DE60117859T2 - HARNSTOFFSUBSTITUIERTE IMIDAZOCHINOLINETHER und Arzneimittel, die diese umfassen. - Google Patents

HARNSTOFFSUBSTITUIERTE IMIDAZOCHINOLINETHER und Arzneimittel, die diese umfassen. Download PDF

Info

Publication number
DE60117859T2
DE60117859T2 DE60117859T DE60117859T DE60117859T2 DE 60117859 T2 DE60117859 T2 DE 60117859T2 DE 60117859 T DE60117859 T DE 60117859T DE 60117859 T DE60117859 T DE 60117859T DE 60117859 T2 DE60117859 T2 DE 60117859T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
alkyl
alkylene
aryl
heteroaryl
alkenyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
DE60117859T
Other languages
English (en)
Other versions
DE60117859D1 (de
Inventor
L. Stephen Mahtomedi CROOKS
W. George Eagan GRIESGRABER
D. Philip Woodbury HEPPNER
A. Bryon River Falls MERRILL
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
3M Innovative Properties Co
Original Assignee
3M Innovative Properties Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 3M Innovative Properties Co filed Critical 3M Innovative Properties Co
Publication of DE60117859D1 publication Critical patent/DE60117859D1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE60117859T2 publication Critical patent/DE60117859T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/08—Antibacterial agents for leprosy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/08—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis for Pneumocystis carinii
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft Imidazochinolinverbindungen mit Ether- und Harnstoffunktionalität in der 1-Stellung und Arzneimittel, die derartige Verbindungen enthalten. Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung dieser Verbindungen zur Herstellung von Medikamenten zur Induktion der Cytokin-Biosynthese in Tieren und zur Behandlung von Viruserkrankungen und neoplastischen Erkrankungen. Die Erfindung stellt auch neue Verbindungen bereit, die als Zwischenprodukte bei der Synthese der obigen Verbindungen verwendet werden können.
  • Im ersten zuverlässigen Bericht über das 1H-Imidazo[4,5-c]chinolin-Ringsystem beschreiben Backman et al., J. Org. Chem. 15, 1278–1284 (1950), die Synthese von 1-(6-Methoxy-8-chinolinyl)-2-methyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin für eine mögliche Verwendung als Antimalariamittel. Danach wurde über Synthesen verschiedener substituierter 1H-Imidazo[4,5-c]chinoline berichtet. Beispielsweise synthetisierten Jain et al., J. Med. Chem. 11, S. 87–92 (1968), die Verbindung 1-[2-(4-Piperidyl)ethyl]-1H-imidazo[4,5-c]chinolin als mögliches Antikonvulsivum und Herz-Kreislauf-Mittel. Außerdem berichteten Baranov et al., Chem. Abs. 85, 94362 (1976), über einige 2-Oxoimidazo[4,5-c]chinoline und Berenyi et al., J. Heterocyclic Chem. 18, 1537–1540 (1981), über bestimmte 2-Oxoimidazo[4,5-c]chinoline.
  • Später stellte sich heraus, daß bestimmte 1H-Imidazo[4,5-c]chinolin-4-amine und 1- und 2-substituierte Derivate davon zur Verwendung als Virustatika, Bronchodilatatoren und Immunmodulatoren geeignet sind. Diese werden u.a. in den US-Patentschriften 4,689,338, 4,698,348, 4,929,624, 5,037,986, 5,268,376, 5,346,905 und 5,389,640, auf die hiermit ausdrücklich Bezug genommen wird, beschrieben.
  • Es besteht nach wie vor Interesse am Imidazochinolin-Ringsystem.
  • In der WO 92/15582 werden bestimmte 1-substituierte, 2-substituierte 1H-Imidazo[4,5-c]chinolin-4-amine beschrieben. In der WO 95/02598 werden bestimmte 6,7-propylen-, -butylen- und -pentylenverbrückte Imidazopyridin-4-amine beschrieben.
  • Bestimmte 1H-Imidazo[4,5-c]naphthyridin-4-amine, 1H-Imidazo[4,5-c]pyridin-4-amine und 1H-Imidazo[4,5-c]-chinolin-4-amine mit einem etherhaltigen Substituenten in der 1-Stellung sind bekannt. Diese werden in den US-Patentschriften 5,268,376, 5,389,640, 5,494,916 und WO 99/29693 beschrieben.
  • Trotz dieser Versuche zur Auffindung von Verbindungen, die zur Verwendung als die Immunantwort modifizierende Mittel geeignet sind, besteht nach wie vor Bedarf an Verbindungen, die zur Modulierung der Immunantwort durch Induktion der Cytokin-Biosynthese oder andere Mechanismen befähigt sind.
  • Es wurde nun eine neue Klasse von Verbindungen gefunden, die zur Verwendung bei der Induktion der Cytokin-Biosynthese in Tieren geeignet sind. Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind demgemäß Imidazochinolin-4-amin- und Tetrahydroimidazochinolin-4-amin-Verbindungen mit einem ether- und harnstoffhaltigen Substituenten in der 1-Stellung. Die Verbindungen sind durch die Formeln (I) und (II), die nachstehend ausführlicher definiert werden, definiert. Diese Verbindungen teilen die allgemeine Strukturformel:
    Figure 00030001
    worin X, R1, R2 und R die hier für jede Klasse von Verbindungen mit den Formeln (I) und (II) angegebene Bedeutung besitzen.
  • Die Verbindungen der Formeln (I) und (II) eignen sich zur Verwendung als die Immunantwort modifizierende Mittel, da sie bei Verabreichung an Tiere zur Induktion der Cytokin-Biosynthese und anderweitigen Modulierung der Immunantwort befähigt sind. Daher sind die Verbindungen zur Behandlung von verschiedenen Leiden, z.B. Viruserkrankungen und Tumoren, die auf derartige Änderungen der Immunantwort ansprechen, geeignet.
  • Gegenstand der Erfindung sind ferner Arzneimittel, die die die Immunantwort modifizierenden Verbindungen enthalten, und die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder (II) zur Herstellung von Medikamenten zur Induktion der Cytokin-Biosynthese in einem Tier, zur Behandlung einer Virusinfektion und/oder zur Behandlung einer neoplastischen Erkrankung.
  • Darüber hinaus werden Verfahren zur Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen beschrieben. Gegenstand der Erfindung sind auch neue Zwischenprodukte, die bei der Synthese dieser Verbindungen verwendet werden können.
  • Wie oben erwähnt, wurden bestimmte Verbindungen gefunden, die in Tieren die Cytokin-Biosynthese induzieren und die Immunantwort modifizieren. Derartige Verbindungen werden durch die nachstehend gezeigten Formeln (I) und (II) wiedergegeben.
  • Erfindungsgemäße Imidazochinolinverbindungen mit Ether- und Harnstoffunktionalität in der 1-Stellung werden durch Formel (I) wiedergegeben:
    Figure 00040001
    wobei:
    X für -CHR5-, -CHR5-Alkylen- oder -CHR5-Alkenylen- steht;
    R1 aus der Gruppe bestehend aus
    -R4-NR8– CR3-NR5-Z-R6-Alkyl;
    -R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-Alkenyl;
    -R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-Aryl;
    -R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-Heteroaryl;
    -R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-Heterocyclyl;
    -R4-NR8-CR3-NR5R7;
    -R4-NR8-CR3-NR9-Z-R6-Alkyl;
    -R4-NR8-CR3-NR9-Z-R6-Alkenyl;
    -R4-NR8-CR3-NR9-Z-R6-Aryl;
    -R4-NR8-CR3-NR9-Z-R6-Heteroaryl und
    -R4-NR8-CR3-NR9-Z-R6-Heterocyclyl;
    ausgewählt ist;
    R2 aus der Gruppe bestehend aus
    -Wasserstoff;
    -Alkyl;
    -Alkenyl;
    -Aryl;
    -Heteroaryl;
    -Heterocyclyl;
    -Alkylen-Y-alkyl;
    -Alkylen-Y-alkenyl;
    -Alkylen-Y-aryl; und
    -Alkyl oder -Alkenyl, das durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe bestehend aus
    -OH;
    -Halogen;
    -N(R5)2;
    -CO-N(R5)2;
    -CO-C1-10-Alkyl;
    -CO-O-C1-10-Alkyl;
    -N3;
    -Aryl;
    -Heteroaryl;
    -Heterocyclyl;
    -CO-Aryl; und
    -CO-Heteroaryl
    substituiert ist,
    ausgewählt ist;
    R3 jeweils für =O oder =S steht;
    R4 jeweils unabhängig voneinander für Alkylen oder Alkenylen, das durch eine oder mehrere Gruppen -O- unterbrochen sein kann, steht;
    R5 jeweils unabhängig voneinander für H oder C1-10-Alkyl steht;
    R6 für eine Bindung, Alkylen oder Alkenylen, das durch eine oder mehrere Gruppen -O- unterbrochen sein kann, steht;
    R7 für H oder C1-10-Alkyl, das durch ein Heteroatom unterbrochen sein kann, steht, oder R7 mit R5 verbunden sein kann, um einen Ring zu bilden;
    R8 für H, C1-10-Alkyl oder Arylalkyl steht; oder R4 und R8 miteinander verbunden sein können, um einen Ring zu bilden;
    R9 für C1-10-Alkyl steht, das mit R8 verbunden sein kann, um einen Ring zu bilden;
    Y jeweils unabhängig voneinander für -O- oder -S(O)0-2- steht;
    Z für eine Bindung, -CO- oder -SO2- steht;
    n für 0 bis 4 steht; und
    jedes vorhandene R unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus C1-10-Alkyl, C1-10-Alkoxy, Hydroxy, Halogen und Trifluormethyl ausgewählt ist;
    oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  • Die Erfindung umfaßt auch Tetrahydroimidazochinolinverbindungen mit einem ether- und harnstoffhaltigen Substituenten in der 1-Stellung. Derartige Tetrahydroimidazochinolinverbindungen werden durch Formel (II) wiedergegeben:
    Figure 00060001
    wobei:
    X für -OHR5-, -OHR5-Alkylen- oder -CHR5-Alkenylen- steht;
    R1 aus der Gruppe bestehend aus
    -R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-Alkyl;
    -R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-Alkenyl;
    -R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-Aryl;
    -R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-Heteroaryl;
    -R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-Heterocyclyl;
    -R4-NR8-CR3-NR5R7;
    -R4-NR8-CR3-NR9-Z-R6-Alkyl;
    -R4-NR8-CR3-NR9-Z-R6-Alkenyl;
    -R9-NR8-CR3-NR9-Z-R6-Aryl;
    -R4-NR8-CR3-NR9-Z-R6-Heteroaryl und
    -R4-NR8-CR3-NR9-Z-R6-Heterocyclyl;
    ausgewählt ist;
    R2 aus der Gruppe bestehend aus
    -Wasserstoff;
    -Alkyl;
    -Alkenyl;
    -Aryl;
    -Heteroaryl;
    -Heterocyclyl;
    -Alkylen-Y-alkyl;
    -Alkylen-Y-alkenyl;
    -Alkylen-Y-aryl und
    -Alkyl oder -Alkenyl, das durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe bestehend aus
    -OH;
    -Halogen;
    -N(R5)2; -CO-N(R5)2;
    -CO-C1-10-Alkyl;
    -CO-O-C1-10-Alkyl;
    -Na;
    -Aryl;
    -Heteroaryl;
    -Heterocyclyl;
    -CO-Aryl; und
    -CO-Heteroaryl
    substituiert ist,
    ausgewählt ist;
    R3 jeweils für =O oder =S steht;
    R4 jeweils unabhängig voneinander für Alkylen oder Alkenylen, das durch eine oder mehrere Gruppen -O- unterbrochen sein kann, steht;
    R5 jeweils unabhängig voneinander für H oder C1-10-Alkyl steht;
    R6 für eine Bindung, Alkylen oder Alkenylen, das durch eine oder mehrere Gruppen -O- unterbrochen sein kann, steht;
    R7 für H oder C1-10-Alkyl, das durch ein Heteroatom unterbrochen sein kann, steht, oder R7 mit R5 verbunden sein kann, um einen Ring zu bilden;
    R8 für H, C1-10-Alkyl oder Arylalkyl steht; oder R4 und R8 miteinander verbunden sein können, um einen Ring zu bilden;
    R9 für C1-10-Alkyl steht, das mit R8 verbunden sein kann, um einen Ring zu bilden;
    Y jeweils unabhängig voneinander für -O- oder -S(O)0-2- steht;
    Z für eine Bindung, -CO- oder -SO2- steht;
    n für 0 bis 4 steht; und
    jedes vorhandene R unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus C1-10-Alkyl, C1-10-Alkoxy, Hydroxy, Halogen und Trifluormethyl ausgewählt ist;
    oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  • Herstellung der Verbindungen
  • Erfindungsgemäße Verbindungen können gemäß Reaktionsschema I hergestellt werden, wobei R, R2, R3, R4, R5, R8, X und n die oben angegebene Bedeutung besitzen, BOC tert-Butoxycarbonyl ist und R11-Z-R6-Alkyl, -Z-R6-Alkenyl, -Z-R6-Aryl, -Z-R6-Heteroaryl, -Z-R6-Heterocyclyl ist oder R11 R7 ist, wobei R6, R7 und Z die oben angegebene Bedeutung besitzen.
  • In Schritt (1) von Reaktionsschema I wird die Aminogruppe eines Aminoalkohols der Formel X mit einer tert-Butoxycarbonylgruppe geschützt. Eine Lösung des Aminoalkohols in Tetrahydrofuran wird in Gegenwart einer Base, wie Natriumhydroxid, mit Di-tert-butyldicarbonat behandelt. Zahlreiche Aminoalkohole der Formel X sind im Handel erhältlich; andere sind über bekannte Synthesemethoden zugänglich.
  • In Schritt (2) von Reaktionsschema I wird ein geschützter Aminoalkohol der Formel XI in ein Iodid der Formel XII ungewandelt. Eine Lösung von Triphenylphosphin und Imidazol in Dichlormethan wird mit Iod versetzt, wonach eine Lösung eines geschützten Aminoalkohols der Formel XI in Dichlormethan zugegeben wird. Die Umsetzung wird bei Umgebungstemperatur durchgeführt.
  • In Schritt (3) von Reaktionsschema I wird ein 1H-Imidazo[4,5-c]chinolin-1-ylalkohol der Formel XIII mit einem Iodid der Formel XII zu einem 1H-Imidazo[4,5-c]chinolin-1-ylether der Formel XIV alkyliert. Der Alkohol der Formel XIII wird in einem geeigneten Lösungsmittel, wie N,N-Dimethylformamid, mit Natriumhydrid zu einem Alkoxid umgesetzt. Das Iodid wird bei Umgebungstemperatur zu der Alkoxidlösung gegeben. Nach beendeter Zugabe wird der Ansatz bei erhöhter Temperatur (~ 100°C) gerührt. Zahlreiche Verbindungen der Formel XIII sind bekannt, siehe beispielsweise Gerster, US-PS 4 689 338; andere sind über bekannte Syntheserouten leicht zugänglich, siehe beispielsweise Gerster et al., US-PS 5 605 899, und Gerster, US-PS 5 175 296.
  • In Schritt (4) von Reaktionsschema I wird ein 1H-Imidazo[4,5-c]chinolin-1-ylether der Formel XIV mit einem herkömmlichen Oxidationsmittel, das zur Bildung von N-Oxiden befähigt ist, zu einem 1H-Imidazo[4,5-c]chinolin-5N-oxid der Formel XV oxidiert. Vorzugsweise wird eine Lösung einer Verbindung der Formel XIV in Chloroform bei Umgebungstemperatur mit 3-Chlorperoxybenzoesäure oxidiert.
  • In Schritt (5) von Reaktionsschema I wird ein 1H-Imidazo[4,5-c]chinolin-5N-oxid der Formel XV zu einem 1H-Imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin der Formel XVI aminiert. Hierbei wird (i) eine Verbindung der Formel XV mit einem Acylierungsmittel umgesetzt und dann (ii) das Produkt mit einem Aminierungsmittel umgesetzt. In Teil (i) von Schritt (5) wird ein N-Oxid der Formel XV mit einem Acylierungsmittel umgesetzt. Geeignete Acylierungsmittel sind u.a. Alkyl- oder Arylsulfonylchloride (z.B. Benzolsulfonylchlorid, Methansulfonylchlorid, p-Toluolsulfonylchlorid). Bevorzugt sind Arylsulfonyl chloride. Ganz besonders bevorzugt ist para-Toluol-sulfonylchlorid. In Teil (ii) von Schritt (5) wird das Produkt aus Teil (i) mit einem Überschuß eines Aminierungsmittels umgesetzt. Geeignete Aminierungsmittel sind u.a. Ammoniak (z.B. in Form von Ammoniumhydroxid) und Ammoniumsalze (z.B. Ammoniumcarbonat, Ammoniumhydrogencarbonat, Ammoniumphosphat). Bevorzugt ist Ammoniumhydroxid. Bei der Umsetzung geht man vorzugsweise so vor, daß man das N-Oxid der Formel XV in einem inerten Lösungsmittel, wie Dichlormethan oder 1,2-Dichlorethan, löst, gegebenenfalls unter Erhitzen, die Lösung mit dem Aminierungsmittel versetzt und dann langsam das Acylierungsmittel zugibt. Gegebenenfalls kann die Umsetzung in einem geschlossenen Druckbehälter bei erhöhter Temperatur (85–100°) durchgeführt werden.
  • In Schritt (6) von Reaktionsschema I wird die Schutzgruppe durch Hydrolyse unter sauren Bedingungen abgespalten, was ein 1H-Imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin der Formel XVII ergibt. Vorzugsweise wird die Verbindung der Formel XVI bei Umgebungstemperatur oder unter gelindem Erwärmen in Salzsäure/Ethanol behandelt.
  • In Schritt (7) von Reaktionsschema I wird ein 1H-Imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin der Formel XVII nach herkömmlichen Synthesemethoden in einen Harnstoff oder Thioharnstoff der Formel XVIII umgewandelt. So kann man beispielsweise eine Verbindung der Formel XVII mit einem Isocyanat der Formel R12-N=C=O, wobei R12 -R6-Alkyl, -R6-Alkenyl, -R6-Aryl, -R6-Heteroaryl oder -R6-Heterocyclyl ist, umsetzen. Bei der Umsetzung kann man so vorgehen, daß man eine Lösung des Isocyanats in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dichlormethan oder 1-Methyl-2-pyrrolidinon, bei Umgebungstemperatur zu einer Lösung einer Verbindung der Formel XVII gibt. Alternativ dazu kann man eine Verbindung der Formel XVII mit einem Thioisocyanat der Formel R12-N=C=S, einem Acylisocyanat der Formel R12-C(O)-N=C=O, einem Sulfonylisocyanat der Formel -R12-S(O2)-N=C=O oder einem Carbamoylchlorid der Formel R13-N-C(O)Cl, wobei R13 R12 oder R7 ist, umsetzen. Das Produkt oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon kann nach herkömmlichen Methoden isoliert werden.
  • Reaktionsschema I
    Figure 00110001
  • Erfindungsgemäße Verbindungen können gemäß Reaktionsschema II hergestellt werden, wobei R, R2, R3, R4, R5, R8, R11, X und n die oben angegebene Bedeutung besitzen und BOC tert-Butoxycarbonyl ist.
  • In Schritt (1) von Reaktionsschema II wird die Aminogruppe eines Aminoalkohols der Formel XIX mit einer tert-Butoxycarbonylgruppe geschützt. Eine Lösung des Aminoalkohols in Tetrahydrofuran wird in Gegenwart einer Base, wie Natriumhydroxid, mit Di-tert-butyldicarbonat behandelt. Zahlreiche Aminoalkohole der Formel XIX sind im Handel erhältlich; andere sind nach bekannten Synthesemethoden zugänglich.
  • In Schritt (2) von Reaktionsschema II wird ein geschützter Aminoalkohol der Formel XX in ein Methansulfonat der Formel XXI umgewandelt. Eine Lösung einer Verbindung der Formel XX in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dichlormethan, wird in Gegenwart einer Base, wie Triethylamin, mit Methansulfonylchlorid behandelt. Die Umsetzung kann bei verminderter Temperatur (0°C) durchgeführt werden.
  • In Schritt (3a) von Reaktionsschema II wird ein Methansulfonat der Formel XXI in ein Azid der Formel XXII umgewandelt. Eine Lösung einer Verbindung der Formel XXI in einem geeigneten Lösungsmittel, wie N,N-Dimethylformamid, wird mit Natriumazid versetzt. Die Umsetzung kann bei erhöhter Temperatur (80–100°C) durchgeführt werden.
  • In Schritt (3b) von Reaktionsschema II wird eine Verbindung der Formel XXII mit einem Halogenid der Formel Hal-R8 zu einer Verbindung der Formel XXIII alkyliert. In Verbindungen, wobei R8 Wasserstoff ist, wird dieser Schritt weggelassen. Die Verbindung der Formel XXII wird in einem geeigneten Lösungsmittel, wie N,N-Dimethylformamid oder Tetrahydrofuran, mit Natriumhydrid zu dem Anion umgesetzt und dann mit dem Halogenid vereinigt. Die Umsetzung kann bei Umgebungstemperatur durchgeführt werden.
  • In Schritt (4) von Reaktionsschema II wird ein Azid der Formel XXII oder XXIII zu einem Amin der Formel XXIV reduziert. Vorzugsweise wird die Reduktion mit einem herkömmlichen heterogenen Hydrierkatalysator, wie Palladium auf Kohle, durchgeführt. Die Umsetzung kann zweckmäßigerweise auf einer Parr-Apparatur in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methanol oder Isopropanol, durchgeführt werden.
  • In Schritt (5) von Reaktionsschema II wird ein 4-Chlor-3-nitrochinolin der Formel XXV mit einem Amin der Formel XXIV zu einem 3-Nitrochinolin der Formel XXVI umgesetzt. Bei der Umsetzung kann man so vorgehen, daß man eine Lösung einer Verbindung der Formel XXV in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dichlormethan, in Gegenwart einer Base, wie Triethylamin, mit einem Amin der Formel XXIV versetzt. Zahlreiche Chinoline der Formel XXV sind bekannt oder nach bekannten Synthesemethoden zugänglich, siehe beispielsweise Gerster, US-PS 4,689,338 und dort angegebene Literaturstellen.
  • In Schritt (6) von Reaktionsschema II wird ein 3-Nitrochinolin der Formel XXVI zu einem 3-Aminochinolin der Formel XXVII reduziert. Vorzugsweise wird die Reduktion mit einem herkömmlichen heterogenen Hydrierkatalysator, wie Platin auf Kohle, durchgeführt. Die Umsetzung kann zweckmäßigerweise auf einer Parr-Apparatur in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Toluol, durchgeführt werden.
  • In Schritt (7) von Reaktionsschema II wird eine Verbindung der Formel XXVII mit einer Carbonsäure oder einem Äquivalent davon zu einem 1H-Imidazo[4,5-c]-chinolin der Formel XIV umgesetzt. Geeignete Äquivalente einer Carbonsäure sind u.a. Orthoester und Alkansäure-1,1-dialkoxyalkylester. Die Carbonsäure oder das Äquivalent davon wird so gewählt, daß sie den gewünschten Substituenten R2 in einer Verbindung der Formel XIV liefert. So liefert beispielsweise Orthoameisensäuretriethylester ein Verbindung, in der R2 Wasserstoff ist, und Orthovaleriansäuretriethylester eine Verbindung, in der R2 Butyl ist. Die Umsetzung kann ohne Lösungsmittel oder in einem inerten Lösungsmittel, wie Toluol, durchgeführt werden. Bei der Umsetzung wird so stark erhitzt, daß jeglicher als Reaktionsnebenprodukt anfallende Alkohol oder jegliches als Reaktionsnebenprodukt anfallendes Wasser ausgetrieben wird. Gegebenenfalls kann man eine katalytisch wirksame Menge von Pyridinhydrochlorid mitverwenden.
  • Alternativ dazu kann man Schritt (7) durchführen, indem man (i) eine Verbindung der Formel XXVII mit einem Acylhalogenid der Formel R2C(O)Cl umsetzt und dann (ii) cyclisiert. In Teil (i) wird das Acylhalogenid zu einer Lösung einer Verbindung der Formel XXVII in einem inerten Lösungsmittel, wie Acetonitril oder Dichlormethan, gegeben. Die Umsetzung kann bei Umgebungstemperatur oder verminderter Temperatur durchgeführt werden. In Teil (ii) wird das Produkt aus Teil (i) in einem alkoholischen Lösungsmittel in Gegenwart einer Base erhitzt. Vorzugsweise wird das Produkt aus Teil (i) in Gegenwart eines Überschusses von Triethylamin in Ethanol refluxiert oder mit methanolischem Ammoniak erhitzt.
  • Die Schritte (8), (9), (10) und (11) werden auf die gleiche Art und weise wie die Schritte (4), (5), (6) und (7) von Reaktionsschema I durchgeführt.
  • Reaktionsschema II
    Figure 00150001
  • Erfindungsgemäße Verbindungen können gemäß Reaktionsschema III hergestellt werden, wobei R, R2, R3, R4, R5, R8, R11, X und n die oben angegebene Bedeutung besitzen.
  • In Schritt (1) von Reaktionsschema III wird ein 1H-Imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin der Formel XVII zu einem 6,7,8,9-Tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin der Formel XXVIII reduziert. Bei der Reduktion geht man vorzugsweise so vor, daß man eine Verbindung der Formel XVII in Trifluoressigsäure suspendiert oder löst, eine katalytisch wirksame Menge von Platin(IV)-oxid zugibt und dann hydriert. Die Umsetzung kann zweckmäßigerweise in einer Parr-Apparatur durchgeführt werden.
  • Der Schritt (2) wird auf die gleiche Art und weise wie Schritt (7) von Reaktionsschema I durchgeführt, was ein 6,7,8,9-Tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin der Formel XXIX ergibt. Das Produkt oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon kann nach herkömmlichen Methoden isoliert werden.
  • Reaktionsschema III
    Figure 00160001
  • Erfindungsgemäße Verbindungen können auch gemäß Reaktionsschema IV hergestellt werden, wobei R, R1, R2, X und n die oben angegebene Bedeutung besitzen.
  • In Schritt (1) von Reaktionsschema IV wird ein 4-Chlor-3-nitrochinolin der Formel XXV mit einem Amin der Formel R1-O-X-NH2 zu einem 3-Nitrochinolin-4-amin der Formel XXX umgesetzt. Die Umsetzung kann durch Zugabe des Amins zu einer Lösung einer Verbindung der Formel XXV in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Chloroform oder Dichlormethan, und gegebenenfalls Erhitzen durchgeführt werden. Zahlreiche Chinoline der Formel XXV sind bekannt, siehe beispielsweise Gerster, US-PS 4,689,338 und dort angegebene Literaturstellen.
  • In Schritt (2) von Reaktionsschema IV wird ein 3-Nitrochinolin-4-amin der Formel XXX nach der Methode von Schritt (6) von Reaktionsschema II zu einem Chinolin-3,4-diamin der Formel XXXI reduziert.
  • In Schritt (3) von Reaktionsschema IV wird ein Chinolin-3,4-diamin der Formel XXXI nach der Methode von Schritt (7) von Reaktionsschema II zu einem 1H-Imidazo[4,5-c]chinolin der Formel XXXII cyclisiert.
  • In Schritt (4) von Reaktionsschema IV wird ein 1H-Imidazo[4,5-c]chinolin der Formel XXXII nach der Methode von Schritt (4) von Reaktionsschema I zu einem 1H-Imidazo[4,5-c]chinolin-5N-oxid der Formel XXXIII oxidiert.
  • In Schritt (5) von Reaktionsschema IV wird ein 1H-Imidazo[4,5-c]chinolin-5N-oxid der Formel XXXIII nach der Methode von Schritt (5) von Reaktionsschema I zu einem 1H-Imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin der Formel I aminiert. Das Produkt oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon kann nach herkömmlichen Methoden isoliert werden.
  • Reaktionsschema IV
  • Figure 00180001
  • Erfindungsgemäße Verbindungen können gemäß Reaktionsschema V hergestellt werden, wobei R, R2, R3, R4, R5, R8, R11, X und n die oben angegebene Bedeutung besitzen.
  • In Schritt (1) von Reaktionsschema V wird die BOC-Gruppe nach der Methode von Schritt (6) von Reaktionsschema I aus einer Verbindung der Formel XIV abgespalten, was ein 1H-Imidazo[4,5-c]chinolin der Formel XXXIV ergibt.
  • In Schritt (2) von Reaktionsschema V wird ein 1H-Imidazo[4,5-c]chinolin der Formel XXXIV nach der Methode von Schritt (7) von Reaktionsschema I in einen Harnstoff oder Thioharnstoff der Formel XXXV umgewandelt.
  • In Schritt (3) von Reaktionsschema V wird ein 1H-Imidazo[4,5-c]chinolin der Formel XXXV nach der Methode von Schritt (4) von Reaktionsschema I zu einem 1H-Imidazo(4,5-c]chinolin-5N-oxid der Formel XXXVI oxidiert.
  • In Schritt (4) von Reaktionsschema V wird ein 1H-Imidazo[4,5-c]chinolin-5N-oxid der Formel XXXVI nach der Methode von Schritt (5) von Reaktionsschema I zu einem 1H-Imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin der Formel XVIII aminiert. Das Produkt oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon kann nach herkömmlichen Methoden isoliert werden.
  • Reaktionsschema V
    Figure 00190001
  • Gegenstand der Erfindung sind auch neue Verbindungen, die als Zwischenprodukte bei der Synthese der Verbindungen der Formeln (I) und (II) verwendet werden können. Diese Zwischenverbindungen haben die Strukturformeln (III) und (IV), die nachstehend ausführlicher beschrieben werden.
  • Eine Klasse von Zwischenverbindungen hat die Formel III):
    Figure 00200001
    wobei:
    X für -CHR5-, -CHR5-Alkylen- oder -CHR5-Alkenylen- steht;
    R1 aus der Gruppe bestehend aus
    -R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-Alkyl;
    -R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-Alkenyl;
    -R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-Aryl;
    -R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-Heteroaryl;
    -R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-Heterocyclyl; und
    -R4-NR8-CR3-NR5R7;
    -R4-NR8-CR3-NR9-Z-R6-Alkyl;
    -R9-NR8-CR3-NR9-Z-R6-Alkenyl;
    -R4-NR8-CR3-NR9-Z-R6-Aryl;
    -R4-NR8-CR3-NR9-Z-R6-Heteroaryl; und
    -R4-NR8-CR3-NR9-Z-R6-Heterocyclyl;
    ausgewählt ist;
    R2 aus der Gruppe bestehend aus
    -Wasserstoff;
    -Alkyl;
    -Alkenyl;
    -Aryl;
    -Heteroaryl;
    -Heterocyclyl;
    -Alkylen-Y-alkyl;
    -Alkylen-Y-alkenyl;
    -Alkylen-Y-aryl; und
    -Alkyl oder -Alkenyl, das durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe bestehend aus
    -OH;
    -Halogen;
    -N(R5)2;
    -CO-N(R5)2;
    -CO-C1-10-Alkyl;
    -CO-O-C1-10-Alkyl;
    -N5;
    -Aryl;
    -Heteroaryl;
    -Heterocyclyl;
    -CO-Aryl und
    -CO-Heteroaryl
    substituiert ist,
    ausgewählt ist;
    R3 jeweils für =O oder =S steht;
    R4 jeweils unabhängig voneinander für Alkylen oder Alkenylen, das durch eine oder mehrere Gruppen -O- unterbrochen sein kann, steht;
    R5 jeweils unabhängig voneinander für H oder C1-10-Alkyl steht;
    R6 für eine Bindung, Alkyl oder Alkenyl, das durch eine oder mehrere Gruppen -O- unterbrochen sein kann, steht;
    R7 für H oder C1-10-Alkyl, das durch ein Heteroatom unterbrochen sein kann, steht, oder R7 mit R5 verbunden sein kann, um einen Ring zu bilden;
    R8 für H, C1-10-Alkyl oder Arylalkyl steht; oder R4 und R8 miteinander verbunden sein können, um einen Ring zu bilden;
    R9 für C1-10-Alkyl steht, das mit R8 verbunden sein kann, um einen Ring zu bilden;
    Y jeweils unabhängig voneinander für -O- oder -S(O)0-2- steht;
    Z für eine Bindung, -CO- oder -SO2- steht;
    n für 0 bis 4 steht und
    jedes vorhandene R unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus C1-10-Alkyl, C1-10-Alkoxy, Hydroxy, Halogen und Trifluormethyl ausgewählt ist;
    oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  • Eine andere Klasse von Zwischenverbindungen sind die Imidazochinolin-N-oxid-Verbindungen der Formel (IV):
    Figure 00220001
    wobei:
    X für -OHR5-, -CHR5-Alkylen- oder -CHR5-Alkenylen- steht;
    R1 aus der Gruppe bestehend aus
    -R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-Alkyl;
    -R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-Alkenyl;
    -R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-Aryl;
    -R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-Heteroaryl;
    -R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-Heterocyclyl;
    -R4-NR8-CR3-NR5R7;
    -R4-NR8-CR3-NR9-Z-R6-Alkyl;
    -R4-NR8-CR3-NR9-Z-R6-Alkenyl;
    -R4-NR8-CR3-NR9-Z-R6-Aryl;
    -R4-NR8-CR3-NR9-Z-R6-Heteroaryl; und
    -R4-NR8-CR3-NR9-Z-R6-Heterocyclyl;
    ausgewählt ist;
    Y jeweils unabhängig voneinander für -O- oder -S(O)0-2- steht;
    Z für eine Bindung, -CO- oder -SO2- steht;
    R4 jeweils unabhängig voneinander für Alkylen oder Alkenylen, das durch eine oder mehrere Gruppen -O- unterbrochen sein kann, steht;
    R5 jeweils unabhängig voneinander für H oder C1-10-Alkyl steht;
    R6 für eine Bindung, Alkylen oder Alkenylen, das durch eine oder mehrere Gruppen -O- unterbrochen sein kann, steht;
    R7 für H oder C1-10-Alkyl, das durch ein Heteroatom unterbrochen sein kann, steht, oder R7 mit R5 verbunden sein kann, um einen Ring zu bilden;
    R8 für H, C1-10-Alkyl oder Arylalkyl steht; oder R4 und R8 miteinander verbunden sein können, um einen Ring zu bilden;
    R9 für C1-10-Alkyl steht, das mit R8 verbunden sein kann, um einen Ring zu bilden;
    n für 0 bis 4 steht; und
    jedes vorhandene R unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus C1-10-Alkyl, C1-10-Alkoxy, Halogen und Trifluormethyl ausgewählt ist;
    oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  • Im Rahmen der vorliegenden Erfindung schließen die Begriffe "Alkyl" und "Alkenyl" und das Präfix "Alk-" sowohl geradkettige als auch verzweigtkettige Gruppen und cyclische Gruppen, d.h. Cycloalkyl und Cycloalkenyl, ein. Sofern nicht anders vermerkt, enthalten diese Gruppen 1 bis 20 Kohlenstoffatome, wobei Alkenylgruppen 2 bis 20 Kohlenstoffatome enthalten. Bevorzugte Gruppen enthalten insgesamt bis zu 10 Kohlenstoffatome. Cyclische Gruppen können monocyclisch oder polycyclisch sein und weisen vorzugsweise 3 bis 10 Ringkohlenstoffatome auf. Beispiele für cyclische Gruppen sind Cyclopropyl, Cyclopropylmethyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Adamantyl.
  • Außerdem können die Alkylen- und Alkenylenteile von Gruppen -X- gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Alkenyl, Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl, Arylalkyl, Heteroarylalkyl und Heterocyclylalkyl substituiert sein.
  • Der Begriff "Halogenalkyl" schließt Gruppen ein, die durch ein oder mehrere Halogenatome substituiert sind, einschließlich perfluorierter Gruppen. Dies gilt auch für Gruppen mit dem Präfix "Halogen-". Beispiele für geeignete Halogenalkylgruppen sind Chlormethyl, Trifluormethyl und dergleichen.
  • Im Rahmen der vorliegenden Erfindung schließt der Begriff "Aryl" carbocyclische aromatische Ringe oder Ringsysteme ein. Beispiele für Arylgruppen sind Phenyl, Naphthyl, Biphenyl, Fluorenyl und Indenyl. Der Begriff "Heteroaryl" schließt aromatische Ringe oder Ringsysteme ein, die mindestens ein Ringheteroatom (z.B. O, S, N) enthalten. Geeignete Heteroarylgruppen sind u.a. Furyl, Thienyl, Pyridyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Indolyl, Isoindolyl, Triazolyl, Pyrrolyl, Tetrazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Benzofuranyl, Benzothiophenyl, Carbazolyl, Benzoxazolyl, Pyrimidinyl, Benzimidazolyl, Chinoxalinyl, Benzothiazolyl, Naphthyridinyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Purinyl, Chinazolinyl und so weiter.
  • "Heterocyclyl" schließt nichtaromatische Ringe oder Ringsysteme ein, die mindestens ein Ringheteroatom (z.B. O, S, N) enthalten, und schließt alle vollständig gesättigten und teilweise ungesättigten Derivate der oben aufgeführten Heteroarylgruppen ein. Beispiele für heterocyclische Gruppen sind Pyrrolidinyl, Tetrahydrofuranyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Thiazolidinyl, Imidazolidinyl, Isothiazolidinyl und dergleichen.
  • Die Aryl-, Heteroaryl- und Heterocyclylgruppen können gegebenenfalls durch einen oder mehrere unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Halogenalkyl, Halogenalkoxy, Halogenalkylthio, Halogen, Nitro, Hydroxy, Mercapto, Cyano, Carboxy, Formyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylalkoxy, Arylalkylthio, Heteroaryl, Heteroaryloxy, Heteroarylthio, Heteroarylalkoxy, Heteroarylalkylthio, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Heterocyclyl, Heterocycloalkyl, Alkylcarbonyl, Alkenylcarbonyl, Alkoxycarbonyl, Halogenalkylcarbonyl, Halogenalkoxycarbonyl, Alkylthio carbonyl, Arylcarbonyl, Heteroarylcarbonyl, Aryloxycarbonyl, Heteroaryloxycarbonyl, Arylthiocarbonyl, Heteroarylthiocarbonyl, Alkanoyloxy, Alkanoylthio, Alkanoylamino, Arylcarbonyloxy, Arylcarbonylthio, Alkylaminosulfonyl, Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, Heteroarylsulfonyl, Aryldiazinyl, Alkylsulfonylamino, Arylsulfonylamino, Arylalkylsulfonylamino, Alkylcarbonylamino, Alkenylcarbonylamino, Arylcarbonylamino, Arylalkylcarbonylamino, Heteroarylcarbonylamino, Heteroarylalkylcarbonylamino, Alkylsulfonylamino, Alkenylsulfonylamino, Arylsulfonylamino, Arylalkylsulfonylamino, Heteroarylsulfonylamino, Heteroarylalkylsulfonylamino, Alkylaminocarbonylamino, Alkenylaminocarbonylamino, Arylaminocarbonylamino, Arylalkylaminocarbonylamino, Heteroarylaminocarbonylamino, Heteroarylalkylaminocarbonylamino und, im Fall von Heterocycyl, Oxo ausgewählte Substituenten substituiert sein. Bei Bezeichnung von anderen Gruppen als „substituiert" oder „gegebenenfalls substituiert" können diese Gruppen auch durch einen oder mehrere der oben aufgelisteten Substituenten substituiert sein.
  • Bestimmte Substituenten sind im allgemeinen bevorzugt. Beispielsweise gehören zu den bevorzugten Gruppen R1 -R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-Alkyl und -R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-Aryl, wobei die Alkyl- und Arylgruppen unsubstituiert oder substituiert sein können; und R4 ist vorzugsweise Ethylen oder n-Butylen, oder R4 kann mit R8 verbunden sein, um einen Ring zu bilden. Vorzugsweise sind keine Substituenten R vorhanden (d.h. n ist 0). Bevorzugte Gruppen R2 sind u.a. Wasserstoff, Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen (d.h. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl und Cyclopropylmethyl), Methoxyethyl und Ethoxymethyl. Für substituierte Gruppen, wie substituierte Alkylgruppen oder substituierte Arylgruppen, sind bevorzugte Substituenten u.a. Halogen, Nitril, Methoxy, Methylthio, Trifluormethyl und Trifluormethoxy. Sofern vorhanden, können einer oder mehrere dieser bevorzugten Substi tuenten in den erfindungsgemäßen Verbindungen in beliebiger Kombination vorliegen.
  • Die Erfindung schließt die hier beschriebenen Verbindungen in allen ihren pharmazeutisch verträglichen Formen einschließlich von Isomeren (z.B. Diastereomeren und Enantiomeren), Salzen, Solvaten, Polymorphen und dergleichen ein. Insbesondere schließt die Erfindung für den Fall, daß eine Verbindung optisch aktiv ist, speziell jedes Enantiomer der Verbindung sowie racemische Gemische der Enantiomeren ein.
  • Arzneimittel und biologische Wirkung Erfindungsgemäße Arzneimittel enthalten eine therapeutisch wirksame Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung gemäß obiger Beschreibung in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger.
  • Unter dem Begriff „eine therapeutisch wirksame Menge" versteht man eine Menge der Verbindung, die zur Hervorrufung einer therapeutischen Wirkung, wie Cytokin-Induktion, Antitumorwirkung und/oder Antiviruswirkung, ausreicht. Die genaue Menge der in einem erfindungsgemäßen Arzneimittel verwendeten aktiven Verbindung variiert zwar gemäß dem Fachmann bekannten Faktoren, wie der physikalischen und chemischen Beschaffenheit der Verbindung, der Beschaffenheit des Trägers und dem vorgesehenen Dosierungsschema, jedoch werden aller Voraussicht nach die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen eine zur Bereitstellung einer Dosis von etwa 100 ng/kg bis etwa 50 mg/kg und vorzugsweise von etwa 10 μg/kg bis etwa 5 mg/kg der Verbindung an den Patienten ausreichende Wirkstoffmenge enthalten. Es kommen alle herkömmlichen Dosierungsformen in Betracht, wie Tabletten, Pastillen, parenterale Formulierungen, Sirupe, Cremes, Salben, Aerosolformulierungen, Transdermalpflaster, Transmukosalpflaster und dergleichen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können als einziges Therapeutikum bei dem Behandlungsschema oder in Kombination miteinander oder mit anderen Wirkstoffen einschließlich zusätzlichen die Immunantwort modifizierenden Mitteln, Virustatika, Antibiotika usw. verabreicht werden.
  • Es hat sich gezeigt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen bei Versuchen, die gemäß den nachstehend aufgeführten Tests durchgeführt wurden, die Produktion bestimmter Cytokine induzieren. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, daß die Verbindungen zur Verwendung als die Immunantwort modifizierende Mittel, die die Immunantwort auf einer Reihe von verschiedenen Wegen modulieren können, und somit zur Behandlung verschiedener Erkrankungen geeignet sind.
  • Zu den Cytokinen, deren Produktion durch die Verabreichung von erfindungsgemäßen Verbindungen induziert werden kann, gehören im allgemeinen Interferon-α (IFN-α) und/oder Tumornekrosefaktor-α (TNF-α) sowie bestimmte Interleukine (IL). Cytokine, deren Biosynthese durch erfindungsgemäße Verbindungen induziert werden kann, sind u.a. INF-α, TNF-α, IL-1, IL-6, IL-10 und IL-12 sowie verschiedene andere Cytokine. Unter anderem können diese und andere Cytokine die Produktion von Viren und das Wachstum von Tumorzellen inhibieren, so daß die Verbindungen zur Verwendung bei der Behandlung von Viruserkrankungen und Tumoren geeignet sind. Gegenstand der Erfindung ist demgemäß die Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung zur Herstellung eines Medikaments zur Induktion der Cytokin-Biosynthese.
  • Es wurde gefunden, daß bestimmte erfindungsgemäße Verbindungen bevorzugt die Expression von IFN-α in einer Population von hämatopoetischen Zellen wie PBMCs (periphere mononukleare Blutzellen) mit pDC2-Zellen (precursor dendritic cell-type 2) induzieren, ohne daß gleichzeitig wesentliche Mengen inflammatorischer Cytokine gebildet werden.
  • Neben der Fähigkeit zur Induktion der Produktion von Cytokinen beeinflussen die erfindungsgemäßen Verbindungen auch andere Aspekte der angeborenen Immunantwort. So kann beispielsweise die Aktivität natürlicher Killerzellen stimuliert werden, was möglicherweise auf Cytokin-Induktion zurückzuführen ist. Die Verbindungen können auch Makrophagen aktivieren, was wiederum die Sekretion von Stickstoffmonoxid und die Produktion zusätzlicher Cytokine stimuliert. Des weiteren können die Verbindungen Proliferation und Differenzierung von B-Lymphozyten bewirken.
  • Erfindungsgemäße Verbindungen haben auch eine Wirkung auf die erworbene Immunantwort. Beispielsweise wird, obwohl nicht angenommen wird, daß eine direkte Wirkung auf T-Zellen oder eine direkte Induktion von T-Zell-Cytokinen vorliegt, bei Verabreichung der Verbindungen die Produktion des T-Helfer-Typ-1-Cytokins (Th1-Cytokins) IFN-γ indirekt induziert und die Produktion der T-Helfer-Typ-2-Cytokine (Th2-Cytokine) IL-4, IL-5 und IL-13 inhibiert. Aufgrund dieser Wirkung eignen sich die Verbindungen zur Verwendung bei der Behandlung von Erkrankungen, bei denen die Heraufregulierung der Th1-Antwort und/oder die Herabregulierung der Th2-Antwort erwünscht ist. Angesichts der Fähigkeit von erfindungsgemäßen Verbindungen zur Inhibierung der Th2-Immunantwort wird erwartet, daß die Verbindungen zur Verwendung bei der Behandlung von atopischen Erkrankungen, z.B. atopischer Dermatitis, Asthma, Allergie, allergischer Rhinitis; systemischem Lupus erythematodes; als Impfhilfsstoff für zellvermittelte Immunität und möglicherweise als Behandlung für rezidivierende Pilzerkrankungen und Chlamydia geeignet sind.
  • Aufgrund ihrer die Immunantwort modifizierenden Wirkungen sind die Verbindungen zur Verwendung bei der Behandlung verschiedenster Leiden geeignet. Aufgrund ihrer Fähigkeit zur Induktion der Produktion von Cytokinen wie INF-α und/oder TNF-α eignen sich die Verbindungen besonders gut zur Verwendung bei der Behandlung von Viruserkrankungen und Tumoren. Diese immunmodulierende Wirkung legt nahe, daß erfindungsgemäße Verbindungen zur Verwendung bei der Behandlung von Erkrankungen geeignet sind, wie u.a. Viruserkrankungen einschließlich Feigwarzen; gemeinen Warzen; Sohlenwarzen; Hepatitis B; Hepatitis C; Herpessimplexvirus Typ I und Typ II; Molluscum contagiosum; Variola, insbesondere Variola major; HIV; CMV; VZV; Rhinovirus; Adenovirus; Influenza und Parainfluenza; intraepithelialer Neoplasien, wie zervikaler intraepithelialer Neoplasien; Humanpapillomavirus (HPV) und damit einhergehenden Neoplasien; Pilzerkrankungen, z.B. Candida-, Aspergillus- und Cryptococcenmeningitis; neoplastische Erkrankungen, z.B. Basalzellenkarzinom, Haarzellenleukämie, Kaposi-Sarkom, Nierenzellenkarzinom, Plattenepithelkarzinom, myelogischer Leukämie, multiplem Myelom, Melanom, Non-Hodgkin-Lymphom, kutanem T-Zellenlymphom und anderen Krebsarten; parasitischen Erkrankungen, d.h. Pneumocystis carnii, Kryptosporidiose, Histoplasmose, Toxoplasmose, Trypanosominfektion und Leishmaniase; und bakteriellen Infektionen, z.B. Tuberkulose und Mycobacterium avium. Weitere Erkrankungen oder Leiden, die mit den erfindungsgemäßen Verbindungen behandelt werden können, sind u.a. aktinische Keratose; Ekzem; Eosinophilie; essentielle Thrombozythämie; Lepra; multiple Sklerose; Ommen-Syndrom; diskoider Lupus; Bowen-Krankheit; Bowenoide Papulose; Alopecia areata; die Inhibierung der Keloidbildung nach Chirurgie und anderen Arten von postchirurgischen Narben. Außerdem könnten diese Verbindungen die Heilung von Wunden einschließlich chronischer Wunden verbessern oder stimulieren. Die Verbindungen können zur Verwendung bei der Behandlung der opportunistischen Infektionen und Tumore, die nach Suppression der zellvermittelten Immunität beispielsweise bei Transplantatpatienten, Krebspatienten und HIV-Patienten auftreten, geeignet sein.
  • Eine zur Induktion der Cytokin-Biosynthese wirksame Menge einer Verbindung ist eine Menge, die dazu ausreicht, einen oder mehrere Zelltypen, wie z.B. Monocyten, Makrophagen, dendritische Zellen und B-Zellen, zur Produktion einer Menge eines oder mehrerer Cytokine, wie beispielsweise IFN-α, TNF-α, IL-1, IL-6, IL-10 und IL-12, die gegenüber dem Hintergrundniveau derartiger Cytokine erhöht ist, zu veranlassen. Die genaue Menge variiert gemäß an sich bekannten Faktoren, jedoch wird erwartet, daß es sich um eine Dosis von etwa 100 ng/kg bis etwa 50 mg/kg und vorzugsweise etwa 10 μg/kg bis etwa 5 mg/kg handelt. Gegenstand der Erfindung ist auch die Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung oder Zusammensetzung zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Virusinfektion oder zur Behandlung einer neoplastischen Erkrankung. Eine zur Behandlung oder Inhibierung einer Virusinfektion wirksame Menge ist eine Menge, die einen Rückgang einer oder mehrerer der Manifestationen der Virusinfektion, wie viralen Läsionen, Virusbelastung, Geschwindigkeit der Virusproduktion und Mortalität im Vergleich zu unbehandelten Kontrolltieren bewirkt. Die genaue Menge variiert gemäß an sich bekannten Faktoren, jedoch wird erwartet, daß es sich um eine Dosis von etwa 100 ng/kg bis etwa 50 mg/kg und vorzugsweise etwa 10 μg/kg bis etwa 5 mg/kg handelt. Eine zur Behandlung eines neoplastischen Leidens wirksame Menge ist eine Menge, die eine Verringerung der Tumorgröße oder der Zahl der Tumorfoki bewirkt. Wiederum variiert die genaue Menge gemäß an sich bekannten Faktoren, jedoch wird erwartet, daß es sich um eine Dosis von etwa 100 ng/kg bis etwa 50 mg/kg und vorzugsweise etwa 10 μg/kg bis etwa 5 mg/kg handelt.
  • Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele näher erläutert, die lediglich zur Illustration dienen und die Erfindung in keiner Weise einschränken sollen.
  • In den nachstehenden Beispielen wurden einige der Verbindungen mittels halbpräparativer HPLC gereinigt. Es wurde ein automatisiertes Reinigungssystem des Typs Fraction Lynx von Waters verwendet. Die bei der halbpräparativen HPLC erhaltenen Fraktionen wurden mit einem LC-TOFMS von Micromass analysiert, und die entsprechenden Fraktionen wurden vereinigt und in der Zentrifuge verdampft, was das Trifluoracetatsalz der gewünschten Verbindung ergab. Die Strukturen wurden durch 1H-NMR bestätigt.
  • Säule: Phenomenex Luna C18(2), 10 × 50 mm, Teilchengröße 5 Mikron, 100 Å-Pore; Durchflußrate: 25 ml/min; Gradientenelution von 5–65 % B in 4 min, dann 65 bis 95 % B in 0,1 min, dann 0,4 min Halten bei 95 % B, wobei A = 0,05 % Trifluoressigsäure/Wasser und B = 0,05 % Trifluoressigsäure/Acetonitril; Fraktionensammlung durch massenselektive Auslösung.
  • BEISPIEL 1 N-(2-{2-[4-Amino-2-(2-methoxyethyl)-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin-1-yl]ethoxy}ethyl)-N'-phenylharnstoff
    Figure 00310001
  • Teil A
  • Eine Lösung von 2-(2-Aminoethoxy)ethanol (29,0 g, 0,276 mol) in 180 ml Tetrahydrofuran (THF) wurde unter N2 auf 0°C abgekühlt und mit 140 ml 2 N NaOH-Lösung behandelt. Dann wurde zu der schnell gerührten Lösung über einen Zeitraum von 1 h eine Lösung von Di-tert-butyldicarbonat (60,2 g, 0,276 mol) in 180 ml THF getropft. Dann wurde die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur kommen gelassen und noch 18 h gerührt. Dann wurde das THF unter vermindertem Druck abgezogen und die verbleibende wäßrige Aufschlämmung durch Zugabe von 150 ml 1 M H2SO4-Lösung auf pH 3 gebracht. Nach Extraktion mit Essigsäureethylester (300 ml, 100 ml), wurden die vereinigten organischen Schichten mit H2O (2×) und Kochsalzlösung gewaschen. Der organische Teil wurde über Na2SO4 getrocknet und aufkonzentriert, was 2-(2-Hydroxyethoxy)ethylcarbamidsäure-tert-butylester in Form eines farblosen Öls (47,1 g) ergab.
  • Teil B
  • Eine schnell gerührte Lösung von 2-(2-Hydroxyethoxy) ethylcarbamidsäure-tert-butylester (47,1 g, 0,230 mol) in 1 l wasserfreiem CH2Cl2 wurde unter N2 auf 0°C abgekühlt und mit Triethylamin (48,0 ml, 0,345 mol) behandelt. Dann wurde über einen Zeitraum von 30 min Methansulfonylchlorid (19,6 ml, 0,253 mol) zugetropft. Die Reaktionsmischung wurde dann auf Raumtemperatur kommen gelassen und dann noch 22 h gerührt. Dann wurde der Ansatz durch Zugabe von 500 ml gesättigter NaHCO3-Lösung gequencht und die organische Schicht abgetrennt. Dann wurde die organische Phase mit H2O (3 × 500 ml) und Kochsalzlösung gewaschen. Der organische Teil wurde über Na2SO4 getrocknet und aufkonzentriert, was 2-{2-[(tert-Butoxycarbonyl)amino]ethoxy} ethylmethansulfonat in Form eines braunen Öls (63,5 g) ergab.
  • Teil C
  • Eine gerührte Lösung von 2-{2-[(tert-Butoxycarbonyl)amino]ethoxy}ethylmethansulfonat (63,5 g, 0,224 mol) in 400 ml N,N-Dimethylformamid (DMF) wurde mit NaN3 (16,1 g, 0,247 mol) behandelt, wonach die Reaktionsmischung unter N2 auf 90°C erhitzt wurde. Nach 5 h wurde die Lösung auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 500 ml kaltem H2O behandelt. Dann wurde die Reaktionsmischung mit Et2O (3 × 3 00 ml) extrahiert . Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit H2O (4 × 100 ml) und Kochsalzlösung (2 × 100 ml) gewaschen. Der organische Teil wurde über MgSO4 getrocknet und aufkonzentriert, was 52,0 g 2-(2-Azidoethoxy)ethylcarbamidsäure-tert-butylester in Form eines hellbraunen Öls ergab.
  • Teil D
  • Eine Lösung von 2-(2-Azidoethoxy)ethylcarbamidsäure-tert-butylester (47,0 g, 0,204 mol) in MeOH wurde mit 4 g 10% Pd auf Kohle behandelt und 24 h unter H2 (3 kg/cm2) geschüttelt. Dann wurde die Lösung über eine Celiteschicht filtriert und aufkonzentriert, was 35,3 g rohen 2-(2-Aminoethoxy)ethylcarbamidsäure-tert-butylester in Form einer farblosen Flüssigkeit ergab, die ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • Teil E
  • Eine gerührte Lösung von 4-Chlor-3-nitrochinolin (31,4 g, 0,151 mol) in 500 ml wasserfreiem CH2Cl2 wurde unter N2 mit Triethylamin (43 ml, 0,308 mol) und 2-(2-Aminoethoxy)ethylcarbamidsäure-tert-butylester (0,151 mol) behandelt. Nach Rühren über Nacht wurde die Reaktionsmischung mit H2O (2 × 300 ml) und Kochsalzlösung (300 ml) gewaschen. Der organische Teil wurde über Na2SO4 getrocknet und zu einem leuchtend gelben Feststoff aufkonzentriert. Durch Umkristallisation aus Essigsäureethylester/Hexangemisch wurden 43,6 g 2-{2-[(3-Nitrochinolin-4-yl)amino]ethoxy}ethylcarbamidsäure-tert-butylester in Form von leuchtend gelben Kristallen erhalten.
  • Teil F
  • Eine Lösung von 2-{2-[(3-Nitrochinolin-4-yl)amino]ethoxy}ethylcarbamidsäure-tert-butylester (7,52 g, 20,0 mmol) in Toluol wurde mit 1,5 g 5% Pt auf Kohle behandelt und 24 h unter H2 (3 kg/cm2) geschüttelt. Dann wurde die Lösung über eine Celiteschicht filtriert und aufkonzentriert, was 6,92 g rohen 2-{2-[(3-Aminochinolin-4-yl)amino]ethoxy}ethylcarbamidsäure-tert-butylester in Form eines gelben Sirups ergab.
  • Teil G
  • Eine Lösung von 2-{2-[(3-Aminochinolin-4-yl)amino] ethoxy}ethylcarbamidsäure-tert-butylester (10,2 g, 29,5 mmol) in 250 ml wasserfreiem CH2Cl2 wurde auf 0°C abgekühlt und mit Triethylamin (4,18 ml, 30,0 mmol) behandelt. Dann wurde über einen Zeitraum von 5 min Methoxypropionylchlorid (3,30 ml, 30,3 mmol) zugetropft. Dann wurde der Ansatz auf Raumtemperatur erwärmt und noch 1 h gerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck zu einem orangefarbenen Feststoff aufkonzentriert. Dieser wurde in 250 ml EtOH gelöst und mit 12,5 ml Triethylamin versetzt. Die Mischung wurde zum Rückfluß erhitzt und über Nacht unter N2 gerührt. Dann wurde der Ansatz unter vermindertem Druck bis zur Trockne aufkonzentriert und mit 300 ml Et2O behandelt. Dann wurde die Mischung filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck aufkonzentriert, was einen braunen Feststoff ergab. Der Feststoff wurde in 200 ml heißem MeOH gelöst und mit Aktivkohle behandelt. Die heiße Lösung wurde filtriert und aufkonzentriert, was 11,1 g 2-{2-[2-(2-Methoxyethyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl]ethoxy}ethylcarbamidsäure-tert-butylester in Form eines gelben Sirups ergab.
  • Teil H
  • Eine Lösung von 2-{2-[2-(2-Methoxyethyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl]ethoxy}ethylcarbamidsäure-tert- butylester (10,22 g, 24,7 mmol) in 250 ml CHCl3 wurde mit 3-Chlorperoxybenzoesäure (MCPBA, 77 %, 9,12 g, 40,8 mmol) behandelt. Nach 30 min Rühren wurde die Reaktionsmischung mit 1%iger Na2CO3-Lösung (2 × 75 ml) und Kochsalzlösung gewaschen. Dann wurde die organische Schicht über Na2SO4 getrocknet und aufkonzentriert, was 10,6 g 2-{2-[2-(2-Methoxyethyl)-5-oxido-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl]ethoxy}ethylcarbamidsäure-tert-butylester in Form eines orangefarbenen Schaums ergab, der ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • Teil I
  • Eine Lösung von 2-{2-[2-(2-Methoxyethyl)-5-oxido-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl]ethoxy}ethylcarbamidsäure-tert-butylester (10,6 g, 24,6 mmol) in 100 ml 1,2-Dichlorethan wurde auf 60°C erhitzt und mit 10 ml konzentrierter NH4OH-Lösung behandlt. Die schnell gerührt Lösung wurde über einen Zeitraum von 10 min mit festem p-Toluolsulfonnylchlorid (7,05 g, 37,0 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde mit noch 1 ml konzentrierter NH4OH-Lösung behandelt und dann in einem Druckbehälter verschlossen und weitere 2 h erhitzt. Dann wurde die Reaktionsmischung abgekühlt und mit 100 ml CHCl3 behandelt. Die Reaktionsmischung wurde dann mit H2O, 1%iger Na2CO3-Lösung (2×) und Kochsalzlösung gewaschen. Der organische Teil wurde über Na2SO4 getrocknet und aufkonzentriert, was 10,6 g 2-{2-[4-Amino-2-(2-methoxyethyl)-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin-1-yl]ethoxy}ethylcarbamidsäure-tert-butylester in Form eines braunen Schaums ergab.
  • Teil J
  • 2-{2-[4-Amino-2-(2-methoxyethyl)-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin-1-yl]ethoxy}ethylcarbamidsäure-tert-butylester (10,6 g, 24,6 mmol) wurde mit 75 ml 2 M HCl in EtOH behandelt, wonach die Mischung unter Rühren zum Rückfluß erhitzt wurde. Nach 1,5 h wurde die Reaktionsmischung abgekühlt und filtriert, was einen gummiartigen Feststoff ergab. Der Feststoff wurde mit EtOH und Et2O gewaschen und unter Vakuum getrocknet, was das Hydrochloridsalz in Form eines hellbraunen Feststoffs ergab. Zur Herstellung der freien Base wurde das Hydrochloridsalz in 50 ml H2O gelöst und mit 10%iger NaOH-Lösung behandelt. Die wäßrige Suspension wurde dann bis zur Trocknung aufkonzentriert, wonach der Rückstand mit CHCl3 behandelt wurde. Die erhaltenen Salze wurden abfiltriert, wonach das Filtrat aufkonzentriert wurde, was 3,82 g 1-[2-(2-Aminoethoxy)ethyl]-2-(2-methoxyethyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin in Form eines hellbraunen Pulvers ergab.
    MS 330 (M + H)+;
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,10 (d, J = 8,1 Hz, 1H); 7,66 (d, J = 8,2 Hz, 1H); 7,40 (m, 1H); 7,25 (m, 1H); 6,88 (br s, 2H); 4,78 (t, J = 5,4 Hz, 2H); 3,89 (t, J = 4,8 Hz, 2H); 3,84 (t, J = 6,9 Hz, 2H); 3,54 (t, J = 5,4 Hz, 2H); 3,31 (s, 3H); 3,23 (t, J = 6,6 Hz, 2H); 2,88 (t, J = 5,3 Hz, 2H).
  • Teil K
  • 1-[2-(2-Aminoethoxy)ethyl]-2-(2-methoxyethyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin (750 mg, 2,28 mmol) wurde in 30 ml wasserfreiem CH2Cl2 gelöst und unter N2 auf 0°C abgekühlt. Dann wurde die Reaktionsmischung mit Phenylisocyanat (247 μl, 2,28 mmol) und Et3N (0,64 ml, 4,56 mmol) behandelt und langsam auf Raumtemperatur kommen gelassen. Nach 2 h Rühren wurde die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck zu einem gelben Feststoff aufkonzentriert. Der gelbe Feststoff wurde in einer minimalen Menge CH2Cl2 gelöst und mit EtOAc versetzt, bis die Lösung trübe wurde. Die Mischung wurde über Nacht in den Gefrierschrank gestellt, wobei sich weiße Kristalle bildeten. Die Kristalle wurden abfiltriert und unter Vakuum getrocknet, was 126 mg N-(2-{2-[4-Amino-2-(2-methoxyethyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl]ethoxy}ethyl)-N'-phenylharnstoff ergab. Fp. 171,0–174,0°C;
    MS 449 (M + H)+;
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,50 (s, 1H); 8,05 (d, J = 7,7 Hz, 1H); 7,62 (d, J = 8,8 Hz, 1H); 7,44–7,18 (m, 3H); 7,27–7,18 (m, 3H); 6,88 (t, J = 7,3 Hz, 1H); 6,54 (s, 2H); 6,12 (t, J = 5,5 Hz, 2H); 4,76 (t, J = 4,8 Hz, 2H); 3,88 (t, J = 5,3 Hz, 2H); 3,81 (t, J = 6,7 Hz, 2H); 3,40 (t, J = 6,0 Hz, 2H); 3,28 (s, 3H); 3,25–3,14 (m, 4H);
    13C (75 MHz, DMSO-d6) δ 155, 5, 152, 0, 149, 9, 140, 8, 132,7, 129,0, 126,8, 126,5, 121,5, 121,4, 120,5, 117,9, 115,1, 70,5, 69,4, 58,4, 45,5, 27,6;
    Analyse: berechnet für C24H28N6O3·0,21H2O: %C, 63,73, %H, 6,33, %N, 18,58. Gefunden: %C, 63,33, %H, 6,28, %N, 18,67.
  • BEISPIEL 2 N-(2-{2-[4-Amino-2-(2-methoxyethyl)-6,7,8,9-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl]ethoxy}ethyl)-N'-phenylharnstoff
    Figure 00370001
  • Teil A
  • 1-[2-(2-Aminoethoxy)ethyl]-2-(2-methoxyethyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin (10,0 g, 27,3 mmol) wurde in 50 ml Trifluoressigsäure gelöst und mit PtO2 (1,0 g) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde unter H2 (3 kg/cm2) geschüttelt. Nach 4 d wurden weitere 0,5 g PtO2 zugege ben, wonach die Hydrierung noch 3 d fortgesetzt wurde. Dann wurde der Ansatz über Celite filtriert und unter vermindertem Druck aufkonzentriert, was ein braunes Öl ergab. Das Öl wurde in 200 ml H2O gelöst und dann durch Zugabe von 10%iger NaOH-Lösung basisch gestellt (pH ~ 11). Nach Extraktion mit CHCl3 (5 × 75 ml) wurden die vereinigten organischen Schichten über Na2SO4 getrocknet und aufkonzentriert, was 5, 17 g 1-[2-(2-Aminoethoxy)ethyl]-2-(2-methoxyethyl)-6,7,8,9-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin in Form eines hellbraunen Feststoffs ergab.
    MS 334 (M + H)+;
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5,19 (s, 2H); 4,49 (t, J = 5,4 Hz, 2H); 3,84 (t, J = 6,6 Hz, 2H); 3,71 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 3,36 (t, J = 5,2 Hz, 2H); 3,51 (s, 3H); 3,15 (t, J = 6,6 Hz, 2H); 2,95 (m, 2H); 2,82 (m, 2H); 2,76 (t, J = 5,1 Hz, 2H); 1,84 (m, 4H), 1,47 (br s, 2H).
  • Teil B
  • 1-[2-(2-Aminoethoxy)ethyl]-2-(2-methoxyethyl)-6,7,8,9-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin (919 mg, 2,76 mmol) wurde in 30 ml wasserfreiem CH2Cl2 gelöst und unter N2 auf 0°C abgekühlt. Dann wurde die Reaktionsmischung mit Phenylisocyanat (300 μl, 2,76 mmol) und Et3N (0,77 ml, 5,51 mmol) behandelt und langsam auf Raumtemperatur kommen gelassen. Nach Rühren über Nacht wurde die Reaktionsmischung dann durch Zugabe von gesättigter NaHCO3-Lösung (30 ml) gequencht. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit H2O und Kochsalzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und unter vermindertem Druck aufkonzentriert, was einen gelben Feststoff ergab. Der Feststoff wurde mit Et2O (30 ml) und einigen Tropfen MeOH trituriert. Der Feststoff wurde abfiltriert und unter Vakuum getrocknet, was 460 mg N-(2-{2-[4-Amino-2-(2-methoxyethyl)-6,7,8,9-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl] ethoxy}ethyl)-N'-phenylharnstoff in Form eines weißen Pulvers ergab. Fp. 180–182°C;
    MS 453 (M + H)+;
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8, 51 (s, 1H); 7,37 (d, J = 7,7 Hz, 2H); 7,19 (t, J = 8,2 Hz, 2H); 6,86 (t, J = 7,7 Hz, 1H); 6,11 (t, J = 5,5 Hz, 2H); 5,70 (s, 2H); 4, 43 (t, J = 5, 1 Hz, 2H) ; 3,78–3,69 (m, 4H); 3,39 (t, J = 5,6 Hz, 2H); 3,25 (s, 3H); 3,19 (m, 2H); 3,10 (t, J = 6,8 Hz, 2H); 2,91 (m, 2H); 2,64 (m, 2H); 1,72 (m, 4H);
    13C (75 MHz, DMSO-d6) δ 155,5, 151,3, 149,3, 146,3, 140,8, 138,5, 129,0, 125,0, 121,4, 118,0, 105,6, 70,6, 70,5, 70,4, 58,4, 44,6, 39,2, 32,7, 27,6, 23,8, 23,1, 23,0;
    Analyse: berechnet für C24H32N6O3: %C, 63,70, %H, 7,13, %N, 18,57. Gefunden: %C, 63,33, %H, 7,16, %N, 18,66.
  • BEISPIEL 3 N-(2-{2-[4-Amino-2-(2-methoxyethyl)-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin-1-yl]ethoxy}ethyl)-N-methyl-N'-phenylharnstoff
    Figure 00390001
  • Teil A
  • Natriumhydrid (60%ige Dispersion in Öl, 9,1 g, 228 mmol) wurde in einen Rundkolben gegeben und unter N2 mit Hexangemisch (3×) gewaschen. Das getrocknete Natriumhydrid wurde mit 800 ml wasserfreiem THF behandelt. Dann wurde über einen Zeitraum von 40 min eine Lösung von 2-(2-Azidoethoxy)ethylcarbamidsäure-tert-butylester (41,9 g, 182 mmol) in 200 ml THF zu der gerührten Natriumhydridlösung gegeben. Nach vollständiger Zugabe wurde der Ansatz noch 20 min gerührt und dann mit Methyliodid (13,6 ml, 218 mmol) versetzt. Nach Rühren über Nacht wurde der Ansatz mit 300 ml gesättigter NaHCO3-Lösung gequencht. Dann wurde die Reaktionsmischung mit 200 ml H2O und 1 l Et2O behandelt. Die organische Phase wurde abgetrennt und mit H2O und Kochsalzlösung gewaschen. Der organische Teil wurde dann über MgSO4 getrocknet und unter vermindertem Druck aufkonzentriert, was 41,9 g 2-(2-Azidoethoxy)ethyl(methyl)carbamidsäure-tert-butylester in Form einer gelben Flüssigkeit ergab.
  • Teil B
  • Eine Lösung von 2-(2-Azidoethoxy)ethyl(methyl)carbamidsäure-tert-butylester (41,9 g, 170 mmol) in 600 ml MeOH wurde mit 2,5 g 10 % Pd auf Kohle behandelt und 24 h unter H2 (3 kg/cm2) geschüttelt. Dann wurde die Lösung über eine Celiteschicht filtriert und aufkonzentriert, was 37,2 g rohen 2-(2-Aminoethoxy)ethyl(methyl)carbamidsäure-tert-butylester in Form einer hellgelben Flüssigkeit ergab.
  • Teil C
  • Eine gerührte Lösung von 4-Chlor-3-nitrochinolin (32,3 g, 155 mol) in 400 ml wasserfreiem CH2Cl2 wurde unter N2 mit Triethylamin (43,1 ml, 310 mmol) und 2-(2-Aminoethoxy)ethyl(methyl)carbamidsäure-tert-butylester (37,2 g, 171 mmol) behandelt. Nach Rühren über Nacht wurde die Reaktionsmischung mit H2O (2 × 300 ml) und Kochsalzlösung (300 ml) gewaschen. Der organische Teil wurde über Na2SO4 getrocknet und aufkonzentriert, was ein braunes Öl ergab. Durch Säulenchromatographie (SiO2, 33% Essigsäureethylester/Hexangemisch –67% Essigsäure ethylester/Hexangemisch wurden 46,7 g Methyl(2-{2-[(3-nitrochinolin-4-yl)amino]ethoxy}ethyl)carbamidsäure-tert-butylester in Form eines gelben Feststoffs erhalten.
  • Teil D
  • Eine Lösung von Methyl(2-{2-[(3-nitrochinolin-4-yl)amino]ethoxy}ethyl)carbamidsäure-tert-butylester (6,56 g, 16,8 mmol) in 75 ml Toluol wurde mit 0,5 g 5% Pt auf Kohle behandelt und 24 h unter H2 (3 kg/cm2) geschüttelt. Dann wurde die Lösung über eine Celiteschicht filtriert und aufkonzentriert, was 6,8 g rohen (2-{2-[(3-Aminochinolin-4-yl)amino]ethoxy}ethyl(methyl) carbamidsäure-tert-butylester in Form eines orangefarbenen Sirups ergab, der ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • Teil E
  • Eine Lösung von (2-{2-[(3-Aminochinolin-4-yl)amino]ethoxy}ethyl(methyl)carbamidsäure-tert-butylester (6,05 g, 16,8 mmol) in 200 ml wasserfreiem CH2Cl2 wurde auf 0°C abgekühlt und mit Triethylamin (2,40 ml, 17,2 mmol) behandelt. Dann wurde über einen Zeitraum von 5 min Methoxypropionylchlorid (1,72 ml, 17,2 mmol) zugetropft. Dann wurde der Ansatz auf Raumtemperatur erwärmt und noch 3 h gerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck zu einem orangefarbenen Feststoff aufkonzentriert. Dieser wurde in 200 ml EtOH gelöst und mit 7,2 ml Triethylamin versetzt. Die Mischung wurde zum Rückfluß erhitzt und über Nacht unter N2 gerührt. Dann wurde der Ansatz unter vermindertem Druck bis zur Trockne aufkonzentriert und mit 300 ml Et2O behandelt. Dann wurde die Mischung filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck aufkonzentriert, was einen braunen Feststoff ergab. Dieser wurde in 300 ml CH2Cl2 gelöst und mit H2O und Kochsalzlösung gewaschen. Der organische Teil wurde über Na2SO4 getrocknet und unter vermindertem Druck aufkonzentriert, was ein braunes Öl ergab. Das Öl wurde in 100 ml heißem MeOH gelöst und mit Aktivkohle behandelt. Die heiße Lösung wurde filtriert und aufkonzentriert, was 7,20 g 2-{2-[2-(2-Methoxyethyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl]ethoxy}ethyl(methyl)carbamidsäure-tert-butylester in Form eines gelben Sirups ergab.
  • Teil F
  • Eine Lösung von 2-{2-[2-(2-Methoxyethyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl]ethoxy}ethyl(methyl)carbamidsäure-tert-butylester (7,20 g, 16,8 mmol) in 200 ml CH2Cl2 wurde mit MCPBA (77%, 4,32 g, 19,3 mmol) behandelt. Nach 6 h Rühren wurde die Reaktionsmischung mit gesättigter NaHCO3-Lösung behandelt, wonach die Schichten getrennt wurden. Der organische Teil wurde mit H2O und Kochsalzlösung gewaschen und dann über Na2SO4 getrocknet und aufkonzentriert, was 7,05 g 2-{2-[2-(2-Methoxyethyl)-5-oxido-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl]ethoxy}ethyl(methyl)carbamidsäure-tert-butylester in Form eines hellbraunen Feststoffs ergab.
  • Teil G
  • Eine Lösung von 2-{2-[2-(2-Methoxyethyl)-5-oxido-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl]ethoxy}ethyl(methyl)carbamidsäure-tert-butylester (7,05 g, 15,9 mmol) in 100 ml 1,2-Dichlorethan wurde auf 80°C erhitzt und mit 5 ml konzentrierter NH4OH-Lösung behandelt. Die schnell gerührte Lösung wurde über einen Zeitraum von 10 min mit festem p-Toluolsulfonylchlorid (3,33 g, 17,5 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde mit weiteren 5 ml konzentrierter NH4OH-Lösung behandelt und dann in einem Druckbehälter verschlossen und noch 4 h erhitzt. Dann wurde die Reaktionsmischung abgekühlt und mit 100 ml CH2Cl2 behandelt. Dann wurde die Reaktionsmischung mit H2O, 1%iger Na2CO3-Lösung (3×) und Kochsalzlösung gewaschen. Der organische Teil wurde über Na2SO4 getrocknet und aufkonzentriert, was 6,50 g 2-{2-[4-Amino-2-(2-methoxyethyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl]ethoxy} ethyl(methyl)carbamidsäure-tert-butylester in Form eines braunen Öls ergab.
  • Teil H
  • Eine Lösung von 2-{2-[4-Amino-2-(2-methoxyethyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl]ethoxy}ethyl(methyl)carbamidsäure-tert-butylester (6,50 g, 14,7 mmol) wurde in 100 ml EtOH gelöst und mit 20 ml 2 M HCl in EtOH behandelt, wonach die Mischung unter Rühren zum Rückfluß erhitzt wurde. Nach 6 h wurde die Reaktionsmischung abgekühlt und filtriert, was einen gummiartigen Feststoff ergab. Der Feststoff wurde mit EtOH und Et2O gewaschen und unter Vakuum getrocknet, was das Hydrochloridsalz in Form eines helbraunen Pulvers ergab. Zur Herstellung der freien Base wurde das Hydrochloridsalz in 50 ml H2O gelöst und mit 5 ml konzentriertem NH4OH behandelt. Die wäßrige Suspension wurde mit CH2Cl2 (5 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Na2SO4 getrocknet und auf konzentriert, was 3,93 g 2-(2-Methoxyethyl)-1-{2-[2-(methylamino)ethoxy]ethyl}-1H-imidazo(4,5-c]chinolin-4-amin in Form eines hellbraunen Pulvers ergab.
    MS 344 (M + H)+;
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,07 (d, J = 7,7 Hz, 1H); 7,62 (dd, J = 1,0, 8,3 Hz, 1H); 7,42 (ddd, J = 1,0, 7,1, 8,2 Hz, 1H); 7,22 (ddd, J = 1,1, 7,1, 8,2 Hz, 1H); 6,49 (s, 2H); 4,75 (t, J = 5,1 Hz, 2H); 3,83 (t, J = 6,8 Hz, 4H); 3,35 (t, J = 5,6 Hz, 2H); 3,30 (s, 3H); 3,21 (t, J = 6,9 Hz, 2H); 2,45 (t, J = 5,6 Hz, 2H); 2,12 (s, 3H).
  • Teil I
  • 2-(2-Methoxyethyl)-1-{2-[2-(methylamino)ethoxy]ethyl}-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin (929 mg, 2,71 mmol) wurde in 30 ml wasserfreiem CH2Cl2 gelöst und mit Phenylisocyanat (300 μl, 2,76 mmol) behandelt. Nach Rühren unter N2 über Nacht wurde die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Durch Reinigung mittels Säulenchromatographie (SiO2, 3% MeOH/CHCl3 mit wäßrigem NH4OH gesättigt) wurde das Produkt in Form eines weißen Feststoffs erhalten. Durch Kristallisation aus H2O und MeOH wurden 610 mg N-(2-{2-[4-Amino-2-(2-methoxyethyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl]ethoxy}ethyl)-N-methyl-N'-phenylharnstoff in Form von schuppigen weißen Kristallen erhalten. Fp. 184,8–185,8°C;
    MS 463 (M + H)+;
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,16 (s, 1H); 8,06 (d, J = 7,7 Hz, 1H); 7,61 (dd, J = 1,0, 8,3 Hz, 1H); 7,43–7,38 (m, 3H); 7,25–7,17 (m, 3H); 6,91 (t, J = 7,3 Hz, 1H); 6,47 (s, 2H); 4,76 (t, J = 5,0 Hz, 2H); 3,88 (t, J = 5,1 Hz, 2H); 3,78 (t, J = 6,8 Hz, 2H); 3,48 (t, J = 5,2 Hz, 2H); 3,39 (t, J = 5,4 Hz, 2H); 3,27 (s, 3H); 3,20 (t, J = 6,8 Hz, 2H); 2,82 (s, 3H); 13C-NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 155,6, 152,0, 151,9, 145,1, 140,9, 132,7, 128,5, 126,7, 126,6, 122,0, 121,4, 120,5, 120,1, 115,1, 70,5, 69,6, 69,4, 58,4, 47,7, 45,5, 35,4, 27,6.
    Analyse: berechnet für C25H30N6O3·0,12H2O: %C, 64,62; %H, 6,56; %N, 18,08. Gefunden: %C, 64,69; %H, 6,65; %N, 18,09.
  • BEISPIEL 4 N-(2-{2-[4-Amino-2-(2-methoxyethyl)-6,7,8,9-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl]ethoxy}ethyl)-N-methyl-N'-phenylharnstoff
    Figure 00450001
  • Teil A
  • 2-(2-Methoxyethyl)-1-{2-[2-(methylamino)ethoxy]ethyl}-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin (4,22 g, 12,3 mmol) wurde in 25 ml Trifluoressigsäure gelöst und mit PtO2 (0,5 g) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde unter H2 (3 kg/cm2) geschüttelt. Nach 4 d wurden weitere 0,5 g PtO2 zugegeben, wonach die Hydrierung noch 3 d fortgesetzt wurde. Dann wurde der Ansatz über Celite filtriert und unter vermindertem Druck zu einem gelben Öl aufkonzentriert. Das gelbe Öl wurde in 50 ml H2O gelöst und mit 50 ml CHCl3 extrahiert. Der organische Teil wurde abgetrennt und verworfen. Der wäßrige Teil wurde dann durch Zugabe von 10%iger NaOH-Lösung basisch gestellt (pH ~ 12). Nach Extraktion mit CHCl3 (6 × 50 ml) wurden die vereinigten organischen Schichten über Na2SO4 getrocknet und zu einem braunen Öl aufkonzentriert. Das braune Öl wurde in 100 ml heißem MeOH gelöst und mit 1 g Aktivkohle behandelt. Die heiße Lösung wurde über Celite filtriert und bis zur Trockne aufkonzentriert. Der erhaltene gummiartige Feststoff wurde mehrmals mit Et2O aufkonzentriert, was 3,19 g 2-(2-Methoxyethyl)-1-{2-[2-(methylamino)ethoxy]ethyl}-6,7,8,9-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin in Form eines gebrochen weißen Pulvers ergab.
    MS 348 (M + H)+;
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4,84 (s, 2H); 4,48 (t, J = 5,7 Hz, 2H); 3,84 (t, J = 6,7 Hz, 2H); 3,70 (t, J = 5,7 Hz, 2H); 3,46 (t, J = 5,1 Hz, 2H); 3,36 (s, 3H); 3,14 (t, J = 6,7 Hz, 2H); 2,96 (m, 2H); 2,83 (m, 2H); 2,65 (t, J = 5,1 Hz, 2H); 2,36 (s, 3H); 1,85 (m, 4H).
  • Teil B
  • 2-(2-Methoxyethyl)-1-{2-[2-(methylamino)ethoxy]ethyl}-6,7,8,9-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin (750 mg, 2,16 mmol) wurden in 30 ml wasserfreiem CH2Cl2 gelöst und mit Phenylisocyanat (239 μl, 2,20 mmol) behandelt. Nach Rühren unter N2 über Nacht wurde die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Durch Umkristallisieren aus EtOAc zu CH2Cl2 wurden 170 mg N-(2-{2-[4-Amino-2-(2-methoxyethyl)-6,7,8,9-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl]ethoxy}ethyl)-N-methyl-N'-phenylharnstoff in Form von lockeren weißen Kristallen erhalten. Fp. 167,7–170,0 °C;
    MS 467 (M + H)+;
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,17 (s, 1H); 7,43 (d, J = 7,6 Hz, 2H); 7,21 (t, J = 7,9 Hz, 2H); 6,91 (t, J = 7,3 Hz, 1H); 5,65 (s, 2H); 4,43 (t, J = 5,0 Hz, 2H); 3,72 (t, J = 7,0 Hz, 2H); 3,70 (t, J = 5,2 Hz, 2H); 3,46–3,41 (m, 4H); 3,24 (s, 3H); 3,07 (t, J = 6,9 Hz, 2H); 2,92 (m, 2H); 2,85 (s, 3H); 2,64 (m, 2H); 1,72 (m, 4H);
    13C-NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 155,6, 151,2, 149,3, 146,3, 140,9, 138,4, 128,5, 124,9, 122,0, 120,1, 105,5, 70,7, 70,5, 69,5, 58,4, 48,0, 44,6, 35,5, 32,8, 27,6, 23,8, 23,1, 23,0.
    Analyse: berechnet für C25H34N6O3: %C, 64,36; %H, 7,35; %N, 18,01. Gefunden: %C, 64,04; %H, 7,38; %N, 18,02.
  • BEISPIEL 5 N-(2-{2-[4-amino-2-(2-methoxyethyl)-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin-1-yl]ethoxy}ethyl)morpholin-4-carboxamid
    Figure 00470001
  • Unter Stickstoffatmosphäre wurde 1-[2-(2-Aminoethoxy)ethyl]-2-(2-methoxyethyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin (0,75 g, 2,3 mmol) unter gelindem Erwärmen und kräftigem Rühren in Dichlormethan (30 ml) und Triethylamin (0,64 ml, 4,6 mmol) gelöst. Die Lösung wurde in einem Eis/Wasser-Bad abgekühlt und tropfenweise mit 4-Morpholincarbonylchlorid (0,27 ml, 2,3 mmol) versetzt. Dann wurde das Kühlbad weggenommen und der Ansatz noch 4 h gerührt. Der Ansatz wurde durch Zugabe von gesättigtem Natriumhydrogencarbonat (25 ml) gequencht. Nach Phasentrennung wurde die organische Schicht mit Wasser (3 × 25 ml) und Kochsalzlösung (25 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert und aufkonzentriert, was einen gelben Schaum ergab. Das Produkt wurde aus Dichlormethan und Essigsäureethylester umkristallisiert. Die Kristalle wurden zur Entfernung von Lösungsmittelresten mit Ether (2 × 5 ml) trituriert. Das schließlich erhaltene Produkt wurde im Vakuumofen getrocknet, was 200 mg N-(2-{2-[4-Amino-2-(2-methoxyethyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl]ethoxy}ethyl)morpholin-4-carboxamid in Form eines hellbraunen kristallinen Feststoffs ergab, Fp. 164–166°C.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,06 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,42 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,23 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,51 (s, 2H), 6,33 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 4,74 (t, J = 4,3 Hz, 2H), 3,85–3,81 (m, 4H), 3,49 (t, J = 4,3 Hz, 4H), 3,33 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 3,30 (s, 3H), 3,21 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,14 (t, J = 4,5 Hz, 4H), 3,08 (t, J = 6,0 Hz, 2H);
    13C-NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 157,8, 151,9, 145,0, 132,7, 126,7, 126,6, 121,4, 120,5, 115,1, 70,4, 70,2, 69,2, 58,4, 45,5, 44,0, 27,6;
    Analyse: berechnet für C22H30N6O4: %C, 59,71, %H, 6,83, %N, 18,99. Gefunden: %C, 59,71, %H, 6,80, %N, 18,78; MS(Cl) m/e 443 (M + H).
  • BEISPIEL 6 N-(2-{2-[4-Amino-2-(2-methoxyethyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl]ethoxy}ethyl)-N-methylmorpholin-4-carboxamid
    Figure 00480001
  • 2-(2-Methoxyethyl)-1-{2-[2-(methylamino)ethoxy]ethyl}-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin (802 mg, 2,34 mmol) wurde in 30 ml wasserfreiem CH2Cl2 gelöst und unter N2 auf 0°C abgekühlt. Die gerührte Lösung wurde mit Et3N (0,65 ml, 4,68 mmol) und Morpholincarbonylchlorid (273 μl, 2,34 mmol) versetzt, wonach der Ansatz über Nacht auf Raumtemperatur kommen gelassen wurde. Dann wurde die Reaktionsmischung durch Zugabe von gesättigter NaHCO3-Lösung (30 ml) und CH2Cl2 (30 ml) gequencht. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit H2O und Kochsalzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Durch Reinigung mittels Säulenchromatographie (SiO2, 2–5 % MeOH/CHCl3 gesättigt mit wäßrigem NH4OH) wurde das Produkt in Form eines farblosen Schaums erhalten. Durch Kristallisation aus EtOAc wurden 640 mg N-(2-{2-[4-Amino- 2-(2-methoxyethyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl]ethoxy}ethyl)-N-methylmorpholin-4-carboxamid in Form von weißen Kristallen erhalten. Fp. = 121,8–122,3°C.

    MS 457 (M + H)+;
    1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,06 (dd, J = 0,9, 8,3 Hz, 1H); 7,61 (dd, J = 1,1, 8,3 Hz, 1H); 7,41 (ddd, J = 1,2, 7,0, 8,3 Hz, 1H); 7,22 (ddd, J = 1,3, 7,0, 8,1 Hz, 1H); 6,44 (s, 2H); 4,74 (t, J = 5,2 Hz, 2H); 3,84 (t, J = 5,2 Hz, 2H); 3,82 (t, J = 6,9 Hz, 2H); 3,50–3,43 (m, 6H); 3,30 (s, 3H); 3,20 (t, J = 6,9 Hz, 2H); 3,16 (t, J = 5,5 Hz, 2H); 2,88 (t, J = 4,7 Hz, 4H) ; 2, 59 (s, 3H) ;
    13C-NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 163,8, 152, 0,151,8, 145,2, 132,7, 126,7, 121,3, 120,6, 115,1, 70,4, 69,4, 68,9, 66,1, 58,5, 49,1, 47,3, 45,5, 36,9, 27,7.
    Analyse: berechnet für C23H32N6O4: %C, 60,51; %H, 7,07; %N, 18,41. Gefunden: %C, 60,56; %H, 6,85; %N, 18,19.
  • BEISPIELE 7–21
  • Teil A
  • Eine Lösung von 2-{2-[(3-Aminochinolin-4-yl)amino]ethoxy}ethylcarbamidsäure-tert-butylester (3,46 g, 10,0 mmol) in 50 ml Toluol wurde mit Orthovaleriansäuretriethylester (2,5 ml, 14,5 mmol) behandelt, wonach die Reaktionsmischung zum Rückfluß erhitzt wurde. Dann wurde eine 25-mg-Portion Pyridiniumhydrochloride zugegeben und noch 4 h am Rückfluß erhitzt. Dann wurde der Ansatz unter vermindertem Druck bis zur Trockne aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mit 50 ml CH2Cl2 gelöst und mit gesättigtem NaHCO3, H2O und Kochsalzlösung gewaschen. Der organische Teil wurde über Na2SO4 getrocknet und aufkonzentriert, was ein grünes Öl ergab. Das grüne Öl wurde in 50 ml heißem MeOH gelöst und mit Aktivkohle behandelt. Die heiße Lösung wurde filtriert und aufkonzentriert, was 4,12 g 2-[2-(2-Butyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)ethoxy]-ethylcarbamidsäure-tert-butylester in Form eines gelben Öls ergab.
  • Teil B
  • Eine Lösung von 2-[2-(2-Butyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)ethoxy]ethylcarbamidsäure-tert-butylester (4,12 g, 10,0 mmol) in 50 ml CH2Cl2 wurde mit 3-Chlorperoxybenzoesäure (MCPBA, 77 %, 2,5 g, 11,2 mmol) behandelt. Nach 5 h Rühren wurde die Reaktionsmischung mit gesättigter NaHCO3-Lösung behandelt, wonach die Schichten getrennt wurden. Der organische Teil wurde mit H2O und Kochsalzlösung gewaschen und dann über Na2SO4 getrocknet und aufkonzentriert, was 3,68 g 2-[2-(2-Butyl-5-oxido-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)ethoxy]ethylcarbamidsäure-tert-butylester in Form eines hellbraunen Schaums ergab.
  • Teil C
  • Eine Lösung von 2-[2-(2-Butyl-5-oxido-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)ethoxy]ethylcarbamidsäure-tert-butylester (3,68 g, 8,60 mmol) in 100 ml 1,2-Dichlorethan wurde auf 80°C erhitzt und mit 10 ml konzentrierter NH4OH-Lösung behandelt. Die schnell gerührte Lösung wurde über einen Zeitraum von 10 min mit festem p-Toluolsulfonylchlorid (1,87 g, 9,81 mmol) versetzt. Dann wurde die Reaktionsmischung in einem Druckbehälter verschlossen und noch 2 h erhitzt. Dann wurde die Reaktionsmischung abgekühlt und mit 100 ml CH2Cl2 behandelt. Dann wurde die Reaktionsmischung mit H2O, 1%iger Na2CO3-Lösung (3×) und Kochsalzlösung gewaschen. Der organische Teil wurde über Na2SO4 getrocknet und aufkonzentriert, was 3,68 g 2-[2-(4-Amino-2-butyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)ethoxy]ethylcarbamidsäure-tert-butylester in Form eines hellbraunen Schaums ergab.
  • Teil D
  • Eine Lösung von 2-[2-(4-Amino-2-butyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)ethoxy]ethylcarbamidsäure-tert-butylester (3,68 g, 8,60 mmol) wurde in 20 ml 2 M HCl in EtOH suspendiert, wonach die Mischung unter Rühren zum Rückfluß erhitzt wurde. Nach 3 h wurde die Reaktionsmischung zu einem Feststoff aufkonzentriert. Der Feststoff wurde mit heißem EtOH (50 ml) trituriert und filtriert, was 2,90 g des Produks in Form des Hydrochloridsalzes ergab. Zur Herstellung der freien Base wurde das Hydrochloridsalz in 50 ml H2O gelöst und mit 5 ml konzentriertem NH4OH behandelt. Die wäßrige Suspension wurde mit CH2Cl2 (3 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Na2SO4 getrocknet und aufkonzentriert, was 1-[2-(2-Aminoethoxy)ethyl]-2-butyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin in Form eines hellbraunen Pulvers ergab.
    MS 328 (M + H)+;
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,95 (d, J = 8,3 Hz, 1H); 7,83 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 7,50 (m, 1H); 7,30 (m, 1H); 5,41 (s, 2H); 4,69 (t, J = 5,6 Hz, 2H); 3,93 (t, J = 5,6 Hz, 2H); 3,39 (t, J = 5,1 Hz, 2H); 2,97 (t, J = 7,9 Hz, 2H); 2,76 (t, J = 5,1 Hz, 2H); 1,89 (m, 2H); 1,52 (m, 2H); 1,26 (br s, 2H); 1,01 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
  • Teil E
  • Die Verbindungen in der nachstehenden Tabelle wurden gemäß der Synthesemethode von Schritt (7) von Reaktionsschema I oben nach der folgenden allgemeinen Methode hergestellt.
  • Das Isocyanat (84 μmol) wurde in ein Reagenzglas mit einer Lösung von 1-[2-(2-Aminoethoxy)ethyl]-2-butyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin (25 mg, 76 μmol) in Dichlormethan (5 ml) gegeben. Das Reagenzglas wurde verschlossen und dann 20 h bei Umgebungstemperatur auf einen Schüttler gestellt. Das Lösungsmittel wurde durch Vakuumzentrifugation entfernt. Der Rückstand wurde mittels halbpräparativer HPLC nach der oben beschriebenen Methode gereinigt. Die Struktur der freien Base und die beobachtete genaue Masse (M + H) sind in der nachstehenden Tabelle angegeben.
  • Figure 00530001
  • Figure 00540001
  • Figure 00550001
  • Figure 00560001
  • BEISPIELE 22–26
  • Teil A
  • Nach der allgemeinen Methode von Teil A der Beispiele 7–21 wurde 4-Piperidinethanol (10 g, 77,4 mmol) mit Di-tert-butyldicarbonat (17,7 g, 81,3 mmol) umgesetzt, was 13,1 g 4-(2-Hydroxyethyl)piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester in Form eines klaren Öls ergab.
  • Teil B
  • Eine Lösung von Imidazol (3,89 g, 57,1 mmol) und Triphenylphosphin (14,98 g, 57,1 mmol) in Dichlormethan (350 ml) wurde in drei Portionen mit Iod (7,97 g) versetzt. Nach fünf Minuten wurde eine Lösung der Substanz aus Teil A in Dichlormethan (70 ml) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach Zugabe von mehr Iod (7,97 g) wurde der Ansatz 1 h bei Umgebungstemperatur gerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung mit gesättigtem Natriumthiosulfat (2×) und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und dann unter vermindertem Druck auf konzentriert, was einen öligen Rückstand ergab. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie (Kieselgel unter Verwendung von 20% Essigsäureethylester in Hexangemisch als Elutionsmittel) gereinigt, was 15,52 g 4-(2-Iodethyl)piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester in Form eines blaßgelben Öls ergab.
  • Teil C
  • Unter Stickstoffatmosphäre wurde 2-(1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)butan-1-ol (6,5 g, 26,9 mmol) in drei Portionen zu einer Lösung von Natriumhydrid (1,4 g 60%iges Material, 35,0 mmol) in wasserfreiem N,N-Dimethylformamid gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 45 Minuten rühren gelassen, wonach die Gasentwicklung aufgehört hatte. Dann wurde über einen Zeitraum von 15 Minuten 4-(2-Iodethyl)piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester (10,05 g, 29,6 mmol) zugetropft. Die Reaktionsmischung wurde 2,5 h bei Umgebungstemperatur rühren gelassen und dann auf 100°C erhitzt und über Nacht gerührt. Die Reaktion war gemäß HPLC-Analyse etwa 35% vollständig. Nach Zugabe von gesättigter Ammoniumchloridlösung wurde die erhaltene Mischung 20 Minuten rühren gelassen und dann mit Essigsäureethylester (2×) extrahiert. Die Essigsäureethylesterextrakte wurden mit Wasser (2×) und dann mit Kochsalzlösung gewaschen, vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und dann unter vermindertem Druck zu einem braunen Öl aufkonzentriert. Das Öl wurde mittels Säulenchromatographie (Kieselgel unter Verwendung von 30% Essigsäure ethylester in Hexangemisch, 50% Essigsäureethylester in Hexangemisch und Essigsäureethylester als Elutionsmittel) gereinigt, was 2,2 g 4-{2-[2-(1H-Imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)butoxy]ethyl}piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester ergab.
  • Teil D
  • Nach der allgemeinen Methode der Beispiele 7–21, Teil H, wurde die Substanz aus Teil C oxidiert, was 4-{2-[2-(5-Oxido-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)butoxy]ethyl}piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester in Form eines Öls ergab.
  • Teil E
  • Eine Lösung der Substanz aus Teil D in Dichlormethan (20 ml) wurde mit Ammoniumhydroxidlösung (20 ml) versetzt. Dann wurde über einen Zeitraum von fünf Minuten eine Lösung von Tosylchlorid (0,99 g, 5,2 mmol) in Dichlormethan (10 ml) zugegeben. Die erhaltene zweiphasige Reaktionsmischung wurde über Nacht rühren gelassen. Dann wurde die Reaktionsmischung mit Chloroform und gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung verdünnt. Nach Trennung der Schichten wurde die organische Schicht über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und dann unter vermindertem Druck zu einem braunen Glas auf konzentriert. Diese Substanz wurde mittels Säulenchromatographie (Kieselgel unter Verwendung von 50% Essigsäureethylester in Hexangemisch und dann Essigsäureethylester als Elutionsmittel) gereinigt, was 1,0 g 4-{2-[2-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)butoxy]ethyl}piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester in Form eines blaßgelben glasartigen Schaums ergab.
  • Teil F
  • Unter Stickstoffatmosphäre wurden 4-{2-[2-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)butoxy]ethyl}piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester (1,00 g, 2,1 mmol) und 2 N ethanolische Salzsäure (10 ml, 20 mmol) vereinigt, wonach die Lösung 14 h bei Umgebungstemperatur gerührt wurde. Der nach Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum erhaltene hellbraune Feststoff wurde in Wasser gelöst. Dann wurde gesättigtes wäßriges Natriumhydrogencarbonat zugegeben, bis der pH-Wert 10 erreichte. Nach Extraktion mit Dichlormethan (3×) wurden die organischen Fraktionen vereinigt, mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert und im Vakuum vom größten Teil des Lösungsmittels befreit. Durch Zugabe von Hexan bildete sich ein Niederschlag. Durch Vakuumfiltration wurden 0,5 g 1-{1-[(2-Piperidin-4-ylethoxy)methyl]propyl}-1H-imidazo(4,5-c]chinolin-4-amin in Form eines hellbraunen Pulvers erhalten.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8,34 (bs, 1H), 8,19 (d, J = 8,49 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 8,31, 1,13 Hz, 1H), 7,45–7,39 (m, 1H), 7,25–7,19 (m, 1H), 6,55 (s, 2H), 5,25–5,15 (m, 1H), 4,00–3,80 (m, 2H), 3,5–3,3 (m, 2H), 2,8–2,64 (m, 2H), 2,22–2,11 (m, 2H), 2,09–1,99 (m, 2H), 1,8–1,63 (bs, 1H), 1,37–1,0 (m, 5H), 0,95–0,7 (m, 5H);
    13C-NMR (75 MHz, DMSO-d6): δ 152,8, 145,8, 140,6, 133,0, 127,8, 127,0, 126,9, 121,3, 121,0, 115,5, 71,8, 68,1, 58,4, 46,1, 36,3, 33,1, 32,7, 24,5, 9,9; MS (CI) m/e 368,2459 (berechnet für C21H30N5O: 368,2450).
  • Teil G
  • Die Verbindungen in der nachstehenden Tabelle wurden gemäß der Synthesemethode von Schritt (7) von Reaktionsschema I oben nach der folgenden allgemeinen Methode hergestellt.
  • Das Isocyanat bzw. Isothiocyanat (75 μmol) wurde in ein Reagenzglas mit einer Lösung von 1-{1-[(2-Piperidin-4-ylethoxy)methyl]propyl}-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin (25 mg, 68 μmol) in Dichlormethan (5 ml) gegeben. Das Reagenzglas wurde verschlossen und dann 20 h bei Umgebungstemperatur auf einen Schüttler gestellt. Das Lösungsmittel wurde durch Vakuumzentrifugation entfernt. Der Rückstand wurde mittels halbpräparativer HPLC nach der oben beschriebenen Methode gereinigt. Die Struktur der freien Base und die beobachtete genaue Masse (M + H) sind in der nachstehenden Tabelle aufgeführt.
  • Figure 00600001
  • Figure 00610001
  • Figure 00620001
  • Figure 00630001
  • BEISPIELE 37–44
  • Teil A
  • Eine Lösung von 2-{2-[(3-Aminochinolin-4-yl)amino]ethoxy}ethylcarbamid-tert-butylester (6,92 g, 20,0 mmol) in 100 ml Toluol wurde mit Orthoameisensäuretriethylester (4,65 ml, 28,0 mmol) behandelt, wonach die Reaktionsmischung zum Rückfluß erhitzt wurde. Nach Zugabe einer 100-mg-Portion Pyridiniumhydrochlorid wurde noch 2 h am Rückfluß erhitzt. Dann wurde der Ansatz unter vermindertem Druck bis zur Trocknung auf konzentriert.
  • Der Rückstand wurde in 200 ml CH2Cl2 gelöst und mit gesättigtem NaHCO3, H2O und Kochsalzlösung gewaschen. Der organische Teil wurde über Na2SO4 getrocknet und aufkonzentriert, was ein grünes Öl ergab. Das grüne Öl wurde in 200 ml heißem MeOH gelöst und mit 10 g Aktivkohle behandelt. Die heiße Lösung wurde filtriert und aufkonzentriert, was 5,25 g 2-[2-(1H-Imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)ethoxy]ethylcarbamidsäure-tert-butylester in Form eines hellgelben Sirups ergab.
  • Teil B
  • Eine Lösung von 2-[2-(1H-Imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)ethoxy]ethylcarbamidsäure-tert-butylester (5,25 g, 14,7 mmol) in 200 ml CH2Cl2 wurde mit MCPBA (77%, 3,63 g, 16,3 mmol) behandelt. Nach Rühren über Nacht wurde die Reaktionsmischung mit gesättigter NaHCO3-Lösung behandelt, wonach die Schichten getrennt wurden. Der organische Teil wurde mit H2O und Kochsalzlösung gewaschen und dann über Na2SO4 getrocknet und aufkonzentriert, was 4,60 g 2-[2-(5-Oxido-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)ethoxy]ethylcarbamidsäure-tert-butylester in Form eines hellbraunen Schaums ergab.
  • Teil C
  • Eine Lösung von 2-[2-(5-Oxido-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)ethoxy]ethylcarbamidsäure-tert-butylester (4,60 g, 12,4 mmol) in 150 ml 1,2-Dichlorethan wurde auf 80°C erhitzt und mit 10 ml konzentrierter NH4OH-Lösung behandelt. Die schnell gerührte Lösung wurde über einen Zeitraum von 10 min mit festem p-Toluolsulfonylchlorid (2,71 g, 14,2 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde mit weiteren 2 ml konzentrierter NH4OH-Lösung behandelt und dann in einem Druckbehälter verschlossen und noch 3 h erhitzt. Dann wurde die Reaktionsmischung abgekühlt und mit 100 ml CH2Cl2 behandelt. Dann wurde die Reaktionsmischung mit H2O, 1%iger Na2Cl3-Lösung (3×) und Kochsalzlösung gewaschen. Der organische Teil wurde über Na2SO4 getrocknet und aufkonzentriert, was 4,56 g 2-[2-(4-Amino-1H-imidazo [4,5-c]chinolin-1-yl)ethoxy]ethylcarbamidsäure-tert-butylester in Form eines hellbraunen Schaums ergab.
  • Teil D
  • 2-[2-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)ethoxy]ethylcarbamidsäure-tert-butylester (4,56 g, 12,3 mmol) wurde in 100 ml EtOH gelöst und mit 30 ml 2 M HCl in EtOH behandelt, wonach die Mischung unter Rühren zum Rückfluß erhitzt wurde. Nach 3 h wurde die Reaktionsmischung zu einem Feststoff aufkonzentriert. Der Feststoff wurde mit heißem EtOH (100 ml) trituriert und filtriert, was das Produkt in Form des Hydrochloridsalzes ergab. Zur Herstellung der freien Base wurde das Hydrochloridsalz in 50 ml H2O gelöst und mit 5 ml konzentriertem NH4OH behandelt. Die wäßrige Suspension wurde mit CH2Cl2 (5 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Na2SO4 getrocknet und aufkonzentriert, was 1,35 g 1-[2-(2-Aminoethoxy) ethyl]-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin in Form eines hellbraunen Pulvers ergab.
    MS 272 (M + H)+;
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,98 (d, J = 8, 2 Hz, 1H); 7,88 (s, 1H); 7,84 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 7,54 (m, 1H); 7,32 (m, 1H); 5,43 (s, 2H); 4,74 (t, J = 5,2 Hz, 2H); 3,97 (t, J = 5,2 Hz, 2H); 3,42 (t, J = 5,1 Hz, 2H); 2,78 (t, J = 5, 1 Hz, 2H); 1,10 (br s, 2H).
  • Teil E
  • Die Verbindungen in der nachstehenden Tabelle wurden gemäß der Synthesemethode von Schritt (7) von Reaktionsschema I oben nach der folgenden allgemeinen Methode hergestellt.
  • 1-[2-(2-Aminoethoxy)ethyl]-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin (20 mg, 74 μmol) und 1-Methyl-2-pyrrolidinon (5 ml) wurden in einem Reagenzglas vereinigt und dann unter Erhitzen mit Ultraschall behandelt, was eine Lösung ergab. Nach Zugabe des Isocyanats (81 μmol) wurde das Reagenzglas verschlossen und dann 20 h bei Umgebungstemperatur auf einen Schüttler gestellt. Das Lösungsmittel wurde durch Vakuumzentrifugation entfernt. Der Rückstand wurde mittels halbpräparativer HPLC nach der oben beschriebenen Methode gereinigt. Die Struktur der freien Base und die beobachtete genaue Masse (M + H) sind in der nachstehenden Tabelle aufgeführt.
  • Figure 00660001
  • Figure 00670001
  • Figure 00680001
  • CYTOKININDUKTION IN HUMANEN ZELLEN
  • Zur Beurteilung der Cytokininduktion dient ein In-vitro-Humanblutzellensystem. Die Aktivität gründet sich auf die Messung von in Kulturmedien abgegebenem Interferon (α) und Tumornekrosefaktor (α) (IFN bzw. TNF), wie von Testerman et al. in „Cytokine Induction by the Immunomodulators Imiquimod and S-27609", Journal of Leukocyte Biology, 58, 365–372 (September, 1995), beschrieben.
  • Blutzellenpräparation zur Kultur
  • Vollblut von gesunden menschlichen Spendern wird durch Venenpunktion in EDTA-Vacutainer-Röhrchen gesammelt. Aus Vollblut werden durch Dichtegradientenzentrifugation mit Histopaque®-1077 periphere mononukleare Blutzellen (PBMCs) abgetrennt. Die PBMCs werden zweimal mit Hank's Balanced Salts Solution gewaschen und dann in einer Konzentration von 3–4 × 106 Zellen/ml in RPMI komplett suspendiert. Die PBMC-Suspension wird zu sterilen Flachboden-Gewebekulturplatten mit 48 Vertiefungen (Costar, Cambridge, MA, oder Becton Dickinson Labware, Lincoln Park, NJ) mit einem gleichen Volumen an RPMI-Komplettmedium mit Testverbindung gegeben.
  • Vorbereitung der Verbindungen
  • Die Verbindungen werden in Dimethylsulfoxid (DMSO) solubilisiert. Die DMSO-Konzentration sollte eine End konzentration von 1% für die Zugabe zu den Kulturvertiefungen nicht überschreiten.
  • Inkubation
  • Die Lösung der Testverbindung wird zu der ersten Vertiefung mit RPMI-Komplett gegeben, wonach in den Vertiefungen serielle Verdünnungen hergestellt werden. Dann wird die PBMC-Suspension im gleichen Volumen in die Vertiefungen gegeben, wobei die Testverbindungskonzentrationen in den gewünschten Bereich gebracht werden. Die Endkonzentration an PBMC-Suspension beträgt 1,5–2 × 106 Zellen/ml. Die Platten werden mit sterilen Kunststoffdeckeln abgedeckt, vorsichtig vermischt und dann in einer 5% Kohlendioxid enthaltenden Atmosphäre 18 bis 24 Stunden bei 37°C inkubiert.
  • Trennung
  • Nach der Inkubation werden die Platten 5–10 Minuten bei 1000 U/min (200 × g) bei 4°C zentrifugiert. Der zellenfreie Kulturüberstand wird mit einer sterilen Polypropylenpipette entnommen und in sterile Polypropylenröhrchen überführt. Die Proben werden bis zur Analyse bei –30 bis –70°C gehalten. Die Proben werden mittels ELISA auf Interferon (α) und Tumornekrosefaktor (α) analysiert.
  • Analyse von Interferon (α) und Tumornekrosefaktor (α) mittels ELISA
  • Die Bestimmung der Konzentration von Interferon (α) erfolgt mittels ELISA unter Verwendung eines Human-Multi-Species-Kits von PBL Biomedical Laboratories, New Brunswick, NJ. Die Ergebnisse werden in pg/ml ausgedrückt.
  • Die Konzentration von Tumornekrosefaktor (α) (TNF) wird mit ELISA-Kits von Genzyme, Cambridge, MA; R&D Systems, Minneapolis, MN, oder Pharmingen, San Diego, CA, bestimmt. Die Ergebnisse werden in pg/ml ausgedrückt.
  • Die niedrigste gefundene Konzentration zur Induktion von Interferon und die niedrigste gefundene Konzentration zur Induktion von Tumornekrosefaktor für jede Verbindung sind in nachstehender Tabelle aufgeführt. Ein "*" gibt an, daß bei keiner der getesteten Konzentrationen Induktion beobachtet wurde. Im allgemeinen lag die höchste getestete Konzentration bei 10 oder 30 μM.
  • Figure 00700001
  • Figure 00710001

Claims (13)

  1. Verbindung der Formel (I):
    Figure 00720001
    wobei: X für -CHR5-, -CHR5-Alkylen- oder -CHR5-Alkenylen- steht; R1 aus der Gruppe bestehend aus -R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-Alkyl; -R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-Alkenyl; -R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-Aryl; -R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-Heteroaryl; -R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-Heterocyclyl; -R4-NR8-CR3-NR5R7; -R4-NR8-CR3-NR9-Z-R6-Alkyl; -R4-NR8-CR3-NR9-Z-R6-Alkenyl; -R4-NR8-CR3-NR9-Z-R6-Aryl; -R4-NR8-CR3-NR9-Z-R6-Heteroaryl und -R4-NR8-CR3-NR9-Z-R6-Heterocyclyl ; ausgewählt ist; R2 aus der Gruppe bestehend aus -Wasserstoff; -Alkyl; -Alkenyl; -Aryl; -Heteroaryl; -Heterocyclyl; -Alkylen-Y-alkyl; -Alkylen-Y-alkenyl; -Alkylen-Y-aryl; und -Alkyl oder -Alkenyl, das durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe bestehend aus -OH; -Halogen; -N(R5)2; -CO-N(R5)2; -CO-C1-10-Alkyl; -CO-O-C1-10-Alkyl; -N3; -Aryl; -Heteroaryl; -Heterocyclyl; -CO-Aryl; und -CO-Heteroaryl substituiert ist, ausgewählt ist; R3 jeweils für =O oder =S steht; R4 jeweils unabhängig voneinander für Alkylen oder Alkenylen, das durch eine oder mehrere Gruppen -O- unterbrochen sein kann, steht; R5 jeweils unabhängig voneinander für H oder C1-10-Alkyl steht; R6 für eine Bindung, Alkylen oder Alkenylen, das durch eine oder mehrere Gruppen -O- unterbrochen sein kann, steht; R7 für H oder C1-10-Alkyl, das durch ein Heteroatom unterbrochen sein kann, steht, oder R7 mit R5 verbunden sein kann, um einen Ring zu bilden; R8 für H, C1-10-Alkyl oder Arylalkyl steht; oder R4 und R8 miteinander verbunden sein können, um einen Ring zu bilden; R9 für C1-10-Alkyl steht, das mit R8 verbunden sein kann, um einen Ring zu bilden; Y jeweils unabhängig voneinander für -O- oder -S(O)0-2- steht; Z für eine Bindung, -CO- oder -SO2- steht; n für 0 bis 4 steht; und jedes vorhandene R unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus C1-10-Alkyl, C1-10-Alkoxy, Hydroxy, Halogen und Trifluormethyl ausgewählt ist; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  2. Verbindung oder Salz nach Anspruch 1, wobei X für -CH(Alkyl)-(alkylen)- oder -CH2-CH2- steht.
  3. Verbindung oder Salz nach Anspruch 2, wobei X für - CH(C2H5)-(CH2)- steht.
  4. Verbindung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: N-(2-{2-[4-Amino-2-(2-methoxyethyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl]ethoxy}ethyl)-N'-phenylharnstoff; N-(2-{2-[4-Amino-2-(2-methoxyethyl)-6,7,8,9-tetra-hydro-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl]ethoxy}ethyl)-N'-phenylharnstoff; N-(2-{2-[4-Amino-2-(2-methoxyethyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl]ethoxy}ethyl)morpholin-4-carbonamid; N-(2-{2-[4-Amino-2-(2-methoxyethyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl]ethoxy}-ethyl)-N-methylmorpholin-4-carbonamid; N-(2-{2-[4-Amino-2-(2-methoxyethyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl]ethoxy}ethyl)-N-methyl-N'-phenylharnstoff; und N-(2-{2-[4-Amino-2-(2-methoxyethyl)-6,7,8,9-tetra-hydro-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl]ethoxy}ethyl)-N-methyl-N'-phenylharnstoff; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  5. Verbindung der Formel (II)
    Figure 00750001
    wobei: X für -CHR5-, -OHR5-Alkylen- oder -CHR5-Alkenylen- steht; R1 aus der Gruppe bestehend aus -R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-Alkyl; -R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-Alkenyl; -R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-Aryl; -R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-Heteroaryl; -R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-Heterocyclyl; -R4-NR8-CR3-NR5R7; -R4-NR8-CR3-NR9-Z-R6-Alkyl; -R4-NR8-CR3-NR9-Z-R6-Alkenyl; -R4 -NR8-CR3-NR9-Z-R6-Aryl; -R4-NR8-CR3-NR9-Z-R6-Heteroaryl und -R4-NR8-CR3-NR9-Z-R6-Heterocyclyl; ausgewählt ist; R2 aus der Gruppe bestehend aus -Wasserstoff; -Alkyl; -Alkenyl; -Aryl; -Heteroaryl; -Heterocyclyl; -Alkylen-Y-alkyl; -Alkylen-Y-alkenyl; -Alkylen-Y-aryl und -Alkyl oder -Alkenyl, das durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe bestehend aus -OH; -Halogen; -N(R5)2; -CO-N(R5)2; -CO-C1-10-Alkyl; -CO-O-C1-10-Alkyl; -N3; -Aryl; -Heteroaryl; -Heterocyclyl; -CO-Aryl; und -CO-Heteroaryl substituiert ist, ausgewählt ist; R3 jeweils für =O oder =S steht; R4 jeweils unabhängig voneinander für Alkylen oder Alkenylen, das durch eine oder mehrere Gruppen -O- unterbrochen sein kann, steht; R5 jeweils unabhängig voneinander für H oder C1-10-Alkyl steht; R6 für eine Bindung, Alkylen oder Alkenylen, das durch eine oder mehrere Gruppen -O- unterbrochen sein kann, steht; R7 für H oder C1-10-Alkyl, das durch ein Heteroatom unterbrochen sein kann, steht, oder R7 mit R5 verbunden sein kann, um einen Ring zu bilden; R8 für H, C1-10-Alkyl oder Arylalkyl steht; oder R4 und R8 miteinander verbunden sein können, um einen Ring zu bilden; R9 für C1-10-Alkyl steht, das mit R8 verbunden sein kann, um einen Ring zu bilden; Y jeweils unabhängig voneinander für -O- oder -S(O)0-2- steht; Z für eine Bindung, -CO- oder -SO2- steht; n für 0 bis 4 steht; und jedes vorhandene R unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus C1-10-Alkyl, C1-10-Alkoxy, Hydroxy, Halogen und Trifluormethyl ausgewählt ist; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  6. Verbindung oder Salz nach Anspruch 1 oder 5, wobei R2 für H, Alkyl oder -Alkylen-O-alkyl steht.
  7. Arzneimittel umfassend eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung oder eines Salzes nach einem der Ansprüche 1 bis 6 und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
  8. Verwendung einer Verbindung oder eines Salzes nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Herstellung eines Medikaments zur Induktion der Cytokin-Biosynthese.
  9. Verwendung nach Anspruch 8, wobei das Cytokin IFN-α ist.
  10. Verwendung einer Verbindung oder eines Salzes nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Viruserkrankung.
  11. Verwendung einer Verbindung oder eines Salzes nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer neoplastischen Erkrankung.
  12. Verbindung der Formel (III):
    Figure 00780001
    wobei: X für -CHR5-, -CHR5-Alkylen- oder -CHR5-Alkenylen- steht; R1 aus der Gruppe bestehend aus -R4 -NR8-CR3-NR5-Z-R6-Alkyl; -R4 -NR8-CR3-NR5-Z-R6-Alkenyl; -R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-Aryl; -R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-Heteroaryl; -R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-Heterocyclyl; -R4-NR8-CR3-NR5R7; -R4-NR8-CR3-NR9-Z-R6-Alkyl; -R4-NR8-CR3-NR9-Z-R6-Alkenyl; -R4-NR8-CR3-NR9-Z-R6-Aryl; -R4-NR8-CR3-NR9-Z-R6-Heteroaryl; und -R4-NR8-CR3-NR9-Z-R6-Heterocyclyl; ausgewählt ist; R2 aus der Gruppe bestehend aus -Wasserstoff; -Alkyl; -Alkenyl; -Aryl; -Heteroaryl; -Heterocyclyl; -Alkylen-Y-alkyl; -Alkylen-Y-alkenyl; -Alkylen-Y-aryl; und -Alkyl oder -Alkenyl, das durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe bestehend aus -OH; -Halogen; -N(R5)2; -CO-N(R5)2; -CO-C1-10-Alkyl; -CO-O-C1-10-Alkyl; -N3; -Aryl; -Heteroaryl; -Heterocyclyl; -CO-Aryl und -CO-Heteroaryl substituiert ist, ausgewählt ist; R3 jeweils für =O oder =S steht; R4 jeweils unabhängig voneinander für Alkylen oder Alkenylen, das durch eine oder mehrere Gruppen -O- unterbrochen sein kann, steht; R5 jeweils unabhängig voneinander für H oder C1-10-Alkyl steht; R6 für eine Bindung, Alkylen oder Alkenylen, das durch eine oder mehrere Gruppen -O- unterbrochen sein kann, steht; R7 für H oder C1-10-Alkyl, das durch ein Heteroatom unterbrochen sein kann, steht, oder R7 mit R5 verbunden sein kann, um einen Ring zu bilden; R8 für H, C1-10-Alkyl oder Arylalkyl steht; oder R4 und R8 miteinander verbunden sein können, um einen Ring zu bilden; R9 für C1-10-Alkyl steht, das mit R8 verbunden sein kann, um einen Ring zu bilden; Y jeweils unabhängig voneinander für -O- oder -S(O)0-2- steht; Z für eine Bindung, -CO- oder -SO2- steht; n für 0 bis 4 steht und jedes vorhandene R unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus C1-10-Alkyl, C1-10-Alkoxy, Hydroxy, Halogen und Trifluormethyl ausgewählt ist; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  13. Verbindung der Formel (IV):
    Figure 00800001
    wobei: X für -CHR5-, -OHR5-Alkylen- oder -CHR5-Alkenylen- steht; R1 aus der Gruppe bestehend aus -R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-Alkyl; -R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-Alkenyl; -R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-Aryl; -R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-Heteroaryl; -R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-Heterocyclyl; -R4-NR8-CR3-NR5R7; -R4-NR8-CR3-NR9-Z-R6-Alkyl; -R4-NR8-CR3-NR9-Z-R6-Alkenyl; -R4-NR8-CR3-NR9-Z-R6-Aryl; -R4-NR8-CR3-NR9-Z-R6-Heteroaryl; und -R4-NR8-CR3-NR9-Z-R6-Heterocyclyl; ausgewählt ist; Y jeweils unabhängig voneinander für -O- oder -S(O)0-2- steht; Z für eine Bindung, -CO- oder -SO2- steht; R4 jeweils unabhängig voneinander für Alkylen oder Alkenylen, das durch eine oder mehrere Gruppen -O- unterbrochen sein kann, steht; R5 jeweils unabhängig voneinander für H oder C1-10-Alkyl steht; R6 für eine Bindung, Alkylen oder Alkenylen, das durch eine oder mehrere Gruppen -O- unterbrochen sein kann, steht; R7 für H oder C1-10-Alkyl, das durch ein Heteroatom unterbrochen sein kann, steht, oder R7 mit R5 verbunden sein kann, um einen Ring zu bilden; R8 für H, C1-10-Alkyl oder Arylalkyl steht; oder R4 und R8 miteinander verbunden sein können, um einen Ring zu bilden; R9 für C1-10-Alkyl steht, das mit R8 verbunden sein kann, um einen Ring zu bilden; n für 0 bis 4 steht; und jedes vorhandene R unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus C1-10-Alkyl, C1-10-Alkoxy, Halogen und Trifluormethyl ausgewählt ist; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
DE60117859T 2000-12-08 2001-12-06 HARNSTOFFSUBSTITUIERTE IMIDAZOCHINOLINETHER und Arzneimittel, die diese umfassen. Expired - Fee Related DE60117859T2 (de)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US25421800P 2000-12-08 2000-12-08
US254218P 2000-12-08
PCT/US2001/046696 WO2002046191A2 (en) 2000-12-08 2001-12-06 Urea substituted imidazoquinoline ethers

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE60117859D1 DE60117859D1 (de) 2006-05-04
DE60117859T2 true DE60117859T2 (de) 2006-11-23

Family

ID=22963391

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE60117859T Expired - Fee Related DE60117859T2 (de) 2000-12-08 2001-12-06 HARNSTOFFSUBSTITUIERTE IMIDAZOCHINOLINETHER und Arzneimittel, die diese umfassen.
DE60111076T Expired - Lifetime DE60111076T2 (de) 2000-12-08 2001-12-06 Thioethersubstituierte imidazochinoline
DE60126645T Expired - Fee Related DE60126645T2 (de) 2000-12-08 2001-12-06 Sulfonamidether - substituierte imidazochinoline

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE60111076T Expired - Lifetime DE60111076T2 (de) 2000-12-08 2001-12-06 Thioethersubstituierte imidazochinoline
DE60126645T Expired - Fee Related DE60126645T2 (de) 2000-12-08 2001-12-06 Sulfonamidether - substituierte imidazochinoline

Country Status (32)

Country Link
US (8) US6670372B2 (de)
EP (6) EP1341789A2 (de)
JP (7) JP2004523498A (de)
KR (6) KR20040047733A (de)
CN (6) CN1252070C (de)
AR (6) AR035665A1 (de)
AT (3) ATE353895T1 (de)
AU (12) AU3249702A (de)
BR (6) BR0116052A (de)
CA (6) CA2436980C (de)
CY (2) CY1105586T1 (de)
CZ (6) CZ295848B6 (de)
DE (3) DE60117859T2 (de)
DK (3) DK1343784T3 (de)
EE (6) EE200300272A (de)
ES (3) ES2260323T3 (de)
HK (3) HK1064383A1 (de)
HR (6) HRP20030463A2 (de)
HU (6) HUP0400710A2 (de)
IL (6) IL156043A0 (de)
MX (6) MXPA03004972A (de)
NO (6) NO20032449D0 (de)
NZ (6) NZ526105A (de)
PL (7) PL361948A1 (de)
PT (2) PT1341790E (de)
RU (6) RU2003116063A (de)
SI (1) SI1341790T1 (de)
SK (6) SK6842003A3 (de)
TW (3) TWI222972B (de)
UA (2) UA74852C2 (de)
WO (6) WO2002046192A2 (de)
ZA (6) ZA200305275B (de)

Families Citing this family (206)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5741908A (en) 1996-06-21 1998-04-21 Minnesota Mining And Manufacturing Company Process for reparing imidazoquinolinamines
UA67760C2 (uk) * 1997-12-11 2004-07-15 Міннесота Майнінг Енд Мануфакчурінг Компані Імідазонафтиридин та тетрагідроімідазонафтиридин, фармацевтична композиція, спосіб індукування біосинтезу цитокінів та спосіб лікування вірусної інфекції, проміжні сполуки
US6756382B2 (en) 1999-06-10 2004-06-29 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazoquinolines
US6331539B1 (en) * 1999-06-10 2001-12-18 3M Innovative Properties Company Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines
US6573273B1 (en) 1999-06-10 2003-06-03 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinolines
US6541485B1 (en) 1999-06-10 2003-04-01 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinolines
US6916925B1 (en) 1999-11-05 2005-07-12 3M Innovative Properties Co. Dye labeled imidazoquinoline compounds
JP3436512B2 (ja) * 1999-12-28 2003-08-11 株式会社デンソー アクセル装置
US6677348B2 (en) 2000-12-08 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Aryl ether substituted imidazoquinolines
US6677347B2 (en) 2000-12-08 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Sulfonamido ether substituted imidazoquinolines
US6664264B2 (en) * 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Thioether substituted imidazoquinolines
US6525064B1 (en) 2000-12-08 2003-02-25 3M Innovative Properties Company Sulfonamido substituted imidazopyridines
US6667312B2 (en) 2000-12-08 2003-12-23 3M Innovative Properties Company Thioether substituted imidazoquinolines
US6545016B1 (en) 2000-12-08 2003-04-08 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazopyridines
UA74852C2 (en) 2000-12-08 2006-02-15 3M Innovative Properties Co Urea-substituted imidazoquinoline ethers
US6545017B1 (en) 2000-12-08 2003-04-08 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazopyridines
US6664265B2 (en) * 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Amido ether substituted imidazoquinolines
US6660747B2 (en) * 2000-12-08 2003-12-09 3M Innovative Properties Company Amido ether substituted imidazoquinolines
US6660735B2 (en) 2000-12-08 2003-12-09 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinoline ethers
US7226928B2 (en) * 2001-06-15 2007-06-05 3M Innovative Properties Company Methods for the treatment of periodontal disease
NZ532769A (en) * 2001-11-29 2005-12-23 3M Innovative Properties Co Pharmaceutical formulations comprising an immune response modifier
CA2365732A1 (en) 2001-12-20 2003-06-20 Ibm Canada Limited-Ibm Canada Limitee Testing measurements
US6677349B1 (en) 2001-12-21 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines
IL147953A (en) 2002-02-01 2008-04-13 Meir Bialer Derivatives and pharmaceutical compositions of n-hydroxymethyl tetramethylcyclopropyl-
US7030129B2 (en) * 2002-02-22 2006-04-18 3M Innovative Properties Company Method of reducing and treating UVB-induced immunosuppression
GB0211649D0 (en) * 2002-05-21 2002-07-03 Novartis Ag Organic compounds
AU2003237386A1 (en) 2002-06-07 2003-12-22 3M Innovative Properties Company Ether substituted imidazopyridines
US7718651B2 (en) 2002-07-02 2010-05-18 Southern Research Institute Inhibitors of FtsZ and uses thereof
CA2495570C (en) 2002-08-15 2012-12-04 3M Innovative Properties Company Immunostimulatory compositions and methods of stimulating an immune response
AU2003299082A1 (en) 2002-09-26 2004-04-19 3M Innovative Properties Company 1h-imidazo dimers
JP2006513212A (ja) 2002-12-20 2006-04-20 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー アリール／ヘタリール置換されたイミダゾキノリン
EP2572715A1 (de) 2002-12-30 2013-03-27 3M Innovative Properties Company Immunstimulatorische Kombinationen
US7375180B2 (en) * 2003-02-13 2008-05-20 3M Innovative Properties Company Methods and compositions related to IRM compounds and Toll-like receptor 8
EP1599726A4 (de) 2003-02-27 2009-07-22 3M Innovative Properties Co Selektive modulation von tlr-vermittelter biologischer aktivität
EP1601365A4 (de) 2003-03-04 2009-11-11 3M Innovative Properties Co Prophylaktische behandlung von uv-induzierter epidermaler neoplasie
BRPI0408125A (pt) * 2003-03-07 2006-03-01 3M Innovative Properties Co 1-amino 1h-imidazoquinolinas
US7163947B2 (en) * 2003-03-07 2007-01-16 3M Innovative Properties Company 1-Amino 1H-imidazoquinolines
CA2518282C (en) * 2003-03-13 2012-11-06 3M Innovative Properties Company Methods of improving skin quality
US7179253B2 (en) 2003-03-13 2007-02-20 3M Innovative Properties Company Method of tattoo removal
AU2004220466A1 (en) * 2003-03-13 2004-09-23 3M Innovative Properties Company Methods for diagnosing skin lesions
US20040192585A1 (en) 2003-03-25 2004-09-30 3M Innovative Properties Company Treatment for basal cell carcinoma
US20040265351A1 (en) 2003-04-10 2004-12-30 Miller Richard L. Methods and compositions for enhancing immune response
WO2004091500A2 (en) * 2003-04-10 2004-10-28 3M Innovative Properties Company Delivery of immune response modifier compounds
WO2004096144A2 (en) * 2003-04-28 2004-11-11 3M Innovative Properties Company Compositions and methods for induction of opioid receptors
US20050032829A1 (en) * 2003-06-06 2005-02-10 3M Innovative Properties Company Process for imidazo[4,5-c]pyridin-4-amines
WO2004110991A2 (en) * 2003-06-06 2004-12-23 3M Innovative Properties Company PROCESS FOR IMIDAZO[4,5-c]PYRIDIN-4-AMINES
JP2007501252A (ja) * 2003-08-05 2007-01-25 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 免疫応答調整剤を含有する製剤
CA2535117A1 (en) * 2003-08-12 2005-03-03 3M Innovative Properties Company Oxime substituted imidazo-containing compounds
ES2545826T3 (es) * 2003-08-14 2015-09-16 3M Innovative Properties Company Modificadores de la respuesta inmune modificados con lípidos
CA2535338C (en) * 2003-08-14 2013-05-28 3M Innovative Properties Company Substituted 1h-imidazo[4,5-c]pyridin-4-amines,1h-imidazo[4,5-c]quinolin -4-amines and 1h-imidazo[4,5-c]naphthyridin-4-amines as immune response modifiers
WO2005018574A2 (en) * 2003-08-25 2005-03-03 3M Innovative Properties Company Immunostimulatory combinations and treatments
AU2004268616B2 (en) * 2003-08-25 2010-10-07 3M Innovative Properties Company Delivery of immune response modifier compounds
EP1658076B1 (de) * 2003-08-27 2013-03-06 3M Innovative Properties Company Aryloxy- und arylalkylenoxy-substituierte imidazochinoline
CA2536578A1 (en) * 2003-09-02 2005-03-10 3M Innovative Properties Company Methods related to the treatment of mucosal associated conditions
CA2537763A1 (en) * 2003-09-05 2005-03-17 3M Innovative Properties Company Treatment for cd5+ b cell lymphoma
US20050059072A1 (en) * 2003-09-17 2005-03-17 3M Innovative Properties Company Selective modulation of TLR gene expression
US7544697B2 (en) 2003-10-03 2009-06-09 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Pyrazolopyridines and analogs thereof
SG149829A1 (en) 2003-10-03 2009-02-27 3M Innovative Properties Co Pyrazolopyridines and analogs thereof
US20090075980A1 (en) * 2003-10-03 2009-03-19 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Pyrazolopyridines and Analogs Thereof
EP1673087B1 (de) 2003-10-03 2015-05-13 3M Innovative Properties Company Alkoxy-substituierte imidazochinoline
CA2543685A1 (en) * 2003-10-31 2005-05-12 3M Innovative Properties Company Neutrophil activation by immune response modifier compounds
US8598192B2 (en) 2003-11-14 2013-12-03 3M Innovative Properties Company Hydroxylamine substituted imidazoquinolines
US7897767B2 (en) * 2003-11-14 2011-03-01 3M Innovative Properties Company Oxime substituted imidazoquinolines
WO2005054237A1 (en) * 2003-11-21 2005-06-16 Novartis Ag 1h-imidazoquinoline derivatives as protein kinase inhibitors
AR046845A1 (es) * 2003-11-21 2005-12-28 Novartis Ag Derivados de 1h-imidazo[4,5-c]quinolina para tratamiento de enfermedades dependientes de las proteino-quinasas
EP1686992A4 (de) * 2003-11-25 2009-11-04 3M Innovative Properties Co Hydroxylamin- und oxim-substituierte imidazochinoline, imidazopyridine und imidazonaphthyridine
RU2409576C2 (ru) 2003-11-25 2011-01-20 3М Инновейтив Пропертиз Компани Системы, содержащие имидазольное кольцо с заместителями, и способы их получения
WO2005055932A2 (en) 2003-12-02 2005-06-23 3M Innovative Properties Company Therapeutic combinations and methods including irm compounds
JP2007513170A (ja) * 2003-12-04 2007-05-24 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー スルホン置換イミダゾ環エーテル
US7888349B2 (en) * 2003-12-29 2011-02-15 3M Innovative Properties Company Piperazine, [1,4]Diazepane, [1,4]Diazocane, and [1,5]Diazocane fused imidazo ring compounds
EP1701955A1 (de) * 2003-12-29 2006-09-20 3M Innovative Properties Company Arylalkenyl- und arylalkinylsubstituierte imidazochinoline
WO2005065678A1 (en) * 2003-12-30 2005-07-21 3M Innovative Properties Company Immunomodulatory combinations
US8735421B2 (en) 2003-12-30 2014-05-27 3M Innovative Properties Company Imidazoquinolinyl sulfonamides
WO2005067500A2 (en) * 2003-12-30 2005-07-28 3M Innovative Properties Company Enhancement of immune responses
AU2005222995B2 (en) 2004-03-15 2010-08-26 3M Innovative Properties Company Immune response modifier formulations and methods
CA2559863A1 (en) 2004-03-24 2005-10-13 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazopyridines, imidazoquinolines, and imidazonaphthyridines
US20070166384A1 (en) * 2004-04-09 2007-07-19 Zarraga Isidro Angelo E Methods , composition and preparations for delivery of immune response modifiers
US20050267145A1 (en) * 2004-05-28 2005-12-01 Merrill Bryon A Treatment for lung cancer
US20080015184A1 (en) * 2004-06-14 2008-01-17 3M Innovative Properties Company Urea Substituted Imidazopyridines, Imidazoquinolines, and Imidazonaphthyridines
US8017779B2 (en) * 2004-06-15 2011-09-13 3M Innovative Properties Company Nitrogen containing heterocyclyl substituted imidazoquinolines and imidazonaphthyridines
US8541438B2 (en) 2004-06-18 2013-09-24 3M Innovative Properties Company Substituted imidazoquinolines, imidazopyridines, and imidazonaphthyridines
WO2006065280A2 (en) 2004-06-18 2006-06-22 3M Innovative Properties Company Isoxazole, dihydroisoxazole, and oxadiazole substituted imidazo ring compounds and methods
US7897609B2 (en) 2004-06-18 2011-03-01 3M Innovative Properties Company Aryl substituted imidazonaphthyridines
WO2006028545A2 (en) * 2004-06-18 2006-03-16 3M Innovative Properties Company Substituted imidazoquinolines, imidazopyridines, and imidazonaphthyridines
WO2006009832A1 (en) * 2004-06-18 2006-01-26 3M Innovative Properties Company Substituted imidazo ring systems and methods
US8026366B2 (en) * 2004-06-18 2011-09-27 3M Innovative Properties Company Aryloxy and arylalkyleneoxy substituted thiazoloquinolines and thiazolonaphthyridines
WO2006026760A2 (en) * 2004-09-02 2006-03-09 3M Innovative Properties Company 1-amino imidazo-containing compounds and methods
CA2578975A1 (en) 2004-09-02 2006-03-16 3M Innovative Properties Company 2-amino 1h imidazo ring systems and methods
PL1789042T3 (pl) * 2004-09-02 2012-09-28 3M Innovative Properties Co Układy pierścieni 1-alkoksy 1H-imidazo i sposoby
WO2006029223A2 (en) * 2004-09-08 2006-03-16 Children's Medical Center Corporation Method for stimulating the immune response of newborns
JP4769810B2 (ja) * 2004-09-14 2011-09-07 ノバルティス ヴァクシンズ アンド ダイアグノスティクス， インコーポレイテッド イミダゾキノリン化合物
WO2006042254A2 (en) * 2004-10-08 2006-04-20 3M Innovative Properties Company Adjuvant for dna vaccines
US20110070575A1 (en) * 2004-12-08 2011-03-24 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Immunomodulatory Compositions, Combinations and Methods
US8080560B2 (en) 2004-12-17 2011-12-20 3M Innovative Properties Company Immune response modifier formulations containing oleic acid and methods
US8461174B2 (en) * 2004-12-30 2013-06-11 3M Innovative Properties Company Treatment for cutaneous metastases
JP5313502B2 (ja) 2004-12-30 2013-10-09 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 置換キラル縮合［１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］環状化合物
AU2005322898B2 (en) 2004-12-30 2011-11-24 3M Innovative Properties Company Chiral fused (1,2)imidazo(4,5-c) ring compounds
US8436176B2 (en) * 2004-12-30 2013-05-07 Medicis Pharmaceutical Corporation Process for preparing 2-methyl-1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-4-amine
US20080188513A1 (en) * 2004-12-30 2008-08-07 Taked Pharmaceutical Company Limited 1-(2-Methylpropyl)-1H-Imidazo[4,5-C](1,5]Naphthyridin-4-Amine Ethanesulfonate and 1-(2-Methylpropyl)-1H-Imidazo[4,5-C](1,5]Naphthyridin-4-Amine Methanesulfonate
US9248127B2 (en) 2005-02-04 2016-02-02 3M Innovative Properties Company Aqueous gel formulations containing immune response modifiers
AU2006212765B2 (en) * 2005-02-09 2012-02-02 3M Innovative Properties Company Alkyloxy substituted thiazoloquinolines and thiazolonaphthyridines
WO2007120121A2 (en) 2005-02-09 2007-10-25 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Oxime and hydroxylamine substituted thiazolo[4,5-c] ring compounds and methods
JP2008532933A (ja) * 2005-02-11 2008-08-21 コーリー ファーマシューティカル グループ，インコーポレイテッド 置換イミダゾキノリン類および置換イミダゾナフチリジン類
US7968563B2 (en) 2005-02-11 2011-06-28 3M Innovative Properties Company Oxime and hydroxylamine substituted imidazo[4,5-c] ring compounds and methods
WO2006091517A2 (en) 2005-02-18 2006-08-31 Novartis Vaccines And Diagnostics Inc. Immunogens from uropathogenic escherichia coli
PL2351772T3 (pl) 2005-02-18 2017-01-31 Glaxosmithkline Biologicals Sa Białka i kwasy nukleinowe z bakterii Escherichia coli związanej z zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych/posocznicą
JP2008543725A (ja) 2005-02-23 2008-12-04 コーリー ファーマシューティカル グループ，インコーポレイテッド ヒドロキシアルキル置換イミダゾキノリン
WO2006091567A2 (en) 2005-02-23 2006-08-31 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Hydroxyalkyl substituted imidazoquinoline compounds and methods
CA2598639A1 (en) 2005-02-23 2006-08-31 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Hydroxyalkyl substituted imidazonaphthyridines
AU2006216686A1 (en) 2005-02-23 2006-08-31 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Method of preferentially inducing the biosynthesis of interferon
AU2006223148A1 (en) 2005-03-14 2006-09-21 3M Innovative Properties Company Method of treating actinic keratosis
US7943636B2 (en) 2005-04-01 2011-05-17 3M Innovative Properties Company 1-substituted pyrazolo (3,4-C) ring compounds as modulators of cytokine biosynthesis for the treatment of viral infections and neoplastic diseases
AU2006232377A1 (en) 2005-04-01 2006-10-12 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Pyrazolopyridine-1,4-diamines and analogs thereof
CA2605808A1 (en) * 2005-04-25 2006-11-02 3M Innovative Properties Company Immunostimulatory compositions
EP2614709A1 (de) 2005-07-18 2013-07-17 Novartis AG Kleintiermodell für HCV-Replikation
US8476292B2 (en) 2005-09-09 2013-07-02 3M Innovative Properties Company Amide and carbamate derivatives of N-{2-[4-amino-2-(ethoxymethyl)-1H-imidazo[4,5-c] quinolin-1-Yl]-1,1-dimethylethyl}methanesulfonamide and methods
ZA200803029B (en) 2005-09-09 2009-02-25 Coley Pharm Group Inc Amide and carbamate derivatives of alkyl substituted /V-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c] quinolin-1-yl)butyl] methane-sulfonamides and methods
US8889154B2 (en) 2005-09-15 2014-11-18 Medicis Pharmaceutical Corporation Packaging for 1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c] quinolin-4-amine-containing formulation
DK1951299T3 (da) 2005-11-04 2012-04-02 Novartis Vaccines & Diagnostic Influenzavacciner indeholdende kombinationer af partikelformige adjuvanser og immunforstærkere
EP1948173B1 (de) * 2005-11-04 2013-07-17 3M Innovative Properties Company Hydroxy- und alkoxy-substituierte 1h-imidazochinoline und verfahren
EP2377552A3 (de) 2005-11-04 2013-05-15 Novartis Vaccines and Diagnostics S.r.l. Influenzaimpfstoffe mit reduzierter Anzahl von Emulsionshilfsmitteln
ES2420829T3 (es) 2005-11-04 2013-08-27 Novartis Vaccines And Diagnostics S.R.L. Vacunas adyuvantadas con antígeno de no virión preparadas a partir de virus de la gripe cultivados en cultivo celular
US20110180430A1 (en) 2005-11-04 2011-07-28 Novartis Vaccines And Diagnostics Srl Adjuvanted influenza vaccines including cytokine-inducing agents
NZ570106A (en) 2006-01-27 2012-04-27 Novartis Vaccines & Diagnostic Influenza vaccines containing hemagglutinin and matrix proteins
EP1988896A4 (de) 2006-02-22 2011-07-27 3M Innovative Properties Co Konjugate zur modifizierung von immunreaktionen
WO2007106854A2 (en) * 2006-03-15 2007-09-20 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Hydroxy and alkoxy substituted 1h-imidazonaphthyridines and methods
ATE539079T1 (de) * 2006-03-23 2012-01-15 Novartis Ag Imidazochinoxalinverbindungen als immunmodulatoren
CA2647100A1 (en) * 2006-03-23 2007-09-27 Novartis Ag Methods for the preparation of imidazole-containing compounds
US8063063B2 (en) * 2006-03-23 2011-11-22 Novartis Ag Immunopotentiating compounds
EP2382987A1 (de) 2006-03-24 2011-11-02 Novartis Vaccines and Diagnostics GmbH Lagerung von Influenza-Impfstoffen ohne Kühlung
US20100285062A1 (en) 2006-03-31 2010-11-11 Novartis Ag Combined mucosal and parenteral immunization against hiv
EP2054431B1 (de) 2006-06-09 2011-08-31 Novartis AG Bakterielle adhäsine konformere
US7906506B2 (en) 2006-07-12 2011-03-15 3M Innovative Properties Company Substituted chiral fused [1,2] imidazo [4,5-c] ring compounds and methods
GB0614460D0 (en) 2006-07-20 2006-08-30 Novartis Ag Vaccines
AU2007285484B2 (en) 2006-08-16 2013-05-02 Novartis Ag Immunogens from uropathogenic Escherichia coli
US8178539B2 (en) 2006-09-06 2012-05-15 3M Innovative Properties Company Substituted 3,4,6,7-tetrahydro-5H-1,2a,4a,8-tetraazacyclopenta[cd]phenalenes and methods
JP5954921B2 (ja) 2006-09-11 2016-07-20 ノバルティス アーゲー 卵を使用しないインフルエンザウイルスワクチンの作製
US20110045022A1 (en) 2006-12-06 2011-02-24 Theodore Tsai Vaccines including antigen from four strains of influenza virus
US20080149123A1 (en) 2006-12-22 2008-06-26 Mckay William D Particulate material dispensing hairbrush with combination bristles
GB0700562D0 (en) 2007-01-11 2007-02-21 Novartis Vaccines & Diagnostic Modified Saccharides
EP2185191B1 (de) 2007-06-27 2012-09-12 Novartis AG Influenzaimpfstoffe mit geringem zusatz
GB0714963D0 (en) 2007-08-01 2007-09-12 Novartis Ag Compositions comprising antigens
GB0810305D0 (en) 2008-06-05 2008-07-09 Novartis Ag Influenza vaccination
GB0818453D0 (en) 2008-10-08 2008-11-12 Novartis Ag Fermentation processes for cultivating streptococci and purification processes for obtaining cps therefrom
JP2011509956A (ja) * 2008-01-15 2011-03-31 メダ アクチエボラーグ イミダゾリキノリン誘導体を用いた大腸疾病の治療又は結腸直腸癌腫の予防
DK2268618T3 (en) * 2008-03-03 2015-08-17 Novartis Ag Compounds and compositions as TLR aktivitetsmodulatorer
EP2268309B1 (de) 2008-03-18 2015-01-21 Novartis AG Verbesserungen der herstellung von grippevirus-impstoff-antigenen
CA2754618A1 (en) 2009-03-06 2010-09-10 Novartis Ag Chlamydia antigens
MX2011010050A (es) 2009-03-25 2011-12-14 Univ Texas Composiciones para estimulación de resistencia inmune innata de mamiferos a patógenos.
AU2010238255B2 (en) 2009-04-14 2014-10-16 Novartis Ag Compositions for immunising against Staphylococcus aureus
JP2012525370A (ja) 2009-04-27 2012-10-22 ノバルティス アーゲー インフルエンザに対して防御するためのアジュバント添加ワクチン
GB0907551D0 (en) * 2009-05-01 2009-06-10 Univ Dundee Treatment or prophylaxis of proliferative conditions
AU2013203591B2 (en) * 2009-05-01 2017-01-19 University Court Of The University Of Dundee Treatment or prophylaxis of proliferative conditions
EP3178490B1 (de) 2009-07-15 2022-04-20 GlaxoSmithKline Biologicals S.A. Rsv-f-proteinzusammensetzungen und verfahren zu ihrer herstellung
CA2768343A1 (en) 2009-07-16 2011-01-20 Novartis Ag Detoxified escherichia coli immunogens
GB0918392D0 (en) 2009-10-20 2009-12-02 Novartis Ag Diagnostic and therapeutic methods
GB0919690D0 (en) 2009-11-10 2009-12-23 Guy S And St Thomas S Nhs Foun compositions for immunising against staphylococcus aureus
GB201009861D0 (en) 2010-06-11 2010-07-21 Novartis Ag OMV vaccines
DK2606047T3 (en) 2010-08-17 2017-03-27 3M Innovative Properties Co COMPOSITIONS AND FORMULATIONS WITH LIPIDIZED IMMUNE RESPONSE-MODIFIING COMPOUND AND PROCEDURES THEREOF
JP5978225B2 (ja) 2010-12-16 2016-08-24 大日本住友製薬株式会社 治療に有用なイミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル誘導体
WO2012103361A1 (en) 2011-01-26 2012-08-02 Novartis Ag Rsv immunization regimen
CN103842374A (zh) 2011-05-13 2014-06-04 诺华股份有限公司 融合前的rsv f抗原
US8728486B2 (en) 2011-05-18 2014-05-20 University Of Kansas Toll-like receptor-7 and -8 modulatory 1H imidazoquinoline derived compounds
CN103582496B (zh) 2011-06-03 2016-05-11 3M创新有限公司 具有聚乙二醇链段的异双官能连接基以及由其制成的免疫应答调节剂缀合物
EP2718292B1 (de) * 2011-06-03 2018-03-14 3M Innovative Properties Company Hydrazin-1h-imidazochinolin-4-amine und daraus hergestellte konjugate
US20130023736A1 (en) 2011-07-21 2013-01-24 Stanley Dale Harpstead Systems for drug delivery and monitoring
EP2776069A1 (de) 2011-11-07 2014-09-17 Novartis AG Trägermolekül mit einem spr0096- und einem spr2021-antigen
WO2013108272A2 (en) 2012-01-20 2013-07-25 International Centre For Genetic Engineering And Biotechnology Blood stage malaria vaccine
CN112587658A (zh) 2012-07-18 2021-04-02 博笛生物科技有限公司 癌症的靶向免疫治疗
PT2941233T (pt) 2013-01-07 2020-11-13 Univ Pennsylvania Composições e métodos para tratar linfoma cutâneo de células t
EP3024476A1 (de) 2013-07-26 2016-06-01 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Verbindungen und pharmazeutische zusammensetzungen zur behandlung von bakterieninfektionen
RU2687279C2 (ru) 2013-11-05 2019-05-13 3М Инновейтив Пропертиз Компани Инъекционные композиции на основе кунжутного масла
EP2870974A1 (de) 2013-11-08 2015-05-13 Novartis AG Salmonella-Konjugatimpfstoffe
CA2936377A1 (en) 2014-01-10 2015-07-16 Shanghai Birdie Biotech, Inc. Compounds and compositions for treating egfr expressing tumors
RS59971B1 (sr) 2014-03-26 2020-03-31 Glaxosmithkline Biologicals Sa Mutantni stafilokokni antigeni
CN105440135A (zh) 2014-09-01 2016-03-30 博笛生物科技有限公司 用于治疗肿瘤的抗-pd-l1结合物
TWI727427B (zh) 2014-07-09 2021-05-11 英屬開曼群島商博笛生物科技有限公司 用於治療腫瘤的抗pd-1組合
CN105233291A (zh) * 2014-07-09 2016-01-13 博笛生物科技有限公司 用于治疗癌症的联合治疗组合物和联合治疗方法
CN105461767B (zh) * 2014-08-07 2019-03-12 富力 一种连翘苷的化学合成方法
WO2016044839A2 (en) 2014-09-19 2016-03-24 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Compositions and methods for treating viral infections through stimulated innate immunity in combination with antiviral compounds
AU2016322813B2 (en) * 2015-09-14 2021-04-01 Pfizer Inc. Novel imidazo (4,5-c) quinoline and imidazo (4,5-c)(1,5) naphthyridine derivatives as LRRK2 inhibitors
WO2017058996A1 (en) * 2015-09-29 2017-04-06 The University Of Chicago Polymer conjugate vaccines
US10526309B2 (en) 2015-10-02 2020-01-07 The University Of North Carolina At Chapel Hill Pan-TAM inhibitors and Mer/Axl dual inhibitors
CN115252792A (zh) 2016-01-07 2022-11-01 博笛生物科技有限公司 用于治疗肿瘤的抗-egfr组合
CN106943596A (zh) 2016-01-07 2017-07-14 博笛生物科技（北京）有限公司 用于治疗肿瘤的抗-cd20组合
CN106943598A (zh) 2016-01-07 2017-07-14 博笛生物科技（北京）有限公司 用于治疗肿瘤的抗-her2组合
US11826422B2 (en) 2016-11-09 2023-11-28 Board Of Regents, The University Of Texas System Methods and compositions for adaptive immune modulation
CN108794467A (zh) 2017-04-27 2018-11-13 博笛生物科技有限公司 2-氨基-喹啉衍生物
AU2017419352A1 (en) 2017-06-23 2019-12-12 Birdie Biopharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions
CA3086439A1 (en) 2017-12-20 2019-06-27 3M Innovative Properties Company Amide substitued imidazo[4,5-c]quinoline compounds with a branched chain linking group for use as an immune response modifier
PE20210367A1 (es) 2018-02-02 2021-02-26 Maverix Oncology Inc Conjugados de farmacos de molecula pequena de monofosfato de gemcitabina
BR112020016859A2 (pt) 2018-02-28 2020-12-29 Pfizer Inc. Variantes de il-15 e usos da mesma
CN111788202B (zh) * 2018-02-28 2024-03-01 3M创新有限公司 具有N-1支链基团的经取代的咪唑并[4,5-c]喹啉化合物
KR20230146098A (ko) 2018-05-23 2023-10-18 화이자 인코포레이티드 GUCY2c에 특이적인 항체 및 이의 용도
WO2019224715A1 (en) 2018-05-23 2019-11-28 Pfizer Inc. Antibodies specific for cd3 and uses thereof
WO2019224765A1 (en) 2018-05-24 2019-11-28 3M Innovative Properties Company N-1 branched cycloalkyl substituted imidazo[4,5-c]quinoline compounds, compositions, and methods
US20210213010A1 (en) * 2018-07-24 2021-07-15 Torque Therapeutics, Inc. Tlr7/8 agonists and liposome compositions
CN113166143A (zh) * 2018-11-26 2021-07-23 3M创新有限公司 N-1支链烷基醚取代的咪唑并[4,5-c]喹啉化合物、组合物和方法
WO2020128893A1 (en) 2018-12-21 2020-06-25 Pfizer Inc. Combination treatments of cancer comprising a tlr agonist
US10906923B1 (en) * 2019-02-07 2021-02-02 Canwell Biotech Limited Phosphorus imidazoquinoline amine derivatives, pharmaceutical compositions and therapeutic methods thereof
JP2022520792A (ja) 2019-02-12 2022-04-01 アンブルックス，インコーポレイテッド 抗体－ｔｌｒアゴニストコンジュゲートを含有する組成物、その方法、及び使用
BR112022008039A2 (pt) * 2019-10-29 2022-07-12 Prime Reach Trading Ltd Compostos de 4-amino-imidazoquinolina e usos relacionados
WO2021116420A1 (en) 2019-12-13 2021-06-17 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Use of tlr7 and/or tlr8 agonists for the treatment of leptospirosis
US11702474B2 (en) 2019-12-17 2023-07-18 Pfizer Inc. Antibodies specific for CD47, PD-L1, and uses thereof
EP4182346A1 (de) 2020-07-17 2023-05-24 Pfizer Inc. Therapeutische antikörper und deren verwendungen
JP2023538071A (ja) 2020-08-20 2023-09-06 アンブルックス，インコーポレイテッド 抗体－ｔｌｒアゴニストコンジュゲート、その方法及び使用

Family Cites Families (98)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2135210A (en) * 1937-03-13 1938-11-01 John R Farrar Golf ball
US3314941A (en) 1964-06-23 1967-04-18 American Cyanamid Co Novel substituted pyridodiazepins
US3692907A (en) * 1970-10-27 1972-09-19 Richardson Merrell Inc Treating viral infections with bis-basic ethers and thioethers of fluorenone and fluorene and pharmaceutical compositons of the same
US3819190A (en) * 1972-10-02 1974-06-25 D Nepela Golf ball
US4284276A (en) * 1980-02-13 1981-08-18 Worst Joseph C Grooved golf ball
ZA848968B (en) 1983-11-18 1986-06-25 Riker Laboratories Inc 1h-imidazo(4,5-c)quinolines and 1h-imidazo(4,5-c)quinolin-4-amines
IL73534A (en) 1983-11-18 1990-12-23 Riker Laboratories Inc 1h-imidazo(4,5-c)quinoline-4-amines,their preparation and pharmaceutical compositions containing certain such compounds
US4880779A (en) * 1987-07-31 1989-11-14 Research Corporation Technologies, Inc. Method of prevention or treatment of AIDS by inhibition of human immunodeficiency virus
US5238944A (en) 1988-12-15 1993-08-24 Riker Laboratories, Inc. Topical formulations and transdermal delivery systems containing 1-isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amine
US5756747A (en) 1989-02-27 1998-05-26 Riker Laboratories, Inc. 1H-imidazo 4,5-c!quinolin-4-amines
US5037986A (en) 1989-03-23 1991-08-06 Minnesota Mining And Manufacturing Company Olefinic 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
US4929624A (en) 1989-03-23 1990-05-29 Minnesota Mining And Manufacturing Company Olefinic 1H-imidazo(4,5-c)quinolin-4-amines
NZ232740A (en) 1989-04-20 1992-06-25 Riker Laboratories Inc Solution for parenteral administration comprising a 1h-imidazo(4,5-c) quinolin-4-amine derivative, an acid and a tonicity adjuster
US4988815A (en) * 1989-10-26 1991-01-29 Riker Laboratories, Inc. 3-Amino or 3-nitro quinoline compounds which are intermediates in preparing 1H-imidazo[4,5-c]quinolines
US5054153A (en) * 1989-12-01 1991-10-08 Silliman Paul D Golf club cleaner
WO1992006093A1 (en) * 1990-10-05 1992-04-16 Minnesota Mining And Manufacturing Company Process for the preparation of imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
HU222250B1 (hu) * 1991-03-01 2003-05-28 Minnesota Mining And Manufacturing Company 1- és 2-helyzetben szubsztituált 1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin-származékok előállításában alkalmazható intermedierek
US5389640A (en) * 1991-03-01 1995-02-14 Minnesota Mining And Manufacturing Company 1-substituted, 2-substituted 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
US5175296A (en) * 1991-03-01 1992-12-29 Minnesota Mining And Manufacturing Company Imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines and processes for their preparation
US5268376A (en) 1991-09-04 1993-12-07 Minnesota Mining And Manufacturing Company 1-substituted 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
US5266575A (en) 1991-11-06 1993-11-30 Minnesota Mining And Manufacturing Company 2-ethyl 1H-imidazo[4,5-ciquinolin-4-amines
IL105325A (en) 1992-04-16 1996-11-14 Minnesota Mining & Mfg Immunogen/vaccine adjuvant composition
FR2692159B1 (fr) * 1992-06-10 1996-10-11 Vartan Berberian Boule pour jeux de boules et procedes d'obtention d'une telle boule.
US5395937A (en) * 1993-01-29 1995-03-07 Minnesota Mining And Manufacturing Company Process for preparing quinoline amines
US5352784A (en) * 1993-07-15 1994-10-04 Minnesota Mining And Manufacturing Company Fused cycloalkylimidazopyridines
ES2149276T3 (es) 1993-07-15 2000-11-01 Minnesota Mining & Mfg Imidazo(4,5-c)piridin-4-aminas.
US5648516A (en) 1994-07-20 1997-07-15 Minnesota Mining And Manufacturing Company Fused cycloalkylimidazopyridines
US5644063A (en) 1994-09-08 1997-07-01 Minnesota Mining And Manufacturing Company Imidazo[4,5-c]pyridin-4-amine intermediates
US5482936A (en) 1995-01-12 1996-01-09 Minnesota Mining And Manufacturing Company Imidazo[4,5-C]quinoline amines
JPH09116911A (ja) * 1995-10-20 1997-05-02 Canon Inc 撮像システム
JPH09208584A (ja) 1996-01-29 1997-08-12 Terumo Corp アミド誘導体、およびそれを含有する医薬製剤、および合成中間体
JPH09255926A (ja) 1996-03-26 1997-09-30 Diatex Co Ltd 粘着テープ
US5741908A (en) * 1996-06-21 1998-04-21 Minnesota Mining And Manufacturing Company Process for reparing imidazoquinolinamines
US5693811A (en) * 1996-06-21 1997-12-02 Minnesota Mining And Manufacturing Company Process for preparing tetrahdroimidazoquinolinamines
US5759109A (en) * 1996-09-09 1998-06-02 Martini; Byron Rocco Simulated golf ball instructional device
KR100518903B1 (ko) 1996-10-25 2005-10-06 미네소타 마이닝 앤드 매뉴팩춰링 캄파니 Ｔｈ2 매개 질병 및 관련 질병의 치료용 면역 반응 조절 화합물
US5939090A (en) 1996-12-03 1999-08-17 3M Innovative Properties Company Gel formulations for topical drug delivery
US6069149A (en) 1997-01-09 2000-05-30 Terumo Kabushiki Kaisha Amide derivatives and intermediates for the synthesis thereof
UA67760C2 (uk) * 1997-12-11 2004-07-15 Міннесота Майнінг Енд Мануфакчурінг Компані Імідазонафтиридин та тетрагідроімідазонафтиридин, фармацевтична композиція, спосіб індукування біосинтезу цитокінів та спосіб лікування вірусної інфекції, проміжні сполуки
JPH11222432A (ja) 1998-02-03 1999-08-17 Terumo Corp インターフェロンを誘起するアミド誘導体を含有する外用剤
JPH11255926A (ja) 1998-03-13 1999-09-21 Toray Ind Inc シリコーン成型品およびその製造方法
CN1220997C (zh) * 1998-05-22 2005-09-28 松下电器产业株式会社 电解电容器及其制造方法
US6110929A (en) 1998-07-28 2000-08-29 3M Innovative Properties Company Oxazolo, thiazolo and selenazolo [4,5-c]-quinolin-4-amines and analogs thereof
JP2000119271A (ja) 1998-08-12 2000-04-25 Hokuriku Seiyaku Co Ltd １ｈ―イミダゾピリジン誘導体
US20020058674A1 (en) * 1999-01-08 2002-05-16 Hedenstrom John C. Systems and methods for treating a mucosal surface
AU776654B2 (en) * 1999-01-08 2004-09-16 3M Innovative Properties Company Formulations and methods for treatment of mucosal associated conditions with an immune response modifier
US6558951B1 (en) * 1999-02-11 2003-05-06 3M Innovative Properties Company Maturation of dendritic cells with immune response modifying compounds
JP2000247884A (ja) 1999-03-01 2000-09-12 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd アラキドン酸誘発皮膚疾患治療剤
US6451810B1 (en) * 1999-06-10 2002-09-17 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazoquinolines
US6756382B2 (en) 1999-06-10 2004-06-29 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazoquinolines
US6573273B1 (en) * 1999-06-10 2003-06-03 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinolines
US6331539B1 (en) 1999-06-10 2001-12-18 3M Innovative Properties Company Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines
US6541485B1 (en) 1999-06-10 2003-04-01 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinolines
US6376669B1 (en) * 1999-11-05 2002-04-23 3M Innovative Properties Company Dye labeled imidazoquinoline compounds
US6894060B2 (en) 2000-03-30 2005-05-17 3M Innovative Properties Company Method for the treatment of dermal lesions caused by envenomation
US20020055517A1 (en) * 2000-09-15 2002-05-09 3M Innovative Properties Company Methods for delaying recurrence of herpes virus symptoms
JP2002145777A (ja) 2000-11-06 2002-05-22 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd アラキドン酸誘発皮膚疾患治療剤
UA74852C2 (en) 2000-12-08 2006-02-15 3M Innovative Properties Co Urea-substituted imidazoquinoline ethers
US6545016B1 (en) * 2000-12-08 2003-04-08 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazopyridines
US6664260B2 (en) 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Heterocyclic ether substituted imidazoquinolines
US6525064B1 (en) * 2000-12-08 2003-02-25 3M Innovative Properties Company Sulfonamido substituted imidazopyridines
US6660747B2 (en) * 2000-12-08 2003-12-09 3M Innovative Properties Company Amido ether substituted imidazoquinolines
UA74593C2 (en) 2000-12-08 2006-01-16 3M Innovative Properties Co Substituted imidazopyridines
US6664264B2 (en) 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Thioether substituted imidazoquinolines
US6545017B1 (en) * 2000-12-08 2003-04-08 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazopyridines
US6677348B2 (en) 2000-12-08 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Aryl ether substituted imidazoquinolines
US6660735B2 (en) * 2000-12-08 2003-12-09 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinoline ethers
US6667312B2 (en) 2000-12-08 2003-12-23 3M Innovative Properties Company Thioether substituted imidazoquinolines
WO2002046749A2 (en) 2000-12-08 2002-06-13 3M Innovative Properties Company Screening method for identifying compounds that selectively induce interferon alpha
US6664265B2 (en) 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Amido ether substituted imidazoquinolines
US6677347B2 (en) * 2000-12-08 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Sulfonamido ether substituted imidazoquinolines
WO2002102377A1 (en) 2001-06-15 2002-12-27 3M Innovative Properties Company Immune response modifiers for the treatment of periodontal disease
EP1427445A4 (de) 2001-08-30 2006-09-06 3M Innovative Properties Co Verfahren zur reifung von plasmacytoiden dendritischen zellen unter verwendung von die immunantwort modifizierenden molekülen
CA2462203A1 (en) 2001-10-12 2003-11-20 University Of Iowa Research Foundation Methods and products for enhancing immune responses using imidazoquinoline compounds
PT1719511E (pt) 2001-11-16 2009-03-06 Coley Pharm Group Inc N-[4-(4-amino-2-etil-1h-imidazo[4,5-c]quinolina-1- -il)-butil]-metano-sulfonamida, uma composição farmacêutica que a contém e sua utilização
NZ532769A (en) 2001-11-29 2005-12-23 3M Innovative Properties Co Pharmaceutical formulations comprising an immune response modifier
US6677349B1 (en) 2001-12-21 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines
US7030129B2 (en) 2002-02-22 2006-04-18 3M Innovative Properties Company Method of reducing and treating UVB-induced immunosuppression
GB0211649D0 (en) 2002-05-21 2002-07-03 Novartis Ag Organic compounds
US6743920B2 (en) 2002-05-29 2004-06-01 3M Innovative Properties Company Process for imidazo[4,5-c]pyridin-4-amines
AU2003237386A1 (en) 2002-06-07 2003-12-22 3M Innovative Properties Company Ether substituted imidazopyridines
CA2495570C (en) 2002-08-15 2012-12-04 3M Innovative Properties Company Immunostimulatory compositions and methods of stimulating an immune response
AU2003299082A1 (en) 2002-09-26 2004-04-19 3M Innovative Properties Company 1h-imidazo dimers
AU2003287316A1 (en) 2002-12-11 2004-06-30 3M Innovative Properties Company Assays relating to toll-like receptor activity
AU2003287324A1 (en) 2002-12-11 2004-06-30 3M Innovative Properties Company Gene expression systems and recombinant cell lines
JP2006513212A (ja) * 2002-12-20 2006-04-20 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー アリール／ヘタリール置換されたイミダゾキノリン
EP2572715A1 (de) 2002-12-30 2013-03-27 3M Innovative Properties Company Immunstimulatorische Kombinationen
US7375180B2 (en) 2003-02-13 2008-05-20 3M Innovative Properties Company Methods and compositions related to IRM compounds and Toll-like receptor 8
EP1599726A4 (de) 2003-02-27 2009-07-22 3M Innovative Properties Co Selektive modulation von tlr-vermittelter biologischer aktivität
EP1601365A4 (de) 2003-03-04 2009-11-11 3M Innovative Properties Co Prophylaktische behandlung von uv-induzierter epidermaler neoplasie
BRPI0408125A (pt) 2003-03-07 2006-03-01 3M Innovative Properties Co 1-amino 1h-imidazoquinolinas
US7179253B2 (en) 2003-03-13 2007-02-20 3M Innovative Properties Company Method of tattoo removal
CA2518282C (en) 2003-03-13 2012-11-06 3M Innovative Properties Company Methods of improving skin quality
AU2004220466A1 (en) 2003-03-13 2004-09-23 3M Innovative Properties Company Methods for diagnosing skin lesions
WO2004087049A2 (en) 2003-03-25 2004-10-14 3M Innovative Properties Company Selective activation of cellular activities mediated through a common toll-like receptor
US20040192585A1 (en) 2003-03-25 2004-09-30 3M Innovative Properties Company Treatment for basal cell carcinoma
WO2004091500A2 (en) 2003-04-10 2004-10-28 3M Innovative Properties Company Delivery of immune response modifier compounds
AP2006003542A0 (en) 2003-09-05 2006-04-30 Anadys Pharmaceuticals Inc Administration of TLR7 ligands and prodrugs for treatment of infection by hepatitis C virus.

Also Published As

Publication number Publication date
WO2002046189A2 (en) 2002-06-13
NZ526106A (en) 2004-11-26
ZA200305273B (en) 2004-10-08
JP2004521092A (ja) 2004-07-15
JP2004515501A (ja) 2004-05-27
AR035666A1 (es) 2004-06-23
SK7122003A3 (en) 2003-11-04
BR0116470A (pt) 2005-08-16
RU2003116063A (ru) 2004-12-10
IL156044A0 (en) 2003-12-23
CN1894244A (zh) 2007-01-10
SK7132003A3 (en) 2003-10-07
CA2436984A1 (en) 2002-06-13
PT1341790E (pt) 2007-05-31
RU2003116649A (ru) 2005-02-10
EP1341791A2 (de) 2003-09-10
NO20032596L (no) 2003-06-06
IL156043A0 (en) 2003-12-23
HUP0600605A2 (en) 2006-11-28
EP1339715A2 (de) 2003-09-03
MXPA03004973A (es) 2004-01-29
UA74852C2 (en) 2006-02-15
NZ526089A (en) 2004-11-26
BR0116026A (pt) 2004-12-21
EP1341790B1 (de) 2007-02-14
AU2002232482B2 (en) 2006-10-19
EE200300271A (et) 2003-10-15
JP2010031040A (ja) 2010-02-12
WO2002046192A2 (en) 2002-06-13
AU3249702A (en) 2002-06-18
MXPA03005011A (es) 2003-09-05
DE60126645T2 (de) 2007-11-22
US7132429B2 (en) 2006-11-07
DE60126645D1 (de) 2007-03-29
MXPA03005012A (es) 2003-09-05
JP2004532810A (ja) 2004-10-28
PL365995A1 (en) 2005-01-24
ZA200305272B (en) 2005-01-26
KR20040023576A (ko) 2004-03-18
AR035664A1 (es) 2004-06-23
PL366330A1 (en) 2005-01-24
TWI293300B (en) 2008-02-11
KR20030070049A (ko) 2003-08-27
NO20032449L (no) 2003-05-28
ES2242782T3 (es) 2005-11-16
EE200300275A (et) 2003-10-15
US7049439B2 (en) 2006-05-23
HK1069166A1 (en) 2005-05-13
CN1511155A (zh) 2004-07-07
ZA200305271B (en) 2004-10-08
HUP0700062A2 (en) 2007-05-02
CN1253452C (zh) 2006-04-26
NO20032452L (no) 2003-07-16
AU2002239516B2 (en) 2006-11-09
NO20032451L (no) 2003-07-16
WO2002046191A2 (en) 2002-06-13
US20050148619A1 (en) 2005-07-07
RU2003116123A (ru) 2004-11-20
US20030158192A1 (en) 2003-08-21
BR0116047A (pt) 2003-09-30
ATE296301T1 (de) 2005-06-15
CZ20031560A3 (en) 2004-05-12
HUP0600600A2 (en) 2006-11-28
EP1341790A2 (de) 2003-09-10
HRP20030466A2 (en) 2004-06-30
NO20032449D0 (no) 2003-05-28
NO20032596D0 (no) 2003-06-06
AU3951602A (en) 2002-06-18
PT1341791E (pt) 2005-09-30
IL155903A0 (en) 2003-12-23
US20020193396A1 (en) 2002-12-19
BR0116464A (pt) 2006-02-21
WO2002046193A3 (en) 2003-02-27
US20030212091A1 (en) 2003-11-13
HRP20030467A2 (en) 2004-04-30
HK1064383A1 (en) 2005-01-28
AU2002239517B2 (en) 2006-11-02
WO2002046190A2 (en) 2002-06-13
EP1341791B1 (de) 2005-05-25
BR0116032A (pt) 2006-02-21
NO20032595D0 (no) 2003-06-06
DE60111076D1 (en) 2005-06-30
CY1106569T1 (el) 2012-01-25
NZ526105A (en) 2004-11-26
CN1479738A (zh) 2004-03-03
CZ303462B6 (cs) 2012-09-26
NO326159B1 (no) 2008-10-13
CA2436980A1 (en) 2002-06-13
CY1105586T1 (el) 2010-07-28
EP1341792A2 (de) 2003-09-10
SK287732B6 (en) 2011-07-06
HUP0400710A2 (hu) 2004-06-28
CA2436980C (en) 2011-03-29
ES2281456T3 (es) 2007-10-01
AR035668A1 (es) 2004-06-23
AR035665A1 (es) 2004-06-23
CZ295848B6 (cs) 2005-11-16
IL155884A0 (en) 2003-12-23
HRP20030464A2 (en) 2004-06-30
JP2004515500A (ja) 2004-05-27
MXPA03004972A (es) 2004-01-29
HK1066005A1 (en) 2005-03-11
CN1297554C (zh) 2007-01-31
CN1479739A (zh) 2004-03-03
CA2436846C (en) 2010-11-16
DK1343784T3 (da) 2006-07-10
DE60117859D1 (de) 2006-05-04
CA2436846A1 (en) 2002-06-13
EE200300272A (et) 2003-10-15
AR035669A1 (es) 2004-06-23
PL207340B1 (pl) 2010-12-31
EP1341789A2 (de) 2003-09-10
NZ526087A (en) 2004-11-26
JP2004523498A (ja) 2004-08-05
EP1343784A2 (de) 2003-09-17
US20040092545A1 (en) 2004-05-13
NO20032451D0 (no) 2003-05-28
MXPA03004975A (es) 2003-09-05
US20040077678A1 (en) 2004-04-22
CA2436983A1 (en) 2002-06-13
US6953804B2 (en) 2005-10-11
RU2315049C2 (ru) 2008-01-20
CZ20031562A3 (en) 2004-03-17
EE200300270A (et) 2003-10-15
US20050234088A1 (en) 2005-10-20
ZA200305275B (en) 2004-10-08
WO2002046190A3 (en) 2003-07-17
SK7102003A3 (en) 2003-10-07
HRP20030467B1 (en) 2009-04-30
US20040106640A1 (en) 2004-06-03
CN1247575C (zh) 2006-03-29
US6683088B2 (en) 2004-01-27
NO20032473L (no) 2003-05-30
KR20030070050A (ko) 2003-08-27
EP1343784B1 (de) 2006-03-08
CN1487939A (zh) 2004-04-07
ZA200305270B (en) 2004-08-26
SK287264B6 (sk) 2010-04-07
BR0116052A (pt) 2006-02-21
PL366115A1 (en) 2005-01-24
JP4437189B2 (ja) 2010-03-24
EE200300274A (et) 2003-10-15
US7612083B2 (en) 2009-11-03
AU2002239530B2 (en) 2006-09-28
HUP0600338A2 (en) 2006-08-28
PL392462A1 (pl) 2010-11-22
AR035667A1 (es) 2004-06-23
CZ20031591A3 (cs) 2003-11-12
AU3061802A (en) 2002-06-18
EE200300268A (et) 2003-10-15
AU2002232497B2 (en) 2006-11-02
KR20040028690A (ko) 2004-04-03
RU2351598C2 (ru) 2009-04-10
CZ20031563A3 (cs) 2004-02-18
ATE353895T1 (de) 2007-03-15
US6656938B2 (en) 2003-12-02
DE60111076T2 (de) 2006-05-04
DK1341790T3 (da) 2007-06-04
US6670372B2 (en) 2003-12-30
RU2302418C2 (ru) 2007-07-10
ZA200305274B (en) 2004-10-18
HRP20030462A2 (en) 2004-04-30
JP2004529078A (ja) 2004-09-24
CN1537111A (zh) 2004-10-13
CZ20031561A3 (cs) 2004-04-14
HRP20030463A2 (en) 2004-04-30
RU2003116059A (ru) 2005-02-10
KR20040047733A (ko) 2004-06-05
WO2002046188A3 (en) 2003-03-13
WO2002046192A3 (en) 2003-02-13
WO2002046189A3 (en) 2003-03-20
CZ20031592A3 (cs) 2004-01-14
PL361948A1 (en) 2004-10-18
SI1341790T1 (sl) 2007-06-30
IL155950A0 (en) 2003-12-23
CA2431151A1 (en) 2002-06-13
WO2002046188A2 (en) 2002-06-13
DK1341791T3 (da) 2005-09-19
AU3248202A (en) 2002-06-18
AU3951702A (en) 2002-06-18
CN1252070C (zh) 2006-04-19
SK7152003A3 (en) 2003-09-11
TW584633B (en) 2004-04-21
NO20032473D0 (no) 2003-05-30
TWI222972B (en) 2004-11-01
HUP0400704A2 (hu) 2004-06-28
NZ526086A (en) 2005-11-25
RU2308456C2 (ru) 2007-10-20
PL365883A1 (en) 2005-01-10
CA2430844A1 (en) 2002-06-13
WO2002046193A2 (en) 2002-06-13
KR20040028691A (ko) 2004-04-03
NZ526088A (en) 2004-12-24
PL365907A1 (en) 2005-01-10
AU3953002A (en) 2002-06-18
SK6842003A3 (en) 2003-12-02
NO20032595L (no) 2003-06-06
HRP20030461A2 (en) 2004-06-30
ATE319711T1 (de) 2006-03-15
NO20032452D0 (no) 2003-05-28
IL155904A0 (en) 2003-12-23
UA75622C2 (en) 2006-05-15
AU2002230618B2 (en) 2006-11-02
MXPA03004974A (es) 2003-09-05
SK7112003A3 (en) 2003-12-02
WO2002046191A3 (en) 2003-03-13
ES2260323T3 (es) 2006-11-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE60117859T2 (de) HARNSTOFFSUBSTITUIERTE IMIDAZOCHINOLINETHER und Arzneimittel, die diese umfassen.
DE60030293T2 (de) Harnstoffsubstituierte imidazochinoline
US6660735B2 (en) Urea substituted imidazoquinoline ethers
DE60030126T2 (de) Sulfonamid- und sulfamid-substituierte imidazochinoline
DE69835844T2 (de) Imidazonaphthyridine und ihre verwendung zur induzierung der biosynthese von cytokin
US6660747B2 (en) Amido ether substituted imidazoquinolines
US20030187016A1 (en) Amido ether substituted imidazoquinolines
US20030139441A1 (en) Sulfonamido ether substituted imidazoquinolines
AU2002232497A1 (en) Urea substituted imidazoquinoline ethers
AU2002232482A1 (en) Amido ether substituted imidazoquinolines

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition
8339 Ceased/non-payment of the annual fee