DE60117251T2

DE60117251T2 - Verfahren zur beschichtung von medizinischen geräten unter verwendung von superkritischem kohlendioxid

Info

Publication number: DE60117251T2
Application number: DE60117251T
Authority: DE
Inventors: B. Deepak Warren MEHTA; Michael Flemington CORBO
Original assignee: Ortho McNeil Pharmaceutical Inc
Current assignee: Janssen Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2000-05-16
Filing date: 2001-04-17
Publication date: 2006-11-16
Anticipated expiration: 2021-04-18
Also published as: CA2409003C; DK1301221T3; AR032456A1; CY1107325T1; WO2001087368A1; JP4786113B2; ATE317709T1; ES2257407T3; DE60117251D1; JP2003533286A; US20020051845A1; EP1301221A1; US6627246B2; MY129015A; PE20011342A1; AU2001255438B2; EP1301221B1; AU5543801A; TWI288006B; CA2409003A1

Description

Bereich der Erfindung
Die Erfindung bezieht sich im allgemeinen auf ein Verfahren zur Beschichtung von medizinischen Vorrichtungen, im besonderen chirurgischen Vorrichtungen wie Stents. Noch spezieller bezieht sich diese Erfindung auf ein verbessertes Verfahren zur Beschichtung von Stents und ähnlichem unter Verwendung von superkritischem Kohlenstoffdioxid.
Hintergrund der Erfindung
Stents, die im allgemeinen offene, röhrenförmige Strukturen sind, sind zunehmend wichtig für medizinische Verfahren geworden, um die Funktion von Körperlumen wieder herzustellen. Stents werden heutzutage üblicherweise in transluminalen Verfahren, wie der Angioplastie verwendet, um einen adäquaten Blutfluss zum Herzen wieder herzustellen. Stents können jedoch Fremd-Körperreaktionen stimulieren, die in Thrombose oder Restenose resultieren. Um diese Komplikationen zu verhindern, sind eine Vielfalt von polymeren Stentbeschichtungen und Zusammensetzungen in der Literatur vorgeschlagen worden, zum einen, um das Auftreten von diesen oder anderen Komplikationen zu verhindern oder um durch Zustellen von therapeutischen Verbindungen wie thrombolytischen Substanzen zu dem Lumen, eine Thrombose oder Restenose zu verhindern. Zum Beispiel sind mit Polymeren beschichtete Stents, die thrombolytische Substanzen wie Heparin enthalten, in der Literatur vorgeschlagen worden.
Im allgemeinen werden Stents durch einfaches Eintauchen oder durch Sprühbeschichtung des Stents mit einem Polymer oder einem Polymer und einem pharmazeutischen/therapeutischen Mittel oder Arzneimittel beschichtet. Diese Methoden waren akzeptabel für frühere Stentgestaltungen, die aus einer offenen Konstruktion aus Drähten (Wiktor Stent) oder aus Bändern (Gianturco) hergestellt wurden. Eine Eintauchbeschichtung mit relativ niedrigen Beschichtungsgewicht (ungefähr 4 % Polymer) konnte solche Stents erfolgreich beschichten, ohne irgendwelche Probleme, wie die Überschußbeschichtung durch Überbrückung (d. h. durch Bilden eines Filmes darüber) des offenen Raum zwischen strukturellen Gliedern der Vorrich tung. Diese Überbrückung ist eine besondere Sorge, wenn modernere Stents beschichtet werden, die aus einer weniger offenen Konstruktion bestehen, wie die Palmaz-Schatz-, Crown-, Multilink- oder GFX-Stents. Die Überbrückung des offenen Raumes (Nischen) ist nicht wünschenswert, weil sie mit der mechanischen Leistungsfähigkeit des Stents interferieren kann, wie der Expansion während der Bereitstellung in einem Gefäßlumen. Brücken können nach der Expansion zerbrechen und Stellen zur Verfügung stellen, die die Ablagerung von Blutplättchen durch das Herstellen von Fließbeeinträchtigungen in der angrenzenden hämodynamischen Umgebung aktivieren oder Stücke des überbrückenden Filmes können abbrechen und weitere Komplikationen bewirken. Überbrückung der offenen Schlitze kann auch die endotheliale Zellwanderung verhindern, indem die Endothel-Zelleinkapselung des Stents erschwert wird.
In ähnlicher Weise kann die Sprühbeschichtung dadurch problematisch werden, daß dort während des Verfahrens eine signifikante Menge des Sprays verloren geht und dadurch, daß viele der pharmazeutischen Mittel, die man gerne in die Vorrichtung aufnehmen würde, ziemlich teuer sind. Zusätzlich würde es in einigen Fällen wünschenswert sein, beschichtete Stents mit großen Mengen an Beschichtung und Arzneimittel zur Verfügung zu stellen. Hohe Konzentrationsbeschichtungen (ungefähr 15 % Polymer mit zusätzlichem Arzneimittel) sind die bevorzugten Mittel, um eine hohe Arzneimittelbeladung zu erreichen. Die mehrfache Eintauch-Beschichtung wurde in der Literatur als ein Mittel beschrieben, um dickere Beschichtungen auf dem Stent herzustellen. Die Zusammensetzung und die Phasenverteilung der pharmazeutischen Mittel beeinflussen jedoch ein verzögertes Freisetzungsprofil des pharmazeutischen Mittels. Zusätzlich hat die Anwendung von vielfachen Eintauch-Beschichtungen aus niedrigen Konzentrationslösungen oft den Effekt, daß ein begrenztes Beladungsniveau erreicht wird, da ein Gleichgewicht zwischen der Lösungskonzentration und der Menge der Beschichtung erreicht wird, mit oder ohne pharmazeutisches Mittel, das sich auf dem Stent abgelagert hat. Deshalb gibt es dort einen kontinuierlichen Bedarf für neue und verbesserte Stent-Beschichtungstechniken.
Bei einem thermodynamischen Zustand oberhalb der kritischen Temperatur und des kritischen Drucks können Gase als Flüssigkeiten existieren, die eine Anzahl von einzigartigen Eigenschaften aufweisen. Superkritische Flüssigkeiten (SCFs) sind dichte Gase und Flüssigkeiten in Zuständen oberhalb ihrer betreffenden thermodynamischen kritischen Punkte. Indem in dem kritischen Bereich agiert wird, können Druck und Temperatur verwendet werden, um die Dichte zu regulieren, und so die Lösungskraft der SCFs zu regulieren. Die SCFs weisen eine hohe Lösungskraft für viele normalerweise unlösliche Substanzen auf, und als solche sind sie für industrielle Anwendungen wie die Extraktion von spezifischen Substanzen aus flüssigen und festen Gemischen verwendet worden. Zum Beispiel sind SCFs für die Entkoffeinierung des Kaffees verwendet worden, zur Entfernung von gesättigten Fetten und Cholesterin aus Snacks und Essensprodukten und für andere Extraktionsprozesse und um die Anwesenheit von Pestiziden bei pflanzlichen Erzeugnissen zu überprüfen.
Zusätzlich zu ihrer Verwendung in Extraktionsprozessen sind kürzlich SCFs für die Verwendung in der Ablagerung von dünnen Filmen vorgeschlagen worden. US-Patent Nr. 4,737,384 von Murthy et al. beschreibt ein Verfahren zur Ablagerung einer dünnen Metall- oder Polymerbeschichtung auf ein Substrat, in dem das Substrat bei superkritischen Temperaturen und Drucken einer Lösung ausgesetzt, wird, die das Metall oder Polymer in einem Lösungsmittel enthält, und indem der Druck oder die Temperatur auf subkritische Werte reduziert wird, um eine dünne Beschichtung des Metalls oder Polymers auf das Substrat abzulagern. PCT-Anmeldung WO 99/19085 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung von Beschichtungen von dünnen Filmen auf Partikelsubstanzen unter Verwendung von SCFs. Keiner dieser Referenzen jedoch offenbart die Verwendung der SCFs für die Beschichtung von Stents oder anderen medizinischen Vorrichtungen.
Zusammenfassung der Erfindung
Gemäß der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Beschichtung von Stents oder anderen medizinischen Vorrichtungen mit einem Wirkstoff und einem Polymer zur Verfügung gestellt, unter Verwendung einer Kombination des GAS/RESS-Verfahrens. Dieses Verfahren umfasst die Schritte von:

(a) Kontaktieren des Stents oder einer anderen medizinischen Vorrichtung mit einem Wirkstoff, das in einem geeigneten Lösungsmittel aufgelöst ist;
(b) Entfernen des Lösungsmittels durch Extrahieren des Lösungsmittels unter subkritischen oder superkritischen Bedingungen, unter Verwendung einer superkritischen Flüssigkeit (als ein Anti-Lösungsmittel), um das Lösungsmittel aus der Wirkstofflösung herauszulösen, und so das Arzneimittel auf die Oberfläche des Stents oder einer anderen medizinischen Vorrichtung abzulagern.
(c) Kontaktieren des Stents oder einer anderen medizinischen Vorrichtung mit einer flüssigen Beschichtungslösung, die ein Film-bildendes, biokompatibles Polymer in einem Lösungsmittel unter superkritischen Temperatur- und Druckbedingungen umfasst, derart, daß das Polymer unter den superkritischen Bedingungen gelöst ist, aber unter subkritischen Bedingungen unlöslich ist; und
(d) Reduzieren der Druck- und/oder Temperaturbedingungen auf subkritische Niveaus, um eine dünne Filmbeschichtung des Polymers auf dem Stent oder einer anderen medizinischen Vorrichtung abzulagern.

Das Verfahren der Erfindung stellt einen beschichteten Stent mit einer außergewöhnlich glatten Oberfläche zur Verfügung, der vorteilhaft bei der Vermeidung der Restenose ist.
Durch Anwendung der Kombination GAS/RESS-Verfahrens der Erfindung ergibt das Verfahren einen Arzneimittel+ Polymer-beschichteten Stent, der den möglichen Vorteil der Minimierung einer Sofortfreisetzung des Arzneimittels hat, indem das Verfahren zuerst die Beschichtung des Arzneimittels und dann das Daraufsetzen der Polymerbeschichtung umfasst.
Verschiedene Vorteile, die aus dem Verfahren dieser Erfindung resultieren, werden mit konventionellen Polymereintauchverfahren verglichen. Zum Beispiel ist das Verfahren umweltfreundlich und erfordert nicht die Verwendung von toxischen Lösungsmitteln, und der Prozeß ist vollständig abgeschlossen, so daß es keine Aussetzung der Arzneimittel gegenüber dem Herstellungspersonal und der Umwelt gibt. Das Verfahren kann relativ billige Substanzen verwenden, wie Kohlenstoffdioxyd, das wiederverwendet werden kann.
Kurze Beschreibung der Figuren
1 ist ein Graph, der die kumulative Freisetzung des RWJ-53308 thrombolytischen Mittels aus einem Polymer-beschichteten Stent zeigt.
Detaillierte Beschreibung
Die vorliegende Erfindung stellt ein Verfahren zur Beschichtung von Stents und anderen medizinischen Vorrichtungen unter Verwendung einer superkritischen Flüssigkeitsabscheidung zur Verfügung. Gemäß der Erfindung wird der Stent oder eine andere medizinische Vorrich tung, die beschichtet werden soll, einer Lösung eines Film-bildenden, biokompatiblen Polymers und/oder wahlweise eines therapeutischen Mittels in einem geeigneten Lösungsmittel unter superkritischen Bedingungen ausgesetzt. Ein geeignetes Lösungsmittel ist eines, in dem das Polymer und wahlweise das therapeutische Mittel unter subkritischen Bedingungen nicht löslich ist, aber unter superkritischen Bedingungen löslich ist. Bei der Durchführung des Verfahrens der vorliegenden Erfindung können der Stent oder die Vorrichtung, das beschichtende Material und das wahlweise therapeutische Mittel in eine geeignete Kammer plaziert werden, wie einen Autoklaven, der dann mit einer superkritischen Flüssigkeit unter Temperatur- und Druckbedingungen, die benötigt werden, um das beschichtende Material aufzulösen, gefüllt wird. Wenn die Temperatur und/oder Druckbedingungen auf subkritische Bedingungen verringert werden, wird das Polymer und das optionale therapeutische Mittel als ein dünner Film auf die Oberfläche des Stents oder der medizinischen Vorrichtung abgelagert.
Als Alternative kann ein Lösungsmittel verwendet werden, in dem das Polymer und therapeutische Mittel unter normalen Bedingungen löslich ist, und das Lösungsmittel wird unter Verwendung einer superkritischen Flüssigkeit extrahiert, wodurch das Polymer und das therapeutische Mittel auf die Oberfläche des Stents oder einer anderen medizinischen Vorrichtung abgelagert wird.
Beschichtungs-Materialien
Film-bildende Polymere, die für die Beschichtungen in dieser Anwendung verwendet werden können, können absorbierbar oder nicht absorbierbar sein und müssen biokompatibel sein, um Irritationen gegenüber der Gefäßwand zu minimieren. Das Polymer kann entweder biostabil oder bioabsorbierbar sein, abhängig von der erwünschten Freisetzungsrate oder dem erwünschten Grad an Polymerstabilität, aber ein bioabsorbierbares Polymer ist bevorzugt weil es anders als ein biostabiles Polymer nicht lange nach Implantation anwesend ist, um irgendwelche ungünstigen chronischen lokalen Reaktionen hervorzurufen. Bioabsorbierbare Polymere stellen weiterhin kein Risiko dar, daß über verlängerte Zeitdauern ein Adhäsionsverlust zwischen dem Stent und der Beschichtung, verursacht durch die Beanspruchungen der biologischen Umgebung auftreten könnte, die die Beschichtung entfernen könnten und weitere Probleme verursachen könnten, selbst nachdem der Stent in Gewebe eingekapselt ist.
Geeignete Film-bildende biokompatible Polymere, die verwendet werden könnten, beinhalten Polymere, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die besteht aus aliphatischen Polyestern, Poly(aminosäuren), Copoly(ether-Estern), Polyalkylenoxalaten, Polyamiden, Poly(iminocarbonaten), Polyorthoestern, Polyoxaestern, Polyamidoestern, Polyoxaestern, die Amidogruppen beinhalten, Poly(anhydriden), Polyphosphazenen, Biomolekülen und Gemischen davon. Für die Zwecke dieser Erfindung schließen die aliphatischen Polyester Homopolymere und Copolymere von Lactid (was Milchsäure D-, L- und Mesolactid beinhaltet), ε-Caprolacton, Glycolid (einschließlich Glycolsäure), Hydroxybutyrat, Hydroxyvalerat, Para-Dioxanon, Trimethylencarbonat (und seine Alkylderivate), 1,4-Dioxepan-2-on, 1,5-Dioxepan-2-on, 6,6-Dimethyl-1,4-Dioxan-2-on und Polymergemische davon ein. Poly(iminocarbonat) beinhaltet im Sinne dieser Erfindung diejenigen, die durch Kemnitzer und Kohn in dem Handbook of Biodegradable Polymers, herausgegeben von Domb, Kost und Wisemen, Hardwood Academic Press, 1997, Seiten 251–272 beschrieben werden. Copoly(ether-Ester) beinhalten im Sinne dieser Erfindung diese Copolyester-Ether, die in Journal of Biomaterials Research, Vol. 22, Seiten 993–1009, 1988 durch Cohn und Younes und Cohn, Polymer Preprints (ACS Division of Polymer Chemistry) Vol. 30 (1), Seite 498, 1989 (z. B. PEO/PLA) beschrieben wurden. Polyalkylenoxalate beinhalten im Sinne dieser Erfindung die Patentnummern 4,208,511; 4,141,087; 4,130,639; 4,140,678; 4,105,034; und 4,205,399. Polyphosphazene, Co-, Ter- und höhergradige gemischte Monomer-basierte Polymere, die aus L-Lactid, D-, L-Lactid, Milchsäure, Glycolid, Glycolsäure, Para-dioxanon, Trimethylencarbonat und ε-Caprolacton gemacht wurden, sind solche beschrieben durch Allcock in The Enclopedia of Polymer Science, Vol. 13, Seiten 31–41, Wiley Intersciences, John Wiley & Sons, 1988 und durch Vandorpe, Schacht, Dejardin und Lemmouchi in dem Handbook of Biodegradable Polymers, herausgegeben durch Domb, Kost und Wisemen, Hardwood Academic Press, 1997, Seiten 161–182. Polyanhydride von Disäuren der Form HOOC-C₆H₄-O-(CH₂)_m-O-C₆H₄-COOH, wobei m eine ganze Zahl im Bereich von 2 bis 8 ist, und Copolymere davon mit aliphatischen Alpha-Omega-Disäuren mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen. Polyoxaester, Polyoxaamide und Polyoxaester, die Amine und/oder Amidogruppen enthalten, sind in einem oder mehreren der folgenden US-Patente Nrn. 5,464,929; 5,595,751; 5,597,579; 5,607,687; 5,618,552; 5,620,698; 5,645,850; 5,648,088; 5,698,213 und 5,700,583 (die hier durch Referenz mit einbezogen sind) beschrieben. Polyorthoester, wie diejenigen, wie beschrieben durch Heller in Handbook of Biodegradable Polymers, herausgegeben durch Domb, Kost und Wisemen, Hardwood Academic Press, 1997, Seiten 99–118. Film-bildende polymerische Biomoleküle beinhalten im Sinne dieser Erfindung natürlich auftretende Materialien, die im mensch lichen Körper enzymatisch abgebaut werden können oder die im menschlichen Körper hydrolytisch instabil sind, wie Fibrin, Fibrinogen, Collagen, Elastin und absorbierbare, biokompatible Polysaccharide, wie Chitosan, Stärke, Fettsäuren (und Ester davon), Glucosoglycan und Hyaluronsäure.
Geeignete Film-bildende biostabile Polymere mit relativ niedriger chronischer Gewebsreaktion wie Polyurethane, Silikone, Poly(meth)acrylate, Polyester sowie Hydrogele wie diese, die aus Polyvinylpyrrolidon und Polyester gebildet sind, können auch verwendet werden. Andere Polymere können auch verwendet werden, wenn sie auf dem Stent gelöst, vulkanisiert oder polymerisiert werden können. Diese beinhalten Polyolefine, Polyisobutylen und Ethylen-Alphaolefin-Copolymere; Acrylpolymere und Copolymere, Vinylhalogenidpolymere und Copolymere, wie Polyvinylchlorid; Polyvinylether wie Polyvinylmethylether; Polyvinylidenhalogenide wie Polyvinylidenfluorid und Polyvinylidenchlorid; Polyacrylonitril, Polyvinylketone; Polyvinylaromaten wie Polystyren; Polyvinylester wie Polyvinylacetat; Copolymere aus Vinylmonomeren mit sich selbst und Olefinen, wie Ethylen-Methylmethacrylat-Copolymere, Acrylonitrilstyren-Copolymere, ABS-Harze und Ethylen-Vinylacetat-Copolymere; Polyamide wie Nylon 66 und Polycaprolactam; Alkydharze; Polycarbonate; Polyoxymethylene; Polyimide; Polyether; Epoxyharze, Polyurethane; Rayon; Rayon-Triacetat, Zellulose, Zelluloseacetat, Zelluloseacetatbutyrat; Cellophan; Zellulosenitrat; Zellulosepropionat; Zelluloseether; und Carboxymethylzellulose. Polyamide würden im Sinne dieser Anwendung auch Polyamide der Form -NH-(CH₂)_n-CO- und NH-(CH₂)_x-NH-CO-(CH₂)_y-CO beinhalten, wobei n vorzugsweise eine ganze Zahl ist von 6 bis 13; x eine ganze Zahl in dem Bereich von 6 bis 12 ist; und y eine ganze Zahl in dem Bereich von 4 bis 16 ist. Die oben zur Verfügung gestellte Liste ist veranschaulichend, aber nicht begrenzend.
Die Polymere, die für die Beschichtungen verwendet werden, müssen Film-bildende Polymere sein, die Molekulargewichte haben, die hoch genug sind, um nicht wachsartig oder klebrig zu sein. Die Polymere müssen auch an dem Stent anhaften und dürfen nach Ablagerung auf dem Stent nicht so einfach deformierbar sein, daß sie durch hämodynamische Beanspruchungen verdrängt werden können. Das Molekulargewicht der Polymere sollte genügend groß sein, um eine ausreichende Belastbarkeit zur Verfügung zu stellen, so daß die Polymere nicht während der Bearbeitung oder des Einsatzes des Stents abgerieben werden, und sie dürfen nicht während der Ausdehnung des Stent reißen. Der Schmelzpunkt des in der vorliegenden Erfindung verwendeten Polymers sollte eine Schmelztemperatur oberhalb etwa 40°C haben, vorzugsweise oberhalb 45°C, noch weiter bevorzugt oberhalb etwa 50°C und am meisten vorzugsweise oberhalb etwa 55°C.
Die für die Verwendung dieser Anwendung bevorzugten Beschichtungen sind bioabsorbierbare Elastomere, weiter bevorzugt aliphatische Polyester-Elastomere. In geeigneten Verhältnissen sind aliphatische Polyester-Copolymere Elastomere. Elastomere bieten den Vorteil, daß sie dazu tendieren, an die Metallstents gut anzuhaften, und daß sie einer signifikante Deformation ohne Rißbildung widerstehen können. Die hohe Ausdehnung und die hohe Anhaftung stellen eine bessere Performance zur Verfügung als andere Polymerbeschichtungen, wenn der beschichtete Stent expandiert ist. Beispiele von geeigneten bioabsorbierbaren Elastomeren sind in dem US-Patent Nr. 5,468,253 beschrieben. Die bioabsorbierbaren, biokompatiblen Elastomere basieren vorzugsweise auf aliphatischem Polyester, einschließlich, aber nicht begrenzt auf diese, die aus der Gruppe bestehend aus elastomeren Copolymeren von ε-Caprolacton und Glycolid ausgewählt sind (die vorzugsweise ein Molverhältnis von ε-Caprolacton zu Glycolid von ungefähr 35:65 bis ungefähr 65:35 haben, noch mehr vorzugsweise von etwa 45:55 bis ungefähr 35:65) elastomere Copolymere aus ε-Caprolacton und Lactid, einschließlich L-Lactid, D-Lactid, Gemische davon oder Milchsäurecopolymere (die vorzugsweise ein Molverhältnis von ε-Caprolacton zu Lactid von ungefähr 35:65 bis ungefähr 90:10 und noch weiter bevorzugt von ungefähr 35:65 bis ungefähr 65:35 und am meisten bevorzugt von ungefähr 45:55 bis ungefähr 30:70 oder von etwa 90:10 bis ungefähr 80:20 haben), elastomerische Copolymere von p-Dioxan (1,4-Dioxan-2-on) und Lactid, einschließlich L-Lactid, D-Lactid und Milchsäure (die vorzugsweise ein Molverhältnis von p-Dioxanon zu Lactid von etwa ungefähr 40:60 bis ungefähr 60:40 haben), elastomere Copolymere von ε-Caprolacton und p-Dioxanon (die vorzugsweise ein Molverhältnis von ε-Caprolacton zu p-Dioxanon von ungefähr etwa 30:70 bis ungefähr 70:30 haben), elastomere Copolymere von p-Dioxanon und Trimethylencarbonat (die vorzugsweise ein Molverhältnis von p-Dioxanon zu Trimethylencarbonat von etwa 30:70 bis etwa 70:30 haben), elastomere Copolymere aus Trimethylencarbonat und Glycolid (die vorzugsweise ein Molverhältnis von Trimethylencarbonat zu Glycolid von etwa 30:70 bis etwa 70:30 haben), elastomeres Copolymer aus Trimethylencarbonat und Lactid, einschließlich L-Lactid, D-Lactid, Gemische davon oder Milchsäurecopolymere (die vorzugsweise ein Molverhältnis von Trimethylencarbonat zu Lactid von etwa 30:70 bis etwa 70:30 haben) und Gemische davon. Wie dem Fachmann wohl bekannt ist, haben diese aliphatischen Polyester-Copolymere unterschiedliche Hydrolyseraten, daher kann die Wahl des Elastomers zum Teil auf den Anforderungen für die Beschichtungsadsorption basieren. Zum Beispiel verlieren ε-Caprolacton-Co-Glycolid-Copolymer (jeweils 45:55 Molprozent)-Filme 90 % ihrer ursprünglichen Festigkeit nach zwei Wochen in künstlichem physiologischen Puffer, während die ε-Caprolacton-Co-Lactid-Copolymere (jeweils 40:60 Molprozent) alle ihre Festigkeit zwischen 12 und 16 Wochen in dem gleichen Puffer verlieren. Gemische von schnell hydrolisierenden und langsam hydrolisierenden Polymeren können verwendet werden, um die Zeit für die Beibehaltung der Festigkeit einzustellen.
Die bevorzugten bioabsorbierbaren elastomeren Polymere sollten eine inhärente Viskosität von etwa 1,0 dl/g bis etwa 4 dl/g haben, vorzugsweise eine inhärente Viskosität von ungefähr 1,0 dl/g bis ungefähr 2 dl/g und am meisten vorzugsweise eine inhärente Viskosität von ungefähr 1,2 dl/g bis etwa 2 dl/g, was bei etwa 25°C in einer 0,1 g pro Deziliter (g/dl) Lösung des Polymers in Hexafluorisopropanol (HFIP) bestimmt wird.
Im Fall der Stents werden im allgemeinen die Film-bildenden, biokompatiblen Polymerbeschichtungen angewendet, um eine Turbulenz im Blutfluss durch den Stent zu reduzieren, sowie um nachteilige Gewebsreaktionen zu reduzieren. Die Beschichtung kann auch verwendet werden, um ein pharmazeutisch aktives Material an der Stelle der Plazierung des Stents zu verabreichen. Im allgemeinen wird die Menge der Polymerbeschichtung, die auf den Stent plaziert werden soll, mit dem Polymer und dem Stentdesign und dem erwünschten Effekt der Beschichtung variieren. Als eine Richtlinie kann die Menge der Beschichtung von etwa 0,5 bis etwa 20 als ein Prozentsatz des Gesamtgewichts des Stents nach Beschichtung reichen und vorzugsweise von etwa 1 bis etwa 15 %. Die Polymerbeschichtungen können in einem oder mehreren Beschichtungsschritten aufgetragen werden, abhängig von der Menge des Polymers, das aufgetragen werden soll. Unterschiedliche Polymere können auch für unterschiedliche Schichten in der Stentbeschichtung verwendet werden. Tatsächlich ist es höchst vorteilhaft, eine verdünnte erste Beschichtungslösung als Grundierung zu verwenden, um die Anhaftung einer nachfolgenden Beschichtungsschicht, die pharmazeutisch aktive Materialien enthalten kann, zu begünstigen.
Superkritische Flüssigkeiten
Die bevorzugte superkritische Flüssigkeit ist superkritisches Kohlendioxid (SCCO₂). CO₂ ist attraktiv für die SCF-Verwendung, weil es billig, nicht-brennbar, nicht-toxisch und leicht erhältlich ist. Im Fall von SCCO₂ wird die typische anfängliche Betriebsbedingung ungefähr 31 bis 80°C sein und Drücke von 70 bis 25 Bar, obgleich höhere Werte von einem oder beiden Parametern verwendet werden können, natürlich vorausgesetzt, daß die höheren Werte keinen schädlichen Effekt auf das zu beschichtende Substrat oder das therapeutische Mittel, falls verwendet, haben. Mit anderen SCF-Systemen als CO₂ werden die geeigneten Betriebstemperaturen und Drücke mindestens das Minimum davon sein, was notwendig ist, um eine superkritische Flüssigkeit mit diesen Systemen zu bilden. Die folgende Tabelle spezifiziert die Bedingungen für eine Anzahl von Materialien, die gewöhnlich als SCFs verwendet werden.
Tabelle 1
In jedem Fall wird die Auswahl des Lösungsmittels, das als das SCF verwendet werden soll, von der beschichtenden Substanz, die abgelagert werden soll, abhängen und von dem therapeutischen Mittel, das, wenn überhaupt, verwendet werden soll. Im allgemeinen wird das SCF das verwendet wird eines sein, in dem das Material im wesentlichen löslich bei oder oberhalb der kritischen Temperatur und dem Druck des Lösungsmittels ist und bei einer subkritischen Temperatur und Druck im wesentlichen unlöslich in dem Lösungsmittel ist. Das SCF kann oder kann nicht ein Schleppmittel enthalten; d. h. eine Substanz, die zu dem SCF-System in kleinen Mengen hinzugefügt worden ist, um die Löslichkeit der Substanz in dem SCF-System zu erhöhen. Geeignete Schleppmittel beinhalten, sind aber nicht begrenzt auf, Ketone, Alkohole, Ester und chlorinierte Lösungsmittel.
Das SCF-Lösungsmittel ist derart gewählt, daß es dabei eine ordnungsgemäße Balance zwischen der Viskosität, des Ablagerungsniveaus des Polymers, der Löslichkeit des pharmazeutischen Mittels in dem SCF-Lösungsmittel, der Benetzung des Stents und der Nukleusbildung sowie der Entfernungsrate des Lösungsmittels gibt, um die Stents richtig zu beschichten. In der bevorzugten Ausführungsform ist das Lösungsmittel derart gewählt, daß das therapeutische Mittel und das Polymer beide in dem Lösungsmittel löslich sind. In einigen Fällen muss das Lösungsmittel derart gewählt werden, daß das beschichtende Polymer in dem Lösungs mittel löslich ist und das pharmazeutische Mittel in der Polymerlösung in dem Lösungsmittel dispergiert ist. In diesem Fall muss das gewählte Lösungsmittel fähig sein, kleine Partikel des pharmazeutischen Mittels zu suspendieren, ohne zu verursachen, daß sie zu einer Ansammlung von Partikeln aggregieren oder zusammenklumpen, so daß die Schlitze des Stents, wenn er verwendet wird, verstopfen würde. Obgleich es das Ziel ist, das Lösungsmittel vollständig von der Beschichtung während der Prozessierung zu trocknen, ist es ein großer Vorteil für das Lösungsmittel, nicht-toxisch, nicht-karzinogen und umweltfreundlich zu sein. Gemischte Lösungsmittelsysteme können auch verwendet werden, um die Viskosität und die Nukleusbildungsraten zu kontrollieren. In allen Fällen darf das Lösungsmittel nicht mit dem pharmazeutischen Mittel reagieren oder es inaktivieren oder mit dem beschichteten Polymer reagieren.
Zu beschichtende Substanzen
In einer bevorzugten Ausführungsform ist die Substanz, die beschichtet werden soll, ein Stent. Stents sind im allgemeinen zylindrische Strukturen, die mit Durchgängen perforiert sind, die Schlitze sind, die in eiförmiger, kreisförmiger oder ähnlicher Form vorliegen. Stents können auch aus helikal gebundenen oder geschlängelten Drahtstrukturen aufgebaut sein, in denen die Räume zwischen den Drähten die Durchgänge bilden. Stents können flache, perforierte Strukturen sein, die nachfolgend aufgerollt sind, um tubuläre Strukturen oder zylindrische Strukturen zu bilden, die gewebt, aufgewickelt, durchbohrt, angeätzt oder geschnitten sind, um Durchgänge zu bilden. Beispiele von Stents, die durch das vorliegende Verfahren vorteilhaft beschichtet werden können, beinhalten, sind aber nicht begrenzt auf, Stents, die in den folgenden US-Patenten Nr. 4,733,665; 4,800,882 (hier im folgenden der Gianturco Stent); 4,886,062 (hier im folgenden der Wiktor Stent) und 5,514,154 (hier im folgenden der Guidant RX Multilink^TM Stent) beschrieben werden. Diese Stents können aus biokompatiblen Materialien hergestellt werden, einschließlich biostabilen und bioabsorbierbaren Materialien. Geeignete biokompatible Metalle beinhalten, sind aber nicht begrenzt auf, Edelstahl, Tantal, Titanlegierungen (einschließlich Nitinol) und Kobaltlegierungen (einschließlich Kobalt-Chrom-Nickel-Legierungen). Geeignete, nicht-metallische biokompatible Materialien beinhalten, sind aber nicht begrenzt auf, Polyamide, Polyolefine (d. h. Polypropylen, Polyethylen etc.), nicht-absorbierbare Polyester (d. h. Polyethylenterephthalat), und bioabsorbierbare, aliphatische Polyester (d. h. Homopolymere und Copolymere der Milchsäure, Glycolsäure, Lactid, Glycolid, Para-Dioxanon, Trimethylencarbonat, ε-Caprolacton, usw. und Gemische davon).
Andere medizinische Vorrichtungen, die unter Verwendung des Verfahrens der Erfindung beschichtet werden können, beinhalten Katheter, Zangen, subkutane Nadeln, Klingen, Scheren, Jacobson Titannadelhalter, Jones I. M. A. Diamantmesser, epikardiale Retraktoren und ähnliches.
Therapeutische Mittel
Die Beschichtungen können verwendet werden, um therapeutische und pharmazeutische Mittel zuzustellen, wie zum Beispiel, aber nicht begrenzt auf: antiproliferative/antimitotische Mittel, einschließlich natürlicher Produkte, wie die Vinca-Alkaloide (d. h. Vinblastin, Vincristin und Vinorelbin), Paclitaxel, Epipodophyllotoxin (d. h. Etoposid, Teniposid), Antibiotika (Dactinomycin (Actinomycin D) Daunorubicin, Doxorubicin und Idarubicin), Anthracycline, Mitoxantron, Bleomycine, Plicamycin (Mithramycin) und Mitomycin, Enzyme (L-Asparaginase, die systematisch L-Asparagin metabolisiert und es Zellen entzieht, die nicht die Kapazität haben, ihr eigenes Asparagin zu synthetisieren); antiproliferative/antimitotische alkylierende Mittel, wie Stickstoffsenfgase (Mechlorethamin, Cyclophosphamid und Analoga, Melphalan, Chlorambucil), Ethylenimine und Methylmelamine (Hexamethylmelamin und Thiotepa), Alkylsulfonat-Busulfan, Nitrosoharnstoffe (Carmustin (BCNU) und Analoga, Streptozocin), Trazene – Dacarbazinin (DTIC); antiproliferative/antimitotische Antimetaboliten, wie zum Beispiel Folsäureanaloga (Methotrexat), Pyrimidinalanoga (Fluorouracil, Floxuridin und Cytarabin), Purinanaloga und verwandte Inhibitoren (Mercaptopurin, Thioguanin, Pentostatin und 2-Chlorodeoxyadenosin {Cladribin}); Platinkoordinationskomplexe (Cisplatin, Carboplatin), Procarbazin, Hydroxyharnstoff, Mitotan, Aminoglutethimid; Hormone (d. h. Östrogen); Antikoagulantien (Heparin, synthetische Heparinsalze und andere Inhibitoren des Thrombins); fibrinolytische Mittel (wie Gewebsplasminogenaktivator, Streptokinase und Urokinase); gegen Blutplättchen gerichtete Mittel: (Aspirin, Dipyridamol, Ticlopidin, Clopidogrel, Abciximab); antimigratorische Mittel; antisekretorische Mittel (Breveldin); entzündungshemmende Mittel: wie adrenocorticale Steroide (Cortisol, Cortison, Fludrocortison, Prednison, Prednisolon, 6α-Methylprednisolon, Triamcinolon, Betamethason und Dexamethason), nicht-steroidale Mittel (Salicylsäurederivate, d. h. Aspirin; Para-Aminophenolderivate, d. h. Acetominophen; Indole und Inden-Essigsäuren (Indomethacin, Sulindac und Etodalac), Heteroaryl-Essigsäuren (Tolmetin, Diclofenac und Ketorolac), Arylpropionsäuren (Ibuprofen und Derivate), Anthranilsäuren (Mefenaminsäure und Meclofenaminsäure), Enolsäuren (Piroxicam, Tenoxicam, Phenylbutazon und Oxyphenthatrazon), Na bumeton, Goldkomponenten (Auronofin, Aurothioglucose, Goldnatriumthiomalat); Immunsuppressiva: (Cyclosporin, Tacrolimus (FK-506), Sirolimus (Rapamycin), Azathioprin, Mycophenolatmofetil); angiogenetische Mittel: vaskulärer, endothelialer Wachstumsfaktor (VEGF), Fibroblastenwachstumsfaktor (FGF); Stickstoffoxiddonoren; Antisense-Oligonukleotide und Kombinationen davon.
In einer Ausführungsform der Erfindung ist das therapeutische Mittel, das in der Beschichtung des Stents verwendet wird, die Verbindung, die als Elarofiban bekannt ist (3-Pyridinpropansäure, b-[[[(3R)-1-[1-Oxo-3-(4-piperidinyl)propyl]-3-piperidinyl]carbonyl]amino]-, (bS)-(9CI), RWJ-53308), ein antithrombolytisches Mittel in der Entwicklung, das in der Patentanmeldung USSN 08/841,016, angemeldet am 29. April 1997, offenbart ist.
Die Beschichtung mit dem therapeutischen Mittel kann durch Mischen eines oder mehrerer therapeutischer Mittel mit den Beschichtungspolymeren in einem Beschichtungsgemisch formuliert werden. Das therapeutische Mittel kann als eine Flüssigkeit, ein fein geteilter Feststoff oder als irgendeine andere geeignete physikalische Form vorhanden sein. Das Gemisch kann wahlweise einen oder mehrere Zusatzstoffe beinhalten, z. B. nicht-toxische Hilfssubstanzen wie Weichmacher, Trägerstoffe, Hilfsstoffe, Stabilisatoren oder ähnliches. Andere geeignete Zusatzstoffe können mit dem Polymer und dem pharmazeutisch aktiven Mittel oder der Verbindung formuliert werden. Zum Beispiel können hydrophile Polymere, die aus der vorher beschriebenen Liste der biokompatiblen, Film-bildenden Polymere ausgewählt werden, zu einer biokompatiblen hydrophoben Beschichtung hinzugefügt werden, um das Freisetzungsprofil zu modifizieren (oder ein hydrophobes Polymer kann zu einer hydrophilen Beschichtung hinzugefügt werden, um das Freisetzungsprofil zu modifizieren). Ein Beispiel würde sein, ein hydrophiles Polymer, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Polyethylenoxid, Polyvinylpyrrolidon, Polyethylenglycol, Carboxylmethylzellulose, Hydroxymethylzellulose und einer Kombination davon, zu einer aliphatischen Polyesterbeschichtung hinzuzufügen, um das Freisetzungsprofil zu modifizieren. Geeignete relative Mengen können bestimmt werden, indem die in vitro- und/oder in vivo-Freisetzungsprofile für die therapeutischen Mittel verfolgt werden.
Die besten Bedingungen für die Auftragung der Beschichtung sind, wenn das Polymer und das pharmazeutische Mittel ein gemeinsames Lösungsmittel haben. Dies stellt eine nasse Beschichtung zur Verfügung, was eine echte Lösung ist. Weniger wünschenswert, jedoch noch immer brauchbar, sind Beschichtungen, die das Pharmazeutikum als eine feste Dispersion in einer Lösung des Polymers in einem Lösungsmittel enthalten. Unter den gegebenen Dispersionsbedingungen muss darauf geachtet werden, daß sichergestellt wird, daß die Partikelgröße des dispergierten pharmazeutischen Pulvers, sowohl die ursprüngliche Pulvergröße als auch dessen Aggregate und Agglomerate klein genug sind um nicht zu bewirken, daß eine unregelmäßige Beschichtungsoberfläche entsteht, oder daß die Schlitze des Stents, die beschichtungfrei gehalten werden müssen, verstopften. Das ist der Grund, warum Tween^® 80, das ein Tensid ist und auch als ein Weichmacher dienen kann, im allgemeinen in der Beschichtungslösung verwendet wird. Dies gibt dem Polymer Flexibilität, und wenn das Arzneimittel hydrophob ist wird der Tensid-Charakter eine Aggregation verhindern.
Die Menge des therapeutischen Mittels wird von dem jeweilig verwendeten Arzneimittel und der zu behandelnden Krankheit abhängen. Üblicherweise stellt die Menge des Arzneimittels etwa 0,001 % bis etwa 70 %, noch mehr üblich etwa 0,001 % bis etwa 60 %, am meisten üblich ungefähr 0,001 % bis etwa 45 %, bezogen auf das Gewicht der Beschichtung dar. Die Menge und die Art der Polymere, die in der Beschichtungslage, die das pharmazeutische Mit tel enthält, verwendet wird, wird abhängig von dem erwünschten Freisetzungsprofil und der verwendeten Menge des Arzneimittels variieren. Das Produkt kann Gemische derselben oder unterschiedlicher Polymere, die unterschiedliche Molekulargewichte haben, enthalten, um einer gegebenen Formulierung das erwünschte Freisetzungsprofil oder die Konsistenz zu verleihen.
Absorbierbare Polymere sind nach Kontakt mit Körperflüssigkeiten einschließlich Blut oder ähnlichem einem schrittweisen Abbau ausgesetzt (hauptsächlich durch Hydrolyse) mit gleichzeitiger Freisetzung des dispergierten Arzneimittels für eine verzögerte oder verlängerte Periode (verglichen mit der Freisetzung aus einer isotonischen Kochsalzlösung). Nicht absorbierbare Polymere können dispergierte Arzneimittel durch Diffusion freisetzen. Dies kann in einer verlängerten Abgabe (von ungefähr über 1 bis 2000 Stunden, vorzugsweise 2 bis 800 Stunden) von effektiven Mengen (ungefähr 0,001 μg/cm²-Min. bis 100 μg/cm²-Min.) des Arzneimittels resultieren. Die Dosierung kann auf das zu behandelnde Subjekt, die Schwere der Krankheit, die Beurteilung des verschreibenden Arztes und ähnliches maßgeschneidert werden.
Individuelle Formulierungen von Arzneimitteln und Polymeren können in geeigneten in vitro und in vivo Modellen getestet werden, um die erwünschten Arzneimittelfreisetzungsprofile zu erreichen. Zum Beispiel könnte ein Arzneimittel mit einem Polymer (oder Gemisch) formuliert werden, auf einem Stent beschichtet werden und in einem gerührten oder zirkulierenden Flüssigkeitssystem (wie PBS 4 % Rinderalbumin) plaziert werden. Proben von der zirkulierenden Flüssigkeit könnten genommen werden, um das Freisetzungsprofil zu bestimmen (wie zum Beispiel durch HPLC). Die Freisetzung einer pharmazeutischen Verbindung von einer Stentbeschichtung in die innere Wand eines Lumens könnte in einem geeigneten Schweinesystem modelliert werden. Das Arzneimittelfreisetzungsprofil könnte dann durch geeignete Mittel kontrolliert werden, wie durch Entnahme der Proben zu spezifischen Zeiten und durch Testen der Proben auf die Arzneimittelkonzentration (unter Verwendung der HPLC, um die Arzneimittelkonzentration zu bestimmen). Die Thrombusbildung kann unter Verwendung der ¹¹¹ In-Plättchen bildgebenden Verfahren in Tiermodellen modelliert werden, wie beschrieben durch Hanson und Harker, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:3184–3188 (1988). Diesen oder ähnlichen Verfahren folgend, wird der Fachmann in der Lage sein, eine Anzahl von Stentbeschichtungsformulierungen herzustellen.
Allgemeine Beschreibung des Verfahrens der Erfindung
Die Abscheidung einer Beschichtung unter Verwendung des hier offenbarten Verfahrens beinhaltet das Verändern der Temperatur und des Druckes einer SCF, in dem das erwünschte Beschichtungsmaterial gelöst ist. In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird ein Stent in eine Kammer, wie einen Autoklaven oder einen anderen, unter Druck setzbaren Behälter mit den beschichtenden Materialien plaziert. Die Kammer ist derartig konstruiert, daß superkritische Bedingungen erreicht werden können. Die Kammer wird unter Druck gesetzt und das SCF-Lösungsmittel wird in die Kammer eingeführt. Die Kammer wird dann auf superkritische Bedingungen durch Verändern der Temperatur und/oder des Druckes innerhalb der Kammer gebracht, und das beschichtende Material wird in dem SCF suspendiert. Die Bedingungen werden für eine ausreichende Zeit beibehalten, um zu garantieren, daß sich ein Gleichgewicht einstellt (z. B. eine Stunde) und das System wird dann auf subkritische Bedingungen zurückgebracht, was zu einer Präzipitation des Beschichtungsmaterials auf der Stentoberfläche führt.
Die Temperatur und/oder der Druck in der Kammer wird vorzugsweise auf subkritische Bedingungen in einer kontrollierten Art zurückgebracht, so daß die Abscheidung des Beschichtungsmaterials kontrolliert werden kann.
Ein GAS-RESS-Kombinationsverfahren wird verwendet, um Arzneimittel und Polymer auf den Stent zu beschichten. Im ersten Schritt wird das Arzneimittel auf die Stentoberfläche durch das GAS-Verfahren beschichtet, und dann wird der Arzneimittel-beschichtete Stent mit dem Polymer durch das RESS-Verfahren beschichtet. In diesem Verfahren ist das Substrat für die Polymerbeschichtung nicht einfach eine Metalloberfläche, es ist eine Metalloberfläche eines Stents, der mit einem Arzneimittel beschichtet ist. Solch eine Vorgehensweise ist von dem Standpunkt der Arzneimittelfreisetzung her vorteilhaft. Dadurch, daß sich das Arzneimittel unter der Polymerbeschichtung befindet, reduziert sich der anfängliche Entladungseffekt des Arzneimittels, wodurch die sofortige Freisetzung des Arzneimittels von dem Stent (Vorrichtung) reduziert wird, sobald die beschichtete Vorrichtung in Kontakt mit einem biologischen Medium kommt.
Folglich wird gemäß der vorliegenden Erfindung ein Stent oder eine andere medizinische Vorrichtung, die mit einem Arzneimittel beschichtet ist, zur Verfügung gestellt, durch Kontaktieren des Stents mit einer Arzneimittellösung und Beschichten mit Hilfe einer superkritischen Flüssigkeit als einem Gegenlösungsmittel. In diesem Verfahren löst das SCF das Lösungsmittel aus der Arzneimittellösung und präzipitiert so das Arzneimittel auf die Oberfläche des Stents. Dieses Verfahren kann unter sub- oder superkritischen Bedingungen stattfinden. Dies ist das GAS-Verfahren. Dieser beschichtete Stent wird dann dem RESS-Verfahren unterworfen, wo das Polymer in dem SCF unter sub- oder superkritischen Bedingungen gelöst ist. Sobald das Polymer in Lösung ist, wird der Druck und/oder die Temperatur auf Standardtemperatur und Druckbedingungen reduziert, wodurch das Polymer auf die Arzneimittel-beschichtete Oberfläche des Stents oder einer anderen medizinischen/chirurgischen Vorrichtung präzipitiert wird.
Die folgenden Beispiele sind beabsichtigt, um die Erfindung zu veranschaulichen, jedoch nicht zu beschränken.
Beispiel 1
Rasche Ausdehnungs-(RESS)Beschichtungsverfahren eines Stent

Polymer: PLGA Polylactid-Co-Glycolid (Polylactid-Co-Glycolsäure)
Kein Arzneimittel
Druck: 10.000 psi
Temperatur: 40 Grad C

Das Gefäß, das den Stent enthält, wurde in ein Reaktionsgefäß mit PLGA plaziert. Die Temperatur wurde auf 40°C eingestellt und der Druck auf 10.000 psi erhöht. Nach ungefähr 30 Minuten wurde rasch der Druck des Gefäßes herabgesetzt und der Stent aus dem Gefäß zurückerhalten. Dieser beschichtete Stent wurde, unter Verwendung des Horizon 200 Nicht-Kontakt-Oberflächenprofilometers (Non-contact surface profilometer) von Burleigh, Burleigh Park, Fischers, New York 14453-0755 auf Oberflächenunebenheiten untersucht. Oberflächenscans wurden durchgeführt und die verschiedenen aus diesen Scans berechneten Parameter sind:
Tabelle 2
Wie aus Tabelle 2 oben ersichtlich, haben die beschichteten Oberflächen, sowohl die innere als auch die äußere Oberfläche, jeweils eine korrespondierend niedrigere RMS-Unebenheit, durchschnittliche Unebenheit und Spitze zu Tal-Verhältniswerte als die unbeschichteten Oberflächen. Dies zeigt, daß das Polymer die Stent-Oberfläche beschichtet hat, sowohl innen als auch außen, und die Oberflächenunebenheit in dem Verfahren reduziert wurde. Beispiel 2 Gas Anti-Lösungsmittel (GASS) Stentbeschichtungsmethode mit Anti-thrombolytischem Mittel

RWJ-53308 1,64 mg

Tween^® 80 0,58 mg

(Stent 15,9 mg)

Wasser 20 μl
a. RWJ-53308-Abscheidung auf dem Stent durch das GASS-Verfahren:
Dieses Beispiel veranschaulicht die Beschichtung eines Stent mit einem Antithrombolytischen Mittel, bezeichnet als RWJ-53308, {Elarofiban(3-Pyridinpropansäure, b-[[[(3R)-1-[1-Oxo-3-(4-piperidinyl)propyl]-3-piperidinyl]carbonyl]amino]-, (bS)-(9CI))}, das in der Patentanmeldung USSN 08/841,016, angemeldet am 29. April 1997, offenbart ist.
Die abgewogene Menge von RWJ-53308 wurde in einem kleinen konischen Zentrifugenröhrchen in 20 μl Wasser und 1,58 mg Tween^® 80 aufgelöst. Der Stent wurde in dieses Röhrchen plaziert. Dieses Röhrchen wurde dann in ein Druckgefäß plaziert. Die Temperatur wurde auf 40 Grad C eingestellt und der Druck wurde auf 318 Bar erhöht. Die CO₂-Flussrate wurde auf 4,5–5 Liter pro Minute eingestellt. Dieser dynamische Modus war 30 Minuten lang in Betrieb. Nach 30 Minuten wurde der Druck des Systems rasch herabgesenkt und der Stent aus dem Gefäß zurückerhalten. b. Beschichtung des RWJ-53308 belegte Stents mit PLGA durch das RESS-Verfahren:

PLGA 1,95 mg

Stentgewicht 15,5–15,7 mg
Der in Schritt a oben erhaltener mit RWJ-53308 beschichteter Stent wurde in einen Behälter zusammen mit der abgewogenen Menge von PLGA plaziert. Die Systemtemperatur wurde auf 40 Grad C eingestellt und der Druck wurde auf 600 Bar erhöht. Die CO₂-Flussrate wurde auf 4,5–5 Liter pro Minute eingestellt. Dieser dynamische Modus war 30 Minuten lang in Betrieb. Nach 30 Minuten wurde der Druck des Systems rasch herabgesenkt und der Stent aus dem Gefäß zurückgeholt.
c. Bestimmung von RWJ-53308 auf dem PLGA-beschichteten Stent:
Ein in Schritt b oben erhaltener beschichteter Stent wurde in ein Röhrchen mit 2 ml Wasser plaziert. Es wurde ermöglicht, daß der beschichtete Stent 24 Stunden einweichte. Der wäßrige Überstand wurde abgegossen, gefiltert und die UV-Absorption wurde bei 261 nm abgelesen. Die Menge von RWJ-53308 auf dem Stent wurde durch Vergleich des Absorptionswerts mit einer Standardlösung, die eine Lösung von 147 μg/ml von RWJ-53308 enthielt, berechnet. Somit erhielt der Überstand, der durch Extraktion des Arzneimittels von dem PLGA-beschichteten Stent gewonnen geworden war, 105 μg an RWJ-53308.
d. In-vitro-Freisetzungsstudie von RWJ-53308 von einem PLGA-beschichteten Stent:
Ein beschichteter Stent, der in Schrittt b erhalten wurde, wurde in ein Röhrchen mit 2 ml Wasser plaziert. Ein 1 ml Aliquot wurde bei dem 1 h- und bei dem 17,5-Stunden-Zeitpunkt genommen. Dieses 1 ml Aliquot wurde bei jeder Probenentnahme durch frisches Wasser ersetzt. Das Proben-Aliquot wurde durch Lesen der UV-Absorption bei 261 nm analysiert. Die Arzneimittelkonzentration wurde durch Vergleich der Absorption einer Standardlösung, die eine wäßrige Lösung von 147 μg/ml RWJ-53308 enthielt, berechnet.
Es wurde beobachtet, daß ungefähr 66 μg von RWJ-53308 nach einer Stunde freigesetzt wurde und eine kumulative Menge von ungefähr 134 μg nach 17,5 Stunden freigesetzt wurde, wie in 1 gezeigt ist.

Claims

Verfahren zur Beschichtung von Stents und anderen medizinischen Vorrichtungen mit einem dünnen Polymerfilm und einem therapeutischen Mittel, unter Verwendung eines superkritischen Flüssigkeitsablagerungsprozesses, umfassend die Schritte von: (i) Kontaktieren des Stents oder anderen medizinischen Vorrichtungen mit einem Wirkstoff gelöst in einem geeigneten Lösungsmittel; (ii) Entfernen des Lösungsmittels durch Extraktion des Lösungsmittels unter subkritischen oder superkritischen Bedingungen, unter der Verwendung einer superkritischen Flüssigkeit, um das Lösungsmittel von der Wirkstofflösung zu lösen, und so Präzipitieren des Wirkstoffs auf der Oberfläche des Stents oder anderen medizinischen Vorrichtung; (iii) Kontaktieren des Stents oder einer anderen medizinischen Vorrichtung mit einer flüssigen Beschichtungslösung, umfassend ein filmbildendes, biokompatibles Polymer in einem Lösungsmittel unter superkritischen Temperatur- und Druckbedingungen, derart, daß das Polymer unter den superkritischen Bedingungen löslich gemacht ist, aber unter subkritischen Bedingungen unlöslich ist; und (iv) Reduzieren der Druck- und/oder Temperaturbedingungen zu subkritischen Niveaus, um eine dünne Filmbeschichtung des Polymers auf den Stent oder eine andere medizinische Vorrichtung abzulagern.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei das superkritische Lösungsmittel ein Kohlendioxyd, Ethan, Wasser, Ammonium oder Isopropanol ist und bevorzugt Kohlendioxyd ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 2, wobei das biokompatible Beschichtungsmaterial PLGA oder CAPGA (γ-Caprolactonglycolsäure) ist.