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Gebiet der
Erfindung
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Die
Erfindung betrifft Zusammensetzungen, die bei Verfahren zum Deformieren
einer ausgewählten Gewebestruktur
für die
Behandlung von beispielsweise Inkontinenz, vesikoureteralem Reflux
oder gastroösophagealem
Reflux verwendet werden.
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Hintergrund
der Erfindung
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In
der jüngeren
Vergangenheit ist Harninkontinenz erfolgreich durch die Verwendung
minimalinvasiver chirurgischer Mittel behandelt worden. Ein Verfahren,
das verwendet worden ist, um Patienten mit Harninkontinenz zu behandeln,
ist die periurethrale oder transurethrale Injektion einer Zusammensetzung,
die kommerziell in Kanada als „Polytef" und als „Urethrin" verkauft wird. „Polytef" ist eine Paste,
die aus einer fünfzig:fünfzig (50/50)
Gewichtsmischung aus Glyzerinflüssigkeit
und PTFE-Partikeln besteht. Nach der Injektion wird jedoch das Glyzerin über eine
Zeitspanne leicht in den Körper
abgeleitet und dann metabolisiert oder eliminiert, wodurch nur die
PTFE-Partikel zurückgelassen
werden. Dies bedeutet, dass nur fünfzig (50) Prozent des injizierten
Gewichtes an der Injektionsstelle verbleiben. Entsprechend muss
der Chirurg ein erheblich größeres Volumen
injizieren als erforderlich ist und kann den Harnleiter unabsichtlich
weiter adaptieren als erwünscht
ist. Dieser Verschluss könnte
möglicherweise
vollständig
sein und den Patienten somit in einen Zustand einer zeitlichen Harnverhaltung
versetzen. Zusätzlich
macht die Tatsache, dass ein großer Teil des injizierten Volumens verschwindet,
es für
den Arzt schwierig, mit dem Auge abzuschätzen, was eine geeignete Menge
der zu injizierenden PTFE-Paste ist. Im Ergebnis wird der Arzt wahrscheinlich
ein nicht ausreichendes Pastenvolumen injizieren. Der Eingriff kann
deshalb fehlschlagen und mehrere Eingriffe, um zusätzliche
Paste zu injizieren, können
erforderlich sein. Ein zusätzlicher
Nachteil der PTFE-Paste besteht darin, dass die Größe der PTFE-Partikel
ausreichend gering ist, um zu erlauben, dass die Partikel zu anderen
Stellen des Körpers
wandern, wie beispielsweise die Lungen, das Gehirn etc. Es ist bekannt,
dass PTFE-Partikel
eine Gewebreaktion induzieren und PTFE-induzierte Granuloma bei
bestimmten Individuen ausbilden. Die Gewebereaktion auf PTFE hat
Bedenken hinsichtlich der Sicherheit der Patienten hervorgebracht.
Auch ist die PTFE-Paste hoch viskos und kann nur injiziert werden,
indem ein hoher Injektionsdruck (IF) angelegt wird. Oft wird dies
begleitet von der Verwendung einer Injektionshilfsvorrichtung, um
die hoch viskose PTFE-Paste durch eine Nadel von einer akzeptablen
Größe bei akzeptablen
Strömungsgeschwindigkeiten
abzugeben.
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Eine
Alternative zur Verwendung der PTFE-Paste besteht darin, eine Kollagensuspension
zu verwenden. Die Kollagensuspension wird in der gleichen An und
Weise wie die PTFE-Paste injiziert, um eine fibröse Gewebemasse um die Augmentierungsstelle
auszubilden. Diese fibröse
Masse wird durch die Kollageninjektion erzeugt, verringert sich
jedoch hinsichtlich ihrer Größe und bricht über die
Zeit zusammen, da sie letztendlich vom Patientenkörper abgebaut
wird. Im Ergebnis sind weitere Injektionen periodisch erforderlich.
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Eine
weitere Alternative besteht darin, Silikon-Partikel zu injizieren,
die in einer wässrigen
Polyvinylpyrrolidon (PVP)-Lösung
dispergiert sind. Diese Kombination weist die gleichen Probleme
wie die PTFE-Paste dahingehend auf, dass die Polyvinylpyrrolidon-Lösung leicht
von der Injektionsstelle abgeleitet wird, wodurch nur das Volumen
der zurückbleibenden
Silikonpartikel übrigbleibt,
und dahingehend, dass infolge ihrer hohen Viskosität eine erhebliche
Kraft erforderlich ist, um die Silikondispersion durch eine Nadel
mit einer akzeptablen Größe zu injizieren,
wobei es für
den Chirurgen notwendig ist, eine Injektionshilfsvorrichtung zu
verwenden, um die Injektion zu bewerkstelligen.
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Ein
weiteres Material, das injiziert worden ist, ist autologes Fett.
Dies wies insoweit ähnliche
Probleme auf wie Kollagen, als dass der Körper es letztendlich abbaut
und es verschwindet. Das Ernten des autologen Fettes und seine Verarbeitung
für die
Injektion ist auch zeitintensiv und liefert ein variables Ausmaß an klinischer
Verbesserung.
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Vorrichtungen
sind hergestellt worden, die versuchen, diese Nachteile zu überwinden.
Eine Vorrichtung ist eine aufblasbare Silikonkugel, die durch eine
Nadel geführt
wird und mit PVP in dem gleichen Gebiet aufgeblasen wird, in das
die anderen Materialien injiziert werden. Es gibt jedoch einige
mit dieser Vorrichtung verbundene Probleme. Es ist eine empfindliche
mechanische Vorrichtung, deren Ventile, Gehäuse und Strukturverbindungen
mechanisch versagen können.
Die fixierte Geometrie der Kugel, das potentielle Wandern entlang
des Implantationsweges oder die Extrusion der Vorrichtung durch
die periurethralen Gewebe sind auch weitere Nachteile.
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Hydrogelpartikel
liefern wünschenswerte
mechanische und Gewebeantwortseigenschaften; sie müssen jedoch
in einem nicht-wässrigen
Träger
für die
Injektion resuspendiert werden. Dies erlaubt die einfache Injektion
von kleinen, dehydratisierten Partikeln, die später in situ nach der Clearance
der Carrier anschwellen können.
Diese injizierbaren Suspensionen leiden unter dem Mangel, dass sich
die Partikel absetzen und abtrennen, wenn die Zusammensetzung über längere Zeiträume gelagert
wird. Das Absetzen wird durch die inhärenten Dichteunterschiede zwischen
Partikeln und Träger
bedingt. Dieses Phänomen
macht es erforderlich, dass die Suspension entweder gemischt oder
zum Zeitpunkt der Verwendung erneut gemischt wird, um zum Injektionszeitpunkt
eine gleichförmige
Suspension zu erhalten. Das Mischungserfordernis ist sowohl unkomfortabel,
kann zusätzliche
Ausrüstung
bedingen und kann, wenn es nicht sorgfältig durchgeführt wird,
sogar zu einer ungleichmäßigen Plazierung
von Partikeln führen,
wenn sie in Geweben injiziert werden, wodurch möglicherweise ein schlechtes
Eingriffsergebnis bedingt wird. Nachteilig ist auch das Potential
der abgesetzten Partikel, die Nadel während der Injektion zu verlegen.
Berg, et al., unternehmen in dem US-Patent 5,007,940 einen Versuch,
die oben angegebenen Probleme zu überwinden, indem dicht gepackte,
vollständig
hydratisierte Hydrogelpartikel in Scheibenform verwendet werden,
die sich deformieren, während
sie durch eine Nadel während
der Injektion geführt
werden. Die dichte Packung der Partikel beseitigt Probleme des Partikelabsetzens,
da sich benachbarte Partikel berühren
und dadurch das Gewicht der Partikel über ihnen stützen. Dieser Stand
der Technik lehrt, dass die Deformierbarkeit von Hydrogelpartikeln
ausreichend ist, um eine Injektion mit einer dichten Packung zu
erlauben (d. h. keine freie Trägerflüssigkeit).
Die Herstellung der in US-Patent Nr. 5,007,940 beschriebenen Partikel
ist komplex und kostenintensiv und sie sind nicht kommerziell verwendet worden.
Trotz ihrer großen
Deformierbarkeit haben auch die dicht gepackten Partikel noch eine
vergleichsweise hohe Viskosität
aufgewiesen, wobei ihre Verwendung die Verwendung von Nadeln mit
einem vergleichsweise großen
Innendurchmesser und die Anwendung von vergleichsweise großen Injektionskräften notwendig
gemacht hat, um die Einführung
in einen Patienten zu erreichen.
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Van
Bladel et al. offenbaren in US-Patent 5,813,411, dass die Injektion
einer dicht gepackten Suspension aus Hydrogelpartikeln leichter
gemacht wird, wenn ein organisches Mittel zu der die Partikel quellenden wässrigen
Lösung
gegeben wird. Unsere Versuche, diese Ausführungsform ohne die Aufnahme
von überschüssiger Suspensionsflüssigkeit
in die Praxis umzusetzen, haben immer noch mehrere Probleme mit
sich gebracht. Am erheblichsten ist dabei, dass die organischen
Zusätze
die Partikel dehydrieren und schrumpfen und doch nach Clearance
der dehydratisierenden organischen Verbindung in dem Körper das
Implantat auf ein Volumen anschwellen wird, das größer ist
als das ursprünglich
injizierte. Dies kann erhebliche Probleme bei der urethralen Augmentation
bedingen, wo das zusätzliche
Schwellen des Implantates einen Verschluss des Harnleiters bedingen
kann, was zu Schwierigkeiten beim Urinieren oder sogar zur Retention
führen
kann. Zusätzlich
können
die hohen Belastungen, die auf dicht gepackte Partikel ausgeübt werden,
wenn sie während des
Injektionsvorganges in den Sitz von Nadeln gezwungen werden, zu
einem Bruch der Partikel führen.
Dies ist besonders für
stark gequollene Hydrogele und für
jene erheblich, die eine Brüchigkeit
aufweisen. Eine weitere Dehydratisierung der Partikel durch den
Zusatz von mehr organischer Verbindung führt entweder zu einem Absetzen
der Partikel, wenn die Partikel erheblich dehydratisiert werden,
oder verschlimmert das überschüssige in
situ-Quellen des
Implantates oder erhöht
die erforderliche Injektionskraft. Das Absetzen erhöht auch die
Möglichkeit,
dass während
der Implantation die Nadel verlegt wird.
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Wallace
et al. lehren in US-Patent 4,803,075 den Zusatz eines Polymerschmiermittels
zu einer wässrigen
Lösung
aus Partikeln, um die Injektionskräfte für injizierbare partikuläre Weichgewebefüllmittel
zu verringern. Dieser Zusatz zu einer Trägerflüssigkeit verhindert nicht das
Absetzen von Partikeln aus der Lösung während der
Lagerung und kann daher noch ein erneutes Mischen einer Suspension
zum Zeitpunkt der Verwendung erforderlich machen.
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Entsprechend
wäre es
wünschenswert,
eine Zusammensetzung zu haben, die zum Zeitpunkt der Verwendung
leicht zu injizieren ist, ohne dass sie rekonstituiert werden muss
oder eine Injektionshilfsvorrichtung verwendet werden muss, um sie
zu injizieren. Es wäre
auch wünschenswert,
eine Zusammensetzung zu haben, deren Volumen sich nach der Injektion
nicht verändern
wird, die weich genug ist, um keine Gewebeantwort/-reaktion zu verursachen,
während
sie noch fest genug ist, um die erforderliche Konstriktion bereitzustellen,
und die nicht von der Injektionsstelle dissipiert oder wandert,
wodurch erlaubt wird, dass der Harnleiter die anfängliche
chirurgische Anpassung beibehält.
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Zusammenfassung
der Erfindung
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Die
vorliegende Erfindung stellt eine Zusammensetzung und ein Verfahren
zum Ausbauen oder Deformieren von Weichgewebe bereit. Die Zusammensetzung
umfasst einen kontinuierlichen Träger, der ein wässriges
Lösungsmittel
umfasst, wobei darin ein Hydrogel und ein Dehydratisierungsmittel
gelöst
sind, wobei die kontinuierliche Phase ein Feststoff bei einer Temperatur
von weniger als etwa 10 °C
oder mehr als etwa 30 °C
ist und eine Flüssigkeit
bei Temperaturen zwischen etwa 10 °C und etwa 30 °C ist; und
eine diskontinuierliche Phase umfassend eine Vielzahl von hydrophilen
Hydrogelpartikeln, die in dem wässrigen
Lösungsmittel schwellbar
sind, die nicht bioabbaubar sind für Zeitspannen von mehr als
einem Jahr und die einen hydratisierten Durchmesser von mehr als
etwa 25 Mikron nach Hydratisieren durch physiologische Flüssigkeit
aufweisen, wobei ein Endvolumen der hydrophilen Hydrogelpartikel
nach Hydratisierung durch physiologische Flüssigkeit im Wesentlichen das
gleiche ist wie das anfängliche
Volumen der Zusammensetzung.
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Detaillierte
Beschreibung der Erfindung
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Zusammensetzungen
der vorliegenden Erfindung umfassen eine kontinuierliche Trägerphase
und eine diskontinuierliche Füllphase.
Die diskontinuierliche Füllphase
umfasst diskrete, quellbare, hydrophile Hydrogelpartikel. Unter
quellbar wird verstanden, dass die Hydrogelfüllpartikel in dem wässrigen
Lösungsmittel der
kontinuierlichen Phase im Wesentlichen unlöslich sind, aber nach Injektion
in Weichgewebe infolge Hydratisierung durch physiologische Flüssigkeit
von einem anfänglichen
dehydratisierten Volumen auf ein letztendliches hydratisiertes Volumen
anschwellen werden, das im Wesentlichen das gleiche ist, wie das
anfängliche Gesamtvolumen
der in das aufzubauende Gewebe injizierten Zusammensetzung. Die
Hydrogelfüllpartikel müssen eine
chemische Zusammensetzung aufweisen, so dass sie im Körper des
Patienten nicht abgebaut werden, d. h. bioabgebaut werden, für Zeitspannen
von mehr als einem Jahr.
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Die
kontinuierliche Phase umfasst einen Hydrogelträger, der ein Feststoff ist,
d. h. unter Lagerbedingungen d. h. unter Kühlung, nicht gießfähig ist
und nicht abläuft,
aber eine gießfähige Flüssigkeit
bei Temperaturen wird, wo die Zusammensetzung verwendet werden soll,
d. h. bei Raumtemperatur. Bevorzugterweise ist der Hydrogelträger ein
Feststoff bei Temperaturen von weniger als etwa 10 °C und mehr
als etwa 30 °C, wird
aber flüssig
bei Temperaturen zwischen etwa 10 °C und 30 °C. Das Dehydratisierungsmittel
wird in dem wässrigen
Lösungsmittel
aufgelöst
und dient dazu, die hydrophilen Hydrogelfüllpartikel zu dehydratisieren.
Es ist für
die Erfindung wichtig, dass das in der kontinuierlichen Phase verwendete
wässrige
Lösungsmittel
ein solches ist, in dem sowohl der Hydrogelträger löslich ist als auch die Hydrogelfüllpartikel
quellbar sind.
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Das
Verfahren zum Aufbauen von Weichgeweben umfasst das Injizieren eines
zuvor festgelegten Volumens der Zusammensetzung direkt in die Gewebestelle,
die des Aufbaus, z. B. des Füllens,
bedarf. Das Volumen der Injektion wird so injiziert, dass ein Anpassen
des Harnleitergewebes erreicht wird. Nach Implantation der Zusammensetzung
werden der Hydrogelträger
und das Dehydratisierungsmittel durch den Körper innerhalb von sechs Monaten
entfernt und die hydrophilen Hydrogelfüllpartikel bleiben zurück, um ein
dauerhaftes Füllen
bereitzustellen. Das Verhältnis
von Hydrogelträger:Dehydratisierungsmittel:Hydrogelfüllpartikel
ist so ausgewählt,
dass sich das hydratisierte Endvolumen von Hydrogelfüllpartikeln,
nachdem sie einmal mit physiologischer Flüssigkeit hydratisiert worden
sind, eng dem anfänglichen
Volumen der in die Gewebestelle injizierten Zusammensetzung annähert. Dies
beruht auf der Verwendung des Dehydratisierungsmittels in relativen
Mengen, die wirksam sind, um die hydrophilen Hydrogelfüllpartikel
verglichen mit ihrem hydratisierten Volumen in physiologischer Flüssigkeit
in einen dehydratisierten Zustand zu schrumpfen. Die Masse der hydrophilen
Hydrogelfüllpartikel
wird daher so ausgewählt,
dass nach Entfernen des Hydrogelträgers und des Dehydratisierungsmittels
von der Implantationsstelle die Hydrogelfüllpartikel anschwellen, um
das Volumen des Trägers
und des Dehydratisierungsmittels zu ersetzen, das die Implantationsstelle
verlässt.
Dieses Konzept wird als eine Injektion mit „kontrolliertem Volumen" bezeichnet.
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Die
vorliegende Erfindung liefert gegenüber herkömmlichen Aufbauzusammensetzungen
drei erhebliche Vorteile. Zuerst liefert es den Vorteil einer geringen
Irritation und einer guten gewebemechanischen Compliance-Übereinstimmung
durch die Verwendung von Hydrogelpartikeln als das haltbare Füllmittel.
Zweitens liefert die Verwendung eines Hydrogelträgers, der unter Lagerbedingungen
ein Feststoff ist, den Vorteil der Lagerstabilität. Beispielsweise besteht nicht
die Notwendigkeit, die Zusammensetzung zum Zeitpunkt der Verwendung
infolge der Trennung der kontinuierlichen und diskontinuierlichen
Phasen erneut zu mischen. Drittens liefert das Dehydratisierungsmittel
den Vorteil einer leichteren Injektion in das Gewebe, da die Hydrogelpartikelgröße durch
Dehydratisierung verringert ist und, noch wichtiger, ein Implantat
bereitstellt, das sich eng dem anfänglichen Volumen der injizierten
Zusammensetzung annähert.
Diese „Volumenbeibehaltungs"-Eigenschaft begründet einen Unterschied
zu herkömmlichen
injizierbaren Kollagen, PTFE und Silikonsuspensionen, die implantierte
Endvolumina liefern, d. h., die, nachdem der entsprechende Träger die
Implantationsstellen verlässt,
geringer sind als das ursprüngliche
Volumen der in die Gewebestelle injizierten Zusammensetzung.
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Die
hydrophilen Hydrogelfüllpartikel
behalten, abhängig
vom Grad der Dehydratisierung, eine erhebliche Deformierbarkeit
bei, solange sie etwas Wasser zurückhalten. Sehr steife und nicht-deformierbare
Partikel können
schwierig zu injizieren sein und zu einem Verlegen der Nadel führen. Es
ist wichtig, dass der Umfang der Dehydratisierung der Hydrogelfüllpartikel
so ausgewählt
ist, dass er ein Gleichgewicht zwischen dem Vorteil einer verringerten
Hydrogelpartikelgröße und dem
Nachteil von steiferen, nicht deformierbaren Partikeln liefert,
da eine jede Eigenschaft die Injizierbarkeit der dehydratisierten
Hydrogelpartikel beeinflusst. Dies wird erreicht, indem eine Menge
an Dehydratisierungsmittel verwendet wird, die wirksam ist, um das
geeignete Gleichgewicht an Eigenschaften bereitzustellen.
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Die
hydrophilen Hydrogelfüllpartikel
umfassen ein hydrophiles Polymernetzwerk, das in wässrigen
Medien quellbar ist. Die Partikel sind hydrophil und absorbieren
wenigstens 20 % ihrer Trockenmasse in Wasser, bevorzugterweise über 100
%. Die Partikel werden so verarbeitet, dass sie in ihrem vollständig hydratisierten Zustand
einen Durchmesser von mehr als etwa 25 μm, bevorzugterweise einen Durchmesser
von mehr als 50 μm
aufweisen. Die Partikel können
eine unregelmäßige Form
aufweisen. Die Durchmesser beziehen sich somit auf äquivalente
Längen,
die die größte Einzelrichtung
der Partikelgröße beschreiben.
Es wird von den Fachleuten verstanden werden, dass es bei den tatsächlichen
Präparaten
Spuren von Partikeln außerhalb
dieses Größenbereiches
geben kann.
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Mögliche Polymere,
die als hydrophile Hydrogelfüllpartikel
verwendet werden können,
können
aus der Gruppe ausgewählt
werden umfassend Polyethylenoxide, Polypropylenoxide, Polyvinylalkohole,
Polyvinylpyrrolidone, Polyethylenimine, Polyacrylamide, Polyacrylonitrile,
PolyHEMA-Polymere, Hypan-Polymere, Stärkeglykolatpolymere, quervernetzte,
Acrylsäure-basierte
Polymere (z. B. Carbopol, BFGoodrich, Charlotte, NC), Kohlenhydrate
und Proteine. Es wird auch verstanden werden, dass Derivate derartiger
Polymere, Copolymere und/oder Mischungen und Gemische der verschiedenen
Polymerfamilien in dieser Erfindung verwendet werden können.
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Bevorzugte
Hydrogelfüllpartikel
umfassen durch Bestrahlung quervernetztes Polyvinylpyrrolidon (PVP).
PVP ist nicht toxisch und ist biokompatibel. Es ist nicht bekannt,
dass quervernetztes PVP biologisch abbaubar ist und somit würden PVP-Hydrogelpartikel
Fülleigenschaften über mehr
als ein Jahr bereitstellen. Während
PVP im Allgemeinen bei parenteraler Anwendung bei vielen medizinischen
Vorrichtungen und pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendet wird,
haben wir festgestellt, dass PVP mit einem bestimmten Molekulargewichtsbereich
und wenn es mit einer bestimmten Bestrahlungsdosis bestrahlt worden
ist, gegenüber
herkömmlichem
quervernetzten PVP einzigartige Vorteile bereitstellt. Die Verwendung
eines Bestrahlungsdosisbereiches zwischen 5 und 7 mRAD bei PVP mit
Molekulargewichten zwischen 20.000 und 100.000 Dalton liefert ein
Gel mit optimaler Zähigkeit.
Der niedrigere Bestrahlungsdosisbereich von 2,5 bis 3,3 mRAD führt zu Gelen,
die flüssig
und sehr schwach sind. Deshalb liefern Gele, die bei einer derartigen
niedrigen Strahlungsdosis quervernetzt sind, obwohl sie direkt injizierbar
sind, keine anhaltende klinische Korrektur von Geweben, in die sie
eingeführt
sind. Zusätzlich
haben wir festgestellt, dass PVP mit einem Molekulargewicht von
mehr als 1.000.000 Dalton und das mit einer Bestrahlungsdosis von
10 mRAD quervernetzt ist, zu sehr spröden Partikeln führt, die
bröckelig
sind. Die Bröckeligkeit
dieser Partikel ist problematisch, da die kleineren aus PVP hergestellten
Partikel durch Zellen vermittels Endozytose aufgenommen und zu anderen
Stellen im Körper
transportiert werden können.
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Da
das Zusammensetzungsimplantat eine Langzeitgewebefüllung bereitstellen
soll, ist eine optimale mechanische Zähigkeit eine wesentliche physikalische
Eigenschaft. Wenn das Quervernetzen bei PVP-Konzentrationen oberhalb
40 % (Gew./Gew.) erfolgt, quellen die sich ergebenden Partikel,
wenn man sie vollständig
hydratisieren lässt,
in einem solchen Umfang an, dass sie zerbrechen und entweder zu
Mikropartikel fragmentieren oder mechanisch schwach werden. Der
bevorzugte PVP-Konzentrationsbereich zum Quervernetzen beträgt 10-20 % (Gew./Gew.),
was die zähesten
Partikel im hydratisierten Zustand produziert. Es ist wünschenswert,
die Partikel in einem teilweise hydratisierten Zustand zu injizieren,
da sie sich nach dem Quellen mit wässrigem Medium erweichen. Die
den Partikeln im gequollenen Zustand verliehene erhöhte Deformierbarkeit
erleichtert den Injektionsvorgang, was erlaubt, dass die anzulegenden
Injektionskräfte
verringert werden und auch ein geringeres Trauma bedingt wird, wenn
das Implantat in injizierte Gewebe eindringt.
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Dehydratisierungsmittel
müssen
in der Lage sein, das vollständig
gequollene Hydrogel in physiologischem Medium zu schrumpfen. Sie
müssen
auch physiologisch akzeptabel und in der Lage sein, über die
Zeit durch konvektive, Diffusions- und metabolische Prozesse entfernt
zu werden, die normalerweise in Körpergeweben aktiv sind. Sie
können
organische und anorganische Moleküle umfassen. Das Dehydratisierungsmittel muss,
bei physiologisch akzeptablen Konzentrationen, in der Lage sein,
ein vollständig
hydratisiertes Partikel um wenigstens 10 % seines Volumens zu schrumpfen.
Beispiele für
organische Moleküle,
die als Dehydratisierungsmittel zusammen mit PVP-Hydrogelfüllpartikeln
der vorliegenden verwendet werden können, umfassen Polyethylenglykol,
hydrophile Kohlenhydrate, Alkohole und Proteine. Anorganische Salze,
wie beispielsweise Natriumkarbonat oder Natriumphosphat, können auch
verwendet werden, um PVP-Gele zu hydratisieren. Ein bevorzugtes
Dehydratisierungsagens ist Polyethylenglykol (PEG). Bei Konzentrationen
von so wenig wie 3 % (Gew./Gew.) war PEG mit 3.400 Dalton in der
Lage, PVP-Gele um 10 Vol.-% und bei 5 % um 20 Vol.-% zu schrumpfen.
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Die
Hydrogelfüllpartikel
werden in der kontinuierlichen Phase suspendiert, die den Hydrogelträger umfasst,
und die Zusammensetzung wird in einer sterilen Spritze verpackt.
Wie hierin beschrieben, sind die Zusammensetzungen der vorliegenden
Erfindung lagerstabil, d. h. die Hydrogelfüllpartikel setzen sich nach
Lagerung nicht aus der kontinuierlichen Phase ab, die den Hydrogelträger enthält. Die
Zusammensetzungen enthalten eine gleichförmige Verteilung von Hydrogelfüllpartikeln,
produzieren ein Implantat mit kontrolliertem Volumen und liefern
eine Injektion durch akzeptable Nadeldurchmesser mit akzeptablen
Flussgeschwindigkeiten mit manuell erzeugten Kräften von weniger als 20 Pfund,
bevorzugterweise von weniger als 10 Pfund.
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Der
Vorteil der Lagerstabilität
besteht darin, dass Kliniker die Zusammensetzung direkt ohne weitere Herstellung,
z. B. Auftauen einer eingefrorenen Zusammensetzung, Rekonstitution
oder Mischen, injizieren können.
Dies verringert die Eingriffszeit und liefert eine hohe Gewähr für Sterilität ebenso
wie konsistente Ergebnisse. Das Suspendieren der teilweise hydratisierten
Partikel in einem flüssigen
Träger
liefert das erwünschte
Implantatvolumen und die erwünschten
Injektionscharakteristika; die Partikel setzen sich jedoch in der
Spritze während
der Lagerug ab und müssen
entsprechend vor der Verwendung erneut gemischt werden. Man hat
festgestellt, dass das Einfrieren eines wässrigen flüssigen Trägers eine Lagerstabilität liefern
und dann ohne weitere Maßnahmen
aufgetaut und injiziert werden könnte.
Dies ist jedoch aus mehreren Gründen unerwünscht, einschließlich deshalb,
weil der eingefrorene Träger
umfängliche
Zeit benötigte,
um aufzutauen, weil die Partikel manchmal durch die Expansion und
Kontraktion beschädigt
wurden, der sie während
des Einfrierens und des Schmelzprozesses ausgesetzt waren, und weil
die Kosten und das unkomfortable Versenden eines gefrorenen Produktes
nicht tragbar sind.
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Überraschenderweise
haben wir festgestellt, dass es möglich ist, Träger herzustellen,
die leicht unterhalb der Raumtemperatur fest und somit lagerstabil
sein und die schnell flüssig
gemacht werden könnten,
z. B. innerhalb einiger Minuten, und injizierbar sein könnten, wenn
sie auf Raumtemperatur gebracht werden. Der Begriff fester Träger, wie
hierin verwendet, bedeutet jene Träger, die, wenn keine deformierenden
Belastungen vorhanden sind und bei geeigneten Temperaturen, Hydrogelfüllpartikel
ohne Absetzen für
Zeitspannen von mehr als einem Jahr suspendieren werden. Der Träger sollte
auch schnell aus dem Körper
entfernt werden und physiologisch akzeptabel sein. Bevorzugte Träger sind
weiche feste Hydrogele, die festgemacht werden können, wenn sie gekühlt werden,
und die weich genug werden, um injiziert zu werden, wenn sie um
einige Grade angewärmt
werden. Bevorzugterweise sollte der Träger bei 10 °C ein Feststoff und bei Temperaturen oberhalb
15 °C leicht
injizierbar sein. Es sollte festgehalten werden, dass Gele, die
bei Temperaturen oberhalb Raumtemperaturen fest werden und die sich
erweichen, wenn sie leicht abgekühlt
werden (reverse thermische Gele), auch im Umfang dieser Erfindung
enthalten sind. Reverse thermische feste Träger würden oberhalb Raumtemperatur
gelagert und dann zum Zeitpunkt der Verwendung gekühlt werden
müssen.
Beispiel für
Polymere, die reverse thermische Gele sind, umfassen Polyethylenglykol-Polypropylenglycol-Copolymere,
die kommerziell von BASF, Mount Olive, NJ, unter dem Handelsnamen
Pluronics erhältlich
sind. Beispiele für
Polymere, die eine thermische Gelbildung zeigen, umfassen Polyvinylalkoholderivate,
Proteine und Kohlenhydrate. Bevorzugt sind Gelatine und Eisen-komplexierte
Hyaluronsäure.
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Gelatine
wird aus denaturiertem fibrillärem
Kollagen oder Geweben hergestellt und kann Rohmaterial von einem
Tier, einem Kadaver oder aus rekombinanten Quellen umfassen. Es
wird von den Fachleuten auf dem Gebiet verstanden werden, dass andere
Proteine und Kohlenhydrate in spezifischen Gelatine-Zusammensetzungen
enthalten sein können.
Es ist sehr gut etabliert, dass Gelatine durch Enzyme im Körper schnell abgebaut
und schnell nach der Implantation entfernt wird.
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Wässrige Gelatinelösungen oberhalb
einer kritischen Konzentration werden unlöslich, wenn die Temperaturen
auf unterhalb 37 °C
verringert werden, und werden unterhalb 10 °C ein Feststoff. Dieses Verfahren ist
reversibel, was ein kritisches Merkmal dieser Erfindung ist. Wir
haben festgestellt, dass die Anwesenheit eines Dehydratisierungsmittels
in einer Gelatinelösung
ihre Eigenschaften hinsichtlich des Festwerdens erheblich beeinflussen
kann. Entsprechend müssen
spezielle Konzentrationsbereiche für Gelatine in Übereinstimmung
mit dem verwendeten Dehydratisierungsmittel ausgewählt werden.
Außerhalb
dieses Bereiches kann es geschehen, dass die Vorteile einer schnellen
Verfestigung und Verflüssigung
innerhalb eines engen Temperaturbereiches nicht auftreten. PEG neigt
dazu, dass Gelatine ein weicheres Gel ausbildet oder macht höhere Gelatinekonzentrationen
erforderlich, um ein Gel mit ähnlicher
Steilheit auszubilden. Bei Konzentrationen von oberhalb 40 % PEG
haben wir festgestellt, dass es unmöglich ist, einen Gelatinefeststoff
bei irgendeiner Temperatur auszubilden. Es ist somit kritisch, dass
das Dehydratisierungsmittel in Konzentrationen vorhanden ist, die
erlauben, dass der Träger
fest wird. Der bevorzugte PEG-Konzentrationsbereich
ist zwischen etwa 3 und etwa 10 %, wobei die Gelatinekonzentrationen
zwischen etwa 1 und etwa 10 % betragen. Innerhalb dieses Bereiches
tritt eine erhebliche Schrumpfung der PVP-Partikel auf, der Träger bildet
jedoch einen Feststoff unterhalb 10 °C. Gelatine bei Konzentrationen
von unterhalb etwa 1 % in Gegenwart von PEG (bei Konzentrationen
oberhalb etwa 3 %) bildete bei Temperaturen oberhalb 0 °C keinen
Feststoff. Oberhalb etwa 15 °C
erweicht sich der Träger
in dem erwünschten
Zusammensetzungsbereich ausreichend, um leicht injiziert zu werden.
Bei Gelatinekonzentrationen oberhalb etwa 10 % machte es das für die manuelle
Injektion erforderliche Erweichen notwendig, auf Temperaturen deutlich überhalb
Raumtemperatur (20 °C)
zu erwärmen.
In dem erwünschten
Zusammensetzungsbereich tritt der mechanische Übergang sehr schnell bei Temperaturen
oberhalb etwa 15 °C
auf und kann innerhalb weniger Minuten abgeschlossen werden, indem
eine Spritze mit einem Durchmesser von 1 cm oder weniger in einer
geschlossenen menschlichen Hand gehalten wird. Das Verfahren benötigt einige
wenige Minuten mehr, wenn man erlaubt, dass die Spritze einfach
bei Raumtemperatur herumliegt. Wir haben festgestellt, dass bei
20 °C für mehrere
Tage keine beobachtbare Partikelabsetzung auftritt, wodurch ausreichend
Zeit für
die Injektion nach dem Erwärmen
bereitsteht, ohne dass ein Absetzen der Partikel erfolgt.
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Das
US-Patent 4,803,075 lehrt, dass der Zusatz von Polymeren zu einem
Träger
die Injektion der Partikel leichter macht, d. h. weniger Kraft erforderlich
ist. Die hierin beschriebenen festen Träger machen die Injektion von
Hydrogelpartikeln tatsächlich
schwieriger, als wenn sie einfach in Wasser oder physiologischer
Saline (PBS – wässrige Lösung enthaltend
im Allgemeinen etwa 0,02 M Natriumphosphat, 0,13 M Natriumchlorid, eingestellt
auf pH 7,2) eingetaucht wären.
Der Hauptgrund besteht darin, dass anders als beim Erleichtern der Injektion
von steifen Partikeln wie in Patent 4,803,075 beschrieben, Hydrogelpartikel
leicht deformierbar sind und kein Schmiermittel benötigen, um
die Injektion zu erleichtern. Es kann möglich sein, dass bei bestimmten Verdünnungskonzentrationen
von Polymeren, die hierin für
den Träger
bevorzugt sind, die für
die Partikel erforderlichen Injektionskräfte verringert sein können. Bei
den hohen Polymerkonzentrationen, die jedoch erforderlich sind,
um den Träger
festzumachen, wird die Injektion schwieriger. Erhöhungen der
Injektionskraft können
toleriert werden, solange sie nicht von einer solchen Größe sind,
dass eine manuelle Injektion unkomfortabel wird oder eine Hilfsvorrichtung
benötigt
wird oder niedrige Flussraten oder übermäßig große Nadeln erforderlich werden.
Die in dieser Erfindung bevorzugten PVP-Partikel sind ausreichend deformierbar,
um dieses Gleichgewicht erreichbar zu machen. Die Erfindung wird
unter Bezugnahme auf die folgenden experimentellen Beispiele besser
verstanden werden.
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Beispiel 1: PVP-Partikelherstellung
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Eine
wässrige
PVP-Lösung
mit 10 % (Gew./Gew.) wurde hergestellt unter Verwendung von PVP
mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 44.000 Dalton.
Diese Lösung
wurde einer ionisierenden Strahlung von 5 mRad von einer 60Kobalt-Quelle ausgesetzt. Dies lieferte
ein Gel, das dann gründlich
mit Wasser gespült
wurde, um auslaugbares Polymer zu entfernen, und nachfolgend unter
trockenem Stickstoff bei 40 °C dehydratisiert.
Das trockene Gel wurde durch eine durch einen Motor angetriebenen
Mühle geführt und
die Partikelgröße wurde
verringert. Das Mahlgut wurde durch Siebe mit Größenbereichen von 53 – 75, 75-106, 106 – 150, 150 – 212 und
212 – 300 μm gesiebt.
Die Analyse des Gehaltes an Sieb-Feinem
(Partikel weniger als 20 μm)
in einem Mikropartikelanalysegerät
ergab, dass das Sieb-Feine nach einem ausreichenden Sieben unterhalb
100 ppm verringert war. Etwa 40 Milligramm Partikel in diesen Größenbereichen
wurden hydratisiert, um ein Bettvolumen von 1 ml zu ergeben, wenn
vollständig
in physiologischem Puffer (wässrige
Lösung
aus 20 mM Natriumphosphat, 130 mM Natriumchlorid bei pH 7,2) äquilibriert.
Trockene Partikel wurden auf einem Objektträger auf dem Objekttisch eines
optischen Mikroskopes verteilt und durch ein retikales Augenstück beobachtet
(gemessen). Ein Tropfen physiologischer Puffer wurde auf den Träger gegeben,
der die Partikel hydratisierte. Die Partikel schwollen innerhalb
von Sekunden auf ihre äquilibrierten
Endvolumina an. Die linearen Größen der
gequollenen Partikel betrugen das etwa Dreifache verglichen mit
ihrem trockenen Zustand (d. h. ein trockenes Partikel mit 100 μm schwoll
auf 300 μm
an). Dies entspricht einer etwa zehnfachen Erhöhung des Partikelvolumens.
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Beispiel 2: Partikeldehydratisierung
durch PEG
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Vierzig
(40) Milligramm Aliquote von (trockenen) PVP-Partikeln mit 106 – 150 μm, die in
Beispiel 1 hergestellt wurden, wurden in physiologischem Puffer
plaziert, der unterschiedliche Konzentrationen von PEG mit 3.400
Dalton (durchschnittliches Molekulargewicht) enthielt. Sich ergebende
Volumina aus gequollenen Partikeln wurden von den Betthöhen in kalibrierten
Kapillarröhren
nach vollständigem Äquilibrieren
und Absetzen gemessen. Die unten angegebene Tabelle gibt aufgezeichnetes
Implantatvolumen gegen PEG-Konzentration an
(angegeben als Gew./Gew.-%):
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Wenn
die PEG-enthaltenden Proben mit physiologischem Puffer verdünnt wurden,
schwollen die Partikel auf ein Volumen von 1 ml an.
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Beispiel 3: Trägergelherstellung:
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0,8
g Kollagen wurden in 5 ml 0,26 M Natriumhydroxid dispergiert. Der
Schlamm wurde erhitzt, bis sich das Kollagen löste. 4,9 ml 0,26 M HCl sowie
0,03 g monobasisches Natriumphosphat wurden hinzugegeben. Der pH
wurde auf 7,2 durch Hinzugeben von 2 Tropfen 1 M Natriumhydroxidlösung eingestellt.
0,5 g PEG mit einem Molekulargewicht von 3.400 Dalton wurden in
der warmen Lösung
aufgelöst.
Die Lösung
wurde in 3 cc Spritzen gegeben und eingefroren. Nach Abkühlen bildete
sich ein Feststoff (nicht-gießfähiges Gel).
Das Gel war bei Raumtemperatur (mäßige manuell angelegte Drücke) durch
eine 22 Gauge-Nadel
injizierbar.
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Beispiel 4: Viskositätsmessungen
von Trägern
-
Dynamische
Viskositäten
wurden auf einem Rheometrics-Stress-Rheometer unter Verwendung eines Konus
und einer Plattengeometrie gemessen. Etwa 1 ml wurde auf einen 0,4
Winkelkonus und eine Platte mit einem Durchmesser von 40 mm gegeben.
Die Spalteinstellung an der Spitze betrug 0,048 mm. Die Temperatur wurde
eingestellt unter Verwendung einer Peltier-kontrollierten Platte.
Die Viskositäten
wurden im Oszillationsmodus bei einer Belastung von 10 % und bei
Frequenzien von 1 bis 100 rad/s gemessen. Die rheologischen Eigenschaften
des in Beispiel 3 hergestellten Gelatineträgers wurden mit jenen von Glyzerin
(verwendet als ein Träger
für PTFE-Partikel)
und PVP-Lösung (verwendet
als Träger
für Silikonpartikel)
verglichen. PVP-Lösungen
mit Konzentrationen von 20, 30 bzw. 40 % (Gew./Gew.) wurden hergestellt
durch Lösen
von 20, 30 bzw. 40 Gramm PVP (BASF, Mt. Olive, NJ – Kollidon
30, 44 – 54
kDa) in 80, 70 bzw. 60 Gramm deionisiertem Wasser.
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Diese
Ergebnisse zeigen die dramatische Änderung der Fluidität des Gelatineträgers im
Gegensatz zu den einfachen flüssigen
Trägern.
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Beispiel 5: Messung von
Extrusionskräften
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Träger (von
Beispiel 4) wurden in 3 cc Spritzen (Becton Dickinson, Inc. – 8,5 mm
ID) gegeben und durch 14 Zoll × 20
Gauge-Nadeln extrudiert. Dies ist die Feinheit und Nadelgröße, die üblicherweise
mit einem Cystoskop für
Injektionen von transurethralen Füllmitteln verwendet wird. Die
Extrusionen wurden mit einer konstanten Kolbengeschwindigkeit von
5,5 Zoll/Min. durchgeführt
entsprechend einer klinisch akzeptablen Fließgeschwindigkeit von etwa 0,14
cc/Sek. Die durchschnittliche Kraft, die erforderlich ist, um diese
Geschwindigkeit über
15 Sekunden aufrechtzuerhalten, ist aufgezeichnet. Die Extrusionen
wurden bei 20 °C durchgeführt. Die
Trägerzusammensetzungen
entsprachen jenen, die in dem Abschnitt betreffend Viskositätsmessung
angegeben sind.
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Beispiel 6: Messen von
Absetzgeschwindigkeiten von PVP-Partikeln
-
PVP-Partikel
mit 106 – 150 μm aus Beispiel
1 wurden in Wasser, 20, 30 und 40 % PVP-Lösung
(Beispiel 4), ebenso wie in Wasser und dem Gelatineträger (Beispiel
3) eingetaucht. Die Partikel wurden gründlich zu einer gleichmäßigen Suspension
aus 125 mg Partikeln in 14 ml einer jeden Lösung gemischt. Etwa 4 ml Suspension
wurden in eine jede der drei Glasröhrchen mit einem Durchmesser
von 9 mm und in einen Halter gegeben, der die Röhrchen vertikal hielt. Die
Höhe der
Flüssigkeitssäule oberhalb
des Bettes aus abgesetzten Partikeln wurde häufig über eine Zeitspanne von 10
Tagen aufgezeichnet. Am Ende von 10 Tagen wurde die Suspension zentrifugiert
und die Höhe
der Flüssigsäule gemessen.
Im Falle von Glyzerin stiegen die Partikel zur Oberfläche der
Flüssigkeit
auf anstatt sich abzusetzen. Die Absetzmessungen wurden bei 10 °C durchgeführt. Die
Ergebnisse (getrennt durch Kommata) sind für eine jede der 3 Röhren für jede Flüssigzusammensetzung
(mit Ausnahme von Gelatine und Glyzerin) in der folgenden Tabelle
angegeben. Die Viskositäten
der Träger
entsprechen den in Beispiel 4 wiedergegebenen.
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Beachte:
Die PVP-Partikel quollen in Glyzerin ebenso wie in den wässrigen
Lösungen.
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Es
war kein Absetzen von Partikeln in der festen Gelatine nachweisbar,
wohingegen in den flüssigen Trägern ein
merkliches Absetzen erfolgte. Glyzerin und 40 % PVP waren zu viskos,
als dass sie mit manuell angelegten Drücken in einem urethralen Füllverfahren
(Beispiel 5) injizierbar gewesen wären. Nichtsdestotrotz trat
ein Absetzen von Partikeln noch auf, was anzeigt, dass diese keine
lagerstabilen Formulierungen wären. Diese
Ergebnisse zeigten auch an, dass die Erhöhung der Viskosität eines
Flüssigträgers nicht
ausreichend sein würde,
um eine Suspension lagerstabil zu machen. Im Gegensatz dazu verhinderte
das „feste" Gelatinegel das
Absetzen im gekühlten
Zustand, war aber bei Raumtemperatur leicht injizierbar (Beispiel
5).
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Beispiel 7: Herstellen
von Gewebefüllimplantat
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400
mg Partikel (106 – 150 μm trocken;
aus Beispiel 1) wurden in 10 ml Trägergel (Beispiel 3)-Lösung bei
40 °C unter
Rühren
dispergiert. Der Schlamm wurde in Spritzen mit 3 cc gegossen und
gekühlt.
Nach Kühlen
bildete sich ein festes Gel mit einer einheitlichen Partikelverteilung.
Nach Lagerung unter Kühlung
für 6 Monate
blieb die Partikelverteilung gleichförmig. Das System konnte leicht
unter manuell angewandten Drücken durch
eine 22 Gauge-Nadel injiziert werden. Vergleich von injiziertem
Material mit nicht injiziertem Material unter einem optischen Mikroskop
zeigte keine beobachtbare Veränderung
der Partikelgrößen infolge
des Injektionsprozesses. 1 ml Implantat wurde in 9 ml physiologischem
Puffer injiziert und für
24 h geschüttelt.
Man erlaubte, dass sich der Schlamm für weitere 24 h absetzte. Das
sich ergebende Partikelbettvolumen, das sich absetzte, betrug 1
ml, was das kontrollierte Volumen des Implantates veranschaulicht.
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Beispiel 8: Trägerentfernung
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Proben
(mit einem Volumen von 0,1 cc) von sterilem Trägergel (Beispiel 3) wurden
in die Glutealmuskeln von Ratten injiziert. Die implantierten Volumina
waren ausreichend, um die Muskeln in erheblichem Maße aufzublähen, in
die sie injiziert wurden. Die Tiere wurden nach 7 Tagen getötet. Eine
grobe Untersuchung ergab keine Zeichen von Gewebedistention und
eine detaillierte histologische Untersuchung zeigte bei 7 Tagen keine
Zeichen eines vorhandenen Implantates. Das Muskelgewebe in den injizierten
Muskeln erschien normal.
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Beispiel 9: Gewebefüllung
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0,1
cc Volumina von aseptisch hergestelltem Gewebefüllimplantat (Beispiel 4) wurden
durch eine 22 Gauge-Nadel in die Glutealmuskeln von Ratten injiziert.
Explantate wurden nach 7, 14, 30, 60 und 90 Tagen genommen. Die
Muskeln waren zu allen Zeitpunkten aufgebläht. Histologische Evaluierung
zeigte ein mildes Ausmaß an
vorhandener Entzündung
mit keinen erheblichen Unterschieden in der Zellularität oder Implantatkonfiguration
zu irgendeinem Zeitpunkt.
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Beispiel 10: Füllen des
urethralen Sphinkters
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1
cc Volumina von aseptisch hergestelltem Gewebefüllimplantat (Beispiel 4) wurden
transurethral durch eine 22 Gauge-Nadel unter Verwendung eines Cytoskops
in die Harnleiter von Hunden injiziert. Die histologische Evaluierung
wurde am Tag 3, 14, 30 und 90 durchgeführt. Implantatbolusse waren
zu allen Zeitpunkten an den injizierten Stellen vorhanden und wiesen
eine Gewebeaufblähung
(Füllung)
auf. Histologische Untersuchung zeigte Gewebefüllung mit milder Entzündung. Es
wurden keine erheblichen Unterschiede hinsichtlich des Umfanges
der Entzündung
oder der Implantatkonfiguration zwischen den Zeitpunkten beobachtet.
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Beispiel 11: Füllen des
gastroösophagealen
Sphinkters
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Ein
aseptisches Implantat wurde aseptisch hergestellt ähnlich dem
Beispiel 4 mit der Ausnahme, dass Partikel mit 150 – 212 μm verwendet
wurden (anstelle der kleineren Größenfraktion von Beispiel 4
mit 106 – 150 μm).
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5
cc Material wurde durch eine 20 Gauge-Nadel unter Verwendung eines
Laryngoskops an der Verbindung des Magens und des Ösophagus
in einem Schwein injiziert. Die Evaluierung nach Explantation ergab ein
Füllen
des ösophagealen
Sphinkters.
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Beispiel 12: Hyaluronsäuregelträgerimplantat
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9,5
g FeCl3, das mit 0,5 % Hyaluronsäuregel komplexiert
war, das kommerziell unter dem Handelsnamen Intergel (Lifecore Biomedical,
Inc.) hergestellt ist, wurde verwendet. 0,5 g PEG 3400 wurde in
dem Gel bei 37 °C
gelöst.
In 9,58 g des sich ergebenden Materials wurden (noch bei 37 °C) 420 mg
Partikel (dehydratisiert) mit 106 – 150 μm dispergiert. Die warme Dispersion
wurde durch wiederholtes Passagieren durch eine 22 Gauge-Nadel homogenisiert.
Sie wurde dann in Spritzen mit 3 cc gefüllt und gekühlt. Ein stabiles Gel bildete sich
nach dem Kühlen.
Nach Lagern für
12 Monate wurde eine gleichmäßige Partikeldispersion
zurückgehalten.
Das Material war durch 22 Gauge-Nadeln mit manuell angelegten Kräften injizierbar.
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Beispiel 13: Gemessene
Extrusionskräfte
von PVP-Partikelsuspensionen
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420
mg von (dehydratisierten) PVP-Partikeln mit 106 – 150 μm (hergestellt in Beispiel 1)
wurden in 9,58 g Hyaluronsäuregelträger (Beispiel
12) dispergiert, ebenso wie in 9,58 g 95/5 PBS/PEG-Träger (0,5
g PEG mit 3400 Dalton + 9,5 g PBS – deionisiertes Wasser enthaltend
0,02 M gelöstes
Natriumphosphat und 0,13 M gelöstes
Natriumchlorid, eingestellt auf pH 7,2) und in 95/5 Hyaluronsäure/PEG-Lösung (0,5
g PEG + 9,5 g PBS enthaltend 1 % gelöste Hyaluronsäure). Die
Formulierungen wurden in 3 ml Spritzen mit etwa 1,5 cc und einer
Länge von
14 Zoll gegeben. 20 Gauge-Nadeln wurden vor der Messung angebracht.
Das gleiche Extrusionskraftmessverfahren, das in Beispiel 5 verwendet
wurde, wurde angewandt. Die durchschnittlichen Extrusionskräfte für PBS betrugen
1,5 Pfund, für
die 95/5 Hyaluronsäure/PEG-Lösung betrugen
sie 7,8 Pfund und für
das Eisen-komplexierte Hyaluronsäuregel
(Beispiel 12) betrug sie 6,3 Pfund. Dieses Ergebnis zeigt, dass
der Zusatz von gelöstem
Polymer zu den Hydrogelpartikelsuspensionen die Extrusion tatsächlich schwerer
macht als wenn die Partikel in Wasser/PBS dispergiert sind. Es zeigt
auch, dass die Extrusion nicht so viel schwerer gemacht wurde, dass
sie noch unterhalb der 10 Pfund-Kraft war und deshalb noch manuell
ohne eine Hilfsvorrichtung vorgenommen werden konnte.
