DE60115218T2

DE60115218T2 - Oberflächenbehandlung von silikon-haltigen medizinischen vorrichtungen

Info

Publication number: DE60115218T2
Application number: DE60115218T
Authority: DE
Inventors: A. Joseph McGEE; L. Paul VALINT; A. James BONAFINI
Original assignee: Bausch and Lomb Inc
Current assignee: Bausch and Lomb Inc
Priority date: 2000-04-03
Filing date: 2001-03-21
Publication date: 2006-04-13
Anticipated expiration: 2021-03-22
Also published as: JP4991075B2; CA2403982A1; CN1422298A; ES2252211T3; EP1268621B1; BR0110059A; US6858310B2; HK1052942A1; JP2003529419A; DE60115218D1; EP1268621A1; TW555793B; KR20020088421A; AU2001249335A1; CN1189506C; US6599559B1; WO2001074932A1; US20030235604A1

Description

GEBIET DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung ist auf die Oberflächenbehandlung von medizinischen Vorrichtungen wie Kontaktlinsen und medizinischen Implantaten gerichtet. Insbesondere ist die vorliegende Erfindung auf ein Verfahren zur erneuerbaren Modifikation der Oberfläche einer medizinischen Vorrichtung zur Erhöhung von dessen Biokompatibilität oder Hydrophilie durch die Beschichtung der Vorrichtung mit einem hydrophilen Polymer durch die Reaktion zwischen reaktiven Funktionalitäten in dem Kontaktlinsenmaterial und komplementären reaktiven Funktionalitäten auf dem hydrophilen Polymer gerichtet. Die vorliegende Erfindung ist auch auf eine Kontaktlinse oder eine andere medizinische Vorrichtung mit solch einer Oberflächenbeschichtung gerichtet.
HINTERGRUND
Kontaktlinsen, die aus Silikon-enthaltenden Materialien hergestellt werden, wurden über eine Reihe von Jahren untersucht. Solche Materialien können im Allgemeinen in zwei Hauptklassen aufgeteilt werden: Hydrogele und Nicht-Hydrogele. Nicht-Hydrogele absorbieren keine nennenswerten Mengen an Wasser, wohingegen Hydrogele Wasser absorbieren und in einem Gleichgewichtszustand halten können. Hydrogele haben im Allgemeinen einen Wassergehalt von mehr als ungefähr 5 Gewichtsprozent und noch typischer zwischen ungefähr 10 bis ungefähr 80 Gewichtsprozent. Unabhängig von deren Wassergehalt tendieren sowohl Nicht-Hydrogel- wie auch Hydrogel-Silikonkontaktlinsen dazu, relativ hydrophobe, nicht benetzbare Oberflächen aufzuweisen.
Die Oberflächenstruktur und Zusammensetzung bestimmt viele der physikalischen Eigenschaften und Endverwendungen von Feststoffmaterialien. Eigenschaften wie die Benetzung, Reibung und Haftung oder Gleitfähigkeit werden größtenteils durch die Oberflächeneigenschaften beeinflusst. Die Änderung der Oberflächeneigenschaften ist in biotechnischen Anwendungen von besonderer Bedeutung, bei denen die Biokom patibilität besondere Bedeutung ist. Daher haben die Fachleute auf dem Gebiet vor langer Zeit die Notwendigkeit erkannt, die Oberfläche von Kontaktlinsen und anderen medizinischen Vorrichtungen hydrophil oder hydrophiler zu gestalten. Die Erhöhung der Hydrophilie der Kontaktlinsenoberfläche verbessert die Benetzbarkeit der Kontaktlinsen mit der Tränenflüssigkeit im Auge. Dieses wiederum verbessert den Tragekomfort der Kontaktlinsen. In dem Fall von dauerhaft getragenen Linsen ist die Oberfläche besonders wichtig. Die Oberfläche einer Dauerlinse muss nicht nur auf Komfort hin entwickelt sein, sondern auch, um nachteilige Reaktionen wie ein Hornhautödem, eine Entzündung oder eine Lymphozyteninfiltration zu vermeiden. Verbesserte Verfahren wurden dementsprechend zur Veränderung der Oberflächen von Kontaktlinsen gesucht, insbesondere von hoch-Dk- (hoch Sauerstoff-durchlässigen) Linsen, die für das dauerhafte Tragen (über Nacht) entwickelt wurden.
Verschiedene Patente offenbaren die Bindung von hydrophilen oder ansonsten biokompatiblen polymeren Ketten an die Oberfläche einer Kontaktlinse, um die Linse biokompatibler zu gestalten. Zum Beispiel lehrt das U.S. Patent Nr. 5,652,014 die Aminierung eines Substrats, gefolgt durch die Reaktion mit anderen Polymeren, wie einem PEO Sternmolekül oder einem sulfatierten Polysaccharid. Ein Problem mit solch einem Ansatz ist, dass die Polymerkettendichte bedingt durch die Schwierigkeit der Bindung des Polymers an das Silikonsubstrat eingeschränkt ist.
Das U.S. Patent Nr. 5,344,701 offenbart die Bindung von Oxazolinon- oder Azlacton-Monomeren an ein Substrat mittels Plasma. Die Erfindung hat einen Nutzen auf dem Gebiet der Oberflächen-vermittelten oder katalysierten Reaktionen für Synthesen oder positionsspezifische Trennungen, einschließlich der Affinitätstrennung von Biomolekülen, diagnostischen Trägermaterialien und Enzymmembranreaktoren. Die Oxazolinongruppe wird scheinbar an ein poröses Substrat durch Reaktion der ethylenischen Nichtsättigung in dem Oxazolinonmonomer mit Radikalen, die durch Plasma auf der Substratoberfläche gebildet werden, gebunden. Alternativ dazu kann das Substrat mit Monomeren beschichtet werden und mit einem Plasma umgesetzt werden, um eine vernetzte Beschichtung auszubilden. Die Oxazolinongruppen, die an die Oberfläche gebunden wurden, können dann verwendet werden, um ein biologisch aktives Material, zum Beispiel Proteine, zu binden, da das Oxazolinon durch Amine, Thiole und Alkohole angegriffen wird. Das U.S. Patent Nr. 5,364,918 an Valint et al. und das U.S. Patent Nr. 5,352,714 an Lai et al. offenbaren die Verwendung von Oxazolinon monomeren als interne Benetzungsmittel für Kontaktlinsen, wobei die Mittel an die Oberfläche der Kontaktlinse wandern können.
Das U.S. Patent Nr. 5,804,318, von Pinchuk et al. offenbart Gleitbeschichtungen zur Verringerung der Reibungskoeffizienten von Oberflächen auf medizinischen Vorrichtungen, einschließlich hydrophile Kopolymere, die einige Monomere mit daran angehängter, tertiärer Aminfunktionalität enthalten. Die Hydrogelbeschichtungen sind kovalent an Epoxy-funktionalisierte Obertflächen auf dem medizinischen Zubehör zu binden.
Das U.S. Patent Nr. 4,734,475 von Goldenberg et al., offenbart die Verwendung einer Kontaktlinse, die aus einem Polymer hergestellt ist, das Oxiran- (Epoxy-) substituierte monomere Einheiten in dem Grundgerüst umfasst, so dass die äußeren Oberflächen der Linse eine Hydrophilie-induzierende Menge des Reaktionsproduktes aus den oxiran-haltigen, monomeren Einheiten mit einem wasserlöslichen, reaktiven, organischen Amin, Alkohol, Thiol, Harnstoff, Thiohamstoff, Sulfit, Bisulfit oder Thiosulfat enthalten.
EP A 0 989 418 offenbart eine biomedizinische Vorrichtung mit einer Beschichtung aus einem hydrophilen Polymer, das über ein Silankopplungsmittel mit einer organofunktionellen Gruppe verbunden ist.
Im Hinblick auf das oben Gesagte wäre es wünschenswert, eine optisch klare, hydrophile Beschichtung für die Oberfläche einer Silikon-haltigen medizinischen Vorrichtung zu finden, die die Vorrichtung biokompatibler gestaltet. Es wäre auch wünschenswert, eine Beschichtung für eine Silikonhydrogelkontaktlinse zu bilden, die für einen längeren Zeitraum komfortabler ist, gleichzeitig durch Tränen benetzbar und für Sauerstoff hoch durchlässig ist. Es wäre wünschenswert, wenn solch eine biokompatibilisierte Linse zum dauerhaften Tragen über Nacht in der Lage wäre, vorzugsweise für eine Woche oder mehr ohne nachteilige Wirkungen auf die Augenhornhaut. Des Weiteren wäre es wünschenswert, eine Beschichtung mit diesen Eigenschaften bereit zu stellen, die leicht erneuert werden kann, um ihre Eigenschaften auf einen wie neuen Zustand regenerieren.
KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
1 zeigt ein topografisches Bild (50 μm²) einer Kontrollkontaktlinse mittels atomarer Kraftmikroskopie (AFM; Atomic Force Microscopy), die unten in Beispiel 15 beschrieben wird, zum Zweck des Vergleichs mit einer Kontaktlinse gemäß der Erfindung; das Bild der vorderen Seite der Linse wird auf der linken Seite von 1 gezeigt und das Bild der hinteren Seite wird auf der rechten Seite gezeigt.
2 zeigt ein topografisches Bild (50 μm²) einer Kontaktlinse mittels atomarer Kraftmikroskopie (AFM; Atomic Force Microscopy), die in Beispiel 14 beschrieben wird, die gemäß einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung beschichtet ist, wobei die Linse eine feste, gasdurchlässige Silikonlinse ist, die mit einem Polymer, wie es in Beispiel 10 beschrieben wird, beschichtet ist, einem Kopolymer aus Dimethylacrylamid und Glycidylmethacrylat.
3 zeigt ein topografisches Bild (50 μm²) einer Kontaktlinse mittels atomar Kraftmikroskopie (AFM; Atomic Force Microscopy), die in Beispiel 15 beschrieben wird, die gemäß einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung beschichtet ist, wobei die Linse eine harte, gasdurchlässige Silikonlinse ist, die mit einer Kombination der hydrophilen Kopolymere, die in den Beispielen 10 und 12 beschrieben werden, beschichtet ist.
4 zeigt ein topografisches Bild (50 μm²) einer Kontrollkontaktlinse mittels atomarer Kraftmikroskopie (AFM; Atomic Force Microscopy), die in Beispiel 16 beschrieben wird, für den Zweck des Vergleichs mit anderen Linsen gemäß einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung, wobei die Linse eine Silikonhydrogellinse ist, die mit einem Polymer beschichtet ist, wie es in Beispiel 11 beschrieben wird.
5 zeigt ein topografisches Bild (50 μm²) einer Kontaktlinse mittels atomarer Kraftmikroskopie (AFM; Atomic Force Microscopy), die in Beispiel 16 beschrieben wird, die gemäß einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung beschichtet ist, wobei die Linse eine Hydrogelsilikonlinse ist, die mit einem Polymer beschichtet ist, wie es in Beispiel 11 beschrieben wird, einem Kopolymer aus Dimethylacrylamid, Glycidylmethacrylat und Octafluorpentylmethacrylat.
6 zeigt ein topografisches Bild (50 μm²) einer Kontaktlinse mittels atomarer Kraftmikroskopie (AFM; Atomic Force Microscopy), die in Beispiel 16 beschrieben wird, die gemäß einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung beschichtet ist, wobei die Linse eine Hydrogelsilikonlinse ist, die mit einem Polymer beschichtet ist, wie es in Beispiel 11 beschrieben wird, einem Kopolymer aus Dimethylacrylamid, Glycidylmethacrylat und Octafluorpentylmethacrylat, welches zur Beschichtung in einer höheren Konzentration verwendet wird, als derjenigen, die für die Beschichtung der Linse in 5 verwendet wurde.
7 ist ein topografisches Bild (50 μm²) eines RGP-Kontaktlinsenmaterialrohlings von Beispiel 18 vor der Oberflächenbehandlung mittels atomarer Kraftmikroskopie (AFM; Atomic Force Microscopy).
8 ist ein topografisches Bild (50 μm²) der Oberfläche eines RGP-Rohlings nach einem ersten hydrophilen Polymerbeschichtungsschritt in Beispiel 18 mittels atomarer Kraftmikroskopie (AFM; Atomic Force Microscopy).
9 ist ein topografisches Bild (50 μm²) der Oberfläche eines RGP-Rohlings nach der Entfernung der Polymerbeschichtung in Beispiel 18 durch Abkratzen mittels atomarer Kraftmikroskopie (AFM; Atomic Force Microscopy).
10 ist ein topografisches Bild (50 μm²) der Oberfläche eines RGP-Rohlings, nachdem die hydrophil, polymere Oberfläche erneut in Beispiel 18 aufgetragen wurde, mittels atomarer Kraftmikroskopie (AFM; Atomic Force Microscopy).
Gemäß der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Behandlung der Oberfläche einer medizinischen Vorrichtung bereit gestellt, umfassend:

(a) die Herstellung einer medizinischen Vorrichtung aus einem Silikon-enthaltenden Material, das monomere Einheiten mit reaktiven Funktionalitäten umfasst, die aus Azlacton-, Carbonsäure-, Amin-, Hydroxy- und Epoxy-Funktionalitäten und Kombinationen davon ausgewählt sind;
(b) die Herstellung eines hydrophilen reaktiven Polymers mit komplementären reaktiven Funktionalitäten entlang der Polymerkette, die aus Azlacton-, Isocyanat-, Säureanhydrid-, Epoxy-, Hydroxy-, primären oder sekundären Amin- oder Carbonsäure-Funktionalitäten und Kombinationen davon ausgewählt sind, worin in dem Falle der Hydroxy- oder Amin-komplementären reaktiven Funktionalitäten das Material Azlacton-reaktive Funktionalitäten umfasst, und in dem Fall der Carbonsäure-komplementären Funktionalität das Material Epoxy-reaktive Funktionalitäten umfasst;
(c) das Umsetzen des hydrophilen reaktiven Polymers von (b) mit komplementären reaktiven Funktionalitäten entlang der Polymerkette mit den reaktiven Funktionalitäten auf oder nahe der Oberfläche der medizinischen Vorrichtung von (a), wodurch eine bio-kompatible Oberfläche auf der medizinischen Vorrichtung gebildet wird; das durch die folgenden Schritte gekennzeichnet ist:
(d) das Entfernen der bio-kompatiblen Oberfläche von Schritt (c); und
(e) das Wiederholen der Schritte (b) und (c) zur Bildung einer erneuerten bio-kompatiblen Oberfläche auf der medizinischen Vorrichtung mit Eigenschaften, die im Wesentlichen ähnlich zu denen der ursprünglichen bio-kompatiblen Oberfläche von Schritt (c) sind.

Die vorliegende Erfindung ist auf die Oberflächenbehandlung von Silikonkontaktlinsen und anderen Silikon-haltigen medizinischen Vorrichtungen gerichtet, einschließlich einem Verfahren zur Veränderung der Oberfläche einer Kontaktlinse zur Verbesserung ihrer Hydrophilie oder Benetzbarkeit. Die Oberflächenbehandlung umfasst die Bindung hydrophiler Polymerketten an die Oberfläche des Kontaktlinsensubstrats mittels reaktiver Funktionalitäten im Linsensubstratmaterial, die mit komplementären reaktiven Funktionalitäten in monomeren Einheiten entlang einem hydrophilen reaktiven Polymer reagieren. Anschließend können die hydrophilen Polymerketten aus dem Kontaktlinsensubstrat entfernt werden und dann erneut aufgetragen werden, um eine im Wesentlichen wie neue Oberflächenqualität zu erzielen. Wie er hierin verwendet wird, bedeutet der Begriff „eine wie neue Oberflächenqualität" eine erneut aufgetragene Oberfläche, die die ursprüngliche Oberflächenbeschichtung im Erscheinungsbild und den materiellen Eigenschaften widerspiegelt.
Die vorliegende Erfindung ist auch auf eine medizinische Vorrichtung gerichtet, deren Beispiele Kontaktlinsen, intraokulare Linsen, Katheter, Implantate und Ähnliches umfassen, die eine Oberfläche umfassen, die durch solch ein Verfahren hergestellt wird.
Beispiele von medizinischen Vorrichtungen, die gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellt werden können, umfassen Dentalzubehör einschließlich Aufnahmebehälter und Mundschutzvorrichtungen, Hörgeräte, Garn für Bekleidung oder für orthopädische oder andere medizinische/chirurgische Implantate und Zubehör wie Punktstopfen, Stents und Zahnklammem.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Wie oben dargestellt wird, ist die vorliegende Erfindung auf die Oberflächenbehandlung von medizinischen Vorrichtungen einschließlich Kontaktlinsen, intraokularen Linsen und Gefäßimplantaten zur Verbesserung von deren Biokompatibilität gerichtet. Die vorliegende Erfindung ist besonders vorteilhaft zur Anwendung bei Kontaktlinsen wie Hydrogel-, Silikonhydrogel- und festen gasdurchlässigen Linsenmaterialien. Die Erfindung ist besonders vorteilhaft für feste, gasdurchlässige Silikonlinsen. Sowohl feste, gasdurchlässige („RGP", rigid-gas-permeable) Materialien wie auch Hydrogele sind wohl bekannte Klassen von Materialien. Unter dem Begriff „Silikon" ist gemeint, dass das zu behandelnde Material ein organisches Polymer ist, das wenigstens 5 Gewichtsprozent Silikon (-OSi-Bindungen), vorzugsweise 10 bis 100 Gewichtsprozent Silikon, mehr bevorzugt 30 bis 90 Gewichtsprozent Silikon umfasst.
RGP-Materialien umfassen typischer Weise ein hydrophobes, vernetztes Polymersystem, das weniger als 5 Gewichtsprozent Wasser enthält. RGP-Materialien, die gemäß der vorliegenden Erfindung nützlich sind, umfassen solche Materialien, die in den U.S. Patenten Nr. 4,826,936 von Ellis; 4,463,149 von Ellis; 4,604,479 von Ellis; 4,686,267 von Ellis et al.,; 4,826,936 von Ellis; 4,996,275 von Ellis et al.; 5,032,658 von Baron et al.; 5,070,215 von Bambury et al.; 5,177,165 von Valint et al; 5,177,168 von Baron et al.; 5,219,965 von Valint et al.; 5,336,797 von McGee und Valint; 5,358,995 von Lai et al.; 5,364,918 von Valint et al; 5,610,252 von Bambury et al.; 5,708,094 von Lai et al.; und 5,981,669 von Valint et al. gelehrt werden. Das U.S. Patent 5,346,976 an Ellis et al. lehrt ein bevorzugtes Verfahren zur Herstellung eines RGP-Materials.
Hydrogele umfassen hydrierte, vernetzte polymere Systeme, die Wasser in einem Gleichgewichtszustand enthalten. Silikonhydrogele haben im Allgemeinen einen Wassergehalt von mehr als ungefähr 5 Gewichtsprozent und noch typischer zwischen ungefähr 10 bis ungefähr 80 Gewichtsprozent. Solche Materialien werden üblicher Weise durch die Polymerisierung einer Mischung hergestellt, die wenigstens ein Silikon-enthaltendes Monomer und wenigstens ein hydrophiles Monomer enthält. Entweder das Silikon-enthaltende Monomer oder das hydrophile Monomer können als ein Vernetzungsmittel fungieren (wobei ein Vernetzer als ein Monomer mit mehreren polymerisierbaren Funktionalitäten definiert wird), oder es kann ein separater Vernetzer eingesetzt werden. Anwendbare Silikon-enthaltende Monomereinheiten zur Verwendung in der Bildung von Silikonhydrogelen sind auf dem Gebiet wohl bekannt und es werden viele Beispiele davon in den U.S. Patenten Nr. 4,136,250; 4,153,641; 4,740,533; 5,034,461,; 5,070,215; 5,260,000; 5,310,779; und 5,358,995 bereitgestellt.
Beispiele von anwendbaren, Silikon-enthaltenden, monomeren Einheiten umfassen voluminöse Polysiloxanylalkyl(meth)acrylsäuremonomere. Ein Beispiel von voluminösen Polysiloxanylalkyl(meth)acrylsäuremonomeren wird durch die folgende Formel (I) dargestellt:
worin: X gleich -O- oder -NR- bedeutet; jedes R₁₈ unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl bedeutet; jedes R₁₉ unabhängig voneinander eine niedere Alkylgruppe, Phenylgruppe oder eine Gruppe bedeutet, die durch:
dargestellt wird, worin jedes R₁₉ unabhängig voneinander eine niedere Alkyl- oder Phenylgruppe bedeutet; und H gleich 1 bis 10 ist.
Einige bevorzugte voluminöse Monomere sind Methacryloxypropyltris(trimethylsiloxy)silan oder Tris(trimethylsiloxy)silylpropylmethacrylat, das manchmal als TRIS bezeichnet wird, und Tris(trimethylsiloxy)silylpropylvinylcarbamat, das manchmal als TRIS-VC bezeichnet wird.
Solche voluminösen Monomere können mit einem Silikonmakromonomer kopolymerisiert werden, das ein Poly(organosiloxan) ist, dass mit einer ungesättigten Gruppe an zwei oder mehr Enden des Moleküls ended. U.S. Patent Nr. 4,153,641 von Deichert et al. offenbart zum Beispiel verschiedene ungesättigte Gruppen einschließlich Acryloxy- oder Methacryloxygruppen.
Eine andere Klasse von repräsentativen Silikon-enthaltenden Monomeren umfasst Silikon-enthaltende Vinylcarbonat- oder Vinylcarbamatmonomere wie: 1,3-Bis[4-vinyloxycarbonyloxy)but-1-yl]tetramethyl-dosiloxane; 3-(Trimethylsilyl)propylvinylcarbonat; 3-(Vinyloxycarbonylthio)propyl-[tris(trimethylsiloxy)silan]; 3-[Tris(trimethylsiloxy)silyl]propylvinylcrbamat; 3-(Tris(trimethylsiloxy)silyl]propylallylcarbamat; 3-[Tris(trimethylsiloxy)silyl]propylvinylcarbonat; t-Butyldimethylsiloxyethylvinylcarbonat; Trimethylsilylethylvinylcarbonat; und Trimethylsilylmethylvinylcarbonat.
Eine andere Klasse von Silikon-enthaltenden Monomeren umfasst Polyurethan-Polysiloxanmakromonomere (die manchmal auch als Präpolymere bezeichnet werden), die hart-weich-harte Blöcke wie traditionelle Urethanelastomere aufweisen können. Beispiele von Silikonurethanen werden in einer Reihe von Veröffentlichungen offenbart, einschließlich Lai, Yu-Chin, „The Role of Bulky Polysiloxanylalkyl Methacryates in Polyurethane-Polysiloxane Hydrogels," Journal of Applied Polymer Science, Bd. 60, 1193–1199 (1996). Die veröffentlichte PCT-Anmeldung Nr. WO 96/31792 und die U.S. Patente Nr. 5,451,617 und 5,451,651 offenbaren Beispiele von solchen Monomeren. Weitere Beispiele von Silikon-Urethan-Monomeren werden durch die Formeln (II) und (III) dargestellt: E(*D*A*D*G)_a*D*A*D*E'; (II)oder E(*D*G*D*A)_a*D*G*D*E'; (III)worin: D ein Alkyldiradikal, ein Alkylcycloalkyldiradikal, ein Cycloalkyldiradikal, ein Aryldiradikal oder ein Alkylaryldiradikal mit 6 bis 30 Kohlenstoffatomen bezeichnet; G ein Alkyldiradikal, ein Cycloalkyldiradikal, ein Alkylcycloalkyldiradikal, ein Aryldiradikal oder ein Alkylaryldiradikal mit 1 bis 40 Kohlenstoffatomen bezeichnet, und das in der Hauptkette Ether-, Thio- oder Aminbindungen enthalten kann;
worin * eine Urethan- oder Ureidobindung bezeichnet; a wenigstens gleich 1 ist; A ein divalentes polymeres Radikal der Formel IV bezeichnet:
worin: jedes R unabhängig voneinander eine Alkyl- oder Fluor-substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen bezeichnet, die Etherbindungen zwischen den Kohlenstoffatomen enthalten kann; m' wenigstens gleich 1 ist; und p eine Zahl ist, die ein Gruppengewicht von 400 bis 10.000 bereit stellt; jedes E und E' unabhängig voneinander eine polymerisierbare, ungesättigte, organische Gruppe bezeichnet, die durch die Formel (VI) dargestellt wird:
worin: R₂₃ gleich Wasserstoff oder Methyl ist; R₂₄ gleich Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine -CO-Y-R₂₈-Gruppe ist, worin Y gleich -O-, -S- oder -NH- ist; R₂₅ eine divalente Alkylengruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen ist; R₂₆ eine Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen ist; X gleich -CO- oder -OCO- bezeichnet; Z gleich -O- oder -NH- bezeichnet; Ar eine aromatische Gruppe mit 6 bis 30 Kohlenstoffatomen bezeichnet; w gleich 0 bis 6 ist; x gleich 0 oder 1 ist; y gleich 0 oder 1 ist; und z gleich 0 oder 1 ist.
Ein bevorzugtes Silikon-enthaltendes Urethannonomer wird durch die Formel (VII) dargestellt:
worin m wenigstens 1 und vorzugsweise 3 oder 4 ist, a wenigstens 1 und vorzugsweise gleich 1 ist; p eine ganze Zahl ist, die ein Gruppengewicht von 400 bis 10.000 bereit stellt und vorzugsweise wenigstens 30 ist, R₂₇ ein Diradikal eines Diisocyanats nach dem Enifernen der Isocyanatgruppe ist, wie das Diradikal von Isophorondiisocyanat, und jedes E'' eine Gruppe ist, die durch:
dargestellt wird.
Eine andere Klasse von repräsentativen Silikon-enthaltenden Monomeren umfasst fluorinierte Monomere. Solche Monomere wurden in der Herstellung von Fluorsilikonhydrogelen zur Verringerung der Akkumulierung von Ablagerungen auf Kontaktlinsen, die daraus hergestellt wurden, verwendet, wie es in den U.S. Patenten Nr. 4,954,587, 5,079,319 und 5,010,141 beschrieben wurde. Von der Verwendung von Silikon-enthaltenden Monomeren mit bestimmten fluorinierten Seitenketten, d. h. -(CF₂)-H, wurde herausgefunden, dass sie die Kompatibilität zwischen den hydrophilen und Silikon-enthaltenden monomeren Einheiten verbessert, wie es in den U.S. Patenten Nr. 5,387,662 und 5,321,108 beschrieben wird.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung umfasst ein Silikonhydrogelmaterial (im Ganzen, d. h. in der Monomermischung, die kopolymerisiert wird) 5 bis 50%, vorzugsweise 10 bis 25 Gewichtsprozent von einem oder mehreren Silikonmakromonomeren, 5 bis 75%, vorzugsweise 30 bis 60 Gewichtsprozent von einem oder mehreren Polysiloxanylalkyl(meth)acrylsäuremonomeren, und 10 bis 50%, vorzugsweise 20 bis 40 Gewichtsprozent eines hydrophilen Monomers. Beispiele von hydrophilen Monomeren umfassen, sind aber nicht eingeschränkt auf, ethylenisch ungesättigte Lactam-enthaltende Monomere wie N-Vinylpyrrolidinon, Methacryl- und Acrylsäuren; Acrylsäure-substituierte Alkohole wie 2-Hydroxyethylmethacrylat und 2-Hydroxyethylacrylat und Acrylamide wie Methacrylamid- und N,N-Dimethylacrylamid-, Vinylcarbonat- oder Vinylcarbamatmonomere, wie sie in dem U.S. Patent Nr. 5,070,215 offenbart werden, und Oxazolinonmonomere, wie sie in dem U.S. Patent Nr. 4,910,277 offenbart werden. Andere hydrophile Monomere wie N,N-dimethylacrylamid (DMA), 2-Hydroxyethylmethacrylat (HEMA), Glycerinmethacrylat, 2-Hydroxyethylmethacrylamid, Polyethylenglycol, Monomethacrylat, Methacrylsäure und Acrylsäure sind auch in der vorliegenden Erfindung nützlich. Andere geeignete hydrophile Monomere werden sich dem Fachmann in offensichtlicher Weise auf dem Gebiet ergeben.
Die oben genannten Silikonmaterialien sind lediglich exemplarisch, und andere Materialien zur Verwendung als Substrate, die davon profitieren können, gemäß der vorliegenden Erfindung beschichtet zu werden, wurden in verschiedenen Publikationen offenbart und werden kontinuierlich zur Verwendung in Kontaktlinsen und anderen medizinischen Vorrichtungen weiterentwickelt.
Wie oben gezeigt wird, ist die vorliegende Erfindung auf die Modifikation der Oberfläche einer medizinischen Vorrichtung wie einer Kontaktlinse mittels der wieder entfernbaren Bindung von hydrophilen, polymeren Ketten an die Oberfläche gerichtet. Der Begriff „wieder entfernbar binden" bezeichnet die Generierung einer chemischen Bindung zwischen dem Substratmaterial und den hydrophilen Polymerketten, die ohne, dass das Substrat einen wesentlichen Schaden erleidet, abgetrennt werden kann.
Die hydrophilen Polymerketten der Erfindung können chemisch oder mechanisch von dem Substratmaterial, zum Beispiel durch Abschleifen, entfernt werden. Geeignete mechanische Mittel umfassen hoch scherende Flüssigkeitsbehandlungen wie Hochgeschwindigkeitsflüssigkeitsstrahlen sowie das in Kontakt bringen der Oberfläche mit einem verflüssigten, schleifenden Feststoff. Die hydrophile, polymere Oberflächenbeschichtung kann auch mechanisch durch Schmirgeln oder Polieren entfernt werden.
Das bevorzugte mechanische Verfahren zur Entfernung der polymeren Oberflächenbeschichtung der Erfindung von Kontaktlinsen ist das Reiben der Kontaktlinse mit einem kommerziell verfügbaren, schleifenden Reinigungsmittel, das ein Schleifmittel wie Silizium oder Aluminiumoxid zusammen mit einem oder mehreren anionischen Tensiden (wie ein Alkylethersulfonat), einem nicht ionischen Tensid (wie ein ethoxyliertes Alkylphenol) und einem kationischen Tensid (wie ein quaternäres Ammoniumsalz) enthält. Besonders bevorzugte schleifende Reinigungsmittel umfassen Boston^® und Boston Advanced^® schleifende Markenreinigungsmittel, die kommerziell von Bausch & Lomb, Rochester, NY, 14604 verfügbar sind.
Geeignete chemische Mittel zur Entfernung der hydrophilen, polymeren Oberflächenbeschichtung umfassen die Oxidation, zum Beispiel oxidatives Plasma, die Ozonierung oder die Koronaentladung. Andere chemische Mittel umfassen die chemische Hydrolyse, hydrolytische Spaltung oder enzymatische Entfernung.
Die hydrophilen Polymerketten werden an die Oberfläche mittels des Aussetzens der Oberfläche an hydrophile reaktive Polymere (einschließlich Oligomere) mit Ring-öffnenden oder mit Isocyanat-reagierenden Funktionalitäten gebunden, die mit den reaktiven Gruppen auf der Oberfläche der medizinischen Vorrichtung komplementär sind. Alternativ dazu können die hydrophilen Polymerketten an die Oberfläche mittels des Aussetzens der Oberfläche an hydrophile Polymere (einschließlich Oligomere) mit Hydroxy- oder (primären oder sekundären) Amingruppen gebunden werden, die zu den Azlacton-reaktiven Gruppen in dem Silikonmaterial komplementär sind, oder Carbonsäure-komplementäre Gruppen aufweisen, die zu den Epoxy-reaktiven Gruppen in dem Silikonmaterial komplementär sind. Mit anderen Worten, die chemische Funktionalität an der Oberfläche der medizinischen Vorrichtung wird verwendet, um kovalent hydrophile Polymere an den Gegenstand oder das Substrat zu binden.
Die hydrophilen reaktiven Polymere können Homopolymere oder Kopolymere sein, die reaktive monomere Einheiten umfassen, die entweder optional eine Isocyanat- oder eine Ring-öffnende reaktive Funktionalität enthalten. Obwohl diese reaktiven monomeren Einheiten auch hydrophil sein können, kann das hydrophile, reaktive Polymer auch ein Kopolymer aus reaktiven monomeren Einheiten sein, die mit einer oder mehreren der verschiedenen nicht-reaktiven, hydrophilen, monomeren Einheiten kopolymerisiert sind. Geringere Mengen an hydrophoben, monomeren Einheiten können optional in dem hydrophilen Polymer vorhanden sein. Die Ring-öffnenden Monomere umfassen Azlacton-funktionelle, Epoxy-funktionelle und Säureanhydrid-funktionelle Monomere.
Es können Mischungen von hydrophilen, reaktiven Polymeren eingesetzt werden. Zum Beispiel können die hydrophilen Polymerketten, die an das Substrat gebunden sind, das Ergebnis der Reaktion einer Mischung von Polymeren sein, die (a) ein erstes hydrophiles, reaktives Polymer mit reaktiven Funktionalitäten in monomeren Einheiten entlang der hydrophilen polymeren Polymere, die komplementär zu den reaktiven Funktionalitäten auf der Substratoberfläche sind, und zusätzlich (b) ein zweites hydrophiles, reaktives Polymer mit unterstützenden, reaktiven Funktionalitäten, die mit dem ersten hydrophilen reaktiven Polymer reaktiv sind, umfassen. Von einer Mischung, die ein Epoxy-funktionelles Polymer mit einem Säure-funktionellen Polymer umfasst, die entweder gleichzeitig oder nacheinander auf das zu beschichtende Substrat aufgetragen werden, wurde herausgefunden, dass sie relativ dicke Beschichtungen bereitstellt. Die Verwendung einer Mischung aus reaktiven Polymeren stellt ein Mittel zur weiteren Anpassung der Oberflächenchemie eines Substratmaterials dar.
Vorzugsweise umfassen die hydrophilen, reaktiven Polymere 1 bis 100 Molprozent der reaktiven, monomeren Einheiten, mehr bevorzugt 5 bis 50 Molprozent, am meisten bevorzugt 10 bis 40 Molprozent. Die Polymere können 0 bis 99 Molprozent der nicht reaktiven, hydrophilen, monomeren Einheiten, vorzugsweise 50 bis 95 Molprozent, mehr bevorzugt 60 bis 90 Molprozent umfassen (die reaktiven Monomere können, so bald sie umgesetzt sind, auch hydrophil sein, sind aber der Definition nach allesamt von den Monomeren ausgeschlossen, die als hydrophile Monomere bezeichnet werden, die nicht reaktiv sind). Das gewichtsdurchschnittliche Molekulargewicht des hydrophilen reaktiven Polymers kann geeigneter Weise im Bereich von ungefähr 200 bis ungefähr 1.000.000, vorzugsweise bei ungefähr 1.000 bis ungefähr 500.000, am meisten bevorzugt bei ungefähr 5.000 bis 100.000 liegen.
Hydrophile Monomere können aprotische Arten wie Acrylamide (N,N-dimethylacrylamid, DMA), Lactame wie N-vinylpyrrolidinon und Poly(alkylenoxide) wie Methoxypolyoxyethylenmethacrylate sein oder können protische Arten wie Methacrylsäure oder Hydroxyalkyl(meth)acrylate wie Hydroxyethyl(meth)acrylat sein. Hydrophile Monomere können auch anionische Tenside wie Natriumacrylamido-2-methylpropylsulfonat (AMPS) und Zwitterionen wie N,N-dimethyl- N-methacryloxyethyl-N-(3-sulfopropyl)-ammoniumbetain (SPE) und N,N-dimethyl-N-methacrylamidopropyl-N-(3-sulfopropyl)-ammoniumbetain (SSP) umfassen.
Monomere Einheiten, die optional hydrophob sind, können in Mengen von bis zu 35 Molprozent, vorzugsweise 0 bis 20 Molprozent, am meisten bevorzugt 0 bis 10 Molprozent verwendet werden. Beispiele von hydrophoben Monomeren sind Alkylmethacrylat, fluorinierte Alkylmethacrylate, langkettige Acrylamide wie Octylacrylamid und Ähnliche.
Wie es oben erwähnt wird, kann das hydrophile, reaktive Polymer reaktive, monomere Einheiten umfassen, die aus Azlacton-funktionellen, Epoxy-funktionellen und Säureanhydrid-funktionellen Monomeren abgeleitet sind. Zum Beispiel kann ein Epoxy-funktionelles, hydrophiles, reaktives Polymer zur Beschichtung einer Linse ein Kopolymer sein, das Glycidylmethacrylat (GMA)- monomere Einheiten enthält, die mit zum Beispiel einem Linsensubstrat reagieren werden, das Carbonsäuregruppen umfasst. Bevorzugte Beispiele von Anhydrid-funktionellen, hydrophilen, reaktiven Polymeren umfassen monomere Einheiten, die aus Monomeren wie Maleinsäureanhydrid und Itaconsäureanhydrid abgeleitet sind.
Im Allgemeinen reagieren Epoxy-funktionelle reaktive Gruppen oder Anhydrid-funktionelle, reaktive Gruppen in dem hydrophilen, reaktiven Polymer mit Carbonsäure (-COOH)-, Alkohol- (-OH), primären Amin (-NH₂)- Gruppen oder Thiolgruppen (-SH) in dem Substrat, zum Beispiel, in Substraten, die aus Polymeren hergestellt sind, die als monomere Einheiten Methacrylsäure (MAA), Hydroxyalkylmethacrylate wie Hydroxyethylmethacrylat (HENA) oder Aminoalkylmethacrylate wie Aminopropylmethacrylat umfassen, die allesamt übliche und kommerziell verfügbare Monomere sind. In dem Fall von Alkoholen kann ein Katalysator wie 4-Dimethylaminopyridin zur Beschleunigung der Reaktion bei Raumtemperatur verwendet werden, wie der Durchschnittschemiker von allein verstehen wird. Saure Gruppen können auch in dem Substrat durch die Verwendung von Azlacton-monomeren Einheiten hergestellt werden, die zu der Säure hydrolysiert werden. Diese Säuregruppen können mit einer Epoxy- oder Anhydridgruppe in dem hydrophilen, reaktiven Monomer umgesetzt werden. Siehe zum Beispiel das U.S. Patent Nr. 5,364,918 von Valint et al. für Beispiele von solchen Substraten.
Im Allgemeinen können Azlacton- oder Isocyanat-funktionelle Gruppen in den hydrophilen, reaktiven Polymeren in ähnlicher Weise mit Aminen oder Alkoholen in dem Polymersubstrat reagieren, Reaktionen, die einen Alkohol vorzugsweise in der Gegenwart eines Katalysators involvieren. Zusätzlich können Carbonsäuren, Amine und hydrolisierte Azlactone in den hydrophilen, reaktiven Polymeren mit Epoxygruppen in dem Substrat reagieren, zum Beispiel, den monomeren Einheiten, die in dem U.S. Patent Nr. 4,734,475 von Goldenberg et al. beschrieben werden.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden vorgefertigte (nicht polymerisierbare), hydrophile Polymere, die sich wiederholende Einheiten enthalten, die aus wenigstens einem Ring-öffnenden Monomer abgeleitet sind, ein Isocyanat-enthaltendes Monomer, ein Amin-enthaltendes Monomer, ein Hydroxy-enthaltendes Monomer oder ein Carbonsäure-enthaltendes Monomer mit reaktiven Gruppen auf der Oberfläche der medizinischen Vorrichtung wie einem Kontaktlinsensubstrat umgesetzt. Typischer Weise werden die hydrophilen, reaktiven Polymere an das Substrat an einer oder mehreren Stellen entlang der Kette des Polymers gebunden. In dem Fall von Epoxy-, Isocyanat- oder Ring-öffnenden monomeren Einheiten können nach der Bindung jegliche nicht reagierten Funktionalitäten in dem hydrophilen, reaktiven Polymer in eine nichtreaktive Gruppe hydrolysiert werden.
Geeignete hydrophile, nicht reaktive Monomere, die die hydrophilen, reaktiven Polymere umfassen, umfassen im Allgemeinen wasserlösliche, konventionelle Vinylmonomere wie 2-Hydroxyethyl-, 2- und 3-Hydroxypropyl-, 2,3-Dihydroxypropyl-, Polyethoxyethyl-, und Polyethoxypropylacrylate, Methacrylate, Acrylamide und Methacrylamide; Acrylamid, Methacrylamid, N-methylacrylamid, N-methylmethacrylamid, N,N-dimethylacrylamid, N,N-dimethylmethacrylamid, N,N-dimethyl- und N,N-diethylaminoethylacrylat und Methacrylat und die korrespondierenden Acrylamide und Methacrylamide; 2- und 4-Vinylpyridin; 4- und 2-Methyl-5-vinylpyridin; N-methyl-4-vinylpiperidin; 2-Methyl-1-vinylimidazol; N,-N-dimethylallylamin; Dimethylaminoethylvinylether und N-vinylpyrrolidon.
Mit umfasst von den nützlichen reaktiven Monomeren sind im Allgemeinen wasserlösliche konventionelle Vinylmonomere wie Acrylate und Methacrylate der allgemeinen Struktur:
worin R₂ gleich Wasserstoff oder Methyl ist und R₃ gleich Wasserstoff ist oder eine aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen ist, die mit einer oder mehreren wassersolubilisierenden Gruppen wie einer Carboxy-, Hydroxy-, Amino-, niederen Alkylamino-, niederen Dialkylamino-, einer Polyethylenoxidgruppe mit zwei bis ungefähr 100 sich wiederholenden Einheiten substituiert ist, oder mit einer oder mehreren Sulfat-, Phosphat-, Sulfonat-, Phosphonat-, Carboxamido-, Sulfonamido- oder Phosphonamidogruppen oder Mischungen davon substituiert ist. Vorzugsweise ist R₃ ein Oligomer oder Polymer wie Polyethylenglycol, Polypropylenglycol, Polyethylen-propylen)glycol, Poly(hydroxyethylmethacrylat), Poly(dimethylacrylamid), Poly(acrylsäure), Poly(methacrylsäure), Polysulfon, Poly(vinylalkohol), Polyacrylamid, Poly(acrylamidacrylsäure)poly(styrolsulfonat)natriumsalz, Poly(ethylenoxid), Poly(ethylenoxid-propylenoxid), Poly(glycolsäure), Poly(milchsäure), Poly(vinylpyrrolidon), Zellulosestoffe, Polysaccharide, Mischungen davon und Kopolymere davon; Acrylamide und Methacrylamide der Formel;
worin R₂ und R₃ wie oben definiert sind;
Acrylamide und Methacrylamide der Formel:
worin R₄ ein niederes Alkyl von 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist und R₂ wie oben definiert ist;
Itaconate der Formel:
worin R₃ wie oben definiert ist;
Maleate und Fumarate der Formel: R₃OOC-HC=CH-COOR₃ worin R₃ wie oben definiert ist;
Vinylether der Formel: H₂C=CH-OR₃ worin R₃ wie oben definiert ist;
aliphatische Vinylverbindungen der Formel: R₂CH=CHR₃ worin R₂ wie oben definiert ist und R₃ wie oben definiert ist, unter der Voraussetzung,
dass R₃ kein Wasserstoff ist;
und Vinyl-substituierte Heterocyclen wie Vinylpyridine, Piperidine und Imidazole und N-Vinyllactame wie N-Vinyl-2-pyrrolidon.
Mit umfasst von den nützlichen wasserlöslichen Monomeren sind Acryl- und Methacrylsäure; Itacon-, Croton-, Fumar- und Maleinsäuren und die niederen Hydroxyalkylmono- und diester davon sowie das 2-Hydroxyethylfumarat und -maleat, Nariumacrylat und Methacrylat; 2-Methacryloyloxyethylsulfonsäure und Allylsulfonsäure.
Die Aufnahme von einigen hydrophoben Monomeren in die hydrophilen, reaktiven Polymere kann den Vorteil der Bildung von winzigen, dispergierten, polymeren Aggregaten in Lösungen bereitstellen, was sich durch eine Undurchsichtigkeit in der Lösung des Polymers zeigt. Solche Aggregate können auch in Bildern durch atomare Kraftmikroskopie der beschichteten, medizinischen Vorrichtung beobachtet werden.
Geeignete hydrophobe kopolymerisierbare Monomere umfassen wasserunlösliche, konventionelle Vinylmonomere wie Acrylate und Methacrylate der allgemeinen Formel:
worin R₂ wie oben definiert ist und R₅ eine geradkettige oder verzweigte aliphatische, cycloaliphatische oder aromatische Gruppe mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen ist, die nicht substituiert ist oder mit einer oder mehreren Alkoxy-, Alkanoyloxy- oder Alkylgruppen mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, oder durch Halogen, insbesondere Chlor oder vorzugsweise Fluor substituiert ist, C₂ bis C₅ Polyalkylenoxy mit 2 bis ungefähr 100 Einheiten oder ein Oligomer wie ein Polyethylen, Poly(methylmethacrylat), Poly(ethylmethacrylat) oder Poly(glycidylmethacrylat), Mischungen davon oder Kopolymere davon ist;
Acrylamide und Methacrylamide der allgemeinen Formel:
worin R₂ und R₅ wie oben definiert sind;
Vinylether der Formel: H₂C=CH-O-R₅ worin R₅ wie oben definiert ist;
Vinylester der Formel: H₂C=CH-OCO-R₅ worin R₅ wie oben definiert ist;
Itaconate der Formel:
worin R₅ wie oben definiert ist;
Maleate und Fumarate der Formel: R₅OOC-HC=CH-COOR₅ worin R₅ wie oben definiert ist; und
Vinyl-substituierte Kohlenwasserstoffe der Formel: R₂CH=CHR₅ worin R₂ und R₅ wie oben definiert sind.
Nützliche oder geeignete hydrophobe Monomere umfassen zum Beispiel: Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Ethoxyethyl-, Methoxyethyl-, Ethoxypropyl-, Phenyl-, Benzyl-, Cyclohexyl-, Hexafluorisopropyl- oder n-Octylacrylate und -methacrylate sowie die korrespondierenden Acrylamide und Methacrylamide; Dimethylfumarat, Dimethylitaconat, Dimethylmaleat, Diethylfumarat, Methylvinylether, Ethoxyethylvinylether, Vinylacetat, Vinylpropionat, Vinylbenzoat, Acrylnitril, Styrol, Alpha-methylstyrol, 1-Hexen, Vinylchlorid, Vinylmethylketon, Vinylstearat, 2-Hexen und 2-Ethylhexylmethacrylat.
Die hydrophilen reaktiven Polymere werden aus den korrespondierenden Monomeren (der Begriff „Monomer" umfasst hierin auch ein Makromer) durch eine Polymerisationsreaktion, die dem Durchschnittsfachmann auf dem Gebiet bekannt ist, in einer Weise synthetisiert, die per se bekannt ist. Typischer Weise werden die hydrophilen, reaktiven Polymere oder Ketten durch: (1) das Vermischen der Monomere miteinander; (2) die Zugabe eines Polymerisationsstarters; (3) das Aussetzen der Monomer/Startermischung an eine Quelle mit ultravioletter oder aktinischer Strahlung und/oder erhöhter Temperatur und das Härten der Mischung gebildet. Typische Polymerisationsstarter umfassen freie Radikal-generierende Polymerisationsstarters des Typs, der durch Acetylperoxid, Lauroylperoxid, Decanoylperoxid, Coprylylperoxid, Benzoylperoxid, tertiäres Butylperoxypivalat, Natriumpercarbonat, tertiäres Butylperoctoat und Azobis-isobutyronitril (AIBN) dargestellt wird. Ultraviolette freie Radikalstarter, die durch Diethoxyacetophenon illustriert werden, können auch verwendet werden.
Das Härtungsverfahren wird natürlich von dem verwendeten Starter und den physikalischen Eigenschaften der Komonomermischung, wie die Viskosität, abhängen. In jedem Fall wird die Menge an eingesetztem Starter innerhalb des Bereichs von 0,001 bis 2 Gewichtsprozent der Mischung der Monomere variieren. Üblicherweise wird eine Mischung der oben erwähnten Monomere unter Zugabe eines freien Radikalbildners aufgewärmt.
Eine Polymerisation zur Bildung des hydrophilen reaktiven Polymers kann in der Gegenwart oder in der Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Geeignete Lösungsmittel sind prinzipiell alle Lösungsmittel, die das verwendete Monomer auflösen, zum Beispiel Wasser, Alkohole wie niedere Alkanole, zum Beispiel Ethanol und Methanol; Carboxamide wie Dimethylformamid, dipolare aprotische Lösungsmittel wie Dimethylsulfoxid oder Methylethylketon; Ketone wie Aceton oder Cyclohexanon; Kohlenwasserstoff wie Toluol; Ether wie THP, Dimethoxyethan oder Dioxan; halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Trichlorethan und auch Mischungen von geeigneten Lösungsmitteln, zum Beispiel Mischungen von Wasser und einem Alkohol, zum Beispiel eine Wasser/Ethanol- oder Wasser-/Methanolmischung.
In einem Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung kann die Kontaktlinse oder eine andere medizinische Vorrichtung hydrophilen reaktiven Polymeren durch das Eintauchen des Substrats in eine Lösung, die die Polymere enthält, ausgesetzt werden. Zum Beispiel kann eine Kontaktlinse für einen geeigneten Zeitraum in eine Lösung des hydrophilen reaktiven Polymers oder Kopolymers in einem geeigneten Medium, zum Beispiel einem aprotischen Lösungsmittel wie Acetonitril, positioniert oder eingetaucht werden.
Wie oben gezeigt wird, involviert eine Ausführungsform der Erfindung die Bindung der reaktiven hydrophilen Polymere an eine medizinische Vorrichtung, wobei die Polymere Isocyanat-enthaltende monomere Einheiten oder Ring-öffnende monomere Einheiten umfassen.
In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung hat das Ring-öffnende reaktive Monomer eine Azlactongruppe, die durch die folgende Formel dargestellt wird:
worin R³ und R⁴ unabhängig voneinander eine Alkylgruppe mit 1 bis 14 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 14 Kohlenstoffatomen, eine Arylgruppe mit 5 bis 12 Ringatomen, eine Arenylgruppe mit 6 bis 26 Kohlenstoffatomen und 0 bis 3 nicht-peroxidischen Heteroatomen, die aus S, N, und O ausgewählt sind, sind oder R³ und R⁴ können zusammengenommen mit dem Kohlenstoff, mit dem sie verbunden sind, einen carbocyclischen Ring bilden, der 4 bis 12 Ringatome enthält, und n ist eine ganze Zahl 0 oder 1. Solche monomeren Einheiten werden in dem U.S. Patent Nr. 5,177,165 von Valint et al. offenbart.
Die Ringstruktur von solchen reaktiven Funktionalitäten ist für nukleophile Ring-öffnende Reaktionen mit komplementären, reaktiven, funktionellen Gruppen auf der Oberfläche des zu behandelnden Substrates anfällig. Zum Beispiel kann die Azlactonfunktionalität mit primären Aminen, Hydroxylen oder Thiolen indem Substrat, wie oben erwähnt, umgesetzt werden, um eine kovalente Bindung zwischen dem Substrat und dem hydrophilen, reaktiven Polymer an eine oder mehreren Positionen entlang des Polymers zu bilden. Eine Vielzahl von Bindungen kann eine Serie von Polymerschleifen auf dem Substrat bilden, wobei jede Schleife eine hydrophile Kette umfasst, die an beiden Enden an das Substrat gebunden ist.
Azlacton-funktionelle Monomere zur Herstellung des hydrophilen, reaktiven Polymers können jegliches Monomer, Präpolymer oder Oligomer sein, das eine Azlactonfunktionalität der oben genannten Formel in Kombination mit einer Vinylgruppe auf einem ungesättigten Kohlenwasserstoff, an den das Azlacton gebunden ist, umfasst. Vorzugsweise wird eine Azlactonfunktionalität in dem hydrophilen Polymer durch 2-Alkenylazlactonmonomere bereitgestellt. Die 2-Alkenylazlactonmonomere sind bekannte Verbindungen, deren Synthese zum Beispiel in den U.S. Patenten Nr. 4,304,705; 5,081,197 und 5,091,489 (alle von Heilmann et al.) beschrieben wird. Geeignete 2-Alkenylazlactone umfassen:
2-Ethenyl-1,3-oxazolin-5-on; 2-Ethenyl-4-methyl-1,3-oxazolin-5-on; 2-Isopropenyl-1,3-oxazolin-5-on; 2-Isopropenyl-4-Methyl-1,3-oxazolin-5-on; 2-Ethenyl-4,4-dimethyl-1,3-oxazolin-5-on; 2-Isopropenyl-4-dimethyl-1,3-oxazolin-5-on; 2-Ethenyl-4-methyl-ethyl-1,3-oxazolin-5-on; 2-Isopropenyl-4-methyl-4-butyl-1,3-oxazolin-5-on; 2-Ethenyl-4,4-dibutyl-1,3-oxazolin-5-on; 2-Isopropenyl-4-methyl-4-dodecyl-1,3-oxazolin-5-on; 2-Isopropenyl-4,4-diphenyl-1,3-oxazolin-5-on; 2-Isopropenyl-4,4-pentamethylen-1,3-oxazolin-5-on; 2-Isopropenyl-4,4-tetramethylen-1,3-oxazolin-5-on; 2-Ethenyl-4,4-diethyl-1,3-oxazolin-5-on; 2-Ethenyl-4-methyl-4-nonyl-1,3-oxazolin-5-on; 2-Isopropenyl-methyl-4-phenyl-1,3-oxazolin-5-on; 2-Isopropenyl-4-methyl-4-benzyl-1,3-oxazolin-5-on; und 2-Ethenyl-4,4-pentamethylen-1,3-oxazolin-5-on.
Mehr bevorzugt sind die Azlactonmonomere eine Verbindung, die durch die folgende allgemeine Formel dargestellt wird:
worin R¹ und R² unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bezeichnen, und R³ und R⁴ unabhängig voneinander Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylgruppe mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen bezeichnet. Spezifische Beispiele umfassen 2-Isopropenyl-4,4-dimethyl-2-oxazolin-5-on (IPDMO), 2-Vinyl-4,4-dimethyl-2-oxazolin-5-on (VDMO), Spiro-4'-(2'-isopropenyl-2'-oxazolin-5-one)cyclohexan (IPCO), Cyclohexanspiro-4'-(2'-vinyl-2'-oxazol-5'-on) (VCO) und 2-(1-Propenyl)-4,4-dimethyl-oxazol-5-one (PDMO) und Ähnliche.
Diese Verbindungen können durch das folgende allgemeine Reaktionsschema hergestellt werden:
Der erste Schritt ist eine Schotten-Baumann Acylierung einer Aminosäure. Die polymerisierbare Funktionalität wird durch Verwendung von entweder Acryloyl- oder Methacryloylchlorid eingeführt. Der zweite Schritt involviert einen Ringschluss mit einem Chlorformiat, der das gewünschte Oxazolinon ergibt. Das Produkt wird durch übliche Verfahren der organischen Chemie isoliert und aufgereinigt.
Wie oben gezeigt wird, können die Verbindungen mit hydrophilen und/oder hydrophoben Komonomeren zur Ausbildung von hydrophilen reaktiven Polymeren kopolymerisiert werden. Nach der Bindung an das gewünschte Substrat können jegliche nicht reagierten Oxazolinongruppen hydrolysiert werden, um die Oxazolinonkomponenten in Aminosäuren umzuwandeln. Im Allgemeinen wird der Hydrolyseschritt der folgenden allgemeinen Reaktion folgen:
Die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung zwischen den R¹- und R²-Gruppen wird nicht umgesetzt gezeigt, aber die Reaktion kann stattfinden, wenn in ein Polymer kopolymerisiert wird.
Nicht einschränkende Beispiele von Komonomeren, die zur Kopolymerisierung mit Azlacton-funktionellen Gruppen zur Ausbildung der hydrophilen reaktiven Polymere nützlich sind, die zur Beschichtung einer medizinischen Vorrichtung verwendet werden, umfassen solche, die oben erwähnt werden, vorzugsweise Dimethylacrylamid, N-Vinylpyrrolidinon. Weitere Beispiele von Komonomeren werden in der Europäischen Patentveröffentlichung 0 392 735 offenbart. Vorzugsweise wird Dimethylacrylamid als ein Komonomer verwendet, um dem Kopolymer eine Hydrophilie zu vermitteln.
Solche Azlacton-funktionellen Monomere können mit anderen Monomeren in verschiedenen Kombinationen von Gewichtsprozentanteilen kopolymerisiert werden. Die Verwendung eines Monomers mit einem ähnlichen Reaktivitätsverhältnis zu dem eines Azlactonmonomers wird in einem Zufallskopolymer resultieren. Die Bestimmung des Reaktivitätsverhältnisses zur Kopolymerisierung wird in Odian, Principles of Polymerization, 2. Ausgabe, John Wiley & Sons, S. 425–430 (1981) offenbart. Alternativ dazu wird die Verwendung eines Komonomers mit einer höheren Reaktivität gegenüber der eines Azlactons dahingehend tendieren, in einer Blockkopolymerkette mit einer höheren Konzentration an Azlacton-Funktionalität in der Nähe des Endes der Kette zu resultieren.
Obwohl sie nicht wie Monomere bevorzugt werden, können Azlacton-funktionelle Präpolymere oder Oligomere mit wenigstens einer freien radikalisch polymerisierbaren Position auch zur Bereitstellung einer Azlacton-Funktionalität in dem hydrophilen reaktiven Polymer gemäß der vorliegenden Erfindung verwendet werden. Azlacton-funktionelle Oligomere werden zum Beispiel durch freie radikalische Polymerisierung von Azlactonmonomeren optional zusammen mit Komonomeren, wie es in den U.S. Patenten Nr. 4,378,411 und 4,695,608 beschrieben wird, hergestellt. Nicht einschränkende Beispiele von Azlacton-funktionellen Oligomeren und Präpolymeren werden in den U.S. Patenten Nr. 4,485,236 und 5,081,197 und der Europäischen Patentveröffentlichung 0 392 735 offenbart.
In einer anderen Ausführungsform der Erfindung ist die Ring-öffnende reaktive Gruppe in dem hydrophilen reaktiven Polymer eine Epoxy-Funktionalität. Das bevorzugte Epoxy-funktionelle Monomer ist ein Oxiran-enthaltendes Monomer wie Glycidylmethacrylat, Allylglycidylether, 4-Vinyl-1-cyclohexen-1,2-epoxid und Ähnliche, obwohl auch andere Epoxy-enthaltende Monomere verwendet werden können.
Die hydrophilen reaktiven Polymere werden an medizinische Vorrichtungen gebunden, die durch konventionelle Herstellungsverfahren hergestellt werden können. Zum Beispiel können Kontaktlinsen zur Anwendung der vorliegenden Erfindung unter Einsatz verschiedener konventioneller Techniken hergestellt werden, um einen geformten Gegenstand mit den gewünschten hinteren und vorderen Linsenoberflächen zu ergeben. Schleudergussverfahren werden in den U.S. Patenten Nr. 3,408,429 und 3,660,545 offenbart; bevorzugte statische Gussverfahren werden in den U.S. Patenten Nr. 4,113,224 und 4,197,266 offenbart. Dem Härten der monomeren Mischung folgt oft ein Maschinengang, um eine Kontaktlinse mit einer gewünschten abschließenden Form bereitzustellen. Als ein Beispiel offenbart das U.S. Patent Nr. 4,555,732 ein Verfahren, bei dem ein Überschuss einer monomeren Mischung durch Schleuderguss in eine Gussform zur Ausbildung eines geformten Artikels mit einer vorderen Linsenoberfläche und einer relativ großen Dicke gehärtet wird. Die hintere Oberfläche des gehärteten Schleuderguss-geformten Artikels wird anschließend durch Drehen geschnitten, um eine Kontaktlinse mit der gewünschten Dicke und hinteren Linsenoberfläche bereitzustellen. Weitere Maschinenschritte können dem Drehschneiden der Linsenoberfläche folgen, zum Beispiel kantenpolierende Vorgänge.
Nach der Herstellung einer Linse mit der gewünschten endgültigen Form ist es wünschenswert, verbleibendes Lösungsmittel von der Linse vor den kantenpolierenden Schritten zu entfernen. Dieses ist so, weil typischer Weise ein organisches Verdünnungsmittel in der anfänglichen monomeren Mischung enthalten ist, um die Phasentrennung der polymerisierten Produkte, die durch die Polymerisation der monomeren Mischung hergestellt werden, zu minimieren und um die Glasübergangstemperatur der reagierenden Polymermischung zu erniedrigen, was ein effizienteres Härtungsverfahren ermöglicht und letztendlich in einem einheitlicheren polymerisierten Produkt resultiert. Eine ausreichende Homogenität der anfänglichen monomeren Mischung und des polymerisierten Produkts sind von besonderer Bedeutung für Silikonhydrogele, hauptsächlich wegen des Einschließens von Silikon-enthaltenden Monomeren, die dahingehend tendieren können, sich von dem hydrophilen Komonomer abzutrennen. Geeignete organische Verdünnungsmittel umfassen zum Beispiel 2-Hydroxy-2-Methyldecan, monohydrische Alkohole mit C₆-C₁₀ geradkettigen oder verzweigten Alkoholen einschließlich aliphatischen monohydrischen Alkohole wie n-Hexanol und n-Nonanol, die besonders bevorzugt sind. Das U.S. Patent 6,020,445 von Vanderlaan et al. offenbart geeignete Alkohole. Andere nützliche Lösungsmittel umfassen Diole wie Ethylenglycol; Polyole wie Glycerin; Ether wie Diethylenglycolmonoethylether; Ketone wie Methylethylketon, Ester wie Methylenanthat und Kohlenwasserstoffe wie Toluol. Vorzugsweise ist das organische Verdünnungsmittel ausreichend flüchtig, um seine Entfernung aus einem gehärteten Gegenstand durch Verdampfung bei oder nahe dem Umgebungsdruck zu erleichtern. Im Allgemeinen ist das Verdünnungsmittel mit 5 bis 60 Gewichtsprozent in der monomeren Mischung mit umfasst, wobei 10 bis 50 Gewichtsprozent besonders bevorzugt sind.
Die gehärtete Linse wird dann der Lösungsmittelentfernung ausgesetzt, die durch Verdampfung bei oder nahe dem Raumdruck oder unter Vakuum durchgeführt werden kann. Eine erhöhte Temperatur kann eingesetzt werden, um die zur Verdampfung des Verdünnungsmittels notwendige Zeit zu verkürzen. Die Zeit-, Temperatur- und Druckbedingungen für den Schritt des Entfernens des Lösungsmittels werden abhängig von solchen Faktoren wie der Flüchtigkeit des Verdünnungsmittels und den spezifischen monomeren Komponenten variieren, wie leicht durch einen Fachmann auf dem Gebiet bestimmt werden kann. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform beträgt die in dem Entfernungsschritt eingesetzte Temperatur vorzugsweise wenigstens 50°C zum Beispiel 60–80°C. Eine Serie von Wärmezyklen in einem linearen Ofen unter inertem Gas oder Vakuum kann verwendet werden, um die Effizienz des Entfernens des Lösungsmittels zu optimieren. Der gehärtete Artikel sollte nach dem Entfernungsschritt des Verdünnungsmittels nicht mehr als 20 Gewichtsprozent des Verdünnungsmittels, vorzugsweise nicht mehr als 5 Gewichtsprozent oder weniger enthalten.
Nach dem Entfernen des organischen Verdünnungsmittels wird die Linse als nächstes den Vorgängen der Freisetzung aus der Gussform und optional weiterverarbeitenden Schritten ausgesetzt. Die verarbeitenden Schritte umfassen zum Beispiel das Abrunden oder Polieren einer Linsenkante und/oder -oberfläche. Im Allgemeinen können solche Maschinenschritte vor oder nach der Freisetzung des Artikels aus einer Gussform durchgeführt. Vorzugsweise wird die Linse trocken aus der Form durch das Einsetzen von Vakuumpinzetten zum Anheben der Linse aus der Gussform freigesetzt, wonach die Linse mittels einer mechanischen Pinzette zu einem zweiten Satz von Vakuumpinzetten transferiert wird und auf eine rotierende Oberfläche aufgesetzt wird, um die Oberfläche oder Kanten zu glätten. Die Linse kann dann umgedreht werden, um die andere Seite der Linse zu bearbeiten.
Nach den Vorgängen der Freisetzung aus der Gussform/Verarbeitung, wird die Linse einer Oberflächenbehandlung gemäß der vorliegenden Erfindung, wie sie oben beschrieben wird, einschließlich der Bindung der hydrophilen reaktiven Polymerketten ausgesetzt.
Nach dem Schritt der Oberflächenbehandlung kann die Linse einer Extraktion ausgesetzt werden, um verbleibende Reste in den Linsen zu entfernen. Im Allgemeinen wird bei der Herstellung von Kontaktlinsen ein Teil der Monomermischung nicht vollständig polymerisiert. Das unvollständig polymerisierte Material aus dem Polymerisierungsverfahren kann die optische Klarheit beeinträchtigen oder für das Auge unverträglich sein. Verbleibendes Material kann Lösungsmittel umfassen, die nicht vollständig durch den vorherigen Schritt der Entfernung des Lösungsmittels entfernt wurden, nicht reagierte Monomere aus der monomeren Mischung, Oligomere, die als Nebenprodukte des Polymerisierungsverfahrens vorhanden sind oder sogar Hilfsmittel, die von der Gussform, die zur Herstellung der Linse verwendet wurde, eingewandert sind.
Konventionelle Verfahren zur Extrahierung solcher Restmaterialien aus dem polymerisierten Kontaktlinsenmaterial umfassen die Extraktion mit einer Alkohollösung für mehrere Stunden (zur Extraktion des hydrophoben verbleibenden Materials), gefolgt durch Extraktion mit Wasser (zur Extraktion des hydrophilen verbleibenden Materials). Somit sollte ein Teil der Alkoholextraktionslösung in dem polymeren Netzwerk des polymerisierten Kontaktlinsenmaterials verbleiben und sollte aus dem Linsenmaterial extrahiert werden, bevor es sicher und komfortabel auf dem Auge getragen werden kann. Die Extraktion des Alkohols aus der Linse kann durch den Einsatz von erwärmtem Wasser für mehrere Stunden erreicht werden. Die Extraktion sollte so vollständig wie möglich sein, da eine unvollständige Extraktion des verbleibenden Materials aus den Linsen sich nachteilig auf die Lebensdauer der Linse auswirken kann. Auch können solche Reste einen Einfluss auf die Linsenleistungsfähigkeit und den Komfort durch die Beeinträchtigung der optischen Klarheit oder der gewünschten einheitlichen Hydrophilie der Linsenoberfläche haben. Es ist wichtig, dass die ausgewählte Extraktionslösung in keiner Weise die optische Klarheit der Linse beeinträchtigt. Unter optischer Klarheit wird subjektiv der Grad an Klarheit verstanden, der beobachtet wird, wenn die Linse durch Sichtung inspiziert wird.
Nach der Extraktion wird die Linse einer Hydrierung unterzogen, bei der die Linse vollständig mit Wasser, gepufferter Salzlösung oder Ähnlichem hydriert wird. Wenn die Linse letztendlich vollständig hydriert ist (wobei die Linse typischer Weise 10 bis ungefähr 20% oder mehr expandiert), verbleibt die Beschichtung intakt und an der Linse gebunden, was eine beständige hydrophile Beschichtung bereitstellt, von der herausgefunden wurde, dass sie gegen eine Entlaminierung widerstandsfähig ist.
Nach der Hydrierung durchläuft die Linse eine kosmetische Inspektion, bei der trainierte Inspektoren die Kontaktlinsen auf Klarheit und die Abwesenheit von Fehlern wie Löcher, Einschlusspartikel, Blasen, Kerben, Tränen, inspizieren. Die Inspektion findet vorzugsweise bei einer zehnfachen Vergrößerung statt. Nachdem die Linse die Schritte der kosmetischen Inspektion durchlaufen hat, ist die Linse zur Verpackung fertig, egal ob in einem Glasgefäß, einer Plastikblisterverpackung oder einem Behälter zur Aufbewahrung der Linse in einem sterilen Zustand für den Konsumenten. Zuletzt wird die verpackte Linse einer Sterilisation ausgesetzt, wobei die Sterilisation in einem konventionellen Autoklaven, vorzugsweise mit einem Luftdrucksterilisationszyklus, durchgeführt werden kann, der manchmal als ein Luft-Dampfmischungszyklus bezeichnet wird, wie von dem Fachmann zu schätzen sein wird. Vorzugsweise wird das Autoklavieren bei 100°C bis 200°C für einen Zeitraum von 10 bis 120 Minuten durchgeführt. Nach der Sterilisation kann die Linsendimension der sterilisierten Linsen vor der Lagerung getestet werden.
Beispiele von festen, gasdurchlässigen („RGP", rigid-gas-permeable) Materialien, die in der vorliegenden Erfindung nützlich sind, umfassen Materialien, die aus Silikon-enthaltenden Monomeren hergestellt werden, wie sie in den U.S. Patenten Nr. 4,52,508; 4,330,383; 4,686,267; 4,826,889; 4,826,936; 4,861,850; 4,996,275 und 5,346,976 gelehrt werden. Die RGP-Materialien benötigen im Allgemeinen nicht das Entfernen des Lösungsmittels oder Extraktionsschritte, bevor sie als Substrate gemäß der vorliegenden Erfindung verwendet werden.
Die Aufgaben und Vorteile dieser Erfindung werden weiterhin durch die folgenden Beispiele illustriert, aber die jeweiligen Materialien und Mengen darin, die in diesen Beispielen genannt werden, sowie die anderen Bedingungen und Details, sollten nicht dahingehend ausgelegt werden, diese Erfindung unangemessen einzuschränken.
BEISPIEL 1
Dieses Beispiel offenbart ein respräsentatives Silikonhydrogellinsenmaterial, das als ein Beschichtungssubstrat in den folgenden Beispielen verwendet wird. Die Formulierung für das Material wird in Tabelle 1 unten bereitgestellt.
TABELLE 1

Die folgenden Materialien werden oben genannt:

TRIS-VC:	Tris(trimethylsiloxy)silylpropylvinylcarbamat
NVP:	N-Vinylpyrrolidon
V₂D₂₅:	ein Silikon-enthaltendes Vinylcarbonat, wie es zu vor in dem U.S. Patent Nr. 5,534,604 beschrieben wurde.
VINAL:	N-Vinyloxycarbonylalanin
Darocur:	Darocur-1173, ein UV-Starter
Färbemittel:	1,4-Bis[4-(2-methacryloxyethyl)phenylamino]anthrachinon.

BEISPIEL 2
Dieses Beispiel illustriert ein Verfahren zur Herstellung einer Kontaktlinse vor der Oberflächenmodifikation einer Kontaktlinse gemäß der vorliegenden Erfindung. Silikonhydrogellinsen, die aus der Formulierung von Beispiel 1, wie sie oben erwähnt wird, hergestellt wurden, wurden aus Polypropylengussformen gussgeformt. Unter einer inerten Stickstoffatmosphäre wurden 45 μl der Formulierung auf eine saubere konkave Polypropylengussformhälfte injiziert und mit einer komplementären konvexen Polypropylengussformhälfte bedeckt. Die Gusshälften wurden mit einem Druck von 70 PSI zusammengedrückt und die Mischung wurde für ungefähr 15 Minuten in der Gegenwart von UV-Licht (6–11 mW/cm², wie mit einem Spectronic UV-Messgerät gemessen wurde) gehärtet. Die Gussform wurde dem UV-Licht für ungefähr 5 zusätzliche Minuten ausgesetzt. Die obere Gussformhälfte wurde entfernt und die Linsen wurden bei 60°C für drei Stunden in einem Umluftofen zur Entfernung von n-Nonanol aufbewahrt. Anschließend wurden die Linsenkanten für 10 Sekunden bei 2.300 Upm mit einer Kraft von 60 g Kugel-poliert.
BEISPIEL 3
Dieses Beispiel illustriert die Synthese des hydrophilen reaktiven Kopolymers, die ein 80/20 gewichtsprozentiges Verhältnis der Monomere (DMA/VDMO) unter Einsatz der in Tabelle 2 unten gezeigten Inhaltsstoffe involviert:
TABELLE 2
Alle Inhaltsstoffe außer VAZO-64 wurden in ein 500 ml Rundbodengefäß platziert, das mit einem magnetischen Rührer, Kühler, Argondecke und einer Thermosteuerung ausgestattet war. Das oben Genannte wurde mit Argon für 30 Minuten entlüftet. Nachdem VAZO-64 hinzugefügt worden war, wurde die Lösung auf 60°C erwärmt und für 50 Stunden gehalten. Nachdem die Reaktion vollständig war, wie durch FTIR (Fourier Transformationsinfrarotspektroskopie) beobachtet wurde, wurde die Lösung langsam zu 2.500 ml Diethylether zur Fällung des Polymers hinzugegeben. Die Mischung wurde 10 Minuten gerührt, 10 Minuten absetzen gelassen und filtriert. Die Fällung wurde unter Vakuum bei 30–35°C über Nacht getrocknet und das Molekulargewicht wurde als Mn = 19448, Mw = 43548 und Pd = 2,25 bestimmt, alles basierend auf Polystyrolstandards (Pd bezeichnet die Polydispersität).
BEISPIEL 4
Dieses Beispiel illustriert die Synthese eines Präpolymers von N,N-Dimethylacrylamid, das in der Herstellung eines Makromonomers (oder „Macromers") gegebenenfalls zur Verwendung in einem reaktiven hydrophilen Polymer gemäß der vorliegenden Erfindung verwendet wird. Das Präpolymer wird gemäß dem folgenden Reaktionsschema hergestellt.
Die Reagenzien DMA (200 g, 2,0 Mol), Mercaptoethanol (3,2 g, 0,041 Mol), AIBN (Vazo-64 in der Menge von 3,3 g, 0,02 Mol) und Tetrahydrofuran (1.000 ml) wurden in einem Zweiliterrundbodengefäß miteinander kombiniert, das mit einem Magnetrührer, Kühler, einer Thermosteuerung und einem Stickstoffeinlass ausgestattet war. Stickstoffgas wurde durch die Lösung für ½ Stunde geblasen. Die Temperatur wurde auf 60°C für 72 Stunden unter einer passiven Stickstoffdecke erhöht. Das Polymer wurde aus der Reaktionsmischung mit 20 l Ethylether (171,4 g des Polymers wurden isoliert) gefällt. Eine Probe, die einer SEC (Größenausschlußchromotografie) Analyse unterzogen wurde, ergab ein Mn = 3711, Mw = 7493 und Pd = 2,02.
BEISPIEL 5
Dieses Beispiel illustriert die Synthese eines Makromers aus DMA unter Verwendung des Präpolymers von Beispiel 4, wobei das Makromonomer verwendet wird, um das hydrophile, reaktive Polymer von Beispiel 6 und 8 unten herzustellen, wobei das Makromonomer gemäß dem folgenden Reaktionsschema hergestellt wird:
Das Präpolymer von Beispiel 4 (150 g, 0,03 Mol), Isocyanatethylmethacrylat (IEM, 5,6 g, 0,036 Mol), Dibutylzinndilaurat (0,23 g, 3,6 × 10^–5 Mol), Tetrahydrofuran (THF, 1000 ml) und 2,6-Di-tert-butyl-4-methylphenol (BHT, 0,002 g, 9 × 10^–6 Mol) wurden miteinander unter einer Stickstoffdecke verbunden. Die Mischung wurde auf 35°C unter gutem Rühren für 7 Stunden erwärmt. Die Erwärmung wurde beendet und die Mischung wurde unter Stickstoff über Nacht rühren gelassen. Mehrere ml Methanol wurden hinzugefügt, um mit jeglichem verbleibenden IEM zu reagieren. Das Makromonomer wurde dann nach der Fällung mit einem großen Volumen (16 Litern) Ethylether aufgesammelt. Der Feststoff wurde unter einem Laborvakuum (Ausbeute 115 g) getrocknet. Die Größenausschlusschromatografie des Polymers gegen Polystyrolstandards ergab die folgenden Ergebnisse: Mn = 2249, Mw = 2994 und Pd = 1,33.
BEISPIEL 6
Dieses Beispiel illustriert die Herstellung eines DMA/DMA-mac/VDMO Polymers, das zur Herstellung einer Beschichtung gemäß der vorliegenden Erfindung verwendet werden kann. Dimethylacrylamid (DMA) in der Menge von 16 g (0,1614 Mol), Vinyl-4,4-dimethyl-2-oxazolin-5-on (VDMO) in der Menge von 2 g (0,0144 Mol), Dimethylacrylamidmakromer (DMA-mac), wie es in Beispiel 5 hergestellt wird, in der Menge von 2 g (0,0004 Mol) und 200 ml Toluol wurden in ein 500 ml Rundbodengefäß platziert, das mit einem magnetischen Rührer, Kühler, einer Argondecke und einer Temperatursteuerung ausgestattet war. Die Lösung wurde mit Argon für 30 Minuten entlüftet. Dann wurden 0,029 g (0,1 Molprozent) VAZO-64 hinzugefügt und die Reaktion wurde auf 60°C für 50 Stunden erwärmt. Nachdem die Reaktion vollständig war (durch FTIR beobachtet), wurde die Lösung langsam zu 2.500 ml Ethylether zur Fällung des Polymers hinzugefügt. Nachdem die Zugabe vollständig war, wurde die Mischung für 10 Minuten gerührt, 10 Minuten absetzen gelassen und filtriert. Das Präzipitat wurde unter Laborvakuum bei 30–35°C über Nacht getrocknet. Das getrocknete Polymer wurde durch Gelpermeationschromatografie analysiert, in Flaschen abgefüllt und in einem Exsikkator gelagert
BEISPIEL 7
Dieses Beispiel illustriert die Herstellung eines DMA/PEOMA/VDMO Polymers, das zur Beschichtung eines Silikonsubstrats gemäß der vorliegenden Erfindung verwendbar ist. Dimethylacrylamid in der Menge von 12 g (0,1211 Mol), Vinyl-4,4-dimethyl-2-oxazolin-5-on in der Menge von 4 g (0,0288 Mol) und 4 g (0,0036 Mol) PEO Methacrylat (PEOMA), wobei das Monomer ein Mw von 1.000 aufweist, und 200 ml Toluol wurden in ein 500 ml Rundbodengefäß platziert, das mit einem magnetischen Rührer, Kühler, einer Argondecke und einer Temperatursteuerung ausgestattet war. Die Lösung wurde mit Argon für 30 Minuten entlüftet. Dann wurden 0,025 g (0,1 Molprozent) VAZO-64 hinzugefügt und die Reaktion wurde auf 60°C für 50 Stunden erwärmt. Nachdem die Reaktion vollständig war (durch FTIR beobachtet), wurde die Lösung langsam zu 2., 500 ml Ethylether hinzugefügt. Nachdem die Zugabe vollständig war, wurde die Mischung 10 Minuten gerührt, 10 Minuten absetzen gelassen und filtriert. Das Präzipitat wurde unter Hausvakuum bei 30–35°C über Nacht getrocknet. Das getrocknete Polymer wurde durch Gelpermeationschromatografie analysiert, in Flaschen abgefüllt und in einem Exsikkator gelagert.
BEISPIEL 8
Dieses Beispiel illustriert die Synthese eines hydrophilen, reaktiven Polymers mit einer Bürsten- oder verzweigten Struktur mit DMA-Ketten, die an dem Grundgerüst des Polymers anhängen. Das Polymer bestand aus der Kombination des DMA-Makromonomers, Glycidylmethacrylat und einem DMA-Monomer, die wie folgt hergestellt wurde. Zu einem Reaktionsgefäß wurden destilliertes N,N-Dimethylacrylamid (DMA, 32 g, 0,32 Mol), DMA-Makromer aus Beispiel 5 in der Menge von 4 g (0,0008 Mol), destilliertes Glycidylmethacrylat (GM, 4,1 g, 0,029 Mol), Vazo-64 (AIBN, 0,06 g, 0,00037 Mol) und Toluol (500 ml) hinzugefügt. Das Reaktionsgefäß wurde mit einem magnetischen Rührer, Kühler, einer Thermosteuerung und einem Stickstoffeinlass ausgestattet. Stickstoff wurde durch die Lösung für 15 Minuten zur Entfernung von jeglichem gelösten Sauerstoff hindurch geblasen. Das Reaktionsgefäß wurde dann auf 60°C unter einer passiven Decke aus Stickstoff für 20 Minuten erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde dann langsam zu 4 l Ethylether unter gutem mechanischen Rühren hinzugefügt. Das reaktive Polymer präzipitierte und wurde durch Vakuumfiltration gesammelt. Der Feststoff wurde in einen Vakuumofen bei 30°C über Nacht platziert, um den Ether zu entfernen, was 33,2 g des reaktiven Polymers (83% Ausbeute) übriglässt. Das reaktive Polymer wurde in einen Exsikkator zur Lagerung bis zur Verwendung platziert.
BEISPIEL 9
Dieses Beispiel illustriert die Synthese eines Vinylpyrrolidon-co-4-vinylcyclohexyl-1,2-epoxidpolymers (NVP-co-VCH), das zur Beschichtung eines Silikonsubstrats gemäß der vorliegenden Erfindung nützlich ist. Das Polymer wurde basierend auf dem folgenden Reaktionsschema hergestellt:
Zu einem 1 Liter Reaktionsgefäß wurden destilliertes N-Vinylpyrrolidon (NVP, 53,79 g, 0,48 Mol), 4-Vinylcyclohexyl-1,2-epoxid (VCHE, 10,43 g, 0,084 Mol), Vazo-64 (AIBN, 0,05 g, 0,0003 Mol) und THF (600 ml) hinzugefügt. Das Reaktionsgefäß wurde mit einem magnetischen Rührer, einem Kühler, einer Thermosteuerung und einem Stickstoffeinlass ausgestattet. Stickstoff wurde durch die Lösung für 15 Minuten hindurch geblasen, um jeglichen gelösten Sauerstoff zu entfernen. Das Reaktionsgefäß wurde dann auf 60°C unter einer passiven Stickstoffdecke für 20 Minuten erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde dann langsam zu 6 l Ethylether unter gutem mechanischen Rühren hinzugefügt. Das Kopolymer präzipitierte und wurde durch Vakuumfiltration gesammelt. Der Feststoff wurde in einen Vakuumofen bei 30°C über Nacht platziert, um den Ether zu entfernen, was 61 g des reaktiven Polymers (32% Ausbeute) zurücklässt. Das hydrophile, reaktive Polymer wurde in einen Exsikkator zur Aufbewahrung bis zur Verwendung platziert.
BEISPIEL 10
Dieses Beispiel illustriert die Synthese eines hydrophilen, reaktiven (linearen) Kopolymers aus DMA/GMA, das in den Beispielen 13, 14 und 15 unten verwendet wird, gemäß dem folgenden Reaktionsschema:
Zu einem 1 Liter Reaktionsgefäß wurden destilliertes N,N-Dimethylacrylamid (DMA, 48 g, 0,48 Mol) destilliertes Glycidylmethacrylat, (GM, 12 g, 0,08 Mol), Vazo-64 (AIBN, 0,096 g, 0,0006 Mol) und Toluol (600 ml) hinzugefügt. Das Reaktionsgefäß wurde mit einem magnetischen Rührer, einem Kühler, einer Thermosteuerung und einem Stickstoffeinlass ausgestattet. Stickstoff wurde durch die Lösung für 15 Minuten hindurch geblasen, um jeglichen gelösten Sauerstoff zu entfernen. Das Reaktionsgefäß wurde dann auf 60°C unter einem passiven Kissen aus Stickstoff für 20 Minuten erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde dann langsam zu 6 l Ethylether unter gutem mechanischem Rühren hinzugefügt. Das reaktive Polymer präzipitierte und wurde durch Vakuumfiltration gesammelt. Der Feststoff wurde in einen Vakuumofen bei 30°C über Nacht platziert, um den Ether zu entfernen, was 50,1 g des reaktiven Polymers (83% Ausbeute) zurücklässt. Das reaktive Polymer wurde in einen Exsikkator zur Lagerung bis zur Verwendung platziert.
BEISPIEL 11
Dieses Beispiel illustriert die Synthese eines wasserlöslichen reaktiven Polymers aus DMA/OFPMA/GMA, gemäß dem folgenden Reaktionsschema:
Zu einem 500 ml Reaktionsgefäß wurden destilliertes N,N-Dimethylacrylamid (DMA, 16 g, 0,16 Mol), 1H,1H,5H-Octafluorpentylmethacrylat (OFPMA, 1 g, 0,003 Mol, verwendet wie erhalten), destilliertes Glycidylmethacrylat, (GM, 4 g, 0,028 Mol), Vazo-64 (AIBN, 0,03 g, 0,00018 Mol) und Toluol (300 ml) hinzugefügt. Das Reaktionsgefäß wurde mit einem magnetischen Rührer, einem Kühler, einer Thermosteuerung und einem Stickstoffeinlass ausgestattet. Stickstoff wurde durch die Lösung für 15 Minuten zur Entfernung von jeglichem gelösten Sauerstoff hindurch geblasen. Das Reaktionsgefäß wurde dann auf 60°C unter einem passiven Kissen aus Stickstoff für 20 Minuten erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde dann langsam zu 3 l Ethylether unter gutem mechanischem Rühren hinzugefügt. Das reaktive Polymer präzipitierte und wurde durch Vakuumfiltration gesammelt. Der Feststoff wurde in einen Vakuumofen bei 30°C über Nacht platziert, um den Ether zu entfernen, was 19,3 g des reaktiven Polymers (92% Ausbeute) zurücklässt. Das reaktive Polymer wurde in einen Exsikkator zur Lagerung bis zur Verwendung platziert.
BEISPIEL 12
Dieses Beispiel illustriert die Synthese eines hydrophilen, reaktiven Polymers aus DMA/MAA gemäß dem folgenden Reaktionsschema:
Zu einem 500 ml Reaktionsgefäß wurden destilliertes N,N-Dimethylacrylamid (DMA, 16 g, 0,16 Mol), Methacrylsäure (MAA, 4 g, 0,05 Mol), Vazo-64 (AIBN, 0,033 g, 0,0002 Mol) und trockenes 2-Propanol (300 ml)-hinzugefügt. Das Reaktionsgefäß wurde mit einem magnetischen Rührer, einem Kühler, einer Thermosteuerung und einem Stickstoffeinlass ausgestattet. Stickstoff wurde durch die Lösung für 15 Minuten zur Entfernung von jeglichem aufgelösten Sauerstoff hindurch geblasen. Das Reaktionsgefäß wurde dann auf 60°C unter einer passiven Stickstoffdecke für 72 Stunden erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde dann langsam zu 31 Ethylether unter gutem mechanischem Rühren hinzugefügt. Das reaktive Polymer präzipitierte und wurde durch Vakuumfiltration gesammelt. Der Feststoff wurde in einen Vakuumofen bei 30°C über Nacht platziert, um den Ether zu entfernen, was 9,5 g des reaktiven Polymers (48% Ausbeute) zurücklässt. Das reaktive Polymer wurde in einen Exsikkator zur Lagerung bis zur Verwendung platziert.
BEISPIEL 13
Dieses Beispiel illustriert die Oberflächenbehandlung von Balafilcon A Kontaktlinsen (PureVision^® Linsen, die kommerziell von Bausch & Lomb, Inc., Rochester, NY verfügbar sind), die aus dem Material von Beispiel 1 hergestellt werden, wobei die Oberflächenbehandlung die hydrophilen, reaktiven Polymere einsetzte, die gemäß Beispiel 10 oben hergestellt wurden, gemäß dem folgenden Reaktionsschema:
Es wurde eine Lösung aus dem reaktiven Polymer von Beispiel 10 (10,0 g pro 1.000 ml Wasser) hergestellt. Die Linsen wurden mit 3 Austauschvolumen 2-Propanol über einen 4-Stunden-Zeitraum extrahiert und dann mit 3 Austauschvolumen Wasser in 1-Stunden-Invervallen extrahiert. Die Linsen (36 Proben) wurden dann in die Lösung des reaktiven Polymers platziert. Ein Tropfen Methyldiethanolamin wurde zur Katalyse der Reaktion hinzugefügt. Die Linsen wurden einem 30-minütigem Autoklavenzyklus ausgesetzt.
BEISPIEL 14
Dieses Beispiel illustriert die Oberflächenbehandlung einer RGP Linsenoberfläche gemäß der vorliegenden Erfindung, wie sie unten gezeigt wird. Das Material war eine Boston^® XO (Hexafocon A) Linse, die kommerziell von Bausch & Lomb, Inc., verfügbar ist.
Es wurde eine Lösung aus dem reaktiven Polymer von Beispiel 10 (5,0 g pro 100 ml Wasser) hergestellt. Linsen (20 Proben) wurden dann in die Lösung des reaktiven Polymers mit zwei (2) Tropfen Triethanolamin platziert und auf 55°C für eine (1) Stunde erwärmt. Die oberflächenbeschichteten Linsen wurden 2 × mit gereinigtem Wasser abgespült und trocknen gelassen. Ein Tropfen Wasser, der auf eine unbehandelte Linse platziert wird, würde eine Kugel bilden und von der Oberfläche abrollen, während ein Tropfen Wasser, der auf die behandelte Linse platziert wurde, sich vollständig ausbreitete und die Linsenoberfläche benetzte.
Röntgenstrahlfotoelektronenspektroskopie (XPS) (X-ray Photo Electron Spectroscopy)-Daten wurden aus dem Surface Science Labor von Bausch und Lomb erhalten. Ein Physical Electronica [PHI] Modell 5600 XPS wurde zur Oberflächencharakterisierung verwendet. Dieses Instrument verwendete eine monochromatisierte A1-Anode, die bei 300 Watt, 15 kV und 20 Milliampere betrieben wurde. Der Basisdruck des Instruments betrug 2,0 × 10^–10 Torr und während des Versuchs betrug der Druck 5,0 × 10^–8 Torr. Dieses Instrument verwendete eine hemisphärische Analysenvorrichtung. Das Instrument hatte eine Apollo-Arbeitsstation mit PHI 8503A Version 4,0A Software. Die praktische Messung zur Probentiefe für dieses Instrument bei einem Probenwinkel von 45° betrug 74 Å.
Jede Probe wurde unter Verwendung eines niedrig auflösenden, abtastenden Spektrums (0–1100 eV) analysiert, um Elemente zu identifizieren, die auf der Probenoberfläche vorhanden waren (10–100 Å). Die Zusammensetzungen der Oberflächenelemente wurden aus dem hoch auflösenden Spektrum bestimmt, das mit den Elementen erhalten wurde, die in den niedrig auflösenden, abtastenden Untersuchungen nachgewiesen wurden. Diese Elemente umfassten Sauerstoff, Stickstoff, Kohlenstoff, Silizium und Fluor. Die Quantifizierung der elementaren Zusammensetzungen wurde durch die Integration der Fotoelektronenspitzenflächen nach der Sensibilisierung dieser Flächen mit der instrumentellen Transmissionsfunktion und atomaren Querschnitten für die Orbitale von Interesse vervollständigt. Die XPS-Daten für die beschichteten Linsen und Kontrollen werden unten in Tabelle 3 wiedergegeben.
TABELLE 3
BEISPIEL 15
Dieses Beispiel illustriert eine andere Oberflächenbehandlung eines Boston^® XO Kontaktlinsenmaterials, das kommerziell von Bausch & Lomb, Inc., verfügbar ist, gemäß der folgenden Reaktionssequenz:
Es wurde eine Lösung der reaktiven Polymere von Beispiel 10 und Beispiel 12 oben (2,5 g von jedem Polymer pro 100 ml Wasser) hergestellt. Die Mischung der Polymere wurde in einem Versuch verwendet, eine dickere Polymerbeschichtung über eine überlagernde Wirkung aufzubauen. Linsen (20 Proben) wurden dann in die Lösung des reaktiven Polymers mit zwei Tropfen Triethanolamin platziert und auf 55°C für eine Stunde erwärmt. Die oberflächenbehandelten Linsen wurden dann zweimal mit gereinigtem Wasser abgespült und trocknen gelassen. Ein Tropfen Wasser, der auf einer nicht behandelten Linse platziert wurde, würde eine Kugel bilden und von der Oberfläche abrollen, während ein Tropfen Wasser, der auf die behandelte Linse platziert wurde, sich ausbreitete und die Linsenoberfläche vollständig benetzte. Die atomare Kraftmikroskopie (AFM)-Analyse zeigt an, dass die Kombination der Polymere eine dickere Polymerbeschichtung ergab. Vergleiche zwischen einer Boston^® XO Linse ohne eine Polymerbeschichtung (1), der Polymerbeschichtung von Beispiel 14 (2) und der Beschichtung von diesem Beispiel 15 (3) werden in 1–3 gezeigt.
Die Röntgenfotoelektronenspektroskopie (XPS)-Daten wurden an dem Surface Science Labor bei Bausch und Lomb erhalten. Ein Physical Electronis [PHI] Modell 5600 XPS wurde zur Oberflächencharakterisierung verwendet. Dieses Instrument verwendete eine monochromatisierte A1 Anode, die bei 300 Watt, 15 kV und 20 Milliampere betrieben wurde. Der Basisdruck des Instruments betrug 2,0 × 10^–10 Torr und während des Betriebs betrug der Druck 5,0 × 10^–8 Torr. Dieses Instrument verwendete einen hemisphärischen Analysator. Dieses Instrument hatte eine Apollo-Arbeitsstation mit PHI 8503A Version 4,0A Software. Die praktische Messung für die Probentiefe für dieses Instrument bei einem Probenwinkel von 45° betrug 74 Å.
Jede Probe wurde unter Verwendung eines niedrig auflösenden, abtastenden Spektrums (0–1100 eV) analysiert, um Elemente zu identifizieren, die auf der Probenoberfläche vorhanden sind (10–100 Å). Die Zusammensetzungen der Oberflächenelemente wurden aus dem hoch auflösenden Spektrum bestimmt, das mit den Elementen erhalten wurde, die in den niedrig auflösenden, abtastenden Untersuchungen nachgewiesen wurden. Diese Elemente umfassen Sauerstoff, Stickstoff, Kohlenstoff, Silizium und Fluor. Die Quantifizierung der elementaren Zusammensetzungen wurde durch die Integration der Fotoelektronenspitzenflächen nach der Sensibilisierung dieser Flächen mit der instrumentellen Transmissionsfunktion und atomaren Querschnitten für die Orbitale von Interesse vervollständigt. Die XPS-Daten für die beschichteten Linsen und Kontrollen werden unten in Tabelle 4A wiedergegeben.
TABELLE 4A
BEISPIEL 16
Dieses Beispiel illustriert die Oberflächenbehandlung von Balafilcon A Kontaktlinsen (PureVision^® Linsen, die kommerziell von Bausch & Lomb, Inc., Rochester, NY, verfügbar sind), die aus dem Material von Beispiel 1 hergestellt sind, wobei die Oberflächenbehandlung die hydrophilen, reaktiven Polymere einsetzt, die in Beispiel 11 oben hergestellt werden, gemäß dem folgenden Reaktionsschema:
Es wurden zwei Lösungen des reaktiven Polymers aus Beispiel 11 hergestellt (siehe Tabelle 4B unten). Die Linsen wurden in 2-Propanol für 4 Stunden extrahiert und dann in aufgereinigtes Wasser für 10 Minuten platziert. Das Wasserbad wurde dann gewechselt und die Linsen wurden für 10 weitere Minuten quellen gelassen. Die Linsen (30 Proben) wurden dann in jede Lösung des reaktiven Polymers mit einem Tropfen Methyldiethanolamin zur Katalysierung der Reaktion platziert. Die Linsen wurden einem 30-minütigen Autoclavenzyklus unterzogen. Die Lösung in den Gefäßen wurde dann zwei Mal mit aufgereinigtem Wasser ersetzt und die Proben wurden wiederum autoklaviert. Diese Prozedur wurde verwendet, um jegliches hydrophiles Polymer zu entfernen, das hydrophil an die Linsen gebunden war.
TABELLE 4B
Die Bilder der atomaren Kraftmikroskopie (AFM; atomic force microscopy) der Kontrolle werden in 4 gezeigt. 5 und 6 zeigen jeweils die Oberflächen der Proben A und B. Die hydrophile Beschichtung wird eindeutig in 5 und 6 im Vergleich zu dem Oberflächenbild der Kontrollprobe gezeigt. Die Elementaranalyse durch XPS zeigt auch, dass die Oberfläche des Materials verändert wurde. Die XPS-Daten wurden an dem Surface Science Labor bei Bausch und Lomb erhalten. Ein Physical Electronics [PHI] Modell 5600 XPS wurde zur Oberflächencharakterisierung verwendet. Dieses Instrument verwendete eine monochromatisierte A1 Anode, die bei 300 Watt, 15 kV und 20 Milliampere betrieben wurde. Der Basisdruck des Instruments betrug 2,0 × 10^–10 Torr und während des Betriebs betrug der Druck 5,0 × 10^–8 Torr. Dieses Instrument verwendete einen hemisphärischen Analysator. Dieses Instrument hatte eine Apollo-Arbeitsstation mit PHI 8503A Version 4,0A Software. Die praktische Messung für die Probentiefe für dieses Instrument bei einem Probenwinkel von 45° betrug 74 Å.
Jede Probe wurde unter Verwendung eines niedrig auflösenden, abtastenden Spektrums (0–1100 eV) analysiert, um Elemente zu identifizieren, die auf der Probenoberfläche vorhanden sind (10–100 Å). Die Zusammensetzungen der Oberflächenelemente wurden aus dem hoch auflösenden Spektrum bestimmt, das mit den Elementen erhalten wurde, die in den niedrig auflösenden, abtastenden Spektren nachgewiesen wurden. Diese Elemente umfassen Sauerstoff, Stickstoff, Kohlenstoff, Silizium und Fluor. Die Quantifizierung der elementaren Zusammensetzungen wurde durch die Integration der Fotoelektronenspitzenflächen nach der Sensibilisierung dieser Flächen mit der instrumentellen Transmissionsfunktion und atomaren Querschnitten für die Orbitale von Interesse vervollständigt. Die XPS-Daten für die beschichteten Linsen und Kontrollen werden unten in Tabelle 4C wiedergegeben.
TABELLE 4C
BEISPIEL 17
Dieses Beispiel illustriert die verbesserte Hemmung der Fettablagerung für die Balafilcon A Linsen (PureVision^® Linsen), die durch Reaktion mit verschiedenen hydrophilen, reaktiven Polymeren gemäß der vorliegenden Erfindung beschichtet sind. Probe E Linsen wurden unter Verwendung einer 1%-igen Lösung des DMA/OFPMA/GM Kopolymers von Beispiel 11 beschichtet und Probe EE-Linsen wurden unter Verwendung einer 2%-igen Lösung des gleichen Polymers beschichtet. Die Proben Fund FF-Linsen wurden jeweils unter Verwendung von 1%igen und 2%igen Lösungen des DMA/GM Kopolymers von Beispiel 10 beschichtet. Die Linsen wurden in eine wässrige Lösung des reaktiven, hydrophilen Polymers mit einem Katalysator platziert und einem Autoklavenzyklus unterzogen. Die Linsen wurden dann in Wasser mit HPLC-Qualität gespült, in frisches HPLC-Wasser platziert und ein weiteres Mal autoklaviert. Die Kontrolllinsen (ohne Oberflächenbehandlung) wurden in HPLC-Wasser platziert und autoklaviert. Eine Kontrolllinse war die Balafilcon A Linse vor einer jeglichen Oberflächenbehandlung. Eine zweite Kontrolllinse war die kommerzielle PureVision^® Linse mit einer oxidativen Plasmaoberflächenbehandlung. Für die Lipid-Analyse wurde die Gaschromatografie (GC) mit einer HP Ultra 1 Säule mit einem FID-Detektor und einem He-Trägergas eingesetzt. In dem in vitro Lipidablagerungsprotokoll wurden 6 Linsen für jeden der Linsentypen der Ablagerung unter Einsatz einer Lipidmischung aus Palmitinsäuremethylester, Cholesterin, Squalen und Mucin in MOPS-Puffer ausgesetzt. Mucin wurde als ein Tensid zur Unterstützung der Solubilisierung der Lipide verwendet. Die oben genannte Lipidmischung wurde in der Menge von 1,5 ml zu den Testlinsen, die Gegenstand der Ablagerung waren, hinzugefügt und einem 37°C Wasserschüttelbad für 24 Stunden ausgesetzt. Die Linsen wurden dann aus dem Wasserbad entfernt, mit ReNu^®Salzlösung gespült, um jegliche verbleibende Ablagerungslösung zu entfernen, und in Glasgefäße zur Extraktion platziert. Einer 3-stündige 1 : 1 CHCl₂/MeOH Extraktion folgte anschließend eine 3-stündige Hexanextraktion. Die Extrakte wurden dann verbunden und ein GC-Chromatogramm durchgeführt. Es wurden Referenzlösungen von jedem der Lipide in der Ablagerungsmischung in 1 : 1 CHCl₃/MeOH hergestellt und auf dem GC zur Bestimmung der Konzentration des Lipids, das aus den Linsen extrahiert wurde, laufengelassen. Die in vitro Lipidablagerungsprofile für die getesteten Linsen unter Verwendung des oben genannten Protokolls werden unten in Tabelle 5 gezeigt. TABELLE 5

* Der Durchschnitt stellt das Ablagerungsprofil von 6 Linsen mit Ablagerungen dar.

Die Ergebnisse zeigen, dass gemäß der vorliegenden Erfindung beschichtete Linsen eine verringerte Lipidablagerung aufzeigen können, eine besonders vorteilhafte Eigenschaft für kontinuierlich getragene Hydrogellinsen.
BEISPIEL 18
Verfahren:
Es wurde eine Lösung aus reaktivem Polymer, N,N-Dimethylacrylamid-co-glycidylmethacrylat (0,4 g/20 ml HPLC-Wasser) und 8 Tropfen Triethanolamin hergestellt. Polierte Rohlinge (4 Proben) wurden durch atomare Kraftmikroskopie ohne Kontakt bildgebend behandelt und dann durch Reiben mit Wasser von HPLC-Qualität gereinigt. Die Substrate wurden dann in die 4–5 ml der reaktiven Polymerlösung in versiegelten flachen Linsenpackungen platziert und auf 55°C für eine Stunde erwärmt. Die behandelten Polymerrohlinge wurden dann zwei Mal mit HPLC-Wasser gespült und trocknen gelassen. Ein Tropfen Wasser, der auf einer nicht behandelten Linse platziert wird, würde eine Kugel bilden und von der Oberfläche abrollen, während ein Tropfen Wasser, der auf die behandelten Linse platziert wurde, sich ausbreitete und die Linsenoberfläche vollständig benetzte.
Die Linsen wurden dann mit 3–4 Tropfen Boston^® Advance Marken-Kontaktlinsenreiniger, einer sterilen Tensidlösung, die Silikatgel als polierendes Reinigungsmittel enthält, gereinigt, gefolgt durch Spülen (zwei Mal mit) mit Wasser von HPLC-Qualität. Die Polymerrohlinge wurden trocknen gelassen und AFM-Bilder wurden erneut aufgenommen. Die Bilder schienen mit denen, die vor dem Auftrag der Beschichtung aufgenommen wurden, gleichwertig zu sein.
Die oben aufgezeigte Beschichtungsprozedur wurde wiederholt und AFM-Bilder wurden erneut aufgenommen. Das Material schien wiederum mit dem Polymer beschichtet zu sein.
Die Prozedur von diesem Beispiel 18 wurde mit drei frischen RGP-Kontaktlinsenmaterialrohlingen wiederholt. Die Oberflächenanalyse des Wiederholungsexperiments wurde durch Röntgenstrahl-Fotoelektronenspektroskopie (XPS) durchgeführt. Die XPS-Daten werden unten in der Tabelle wiedergegeben. Es ist aus den unten wiedergegebenen Daten eindeutig durch Beobachtung der Erhöhung an Stickstoff (N, aus dem Beschichtungspolymer) und den korrespondierenden Verringerungen an Silizium (Si) und Fluor (F) in dem Substrat erkennbar, das die Polymerbeschichtung aufgetragen, entfernt und erneut aufgetragen wurde.
TABELLE 6 XPS-Ergebnisse für Beispiel 18
7 ist ein topografisches AFM-Bild (50 μm²) eines RGP-Kontaktlinsenmaterialrohlings von Beispiel 18 vor der Oberflächenbehandlung.
8 ist ein topografisches AFM-Bild (50 μm²) der Oberfläche eines RGP-Rohlings nach einem ersten hydrophilen Polymerbeschichtungsschritt in Beispiel 18.
9 ist ein topografisches AFM-Bild (50 μm²) der Oberfläche eines RGP-Rohlings nach dem abreibenden Entfernen der Polymerbeschichtung in Beispiel 18.
10 ist ein topografisches AFM-Bild (50 μm²) der Oberfläche eines RGP-Rohlings nachdem die hydrophile polymere Oberfläche erneut in Beispiel 18 aufgetragen wurde.
BEISPIEL 19
Dieses Beispiel illustriert die Synthese des Monomers 12-Methacryloyloxydodecanoische Säure, das in der Synthese von reaktiven Polymeren nützlich ist. Eine Bezugsquelle ist in dem U.S. Patent 4,485,045 von Regen mit dem Titel „Synthetic Phosphatidyl Cholines Useful in Forming Liposomes" zu finden.
Zu einem 2 l Reaktionsgefäß wurden 12-Hydroxydodecanoische Säure (99,5 g, 0,46 Mol), getrocknetes Pyridin (56 ml) und getrocknetes Tetrahydrofuran (1.000 ml) hinzugefügt. Die Mischung wurde in einem Eisbad auf 0°C gekühlt. Eine Lösung aus destilliertem Methacryloylchlorid (48 g, 0,046 Mol) in getrocknetem Tetrahydrofuran (200 ml) wurde langsam zu der kalten Reaktionsmischung unter gutem Rühren hinzugefügt. Nach der Zugabe wurde der Mischung erlaubt, Raumtemperatur zu erreichen und sie wurde über Nacht rühren gelassen. Das Lösungsmittel wurde durch Blitzverdampfung entfernt und der Rest wurde in 1 l Ethylether aufgenommen. Die Etherlösung wurde mit gereinigtem Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und erneut Blitz-verdampft, was 98,5 g des Rohprodukts zurücklässt. Das Rohprodukt wurde weiter durch Silikatgelchromatografie unter Verwendung einer 1 : 2 Mischung Ethylacetat und Heptan aufgereinigt, um eine 63%-ige Ausbeute zu ergeben.
BEISPIEL 20
Beispiel 20 illustriert die Synthese eines hydrophilen, reaktiven Polymers aus N,N-Dimethylacrylamid-co-12-methacryloyloxydodecanoischer Säure.
Zu einem 500 ml Reaktionsgefäß wurden destilliertes N,N-Dimethylacrylamid (DMA, 15,2 g, 0,153 Mol), 12-Methacryloxydodecanoische Säure (LMAA, 4,8 g, 0,017 Mol), Vazo-64 (AIBN, 0,032 g, 0,0002 Mol) und getrochnetes Tetrahydrofuran (200 ml) hinzugefügt. Das Reaktionsgefäß wurde mit einem magnetischen Rührer, einem Kühler, einer Thermosteuerung und einem Stickstoffeinlass ausgestattet. Stickstoff wurde durch die Lösung für 15 Minuten zur Entfernung von jeglichem aufgelösten Sauerstoff hindurch geblasen. Das Reaktionsgefäß wurde dann auf 60°C unter einem passiven Stickstoffkissen für 72 Stunden erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde dann langsam zu 2,5 l Heptan unter gutem mechanischen Rühren hinzugefügt. Das reaktive Polymer präzipitierte und wurde durch Vakuumfiltration gesammelt. Der Feststoff wurde in einem Vakuumofen bei 30°C über Nacht platziert, um den Ether zu entfernen, was 15 g des reaktiven Polymers (75% Ausbeute) zurücklässt. Das reaktive Polymer wurde in einen Exsikkator zur Lagerung bis zur Verwendung platziert.
BEISPIEL 21
Dieses Beispiel illustriert die Synthese eines hydrophilen, reaktiven Polymers aus N,N-Dimethylacrylamid-co-octafluorpentylmethacrylat-co-12-methacryloyloxydodecanoischer Säure.
Zu einem 500 ml Reaktionsgefäß wurden destilliertes N,N-Dimethylacrylamid (DMA, 15 g, 0,151 Mol), 1H,1H,5H-Octafluorpentylmethacrylat (OFPMA 0,5 g, 0,0016 Mol, verwendet wie erhalten), 12-Methacryloxydodecanoische Säure (LMAA, 4,5 g, 0,0158 Mol), Vazo 64 (AIBN, 0,032 g, 0,0002 Mol) und getrocketes Tetrahydrofuran (200 ml) hinzugefügt. Das Reaktionsgefäß wurde mit einem magnetischen Rührer, einem Kühler, einer Thermosteuerung und einem Stickstoffeinlass ausgestattet. Stickstoff wurde durch die Lösung für 15 Minuten zur Entfernung von jeglichem aufgelösten Sauerstoff hindurch geblasen. Das Reaktionsgefäß wurde dann auf 60°C unter einem passiven Stickstoffkissen für 72 Stunden erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde dann langsam zu 2,5 l Heptan unter gutem mechanischen Rühren hinzugefügt. Das reaktive Polymer präzipitierte und wurde durch Vakuumfiltration gesammelt. Der Feststoff wurde in einem Vakuumofen bei 30°C über Nacht platziert, um den Ether zu entfernen, was 18,7 g des reaktiven Polymers (94% Ausbeute) zurücklässt. Das reaktive Polymer wurde in einen Exsikkator zur Lagerung bis zur Verwendung platziert.
BEISPIEL 22
Beispiel 22 illustriert die Synthese eines hydrophilen, reaktiven Polymers aus N,N-Dimethylacrylamid-co-laurylmethacrylat-co-glycidylmethacrylat.
Zu einem 1.000 ml Reaktionsgefäß wurden destilliertes N,N-Dimethylacrylamid (DMA, 32 g, 0,32 Mol), Laurylmethacrylat (LMA, 1,5 g, 0,006 Mol, verwendet wie erhalten), destilliertes Glycidylmethacrylat (GM, 8 g, 0,056 Mol), Vazo-64 (AIBN, 0,06 g, 0,00036 Mol) und Tetrahydrofuran (600 ml) hinzugefügt. Das Reaktionsgefäß wurde mit einem magnetischen Rührer, einem Kühler, einer Thermosteuerung und einem Stickstoffeinlass ausgestattet. Stickstoff wurde durch die Lösung für 15 Minuten zur Entfernung von jeglichem aufgelösten Sauerstoff hindurch geblasen. Das Reaktionsgefäß wurde dann auf 60°C unter einem passiven Stickstoffkissen für 20 Stunden erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde dann langsam zu 3 l Ethylether unter gutem mechanischen Rühren hinzugefügt. Das reaktive Polymer präzipitierte und wurde durch Vakuumfiltration gesammelt. Der Feststoff wurde in einen Vakuumofen bei 30°C über Nacht platziert, um den Ether zu entfernen, was 29,2 g des reaktiven Polymers (70% Ausbeute) zurücklässt. Das reaktive Polymer wurde in einen Exsikkator zur Lagerung bis zur Verwendung platziert.

Claims

Ein Verfahren zur Behandlung der Oberfläche einer medizinischen Vorrichtung, umfassend: (a) die Herstellung einer medizinischen Vorrichtung aus einem Silikon-enthaltenden Material, das monomere Einheiten mit reaktiven Funktionalitäten umfasst, die aus Azlacton-, Carbonsäure-, Amin-, Hydroxy- und Epoxy-Funktionalitäten und Kombinationen davon ausgewählt sind; (b) die Herstellung eines hydrophilen reaktiven Polymers mit komplementären reaktiven Funktionalitäten entlang der Polymerkette, die aus Azlacton-, Isocyanat-, Säureanhydrid-, Epoxy-, Hydroxy-, primären oder sekundären Amin- oder Carbonsäure-Funktionalitäten und Kombinationen davon ausgewählt sind, worin in dem Falle der Hydroxy- oder Amin-komplementären reaktiven Funktionalitäten das Material Azlacton-reaktive Funktionalitäten umfasst, und in dem Fall der Carbonsäure-komplementären Funktionalität das Material Epoxy-reaktive Funktionalitäten umfasst; (c) das Umsetzen des hydrophilen reaktiven Polymers von (b) mit komplementären reaktiven Funktionalitäten entlang der Polymerkette mit den reaktiven Funktionalitäten auf oder nahe der Oberfläche der medizinischen Vorrichtung von (a), wodurch eine bio-kompatible Oberfläche auf der medizinischen Vorrichtung gebildet wird; gekennzeichnet durch die folgenden Schritte: (d) das Entfernen der bio-kompatiblen Oberfläche von Schritt (c); und (e) das Wiederholen der Schritte (b) und (c) zur Bildung einer erneuerten bio-kompatiblen Oberfläche auf der medizinischen Vorrichtung mit Eigenschaften, die im Wesentlichen ähnlich zu denen der ursprünglichen bio-kompatiblen Oberfläche von Schritt (c) sind.
Ein Verfahren, wie es in Anspruch 1 beansprucht wird, in dem die medizinische Vorrichtung eine Silikonkontaktlinse oder intraokulare Linse ist und die Beschichtung nicht gefärbt ist.
Ein Verfahren, wie es in Anspruch 1 beansprucht wird, in dem die medizinische Vorrichtung eine kontinuierlich getragene Silikonhydrogelkontaktlinse ist.
Ein Verfahren, wie es in Anspruch 1 beansprucht wird, in dem die medizinische Vorrichtung eine feste Kontaktlinse ist.
Ein Verfahren, wie es in Anspruch 1 beansprucht wird, in dem die feste Kontaktlinse eine feste gasdurchlässige Kontaktlinse ist.
Ein Verfahren, wie es in einem der vorangegangenen Ansprüche beansprucht wird, in dem das hydrophile reaktive Polymer 1 bis 100 Mol Prozent monomere Einheiten mit den reaktiven Funktionalitäten umfasst.
Ein Verfahren, wie es in einem der vorangegangenen Ansprüche beansprucht wird, in dem das hydrophile reaktive Polymer 0 bis 99 Mol Prozent monomere Einheiten umfasst, die aus nicht reaktiven hydrophilen Monomeren abgeleitet sind.
Ein Verfahren, wie es in einem der vorangegangenen Ansprüche beansprucht wird, in dem das Polymer 50 bis 95 Mol Prozent monomere Einheiten umfasst, die aus nicht reaktiven hydrophilen Monomeren abgeleitet sind, die aus Acrylamiden, Lactonen, Poly(alkylenepoxy)methacrylaten, Methacrylsäure oder Hydroxyalkylmethacrylaten ausgewählt sind, und 5 bis 50% monomere Einheiten, die aus funktionell reaktiven Monomeren abgeleitet sind, die aus Epoxy-, Azlacton- und Anhydrid-enthaltenden Monomeren ausgewählt sind, wobei die Alkyl- oder Alkylengruppen 1–6 Kohlenstoffatome aufweisen.
Ein Verfahren, wie es in einem der vorangegangenen Ansprüche beansprucht wird, in dem die funktionellen reaktiven Monomere aus Glycidylmethacrylat, Maleinsäureanhydrid, Itaconsäureanhydrid und Isocyanomethacrylat ausgewählt sind.
Ein Verfahren, wie es in einem der vorangegangenen Ansprüche beansprucht wird, in dem die hydrophilen Monomere aus Dimethylacrylamid, Acrylamid, N-Vinylpyrrolidinonmethacrylsäure ausgewählt sind.
Ein Verfahren, wie es in einem der vorangegangenen Ansprüche beansprucht wird, in dem das hydrophile reaktive Polymer 0 bis 35 Mol Prozent monomere Einheiten umfasst, die aus den hydrophoben Monomeren abgeleitet sind.
Ein Verfahren, wie es in einem der vorangegangenen Ansprüche beansprucht wird, in dem das hydrophile Polymer Oxazolinongruppen mit der folgenden Formel umfasst:
worin R³ und R⁴ unabhängig voneinander eine Alkylgruppe mit 1 bis 14 Kohlenstoffatomen; eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 14 Kohlenstoffatomen; eine Arylgruppe mit 5 bis 12 Ringatomen; eine Arenylgruppe mit 6 bis 26 Kohlenstoffatomen; und 0 bis 3 Heteroatomen, die aus S, N und nicht peroxidischem O ausgewählt sind; R³ und R⁴ zusammen genommen mit dem Kohlenstoff, mit den sie verbunden sind, einen carbocyclischen Ring ausbilden können, der 4 bis 12 Ringatome enthält, sein können, und n eine ganze Zahl 0 oder 1 ist.
Ein Verfahren, wie es in Anspruch 11 beansprucht wird, in dem das Polymer das Reaktionsprodukt aus einer Mischung von Monomeren umfasst, die das Monomer umfasst, das durch die folgende allgemeine Formel dargestellt wird:
worin R¹ und R² unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, und R³ und R⁴ unabhängig voneinander Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkylreste mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen bedeuten.
Ein Verfahren, wie es in Anspruch 11 beansprucht wird, in dem das Monomer aus 2-Vinyl-4,4-dimethyl-2-oxazolin-5-on; 2-Isopropenyl-4,4-dimethyl-2-oxazolin-5-on; 2-Isopropenyl-4,4-dimethyl-2-oxazolin-5-on und 2-Vinyl-4,4-dimethyl-2-oxazollin-5-on ausgewählt ist.
Ein Verfahren, wie es in einem der vorangegangenen Ansprüche beansprucht wird, in dem die medizinische Vorrichtung in eine Lösung getaucht wird, die wenigstens ein hydrophiles reaktives Polymer in der Abwesenheit einer färbenden Substanz umfasst.
Ein Verfahren, wie es in einem der vorangegangenen Ansprüche beansprucht wird, in dem der Schritt des Entfernens (d) zusätzlich das Abschleifen der bio-kompatiblen Oberfläche umfasst.
Ein Verfahren, wie es in Anspruch 16 beansprucht wird, in dem der Schritt des Entfernens (d) zusätzlich das Abschleifen der bio-kompatiblen Oberfläche mit einem schleifenden Feststoff in einer wässrigen Trägerlösung umfasst.
Ein Verfahren, wie es in Anspruch 17 beansprucht wird, in dem der schleifende Feststoff Silikat oder Tonerde umfasst.