fischöle Erhöhte Triglyceride vermindert Synthese und erhöht Abbau von Triglyceriden Diarrhöe, Magen-Darm-Verstimmung, Atem mit Fischgeruch
  • Daraus ist zu erkennen, dass ein wirksames Mittel zur Kontrolle der Triglycerid- und anderer Lipidmengen eine wichtige und große Herausforderung ist. Eine hervorragende Behandlungsmethode wäre von großem Nutzen. Medikamente zur Kontrolle der Triglycerid- und anderer Lipidmengen, und folglich zur Behandlung der Hypertriglyceridämie, als auch Verbindungen und Zusammensetzungen, die dafür von Nutzen sind, wurden erfunden und sind hierin beschrieben und beansprucht.
  • Exendine und Exendin-Agonisten
  • Exendine sind Peptide, die zuerst aus den Speichelsekretionen der Krustenechse (Heloderma suspectum), einer in Arizona zu findenden Eidechse, und der Skorpions-Krustenechse (Heloderma horridum) isoliert wurden. Exendin-3 ist in den Speichelsekretionen von Heloderma horridum vorhanden, und Exendin-4 ist in den Speichelsekretionen von Heloderma suspectum vorhanden (Eng, J., et al., J. Biol. Chem., 265: 20259–62, 1990; Eng, J., et al., J. Biol. Chem., 267: 7402–05, 1992). Die Exedine weisen eine gewisse Sequenzähnlichkeit zu mehreren Mitgliedern der Glucagon-artigen Peptidfamilie auf, wobei die höchste Homologie von 53% zu GLP-1[7-36]NH2 besteht (Goke, et al., J. Biol. Chem., 268: 19650–55, 1993). GLP-1[7-36]NH2 ist auch bekannt als Proglucagon [78-107] und am häufigsten als ”GLP-1”. GLP-1 besitzt eine insulinotrope Wirkung, wobei es die Insulinsekretion aus pankreatischen β-Zellen stimuliert. GLP-1 hemmt auch die Glucagonsekretion aus pankreatischen α-Zellen (Orskov, et al., Diabetes, 42: 658–61, 1993; D'Alessio, et el., J. Clin. Invest., 97: 133–38, 1996). Von GLP-1 wird berichtet, dass es die Magenentleerung hemmt (Williams B., et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 81 (1): 327–32, 1996; Wettergren A., et al., Dig Dis Sci 38 (4): 665–73, 1993), ebenso wie die Magensäuresekretion. (Schjoldager BT, et al., Dig Dis Sci 34 (5): 703–8, 1989; O'Halloran DJ, et al., J. Endocrinol. 126 (1): 169–73, 1990; Wettergren A, et al., Dig Dis Sci 38 (4): 665–73, 1993). GLP-1[7-37], welches einen zusätzlichen Glycin-Rest an seinem Carboxy–Terminus aufweist, stimuliert auch die Insulinsekretion beim Menschen (Orskov, et al., Diabetes, 42: 658–61, 1993). Ein transmembraner G-Protein-Adenylatcyclase-gekoppelter Rezeptor, der für die insulinotrope Wirkung von GLP-1 verantwortlich gehalten wird, ist berichtetermaßen aus einer β-Zelllinie kloniert worden (Thorens, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89: 8641–45 (1992)).
  • Exendin-4 bindet potenziell an GLP-1-Rezpetoren an Insulin-sekretierenden βTC1-Zellen bei dispergierten Azinuszellen von Meerschweinchen-Pankreas und an Parietalzellen aus dem Magen; das Peptid soll auch die Somatostatin-Freisetzung stimulieren und die Gastrinfreisetzung in isolierten Mägen hemmen (Goke et al., J. Biol. Chem. 268: 19650–55, 1993; Schepp, et al. Eur. J. Pharmacol., 69: 183–91, 1994; Eissete, et al. Life Sci., 55: 629–34, 1994). Exendin-3 und Exendin-4 stimulieren berichtetermaßen die cAMP-Produktion in, ebenso wie die Amylase-Freisetzung aus pankreatischen Azinuszellen (Malhotra, R., et al., Regulatory Peptides, 41: 149–56, 1992; Raufman, et al., J. Biol. Chem., 267: 21432–37, 1992; Singh, et al., Regul. Pept. 53: 47–59, 1994). Die Verwendung von Exendin-3 und Exendin-4 als insulinotropen Mitteln für die Behandlung von Diabetes mellitus und die Verhütung von Hyperglycämie wurde vorgeschlagen (Eng, US-Patent Nr. 5.424.286 ).
  • C-terminal verkürzte Exendin-Peptide wie Exendin-4[9–39], ein carboxyamidiertes Molekül, und Fragmente 3–39 bis 9–39 wurden als potente und selektive Antagonisten von GLP-1 berichtet (Goke, et al., J. Biol. Chem., 268: 19650–55, 1993; Raufman, J. P., et al., J. Biol. Chem. 266: 2897–902, 1991; Schepp, W., et al., Eur. J. Pharm. 269: 183–91, 1994; Montrose-Rafizadeh, et al., Diabetes, 45 (Ergänz. 2): 152A, 1996). Exendin-4[9–39] soll endogenes GLP-1 in vivo blockieren, was zu einer reduzierten Insulinsekretion führt. Wang, et al., J. Clin. Invest., 95: 417–21, 1995; D'Alessio, et al., J. Clin. Invest., 97: 133–38, 1996). Der scheinbar für die insulinotrope Wirkung von GLP-1 verantwortliche Rezeptor wurde berichtetermaßen aus Ratten-Pankreasinselzellen kloniert (Thorens, B., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89: 8641–8645, 1992). Exendine und Exendin-4[9–39] sollen an den klonierten GLP-1-Rezeptor (Ratten-Pankreas-β-Zell-GLP-1-Rezeptor (Fehmann HC, et al., Peptides 15(3): 453–6, 1994) und humanen GLP-1-Rezpetor binden (Thorens B., et al., Diabetes 42(11): 1678–82, 1993)). In mit dem klonierten GLP-1-Rezeptor transfizierten Zellen ist Exendin-4 berichtetermaßen ein Agonist, d. h. es erhöht das cAMP, wohingegen Exendin[9–39] als ein Antagonist identifiziert ist, d. h. es blokkiert die stimulatorischen Wirkungen von Exendin-4 und GLP-1. ld.
  • Exending-4[9–39] wirkt berichtetermaßen auch als ein Antagonist von Exendinen der vollen Länge, indem die Stimulation der pankreatischen Azinuszellen durch Exendin-3 und Exendin-4 gehemmt wird (Raufman, et al., J. Biol. Chem, 266: 2897–902, 1991; Raufman, et al., J. Biol. Chem., 266: 21432–37, 1992). Es wird ebenfalls berichtet, dass Exendin[9–39] die Stimulation der Plasmainsulinspiegel durch Exendin-4 hemmt und die Somatostatinfreisetzungs-stimulierenden und Gastrinfreisetzungs-hemmenden Aktivitäten von Exendin-4 und GLP-1 hemmt (Kolligs, F., et al., Diabetes, 44: 16–19, 1995; Eissele, et al., Life Sciences, 55: 629–34, 1994).
  • Methoden zur Regulierung der gastroinstestinalen Motilität unter Verwendung von Exendin-Agonisten sind beschrieben und beansprucht in der US-Anmeldung der laufenden Nummer 08/908.867, eingereicht am 08. August 1997 mit dem Titel ”Methods for Regulating Gastrointestinal Motility”, welche Anmeldung eine teilweise Fortsetzung der US-Anmeldung der laufenden Nummer 08/694.954, eingereicht am 08. August 1996, ist, welche demselben Inhaber der vorliegenden Erfindung gehört.
  • Methoden zur Reduzierung der Nahrungsmittelaufnahme unter Verwendung von Exendin-Agonisten sind beschrieben und beansprucht in US-Anmeldung der laufenden Nummer 09/003.869, eingereicht am 07. Januar 1998, mit dem Titel ”Use of Exendin and Agonists Thereof for the Reduction of Food Intake”, welche den Nutzen der Vorläufigen Anmeldungen Nrn. 60/034.905, eingereicht am 7. Januar 1997, 60/055.404, eingereicht am 07. August 1997, 60/065.442, eingereicht am 14. November 1997, und 60/066.029, eingereicht am 14. November 1997, beansprucht. Diese Anmeldungen gehören ebenfalls demselben Inhaber der vorliegenden Erfindung.
  • Von Exendinen wurden auch inotrope und diuretische Wirkungen berichtet. Internationale Anmeldung Nr. PCT/US99/02554, eingereicht am 05. Februar 1999, 1998, die den Nutzen der Vorläufigen Anmeldung Nr. 60/075.122, eingereicht am 13. Februar 1998, beansprucht. Diese Anmeldungen gehören ebenfalls demselben Inhaber der vorliegenden Erfindung.
  • Außerdem ist von Exendinen eine Unterdrückung der Glucagonsekretion berichtet worden (Vorläufige US-Anmeldung Nr. 60/132.017, mit dem Titel ”Methods for Glucagon Suppression”, eingereicht am 30. April 1999, welche demselben Inhaber der vorliegenden Erfindung gehört.
  • Exendin [9–39] wurde zur Untersuchung der physiologischen Relevanz von zentralem GLP-1 bei der Kontrolle der Nahrungsmittelaufnahme verwendet (Turton, M. D. et al. Nature 379: 69–72, 1996). Durch intrazerebroventrikuläre Injektion verabreichtes GLP-1 hemmt die Nahrungsaufnahme bei Ratten. Diese Sättigungsgefühl hervorrufende Wirkung von GLP-1, wie ICV verabreicht, wird berichtetermaßen durch ICV-Injektion von Exendin [9–39] gehemmt (Turton, supra). Es wurde jedoch berichtet, dass GLP-1 die Nahrungsaufnahme bei Mäusen nicht hemmt, wenn es durch periphere Injektion verabreicht wird (Turton, M. D., Nature 379: 69–72, 1996; Bhavsar, S. P., Soc. Neurosci. Abstr. 21: 460 (188.8), 1995).
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung stellt wie folgt bereit:
    • [1] Verwendung eines Exendins oder eines Exendin-Agonisten zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung von Hypertriglyceridamie bei einem menschlichen oder einem tierischen Patienten, wobei das genannte Exendin oder der genannte Exendin-Agonist aus Exendin 4-säure, Exendin 4 (1 30), Exendin 4-(1 30)-amid, Exendin 4-(1-28)-amid, 14Leu,25Phe-Exendin 4, 14Leu,25Phe-Exendin 4-(1-28)-amid, Exendin-3 oder Exendin-4 ausgewählt ist und wobei die genannte Hypertriglyceridämie der postprandiale Triglycerid-Spiegel ist.
    • [2] Verwendung gemäß [1], wobei das genannte Exendin oder der genannte Exendin-Agonist kontinuierlich verabreicht werden soll.
    • [3] Verwendung gemäß [1], wobei das genannte Exendin oder der genannte Exendin-Agonist durch Injektion verabreicht werden soll.
    • [4] Verwendung gemäß [3], wobei die Injektion eine subkutane Injektion ist.
    • [5] Verwendung gemäß einem der [1] bis [4], wobei etwa 1 μg bis etwa 1 mg des Exendins oder des Exendin-Agonisten pro Tag verabreicht werden soll.
    • [6] Verwendung gemäß [5], wobei etwa 1 μg bis etwa 500 μg des Exendins oder Exendin-Agonisten pro Tag verabreicht werden soll.
    • [7] Verwendung gemäß [6], wobei etwa 1 μg bis etwa 100 μg des Exendins oder des Exendin-Agonisten pro Tag verabreicht werden soll.
    • [8] Verwendung gemäß [7], wobei etwa 3 μg bis etwa 50 μg des Exendins oder des Exendin-Agonisten pro Tag verabreicht werden soll.
    • [9] Verwendung gemäß einem der [1] bis [8], wobei der genannte Patient ein Mensch ist.
    • [10] Verwendung gemäß einem der [1] bis [9], wobei eine therapeutisch wirksame Menge eines Statins zusammen mit dem Exendin oder dem Exendin-Agonisten verabreicht werden soll.
    • [11] Verwendung gemäß einem der [1] bis [10], wobei der genannte Patient an einer Herzerkrankung leidet.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Entdeckung, dass Exendin und Exendin-Agonisten eine signifikante Wirkung auf die Verminderung der Triglyceridkonzentrationen im Blutserum zeigt, was sie zu idealen Agenzien für die Herstellung von Medikamenten zur Behandlung erhöhter Triglyceridmengen macht, die mit einem erhöhten Risiko einer koronaren Herzerkrankung einhergehen.
  • Die vorliegende Offenbarung richtet sich auf neuartige Medikamente zur Modulierung der Triglyceridmengen, als auch auf neuartige Medikamente für die Behandlung von Patienten mit Dyslipidämie (d. h. erhöhtem LDL-Chlosterol, erhöhtem VLDL-Cholesterol und/oder HDL-Cholesterol), wobei die Medikamente ein Exendin, zum Beispiel Exendin-3, umfassen [SEQ ID NR. 1: His Ser Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser-NH2] oder Exendin-4 [SEQ ID NR. 2: His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser-NH2], oder andere Verbindungen, die wirksam an einen Rezeptor binden, an dem Exendin seine Wirkungen ausübt, die zur Behandlung unerwünschter Triglyceridmengen günstig sind.
  • Die Offenbarung stellt die Verwendung eines Exendins oder eines Exendin-Agonisten in der Herstellung eines Medikaments zur Anwendung bei der Behandlung von Hypertriglyceridämie bei einem Menschen oder Tier bereit. Mit einem ”Exendin-Agonisten” ist eine Verbindung gemeint, die die Wirkungen des Exendin in der Modulation der Triglyceridmengen nachahmt, indem sie zum Beispiel an den Rezeptor oder die Rezeptoren bindet, an denen Exendin eine oder mehrere dieser Wirkungen ausübt, oder durch Aktivieren der Signalkaskade, durch die Exendin eine oder mehrere dieser Wirkungen ausübt.
  • Zu Exendin-agonistischen Verbindungen zählen Exendinsäuren, zum Beispiel Exendin-3-Säure [SEQ ID NR. 185: His Ser Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser] und Exendin-4-Säure [SEQ ID NR. 186: His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser]. Zu Exendin-agonistischen Verbindungen zählen solche, die in der Internationalen Anmeldung Nr. PCT/US98/16387 mit dem Titel ”Novel Exendin Agonist Compounds”, eingereicht am 06. August 1998, beschrieben sind, welche den Nutzen der Vorläufigen US-Patentan-meldung der laufenden Nummer 60/055.404, eingereicht am 08. August 1997; Internationale Anmeldung Nr. PCT/US98/24220 mit dem Titel ”Novel Exendin Agonist Compounds”, eingereicht am 13. November 1998, beansprucht und dabei die Priorität für die Vorläufige US-Patentanmeldung der laufenden Nummer 60/065,442, eingereicht am 14. November 1997; und Internationale Anmeldung Nr. PCT/US98/24273 mit dem Titel ”Novel Exendin Agonist Compounds”, eingereicht am 13. November 1998, beansprucht, und dabei die Priorität für die Vorläufige US-Patentanmeldung der laufenden Nummer 60/066.029, eingereicht am 14. November 1997, beansprucht, die alle demselben Inhaber der vorliegenden Erfindung gehören. Weitere Exendin-agonistische Verbindungen können solche sein, die in der Vorläufigen US-Anmeldung der laufenden Nummer 60/132.018 mit dem Titel ”Modified Exendins and Exendin Agonists”, eingereicht am 30. April 1999, beschrieben und beansprucht sind, welche demselben Inhaber der vorliegenden Anmeldung gehört. Exendin-Agonisten können Exendin-Analoga und Derivate sein. Mit Exendin-Analogon oder Derivat ist eine Variante des Exendin-Moleküls gemeint. Die Variante kann eine natürlich vorkommende allele Variante eines Exendins oder eine nicht-natürlich vorkommende Variante eines Exendins sein, wie etwa die hierin angegebenen. Zu Varianten zählen Deletionsvarianten, Substitutionsvarianten und Addition- oder Insertionsvarianten. Exendin-Analoga oder Derivate weisen normalerweise eine Aktivität von etwa 1% bis etwa 10.000% der Aktivität des Exendins, von dem es ein Analogon oder Derivat ist, auf. Andere Exendin-Analoga oder Derivate werden vorzugsweise eine Aktivität von 10% bis etwa 1.000% der Aktivität des Exendins aufweisen, von dem es ein Analogon oder Derivat ist, bevorzugter eine Aktivität von etwa 50% bis etwa 500% der Aktivität des Exendins, von dem es ein Analogon oder Derivat ist. Exendin-Analoga oder Derivate können mindestens etwa 50% Sequenzähnlichkeit zum Exendin aufweisen, von dem es ein Analogon oder Derivat ist. Exendin-Analoga oder Derivate können mindestens etwa 70%, oder mindestens etwa 90%, oder 95%, Sequenzähnlichkeit zum Exendin aufweisen, von dem es ein Analogon oder Derivat ist.
  • Mit ”erhöhte Triglyceridmengen” oder ”ETL” ist jeglicher Grad der Triglyceridmengen gemeint, der als unerwünscht bestimmt ist oder zur Modulation angezielt wird.
  • Daher stellt die vorliegende Offenbarung die Verwendung eines Exendins oder eines Exendin-Agonisten in der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung von Hypertriglyceridämie bei einem Menschen oder Tier bereit.
  • Die Modulation der Triglyceridmengen kann bei einem Patienten durch das Medikament in der Modulation der Triglyceridmengen im Fastenzustand bestehen. Die Modulation der Triglyceridmengen kann bei einem Patienten in der Modulation der postprandialen (nach Mahlzeiten) Triglyceridmengen bestehen. Die Modulation der Triglyceridmengen kann bei einem Patienten in der Modulation der Triglyceridmengen sowohl im Fastenzustand als auch postprandial bestehen.
  • Hierin beschriebene Exendin-agonistische Verbindungen beinhalten solche, die beschrieben sind in den Internationalen Anmeldungen Nrn. PCT/US98/16387, PCT/US98/24220 und PCT/US98/24273. Vorzugsweise ist das Wesen ein Wirbeltier, bevorzugter ein Säuger, und am bevorzugtesten ein Mensch. Das Medikament, das das Exendin oder Exendin-Agonisten umfasst, kann parenteral verabreicht, bevorzugter durch Injektion, z. B. durch periphere Injektion. Vorzugsweise sind etwa 1 μg–30 μg bis etwa 1 mg des Exendins oder Exendin-Agonisten pro Tag zu verabreichen. Bevorzugter sind etwa 1–30 μg bis etwa 500 μg, oder etwa 1–30 μg bis etwa 50 μg des Exendins oder Exendin-Agonisten pro Tag zu verabreichen. Am bevorzugtesten sind, in Abhängigkeit vom Gewicht des Patienten und der Potenz der zu verabreichenden Verbindung, etwa 3 μg bis etwa 50 μg des Exendins oder Exendin-Agonisten pro Tag zu verabreichen. Bevorzugte Dosen, basierend auf dem Körpergewicht des Patienten, für Verbindungen mit etwa der Potenz von Exendin-4 liegen im Bereich von etwa 0,005 μg/kg pro Dosis bis etwa 0,2 μg/kg pro Dosis. Bevorzugter liegen die Dosen, basierend auf dem Gewicht des Patienten, für Verbindungen mit etwa der Potenz von Exendin-4 im Bereich von etwa 0,02 μg/kg pro Dosis bis etwa 0,1 μg/kg pro Dosis. Am bevorzugtesten liegen die Dosen, basierend auf dem Körpergewicht des Patienten, für Verbindungen mit etwa der Potenz von Exendin-4 im Bereich von etwa 0,05 μg/kg pro Dosis bis etwa 0,1 μg/kg pro Dosis. Die Dosen sind 1- bis 4-mal pro Tag zu verabreichen, bevorzugt 1- bis 2-mal pro Tag. Die Dosen der Exendine oder Exendin-Agonisten werden normalerweise geringer sein, wenn sie durch kontinuierliche Infusion verabreicht werden. Die Dosen der Exendine oder Exendin-Agonisten werden normalerweise höher sein, wenn sie durch andere als Injektionsmethoden verabreicht werden, wie z. B. oral, bukkal, sublingual, nasal, pulmonal oder durch Hautpflaster.
  • In einem Aspekt ist das Exendin oder der Exendin-Agonist, wie in den Medikamenten der vorliegenden Erfindung verwendet, Exendin-3. In einem anderen bevorzugten Aspekt ist das Exendin Exendin-4. Zu weiteren bevorzugten Exendin-Agonisten zählen Exendin-4 (1-30) [SEQ ID NR. 6: His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val kg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly], Exendin-4-(1-30)-Amid [SEQ ID NR. 7: His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly-NH2], Exendin-4-(1-28)-Amid [SEQ ID NR. 40: His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn-NH2], 14Leu, 25Phe-Exendin-4 [SEQ ID NR. 9: His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser-NH2], 14Leu, 25Phe-Exendin-4-(1-28)-Amid [SEQ ID NR. 41: His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn-NH2] und 74Leu, 22Ala, 25Phe-Exendin-4-(1-28)-Amid [SEQ ID NR. 8: His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val kg Leu Ala Ile Glu Phe Lou Lys Asn-NH2].
  • Die Medikamente, die die Exendine und Exendin-Agonisten umfassen, können zur getrennten Verabreichung oder gemeinsam mit einer oder mehreren anderen Verbindungen und Zusammensetzungen vorgesehen sein, die eine langfristige oder kurzfristige Triglycerid-kontrollierende Wirkung aufweisen, einschließlich, doch nicht beschränkt auf andere Verbindungen und Zusammensetzungen, die ein Statin, einen HMGCoA-Reduktasehemmer und/oder ein Triglycerid-senkendes Fibrinsäure-Derivat umfassen. Zu geeigneten Statinen zählen zum Beispiel Simvastatin, Pravastatin und Lovastatin. Zu geeigneten Triglycerid-senkenden Fibrinsäure-Derivaten zählt Gemfibrozil.
  • KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
  • In 1 sind die Aminosäuresequenzen für bestimmte Exendin-agonistische Verbindungen dargestellt, die bei der vorliegenden Offenbarung nützlich sind [SEQ ID NRN. 9–39].
  • In 2 sind die durchschnittlichen Konzentrationen des Triglycerids in Plasma an Tagen 1, 3 und 5 einer klinischen Studie bei Menschen dargestellt, um die Wirkung von Exendin-4 auf Triglyceride auszuwerten.
  • AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Exendine und Exendin-Agonisten sind wie hierin beschrieben im Hinblick auf ihre pharmakologischen Eigenschaften nützlich. Wie durch die in unten stehendem Beispiel 186 beschriebene klinische Humanstudie gezeigt, werden zum Beispiel Exendin-4 und dessen Agonisten in der Herstellung eines Medikaments zur Senkung der Plasmatriglyceridkonzentrationen bei ELT-Patienten, als auch in der Herstellung von Medikamenten zur Verwendung in der Behandlung von Patienten mit Dyslipidämie (d. h. erhöhtem LDL-Cholesterot, erhöhtem VLDL-Cholesterol und/oder vermindertem HDL-Cholesterol) nützlich sein.
  • Bei der in den untenstehenden Beispielen beschriebenen klinischen Studie wurde ein einfachblindes, Placebo-kontrolliertes Crossover-Protokoll befolgt, um die Wirkung multipler Dosen von synthetischem Exendin-4 auf die Plasmatriglyceridkonzentrationen bei Menschen mit Diabetes mellitus Typ 2 zu bestimmen. In der Studie wurden die Wirkungen multipler Dosen von synthetischem Exendin-4 und Placebo bei zweimal täglicher Gabe (vor dem Frühstück und dem Abendessen) für fünf Tage verglichen.
  • Am Morgen der Tage 1 und 5 erhielt jeder Patient ein standardisiertes Frühstück zehn Minuten nach Verabreichung der Studienmedikation (Placebo oder synthetisches Exendin-4), wobei 3 Stunden später Blutproben entnommen wurden. Die Patienten, die Placeo erhalten hatten, zeigten einen charakteristischen Anstieg der Serumtriglyceride im Anschluss an die Mahlzeit. Bei den Patienten, die synthetisches Exendin-4 erhalten hatten, war dieser Anstieg der Serumtriglyceride jedoch statistisch signifikant unterdrückt. Daher war am Tag 5 der Spitzenanstieg bei den Triglyceriden um 24% (P < 0,001) reduziert, und die Triglycerid-Gesamtfläche unter der Drei-Stunden-Kurve war um 15% reduziert (P = 0,0024). Wie in 2 gezeigt, wurden ähnliche Ergebnisse am Tag 1 beobachtet.
  • Am Tag 3 erhielten die Patienten ein standardisiertes Mittagessen, das sich aus fester Nahrung zusammensetzte, 4,5 Stunden nach Verabreichung der Studienmedikation und einem standardisierten Frühstück. Drei Stunden nach dem Mittagessen wurden Blutproben entnommen (d. h. 4,5 bis 7,5 Stunden nach Verabreichung von Exendin-4 oder Placebo). Die Serumtriglycerid-Konzentrationen stiegen als Reaktion auf das Mittagessen hin an. Die Triglycerid-Gesamtfläche unter der Drei-Stunden-Kurve war jedoch bei jenen Patienten statistisch signifikant vermindert, die synthetisches Exendin-4 gegenüber dem Placebo erhalten hatten, in diesem Fall um etwa 20%. Diese Experimente weisen die Fähigkeit der Exendin-Agonisten zum Senken der Triglyceride, insbesondere der Triglyceride nach der Mahlzeit, neben weiteren Dingen nach, wie hierin beschrieben und beansprucht.
  • Die Aktivität als Exendin-Agonisten kann durch die Aktivität, wie sie im Fachgebiet beschrieben sind, in Assays angegeben werden. Die Aktivität als Exendin-Agonisten kann auch durch ihre Fähigkeit zur Verzögerung der Magenentleerung, Unterdrückung der Nahrungsaufnahme oder Unterdrückung von Glucagon bestimmt werden, wie hierin darauf verwiesen. Die Aktivität als Exendin-Agonisten kann, ebenso durch ihre Affinität zu Exendin-Rezpetoren bestimmt werden (Vorläufige US-Anmeldung Nr. 60/166.899 mit dem Titel ”High Affinity Exendin Receptors”, eingereicht am 22. November 1999, welche demselben Inhaber der vorliegenden Erfindung gehört. Die Wirkungen der Exendine oder Exendin-Agonisten bei der Modulierung der Triglyceridmengen können unter Verwendung der hierin beschriebenen oder darauf verwiesenen Methoden oder anderer im Fachgebiet bekannter Methoden zur Bestimmung der Wirkungen von Plasmatriglyceridkonzentrationen identifiziert, ausgewertet oder gescreent werden.
  • Exendin-agonistische Verbindungen
  • Exendin-agonistische Verbindungen sind solche, wie sie in der Internationalen Anmeldung Nr. PCT/US98/16387, eingereicht am 06. August 1998, mit dem Titel ”Novel Exendin Agonist Compounds”, beschrieben sind, welche den Nutzen der Vorläufigen US-Anmeldung Nr. 60/055.404, eingereicht am 08. August 1997, beansprucht, einschließlich Verbindungen der Formel (I) [SEQ ID NR. 3]:
    Figure DE000060105547T3_0001
    worin Xaa1 His, Arg oder Tyr ist; Xaa2 Ser, Gly, Ala oder Thr ist; Xaa3 Asp oder Glu ist; Xaa4 Phe, Tyr oder Napthylalanin ist; Xaa5 Thr oder Ser ist; Xaa6 Ser oder Thr ist; Xaa7 Asp oder Glu ist; Xaa8 Leu, Ile, Val, Pentylglycin oder Met ist; Xaa9 Leu, Ile, Pentylglycin, Val oder Met ist; Xaa10 Phe, Tyr oder Naphtylalanin ist; Xaa11 Ile, Val, Leu, Pentylglycin, tert-Butylglycin oder Met ist; Xaa12 Glu oder Asp ist; Xaa13 Trp, Phe, Tyr oder Naphthylalanin ist; Xaa14, Xaa15, Xaa16 und Xaa17 unabhängig Pro, Homoprolin, 3Hyp, 4Hyp, Thioprolin, N-Alkylglycin, N-Alkylpentylglycin oder N-Alkylalanin sind; Xaa18 Ser, Thr oder Tyr; ist und Z -OH oder -NH2 ist; unter der Voraussetzung, dass die Verbindung nicht Exendin-3 oder Exendin-4 ist.
  • N-Alkylgruppen für N-Alkylglycin, N-Alkylpentylglycin und N-Alkylalanin beinhalten niedere Alkylgruppen mit vorzugsweise 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen, bevorzugter 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Zu geeigneten Verbindungen zählen die in 1 aufgelisteten mit den Aminosäuresequenzen von SEQ ID NRN. 9 bis 39.
  • Zu Exendin-agonistischen Verbindungen zählen solche, worin Xaa1 His oder Tyr ist. Bevorzugt ist Xaa1 His.
  • Offenbart sind solche Verbindungen, worin Xaa2 Gly ist.
  • Offenbart sind solche Verbindungen, worin Xaa9 Leu, Pentylglycin oder Met ist.
  • Zu offenbarten Verbindungen zählen solche, worin Xaa13 Trp oder Phe ist.
  • Ebenso offenbart sind Verbindungen, worin Xaa4 Phe oder Naphthylalanin ist; Xaa11 Ile oder Val ist und Xaa14, Xaa15, Xaa16 und Xaa17 unabhängig voneinander gewählt sind aus Pro, Homoprolin; Thioprolin oder N-Alkylalanin. Bevorzugt weist N-Alkylalanin eine N-Alkylgruppe von 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen auf.
  • Xaa15, Xaa16 und Xaa17 können dieselben Aminosäure-Reste sein.
  • Offenbart sind Verbindungen, worin Xaa18 Ser oder Tyr ist, bevorzugter Ser.
  • Z kann -NH2 sein.
  • Offenbart sind Verbindungen der Formel (I) bevorzugt, worin Xaa1 His oder Tyr ist, bevorzugter His; Xaa2 Gly ist; Xaa4 Phe oder Naphthylalanin ist; Xaa9 Leu, Pentylglycin oder Met ist; Xaa10 Phe oder Naphthylalanin ist; Xaa11 Ile oder Val ist; Xaa14, Xaa15, Xaa16 und Xaa17 unabhängig ausgewählt sind aus Pro, Homoprolin, Thioprolin oder N-Alkylalanin; und Xaa18 Ser oder Tyr ist, möglicherweise Ser. Z kann -NH2 sein.
  • Offenbart Verbindungen umfassen solche der Formel (I), worin: Xaa1 His oder Arg ist; Xaa2 Gly ist; Xaa3 Asp oder Glu ist; Xaa4 Phe oder Naphthylalanin ist; Xaa5 Thr oder Ser ist; Xaa5 Ser oder Thr ist; Xaa7 Asp oder Glu ist;
    Xaa8 kann Leu oder Pentylglycin sein; Xaa9 ist Leu oder Pentylglycin; Xaa10 kann Phe oder Naphthylalanin sein; Xaa1, kann Ile, Val oder t-Butylglycin sein; Xaa12 kann Glu oder Asp sein; Xaa13 kann Trp oder Phe sein; Xaa14, Xaa15, Xaa16 und Xaa17 können unabhängig Pro, Homoprolin, Thioprolin oder N-Methylalanin sein; Xaa18 kann Ser oder Tyr sein; und Z kann -OH oder -NH2 sein; unter der Voraussetzung, dass die Verbindung nicht die Formel von SEQ ID NR. 1 oder 2 aufweist. Bevorzugter kann Z -NH2 sein. Zu den offenbarten Verbindungen zählen solche mit der Aminosäuresequenz der SEQ ID NRN. 9, 10, 21, 22, 23, 26, 28, 34, 35 und 39.
  • Es werden Verbindung bereitgestellt, worin Xaa9 Leu, Ile, Val oder Pentylglycin ist, bevorzugter Leu oder Pentylglycin, und Xaa13 Phe, Tyr oder Naphthylalanin ist, bevorzugter Phe oder Napthylalanin. Diese Verbindungen werden vorteilhafte Wirkdauern zeigen und werden weniger einem oxidativen Abbau, sowohl in vitro als auch in vivo, noch während der Synthese der Verbindung, unterliegen.
  • Exerdin-agonistische Verbindungen umfassen auch solche, die beschrieben sind in der internationalen Anmeldung Nr. PCT/US98/24210, eingereicht am 13. November 1998 mit dem Titel ”Novel Exendin Agonist Compounds”, welche den Nutzen der Vorläufigen US-Anmeldung Nr. 60/065.442, eingereicht am 14. November 1997, beansprucht, einschließlich der Verbindungen der Formel (II) [SEQ ID NR. 4]:
    Figure DE000060105547T3_0002
    Figure DE000060105547T3_0003
  • Bevorzugte N-Alkylgruppen für N-Alkylglycin, N-Alkylpentylglycin und N-Alkylalanin beinhalten niedere Alkylgruppen von vorzugsweise 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen, bevorzugter 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
  • Offenbarte Exendin-agonistische Verbindungen beinhalten solche, worin Xaa1 His oder Tyr ist.
  • Bevorzugter ist Xaa1 His.
  • Offenbart sind solche Verbindungen, worin Xaa2 Gly ist.
  • Offenbart sind solche Verbindungen, worin Xaa14 Leu, Pentylglycin oder Met ist.
  • Offenbarte Verbindungen können solche sein, worin Xaa25 Trp oder Phe ist.
  • Offenbarte Verbindungen können solche sein, worin Xaa6 Phe oder Naphthylalanin ist; Xaa22 Phe oder Naphthylalanin ist, und Xaa23 Ile oder Val ist.
  • Offenbart sind Verbindungen, worin Xaa31, Xaa36, Xaa37 und Xaa38 unabhängig ausgewählt sind aus Pro, Homoprolin, Thioprolin und N-Alkylalanin.
  • Z1 kann -NH2 sein.
  • Z2 kann -NH2 sein.
  • Offenbart sind Verbindungen der Formel (II), worin Xaa1 His oder Tyr ist, bevorzugter His; Xaa2 Gly ist; Xaa6 Phe oder Naphthylalanin ist; Xaa14 Leu, Pentylglycin oder Met ist; Xaa22 Phe oder Naphthylalanin ist; Xaa23 Ile oder Val ist; Xaa31, Xaa36, Xaa37 und Xaa38 unabhängig ausgewählt sind aus Pro, Homoprolin, Thioprolin oder N-Alkylalanin. Bevorzugter ist Z1-NH2.
  • Offenbarte Verbindungen schließen solche der Formel (II) ein, worin: Xaa1 His oder Arg ist; Xaa2 Gly oder Ala ist; Xaa3 Asp oder Glu ist; Xaa5 Ala oder Thr ist; Xaa6 Ala, Phe oder Naphthylalanin ist; Xaa7 Thr oder Ser ist; Xaa8 Ala, Ser oder Thr ist; Xaa9 Asp oder Glu ist; Xaa10 Ala, Leu oder Pentylglycin ist; Xaa11 Ala oder Ser ist; Xaa12 Ala oder Lys ist; Xaa13 Ala oder Gln ist; Xaa14 Ala, Leu oder Pentylglycin ist; Xaa15 Ala oder Glu ist; Xaa16 Ala oder Glu ist; Xaa17 Ala oder Glu ist; Xaa19 Ala oder Val ist; Xaa20 Ala oder Arg ist; Xaa21 Ala oder Leu ist; Xaa22 Phe oder Naphthylalanin ist; Xaa23 Ile, Val oder tert-Butylglyin ist; Xaa24 Ala, Glu oder Asp ist; Xaa25 Ala, Trp oder Phe ist; Xaa26 Ala oder Leu ist; Xaa27 Ala oder Lys ist; Xaa28 Ala oder Asn ist; Z1-OH, -NH2, Gly-Z2, Gly Gly-Z2, Gly Gly Xaa31-Z2, Gly Gly Xaa31 Ser-Z2, Gly Gly Xaa31 Ser Ser-Z2. Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly-Z2, Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala-Z2, Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala Xaa36-Z2, Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala Xaa36 Xaa37-Z2, Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala Xaa36 Xaa37 Xaa3B-Z2; Xaa31, Xaa36, Xaa37 und Xaa36 unabhängig voneinander Pro, Homoprolin, Thioprolin oder N-Methylalanin sind; und Z2 -OH oder -NH2 ist; vorausgesetzt, dass nicht mehr als drei von Xaa3, Xaa5, Xaa6, Xaa8, Xaa10, Xaa11, Xaa12, Xaa13, Xaa14, Xaa15, Xaa16, Xaa17, Xaa19, Xaa20, Xaa21, Xaa24, Xaa25, Xaa26, Xaa27 und Xaa26 Ala sind. Offenbarte Verbindungen beinhalten solche mit Aminosäuresequenz SEQ ID NRN. 40–61.
  • Es werden Verbindungen bereitgestellt, worin Xaa14 Leu, Ile, Val oder Pentylglycin ist, bevorzugter Leu oder Pentylglycin, und Xaa25 Phe, Tyr oder Naphthylalanin ist, bevorzugter Phe oder Naphthylalanin. Diese Verbindungen sind weniger anfällig für einen oxidativen Abbau, sowohl in vitro als auch in vivo, noch während der Synthese der Verbindung.
  • Exendin-agonistische Verbindungen beinhalten auch solche, die in der Internationalen Patentanmeldung Nr. PCT/US98/24273, eingereicht am 13. November 1998, mit dem Titel ”Novel Exendin Agonist Compounds”, beschrieben sind, welche den Nutzen der Vorläufigen US-Anmeldung Nr. 60/066.029, eingereicht am 14. November 1997, beansprucht, einschließlich der Verbindungen der Formel (III) [SEQ ID NR. 5]:
    Figure DE000060105547T3_0004
    Figure DE000060105547T3_0005
  • Definitionen
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung und wie hierin verwendet, sind die folgenden Begriffe durch die folgenden Bedeutungen definiert, sofern nicht ausdrücklich anders angegeben.
  • Der Begriff ”Aminosäure” bezieht sich auf natürliche Aminosäuren, nicht-natürliche Aminosäuren und Aminosäure-Analoga, die alle in ihren D- und L-Stereoisomeren vorliegen, sofern ihre Struktur solche stereoisomeren Formen zulässt. Zu natürlichen Aminosäuren zählen Alanin (Ala), Arginin (Arg), Asparagin (Asn), Aspartinsäure (Asp), Cystein (Cys), Glutamin (Gln), Glutaminsäure (Glu), Glycin (Gly), Histidin (His), Isoleucin (Ile), Leucin (Leu), Lysin (Lys), Methionin (Met), Phenylalanin (Phe), Prolin (Pro), Serin (Ser), Threonin (Thr), Tryptophan (Trp), Tyrosin (Tyr) und Valin (Val). Zu nicht-natürlichen Aminosäuren zählen, ohne darauf beschränkt zu sein, Azetidincarbonsäure, 2-Aminoadipinsäure, 3-Aminoadipinsäure, Beta-Alanin, Aminopropionsäure, 2-Amino-butyrsäure, 4-Aminobutyrsäure, 6-Aminocapronsäure, 2-Aminoheptansäure, 2-Amino-isobutyrsäure, 3-Aminoisobutyrsäure, 2-Aminopimelinsäure, tertiäres Butylglycin, 2,4-Diaminoisobutyrsäure, Desmosin, 2,2'-Diaminopimelinsäure, 2,3-Diaminopropionsäure, N-Ethylglycin, N-Ethylasparagin, Homoprolin, Hydroxylysin, allo-Hydroxylysin, 3-Hydroxyprolin, 4-Hydroxyprolin, Isodesmosin, allo-Isoleucin, N-Methylatanin, N-Methyl-glycin, M-Methylisoleucin, N-Methylpentylglycin, N-Methylvalin, Naphthalanin, Norvalin, Norleucin, Ornithin, Pentylglycin, Pipecolinsäure und Thioprolin. Zu Aminosäure-Analoga zählen die natürlichen und nicht-natürlichen Aminosäuren, die chemisch, reversibel oder irreversibel, blockiert oder an ihrer N-terminalen Aminogruppen oder deren Seitenkettengruppen modifiziert sind, wie zum Beispiel Methioninsulfoxid, Methioninsulfon, S-(Carboxymethyl)-Cystein, S-(Carboxylmethyl)-Cysteinsulfoxid und S-(Carboxymethyl)-Cysteinsulfon.
  • Der Begaff ”Aminosäure-Analogon” bezieht sich auf eine Aminosäure, worin entweder die C-terminale Carboxygruppe, die N-terminale Aminogruppe oder funktionelle Seitenkettengruppe zu einer anderen funktionellen Gruppe chemisch modifiziert worden ist. So ist zum Beispiel Aspartinsäure-(beta-Methylester) ein Aminosäure-Analogon von Aspartinsäure; N-Ethylglycin ist ein Aminosäure-Analogon von Glycin; oder Alanincarboxamid ist ein Aminosäure-Analogon von Alanin.
  • Der Begriff ”Aminosäure-Rest” bezieht sich auf Radikale mit der Struktur: (1) -C(O)-R-NH, worin R typischerweise -CH(R')- ist, worin R eine Aminosäure-Seitenkette, typischerweise H oder ein Kohlenstoff-haltiger Substituent ist; oder (2)
    Figure DE000060105547T3_0006
    worin p 1, 2 oder 3 ist und für die Azetidincarbonsäure-, Prolin- bzw. Pipecolinsäure-Reste steht.
  • Der Begriff ”nieder, wie hierin im Zusammenhang mit organischen Radikalen wie Alkylgruppen genannt, definiert solche Gruppen mit bis zu und einschließlich etwa 6, vorzugsweise bis zu und einschließlich 4 und vorteilhafterweise ein oder zwei Kohlenstoffatomen. Solche Gruppen können geradkettig oder verzweigtkettig sein.
  • ”Pharmazeutisch geeignetes Salz” umfasst Salze der hierin beschriebenen Verbindungen, die von der Kombination solcher Verbindungen und einer organischen oder anorganischen Säure hergeleitet sind. In der Praxis entspricht die Verwendung der Salzform der Verwendung der basischen Form. Diese Verbindungen sind sowohl in Form der freien Base als auch des Salzes nützlich.
  • Außerdem stehen die folgenden Abkürzungen für das folgende:
    ”ACN” oder ”CH3CN” bezieht sich auf Acetonitril.
    ”Boc, ”tBoc” oder ”Tboc” bezieht sich auf t-Butoxycarbonyl.
    ”DCC” bezieht sich auf N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid.
    ”Fmoc” bezieht sich auf Fluorenylmethoxycarbonyl.
    ”HBTU” bezieht sich auf 2-(1-H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumhexafluorphosphat.
    ”HOBt” bezieht sich auf 1-Hydroxybenzotriazolmonohydrat.
    ”homoP” oder ”hPro” bezieht sich auf Homoprolin.
    ”MeAla” oder ”Nme” bezieht sich auf N-Methylalanin.
    ”naph” bezieht sich auf Naphthylalanin.
    ”pG” oder ”pGly” bezieht sich auf Pentylglycin.
    ”tBuG” bezieht sich auf tertiäres Butylglycin.
    ”ThioP” oder ”tPro” bezieht sich auf Thioprolin.
    ”3Hyp” bezieht sich auf 3-Hydroxyprolin.
    ”4Hyp” bezieht sich auf 4-Hydroxyprolin.
    ”NAG” bezieht sich auf N-Alkylglycin.
    ”NAPG” bezieht sich auf N-Alkylpentylglycin.
    ”Norval” bezieht sich auf Norvalin.
    ”Norleu” bezieht sich auf Norleucin.
  • Herstellung der Verbindungen
  • Die hierin beschriebenen Exendine und Exendin-Agonisten können unter Anwendung standardmäßiger Festphasen-Peptidsynthese-Methoden und vorzugsweise einem automatischen oder halbautomatischen Peptidsynthesizer hergestellt werden. Typischerweise werden unter Anwendung dieser Methoden eine α-N-Carbamoyl-geschützte Aminosäure und eine an die wachsende Peptidkette geknüpfte Aminosäure an einem Harz bei Raumtemperatur in einem inerten Lösungsmittel wie Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidinon oder Methylenchlorid in Gegenwart von Haftvermittlern wie Dicyclohexylcarbodiimid und 1-Hydroxybenzotriazol in Gegenwart einer Base wie Diisopropylethylamin gekoppelt. Die α-N-Carbamoyl-Schutzgruppe wird vom resultierenden Peptidharz unter Verwendung eines Reagens wie Trifluoressigsäure oder Piperidin entfernt und die Kopplungsreaktion mit der nächsten N-geschützten Aminosäure, die der Peptidkette hinzugefügt werden soll, wiederholt. Geeignete N-Schutzgruppen sind im Fachgebiet wohlbekannt, wobei hierin t-Butyloxycarbonyl (tBoc) und Fluorenylmethoxycarbonyl (Fmoc) bevorzugt sind.
  • Die Lösungsmittel, Aminosäure-Derivate und 4-Methylbenzhydryl-Aminharz, wie im Peptidsynthesizer verwendet, können erworben werden von Applied Biosystems Inc. (Foster City, CA). Die folgenden Seitenketten-geschützten Aminosäuren können bezogen werden von Applied Biosystems, Inc.: Boc-Arg(Mts), Fmoc-Arg(Pmc), Boc-Thr(Bzl), Fmoc-Thr(t-Bu), Boc-Ser(Bzi), Fmoc-Ser(t-Bu), Boc-Tyr(BrZ), Fmoc-Tyr(t-Bu), Boc-Lys(Cl-Z), Fmoc-Lys(Boc), Boc-Glu(Bzl), Fmoc-Glu(t-Bu), Fmoc-His(Trt), Fmoc-Asn(Trt) und Fmoc-Gln(Trt). Boc-His(BOM) kann bezogen werden von Applied Biosystems, Inc. oder Bachem Inc. (Torrance, CA). Anisol, Dimethylsulfid, Phenol, Ethandithiol und Thioanisol können erworben werden von Aldrich Chemical Company (Milwaukee, WI). Air Products and Chemicals (Allentown, PA) liefert HF. Ethylether, Essigsäure und Methanol können bezogen werden von Fisher Scientific (Pittsburgh, PA).
  • Die Festphasen-Peptidsynthese kann mit einem automatisierten Peptidsynthesizer vorgenommen werden (Modell 430A, Applied Biosystems Inc., Foster City, CA) unter Verwendung des NMP/HOBt(Option I)-Systems und tBoc- oder Fmoc-Chemie (siehe Applied Biosystems-Handbuch für den ABI 430 A Peptidsynthesizer, Version 1.3B, 1. Juli 1988, Abschnitt 6, Seite 49–70, Applied Biosystems, Inc., Foster City, CA) unter Verkappung. Die Boc-Peptidharze können mit HF gespalten werden (–5°C bis 0°C, 1 Stunde). Das Peptid kann vom Harz mit abwechseld Wasser und Essigsäure extrahiert und die Filtrate lyophilisiert werden. Die Fmoc-Peptidharze können gemäß standardmäßiger Methoden gespalten werden (Introduction to Cleavage Techniques, Applied Biosystems, Inc., 1990, S. 6 – 12). Die Peptide können auch unter Verwendung eines Advanced Chem Tech Synthesizers (Modell MPS 350, Louisville, Kentucky) zusammengesetzt werden.
  • Die Peptide können mittels RP-HPLC (präparativ und analytisch) unter Verwendung eines Waters Delta Prep 3000-Systems gereinigt werden. Eine präparative C4-, C8- oder C18-Säule (10 μ, 2,2 × 25 cm; Vydac, Hesperia, CA) kann zur Isolierung der Peptide verwendet und die Reinheit unter Verwendung einer analytischen C4-, C8- oder C18-Säule (5 μ, 0,46 × 25 cm, Vydac) bestimmt werden. Die Lösungsmittel (A = 0,1% TFA/Wasser und B = 0,1% TFA/CH3CN) können der analytischen Säule bei einer Fließgeschwindigkeit von 1,0 ml/min. und der präparativen Säule bei 15 ml/min. zugeführt werden. Die Aminosäure-Analysen können auf dem Waters Pico Tag-System vorgenommen und unter Verwendung des Maxima-Programms verarbeitet werden. Die Peptide können mittels Dampfphasen-Säurehydrolyse (115°C, 20–24 Stunden) hydrolysiert werden. Die Hydrolysate können mittels standardmäßiger Methoden derivatisiert und analysiert werden (Cohen, et al., The Pico Tag Method: A Manual of Advanced Techniques for Amino Acid Analysis, S. 11–52, Millipore Corporation, Milford, MA (1989)). Die Fast Atom Bombardment-Analyse kann mittels M-Scan, Incorporated (West Chester, PA) durchgeführt werden. Die Massenkalibration kann unter Verwendung von Cäsiumiodid oder Cäsiumiodid/Glycerol vorgenommen werden. Die Plasmadesorptions-Ionisationsanalyse unter Verwendung des Flugzeitnachweises kann auf einem Applied Biosystems Bio-Ion 20-Massenspektrometer durchgeführt werden. Die Elektrospray-Massenspektroskopie kann auf einer VG-Trio-Maschine vorgenommen werden.
  • Die bei der Erfindung nützlichen Peptidverbindungen können auch unter Anwendung rekombinanter DNA-Techniken unter Einsatz von heutzutage im Fachgebiet bekannten Methoden hergestellt werden. Siehe z. B. Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 2. Auflage, Cold Spring Harbor (1989). Bei der vorliegenden Offenbarung nützliche nicht-peptidische Verbindungen können mittels im Fachgebiet bekannter Methoden hergestellt werden. Zum Beispiel können Phosphat-enthaltende Aminosäuren und Peptide, die diese Aminosäuren enthalten, unter Anwendung der im Fachgebiet bekannten Methoden hergestellt werden. Siehe z. B. Bartlett und Landen, Biorg. Chem. 14: 356–377 (1986).
  • Bei der Erfindung nützliche Zusammensetzungen können in bequemer Weise in Form von Formulierungen bereitgestellt werden, die für die parenterale (einschließlich intravenöse, intramuskuläre und subkutane) oder nasale oder orale Verabreichung geeignet sind. In einigen Fällen wird es angenehm sein, ein Exendin oder Exendin-Agonisten und andere Lipid-kontrollierende Mittel wie ein Statin in einer einzigen Kombination oder Lösung zur gemeinsamen Verabreichung bereitzustellen. In anderen Fällen mag es vorteilhafter sein, das zusätzliche Agens separat vom Exendin oder Exendin-Agonisten zu verabreichen. Ein geeignetes Verabreichungsformat kann am besten durch einen praktizierenden Arzt für jeden Patienten individuell bestimmt werden. Geeignete pharmazeutisch akzeptable Träger und deren Formulierung sind in standardmäßigen Formulierungs-Abhandlungen beschrieben, z. B. Remington's Pharmaceutical Sciences von E. W. Martin. Siehe auch Wang, Y. J und Hanson, M. A. ”Parenteral Formulations of Proteins and Peptides: Stability and Stabilizers”, Journal of Parenteral Science and Technology, Technical Report Nr. 10, Ergänzung 42: 2S (1988).
  • Bei der Erfindung nützliche Verbindungen können als parenterale Zusammensetzungen zur Injektion oder Infusion bereitgestellt werden. Bevorzugte Formulierungen sind solche, die in US-Anmeldung der laufenden Nummer 60/116.380 mit dem Titel ”Novel Exendin Agonist Formulations and Methods of Administration Thereof”, eingereicht am 14. Januar 1999, beschrieben und beansprucht sind, welche demselben Inhaber der vorliegenden Anmeldung gehört.
  • Die Formulierungen beinhalten zum Beispiel Verbindungen, die in einem inerten Öl, geeigneterweise einem Speiseöl wie Sesam-, Erdnuss-, Olivenöl oder einem geeigneten Träger suspendiert sind. Vorzugsweise sind sie in einem wässrigen Träger suspendiert, zum Beispiel einer isotonischen Pufferlösung bei einem pH-Wert von etwa 3,0 bis 8,0, vorzugsweise bei einem pH-Wert von etwa 3,5 bis 5,0. Diese Zusammensetzungen können mittels herkömmlicher Sterilisationstechniken sterilisiert werden oder können steril filtriert werden. Die Zusammensetzungen können pharmazeutisch geeignete Hilfssubstanzen je nach Erfordernissen enthalten, um physiologischen Bedingungen angenähert zu werden, wie z. B. pH-Puffermittel. Zu nützlichen Puffern zählen zum Beispiel Natriumacetat/Essigsäure-Puffer. Die Formulierungen können auch ein Konservierungsmittel enthalten. Ein bevorzugtes Konservierungsmittel ist m-Cresol, vorzugsweise 0,3% m-Cresol. Eine Form von zeitverzqögernd freisetzenden Speicher- oder ”Depot”-Präparaten kann verwendet werden, so dass therapeutisch wirksame Mengen des Präparats in den Blutstrom über viele Stunden oder Tage auf die transdermale Injektion oder Verabreichung hin freigesetzt werden.
  • Die gewünschte Isotonizität kann unter Verwendung von Natriumchlorid oder anderen pharmazeutisch geeigneten Mitteln wie Dextrose, Borsäure, Natriumtartrat, Propylenglykol, Polyolen (wie etwa Mannito) und Sorbitol) oder anderen anorganischen oder organischen gelösten Stoffen erzielt werden. Natriumchlorid ist für Puffer, die Natriumionen enthalten, besonders bevorzugt.
  • Die beanspruchten Zusammensetzungen können auch als pharmazeutisch geeignete Salze (z. B. Säureadditionssalze) und/oder Komplexe davon formuliert werden. Pharmazeutisch geeignete Salze sind nicht-toxische Salze bei der Konzentration, bei der sie verabreicht werden. Die Herstellung dieser Salze kann die pharmakologische Verwendung erleichtern, indem sie die physikalischchemischen Eigenschaften der Zusammensetzung verändern, ohne die Zusammensetzung an der Ausübung ihrer physiologischen Wirkung zu hindern. Beispiele nützlicher Abwandlungen der physikalischen Eigenschaften umfassen eine Senkung des Schmelzpunkts, um die transmukosale Verabreichung zu erleichtern, und eine Erhöhung der Löslichkeit, um die Verabreichung höherer Konzentrationen des Wirkstoffs zu erleichtern.
  • Zu pharmazeutisch geeigneten Salzen zählen Säureadditionssalze, wie solche, die Sulfat, Hydrochlorid, Phosphat, Sulfamat, Acetat, Citrat, Lactat, Tartrat, Methansulfonat, Ethansulfonat, Benzolsulfonat, p-Toluolsulfonat, Cyclohexylsulfamat und Chinat enthalten. Acetatsalze sind bevorzugt. Pharmazeutisch geeignete Salze können aus Säuren erhalten werden, wie etwa Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Sulfaminsäure, Essigsäure, Zitronensäure, Milchsäure, Weinsäure, Malonsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Cyclohexylsulfaminsäure und Chininsäure. Diese Salze können zum Beispiel durch Umsetzen der freien Säure oder der Basenform des Produkts mit ein oder mehreren Äquivalenten der geeigneten Base oder Säure in einem Lösungsmittel oder Medium, in dem das Salz unlöslich ist, oder in einem Lösungsmittel wie Wasser, weiches dann in vacuo oder durch Gefriertrocknen oder durch Austauschen der Ionen eines vorliegenden Salzes gegen ein anderes Ion, auf einem geeigneten Ionenaustauscherharz hergestellt werden.
  • Träger oder Vehikel können ebenfalls zur Erleichterung der Verabreichung der Verbindung verwendet werden. Zu Beispielen für Träger und Vehikeln zählen Calciumcarbonat, Calciumphosphat, verschiedene Zucker wie Lactose, Glucose oder Sucrose, oder bestimmte Stärken, Cellulose-Derivate, Gelatine, Speiseöle, Polyethylenglykole und physiologisch kompatible Lösungsmittel. Die Zusammensetzungen oder die pharmazeutische Zusammensetzung kann auf verschiedenen Wegen verabreicht werden, einschließlich intravenös, intraperitoneal, subkutan und intramuskulär, oral, topisch, transmukosal oder durch pulmonale Inhalation. Bevorzugte Verabreichungsmethoden sind solche, die in der US-Anmeldung der laufenden Nummer 60/116.380 mit dem Titel ”Novel Exendin Agonist Formulations and Methods of Administration Thereof”, eingereicht am 14. Januar 1999, beschrieben und beansprucht sind.
  • Sofern erwünscht, können Lösungen der obigen Zusammensetzungen mit einem Verdikkungsmittel wie Methylcellulose angedickt werden. Sie können in emulgierter Form, entweder Wasser in Öl oder ÖI in Wasser, hergestellt werden. Einer von einer breiten Vielfalt von pharmazeutisch geeigneten Emulgatoren kann verwendet werden, einschließlich zum Beispiel Akazienpulver, einem nicht-ionischen grenzflächenaktiven Mittel (wie z. B. einem Tween) oder einem ionischen grenzflächenaktiven Mittel (wie etwa Alkali-Polyetheralkohol-Sulfate oder Sulfonate, z. B. Triton).
  • Die bei der Offenbarung nützlichen Zusammensetzungen werden durch Mischen der Inhaltsstoffe unter Befolgung der allgemein akzeptierten Verfahrensweisen hergestellt. Zum Beispiel können die gewählten Bestandteile entweder einfach in einem Mischer oder einem anderen standardmäßigen Gerät gemischt werden, um ein konzentriertes Gemisch herzustellen, das dann auf die Endkonzentration und Viskosität durch Zugabe von Wasser oder Verdickungsmittel und möglicherweise einem Puffer zur Kontrolle des pH-Werts oder eines zusätzlichen gelösten Stoffes zur Kontrolle der Tonizität eingestellt werden kann.
  • Zur Verwendung durch den Arzt werden die hierin offenbarten Zusammensetzungen in einer Dosierungseinheitenform bereitgestellt, die eine Menge eines Exendin oder Exendin-Agonisten, zum Beispiel von Exendin-3 und/oder Exendin-4, mit oder ohne ein werteres Triglycerid-senkendes Mittel enthält. Therapeutisch wirksame Mengen eines Exendin oder Exendin-Agonisten zur Verwendung in der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung in der Behandlung eines Patienten mit erhöhten Triglyceridspiegeln sind solche, die die Triglyceride auf eine gewünsche Menge senken. Wie von Fachleuten des Gebiets erkannt werden wird, wird eine wirksame Menge des Therapeutikums in Abhängigkeit von vielen Faktoren einschließlich Alter und Gewicht des Patienten, körperlicher Zustand des Patienten, Bluttriglyceridspiegel und weiterer Faktoren variieren.
  • Die wirksame tägliche Plasmatriglycerid-kontrollierende Dosis der Verbindungen wird typischerweise im Bereich von etwa 0,5–3 bis 20–30 μg bis etwa 1 mg/Tag, und spezifischer von etwa 1–20 μg bis etwa 500 μg/Tag für Patienten von 70 kg zur Verabreichung in einer einzelnen oder aufgeteilten Dosen liegen. Noch bevorzugter wird die wirksame tägliche Plasmatriglycerid-kontrollierende Dosis der Verbindungen typischerweise im Bereich von etwa 1–20 μg bis etwa 100 μg/Tag, und noch spezifischer etwa 1–3 μg bis etwa 20–50 μg/Tag für einen Patienten von 70 kg zur Verabreichung in einer einzelnen oder aufgeteilten Dosen liegen.
  • Verschiedene bevorzugte Dosierungen sind beschrieben in der US-Anmeldung der laufenden Nummer 60/116.380 mit dem Titel ”Novel Exendin Agonist Formulations and Methods of Administration Therof”, eingereicht am 14. Januar 1999.
  • Eine bevorzugte Dosis für die zweimal tägliche Verabreichung beträgt etwa 0,01–005 bis etwa 0,1–0,3 μg pro Kilogramm. Auf dem Körpergewicht des Patienten basierende bevorzugte Dosen für Verbindungen mit etwa der Potenz von Exendin-4 liegen im Bereich von 0,005 μg/kg pro Dosis bis etwa 0,2 μg/kg pro Dosis. Bevorzugter liegen die Dosen in Abhängigkeit vom Körpergewicht des Patienten für Verbindungen mit etwa der Potenz von Exendin-4 im Bereich von 0,02 μg/kg pro Dosis bis etwa 0,1 μg/kg pro Dosis. Am bevorzugtesten liegen die Dosen in Abhängigkeit vom Körpergewicht des Patienten für Verbindungen mit etwa der Potenz von Exendin-4 im Bereich von 0,05 μg/kg pro Dosis bis etwa 0,1 μg/kg pro Dosis. Diese Dosen sind etwa 1- bis 4-mal pro Tag, bevorzugt 1- bis 2-mal pro Tag zu verabreichen. Die Dosen der Exendine oder Exendin-Agonisten werden normalerweise geringer sein, wenn sie bei einer kontinuierlichen Infusion gegeben werden.
  • Die exakt zu verabreichende Dosis wird durch den betreuuenden Arzt bestimmt und hängt dort, wo die spezielle Verbindung innerhalb des oben genannten Bereichs liegt, auch vom Alter, Gewicht und Zustand des Individuums, als auch dem Verabreichungsweg ab. Die Verabreichung sollte kurz nach Diagnose des erhöhten Triglyceridspiegels (oder einer anderen Dyslipidämie) begonnen und fortgesetzt werden, bis der gewünschte Triglycerid-(oder anderer Lipid)-Spiegel erreicht ist. Die Verabreichung kann durch Injektion, vorzugsweise subkutan oder intramuskulär, erfolgen. Die Verabreichung kann auch auf nicht-injizierbaren Wegen, z. B. über den Atemweg, den Mund und den Darm, erfolgen. Oral wirksame Verbindungen können oral eingenommen werden, wobei allerdings die Dosierung um das 5- bis 10-fache erhöht werden sollte. Feste Dosierungsformen, wie etwa für die orale, bukkale, sublinguale, intratracheale, nasale oder pulmonale Verabreichung, können verwendet werden. Zusätzlich können konservierte oder nicht-konservierte Flüssigformulierungen oder Trockenpulver verwendet werden.
  • Die optimale Formulierung und Verabreichungsform der Verbindungen der vorliegenden Erfindung für einen Patienten mittels der Medikamente hängt von im Fachgebiet bekannten Faktoren ab, wie etwa der mit den erhöhten Triglyceridspiegeln oder der Dyslipidämie verbundenen Erkrankungen oder Störungen, der gewünschten Wirkung und dem Typ des Patienten. Während die Verbindungen typischerweise in der Herstellung von Medikamenten zur Behandlung von menschlichen Patienten verwendet werden, können sie auch in der Herstellung von Medikamenten zur Behandlung ähnlicher oder identischer Bedingungen bei anderen Wirblern, wie etwa anderen Primaten, landwirtschaftlichen Tieren wie Schweinen, Rindern und Geflügel, und Sport- und Haustieren wie Pferden, Hunden und Katzen, verwendet werden.
  • Um die vorliegende Erfindung verständlicher zu machen, sind die folgenden Beispiele aufgeführt. Die Experimente bezüglich dieser Erfindung sollten natürlich nicht als spezifische Beschränkungen der Erfindung und Variationen der Erfindung, wie sie heute bekannt oder später entwickelt werden, die innerhalb der Kenntnisse eines Fachmanns des Gebiets liegen, betrachtet werden, sondern liegen innerhalb des Rahmens der Erfindung, wie hierin beschrieben und im folgenden beansprucht.
  • BEISPIEL 1
  • Herstellung des amidierten Peptids der SEQ ID NR. 9
  • Das oben identifizierte Peptid wurde auf einem 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethylphenoxyacetamidnorleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengesetzt. Generell wurden Einfachkopplungszyklen während der Synthese angewendet und eine Fast Moc-(HBTU-Aktivierung)-Chemie angewendet. An einigen Positionen jedoch war die Kopplung weniger effizient als erwartet und waren Doppelkopplungen erforderlich. Insbesondere die Reste Asp9, Thr7 und Phe6 erforderten alle eine Doppelkopplung. Die Schutzentfernung (Entfernung der Fmoc-Gruppe) an der wachsenden Peptidkette unter Verwendung von Piperidin war nicht immer effizient. Eine doppelte Schutzentfernung war erforderlich an Positionen Arg20, Val19 und Leu14. Eine abschließende Schutzentfernung am vervollständigten Peptidharz wurde unter Verwendung eines Gemischs aus Triethylsilan (0,2 ml), Ethandithiol (0,2 ml), Anisol (0,2 ml), Wasser (0,2 ml) und Trifluoressigsäure (15 ml) gemäß standardmäßiger Methoden (Introduction to Cleavage Techniques, Applied Biosystems, Inc.) erreicht. Das Peptid wurde in Ether/Wasser (50 ml) ausgefällt und zentrifugiert. Das Präzipitat wurde in Eisessigsäure rekonstituiert und lyophilisiert. Das lyophilisierte Peptid wurde in Wasser gelöst. Die rohe Reinheit betrug etwa 55%.
  • Verwendet bei den Reinigungsschritten und der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1% TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1% TFA in ACN).
  • Die das Peptid enthaltende Lösung wurde auf eine präparative C-18-Säule aufgebracht und gereinigt (10% bis 40% Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 40 Minuten). Die Reinheit der Fraktionen wurde isokratisch unter Verwendung einer analytischen C-18-Säule bestimmt. Die reinen Fraktionen wurde gepoolt, was das oben identifizierte Peptid erbrachte. Die analytische RP-HPLC (Gradient 30% bis 60% Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids ergab das Peptidprodukt mit einer beobachteten Rückhaltezeit von 14,5 Minuten. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 4131,7; festgestellt 4129,3.
  • BEISPIEL 2
  • Herstellung des Peptids der SEQ ID NR. 10
  • Das oben identifizierte Peptid wurde auf einem 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethylphenoxyacetamidnorleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengesetzt, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1% TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1% TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 25% bis 75% Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids ergab ein Peptidprodukt mit einer beobachteten Rückhaltezeit von 21,5 Minuten. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 4168,6; festgestellt 4171,2.
  • BEISPIEL 3a
  • Herstellung des Peptids der SEQ ID NR. 11
  • Das oben identifizierte Peptid wurde auf einem 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethylphenoxyacetamidnorleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengesetzt, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1% TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1% TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30% bis 60% Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids ergab ein Peptidprodukt mit einer beobachteten Rückhaltezeit von 17,9 Minuten. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 4147,6; festgestellt 4150,2.
  • BEISPIEL 3b
  • Herstellung des Peptids der SEQ ID NR. 12
  • Das oben identifizierte Peptid wurde auf einem 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethylphenoxyacetamidnorleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengesetzt, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1% TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1% TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 35% bis 65% Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids ergab ein Peptidprodukt mit einer beobachteten Rückhaltezeit von 19,7 Minuten. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 4212,6; festgestellt 4213,2.
  • BEISPIEL 4
  • Herstellung des Peptids der SEQ ID NR. 13
  • Das oben identifizierte Peptid wurde auf einem 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethylphenoxyacetamidnorleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengesetzt, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1% TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1% TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30% bis 50% Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids ergab ein Peptidprodukt mit einer beobachteten Rückhaltezeit von 16,3 Minuten. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 4262,7, festgestellt 4262,4.
  • BEISPIEL 5
  • Herstellung des Peptids der SEQ ID NR. 14
  • Das oben identifizierte Peptid wurde auf einem 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethylphenoxyacetamidnorleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengesetzt, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1% TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1% TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30% bis 60% Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometre (M): berechnet 4172,6.
  • BEISPIEL 6
  • Herstellung des Peptids der SEQ ID NR. 15
  • Das oben identifizierte Peptid wurde auf einem 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethylphenoxyacetamidnorleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengesetzt, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1% TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1% TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30% bis 60% Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 4224,7.
  • BEISPIEL 7
  • Herstellung des Peptids der SEQ ID NR. 16
  • Das oben identifizierte Peptid wurde auf einem 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethylphenoxyacetamidnorleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengesetzt, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1% TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1% TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30% bis 60% Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 4172,6.
  • BEISPIEL 8
  • Herstellung des Peptids der SEQ ID NR. 17
  • Das oben identifizierte Peptid wurde auf einem 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethylphenoxyacetamidnorleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengesetzt, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1% TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1% TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30% bis 60% Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophitisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 4186,6.
  • BEISPIEL 9
  • Herstellung des Peptids der SEQ ID NR. 18
  • Das oben identifizierte Peptid wurde auf einem 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethylphenoxyacetamidnorleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengesetzt, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1% TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1% TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30% bis 60% Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 4200,7.
  • BEISPIEL 10
  • Herstellung des Peptids der SEQ ID NR. 19
  • Das oben identifizierte Peptid wurde auf einem 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethylphenoxyacetamidnorleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengesetzt, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1% TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1% TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30% bis 60% Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 4200,7.
  • BEISPIEL 11
  • Herstellung des Peptids der SEQ ID NR. 20
  • Das oben identifizierte Peptid wurde auf einem 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethylphenoxyacetamidnorleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengesetzt, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1% TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1% TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30% bis 60% Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 4202,7.
  • BEISPIEL 12
  • Herstellung des Peptids der SEQ ID NR. 21
  • Das oben identifizierte Peptid wurde auf einem 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethylphenoxyacetamidnorleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengesetzt, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1% TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1% TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30% bis 60% Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 4145,6.
  • BEISPIEL 13
  • Herstellung des Peptids der SEQ ID NR. 22
  • Das oben identifizierte Peptid wurde auf einem 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethylphenoxyacetamidnorleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengesetzt, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1% TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1% TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30% bis 60% Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 4184,6.
  • BEISPIEL 14
  • Herstellung des Peptids der SEQ ID NR. 23
  • Das oben identifizierte Peptid wurde auf einem 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethylphenoxyacetamidnorleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengesetzt, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1% TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1% TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30% bis 60% Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 4145,6.
  • BEISPIEL 15
  • Herstellung des Peptids der SEQ ID NR. 24
  • Das oben identifizierte Peptid wurde auf einem 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethylphenoxyacetamidnorleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengesetzt, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1% TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1% TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30% bis 60% Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 4224,7.
  • BEISPIEL 16
  • Herstellung des Peptids der SEQ ID NR. 25
  • Das oben identifizierte Peptid wurde auf einem 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethylphenoxyacetamidnorleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengesetzt, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1% TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1% TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30% bis 60% Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 4172,6.
  • BEISPIEL 17
  • Herstellung des Peptids der SEQ ID NR. 26
  • Das oben identifizierte Peptid wurde auf einem 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethylphenoxyacetamidnorleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengesetzt, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1% TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1% TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30% bis 60% Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 4115,5.
  • BEISPIEL 18
  • Herstellung des Peptids der SEQ ID NR. 27
  • Das oben identifizierte Peptid wurde auf einem 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethylphenoxyacetamidnorleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengesetzt, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1% TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1% TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30% bis 60% Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 4188,6.
  • BEISPIEL 19
  • Herstellung des Peptids der SEQ ID NR. 28
  • Das oben identifizierte Peptid wurde auf einem 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethylphenoxyacetamidnorleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengesetzt, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1% TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1% TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30% bis 60% Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 4131,6.
  • BEISPIEL 20
  • Herstellung des Peptids der SEQ ID NR. 29
  • Das oben identifizierte Peptid wurde auf einem 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethylphenoxyacetamidnorleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengesetzt, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1% TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1% TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30% bis 60% Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 4172,6.
  • BEISPIEL 21
  • Herstellung des Peptids der SEQ ID NR. 30
  • Das oben identifizierte Peptid wurde auf einem 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethylphenoxyacetamidnorleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengesetzt, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1% TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1% TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30% bis 60% Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 4145,6.
  • BEISPIEL 22
  • Herstellung des Peptids der SEQ ID NR. 31
  • Das oben identifizierte Peptid wurde auf einem 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethylphenoxyacetamidnorleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengesetzt, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 gereinigt. Zusätzliche Doppelkopplungen waren an den Thioprolin-Positionen 38, 37, 36 und 31 erforderlich. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1% TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1% TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30% bis 60% Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 4266,8.
  • BEISPIEL 23
  • Herstellung des Peptids der SEQ ID NR. 32
  • Das oben identifizierte Peptid wurde auf einem 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethylphenoxyacetamidnorleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengesetzt, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 gereinigt. Zusätzliche Doppelkopplungen waren an den Thioprolin-Positionen 38, 37 und 36 erforderlich. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1% TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1% TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30% bis 60% Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 4246,8.
  • BEISPIEL 24
  • Herstellung des Peptids der SEQ ID NR. 33
  • Das oben identifizierte Peptid wurde auf einem 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethylphenoxyacetamidnorleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengesetzt, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 gereinigt. Zusätzliche Doppelkopplungen waren an den Homoprolin-Positionen 38, 37, 36 und 31 erforderlich. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1% TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1% TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30% bis 60% Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 4250,8.
  • BEISPIEL 25
  • Herstellung des Peptids der SEQ ID NR. 34
  • Das oben identifizierte Peptid wurde auf einem 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethylphenoxyacetamidnorleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengesetzt, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 gereinigt. Zusätzliche Doppelkopplungen waren an den Homoprolin-Positionen 38, 37 und 36 erforderlich. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1% TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1% TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30% bis 60% Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 4234,8.
  • BEISPIEL 26
  • Herstellung des Peptids der SEQ ID NR. 35
  • Das oben identifizierte Peptid wurde auf einem 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethylphenoxyacetamidnorleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengesetzt, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 gereinigt. Zusätzliche Doppelkopplungen waren an den Thioprolin-Positionen 38, 37, 36 und 31 erforderlich. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1% TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1% TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30% bis 60% Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 4209,8.
  • BEISPIEL 27
  • Herstellung des Peptids der SEQ ID NR. 36
  • Das oben identifizierte Peptid wurde auf einem 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethylphenoxyacetamidnorleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengesetzt, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 gereinigt. Zusätzliche Doppelkopplungen waren an den Homoprolin-Positionen 38, 37, 36 und 31 erforderlich. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1% TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1% TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30% bis 60% Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 4193,7.
  • BEISPIEL 28
  • Herstellung des Peptids der SEQ ID NR. 37
  • Das oben identifizierte Peptid wurde auf einem 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethylphenoxyacetamidnorleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengesetzt, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 gereinigt. Zusätzliche Doppelkopplungen waren an den N-Methylalanin-Positionen 38, 37, 36 und 31 erforderlich. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1% TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1% TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30% bis 60% Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3858,2.
  • BEISPIEL 29
  • Herstellung des Peptids der SEQ ID NR. 38
  • Das oben identifizierte Peptid wurde auf einem 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethylphenoxyacetamidnorleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengesetzt, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 gereinigt. Zusätzliche Doppelkopplungen waren an den N-Methylalanin-Positionen 38, 37 und 36 erforderlich. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1% TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1% TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30% bis 60% Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3940,3.
  • BEISPIEL 30
  • Herstellung des Peptids der SEQ ID NR. 39
  • Das oben identifizierte Peptid wurde auf einem 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethylphenoxyacetamidnorleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengesetzt, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 gereinigt. Zusätzliche Doppelkopplungen waren an den N-Methylalanin-Positionen 38, 37, 36 und 31 erforderlich. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1% TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1% TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30% bis 60% Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3801,1.
  • BEISPIEL 31
  • Herstellung der C-terminalen Carbonsäure-Peptide entsprechend den obigen C-terminalen Amidsequenzen
  • Die obigen Peptide der Beispiele 1 bis 30 wurden auf dem sogenannten Wang-Harz (p-Alkoxybenzylalkoholharz (Bachem, 0,54 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengesetzt, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1% TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1% TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30% bis 60% Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Die Elektrospray-Massenspektrometrie lieferte einen experimentell bestimmten (M). BEISPIEL 32 Herstellung des Peptids der SEQ ID NR. 7
    Figure DE000060105547T3_0007
  • Das obige amidierte Peptid wurde auf einem 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethylphenoxyacetamidnorleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengesetzt. Generell wurden Einfachkopplungszyklen während der Synthese angewendet und eine Fast Moc-(HBTU-Aktivierung)-Chemie angewendet. Die Schutzent-fernung (Entfernung der Fmoc-Gruppe) an der wachsenden Peptidkette unter Verwendung wurde unter Verwendung von Piperidin erreicht. Eine abschließende Schutzentfernung am vervollständigten Peptidharz wurde unter Verwendung eines Gemischs aus Triethylsilan (0,2 ml), Ethandithiol (0,2 ml), Anisol (0,2 ml), Wasser (0,2 ml) und Tri-fluoressigsäure (15 ml) gemäß standardmäßiger Methoden (Introduction to Cleavage Techniques, Applied Biosystems, Inc.) erreicht. Das Peptid wurde in Ether/Wasser (50 ml) ausgefällt und zentrifugiert. Das Präzipitat wurde in Eisessigsäure rekonstituiert und lyophilisiert. Das lyophilisierte Peptid wurde in Wasser gelöst. Die rohe Reinheit betrug etwa 75%.
  • Verwendet bei den Reinigungsschritten und der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1% TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1% TFA in ACN).
  • Die das Peptid enthaltende Lösung wurde auf eine präparative C-18-Säule aufgebracht und gereinigt (10% bis 40% Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 40 Minuten). Die Reinheit der Fraktionen wurde isokratisch unter Verwendung einer analytischen C-18-Säule bestimmt. Die reinen Fraktionen wurde gepoolt, was das oben identifizierte Peptid erbrachte. Die analytische RP-HPLC (Gradient 30% bis 50% Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids ergab das Peptidprodukt mit einer beobachteten Rückhaltezeit von 18,9 Minuten. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3408,0; festgestellt 3408,9. BEISPIEL 33 Herstellung des Peptids der SEQ ID NR. 40
    Figure DE000060105547T3_0008
  • Das obige amidierte Peptid wurde auf einem 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethylphenoxyacetamidnorleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengesetzt, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 32 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1% TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1% TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30% bis 40% Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids ergab ein Peptidprodukt mit einer beobachteten Rückhaltezeit von 17,9 Minuten. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3294,7; festgestellt 3294,8. BEISPIEL 34 Herstellung des Peptids der SEQ ID NR. 41
    Figure DE000060105547T3_0009
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf einem 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethylphenoxyacetamidnorleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengesetzt, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 32 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1% TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1% TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 29% bis 36% Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids ergab ein Peptidprodukt mit einer beobachteten Rückhaltezeit von 20,7 Minuten. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3237,6; festgestellt 3240. BEISPIEL 35 Herstellung des Peptids der SEQ ID NR. 42
    Figure DE000060105547T3_0010
  • Das obige amidierte Peptid wurde auf einem 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethylphenoxyacetamidnorleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengesetzt, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 32 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1% TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1% TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 36% bis 46% Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids ergab ein Peptidprodukt mit einer beobachteten Rückhaltezeit von 15,2 Minuten. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3251,6; festgestellt 3251,5. BEISPIEL 36 Herstellung des Peptids der SEQ ID NR. 43
    Figure DE000060105547T3_0011
  • Das obige amidierte Peptid wurde auf einem 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethylphenoxyacetamidnorleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengesetzt, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 32 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1% TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1% TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 36% bis 46% Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids ergab ein Peptidprodukt mit einer beobachteten Rückhaltezeit von 13,1 Minuten. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3207,6; festgestellt 3208,3. BEISPIEL 37 Herstellung des Peptids der SEQ ID NR. 44
    Figure DE000060105547T3_0012
  • Das obige amidierte Peptid wurde auf einem 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethylphenoxyacetamidnorleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengesetzt, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 32 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1% TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1% TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 35% bis 45% Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids ergab ein Peptidprodukt mit einer beobachteten Rückhaltezeit von 12,8 Minuten. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3161,5; festgestellt 3163. BEISPIEL 38 Herstellung des Peptids der SEQ ID NR. 45
    Figure DE000060105547T3_0013
  • Das oben identifizierte Peptid wurde auf einem 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethylphenoxyacetamidnorleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengesetzt, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 32 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1% TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1% TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 36% bis 46% Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids ergab ein Peptidprodukt mit einer beobachteten Rückhaltezeit von 15,2 Minuten. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3221,6; festgestellt 3222,7. BEISPIEL 39 Herstellung des Peptids der SEQ ID NR. 46
    Figure DE000060105547T3_0014
  • Das oben identifzierte amidierte Peptid wurde auf einem 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethylphenoxyacetamidnorleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengesetzt, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 32 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1% TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1% TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 34% bis 44% Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids ergab ein Peptidprodukt mit einer beobachteten Rückhaltezeit von 14,3 Minuten. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3195,5; festgestellt 3199,4. BEISPIEL 40 Herstellung des Peptids der SEQ ID NR. 47
    Figure DE000060105547T3_0015
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf einem 4(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethylphenoxyacetamidnorleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengesetzt, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 32 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1% TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1% TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 38% bis 48% Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids ergab ein Peptidprodukt mit einer beobachteten Rückhaltezeit von 15,7 Minuten. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3221,6; festgestellt 3221,6. BEISPIEL 41 Herstellung des Peptids der SEQ ID NR. 48
    Figure DE000060105547T3_0016
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf einem 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethylphenoxyacetamidnorleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengesetzt, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 32 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1% TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1% TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 38% bis 48% Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids ergab ein Peptidprodukt mit einer beobachteten Rückhaltezeit von 18,1 Minuten. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3180,5; festgestellt 3180.9. BEISPIEL 42 Herstellung des Peptids der SEQ ID NR. 49
    Figure DE000060105547T3_0017
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf einem 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethylphenoxyacetamidnorleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengesetzt, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 32 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wunden Lösungsmittel A (0,1% TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1% TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 36% bis 46% Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids ergab ein Peptidprodukt mit einer beobachteten Rückhaltezeit von 17,0 Minuten. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3180,6; festgestellt 3182.8. BEISPIEL 43 Herstellung des Peptids der SEQ ID NR. 50
    Figure DE000060105547T3_0018
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf einem 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethylphenoxyacetamidnorleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengesetzt, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 32 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1% TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1% TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 32% bis 42% Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids ergab ein Peptidprodukt mit einer beobachteten Rückhaltezeit von 14,9 Minuten. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3195,5; festgestellt 3195.9. BEISPIEL 44 Herstellung des Peptids der SEQ ID NR. 51
    Figure DE000060105547T3_0019
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf einem 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethylphenoxyacetamidnorleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengesetzt, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 32 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1% TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1% TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 37% bis 47% Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids ergab ein Peptidprodukt mit einer beobachteten Rückhaltezeit von 17,9 Minuten. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3179,6; festgestellt 3179.0. BEISPIEL 45 Herstellung des Peptids der SEQ ID NR. 52
    Figure DE000060105547T3_0020
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf einem 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethylphenoxyacetamidnorleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengesetzt, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 32 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1% TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1% TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 37% bis 47% Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids ergab ein Peptidprodukt mit einer beobachteten Rückhaltezeit von 14,3 Minuten. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3179,6; festgestellt 3180.0. BEISPIEL 46 Herstellung des Peptids der SEQ ID NR. 53
    Figure DE000060105547T3_0021
  • Das oben identifizierte Peptid wurde auf einem 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethylphenoxyacetamidnorleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengesetzt, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 32 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1% TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1% TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 37% bis 47% Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids ergab ein Peptidprodukt mit einer beobachteten Rückhaltezeit von 13,7 Minuten. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3179,6; festgestellt 3179.0. BEISPIEL 47 Herstellung des Peptids der SEQ ID NR. 54
    Figure DE000060105547T3_0022
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf einem 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethylphenoxyacetamidnorleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengesetzt, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 32 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1% TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1% TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 35% bis 45% Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids ergab ein Peptidprodukt mit einer beobachteten Rückhaltezeit von 14,0 Minuten. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3209,6; festgestellt 3212.8. BEISPIEL 48 Herstellung des Peptids der SEQ ID NR. 55
    Figure DE000060105547T3_0023
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf einem 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethylphenoxyacetamidnorleucin-MBHA Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengesetzt, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 32 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1% TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1% TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 38% bis 48% Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids ergab ein Peptidprodukt mit einer beobachteten Rückhaltezeit von 18,1 Minuten. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3152,5; festgestellt 3153.5. BEISPIEL 49 Herstellung des Peptids der SEQ ID NR. 56
    Figure DE000060105547T3_0024
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf einem 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethylphenoxyacetamidnorleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengesetzt, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 32 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1% TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1% TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 35% bis 45% Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids ergab ein Peptidprodukt mit einer beobachteten Rückhaltezeit von 12,1 Minuten. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3195,5; festgestellt 3197.7. BEISPIEL 50 Herstellung des Peptids der SEQ ID NR. 57
    Figure DE000060105547T3_0025
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf einem 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethylphenoxyacetamidnorleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengesetzt, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 32 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1% TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1% TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 38% bis 48% Lösungsmittel B in Lösungsmittel. A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids ergab ein Peptidprodukt mit einer beobachteten Rückhaltezeit von 10,9 Minuten. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3179,6; festgestellt 3180.5. BEISPIEL 51 Herstellung des Peptids der SEQ ID NR. 58
    Figure DE000060105547T3_0026
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf einem 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethylphenoxyacetamidnorleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengesetzt, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 32 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1% TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1% TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 32% bis 42% Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids ergab ein Peptidprodukt mit einer beobachteten Rückhaltezeit von 17,5 Minuten. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3161,5; festgestellt 3163.0. BEISPIEL 52 Herstellung des Peptids der SEQ ID NR. 59
    Figure DE000060105547T3_0027
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf einem 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethylphenoxyacetamidnorleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengesetzt, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 32 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1% TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1% TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 32% bis 42% Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids ergab ein Peptidprodukt mit einer beobachteten Rückhaltezeit von 19,5 Minuten. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3195,5; festgestellt 3199. BEISPIEL 53 Herstellung des Peptids der SEQ ID NR. 60
    Figure DE000060105547T3_0028
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf einem 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethylphenoxyacetamidnorleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengesetzt, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 32 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1% TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1% TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 38% bis 48% Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids ergab ein Peptidprodukt mit einer beobachteten Rückhaltezeit von 14,5 Minuten. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3180,5; festgestellt 3183.7. BEISPIEL 54 Herstellung des Peptids der SEQ ID NR. 61
    Figure DE000060105547T3_0029
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf einem 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethylphenoxyacetamidnorleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengesetzt, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 32 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1% TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1% TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 34% bis 44% Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids ergab ein Peptidprodukt mit einer beobachteten Rückhaltezeit von 22,8 Minuten. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3194,6; festgestellt 3197.6. BEISPIEL 55 Herstellung des Peptids der SEQ ID NR. 62
    Figure DE000060105547T3_0030
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf einem 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethylphenoxyacetamidnorleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengesetzt, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 32 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1% TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1% TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30% bis 60% Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 4099,6. BEISPIEL 56 Herstellung des Peptids der SEQ ID NR. 63
    Figure DE000060105547T3_0031
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf einem 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethylphenoxyacetamidnorleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengesetzt, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 32 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1% TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1% TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30% bis 60% Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 4042,5. BEISPIEL 57 Herstellung des Peptids der SEQ ID NR. 64
    Figure DE000060105547T3_0032
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf einem 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethylphenoxyacetamidnorleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengesetzt, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 32 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1% TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1% TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30% bis 60% Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 4002,4. BEISPIEL 58 Herstellung des Peptids der SEQ ID NR. 65
    Figure DE000060105547T3_0033
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf einem 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethylphenoxyacetamidnorleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengesetzt, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 32 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1% TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1% TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30% bis 60% Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3945,4. BEISPIEL 59 Herstellung des Peptids der SEQ ID NR. 66
    Figure DE000060105547T3_0034
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf einem 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethylphenoxyacetamidnorleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengesetzt, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 32 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1% TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1% TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30% bis 60% Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3905,3. BEISPIEL 60 Herstellung des Peptids der SEQ ID NR. 67
    Figure DE000060105547T3_0035
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf einem 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethylphenoxyacetamidnorleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengesetzt, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 32 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1% TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1% TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30% bis 60% Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3848,2. BEISPIEL 61 Herstellung des Peptids der SEQ ID NR. 67
    Figure DE000060105547T3_0036
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf einem 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethylphenoxyacetamidnorleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengesetzt, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 32 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1% TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1% TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30% bis 60% Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3848,2. BEISPIEL 61 Herstellung des Peptids der SEQ ID NR. 68
    Figure DE000060105547T3_0037
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf einem 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethylphenoxyacetamidnorleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengesetzt, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 32 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1% TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1% TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30% bis 60% Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3808,2. BEISPIEL 62 Herstellung des Peptids der SEQ ID NR. 69
    Figure DE000060105547T3_0038
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf einem 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethylphenoxyacetamidnorleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengesetzt, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 32 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1% TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1% TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30% bis 60% Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3751,1. BEISPIEL 63 Herstellung des Peptids der SEQ ID NR. 70
    Figure DE000060105547T3_0039
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf einem 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethylphenoxyacetamidnorleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengesetzt, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 32 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1% TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1% TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30% bis 60% Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3680,1. BEISPIEL 65 Herstellung des Peptids der SEQ ID NR. 72
    Figure DE000060105547T3_0040
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf einem 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethylphenoxyacetamidnorleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengesetzt, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 32 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1% TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1% TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30% bis 60% Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3680,1. BEISPIEL 66 Herstellung des Peptids der SEQ ID NR. 73
    Figure DE000060105547T3_0041
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf einem 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethylphenoxyacetamidnorleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengesetzt, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 32 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1% TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1% TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30% bis 60% Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3623,0. BEISPIEL 67 Herstellung des Peptids der SEQ ID NR. 74
    Figure DE000060105547T3_0042
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf einem 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethylphenoxyacetamidnorleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengesetzt, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 32 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1% TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1% TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30% bis 60% Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3593,0. BEISPIEL 68 Herstellung des Peptids der SEQ ID NR. 75
    Figure DE000060105547T3_0043
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf einem 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethylphenoxyacetamidnorleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengesetzt, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 32 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1% TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1% TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30% bis 60% Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3535,9. BEISPIEL 69 Herstellung des Peptids der SEQ ID NR. 76
    Figure DE000060105547T3_0044
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf einem 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethylphenoxyacetamidnorleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengesetzt, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 32 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1% TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1% TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30% bis 60% Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3505,94. BEISPIEL 70 Herstellung des Peptids der SEQ ID NR. 77
    Figure DE000060105547T3_0045
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf einem 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethylphenoxyacetamidnorleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengesetzt, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 32 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1% TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1% TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30% bis 60% Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3448,8. BEISPIEL 71 Herstellung des Peptids der SEQ ID NR. 78
    Figure DE000060105547T3_0046
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf einem 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethylphenoxyacetamidnorleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengesetzt, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 32 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1% TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1% TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30% bis 60% Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3351,7. BEISPIEL 72 Herstellung des Peptids der SEQ ID NR. 79
    Figure DE000060105547T3_0047
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf einem 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethylphenoxyacetamidnorleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengesetzt, vom. Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 32 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1% TFA in Wasser) und Losungsmittel B (0,1% TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30% bis 60% Losungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3351,8. BEISPIEL 73 Herstellung des Peptids der SEQ ID NR. 80
    Figure DE000060105547T3_0048
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf einem 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethylphenoxyacetamidnorleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengesetzt, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 32 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1% TFA in Wasser) und Lösungsmitiel B (0,1% TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30% bis 60% Losungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3294,7. BEISPIEL 74 Herstellung des Peptids der SEQ ID NR. 81
    Figure DE000060105547T3_0049
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf einem 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethylphenoxyacetamidnorleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengesetzt, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 32 gereinigt. Doppelkopplungen waren an den Resten 37, 36 und 31 erforderlich. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1% TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1% TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30% bis 60% Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 4197,1. BEISPIEL 75 Herstellung des Peptids der SEQ ID NR. 82
    Figure DE000060105547T3_0050
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf einem 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethylphenoxyacetamidnorleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengesetzt, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 32 gereinigt. Doppelkopplungen waren an den Resten 37, 36 und 31 erforderlich. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1% TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1% TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30% bis 60% Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 4179,1. BEISPIEL 76 Herstellung des Peptids der SEQ ID NR. 83
    Figure DE000060105547T3_0051
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf einem 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethylphenoxyacetamidnorleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengesetzt, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 32 gereinigt. Doppelkopplungen waren an den Resten 36 und 31 erforderlich. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1% TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1% TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30% bis 60% Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3948,3. BEISPIEL 77 Herstellung des Peptids der SEQ ID NR. 84
    Figure DE000060105547T3_0052
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf einem 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)Fmoc-aminomethylphenoxyacetamidnorleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengesetzt, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 32 gereinigt. Doppelkopplungen waren an den Resten 36 und 31 erforderlich. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1% TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1% TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30% bis 60% Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3840,1. BEISPIEL 78 Herstellung des Peptids der SEQ ID NR. 85
    Figure DE000060105547T3_0053
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf einem 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethylphenoxyacetamidnorleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengesetzt, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 32 gereinigt. Doppelkopplungen waren an den Resten 36 und 31 erforderlich. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1% TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1% TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30% bis 60% Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 4050,1. BEISPIEL 79 Herstellung des Peptids der SEQ ID NR. 86
    Figure DE000060105547T3_0054
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf einem 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethylphenoxyacetamidnorleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengesetzt, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 32 gereinigt. Doppelkopplungen waren am Rest 31 erforderlich. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1% TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1% TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30% bis 60% Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3937,1. BEISPIEL 80 Herstellung des Peptids der SEQ ID NR. 87
    Figure DE000060105547T3_0055
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf einem 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethylphenoxyacetamidnorleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengesetzt, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 32 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1% TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1% TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30% bis 60% Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3827,2. BEISPIEL 81 Herstellung des Peptids der SEQ ID NR. 88
    Figure DE000060105547T3_0056
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf einem 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethylphenoxyacetamidnorleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengesetzt, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 32 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1% TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1% TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30% bis 60% Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3394,8. BEISPIEL 82 Herstellung des Peptids der SEQ ID NR. 89
    Figure DE000060105547T3_0057
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf einem 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethylphenoxyacetamidnorleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengesetzt, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 32 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1% TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1% TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30% bis 60% Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3289,5. BEISPIEL 83 Herstellung des Peptids der SEQ ID NR. 90
    Figure DE000060105547T3_0058
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf einem 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethylphenoxyacetamidnorleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengesetzt, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 32 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1% TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1% TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30% bis 60% Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3280,7. BEISPIEL 84 Herstellung des Peptids der SEQ ID NR. 91
    Figure DE000060105547T3_0059
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf einem 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethylphenoxyacetamidnorleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengesetzt, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 32 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1% TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1% TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30% bis 60% Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3294,7. BEISPIEL 85 Herstellung des Peptids der SEQ ID NR. 92
    Figure DE000060105547T3_0060
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf einem 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethylphenoxyacetamidnorleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengesetzt, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 32 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1% TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1% TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30% bis 60% Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3250,7. BEISPIEL 86 Herstellung des Peptids der SEQ ID NR. 93
    Figure DE000060105547T3_0061
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf einem 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethylphenoxyacetamidnorleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengesetzt, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 32 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1% TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1% TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30% bis 60% Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3253,5. BEISPIEL 87 Herstellung des Peptids der SEQ ID NR. 94
    Figure DE000060105547T3_0062
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf einem 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethylphenoxyacetamidnorleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengesetzt, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 32 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1% TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1% TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30% bis 60% Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3289,5. BEISPIEL 88 Herstellung des Peptids der SEQ ID NR. 95
    Figure DE000060105547T3_0063
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf einem 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethylphenoxyacetamidnorleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengesetzt, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 32 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1% TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1% TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30% bis 60% Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3183,4. BEISPIEL 89 Herstellung des Peptids der SEQ ID NR. 96
    Figure DE000060105547T3_0064
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf einem 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethylphenoxyacetamidnorleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengesetzt, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 32 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1% TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1% TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30% bis 60% Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3237,6. BEISPIEL 90 Herstellung des Peptids der SEQ ID NR. 97
    Figure DE000060105547T3_0065
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf einem 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethylphenoxyacetamidnorleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengesetzt, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 32 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1% TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1% TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30% bis 60% Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3637,9. BEISPIEL 91 Herstellung des Peptids der SEQ ID NR. 98
    Figure DE000060105547T3_0066
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf einem 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethylphenoxyacetamidnorleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengesetzt, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 32 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1% TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1% TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30% bis 60% Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3309,7. BEISPIEL 92 Herstellung des Peptids der SEQ ID NR. 99
    Figure DE000060105547T3_0067
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf einem 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethylphenoxyacetamidnorleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengesetzt, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 32 gereinigt. Doppelkopplungen waren an den Resten 36 und 31 erforderlich. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1% TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1% TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30% bis 60% Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3711,1.
  • BEISPIEL 93
  • Herstellung der C-terminalen Carbonsäure-Peptide entsprechend den obigen C-terminalen Amidsequenzen für SEQ. ID. NRN. 7, 40–61, 68–75, 78–80 und 87–98
  • Peptide mit den Sequenzen der SEQ. ID. NRN. 7, 40–61, 68–75, 78–80 und 87–98 wurden auf dem sogenannten Wang-Harz (p-Alkoxybenzylatkoholharz (Bachem, 0,54 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengesetzt, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 32 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1% TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1% TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30% bis 60% Lösungsmittel B in Losungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Die Elektrospray-Massenspektrometrie lieferte einen experimentell bestimmten (M).
  • BEISPIEL 94
  • Herstellung der C-terminalen Carbonsäure-Peptide entsprechend den obigen C-terminalen Amidsequenzen für SEQ. ID. NRN. 62–67, 76, 77, 81–86 und 99
  • Peptide mit den Sequenzen der SEQ. ID. NRN. 62–67, 76, 77, 81–86 und 99 wurden auf dem 2-Chlortritylchloridharz (200–400 mesh), 2% DVB (Novabiochem, 0,4–1,0 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengesetzt, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 32 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1% TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1% TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30% bis 60% Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Die Elektrospray-Massenspektrometrie lieferte einen experimentell bestimmten (M). BEISPIEL 95 Herstellung des Peptids der SEQ ID NR. 100
    Figure DE000060105547T3_0068
  • Das obige amidierte Peptid wurde auf einem 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethylphenoxyacetamidnorleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengesetzt. Generell wurden Einfachkopplungszyklen während der Synthese angewendet und eine Fast Moc-(HBTU-Aktivierung)-Chemie angewendet. Die Schutzent-fernung (Entfernung der Fmoc-Gruppe) an der wachsenden Peptidkette unter Verwendung wurde unter Verwendung von Piperidin erreicht. Eine abschließende Schutzentfernung am vervollständigten Peptidharz wurde unter Verwendung eines Gemischs aus Triethylsilan (0,2 ml), Ethandithiol (0,2 ml), Anisol (0,2 ml), Wasser (0,2 ml) und Tri-fluoressigsäure (15 ml) gemäß standardmäßiger Methoden (Introduction to Cleavage Techniques, Applied Biosystems, Inc.) erreicht. Das Peptid wurde in Ether/Wasser (50 ml) ausgefällt und zentrifugiert. Das Präzipitat wurde in Eisessigsäure rekonstituiert und Lyophilisiert. Das lyophilisierte Peptid wurde in Wasser gelöst. Die rohe Reinheit betrug etwa 75%.
  • Verwendet bei den Reinigungsschritten und der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1% TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1% TFA in ACN).
  • Die das Peptid enthaltende Lösung wurde auf eine präparative C-18-Säule aufgebracht und gereinigt (10% bis 40% Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 40 Minuten). Die Reinheit der Fraktionen wurde isokratisch unter Verwendung einer analytischen C-18-Säule bestimmt. Die reinen Fraktionen wurde gepoolt, was das oben identifizierte Peptid erbrachte. Die analytische RP-HPLC (Gradient 30% bis 50% Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids ergab das Peptidprodukt mit einer beobachteten Rückhaltezeit von 19,2 Minuten. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3171,6; festgestellt 3172. BEISPIEL 96 Herstellung des Peptids der SEQ ID NR. 101
    Figure DE000060105547T3_0069
  • Das obige amidierte Peptid wurde auf einem 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethylphenoxyacetamidnorleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengesetzt, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 95 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1% TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1% TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 36% bis 46% Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids ergab ein Peptidprodukt mit einer beobachteten Rückhaltezeit von 14,9 Minuten. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3179,6; festgestellt 3180. BEISPIEL 97 Herstellung des Peptids der SEQ ID NR. 102
    Figure DE000060105547T3_0070
    Figure DE000060105547T3_0071
  • Das obige amidierte Peptid wurde auf einem 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethylphenoxyacetamidnorleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengesetzt, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 95 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1% TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1% TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 37% bis 47% Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids ergab ein Peptidprodukt mit einer beobachteten Rückhaltezeit von 12,2 Minuten. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3251,6; festgestellt 3253,3. BEISPIEL 98 Herstellung des Peptids der SEQ ID NR. 103
    Figure DE000060105547T3_0072
  • Das obige amidierte Peptid wurde auf einem 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethylphenoxyacetamidnorleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengesetzt, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 95 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1% TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1% TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 35% bis 45% Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids ergab ein Peptidprodukt mit einer beobachteten Rückhaltezeit von 16,3 Minuten. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3193,6; festgestellt 3197. BEISPIEL 99 Herstellung des Peptids der SEQ ID NR. 104
    Figure DE000060105547T3_0073
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf einem 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethylphenoxyacetamidnorleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengesetzt, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 95 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1% TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1% TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30% bis 60% Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3228,6. BEISPIEL 100 Herstellung des Peptids der SEQ ID NR. 105
    Figure DE000060105547T3_0074
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf einem 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethylphenoxyacetamidnorleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengesetzt, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 95 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1% TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1% TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30% bis 60% Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3234,7. BEISPIEL 101 Herstellung des Peptids der SEQ ID NR. 106
    Figure DE000060105547T3_0075
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf einem 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethylphenoxyacetamidnorleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengesetzt, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 95 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1% TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1% TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30% bis 60% Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3250,7. BEISPIEL 102 Herstellung des Peptids der SEQ ID NR. 107
    Figure DE000060105547T3_0076
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf einem 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethylphenoxyacetamidnorleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengesetzt, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 95 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1% TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1% TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30% bis 60% Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3252,6. BEISPIEL 103 Herstellung des Peptids der SEQ ID NR. 108
    Figure DE000060105547T3_0077
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf einem 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethylphenoxyacetamidnorleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengesetzt, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 95 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1% TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1% TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30% bis 60% Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3252,6. BEISPIEL 104 Herstellung des Peptids der SEQ ID NR. 109
    Figure DE000060105547T3_0078
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf einem 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethylphenoxyacetamidnorleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengesetzt, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 95 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1% TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1% TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30% bis 60% Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3200,6. BEISPIEL 105 Herstellung des Peptids der SEQ ID NR. 110
    Figure DE000060105547T3_0079
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf einem 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethylphenoxyacetamidnorleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengesetzt, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 95 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1% TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1% TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30% bis 60% Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3143,5. BEISPIEL 106 Herstellung des Peptids der SEQ ID NR. 111
    Figure DE000060105547T3_0080
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf einem 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethylphenoxyacetamidnorleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengesetzt, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 95 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1% TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1% TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30% bis 60% Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3214,6. BEISPIEL 107 Herstellung des Peptids der SEQ ID NR. 112
    Figure DE000060105547T3_0081
    Figure DE000060105547T3_0082
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf einem 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethylphenoxyacetamidnorleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengesetzt, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 95 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1% TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1% TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30% bis 60% Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3157,5. BEISPIEL 108 Herstellung des Peptids der SEQ ID NR. 113
    Figure DE000060105547T3_0083
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf einem 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethylphenoxyacetamidnorleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengesetzt, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 95 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1% TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1% TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30% bis 60% Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3184,6. BEISPIEL 109 Herstellung des Peptids der SEQ ID NR. 114
    Figure DE000060105547T3_0084
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf einem 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethylphenoxyacetamidnorleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengesetzt, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 95 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1% TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1% TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30% bis 60% Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3127,5. BEISPIEL 110 Herstellung des Peptids der SEQ ID NR. 115
    Figure DE000060105547T3_0085
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf einem 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethylphenoxyacetamidnorleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengesetzt, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 95 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1% TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1% TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30% bis 60% Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3266,4. BEISPIEL 111 Herstellung des Peptids der SEQ ID NR. 116
    Figure DE000060105547T3_0086
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf einem 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethylphenoxyacetamidnorleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengesetzt, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 95 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1% TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1% TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30% bis 60% Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3209,4. BEISPIEL 112 Herstellung des Peptids der SEQ ID NR. 117
    Figure DE000060105547T3_0087
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf einem 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethylphenoxyacetamidnorleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengesetzt, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 95 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1% TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1% TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30% bis 60% Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3200,6. BEISPIEL 113 Herstellung des Peptids der SEQ ID NR. 118
    Figure DE000060105547T3_0088
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf einem 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethylphenoxyacetamidnorleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengesetzt, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 95 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1% TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1% TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30% bis 60% Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3143,5. BEISPIEL 114 Herstellung des Peptids der SEQ ID NR. 119
    Figure DE000060105547T3_0089
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf einem 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethylphenoxyacetamidnorleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengesetzt, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 95 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1% TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1% TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30% bis 60% Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3198,6. BEISPIEL 115 Herstellung des Peptids der SEQ ID NR. 120
    Figure DE000060105547T3_0090
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf einem 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethylphenoxyacetamidnorleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengesetzt, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 95 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1% TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1% TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30% bis 60% Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3141,5. BEISPIEL 116 Herstellung des Peptids der SEQ ID NR. 121
    Figure DE000060105547T3_0091
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf einem 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethylphenoxyacetamidnorleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengesetzt, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 95 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1% TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1% TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30% bis 60% Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3170,6. BEISPIEL 117 Herstellung des Peptids der SEQ ID NR. 122
    Figure DE000060105547T3_0092
    Figure DE000060105547T3_0093
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf einem 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethylphenoxyacetamidnorleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengesetzt, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 95 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1% TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1% TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30% bis 60% Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3113,5. BEISPIEL 118 Herstellung des Peptids der SEQ ID NR. 123
    Figure DE000060105547T3_0094
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf einem 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethylphenoxyacetamidnorleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengesetzt, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 95 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1% TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1% TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30% bis 60% Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3228,6. BEISPIEL 119 Herstellung des Peptids der SEQ ID NR. 124
    Figure DE000060105547T3_0095
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf einem 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethylphenoxyacetamidnorleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengesetzt, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 95 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1% TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1% TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30% bis 60% Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3171,6. BEISPIEL 120 Herstellung des Peptids der SEQ ID NR. 125
    Figure DE000060105547T3_0096
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf einem 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethylphenoxyacetamidnorleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengesetzt, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 95 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1% TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1% TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30% bis 60% Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3172,5. BEISPIEL 121 Herstellung des Peptids der SEQ ID NR. 126
    Figure DE000060105547T3_0097
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf einem 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethylphenoxyacetamidnorleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengesetzt, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 95 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1% TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1% TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30% bis 60% Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3115,4. BEISPIEL 122 Herstellung des Peptids der SEQ ID NR. 127
    Figure DE000060105547T3_0098
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf einem 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethylphenoxyacetamidnorleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengesetzt, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 95 gereinigt. Verwendet bei. der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1% TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1% TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30% bis 60% Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3230,4. BEISPIEL 123 Herstellung des Peptids der SEQ ID NR. 128
    Figure DE000060105547T3_0099
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf einem 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethylphenoxyacetamidnorleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengesetzt, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 95 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1% TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1% TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30% bis 60% Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3198,6. BEISPIEL 124 Herstellung des Peptids der SEQ ID NR. 129
    Figure DE000060105547T3_0100
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf einem 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethylphenoxyacetamidnorleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengesetzt, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 95 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1% TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1% TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30% bis 60% Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3141,5. BEISPIEL 125 Herstellung des Peptids der SEQ ID NR. 130
    Figure DE000060105547T3_0101
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf einem 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethylphenoxyacetamidnorleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengesetzt, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 95 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1% TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1% TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30% bis 60% Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3157,5. BEISPIEL 126 Herstellung des Peptids der SEQ ID NR. 131
    Figure DE000060105547T3_0102
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf einem 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethylphenoxyacetamidnorleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengesetzt, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 95 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1% TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1% TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30% bis 60% Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3100,4. BEISPIEL 127 Herstellung des Peptids der SEQ ID NR. 132
    Figure DE000060105547T3_0103
    Figure DE000060105547T3_0104
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf einem 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethylphenoxyacetamidnorleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengesetzt, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 95 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1% TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1% TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30% bis 60% Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3157,6. BEISPIEL 128 Herstellung des Peptids der SEQ ID NR. 133
    Figure DE000060105547T3_0105
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf einem 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethylphenoxyacetamidnorleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengesetzt, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 95 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1% TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1% TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30% bis 60% Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3100,5. BEISPIEL 129 Herstellung des Peptids der SEQ ID NR. 134
    Figure DE000060105547T3_0106
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf einem 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethylphenoxyacetamidnorleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengesetzt, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 95 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1% TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1% TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30% bis 60% Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3100,5. BEISPIEL 130 Herstellung des Peptids der SEQ ID NR. 135
    Figure DE000060105547T3_0107
  • Das oben identzierte amidierte Peptid wurde auf einem 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethylphenoxyacetamidnorleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengesetzt, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 95 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1% TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1% TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30% bis 60% Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3154,5. BEISPIEL 131 Herstellung des Peptids der SEQ ID NR. 136
    Figure DE000060105547T3_0108
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf einem 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethylphenoxyacetamidnorleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengesetzt, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 95 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1% TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1% TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30% bis 60% Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3143,5. BEISPIEL 132 Herstellung des Peptids der SEQ ID NR. 137
    Figure DE000060105547T3_0109
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf einem 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethylphenoxyacetamidnorleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengesetzt, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 95 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1% TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1% TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30% bis 60% Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3212,4. BEISPIEL 133 Herstellung des Peptids der SEQ ID NR. 138
    Figure DE000060105547T3_0110
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf einem 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethylphenoxyacetamidnorleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengesetzt, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 95 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1% TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1% TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30% bis 60% Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3173,4. BEISPIEL 134 Herstellung des Peptids der SEQ ID NR. 139
    Figure DE000060105547T3_0111
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf einem 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethylphenoxyacetamidnorleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengesetzt, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 95 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1% TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1% TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30% bis 60% Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3156,6. BEISPIEL 135 Herstellung des Peptids der SEQ ID NR. 140
    Figure DE000060105547T3_0112
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf einem 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethylphenoxyacetamidnorleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengesetzt, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 95 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1% TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1% TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30% bis 60% Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3099,5. BEISPIEL 136 Herstellung des Peptids der SEQ ID NR. 141
    Figure DE000060105547T3_0113
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf einem 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethylphenoxyacetamidnorleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengesetzt, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 95 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1% TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1% TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30% bis 60% Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3156,6. BEISPIEL 137 Herstellung des Peptids der SEQ ID NR. 142
    Figure DE000060105547T3_0114
    Figure DE000060105547T3_0115
  • Das oben identfizierte amidierte Peptid wurde auf einem 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethylphenoxyacetamidnorleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengesetzt, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 95 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1% TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1% TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30% bis 60% Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3099,5. BEISPIEL 138 Herstellung des Peptids der SEQ ID NR. 143
    Figure DE000060105547T3_0116
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf einem 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethylphenoxyacetamidnorleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengesetzt, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 95 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1% TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1% TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30% bis 60% Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3156,6. BEISPIEL 139 Herstellung des Peptids der SEQ ID NR. 144
    Figure DE000060105547T3_0117
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf einem 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethylphenoxyacetamidnorleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengesetzt, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 95 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1% TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1% TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30% bis 60% Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3099,5. BEISPIEL 140 Herstellung des Peptids der SEQ ID NR. 145
    Figure DE000060105547T3_0118
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf einem 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethylphenoxyacetamidnorleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengesetzt, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 95 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1% TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1% TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30% bis 60% Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3186,6. BEISPIEL 141 Herstellung des Peptids der SEQ ID NR. 146
    Figure DE000060105547T3_0119
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf einem 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethylphenoxyacetamidnorleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengesetzt, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 95 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1% TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1% TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30% bis 60% Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3129,5. BEISPIEL 142 Herstellung des Peptids der SEQ ID NR. 147
    Figure DE000060105547T3_0120
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf einem 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethylphenoxyacetamidnorleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengesetzt, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 95 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1% TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1% TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30% bis 60% Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3129,5. BEISPIEL 143 Herstellung des Peptids der SEQ ID NR. 148
    Figure DE000060105547T3_0121
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf einem 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethylphenoxyacetamidnorleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengesetzt, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 95 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1% TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1% TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30% bis 60% Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3072,4. BEISPIEL 144 Herstellung des Peptids der SEQ ID NR. 149
    Figure DE000060105547T3_0122
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf einem 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethylphenoxyacetamidnorleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengesetzt, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 95 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1% TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1% TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30% bis 60% Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3172,5. BEISPIEL 145 Herstellung des Peptids der SEQ ID NR. 150
    Figure DE000060105547T3_0123
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf einem 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethylphenoxyacetamidnorleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengesetzt, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 95 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1% TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1% TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30% bis 60% Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3115,5. BEISPIEL 146 Herstellung des Peptids der SEQ ID NR. 151
    Figure DE000060105547T3_0124
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf einem 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethylphenoxyacetamidnorleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengesetzt, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 95 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1% TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1% TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30% bis 60% Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3266,4. BEISPIEL 147 Herstellung des Peptids der SEQ ID NR. 152
    Figure DE000060105547T3_0125
    Figure DE000060105547T3_0126
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf einem 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethylphenoxyacetamidnorleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengesetzt, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 95 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1% TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1% TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30% bis 60% Lösungsmittel B in Losungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3209,4. BEISPIEL 148 Herstellung des Peptids der SEQ ID NR. 153
    Figure DE000060105547T3_0127
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf einem 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethylphenoxyacetamidnorleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengesetzt, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 95 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1% TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1% TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30% bis 60% Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3200,6. BEISPIEL 149 Herstellung des Peptids der SEQ ID NR. 154
    Figure DE000060105547T3_0128
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf einem 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethylphenoxyacetamidnorleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengesetzt, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 95 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1% TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1% TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30% bis 60% Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3143,5. BEISPIEL 150 Herstellung des Peptids der SEQ ID NR. 155
    Figure DE000060105547T3_0129
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf einem 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethylphenoxyacetamidnorleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengesetzt, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 95 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1% TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1% TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30% bis 60% Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3216,5. BEISPIEL 151 Herstellung des Peptids der SEQ ID NR. 156
    Figure DE000060105547T3_0130
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf einem 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethylphenoxyacetamidnorleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengesetzt, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 95 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1% TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1% TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30% bis 60% Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3159,4. BEISPIEL 152 Herstellung des Peptids der SEQ ID NR. 157
    Figure DE000060105547T3_0131
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf einem 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethylphenoxyacetamidnorleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengesetzt, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 95 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1% TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1% TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30% bis 60% Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3200,6. BEISPIEL 153 Herstellung des Peptids der SEQ ID NR. 158
    Figure DE000060105547T3_0132
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf einem 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethylphenoxyacetamidnorleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengesetzt, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 95 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1% TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1% TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30% bis 60% Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3143,5. BEISPIEL 154 Herstellung des Peptids der SEQ ID NR. 159
    Figure DE000060105547T3_0133
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf einem 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethylphenoxyacetamidnorleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengesetzt, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 95 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1% TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1% TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30% bis 60% Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3099,5. BEISPIEL 155 Herstellung des Peptids der SEQ ID NR. 160
    Figure DE000060105547T3_0134
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf einem 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethylphenoxyacetamidnorleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengesetzt, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 95 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1% TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1% TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30% bis 60% Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3081.4. BEISPIEL 156 Herstellung des Peptids der SEQ ID NR. 161
    Figure DE000060105547T3_0135
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf einem 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethylphenoxyacetamidnorleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengesetzt, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 95 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1% TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1% TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30% bis 60% Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3172.5. BEISPIEL 157 Herstellung des Peptids der SEQ ID NR. 162
    Figure DE000060105547T3_0136
    Figure DE000060105547T3_0137
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf einem 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethylphenoxyacetamidnorleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengesetzt, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 95 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1% TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1% TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30% bis 60% Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3115.5. BEISPIEL 158 Herstellung des Peptids der SEQ ID NR. 163
    Figure DE000060105547T3_0138
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf einem 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethylphenoxyacetamidnorleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengesetzt, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 95 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1% TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1% TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30% bis 60% Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3157.5. BEISPIEL 159 Herstellung des Peptids der SEQ ID NR. 164
    Figure DE000060105547T3_0139
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf einem 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethylphenoxyacetamidnorleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengesetzt, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 95 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1% TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1% TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30% bis 60% Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3100.4. BEISPIEL 160 Herstellung des Peptids der SEQ ID NR. 165
    Figure DE000060105547T3_0140
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf einem 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethylphenoxyacetamidnorleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengesetzt, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 95 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1% TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1% TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30% bis 60% Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3171.6. BEISPIEL 161 Herstellung des Peptids der SEQ ID NR. 166
    Figure DE000060105547T3_0141
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf einem 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethylphenoxyacetamidnorleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengesetzt, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 95 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1% TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1% TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30% bis 60% Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3114.5. BEISPIEL 162 Herstellung des Peptids der SEQ ID NR. 167
    Figure DE000060105547T3_0142
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf einem 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethylphenoxyacetamidnorleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengesetzt, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 95 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1% TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1% TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30% bis 60% Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 4033.5. BEISPIEL 163 Herstellung des Peptids der SEQ ID NR. 168
    Figure DE000060105547T3_0143
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf einem 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethylphenoxyacetamidnorleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengesetzt, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 95 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1% TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1% TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30% bis 60% Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3984.4. BEISPIEL 164 Herstellung des Peptids der SEQ ID NR. 169
    Figure DE000060105547T3_0144
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf einem 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethylphenoxyacetamidnorleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengesetzt, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 95 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1% TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1% TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30% bis 60% Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 4016,5. BEISPIEL 165 Herstellung des Peptids der SEQ ID NR. 170
    Figure DE000060105547T3_0145
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf einem 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethylphenoxyacetamidnorleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengesetzt, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 95 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1% TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1% TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30% bis 60% Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3861.3. BEISPIEL 166 Herstellung des Peptids der SEQ ID NR. 171
    Figure DE000060105547T3_0146
  • Das oben identzierte amidierte Peptid wurde auf einem 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethylphenoxyacetamidnorleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengesetzt, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 95 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1% TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1% TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30% bis 60% Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3746.1. BEISPIEL 167 Herstellung des Peptids der SEQ ID NR. 172
    Figure DE000060105547T3_0147
    Figure DE000060105547T3_0148
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf einem 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethylphenoxyacetamidnorleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengesetzt, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 95 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1% TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1% TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30% bis 60% Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3742.1. BEISPIEL 168 Herstellung des Peptids der SEQ ID NR. 173
    Figure DE000060105547T3_0149
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf einem 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethylphenoxyacetamidnorleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengesetzt, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 95 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1% TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1% TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30% bis 60% Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3693,1. BEISPIEL 169 Herstellung des Peptids der SEQ ID NR. 174
    Figure DE000060105547T3_0150
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf einem 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethylphenoxyacetamidnorleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengesetzt, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 95 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1% TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1% TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30% bis 60% Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3751.2. BEISPIEL 170 Herstellung des Peptids der SEQ ID NR. 175
    Figure DE000060105547T3_0151
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf einem 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethylphenoxyacetamidnorleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengesetzt, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 95 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1% TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1% TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30% bis 60% Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3634,1. BEISPIEL 171 Herstellung des Peptids der SEQ ID NR. 176
    Figure DE000060105547T3_0152
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf einem 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethylphenoxyacetamidnorleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengesetzt, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 95 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1% TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1% TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30% bis 60% Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3526,9. BEISPIEL 172 Herstellung des Peptids der SEQ ID NR. 177
    Figure DE000060105547T3_0153
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf einem 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethylphenoxyacetamidnorleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengesetzt, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 95 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1% TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1% TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30% bis 60% Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3477,9. BEISPIEL 173 Herstellung des Peptids der SEQ ID NR. 178
    Figure DE000060105547T3_0154
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf einem 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethylphenoxyacetamidnorleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengesetzt, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 95 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1% TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1% TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30% bis 60% Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3519,9. BEISPIEL 174 Herstellung des Peptids der SEQ ID NR. 179
    Figure DE000060105547T3_0155
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf einem 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethylphenoxyacetamidnorleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengesetzt, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 95 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1% TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1% TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30% bis 60% Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3307.7. BEISPIEL 175 Herstellung des Peptids der SEQ ID NR. 180
    Figure DE000060105547T3_0156
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf einem 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethylphenoxyacetamidnorleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengesetzt, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 95 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1% TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1% TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30% bis 60% Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3186,5. BEISPIEL 176 Herstellung des Peptids der SEQ ID NR. 181
    Figure DE000060105547T3_0157
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf einem 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethylphenoxyacetamidnorleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengesetzt, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 95 gereinigt. Doppelkopplungen waren an den Resten 37, 36 und 31 erforderlich. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1% TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1% TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30% bis 60% Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 4121,1. BEISPIEL 177 Herstellung des Peptids der SEQ ID NR. 182
    Figure DE000060105547T3_0158
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf einem 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethylphenoxyacetamidnorleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengesetzt, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 95 gereinigt. Doppelkopplungen waren an den Resten 37, 36 und 31 erforderlich. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1% TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1% TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30% bis 60% Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 4173,2. BEISPIEL 178 Herstellung des Peptids der SEQ ID NR. 183
    Figure DE000060105547T3_0159
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf einem 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethylphenoxyacetamidnorleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengesetzt, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 95 gereinigt. Doppelkopplungen waren an den Resten 36 und 31 erforderlich. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1% TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1% TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30% bis 60% Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3796,1. BEISPIEL 179 Herstellung des Peptids der SEQ ID NR. 184
    Figure DE000060105547T3_0160
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf einem 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethylphenoxyacetamidnorleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengesetzt, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 95 gereinigt. Eine Doppelkopplung war am Rest 31 erforderlich. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1% TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1% TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30% bis 60% Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3871,1. BEISPIEL 180 Herstellung des Peptids der SEQ ID NR. 185
    Figure DE000060105547T3_0161
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf einem 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethylphenoxyacetamidnorleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengesetzt, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 95 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1% TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1% TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30% bis 60% Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3750,2. BEISPIEL 181 Herstellung des Peptids der SEQ ID NR. 186
    Figure DE000060105547T3_0162
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf einem 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethylphenoxyacetamidnorleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengesetzt, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 95 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1% TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1% TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30% bis 60% Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3408,8. BEISPIEL 182 Herstellung des Peptids der SEQ ID NR. 187
    Figure DE000060105547T3_0163
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf einem 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethylphenoxyacetamidnorleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengesetzt, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 95 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1% TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1% TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30% bis 60% Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 4120,6. BEISPIEL 183 Herstellung des Peptids der SEQ ID NR. 188
    Figure DE000060105547T3_0164
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf einem 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethylphenoxyacetamidnorleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengesetzt, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 95 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1% TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1% TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30% bis 60% Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 4005,5.
  • BEISPIEL 184
  • Herstellung der C-terminalen Carbonsäure-Peptide entsprechend den obigen C-terminalen Amidsequenzen für Peptide der SEQ. ID. NRN. 100–166, 172–177, 179–180 und 185–188
  • C-terminale Carbonsäure-Peptide entsprechend den amidierten Peptiden der SEQ. ID. NRN. 100–166, 172–177, 179–180 und 185–188 wurden auf dem sogenannten Wang-Harz (p-Alkoxybenzylalkoholharz (Bachem, 0,54 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengesetzt, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 95 beschrieben gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1% TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1% TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30% bis 60% Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Die Elektrospray-Massenspektrometrie lieferte einen experimentell bestimmten (M).
  • BEISPIEL 185
  • Herstellung der C-terminalen Carbonsäure-Peptide entsprechend den obigen C-terminalen Amidsequenzen für Peptide der SEQ. ID. NRN. 167–171, 178 und 181–184
  • C-terminale Carbonsäure-Peptide entsprechend den amidierten Peptiden der SEQ. ID. NRN. 167–171, 178 und 181–184 wurden auf dem 2-Chlortritylchloridharz (200–400 mesh), 2% DVB (Novabiochem, 0,4–1,0 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengesetzt, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in. Beispiel 95 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1% TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1% TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30% bis 60% Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Die Elektrospray-Massenspektrometrie lieferte einen experimentell bestimmten (M).
  • Beispiel 186
  • Bewertung der Senkbarkeit der Triglyceride beim Menschen
  • Die Sicherheit, Tolerierbarkeit und Wirksamkeit des synthetischen Exendin-4 wurde bei 24 Patienten mit Diabetes Typ 2 ausgewertet, die zuvor durch Diät, orale hypoglykämische Mittel (OHA) oder Insulin in einer einfachblinden. Placebo-kontrollierten zweiperiodischen Crossover-Studie behandelt worden waren. Die Studie verglich die Wirkungen vielfacher Dosen von synthetischem Exendin-4 und Placebo bei zweimal täglicher Gabe (vor dem Frühstück und Abendessen) über fünf Tage hinweg. Nach dem Screening wurden die Patienten willkürlich zum Erhalt von synthetischem Exendin-4 oder Placebo für fünf Tage zugeordnet. Nach einer zwei- bis dreitägigen Absetzperiode wechselten die Patienten die Gruppe und erhielten die alternative Therapie für die nächsten fünf Tage.
  • Vierzehn Tage nach der Randomisierung wurde de OHA-Therapie gestoppt, und wurden die Insulin-anwendenden Patienten mit einer einzelnen NPH-hs-Injektion zur Anwendung während der Studie stabilisiert. Jeder Patient wurde für den Erhalt von subkutanen Injektionen (BID) von Placebo oder 0,1 μg/kg synthetischem Exendin-4 für fünf Tage randomisiert. Nach einer zwei- bis dreitägigen Absetzperiode wurden die Patienten willkürlich zur anderen Behandlungsgruppe über Kreuz zugeteilt. Die Plasmaglucose-, Glukagon- und Serumtriglycerid-Konzentrationen wurden im Fastenzustand und als Reaktion auf eine 7 kcal/kg Sustacal®-Mahlzeit ausgewertet, die zum Zeitpunkt der synthetischen Exendin-4/Placebo-am-Injektion an Tagen 1 und 5 gegeben wurde. Die Magenentleerung wurde durch Beimengung von 20 mg/kg Flüssigacetaminophen (ACET) in die Sustacal®-Mahlzeit und Messen der Serum ACET-Konzentrationen ausgewertet. Berichtete Nebenwirkungen, EKG, körperliche Untersuchung und Sicherheits-Laborüberwachung ergaben keine Sicherheitsprobleme. Übelkeit, Erbrechen und Hypoglykämie waren die häufigsten Nebenwirkungen, die allerdings alle als von leichter Stärke berichtet wurden.
  • Bedeutsamerweise waren postprandial zirkulierende Triglyceride, Plasmaglucose und Glukagon nach dem synthetischen Exendin-4 im Vergleich zum Placebo an beiden Tagen 1 und 5 signifikant reduziert.
  • Am Tag 5 betrug der 5-Stunden-zeitgewichtete-Mittelwert ± SE-Abweichung für die Plasmaglucose von der Grundlinie –7,7 ± 5,1 mg/dl für AC2993 im Vergleich zu 67,2 ± 7,9 mg/dl für Placebo (P < 0,0001).
  • 3 Stunden postprandial war die Plasmaglukagon-Fläche unter der Kurve (AUC) um 23% vermindert im Vergleich zu Placebo (P = 0,0123), und die postprandialen Triglycerid-Spitzenkonzentrationen waren um 24% vermindert im Vergleich zu Placebo (P = 0,0001).
  • Das 5-Stunden-gemittelte Gesamt-ACET war um 57% vermindert im Vergleich zu PBO, was eine Verlangsamung der Magenentleerung anzeigt. Zusammenfassend ergab die subkutane Injektion von 0,1 μg/kg synthetisches Exendin-4 bei Patienten mit Diabetes Typ 2 keine Sicherheitsprobleme, verminderte postprandial zirkulier-ende Triglycerid-, Plasmaglucose- und Glukagonkonzentrationen und eine verlang-samte Magenentleerung.
  • Verschiedene Modifikationen der Erfindung über die hierin gezeigten und beschriebenen hinaus werden für Fachleute des Gebiets aus der vorangegangenen Beschreibung erkennbar sein; diese liegen innerhalb des Schutzumfangs der folgenden Ansprüche.

Claims (11)

  1. Verwendung eines Exendins oder eines Exendin-Agonisten zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung von Hypertriglyceridämie bei einem menschlichen oder einem tierischen Patienten, wobei das genannte Exendin oder der genannte Exendin-Agonist aus Exendin-4-säure, Exendin-4 (1-30), Exendin-4-(1-30)-amid, Exendin-4-(1-28)-amid, 14Leu, 25Phe-Exendin-4, 14Leu, 25Phe-Exendin-4-(1-28)-amid, Exendin-3 oder Exendin-4 ausgewählt ist und wobei die genannte Hypertriglyceridämie der postprandiale Triglycerid-Spiegel ist.
  2. Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei das genannte Exendin oder der genannte Exendin-Agonist kontinuierlich verabreicht werden soll.
  3. Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei das genannte Exendin oder der genannte Exendin-Agonist durch Injektion verabreicht werden soll.
  4. Verwendung gemäß Anspruch 3, wobei die Injektion eine subkutane Injektion ist.
  5. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei etwa 1 μg bis etwa 1 mg des Exendins oder des Exendin-Agonisten pro Tag verabreicht werden soll.
  6. Verwendung gemäß Anspruch 5, wobei etwa 1 μg bis etwa 500 μg des Exendins oder Exendin-Agonisten pro Tag verabreicht werden soll.
  7. Verwendung gemäß Anspruch 6, wobei etwa 1 μg bis etwa 100 μg des Exendins oder des Exendin-Agonisten pro Tag verabreicht werden soll.
  8. Verwendung gemäß Anspruch 7, wobei etwa 3 μg bis etwa 50 μg des Exendins oder des Exendin-Agonisten pro Tag verabreicht werden soll.
  9. Verwendung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei der genannte Patient ein Mensch ist.
  10. Verwendung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei eine therapeutisch wirksame Menge eines Statins zusammen mit dem Exendin oder dem Exendin-Agonisten verabreicht werden soll.
  11. Verwendung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei der genannte Patient an einer Herzerkrankung leidet.
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