DE60107253T2

DE60107253T2 - Verwendung von edelmetallen zur herstellung eines arzneitmittels zur behandlung von hyperproliferativen hautstörungen und krankheiten

Info

Publication number: DE60107253T2
Application number: DE60107253T
Authority: DE
Inventors: Edward Robert BURRELL; Barrymore John WRIGHT; Kan Lam
Original assignee: Nucryst Pharmaceuticals Corp Canada
Current assignee: Smith and Nephew Overseas Ltd
Priority date: 2000-07-27
Filing date: 2001-07-27
Publication date: 2005-12-01
Anticipated expiration: 2021-07-28
Also published as: EP1303283A2; WO2002009729A3; AU7832201A; ES2231528T3; ATE282420T1; US20020051824A1; CA2417279A1; EP1303283B1; CA2417279C; US6692773B2; WO2002009729A2; AU2001278322B2; JP2004505057A; DE60107253D1

Description

GEBIET DER ERFINDUNG
Die Erfindung bezieht sich auf die Verwendung von nanokristallinischen Edelmetallen zur Erzeugung eines Heilmittels für die Behandlung von hyperproliferativen Hautkrankheiten und von Krankheiten wie etwa Psoriasis.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Trotz vieler Jahre der Forschung über die Behandlung von hyperproliferativen Hautkrankheiten und von Krankheiten wie etwa Psoriasis gibt es noch viele Patienten, welche unter solchen Hautkrankheiten leiden, für welche die Behandlungssysteme wirkungslos geblieben sind. Weiterhin sind viele der Nebenwirkungen von den Medikationen, welche gegenwärtig für die Behandlung von Psoriasis verschrieben werden, problematisch. Es verbleibt somit noch ein Bedarf für eine sichere und wirkungsvolle Behandlung von hyperproliferativen Hautkrankheiten und von Krankheiten wie etwa Psoriasis und Keratinisation (Verhornung).
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die Erfinder haben entdeckt, dass nanokristallinische Edelmetalle, von denen eines oder mehrere ausgewählt werden aus Silber, Gold, Platin und Palladium, wirksam bei der Behandlung von Psoriasis sind. Vorzugsweise werden diese Edelmetalle mit einer atomaren Unordnung gebildet, derart dass Ionen, Cluster, Atome oder Moleküle der Metalle auf einer andauernden Basis freigesetzt werden.
Die nanokristallinischen Formen dieser Edelmetalle können unter irgendeinem der nachfolgenden Formate verwendet werden:

i) als nanokristallinische Beschichtungen der Edelmetalle auf Substraten die den medizinischen Qualitätsstandards genügenden, zum Beispiel auf Verbänden, in Füllungen, auf Fasern und auf Materialien, welche zusammengesetzt sind zum Beispiel aus Polyethylen, aus Polyethylen mit hoher Dichte, Polyvinylchlorid, Latex, Silikon, Baumwolle, Rayon, Polyester, Nylon, Zellulose, Acetat, Carboxymethylzellulose, Alginat, Chitin, Chitosan und aus Hydrofasern;
ii) als Gele, welche mit nanokristallinischen Pulvern der Edelmetalle mit solchen Materialien formuliert werden wie Carboxymethylzellulose, Alginat, Chitin, Chitosan und Hydrofasern, zusammen mit solchen Ingredienzien wie Pektin oder Verstärkungsmittel für die Viskosität;
iii) als Cremes, Lotionen, Pasten und Salben, welche mit nanokristallinischen Pulvern der Edelmetalle formuliert worden sind, zum Beispiel als Emulsionen oder mit trocknenden Weichmachern;
iv) als Flüssigkeiten, welche als Lösungen formuliert werden, indem man die nanokristallinischen Beschichtungen der Edelmetalle oder die nanokristallinischen Pulver der Edelmetalle zum Beispiel als topische Lösungen, Aerosole oder als Nebel in Lösung bringt.
v) als Pulver, hergestellt als nanokristallinische Pulver der Edelmetalle oder als nanokristallinische Beschichtungen der Edelmetalle auf biokompatiblen Unterlagen in Pulverform, vorzugsweise auf bioabsorbierbaren und / oder hygroskopischen Unterlagen wie etwa: Synthetische bioabsorbierbare Polymere: zum Beispiel Polyester / Polylactone wie etwa Polymere von Polyglycolsäure, Glycolid, Milchsäure, Lactid, Dioxanon, Trimethylencarbonat, Polyanhydrid, Polyesteramid, Polyorthoester, Polyphosphazen und Copolymere dieser und verwandter Polymere oder Monomere. Natürlich abgeleitete Polymere: Proteine: Albumin, Fibrin, Collagen, Elastin; Polysaccharide: Chitosan, Alginate, Hyaluronsäure; und Biosynthetische Polyester: 3-Hydroxybutyratpolymere

In den obigen Formaten werden die nanokristallinischen Edelmetalle formuliert aus den nanokristallinischen Beschichtungen oder aus den nanokristallinischen Pulvern der nanokristallinischen Edelmetalle, oder aus den Lösungen, welche hergestellt worden sind durch ein Auflösen der nanokristallinischen Beschichtungen der Edelmetalle oder der Pulver in denselben. Die Formulierungen enthalten eine therapeutisch wirksame Menge der Beschichtungen oder der Pulver und mit dem größten Vorzug in den folgenden Mengen:

Für Beschichtungen:	150 – 3000 nm dicke Beschichtungen
Für Gele, Cremes und Lotionen:	0,01 – 5 Gew.-% des nanokristallinischen Edelmetallpulvers
Für Flüssigkeiten:	0,001 – 1 Gew.-% des Edelmetalls

Nanokristallinische Beschichtungen der Edelmetalle werden mit dem größten Vorzug auf eine oder auf mehrere Lagen von medizinischen Verbandsmaterialien aufgetragen, welche mit unbeschichteten Lagen von medizinischen Verbandsmaterialien beschichtet werden können. Diese Beschichtungen können hergestellt werden durch die bekannten Techniken zur Herstellung nanokristallinischer Beschichtungen, aber sie werden mit dem größten Vorzug durch ein physikalische Abscheiden von Dampf unter Bedingungen hergestellt, welche eine atomare Unordnung erzeugen. Die nanokristallinischen Beschichtungen werden mit dem größten Vorzug zubereitet, um eine Interferenzfarbe zu erzeugen, um so einen Indikator zu liefern, wie er beschrieben worden ist in der früheren Patentanmeldung WO 98/41095, veröffentlicht am 24. September 1998, wobei R.E. Burrell und R.J. Precht als Erfinder genannt worden sind.
Nanokristallinische Pulver der Edelmetalle können als nanokristallinische Beschichtungen hergestellt werden, vorzugsweise von der obigen Dicke, auf pulverförmigen Substraten wie etwa Chitin, oder sie können als nanokristallinische Beschichtungen auf einem Substrat wie etwa auf einem Siliziumwafer hergestellt werden und dann als ein nanokristallinisches Pulver abgekratzt werden. Alternativ können fein zerkleinerte oder nanokristallinische Pulver der Edelmetalle kalt bearbeitet werden, um eine atomare Unordnung zu ergeben, wie dies offenbart worden ist in der früheren Patentanmeldung WO 93/23092, veröffentlicht am 25. November 1993, wobei R.E. Burrell et al. als Erfinder genannt worden sind.
So wie dieselben hierin und in den Ansprüchen verwendet worden sind haben die unten angegebenen Begriffe und Ausdrücke die folgenden Bedeutungen:
"Metall" oder "Metalle" schließen ein oder mehrere Metalle mit ein, ob in der Form von im Wesentlichen reinen Metallen, Legierungen oder Verbindungen wie etwa Oxide, Nitride, Boride, Sulfide, Halogene oder Hydride.
"Edelmetalle" sind Silber, Gold, Platin und Palladium oder Mischungen solcher Metalle mit denselben oder mit anderen Metallen, wobei Silbermetall am meisten bevorzugt wird.
"Biokompatibel" bedeutet nicht toxisch für den beabsichtigten Zweck. Somit bedeutet biokompatibel für den menschlichen Gebrauch eine für den Menschen oder für die menschlichen Gewebe nicht toxische Eigenschaft.
Der Begriff "Andauernde Freisetzung" oder "andauernde Basis" wird verwendet, um die Freisetzung von Atomen, Molekülen, Ionen oder Clustern eines Edelmetalls zu definieren, welche sich über eine Zeitdauer fortsetzt, die in Stunden oder Tagen gemessen wird, und somit unterscheidet der Begriff die Freisetzung solcher Metallarten von der Masse des Metalls, welche solche Arten mit einer Geschwindigkeit und in einer Konzentration freisetzt, welche zu niedrig ist, um therapeutisch wirkungsvoll zu sein, und der Begriff unterscheidet die Freisetzung solcher Metallarten von hoch löslichen Salzen der Edelmetalle wie etwa Silbernitrat, welches Silberionen im Wesentlichen sofort, aber nicht kontinuierlich, im Kontakt mit einem Alkohol oder mit einem Elektrolyten freisetzt.
Der Begriff "Atomare Unordnung" schließt hohe Konzentrationen mit ein von: Punktdefekten in einem Kristallgitter, Leerstellen, Liniendefekten wie etwa Versetzungen, Atomen an Zwischengitterplätzen, amorphen Bereichen, Korn- und Unterkorngrenzen relativ gesehen zu einem normal geordneten Kristallgitter. Atomare Unordnung führt zu Unregelmäßigkeiten in der Oberflächentopographie und zu Inhomogenitäten in der Struktur auf der Nanometerskala.
Der Begriff "normal geordneter Kristallzustand" bedeutet jene Kristallinität, welche man normalerweise in der Masse der Metallmaterialien, in Legierungen oder in Verbindungen vorfindet, welche als Gießprodukte, als Halbzeugprodukte oder als Produkte plattierten Blechs oder Metalls geformt sind. Solche Materialien enthalten nur geringe Konzentrationen von solchen atomaren Defekten wie Leerstellen, Korngrenzen und Versetzungen.
Der Begriff "Diffusion", wenn er dazu verwendet wird, um Zustände zu beschreiben, welche die Diffusion bei Verfahren begrenzen, um atomare Unordnung zu erzeugen und aufrechtzuerhalten, d.h. welche den Zustand atomarer Unordnung einfrieren, bedeutet eine Diffusion von Atomen (Adatomdiffusion) und / oder von Molekülen auf der Oberfläche oder in dem Matrixverbund des Materials, welches geformt werden soll.
Der Ausdruck "Alkohol oder auf Wasser basierende Elektrolyte" soll bedeuten, dass irgendein Alkohol, irgendein Wasser oder irgendein auf Wasser basierender Elektrolyt mit einzuschließen ist, mit welchem die antimikrobiellen Materialien der vorliegenden Erfindung in Berührung kommen können, um in demselben Medium die Aktivierung einzuleiten (d.h. die Freisetzung der Arten des antimikrobiellen Metalls zu veranlassen). Der Ausdruck soll bedeuten, dass er Alkohole, Wasser, Gele, Fluide, Lösungsmittel und Gewebe mit einbezieht, welche Wasser enthalten, einschließlich von Körperflüssigkeiten (zum Beispiel Blut, Urin oder Speichelflüssigkeit), und Körpergewebe (zum Beispiel Haut, Muskeln oder Knochen).
Der Begriff "Bioabsorbierbarkeit" schließt, so wie er hierin im Zusammenhang gebraucht wird, Substrate mit ein, welche in medizinischen Geräten nützlich sind, das heißt solche, welche biokompatibel sind und welche zu einer Bioabsorption in der Lage sind während einer Zeitdauer, die von Stunden bis zu Jahren reicht, abhängig von der besonderen Anwendung.
"Bioabsorption" bedeutet das Verschwinden von Materialien von der Stelle ihres anfänglichen Anwendungseinbaus in dem Körper (Mensch oder Säugetier) mit oder ohne Abbau der dispergierten Polymermoleküle.
"Farbwechsel" bedeutet, es werden Veränderungen der Intensität des Lichts sowohl unter monochromatischem Licht als auch Farbtonwechsel von weißem Licht mit eingeschlossen, welche mehr als eine Wellenlänge enthalten.
Eine "Interferenzfarbe" wird erzeugt, wenn Licht auf zwei oder auf mehr teilweise reflektierende Oberflächen auftrifft, welche voneinander durch einer Entfernung getrennt sind, welche die richtige Beziehung zu der Wellenlänge des Lichts trägt, welches durch auslöschende Interferenz beseitigt werden soll.
Der Term "teilweise reflektierend", wenn er dazu verwendet wird, um die Materialien der Basisschicht oder der Außenschicht zu beschreiben, bedeutet dass das Material eine Oberfläche aufweist, welche einen Teil des einfallenden Lichts reflektiert, aber welche auch einen Teil des einfallenden Lichts hindurch lässt. Reflektion tritt auf wenn ein Strahl von einfallendem Licht auf eine Grenze oder auf eine Schnittstelle trifft, welche durch eine Veränderung des Brechungsindexes zwischen den zwei Medien gekennzeichnet ist. Für die Außenschicht der antimikrobiellen Materialien dieser Erfindung besteht die Schnittstelle mit der Luft. Für die Basisschicht besteht die Schnittstelle mit der Aussenschicht. Die Reflektion der Basis- und Außenschichten wird ausgeglichen in der Weise, um eine Interferenzfarbe zu erzeugen.
Der Term "teilweise lichtdurchlässig", wenn er dazu verwendet wird um einen dünnen Film des Materials der Außenschicht zu beschreiben, bedeuted dass der dünne Film in der Lage ist mindestens einen Teil des einfallenden, sichtbaren Lichts durch den dünnen Film hindurchzulassen.
Der Begriff "nachweisbar", wenn er dazu verwendet wird, eine Farbänderung zu beschreiben, bedeutet eine beobachtbare Verschiebung in der vorherrschenden Wellenlänge des reflektierten Lichts, egal ob die Änderung durch ein Instrument wie etwa durch ein Spektrophotometer oder aber durch das menschliche Auge nachgewiesen wird. Die vorherrschende Wellenlänge ist diejenige Wellenlänge, welche für die zu beobachtende Farbe verantwortlich ist.
Der Begriff "kalt bearbeitet", so wie er hierin verwendet wird, weist darauf hin, dass das Material mechanisch bearbeitet worden ist, etwa durch Zermahlen, Zerkleinern, Hämmern, durch einen Mörser und durch eine Mörserkeule oder durch ein Zusammendrücken, bei Temperaturen, welche kleiner sind als die Rekristallisationstemperatur des Materials. Dies gewährleistet, dass die atomare Unordnung, welche sich durch die Bearbeitung ergibt, in dem Material erhalten bleibt.
Der Begriff "therapeutisch wirkungsvolle Menge" wird hierin dazu verwendet, um irgendeine Menge einer Formulierung der nanokristallinischen Edelmetalle zu bezeichnen, welche eine antiproliferative Wirkung bei einer hyperproliferativen Hautkrankheit oder bei einer Krankheit wie etwa Psoriasis zeigen wird, wenn sie auf die betroffene Fläche aufgetragen wird. Eine einzelne Auftragung der Formulierungen der vorliegenden Erfindung kann ausreichend sein oder die Formulierungen können wiederholt während einer Zeitdauer aufgetragen werden, wie etwa mehrere Male pro Tag während einer Zeitdauer von Tagen oder Wochen. Die Menge des aktiven Ingrediens, das heißt des nanokristallinischen Edelmetalls in der Form einer Beschichtung, eines Pulvers oder in der aufgelösten Form in einer flüssigen Lösung wird variieren mit den Zuständen, welche zu behandeln sind, mit der Phase der fortschreitenden Besserung des Zustandes und mit dem Typ und mit der Konzentration der Formulierung, welche aufgetragen wird. Geeignete Mengen in irgendeinem gegebenen Fall werden leicht offensichtlich sein für Experten auf diesem Gebiet oder für diejenigen, welche zur Bestimmung der Menge durch ein routiniertes Experimentieren fähig sind.
Der Begriff "nanokristallinisch" wird hierin dazu verwendet, um Einzelphasen- oder Multiphasen-Polykristalle zu bezeichnen, deren Korgröße kleiner als etwa 100, mit dem größeren Vorzug < 50 und mit dem größten Vorzug < 25 Nanometer in mindestens einer Dimension ist. Der Begriff, wenn er auf die Kristallitgröße oder auf die Korngröße in dem Kristallgitter der Beschichtungen, der Pulver oder der Flocken der Edelmetalle angewendet wird, bedeutet nicht, dass er die Teilchengröße der Materialien beschränkt, wenn diese in Pulverform verwendet werden.
Der Begriff "Pulver" wird hierin dazu verwendet, um Partikelgrößen nanokristallinischer Edelmetalle mit einzuschließen, welche von nanokristallinischen Pulvern bis zu Flocken reichen.
Der Begriff "Korngröße" oder "Kristallitgröße" bedeutet die Größe der größten Dimension der Kristalle in der Edelmetallbeschichtung oder in dem Edelmetallpulver.
Der Begriff "hyperproliferative Hautkrankheiten" wird hierin dazu verwendet, um Psoriasis und ihre verschiedenen klinischen Formen mit einzuschließen, sei es das Reiters Syndrom, Pityriasis rubra pilaris und hyperproliferative Varianten der in einer Keratinisation bestehenden Krankheiten.
Der Begriff "antiproliferativ" wird hierin dazu verwendet, um Auswirkungen auf die Haut zu bezeichnen, welche sich erstrecken auf eine abnehmende Entzündung, ein Aufhalten und ein Verzögern oder ein Normalisieren einer epidermalen Ausbreitung und einer Keratinisation, um günstige Auswirkungen auf die hyperproliferativen Hautkrankheiten zu erzeugen.
BESCHREIBUNG DER BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGEN
Nanokristallinische Formen der Edelmetalle Ag, Au, Pt und Pd können hergestellt werden als nanokristallinische Pulver oder Beschichtungen oder auch als Lösungen, welche durch ein Auflösen der nanokristallinischen Beschichtungen oder Pulver hergestellt werden. Die nanokristallinischen Beschichtungen oder Pulver werden mit dem größten Vorzug hergestellt mit einer atomaren Unordnung gemäß den in den früheren Patentanmeldungen von Burrell et al. veröffentlichten Techniken, siehe zum Beispiel WO 93/23092, veröffentlicht am 25. November 1993, WO 95/13704, veröffentlicht am 26. Mai 1995 und WO 98/41095, veröffentlicht am 24. September 1998.
A. NANOKRISTALLINISCHE BESCHICHTUNGEN AUS EDELMETALLEN AUF VERBANDSMATERIALIEN
Verbandsmaterialien, welche nanokristallinische Beschichtungen aus Edelmetallen gemäß der Erfindung tragen, enthalten mindestens eine und vorzugsweise mindestens zwei oder drei Schichten medizinischer Verbandsmaterialien, welche schichtweise zusammengefügt und zusammengeklebt sind durch bekannte Mittel wie etwa durch ein Heißklebverfahren bei niedriger Temperatur, durch ein Zusammennähen oder mit dem größten Vorzug durch ein Ultraschallschweißen. Ein aus drei Schichten bestehender Verband enthält vorzugsweise eine erste Schicht, welche beim Gebrauch der Haut zugekehrt ist, eine zweite Schicht, welche vorzugsweise einen absorbierenden Kern bildet, und eine dritte Schicht über der zweiten Schicht. Die Schichten können zusammengefügt werden durch Ultraschallschweißen an intermittierenden, periodisch auftretenden Stellen quer über den Verband hinweg. Die erste, und vorzugsweise die dritte Schicht, enthält eine nanokristallinische Beschichtung von einem oder von mehreren Edelmetallen.
Der Verband kann eine verschließende oder eine halbverschließende Schicht enthalten wie etwa ein klebendes Band oder einen Film aus Polyurethan, um den Verband vor Ort in seiner Position zu befestigen und um die Feuchtigkeit zu halten für die Freisetzung von Ionen, Atome, Molekülen oder Cluster des Edelmetalls (hierin nachfolgend Edelmetallarten).
Die bevorzugten und alternierenden Zusammensetzungen der Verbandsschichten, zusammen mit den bevorzugten nanokristallinischen Beschichtungen aus Edelmetall sind weiter unten im Detail dargelegt.
i) VERBANDSMATERIALIEN
Die erste Schicht des Verbandes wird aus einem perforierten, vorzugsweise aus einem nicht haftenden Material gebildet, welche es Fluiden ermöglicht, entweder in einer der beiden Richtungen oder in beide Richtungen durch das Material hindurchzudringen oder hindurchzudiffundieren. Das perforierte Material kann aus einem gewebten oder aus einem nicht gewebten Textilstoff geformt sein, wobei ein nicht gewebter bevorzugt wird, also etwa aus Baumwolle, aus Gazematerial, aus einem polymeren Netz oder aus einem polymeren Maschenmaterial wie etwa Polyethylen, Nylon, Polypropylen oder Polyester, aus einem Elastomer wie etwa Polyurethan oder Polybutadienelastomere oder aus einem Schaum wie etwa offenzelliger Polyurethanschaum. Beispielhafte perforierte, nicht haftende Materialien, welche nützlich für den Verband sind, enthalten nicht gewebte Maschen wie etwa DELNET^TM P530, was ein nicht gewebter Schleier ist, welcher aus Polyethylen mit einer hohen Dichte hergestellt ist unter Verwendung von Extrusions-, Präge- und Orientierungsverfahren, hergestellt von Applied Extrusion Technologies, Inc. von Middletown, Delaware, USA. Dasselbe Produkt ist erhältlich als Exu-Dry CONFORMANT 2^TM Wound Veil von Frass Survival Systems, Inc., Bronx, New York, USA als eine Untereinheit der Wound Dressing Roll (nicht haftend) Produkte der Firma. Andere nützliche nicht gewebte Maschen schließen mit ein CARELLE^TM oder Nylon 90^TM, erhältlich von Carolina Formed Fabrics Corp., N-TERFACE^TM, erhältlich von Winfield Laboratories, Inc., von Richardson, Texas, USA. Beispielhafte gewebte Gitter können hergestellt werden aus Faserglas oder aus Acetat oder aus Baumwollgaze. Ein exemplarischer hydrophiler Polyurethanschaum ist HYPOL^TM, erhältlich von W.R. Grace & Co., New York, NY, USA.
Zur Vereinfachung des Ultraschallschweißens für die Beschichtung wird mindestens eine der ersten und zweiten Verbandsschichten aus einem polymeren Material hergestellt, welches dem Ultraschallschweißen zugänglich ist, d.h. welches bei der Anwendung von lokalisierter Wärme schmelzen wird und dann beim Abkühlen die Schichten zusammenverschweißen wird.
Die zweite, absorbierende Schicht wird aus einem absorbierenden Material hergestellt zur Aufrechterhaltung einer ausreichend großen Feuchtigkeit nahe bei der Haut, um die Beschichtung aus Edelmetall zu aktivieren, das heißt um die Freisetzung von Ionen, Molekülen, Atomen oder von Clustern des Edelmetalls zu veranlassen, um auf diese Weise eine antiproliferative Wirkung zu verursachen. Vorzugsweise ist das absorbierende Material ein absorbierender, von einer Nadel durchlöcherter, nicht gewebter Rayon- / Polyesterkern wie etwa SONTARA^TM 8411, eine 70/30 Rayon / Polyester Mischung, im Handel erhältlich bei Dupont Canada, Mississauga, Ontario, Canada. Dieses Produkt wird verkauft von National Patent Medical als eine sterile Gazekompresse von der American White Cross. Jedoch schließen andere geeignete Absorbermaterialien gewebte oder nicht gewebte Materialien mit ein, wobei nicht gewebte Materialien bevorzugt werden, welche aus Fasern hergestellt sind wie etwa Rayon, Polyester, Rayon / Polyester, Polyester / Baumwolle, Baumwolle und Zellulosefasern. Exemplarisch sind gekreppte Zellstoffwattebänder, ein Luftfilz von mit Luft abgelegten Zellstofffasern, Baumwolle, Gaze und andere gut bekannte absorbierende Materialien, welche für medizinische Verbände geeignet sind.
Die dritte Schicht des Verbandes wird vorzugsweise aus einem perforierten, nicht haftenden Material hergestellt, so wie es in der ersten Schicht verwendet worden ist. Dies erlaubt die Durchdringung von Feuchtigkeit wie steriles Wasser und dergleichen, was hinzugefügt wird, um die Beschichtung aus Edelmetall zu aktivieren.
Zusätzliche Schichten können mit eingeschlossen werden zwischen oder über der ersten, zweiten und dritten Schicht, so wie es bei medizinischen Verbänden bekannt ist. Somit bedeutet die Verwendung der Begriffe erste, zweite und dritte Schicht, wie sie hierin und in den Ansprüchen verwendet werden, keineswegs, um solche zusätzlichen Schichten auszuschließen.
Die ersten, zweiten und dritten Verbandsschichten werden mit Ultraschallschweißen an Stellen mit periodisch wechselnden Entfernungsabständen quer über den Verband hinweg zusammengeschichtet. Das Ultraschallschweißen ist eine bekannte Technik auf dem Gebiet des Steppens. Kurz gesagt, Wärme (per Ultraschall erzeugt) und Druck werden auf eine der beiden Seiten des Verbandes an lokalisierten Stellen durch ein Ultraschalhorn angewandt, um so ein Fließen von mindestens einem der Kunststoffmaterialien in der ersten und zweiten Schicht und das nachfolgende Zusammenbinden der Schichten bei der Abkühlung zu veranlassen. Die Schweißstellen erscheinen an lokalisierten kreisförmigen Punkten und sie sind vorzugsweise kleiner als 0,5 cm im Durchmesser. Wenn eine dritte Schicht vorhanden ist, dann kann das Ultraschallschweißen von beiden Stellen des Verbandes aus durchgeführt werden wird es wird dann alle drei Schichten zusammenbinden.
Der Einsatz des Ultraschallschweißens der Schichten an Stellen im bestimmten Entfernungsabstand voneinander hat den Vorteil des Erhalts der absorbierenden Eigenschaft wird des Erhalts der Eigenschaft der Feuchtigkeitsdurchdringung der Verbandsschichten, während die Normeigenschaften des Verbandes dabei erhalten bleiben. Techniken der Ecknähte, des Nähens, Klebtechniken oder andere Beschichtungstechniken können verwendet werden, aber diese haben den Nachteil, dass sie eine oder mehrere dieser wünschenswerten Eigenschaften der Verbände störend beeinflussen. Weiterhin kann der Verband, indem die Schweißstellen in periodisch wechselnden Entfernungsabständen quer über den Verband hinweg angeordnet werden, zu kleineren Größeren geschnitten werden, so wie er nach Bedarf gebraucht wird, ohne dass dadurch eine Entlaminierung verursacht wird. Bevorzugte Entfernungsabstände von etwa 2,5 cm zwischen den Schweißstellen erlauben es, dass der Verband auf Größen bis herunter von etwa 2,5 cm geschnitten werden kann, während mindestens eine Schweißstelle aufrechterhalten bleibt, um die laminierten Schichten zusammenzuhalten.
ii) NANOKRISTALLINISCHE BESCHICHTUNGEN AUS EDELMETALLEN
Der Verband enthält vorzugsweise eine nanokristallinische Beschichtung aus einem oder aus mehreren Edelmetallen. Die Beschichtung wird auf eine oder auf mehrere der Verbandsschichten aufgetragen, aber sie wird mit dem größten Vorzug mindestens auf die erste und auf die dritte Schicht aufgetragen.
Die nanokristallinische Beschichtung wird mit dem größten Vorzug mit einer atomaren Unordnung hergestellt gemäß den Verfahren, wie sie oben dargelegt und wie sie in den Patenten WO 93/23092, WO 95/13704 und WO 98/41095 beschrieben worden sind und wie sie unten dargelegt werden. Mit dem größten Vorzug wird die Beschichtung als eine mehrlagige Beschichtung von Edelmetallen hergestellt mit einer Außenlage (= Außenschicht) und mit einer Basisschicht, wie unten dargelegt, um eine Interferenzfarbe zu erzeugen. Auf diese Weise liefert die Beschichtung nicht nur das aktive Ingrediens für die Behandlung von Psoriasis, sondern sie wirkt auch als ein Indikator für die Aktivierung des Verbandes. Wenn die Außenlage der Beschichtung mit einem Alkohol oder mit einem auf Wasser basierenden Elektrolyten, wie etwa steriles Wasser oder Ethanol, aktiviert wird, dann führt sogar eine kleinere Auflösung des Edelmetalls zu einer nachweisbaren Farbänderung, was darauf hinweist, dass die Beschichtung aktiviert worden ist. Wenn keine Farbänderung vorhanden ist, dann könnte zusätzliche Feuchtigkeit zu dem Verband durch die Hinzugabe von Wasser geliefert werden, bis eine Farbänderung nachgewiesen wird. Wenn der Verband erst einmal aktiviert ist, dann sollte er in einem feuchten Zustand aufrechterhalten werden, zum Beispiel durch die Hinzugabe von sterilem Wasser, wenn notwendig.
iii) STERILISATION
Verbände mit nanokristallinischen Beschichtungen eines mit einer atomaren Unordnung hergestellten Edelmetalls werden vorzugsweise sterilisiert ohne die Anwendung übermäßiger thermischer Energie, welche die atomare Unordnung herausglühen kann, wodurch die nützliche Freisetzung von Edelmetallarten vermindert oder ganz aufgehoben wird. Gammastrahlung wird für das Sterilisieren solcher Verbände bevorzugt, wie in WO 95/13704 erörtert. Techniken der Sterilisation mittels Elektronenstrahl und Ethylenoxid können auch verwendet werden.
Es sollte anerkannt werden, dass der Einsatz des Ultraschallschweißens vorteilhaft ist, um die Schichten der Verbände mit nanokristallinischen Beschichtungen, welche aus Edelmetallen mit atomarer Unordnung hergestellt sind, schichtweise zusammenzufügen, da das Ultraschallschweißen eine Bindung an lokalisierten Schweißstellen erreicht und die Anwendung von Hitze auf irgendeinen wichtigen Teil des Verbandes vermeidet, wodurch irgendeine deutliche Verminderung in der Löslichkeit der Edelmetalle durch ein Ausglühen der atomaren Unordnung vermieden wird.
Die sterilisierten Verbände sollten in einer Verpackung abgedichtet sein, welche eine Lichtdurchdringung ausschließt, um eine zusätzliche Oxidation der Beschichtung aus Edelmetall zu vermeiden. Abziehbare Taschen aus Polyester werden bevorzugt. Die Lagerfähigkeit und Haltbarkeit der so abgedichteten Verbände liegt über einem Jahr.
iv) ANWEISUNGEN FÜR DEN GEBRAUCH VON VERBÄNDEN FÜR HYPERPROLIFERATIVE HAUTKRANKHEITEN UND KRANKHEITEN
Der Verband wird auf die betroffene Stelle der Haut getan und er wird dann mit Tropfen sterilen Wassers befeuchtet oder zum Beispiel mit 70 % Ethanol, um die Beschichtung zu aktivieren für die Freisetzung von Edelmetallarten. Der Verband wird dann vor Ort befestigt mit einer verschließenden oder einer halbverschließenden Schicht, wie etwa mit einem klebenden Band oder mit einem Film aus Polyurethan, welcher den Verband in einer feuchten Umgebung hält.
Wie in den Beispielen 3 und 4 dargelegt haben Verbände, welche eine zweilagige nanokristallinische Beschichtung aus Edelmetall tragen, welche aus Silber mit einer atomaren Unordnung hergestellt ist und welche hergestellt ist so wie oben dargelegt und wie in größeren Einzelheiten im Beispiel 1 beschrieben, eine deutliche klinische Antwort auf die Behandlung von Psoriasis gezeigt. Im Gebrauch werden die Verbände feucht gehalten, bei 100 % relativer Feuchte. Das anfängliche Hinzugeben sterilen Wassers ist notwendig, um die Beschichtung aus Edelmetall zu aktivieren, und dann ist es notwendig, um den Verband in einem feuchten Zustand aufrechtzuerhalten. Verbände können gewechselt werden, wenn es für die Beobachtung und für das Reinigen erforderlich ist, aber sie brauchen nicht öfter als alle 7 Tage gewechselt zu werden und sie können eine therapeutische Wirkung für einen weitaus längeren Zeitraum liefern.
v) MEHRLAGIGE NANOKRISTALLINISCHE BESCHICHTUNGEN AUS EDELMETALLEN MIT EINER INTERFERENZFARBE
Die Verbände enthalten vorzugsweise die Beschichtung aus Edelmetall, welche mit mindestens zwei Metallschichten hergestellt ist, mit einer Basisschicht und mit einer Außenlage über der Basisschicht, um so eine Interferenzfarbe zu erzeugen, so wie es in WO 98/41095 bekannt gemacht worden ist. Beide Schichten sind teilweise reflektierend; die Außenlage ist teilweise lichtdurchlässig. Die Außenlage ist ein dünner Film, welcher mindestens ein Edelmetall enthält, welches mit einer ausreichend großen atomaren Unordnung hergestellt worden ist derart, dass die Außenlage im Kontakt mit einem Alkohol oder mit einem auf Wasser basierenden Elektrolyten Ionen, Atome, Moleküle oder Cluster des Edelmetalls bei einer Konzentration freisetzt, welche ausreichend groß ist, um eine therapeutische Wirkung auf einer andauernden Basis zu liefern. Auf diese Weise wird die Außenlage, im Kontakt mit dem Alkohol oder mit dem Elektrolyten, eine Änderung in der optischen Weglänge durchmachen, entweder durch eine Änderung in der Dicke, welche aus einiger Auflösung herrührt, oder durch eine Änderung in dem Brechungsindex der Außenlage, welche aus einer Veränderung der Zusammensetzung einer neu geformten dünnen Schicht herrührt, welche auf der Außenlage gebildet wird. Eine dieser beiden oder beide Ergebnisse sind ausreichend, um eine nachweisbare Farbänderung zu verursachen, womit ein Indikator dafür geliefert wird, dass die Außenlage aktiviert worden ist.
Beide, die Basisschicht und die Außenlage, werden aus einem teilweise reflektierenden Material hergestellt. Auf diese Weise wird mindestens ein Teil des einfallenden Lichts von der Oberfläche der Schicht reflektiert, während ein anderer Teil durch die Schicht hindurch gelassen wird. Die Außenlage ist teilweise lichtdurchlässig, um dem einfallenden Licht zu erlauben, die Schnittstelle mit der Basisschicht zu erreichen. Die Außenlage kann daher nicht annähernd 100 % Reflexionsvermögen aufweisen, wie etwa bei reinem Al oder Ag, oder sonst können Interferenzfarben nicht erzeugt werden, wie nach dem Stand der Technik gut bekannt ist. Die Materialien für die Außenlagenschicht und für die Basisschicht sollten in ihren Reflexionsvermögen aufeinander abgestimmt sein, um eine Interferenzfarbe zu erzeugen. Im Allgemeinen wird die Außenlage als ein dünner Film aufgetragen mit einer Dicke, welche eine adäquate Durchlässigkeit aufrechterhält, um eine Interferenzfarbe zu erzeugen. Weiterhin ist der Brechungsindex für die Materialien in den Schichten unterschiedlich, bewerkstelligt durch Unterschiede in ihren tatsächlichen oder wirksamen Zusammensetzungen. Zum Beispiel werden unterschiedliche Materialien in den zwei Schichten zu den Materialien führen, welche unterschiedliche tatsächliche Brechungsindices aufweisen. Wenn es jedoch erwünscht ist, die Schichten aus demselben Material herzustellen, dann können die Schichten mit einer unterschiedlichen Porosität oder mit verschiedenen Graden / Typen der atomaren Unordnung aufgetragen werden, um verschieden wirksame Zusammensetzungen zu erzielen und damit verschiedene Brechungsindices.
Auf diese Weise reflektiert das einfallende Licht an der Schnittstelle der Basisschicht und der Außenlage. Das einfallende Licht reflektiert von der Schnittstelle der Außenlage mit der Luft und überlagert sich mit dem von der Schnittstelle mit der Basisschicht reflektierten Licht, um so eine "Interferenzfarbe" zu erzeugen. Diese besondere Farbe, welche erzeugt wird, und ihr Glanz und ihre Klarheit werden von den Eigenschaften der Schichten abhängen, am wichtigsten werden sie dabei von der Zusammensetzung der Schichten abhängen, welche die Eigenschaften der Durchlässigkeit und der Absorption bestimmt, zusammen mit dem Brechungsindex der Schichten, und von der Dicke der Schichten. Im Allgemeinen ist es wünschenswert, Interferenzfarben erster und zweiter Ordnung zu erzeugen, indem man die Dicke der Basisschicht und der Außenlage begrenzt, um die Anzahl der internen Reflexionen zu minimieren. Die Interferenzfarben erster und zweiter Ordnung sind im Allgemeinen heller und klarer als die Farben der dritten und vierten Ordnung, was sie in ästhetischer Hinsicht angenehmer macht, bei der Herstellung hinsichtlich ihrer Reproduzierbarkeit konsistenter und was sie empfänglicher macht, um eine Farbveränderung bei Variationen der Dicke durch ein Auflösen von sogar einer untergeordneten Menge der Außenlage nachzuweisen.
Die Eigenschaft, welche die besondere Farbe bestimmt, welche erzeugt wird, ist die wirksame optische Dicke der Außenlage, das heißt das Produkt des Brechungsindex des Materials der Außenlage und der tatsächlichen Dicke der Außenlage. Damit kann die Farbe, welche gewünscht ist, geändert werden, indem man die tatsächliche Dicke der Außenlage oder den Brechungsindex der Außenlage verändert.
Vorzugsweise ist das Material in der Basisschicht ein reflektives Metall. Solche Metalle sind nach dem Stand der Technik bekannt und sie schließen zum Beispiel sowohl eines oder mehrere der Ventilmetalle mit ein: z.B. Ta, Nb, Ti, Zr und Hf als auch Übergangsmetalle wie etwa Au, Ag, Pt, Pd, Sn, Cu, V, W, und Mo oder das Metall Al. Stärker bevorzugt man, dass die Basisschicht aus einem oder aus mehreren Edelmetallen Ag, Au, Pt und Pd hergestellt ist, mit dem größten Vorzug aus Ag, in einer teilweise reflektiven Form.
Die Basisschicht kann durch bekannte Techniken hergestellt werden wie etwa die Aufdampftechniken der Verdampfung oder der physikalischen Aufdampftechnik. Vorzugsweise wird die Basisschicht als ein dünner Film mittels der physikalischen Aufdampftechnik mit atomarer Unordnung hergestellt, wie es unten und in WO 95/13704 dargelegt ist, um eine andauernde Freisetzung der Edelmetallarten zu erzeugen, wenn die Basisschicht schließlich einem Alkohol oder einem auf Wasser basierenden Elektrolyten ausgesetzt wird. Die Dicke der Basisschicht ist im Allgemeinen nicht kritisch, vorausgesetzt, dass sie teilweise reflektiv ist. Bevorzugte Dicken werden mit der Materialzusammensetzung stark variieren. Wenn jedoch die Schicht vorzugsweise ein dünner Film ist, hergestellt mittels physikalischer Aufdampftechniken, dann sollte er mindestens etwa 25 nm dick sein, um eine nützliche Farbe zu erzeugen. Die Basisschicht sollte größer als 60 nm dick sein, stärker bevorzugt 300 bis 2500 nm dick und am stärksten bevorzugt 600 bis 900 nm dick.
Die Außenlage ist aus einem teilweise reflektierenden, teilweise lichtdurchlässigen, dünnen Film hergestellt, welcher mindestens ein Edelmetall enthält, mit dem größten Vorzug Ag, welches mit einer atomaren Unordnung hergestellt ist, um so eine andauernde Freisetzung der Edelmetallarten zu erzeugen und einen endgültigen Farbwechsel, wenn die Außenschicht einem Alkohol oder einem auf Wasser basierenden Elektrolyten ausgesetzt wird. Die Dicke der aus diesen Metallen hergestellten Außenlage ist vorzugsweise kleiner als 400 nm, um einen bevorzugten Grad an Lichtdurchlässigkeit aufrechtzuerhalten. Die gewünschte Dicke wird variieren mit der Zusammensetzung der Außenlage und mit der gewünschten Endfarbe und mit der Farbveränderung. Für die Interferenzfarben der ersten und zweiten Ordnung wird die Dicke im Allgemeinen kleiner als etwa 400 nm sein. Mit einem größeren Vorzug wird die Dicke in dem Bereich von 5 bis 210 nm liegen, mit dem größten Vorzug in dem Bereich von 10 bis 100 nm.
Die Außenlage kann ein dünner Film aus dem Material der Basisschicht sein, hergestellt mit verschiedenen Brechungsindices zum Beispiel durch Änderung der Auftragungszustände, um die Porosität, die Zusammensetzungen und / oder den Grad der atomaren Unordnung in den Schichten zu verändern.
Wenn die Basisschicht selbst aus einem Edelmetall mit einer atomaren Unordnung hergestellt ist, dann kann die Außenlage auf Grund von ihrer Dicke und / oder ihrer Zusammensetzung, welche sich bei der Kontaktherstellung mit einem Alkohol oder mit einem auf Wasser basierenden Elektrolyten verändern und damit eine Interferenzfarbe erzeugen die sich von der Ausgangsfarbe der Basisschicht unterscheidet, als eine in situ erzeugte Außenschicht bereitgestellt werden.
Am stärksten bevorzugt man, dass die Außenlage ein dünner Film aus einem zusammengesetzten Material ist, welcher hergestellt wird, indem man nachfolgend aufeinander oder reaktiv ein Edelmetall aufträgt in einer Matrix mit Atomen oder Molekülen eines verschiedenen Materials, um eine atomare Unordnung in der Matrix zu erzeugen, in der Art und Weise, wie sie unten dargelegt ist. Das unterschiedliche Material ist ausgewählt aus a) biokompatiblen Metallen, b) Sauerstoff Stickstoff, Wasserstoff, Bor, Schwefel oder Halogene oder c) einem Oxid, einem Nitrid, einem Karbid, einem Halid, einem Sulfid oder Hydrid von einem der beiden oder von beiden, nämlich von einem Edelmetall oder von einem biokompatiblen Metall. Mit dem stärksten Vorzug ist das Material der Außenlage ein zusammengesetztes Material, welches Silber enthält und eines oder beides von Silberoxid und Atomen oder Molekülen, welche in der Silbermatrix eingefangenen oder absorbierten Sauerstoff enthalten. Der Begriff "Silberoxid" bedeutet, dass er irgendein Oxid des Silbers oder irgendeine Mischung von Oxiden des Silbers mit einschließt. Die Außenlage ist jedoch vorzugsweise nicht ausschließlich hergestellt aus AgO und / oder aus Ag₂O, da die Löslichkeit dieser Materialien gering ist.
vi) NANOKRISTALLINISCHE BESCHICHTUNGEN AUS EDELMETALLEN, WELCHE ATOMARE UNORDNUNG ENTHALTEN
Mindestens die Außenlage und vorzugsweise auch die Basisschicht wird in einer kristallinen Form aus einem oder aus mehreren Edelmetallen mit einer atomaren Unordnung hergestellt. Die Erzeugung atomarer Unordnung durch physikalische Aufdampftechniken ist in WO 93/23092 und in WO 95/13704 beschrieben und wie unten dargelegt.
Das Edelmetall wird wie ein dünner metallischer Film auf eine oder auf mehrere Oberflächen der Verbände durch Aufdampftechniken aufgetragen. Physikalische Aufdampftechniken, welche nach dem Stand der Technik gut bekannt sind, tragen alle das Metall aus der Gasphase, im Allgemeinen Atom nach Atom, auf eine Substratoberfläche auf. Die Techniken schließen die Vakuum- oder die Bogenverdampfung, das Sputterverfahren [(Kathoden)Zerstäubung], das Magnetron-Sputtern (Magnetronzerstäubung) und die Ionenplattierung mit ein. Die Auftragung wird in einer Weise ausgeführt, um eine atomare Unordnung in der Beschichtung zu erzeugen, so wie oben definiert. Verschiedene Bedingungen, welche für das Erzeugen atomarer Unordnung verantwortlich sind, sind nützlich. Diese Bedingungen sind im Allgemeinen diejenigen, von denen gelehrt worden ist, sie seien bei den Auftragungstechniken dünner Filme zu vermeiden, da das Ziel der meisten Dünnfilmauftragungen darin bestehe, einen fehlerfreien, weichen und dichten Film zu erzeugen (siehe zum Beispiel J.A. Thornton, "Influence of Apparatus Geometry and Deposition Conditions on the Structure and Topography of Thick Sputtered Coatings," J. Vac. Sci. Technol., 11(4), 666–670, 1974).
Die bevorzugten Bedingungen, welche verwendet werden, um atomare Unordnung während des Auftragungsverfahrens zu erzeugen, schließen mit ein:

– eine niedrige Substrattemperatur, das heißt das Aufrechterhalten der Oberfläche, die beschichtet werden soll, auf einer Temperatur derart, dass das Verhältnis der Substrattemperatur zu dem Schmelzpunkt des Metalls (in Grad Kelvin) kleiner als etwa 0,5 ist, stärker bevorzugt kleiner als etwa 0,35 und am stärksten bevorzugt kleiner als etwa 0,3; und wahlweise eine oder beide der Bedingungen von:
– ein höherer als normaler Arbeits- (oder Umgebungs-) Gasdruck; d.h. für die Vakuumbedampfung: e-Strahl oder Bogenverdampfung größer als 0,001 Pa (0,01 mT), Gaszerstreuungsbedampfung (Druckplattierung) oder eine reaktive Bogenverdampfung größer als 2,67 Pa (20 mT); für das Sputtern (Zerstäuben): größer als 10 Pa (75 mT); für das Magnetronsputtern (Magnetronzerstäubung): größer als etwa 1,33 Pa (10 mT); und für die Ionenplattierung: größer als etwa 26,67 Pa (200 mT); und
– ein Aufrechterhalten des Einfallwinkels des Beschichtungsflusses auf die zu beschichtende Oberfläche auf einen Wert von weniger als etwa 75 °, und vorzugsweise kleiner als etwa 30 °.

Aus wirtschaftlichen Gründen weist der dünne Film eine Dicke auf, welche nicht größer ist als diejenige, welche man benötigt, um Edelmetallarten auf einer andauernden Basis freizusetzen über eine geeignete Zeitdauer hinweg und um die gewünschte Interferenzfarbe zu erzeugen. Mit den bevorzugten Bereichen der oben dargelegten Dicke wird die Dicke mit dem besonderen Metall in der Beschichtung (welches die Löslichkeit und Verschleißfestigkeit variiert) variieren und mit dem Ausmaß an atomarer Unordnung in (und damit in der Löslichkeit) der Beschichtung. Die Dicke wird dünn genug sein, damit die Beschichtung nicht die Dimensionstoleranzen oder die Flexibilität des Gerätes für dessen beabsichtigten Zweck beeinträchtigt.
Die therapeutische Wirkung des so hergestellten Materials wird erreicht, wenn die Beschichtung in einen Kontakt mit einem Alkohol oder mit einem auf Wasser basierenden Elektrolyten gebracht wird, so dass Metallionen, Atome, Moleküle oder Cluster freigesetzt werden. Die Konzentration der Metallarten, welche benötigt wird, um die therapeutische Wirkung zu erzeugen, wird von Metall zu Metall variieren.
Die Fähigkeit, die Freisetzung von Metallatomen, Ionen, Molekülen oder Clustern auf einer andauernden Basis aus einer Beschichtung zu erreichen, wird von einer Anzahl von Faktoren bestimmt, einschließlich von Beschichtungseigenschaften wie etwa von der Zusammensetzung, von der Struktur, von der Löslichkeit und von der Dicke und von der Art der Umgebung, in welcher die Vorrichtung verwendet wird. Wenn der Grad an atomarer Unordnung erhöht wird, dann steigt die Menge an Metallarten an, die pro Zeiteinheit freigesetzt wird. Ein Silbermetallfilm zum Beispiel, welcher durch ein Magnetronsputtern bei T/Tm < 0,5 und bei einem Druck des Arbeitsgases von etwa 0,93 Pa (7 mT) aufgetragen worden ist, setzt annähernd 1/3 der Silberionen frei, den ein Film, welcher unter ähnlichen Bedingungen, aber bei 4 Pa (30 mT), aufgetragen worden ist, während eines Zeitraumes von über 10 Tagen freisetzen wird. Filme, welche mit einer Zwischenstruktur erzeugt worden sind (Beisp. niedrigerer Druck, geringerer Einfallwinkel usw.) weisen Werte der Ag Freisetzung auf, welche in der Mitte liegen zu denjenigen Werten, wie sie durch Bioassays bestimmt worden sind. Dies liefert dann ein Verfahren für das Herstellen metallischer Beschichtungen mit kontrollierter Abgabe. Beschichtungen mit langsamer Abgabe werden so hergestellt, dass der Grad an Unordnung gering ist, während Beschichtungen mit schneller Abgabe so hergestellt werden, dass der Grad an Unordnung hoch ist.
Für kontinuierliche, gleichförmige Beschichtungen wird die für die totale Auflösung erforderliche Zeit eine Funktion der Filmdicke und der Natur der Umgebung sein, der sie ausgesetzt sind. Die Beziehung hinsichtlich der Dicke ist annähernd linear, das heißt ein zweifacher Anstieg in der Filmdicke wird zu einem etwa zweifachen Anstieg bei der Langlebigkeit führen.
Es ist auch möglich, die Metallfreisetzung aus einer Beschichtung zu steuern, indem man eine dünne Filmschicht mit einer modulierten Struktur herstellt. Zum Beispiel weist eine Beschichtung, welche durch ein Magnetronsputtern derart aufgetragen worden ist, dass der Druck des Arbeitsgases während einer Zeitdauer von 50 % der Auftragungszeit niedrig war (Beisp. 2 Pa oder 15 mT) und hoch (Beisp. 4 Pa oder 30 mTorr) während der übrigen verbleibenden Zeit, eine schnelle anfängliche Freisetzung von Metallionen auf, gefolgt von einer längeren Zeitdauer einer langsamen Freisetzung. Dieser Typ einer Beschichtung ist extrem wirksam bei Vorrichtungen wie etwa bei Harnkathetern, für welche eine anfängliche schnelle Freisetzung erforderlich ist, um sofortige anti-mikrobielle Konzentrationen zu erreichen, gefolgt von einer geringeren Geschwindigkeit der Freisetzung, um eine Konzentration von Metallionen während einer Zeitdauer von Wochen aufrechtzuerhalten.
Die während des Aufdampfens verwendete Substrattemperatur sollte nicht so niedrig sein, dass ein Glühen oder eine Rekristallisation der Beschichtung stattfindet, wenn sich die Beschichtung auf die Umgebungstemperaturen erwärmt oder auf die Temperaturen, bei welchen sie verwendet werden soll (Bsp. Körpertemperatur). Dieses zulässige ΔT, das heißt der Temperaturunterschied zwischen der Substrattemperatur während der Auftragung und der abschließenden Endtemperatur der Nutzung, wird von Metall zu Metall variieren. Für das am stärksten vorgezogene Metall, Ag, werden bevorzugte Substrattemperaturen von –20 bis 200 °C, mit dem größeren Vorzug von –10 °C bis 100 °C verwendet.
Atomare Unordnung kann auch in einer der beiden oder in beiden der Schichten, nämlich der Grundschicht und der Außenlage, erzielt werden, indem man zusammengesetzte Metallmaterialien herstellt, das heißt Materialien, welche ein oder mehrere Edelmetalle in einer Metallmatrix enthalten, welche Atome oder Moleküle mit einbindet, welche verschieden von den Edelmetallen sind.
Die bevorzugte Technik zur Herstellung eines zusammengesetzten Materials besteht darin, gemeinsam oder nacheinander das (die) Edelmetalle) mit einem oder mit mehreren inerten, biokompatiblen Metallen aufzutragen, welche ausgewählt sind aus Ta, Ti, Nb, Zn, V, Hf Mo, Si, Al und aus Legierungen dieser Metalle oder anderer Metallelemente, typischerweise andere Übergangsmetalle. Solche inerten Metalle weisen Atomradien auf, die sich von denen der Edelmetalle unterscheiden, was zu einer atomaren Unordnung während der Auftragung führt. Legierungen dieser Art können auch dazu dienen, die Atomdiffusion zu vermindern und somit die ungeordnete Struktur zu stabilisieren. Vorzugsweise verwendet man eine Vorrichtung zur Dünnfilmauftragung mit mehrfachen Zielstellen für die Anordnung eines jeden der Edelmetalle und der biokompatiblen Metalle. Wenn die Schichten nacheinander aufgetragen werden, dann sollten die eine oder mehrere Schichten des biokompatiblen Metalls bzw. der biokompatiblen Metalle diskontinuierlich sein, zum Beispiel als Inseln innerhalb der Edelmetallmatrix. Das abschließende Verhältnis des Edelmetalls bzw. der Edelmetalle zu dem bzw. zu den biokompatiblen Metallen) sollte größer als etwa 0,2 sein. Die am meisten bevorzugten biokompatiblen Metalle sind Ti, Ta, Zn und Nb. Es ist auch möglich, die antimikrobiellen Beschichtung aus Oxiden, Karbiden, Nitriden, Sulfiden, Boriden, Haliden oder aus Hydriden von einem oder von mehreren der Edelmetalle und / oder von einem oder von mehreren der biokompatiblen Metalle herzustellen, um die gewünschte atomare Unordnung zu erzielen.
Ein anderes zusammengesetztes Material kann hergestellt werden, indem man reaktiv gemeinsam oder nacheinander durch physikalische Techniken des Aufdampfens ein reagiertes, d.h. zur Reaktion gebrachtes Material in den dünnen Film des Edelmetalls bzw. der Edelmetalle aufträgt. Das reagierte Material ist ein Oxid, Nitrid, Karbid, Borid, Sulfid, Hydrid oder ein Halid des Edelmetalls und / oder des biokompatiblen Metalls, hergestellt in situ durch Injektion der geeigneten Reaktanden oder von Gasen, welche dieselben enthalten (Bsp. Luft, Sauerstoff, Wasser, Stickstoff, Wasserstoff, Bor, Schwefel, Halogene), in die zur Beschichtung dienenden Kammer. Atome oder Moleküle dieser Gase können auch in dem Metallfilm absorbiert oder eingefangen werden, um atomare Unordnung zu erzeugen. Der Reaktand kann kontinuierlich während der Auftragung für die gemeinsame Auftragung zugeführt werden oder er kann in einer pulsierten Form zugeführt werden, um für die nachfolgende Auftragung bereitzustehen. Das endgültige Verhältnis des Reaktionsproduktes zu dem(n) Edelmetall(en) sollte größer als etwa 0,05 sein.
Luft, Sauerstoff, Stickstoff und Wasserstoff sind besonders bevorzugte Reaktanden, wobei Sauerstoff am meisten bevorzugt wird.
Die obigen Auftragungstechniken, um zusammengesetzte Beschichtungen herzustellen, können mit den Bedingungen oder ohne die Bedingungen von niedrigeren Substrattemperaturen, hohen Drücken des Arbeitsgases und kleinen Einfallwinkeln verwendet werden, so wie früher erörtert. Eine oder mehrere dieser Bedingungen werden bevorzugt, um die in der Beschichtung erzeugte Menge an atomarer Unordnung aufrechtzuerhalten und zu vergrößern.
B. NANOKRISTALLINISCHE PULVER DER EDELMETALLE
Nanokristallinische Pulver (das heißt Pulver, welche aus Partikeln mit einer nanokristallinischen Korngröße hergestellt worden sind) von einem oder von mehreren Edelmetallen werden mit dem stärksten Vorzug mit einer atomaren Unordnung durch die Verfahren hergestellt, wie sie in den Patenten WO 93/23092 und WO 95/13704 dargelegt worden sind oder wie sie anderweitig nach dem Stand der Technik auf diesem Gebiet bekannt sind. Die Pulver können als reine Metalle, als Metalllegierungen oder als Verbindungen wie etwa Metalloxide oder Metallsalze hergestellt werden, durch Aufdampftechniken, durch mechanisches Bearbeiten oder durch ein Zusammendrücken, um die atomare Unordnung zu verleihen, wie unten und wie in der oben erwähnten Patentanmeldung dargelegt. Die auf mechanische Weise verliehene Unordnung wird durchgeführt durch Zermahlen, Zerkleinern, Hämmern, durch einen Mörser und durch eine Mörserkeule oder durch ein Zusammendrücken unter Bedingungen einer niedrigen Temperatur (d.h. Temperaturen, welche kleiner sind als die Rekristallisationstemperatur des Materials), um zu gewährleisten, dass ein Glühen oder eine Rekristallisation nicht stattfindet. Alternativ können nanokristallinische Pulver hergestellt werden, indem man nanokristallinische Beschichtungen durch physikalisches Aufdampfen herstellt, um atomare Unordnung in der oben dargelegten Art und Weise mit einzuschließen, auf einem Substrat wie etwa auf einem Kaltkopf oder auf einem Siliziumwafer (oder auf größeren Substraten) und indem man dann die Beschichtung abkratzt, um ein Pulver zu bilden. Noch ein weiteres alternatives Verfahren zur Pulverherstellung besteht darin, nanokristallinische Beschichtungen herzustellen wie etwa durch physikalisches Aufdampfen, um atomare Unordnung mit einzuschließen so wie oben dargelegt, auf pulverisierten Substraten, welche biokompatibel sind. Besonders bevorzugte Substrate sind bioabsorbierbare und / oder hygroskopische Pulver wie etwa Chitin. Beispielhafte bioabsorbierbare und / oder hygroskopische Pulver sind zusammengesetzt aus:
Synthetischen Bioabsorbierbaren Polymeren: zum Beispiel Polyester / Polylacton wie etwa Polymere von Polyglycolsäure, Glycolid, Milchsäure, Lactid, Dioxanon, Trimethylencarbonat usw.; Polyanhydride, Polyesteramide, Polyortheoester, Polyphosphazene und Copolymere von diesen und von verwandten Polymeren oder Monomeren.
Natürlich abgeleitete Polymere:
Proteine: Albumin, Fibrin, Collagen, Elastin;
Polysaccharide: Chitosan, Alginate, Hyaluronsäure; und
Biosynthetische Polyester: 3-Hydroxybutyrat Polymere
Mit dem größten Vorzug sind die Pulver der vorliegenden Erfindung in ihrer Größe auf weniger als 100 μm bemessen und stärker bevorzugt auf weniger als 40 μm.
Die hergestellten nanokristallinischen Pulver können dann in oder auf medizinische Verbände oder pharmazeutische Formulierungen mit eingebunden werden durch Verfahren, welche nach dem Stand der Technik bekannt sind. Zum Beispiel können die Pulver auf die Substrate (Verbände oder Pulver) beschichtet werden, sie können mechanisch innerhalb der Fasern der Verbände gemischt werden, sie können in die Verbände imprägniert werden durch, zum Beispiel, physikalische Blasverfahren oder sie können hinzugefügt werden zu topisch pharmazeutisch annehmbaren Ingredienzien der Zusammensetzung.
Die antiproliferativen Wirkungen des nanokristallinischen Pulvers werde erzielt, wenn das Pulver in einen Kontakt mit einem Alkohol oder mit einem auf Wasser basierenden Elektrolyten gebracht wird, so dass die Edelmetallionen, Atome, Moleküle oder Cluster freigesetzt werden.
Nanokristallinische Pulver können wie oben beschrieben sterilisiert werden oder sie können als konservierungsfähige Materialien mit bekannten Konservierungsmitteln hergestellt werden, wie etwa mit Methylparaben oder Propylparaben. Alternativ können sie, bei gegebener antimikrobieller Aktivität der nanokristallinischen Pulver selbst, so betrachtet werden, dass sie sich ohne die Zugabe von Konservierungsmitteln in einer konservierten Form befinden.
C. FORMULIERUNGEN UND DOSIERUNGEN
Typischerweise werden die nanokristallinischen Edelmetalle von dem aktiven Ingrediens formuliert werden, nämlich von nanokristallinischen Pulvern oder Beschichtungen der Edelmetalle, oder von aufgelösten Arten von solchen Pulvern oder Beschichtungen, in der Form von:

– Beschichtungen auf medizinischen Verbänden oder biokompatibel gepulverten Substraten,
– Pulvern, welche in medizinischen Verbänden mit eingeschlossen sind,
– topischen, pharmazeutischen Zusammensetzungen wie etwa Gele, Pasten, Salben, Cremes, Lotionen, Emulsionen, Suspensionen oder Pulver,
– flüssigen, pharmazeutischen Zusammensetzungen, welche durch das Auflösen nanokristallinischer Beschichtungen oder Pulver der Edelmetalle in pharmazeutisch annehmbaren Trägern wie etwa Wasser hergestellt werden für Anwendungen in Tropfenform, in Nebelform oder in Aerosolform.

In den pharmazeutischen Zusammensetzungen kann die Menge des nanokristallinischen Metallpulvers in der weiten Bandbreite von etwa 0,001 Gew. % bis etwa 30 Gew.-% liegen, aber man bevorzugt stärker, dass die Menge in den Bereich von etwa 0,01 bis etwa 5 Gew.-% fällt. Beschichtungen der nanokristallinischen Edelmetalle können sehr dünn sein oder dicker, abhängig von der gewünschten Dauer der Anwendung bei dem Patienten. Typische Beschichtungsdicken liegen in dem Bereich von 150 bis 3000 nm Dicke. Als flüssige Formulierungen wird die Menge an aufgelöstem Edelmetall typischerweise in dem Bereich zwischen etwa 0,001 Gew.-% bis 1 Gew.-% liegen.
Nanokristallinische Gele können aus dem nanokristallinischen Metallpulver in einer Beimischung mit Schaumverfestigern wie etwa Carboxymethylcellulose (CMC), Polyvinylalkohol (PVA), Collagen, Pectin, Gelatin, Agarose, Chitin, Chitosan und Alginat hergestellt werden, wobei der Schaumverfestiger zwischen etwa 0,01 – 20 Gew.-%/Volumen ausmacht.
Außer dem aktiven Ingrediens können die pharmazeutischen Zusammensetzungen auch nicht toxische, pharmazeutisch und dermatologisch annehmbare Träger, Verdünnungsmittel und Arzneistoffträger (Vehikel) mit einschließen, welche für eine topische Anwendung geeignet und wie sie gut bekannt sind, siehe zum Beispiel Merk Index, Merck & Co., Rahway, N.J., Bioreversible Carriers in Drug Design, Theory and Application, Roche (ed.) Pergamon Press, (1987), Gilman et al., (eds) (1990) Goodman and Gilman's: The Pharmacological Bases of Therapeutics, 8^th Ed., Pergamon Press; Novel Drug Delivery Systems, 2^th Ed., Norris (ed.) Marcel Dekker Inc., (1989), and Remington's Pharmaceutical Sciences. Für Standarddosierungen herkömmlicher, pharmakologischer Mittel, siehe z.B. Physicians Desk Reference (1997 Edition); und American Medical Association (1997) Drug Evaluations (Subscriptions).
Dosierungsformen für die topische Verabreichung von Zusammensetzungen nanokristallinischer Edelmetalle schließen verschiedene Mischungen und Verbindungen mit ein, welche örtlich (topisch) angewendet werden können und welche sogar eine Ausbreitung und eine Absorption in die Hautoberflächen erlauben. Beispiele schließen mit ein Sprays, Nebel, Aerosole, Lotionen, Cremes, Lösungen, Gele, Salben, Pasten, Emulsionen und Suspensionen. Die aktive Verbindung kann unter sterilen Bedingungen gemischt werden mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger und mit irgendwelchen Konservierungsmitteln, Puffern oder Treibmitteln, welche erforderlich sein mögen. Topische Herstellungen können hergestellt werden, indem man das Edelmetallpulver mit herkömmlichen, pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmitteln und Trägern verbindet, welche gewöhnlich in topisch trockenen, flüssigen Formulierungen und in Formulierungen in Creme- und Aerosolform verwendet werden. Salben und Cremes können zum Beispiel formuliert werden mit einer wässrigen oder öligen Basis mit der Zugabe von geeigneten Verdickungsmitteln und / oder Schaumverfestigern. Eine beispielhafte Basis ist Wasser. Verdickungsmittel, welche verwendet werden können gemäß der Natur der Basis, schließen mit ein Aluminiumstearat, hydrogeniertes Lanolin. Lotionen können formuliert werden mit einer wässrigen oder öligen Basis und sie werden im Allgemeinen auch eine oder mehrere der folgenden Mittel mit einschließen: Stabilisierungsstoffe, Emulgatoren, Dispergatoren, Suspensionsmittel, Verdickungsmittel, Farbstoffe, Parfüms (Duftstoffe). Pulver können hergestellt werden mit der Hilfe von irgendeiner geeigneten Pulverbasis, z.B. Talk, Lactosestärke. Tropfen können hergestellt werden mit einer wässrigen Basis oder nicht wässrigen Basis und sie können auch mit einschließen einen oder mehrere Dispergatoren, Suspensionsmittel, Lösevermittler (Solubilisierungsmittel).
Salben, Pasten, Cremes und Gele können auch Arzneistoffträger enthalten, wie etwa Stärke, Tragacanth, Cellulosederivate, Polyethylenglycole, Silikone, Bentonite, Kieselsäure und Talk oder Mischungen derselben. Pulver und Sprays können auch Arzneistoffträger enthalten, wie etwa Lactose, Talk, Kieselsäure und Aluminiumhydroxid, Calciumsilikate und Polyamidpulver oder Mischungen dieser Substanzen. Lösungen von nanokristallinischen Edelmetallen können in Aerosole oder in Sprays umgewandelt werden durch irgendein bekanntes Mittel, welches routinemäßig zur Herstellung aerosolförmiger Pharmazeutika verwendet wird. Im Allgemeinen umfassen solche Verfahren den Schritt, einen Behälter der Lösung unter Druck zu setzen oder eine Vorrichtung zu liefern, um solch einen Behälter der Lösung unter Druck zu setzen, gewöhnlich mit einem inerten Trägergas, und den Schritt des Hindurchleitens des unter Druck gesetzten Gases durch eine schmale Öffnung. Sprays können zusätzlich gebräuchliche Treibmittel enthalten, wie etwa Chlorfluorkohlenwasserstoffe und flüchtige nicht substituierte Kohlenwasserstoffe, wie etwa Butan und Propan.
Mehrfache inaktive Ingredienzien werden im Allgemeinen in topische Formulierungen mit eingebunden, um die kosmetische Annehmbarkeit zu verbessern, und sie sind wahlweise Ingredienzien in den Formulierungen. Beispiele von Ingredienzien sind Emulgatoren, Verdickungsmittel, Lösungsmittel, Antischaummittel, Konservierungsstoffe, wohlriechende Düfte, Farbstoffe, Weichmacher und Füllmittel.
Materialien, welche in den Formulierungen der vorliegenden Erfindung in Mengen größer als 0,01 Gew.-%Vol. zu vermeiden sind, schließen mit ein Chloridsalze, Aldehyde, Ketone, langkettige Alkohole (mit der Ausnahme von Polyvinylalkoholen, vorzugsweise nicht größer als C₈ – Alkohole, und vorzugsweise nicht größer als C₆ – Alkohole), Glycerol und Triethanolamin.
Die Dosierung der aktiven Ingredienzien hängt von vielen Faktoren ab, welche den Experten auf diesem Gebiet gut bekannt sind, zum Beispiel von der besonderen Form des aktiven Ingrediens, von dem Zustand, der behandelt werden soll, von dem Alter, von dem Gewicht und von dem klinischen Zustand des aufnehmenden Patienten und von der Erfahrung und von der Urteilsfähigkeit des klinischen Arztes oder des Praktikers, welcher die Therapie verordnet. Eine therapeutisch wirkungsvolle Menge des nanokristallinischen Edelmetalls ist diejenige, welche entweder eine subjektive Erleichterung von den Symptomen oder eine objektiv identifizierbare Verbesserung liefert, wie sie von dem klinischen Arzt oder von einem anderen qualifizierten Beobachter bemerkt wird. Der Bereich der Dosierung variiert mit dem verwendeten Metall, mit dessen Form, mit dem Weg der Verabreichung und mit der Stärke der besonderen Verbindung.
D. BEHANDLUNG VON HYPERPROLIFERATIVEN HAUTKRANKHEITEN UND KRANKHEITEN
Die Erfindung liefert die Verwendung von einer therapeutisch wirkungsvollen Menge eines nanokristallinischen Edelmetallpulvers oder von einer Lösung, welche von einem nanokristallinischen Edelmetall abgeleitet ist, entweder als eine topische Formulierung oder als eine Beschichtung auf einem medizinischen Verband für die Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von hyperproliferativen Hautkrankheiten und von Krankheiten wie etwa Psoriasis durch ein Auftragen jenes nanokristallinischen Edelmetallpulvers oder jener Lösung auf die lokal von der Krankheit betroffene oder abnormale Hautfläche. Eine therapeutisch wirkungsvolle Menge kann bestimmt werden durch ein Anwenden von Formulierungen, welche die nanokristallinischen Edelmetalle enthalten, auf Tiermodelle zum Test. Topische Anwendungen können einmal oder mehrere Male pro Tag aufgetragen werden. Verbände, welche mit den nanokristallinischen Edelmetallen beschichtet sind, können täglich oder sogar weniger häufig gewechselt werden, und sie sollten in einem feuchten Zustand gehalten werden mit der Zugabe von Salz, Alkoholen oder, was stärker bevorzugt wird, mit sterilem Wasser, um Ionen, Atome, Moleküle oder Cluster des nanokristallinischen Metalls auf einer andauernden Basis freizusetzen.
E. BEISPIELE
BEISPIEL 1 – Herstellung nanokristallinischer Silberbeschichtungen auf Verbänden
Dieses Beispiel zeigt die Herstellung einer zweilagigen, nanokristallinischen Silberbeschichtung auf einem Verbandsmaterial. Ein Verband aus Polyethylen hoher Dichte, DELNET^TM oder CONFORMANT 2^TM wurde mit einer Basisschicht aus Silber beschichtet und mit einer Außenlage aus Silber / Oxid, um eine farbige antimikrobielle Beschichtung mit einem Indikatorwert zu erzeugen. Die Beschichtungslagen wurden durch ein Magnetron-Sputtern (Magnetronzerstäubung) unter den in der Tabelle 1 dargelegten Bedingungen hergestellt.
TABELLE 1
Die resultierende Beschichtung war blau in ihrer Erscheinung. Eine Berührung mit der Fingerspitze reichte aus, um einen Farbwechsel ins Gelbe zu verursachen. Die Basisschicht war etwa 900 nm dick, während die Außenlage 100 nm dick war.
Um es so einzurichten, dass Silberarten aus den beschichteten Verbänden freigesetzt wurden, wurde ein Hemmzonentest ausgeführt. Ein Mueller Hinton Agar wurde in Petrischalen verteilt. Den Agarplatten wurde erlaubt, an der Oberfläche zu trocknen, bevor sie mit einem Rasen von Staphylococcus aureus ATCC#25923 geimpft worden sind. Der Inokulationsstoff wurde hergestellt aus ‚Bactrol Discs' (Difco, M.), welche nach den Anweisungen des Herstellers rekonstituiert worden sind. Unmittelbar nach der Impfung wurden die beschichteten Materialien, welche getestet werden sollten, auf der Oberfläche des Agars angeordnet. Die Schalen wurden während einer Zeitdauer von 24 Stunden bei 37 °C inkubiert. Nach dieser Zeitdauer der Inkubation wurde die Hemmzone berechnet (korrigierte Hemmzone = Hemmzone – Durchmesser des Testmaterials im Kontakt mit dem Agar). Die Ergebnisse zeigten eine korrigierte ZOI (= Zone Of Inhibition = Hemmzone) von etwa 10 mm, was auf eine gute Freisetzung von Silberarten hinweist.
Die Beschichtung wurde durch eine Zersetzung mittels Salpetersäure und durch eine Analyse mittels Atomabsorption analysiert, um 0,24 +/– 0,04 mg Silber pro mg des Polyethylens hoher Dichte zu enthalten. Die Beschichtung war eine binäre Legierung von Silber (> 97 %) und Sauerstoff mit vernachlässigbaren Verunreinigungen, beruhend auf einer sekundären Ionmassenspektroskopie. Die Beschichtung war, wie man durch SEM sieht, hochporös und sie bestand aus gleichachsigen Nanokristallen, welche in grobkörnigen Säulenstrukturen organisiert sind mit einer durchschnittlichen Korngröße von 10 nm. Untersuchungen über die Freisetzung von Silber in Wasser zeigten, dass Silber kontinuierlich aus der Beschichtung freigesetzt wurde, bis eine Gleichgewichtskonzentration von etwa 66 mg/L erreicht wurde (bestimmt durch eine Atomabsorption), eine Konzentrationshöhe, welche 50 bis 100 – mal höher ist als man es von dem massiven Silbermetall (Löslichkeit ≤ 1 mg/L) erwartet hätte.
Indem man die Bedingungen der Beschichtung für die Außenlage variierte, um die Zeit für das Sputtern bzw. Versprühen auf 2 Minuten, 15 Sekunden zu verlängern, wurde eine gelbe Beschichtung hergestellt. Die Außenlage wies eine Dicke von etwa 140 nm auf und durchlief einen Farbwechsel bis hin zum Purpur bei einer Berührung mit der Fingerspitze. In ähnlicher Weise wurde eine purpurfarbige Beschichtung hergestellt, indem man die Zeit für das Sputtern auf 1 Minute verkürzte, um eine Außenlage mit einer Dicke von etwa 65 nm zu erzielen. Eine Berührung mit der Fingerspitze verursachte einen Farbwechsel hin zum Gelben.
Um einen dreilagigen Verband herzustellen, wurden zwei Schichten dieses beschichteten Verbandsmaterials über und unter einem absorbierenden Kernmaterial angeordnet, welches aus einem von einer Nadel durchlöcherten Rayon- / Polyestermaterial (SONTARA^TM 8411) hergestellt ist. Mit der Silberbeschichtung auf beiden Schichten, auf der ersten und auf der dritten Schicht, kann der Verband entweder mit der blauen Beschichtungsseite oder mit der Silberseite auf der der Haut zugewandten Seite verwendet werden. Für einen Indikatorwert könnte es bevorzugt sein, die blaue Beschichtung sichtbar aufzuweisen. Die drei Schichten wurden schichtweise zusammengefügt durch Ultraschallschweißen, um Schweißstellen zwischen allen drei Schichten in Intervallabständen von etwa 2,5 cm voneinander entfernt quer über den Verband hinweg zu erzeugen. Dies erlaubt es, dass der Verband auf Größenabschnitte bis herunter von etwa 2,5 cm geschnitten werden kann für Bedarfe nach einem kleineren Verband, während mindestens noch eine Schweißstelle in dem Verbandsabschnitt bereitgestellt wird.
Die beschichteten Verbände wurden unter Verwendung von Gammastrahlung und einer Sterilisationsdosis von 25 kGy sterilisiert. Der fertige Verband wurde einzeln verpackt in abgedichteten, abziehbaren Taschen aus Polyester und es hat sich gezeigt, dass der Verband in dieser verpackten Form eine Lagerfähigkeit und Haltbarkeit von größer als 1 Jahr aufweist. Die beschichteten Verbände können leicht und bequem auf Gebrauchsgrößen zugeschnitten werden wie etwa in 5,1 × 10,2 cm große Streifen, und auf Schlitze, welche in denselben gebildet sind, bevor sie verpackt werden. Alternativ können die Verbände mit Anweisungen für den klinischen Arzt verpackt werden, den Verband auf eine Größe zuzuschneiden und die gewünschte Länge des Schlitzes für die medizinische Vorrichtung zu formen.
Zusätzliche mit Silber beschichtete Verbände wurden hergestellt in einer im vollen Maßstab arbeitenden Vorrichtung unter solchen Bedingungen, die Beschichtungen mit denselben Eigenschaften liefern, wie sie oben dargelegt worden sind, und zwar wie folgt:

– das Verbandsmaterial schloss eine erste Schicht aus mit Silber beschichtetem DELNET mit ein, so wie oben dargelegt, beschichtet mit STRATEX, AET, 8.0NP₂-A/QW, was eine Schicht von 100 Rayon auf einem Polyurethanfilm ist.
– Verband aus Silberschaum – drei Schichten von mit Silber beschichtetem Polyethylen hoher Dichte, hergestellt wie oben, abwechselnd mit zwei Schichten von Polyurethanschaumstoff L-00562-6 Medical Foam, erhältlich von Rynel Ltd., Bootbay, Maine, USA.

BEISPIEL 2 – Herstellung nanokristallinischer Silberpulver
Nanokristallinisches Silberpulver wurde hergestellt, indem man Silberbeschichtungen auf Siliziumwafern herstellt unter den in der Tabelle 1 dargelegten Bedingungen, und indem man dann die Beschichtung abkratzt unter Verwendung einer Klinge aus Glas.

Nanokristallinisches Silberpulver wurde auch hergestellt, indem man Silberbeschichtungen auf Siliziumwafer sputtert (zerstäubt) unter Verwendung einer Westaim Biomedical NGRC Einheit, und indem man dann die Beschichtung abkratzt. Die Sputterbedingungen waren wie folgt: TABELLE 2 SPUTTERBEDINGUNGEN

Ziel:	99,99% Ag
Zielgröße:	15,24 cm × 1216,125 cm
Arbeitsgas:	75:25 Gew.-% Ar/O₂
Druck des Arbeitsgases:	40 mTorr
Gesamter Strom:	40 A
Basisdruck:	5,0 × 10^–5 Torrs
Sandvik Bandgeschwindigkeit:	340 mm/min
Spannung:	370 V

Das Pulver weist eine Partikelgröße auf, welche von 2 μm bis 100 μm reicht, mit einer Kristallitgröße von 8 bis 10 nm, und es zeigte ein positives Restpotential.
BEISPIEL 3 – Behandlung von Psoriasis
Dieser Patient war eine 58 Jahre alte Frau mit Psoriasisplaque, welcher bis zu 60 % ihres Körpers bedeckte. Für diesen Patienten trat Psoriasisplaque das erste Mal vor zehn Jahren auf und er ist mit den folgenden Mitteln behandelt worden:

1. Adrenal Corticosteroide. Injektionen befreiten von dem Pruritus (Hautjucken) und von einem allgemeinen Unbehaglichkeitsgefühl. Die Behandlungen führten zu einem Rückschlageffekt; d.h. Psoriasis würde wieder aufflackern, nachdem sich die Behandlungen abnutzten. Die Corticosteroide wurden ausgesetzt.
2. UV Licht und Methotrexat Behandlungen. Behandlungen mit UV Licht wurden in Verbindung mit Methotrexat durchgeführt. Die Behandlungen mit UV Licht verursachten Verbrennungen und neue Läsionen. Das Methotrexat verursachte einen ernsten Brechreiz. Beide Behandlungen wurden abgebrochen.
3. Ice Cap Spray. Diese Behandlung enthielt ein starkes Corticosteroid und sie gab einige Entlastung, aber das Medikament wurde von dem Markt genommen und ist nicht länger erhältlich.
4. Soriaton (Acetretin 10 mg). Diese systemische Retinoidbehandlung war verbunden mit Gelenkschmerzen und wurde abgebrochen.
5. Diät. Der Patient versuchte, die Krankheit durch Diät zu steuern.

Nanokristallinisches Silber wurde wie folgt getestet. Nanokristallinisches Silber wurde auf Folien aus Polyethylen hoher Dichte (HDPE) aufgetragen unter Verwendung eines Beschichtungsverfahrens durch Bedampfen (Gasphasenabscheidung, Dampfniederschlag), so wie es in Beispiel 1 dargelegt worden ist. Zwei Folien dieses beschichteten HDPE wurden zusammengeklebt um einen Kern aus einem nicht gewebten Rayonpolyester herum, so wie es in Beispiel 1 dargelegt worden ist. Ein 50 mm × 50 mm (2" × 2") Stück dieses zusammengesetzten Materials wurde mit Wasser gesättigt und zentral auf einem anderthalb Jahre alten 150 mm × 100 mm (6" × 4") Psoriasisplaque auf der betroffenen Seite des Patienten aufgelegt. Das mit nanokristallinischem Silber beschichtete Material wurde bedeckt mit einem Stück eines dünnen Polymerfilmes mit einer geringen Durchlässigkeit feuchter Gase. Die Polymerfolie erstreckte sich 50 mm (2") über das mit nanokristallinischem Silber beschichtete HDPE, um Kontrolldaten hinsichtlich der Verschließung (Okklusion) des Psoriasisplaque zu liefern.
Der Verband wurde nach drei Tagen entfernt. Es gab keine erkennbare Veränderung in dem Plaque zu dieser Zeit. Zwei Tage später jedoch hatte die Fläche, welche mit dem nanokristallinischen Silber bedeckt war, das Aussehen einer normalen Haut, während der Rest des Plaque noch stark ausgeprägt und unverändert war, einschließlich der unbehandelten, aber verschlossenen Fläche.
Die nanokristallinische Silbertherapie verursachte, dass sich der behandelte Psoriasisplaque auflöste.
BEISPIEL 4 – Behandlung von Psoriasis
Dieser Patient war eine 58 Jahre alte Frau mit Psoriasisplaque, welcher bis zu 60 % ihres Körpers bedeckte. Psoriasisplaque trat das erste Mal vor zehn Jahren auf und er ist mit den folgenden Mitteln behandelt worden:

1. Adrenal Corticosteroide. Injektionen befreiten von dem Pruritus und von einem allgemeinen Unbehaglichkeitsgefühl. Die Behandlungen führten zu einem Rückschlageffekt; d.h. Psoriasis würde wieder aufflackern, nachdem sich die Behandlungen abnutzten. Die Corticosteroide wurden ausgesetzt.
2. UV Licht und Methotrexat Behandlungen. Behandlungen mit UV Licht wurden in Verbindung mit Methotrexat durchgeführt. Die Behandlungen mit UV Licht verursachten Verbrennungen und neue Läsionen. Das Methotrexat verursachte einen ernsten Brechreiz. Beide Behandlungen wurden abgebrochen.
3. Ice Cap Spray. Diese Behandlung enthielt ein starkes Corticosteroid und sie gab einige Entlastung, aber das Medikament wurde von dem Markt genommen und ist nicht länger erhältlich.
4. Soriaton (Acetretin 10 mg). Diese systemische Retinoidbehandlung war verbunden mit Gelenkschmerzen und wurde abgebrochen.
5. Diät. Der Patient versuchte, die Krankheit durch Diät zu steuern.

Nanokristallinisches Silber wurde wie folgt getestet. Nanokristallinisches Silber wurde auf Folien aus Polyethylen hoher Dichte (HDPE) aufgetragen unter Verwendung eines Beschichtungsverfahrens durch Bedampfen (Gasphasenabscheidung, Dampfniederschlag), so wie es in Beispiel 1 (Außenlage) dargelegt worden ist. Zwei Folien dieses beschichteten HDPE wurden zusammengeklebt um einen Kern aus einem nicht gewebten Rayonpolyester herum, so wie es in Beispiel 1 dargelegt worden ist. Ein 50 mm × 50 mm (2" × 2") Stück dieses zusammengesetzten Materials wurde mit Wasser gesättigt und zentral auf einem 125 mm × 100 mm (5" × 4") Psoriasisplaque auf dem linken Oberschenkel des Patienten aufgelegt. Das mit nanokristallinischem Silber beschichtete Material wurde bedeckt mit einem Stück eines dünnen Polymerfilmes mit einer geringen Durchlässigkeit feuchter Gase. Die Polymerfolie erstreckte sich 50 mm (2") über das mit nanokristallinischem Silber beschichtete HDPE, um Kontrolldaten hinsichtlich der Verschließung (Okklusion) des Psoriasisplaque zu liefern.
Der Verband wurde entfernt und der Plaque wurde nach zwei Tagen untersucht. Die Fläche, welche mit dem nanokristallinischen Silber bedeckt war, war frei von Schuppen und nur schwach von einer Hautrötung betroffen, während der Rest des Plaque noch von einer Hautrötung betroffen und schuppig war, einschließlich der unbehandelten, aber verschlossenen Fläche. Der Plaque wurde erneut mit einem ähnlichen 50 mm × 50 mm (2" × 2") großen Stück eines mit einem nanokristallinischem Silber beschichteten Verbandes verbunden, welcher vor Ort in seiner Position während einer weiteren Zeitdauer von 2 Tagen zurückgelassen wurde. Die Fläche, welche mit dem nanokristallinischen Silber bedeckt wurde, blieb frei von Schuppen und nur schwach von einer Hautrötung betroffen, während der Rest des Plaque noch von einer Hautrötung betroffen und schuppig war, einschließlich der Fläche unter dem verschlossenen Film.
Die nanokristallinische Silbertherapie verursachte, dass sich der behandelte Psoriasisplaque auflöste.
BEISPIEL 5 – Herstellung von nanokristallinischen Gelen
Eine kommerziell erhältliche Carboxymethylcellulose / ein kommerzielles Pektin (Duoderm Convatec^TM) wurde mit nanokristallinischem Silberpulver, welches wie in Beispiel 2 hergestellt wurde, verbunden, um ein Gel mit 0,1 % Gew./Vol. Silber herzustellen. Fasern aus Carboxymethylcellulose (CMC) wurden durch Magnetron-Sputtern (Magnetronzerstäubung) unter Bedingungen beschichtet, welche denen in dem Beispiel 1 dargestellten für die Außenschicht ähnlich waren, um eine fehlerhafte nanokristallinische Silberbeschichtung herzustellen. Die CMC wurde dann geliert in Wasser durch ein Hinzugeben von 2,9 g zu einem 100 ml Volumen. Ein faseriges Alginatsubstrat wurde direkt beschichtet mit einer fehlerhaften nanokristallinischen Silberbeschichtung durch ein Magnetron-Sputtern unter Beschichtungsbedingungen, welche denen in dem Beispiel 1 dargestellten für die Außenlage ähnlich waren. Das Alginat (5,7 g) wurde zu einem 100 ml Volumen aus Wasser hinzugefügt, um ein Gel zu erzeugen. Ein kommerzielles Gel, welches CMC und Alginat enthält (Purilon Gel Coloplast^TM) wurde gemischt mit einem atomar ungeordneten, nanokristallinischen Silberpulver, welches wie in Beispiel 2 hergestellt wurde, um ein Gelprodukt mit 0,1 % Gew./Vol. Silber zu ergeben. Ein kommerziell erhältliches Gel (Lubridem^TM – Glycerylpolymethacrylat) wurde gemischt mit einem atomar ungeordneten, nanokristallinischen Silberpulver, welches wie in Beispiel 2 hergestellt wurde, um ein Gel mit einem Silbergehalt von 0,1 % Gew/Vol. herzustellen. Ein weiteres Gel wurde auf einer Gewicht / Volumenbasis (G/V) formuliert mit 0,1 Methylparaben, 0,02 % Propylparaben, 0,5 % Polyvinylalkohol (Airvol^TM PVA 540), 2 % CMC, mit 0,1 % nanokristallinischem Silberpulver, welches wie in Beispiel 2 hergestellt wurde, und es wurde dann mit Wasser bis auf 1000 g hochgebracht.

Claims

Verwendung von einem oder von mehr Edelmetallen in der nanokristallinischen Form zur Erzeugung eines Heilmittels für die Behandlung einer hyperproliferativen Hautkrankheit.
Verwendung gemäß Anspruch 1, bei welcher eines oder mehr Edelmetalle gekennzeichnet sind durch eine ausreichende atomare Unordnung, derart dass das Metall, im Kontakt mit einem Alkohol oder mit einem auf Wasser basierenden Elektrolyten, Atome, Ionen, Moleküle oder Clusters von mindestens einem Edelmetall auf einer andauernden Basis freisetzt.
Verwendung gemäß Anspruch 1 oder 2, bei welcher eines oder mehr Edelmetalle aus nanokristallinischem Silber bestehen und bei welcher die hyperproliferative Hautkrankheit Psoriasis ist.
Verwendung gemäß irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche, bei welcher eines oder mehr Edelmetalle vorgesehen werden als eine Beschichtung auf einem Verband oder als eine Füllung in demselben, oder in einer pharmazeutischen Zusammensetzung mit einem oder mit mehr pharmazeutisch und dermatologisch akzeptablen Trägern, Verdünnungsmitteln oder Arzneistoffvehikeln, die für die topische Anwendung geeignet sind.
Verwendung gemäß Anspruch 4, bei welcher die pharmazeutische Zusammensetzung ein nanokristallinisches Pulver von einem oder von mehr Edelmetallen umfasst, oder eine Lösung mit aufgelösten Arten eines nanokristallinischen Pulvers oder eine Beschichtung von einem oder von mehr Edelmetallen.
Verwendung gemäß Anspruch 5, bei welcher die pharmazeutische Zusammensetzung gebildet wird von einem Gel, einer Salbe oder einer Lotion mit einem nanokristallinischen Pulver von einem oder von mehr Edelmetallen in einer Menge von 0,01 – 5 Gewichtsprozent oder mit einer Lösung mit 0,001 – 1 Gewichtsprozent von einem oder von mehr Edelmetallen.
Verwendung gemäß Anspruch 5 oder 6, bei welcher die hyperproliferative Hautkrankheit Psoriasis ist und bei welcher das eine oder die mehr Edelmetalle aus nanokristallinischem Silber bestehen, welche letzteres mit einer ausreichenden atomaren Unordnung ausgebildet ist, derart dass das Silber, im Kontakt mit einem Alkohol oder mit einem auf Wasser basierenden Elektrolyten, Ionen, Atome, Moleküle oder Clusters des Silbers auf einer andauernden Basis freisetzt.
Verwendung gemäß irgendeinem der Ansprüche 4 bis 7, bei welcher die Beschichtung auf einem Verband vorgesehen wird.
Verwendung gemäß Anspruch 8, bei welcher die Beschichtung 150 – 3000 nm dick ist.
Verwendung gemäß Anspruch 8 oder 9, bei welcher die Beschichtung mit nanokristallinischem Edelmetall umfasst: eine Basisschicht eines teilweise reflektierenden Materials, welches in der Lage ist eine Interferenzfarbe zu ergeben wenn dasselbe mit einer teilweise reflektierenden, teilweise lichtdurchlässigen Außenlage abgedeckt ist; eine über jener Basisschicht gebildete Außenlage, wobei diese Außenlage aus einem teilweise reflektierenden, teilweise lichtdurchlässigen dünnen Film besteht, welcher mindestens ein Edelmetall enthält und welcher eine solche Dicke aufweist, dass eine Interferenzfarbe von der ersten Ordnung oder von der zweiten Ordnung erzeugt wird, wobei jene Außenlage einen Brechungsindex aufweist, welcher verschieden ist von demjenigen der Basisschicht, und wobei das Edelmetall mit einer ausreichenden atomaren Unordnung ausgebildet ist, derart dass die Außenlage, im Kontakt mit einem Alkohol oder mit einem auf Wasser basierenden Elektrolyten, Ionen, Atome, Moleküle oder Clusters des Edelmetalls in den Alkohol oder in den auf Wasser basierenden Elektrolyten auf einer andauernden Basis freisetzt.
Verwendung gemäß irgendeinem der Ansprüche 8 bis 10, bei welcher das Verband vor Ort befestigt wird mit einer verschließenden oder einer halbverschließenden Schicht, welche den Verband in einem feuchten Zustand hält.
Verwendung gemäß Anspruch 11, bei welcher die verschließende oder die halbverschließende Schicht aus einem klebenden Band oder Film besteht.
Pharmazeutische Zusammensetzung in einer topischen Verabreichungsform, welche eine pharmazeutisch wirksame Menge von einem oder von mehr Edelmetallen in einer nanokristallinischen Form umfasst, dies in einer Mischung mit einem oder mit mehr pharmazeutisch und dermatologisch akzeptablen Trägem, Verdünnungsmitteln oder Arzneistoffvehikeln, die für die topische Anwendung geeignet sind.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 13, bei welcher das eine oder mehr Edelmetalle beigebracht werden als ein nanokristallinisches Pulver von einem oder von mehr Edelmetallen, oder als eine Lösung mit aufgelösten Arten eines nanokristallinischen Pulvers oder als eine Beschichtung von dem einem oder von mehr Edelmetallen.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 14, welche formuliert ist als ein Gel, eine Salbe oder eine Lotion mit dem nanokristallinischen Pulver von einem oder von mehr Edelmetallen in einer Menge von 0,01 – 5 Gewichtsprozent oder als eine Flüssigkeit mit 0,001 – 1 Gewichtsprozent von einem oder von mehr Edelmetallen.
Zusammensetzung gemäß irgendeinem der Ansprüche 13 bis 15, für die Verwendung bei der Behandlung von Psoriasis, und bei welcher das eine oder die mehr Edelmetalle aus nanokristallinischem Silber bestehen, welches mit einer ausreichenden atomaren Unordnung ausgebildet ist, derart dass das Silber, im Kontakt mit einem Alkohol oder mit einem auf Wasser basierenden Elektrolyten, Ionen, Atome, Moleküle oder Clusters des Silbers auf einer andauernden Basis freisetzt.