DE60119298T2

DE60119298T2 - Schnellzerfallende essbare filme mit einem ionenaustauscherharz als geschmacksmaskierenden stoff

Info

Publication number: DE60119298T2
Application number: DE60119298T
Authority: DE
Inventors: S. William Edison BESS; Neema Randolph KULKARNI; H. Suhas West Hill AMBIKE; Paul Michael Ajax RAMSAY
Original assignee: Warner Lambert Co LLC
Current assignee: Johnson and Johnson Consumer Inc
Priority date: 2000-03-23
Filing date: 2001-01-23
Publication date: 2006-08-31
Anticipated expiration: 2021-01-24
Also published as: IL151568A0; EP1674078A3; AU2006201888A1; GT200100043A; CZ20023108A3; DE60119298D1; HK1052880A1; CA2402988A1; US7648712B2; NZ520961A; AU2006201888B2; PT1267829E; KR20020084233A; CA2402988C; EP1674078A2; CN1181814C; MXPA02008425A; WO2001070194A1; YU71502A; EP1267829B1

Description

GEBIET DER ERFINDUNG
Diese Erfindung betrifft sich schnell lösende oral einnehmbare Filme, die ein Mittel zur Maskierung des Geschmacks eines pharmazeutisch aktiven Mittels in diesen enthalten, und insbesondere derartige Filme, die ein Ionenaustauschharz als das Geschmacksmaskierungsmittel enthalten.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Die Verabreichung pharmazeutisch aktiver Mittel in einem essbaren Filmvehikel ist bekannt.
Beispielsweise offenbart die WO 99/17753 sich schnell auflösende Filme zur Abgabe von Arzneimitteln zur Adsorption im Verdauungstrakt.
Die WO 98/26780 offenbart eine Präsentation eines flachen, Folien-, Papier- oder Oblatentyps zur Applikation und Freisetzung aktiver Substanzen in der Mundhöhle. Der in WO 98/26780 offenbarte spezielle Wirkstoff ist Buprenorphin.
Die WO 98/20862 offenbart einen Film zur Verwendung in der Mundhöhle, der eine kosmetische oder pharmazeutische aktive Substanz enthalten kann.
Die WO 98/26763 offenbart eine flache, folien-, papier- oder oblatenähnliche Präsentation zur Freisetzung von aktiven Substanzen in die Mundhöhle. Der offenbarte spezielle Wirkstoff ist Apomorphin.
Die US-Patentanmeldung 09/395104 offenbart ferner die Zufuhr von Pharmazeutika in einem essbaren Filmvehikel.
Das US-Patent 5 411 945 von Ozaki et al. offenbart ein Pullulanbindemittel und damit produzierte Produkte, einschließlich essbarer Filme (Beispiel B-2). Die Produkte können eine Vielzahl von Bestandteilen zusätzlich zu Pullulan, wie andere Polysaccharide, antibakterielle Mittel, Aroma verleihende Mittel und pharmazeutisch aktive Substanzen, umfassen (Spalte 4, Zeilen 5–15).
Das US-Patent 3 784 390 von Hijiya et al. offenbart Pullulanfilme und deren Verwendung bei Beschichtungs- und Verpackungsmaterialien für Nahrungsmittel, Pharmazeutika und andere sauerstoffempfindliche Materialien. Alle der Beispiele in diesem Patent lehren das Mischen von Pullulan in heißem Wasser.
Die Kombination von Ionenaustauschharzen mit pharmazeutisch aktiven Mitteln zur Bereitstellung von Formulierungen mit nachhaltiger Freisetzung ist ebenfalls bekannt.
Beispielsweise offenbart das US-Patent 6 001 392 von Wen et al. eine Sirupsuspension mit gesteuerter Freisetzung zur oralen Verabreichung, die Dextromethorphan an einem Polystyrolsulfonat-Ionenaustauschharz adsorbiert enthält. Pharmazeutische Filme sind nicht offenbart.
Das US-Patent 5 980 882 von Eichman offenbart ein Verfahren zur Verbesserung der Stabilität einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die einen Arzneimittel-Harz-Komplex enthält, wobei das Verfahren die Zugabe eines Chelatbildners in einer zur Verringerung der Abbaurate des Arzneimittels in dem Arzneimittel-Harz-Komplex wirksamen Menge umfasst. Obwohl Eichman lehrt, dass die Komplexierung eines Arzneimittels mit einem Ionenaustauschharz den Geschmack des Arzneimittels maskieren kann, sind pharmazeutische Filme nicht offenbart.
Den Erfindern ist in der veröffentlichten Technik kein Vorschlag bekannt, dass Ionenaustauschharze als Geschmacksmaskierungsmittel in einem sich schnell auflösenden oral einnehmbaren Film fungieren können. Daher ist eine Aufgabe dieser Erfindung die Bereitstellung von sich schnell auflösenden oral einnehmbaren Filmen, die ein Ionenaustauschharz zur Maskierung des Geschmacks eines pharmazeutisch aktiven Mittels in diesen enthalten.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die Erfindung stellt einen essbaren Film bereit, der so angepasst ist, dass er im Mund eines Verbrauchers haftet und gelöst wird, wobei der Film mindestens ein wasserlösliches Polymer, mindestens ein pharmazeutisch aktives Mittel und mindestens ein Geschmacksmaskierungsmittel gemäß der weiteren Definition in Anspruch 1 umfasst.
Ebenfalls bereitgestellt wird ein Verfahren zur Herstellung des essbaren Films der Erfindung, das umfasst:
Lösen wasserlöslicher Bestandteile in Wasser zur Bereitstellung einer wässrigen Lösung,
Mischen von mindestens einem wasserlöslichen Filmbildungsmittel und mindestens einem Stabilisierungsmittel zur Bereitstellung eines einen Film bildenden Gemischs,
Kombinieren des einen Film bildenden Gemischs und der wässrigen Lösung zur Bildung eines hydratisierten Polymergels,
Mischen von Ölen zur Bildung eines Ölgemischs,
Zugabe des Ölgemischs zu dem hydratisierten Polymergel und Mischen zur Bildung eines gleichförmigen Gels,
Gießen des gleichförmigen Gels auf ein Substrat und Trocknen des gegossenen Gels zur Bildung des Films.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG BEVORZUGTER AUSFÜHRUNGSFORMEN
Die Erfindung stellt einen physiologisch akzeptablen Film bereit, der besonders gut dazu angepasst ist, dass er im Mund eines Verbrauchers haftet und gelöst wird, wobei ein pharmazeutisch aktives Mittel abgegeben wird. Bevorzugte Filme gemäß der Erfindung umfassen ein pharmazeutisch aktives Mittel, ein Ionenaustauschharz, ein einen Film bildendes Mittel und mindestens einen der im folgenden angegebenen zusätzlichen Bestandteile: Wasser, antimikrobielle Mittel, Plastifizierungsmittel, Aromatisierungsmittel, speichelstimulierende Mittel, Kühlmittel, grenzflächenaktive Mittel, Stabilisierungsmittel, Emulgatoren, Dickungsmittel, Bindemittel, Farbmittel, Süßungsmittel, Duftstoffe, Triglyceride, Konservierungsmittel, Polyethylenoxide, Propylenglykol und dgl.
Der hier verwendete Ausdruck "physiologisch akzeptabel" soll Verbindungen umfassen, die bei Verabreichung an einen Patienten ohne das Bewirken ungünstiger negativer Nebenwirkungen adäquat toleriert werden. Der Ausdruck umfasst essbare Verbindungen.
Der hier verwendete Ausdruck "pharmazeutisch aktive Mittel" soll andere Mittel als Nahrungsmittel umfassen, die eine strukturelle und/oder funktionale Änderung in und/oder an Körpern, denen sie verabreicht wurden, fördern. Diese Mittel sind nicht speziell beschränkt, sie sollten jedoch physiologisch akzeptabel und mit dem Film kompatibel sein.
Geeignete pharmazeutisch aktive Mittel umfassen, ohne hierauf beschränkt zu sein:

A. antimikrobielle Mittel, wie Triclosan, Cetylpyridiumchlorid, Domiphenbromid, quaternäre Ammoniumsalze, Zinkverbindungen, Sanguinarin, Fluoride, Alexidin, Octonidin, EDTA und dgl.;
B. nichtsteroidale entzündungshemmende Arzneimittel, wie Aspirin, Acetaminophen, Ibuprofen, Ketoprofen, Diflunisal, Fenoprofen-Calcium, Naproxen, Tolmetin-Natrium, Indomethacin und dgl.;
C. Antitussiva, wie Benzonatat, Caramiphenedisylat, Menthol, Dextromethorphanhydrobromid, Chlophedianolhydrochlorid und dgl.;
D. Dekongestionsmittel, wie Pseudoephedrinhydrochlorid, Phenylepherin, Phenylpropanolamin, Pseudoephedrinsulfat und dgl.;
E. Antihistaminika, wie Brompheniraminmaleat, Chlorpheniraminmaleat, Carbinoxaminmaleat, Clemastinfumarat, Dexchlorpheniraminmaleat, Diphenhydraminhydrochlorid, Diphenylpyralinhydrochlorid, Azatadinmeleat, Diphenhydramincitrat, Doxylaminsuccinat, Promethazinhydrochlorid, Pyrilaminmaleat, Tripelennamincitrat, Triprolidinhydrochlorid, Acrivastin, Loratadin, Brompheniramin, Dexbrompheniramin und dgl.;
F. Expektorantien, wie Guaifenesin, Ipecac, Kaliumiodid, Terpinhydrat und dgl.;
G. Antidiarrhoika, wie Loperamid und dgl.;
H. H₂-Antagonisten, wie Famotidin, Ranitidin und dgl.;
I. Protonenpumpeinhibitoren, wie Omeprazol, Lansoprazol und dgl.;
J. allgemeine nichtselektive ZNS-Depressiva, wie aliphatische Alkohole, Barbiturate und dgl.;
K. allgemeine nichtselektive ZNS-Stimulantien, wie Coffein, Nicotin, Strychnin, Picrotoxin, Pentylentetrazol und dgl.;
L. Arzneimittel, die eine ZNS-Funktion selektiv modifizieren, wie Phenyhydantoin, Phenobarbital, Primidon, Carbamazepin, Ethosuximid, Methsuximid, Phensuximid, Trimethadion, Diazepam, Benzodiazepine, Phenacemid, Pheneturid, Acetazolamid, Sulthiam, Bromid und dgl.;
M. Antiparkinson-Arzneimittel, wie Levodopa, Amantadin und dgl.;
N. Narkotika/Analgetika, wie Morphin, Heroin, Hydromorphon, Metopon, Oxymorphon, Levorphanol, Codein, Hydrocodon, Xycodon, Nalorphin, Naloxon, Naltrexon und dgl.;
O. Analgetika/Antipyretika, wie Salicylate, Phenylbutazon, Indomethacin, Phenacetin und dgl.; und
P. psychopharmakologische Arzneimittel, wie Chlorpromazin, Methotrimeprazin, Haloperidol, Clozapin, Reserpin, Imipramin, Tranylcypromin, Phenelzin, Lithium und dgl.

Die Menge eines pharmazeutisch aktiven Mittels, die in den sich schnell auflösenden Filmen verwendet werden kann, gemäß der vorliegenden Erfindung hängt von der zur Bereitstellung einer wirksamen Menge des pharmazeutisch aktiven Mittels notwendigen Dosis ab. Beispiele für Dosen für spezifische pharmazeutisch aktive Mittel, die pro ein Streifen eines sich rasch auflösenden oralen Films abgegeben werden können, sind in Tabelle A im Überblick angegeben. TABELLE A

PHARMAZEUTISCH AKTIVES MITTEL	BEVORZUGTE DOSIS
Chlorpheniraminmaleat	4 mg
Brompheninraminmaleat	4 mg
Dexchlorpheniramin	2 mg
Dexbrompheniramin	2 mg
Triprolidinhydrochlorid	2,5 mg
Acrivastin	8 mg
Azatadinmaleat	1 mg
Loratidin	10 mg

Phenylephrinhydrochlorid	10 mg
Dextromethorphanhydrobromid	10–30 mg
Ketoprofen	12,5–25 mg
Sumatriptansuccinat	35–70 mg
Zolmitriptan	2,5 mg
Loperamid	2 mg
Famotidin	10 mg
Nicotin	2 mg
Diphenhydraminhydrochlorid	12,5–25 mg
Pseudoephedrinhydrochlorid	30 mg

Ionenaustauschharze, die zur Verwendung in den Filmen der Erfindung bevorzugt sind, sind wasserunlöslich und bestehen aus einer pharmakologisch inerten organischen oder anorganischen Matrix, die kovalent gebundene funktionelle Gruppen enthält, die ionisch sind oder unter den passenden pH-Bedingungen ionisiert werden können. Die organische Matrix kann synthetisch sein (beispielsweise Polymere oder Copolymere von Acrylsäure, Methacrylsäure, sulfoniertem Styrol, sulfoniertem Divinylbenzol) oder partiell synthetisch sein (beispielsweise modifizierte Cellulose und Dextrane). Die anorganische Matrix kann auch beispielsweise ein Silicagel, das durch die Addition von ionischen Gruppen modifiziert ist, sein. Die kovalent gebundenen ionischen Gruppen können stark saure (beispielsweise eine Sulfonsäure), schwach saure (beispielsweise eine Carbonsäure), stark basische (beispielsweise quaternäres Ammonium), schwach basische (beispielsweise ein primäres Amin) oder eine Kombination von sauren und basischen Gruppen sein. Allgemein sind die Arten von Ionenaustauschern, die zur Verwendung in der Ionenaustauschchromatographie und für Anwendungen wie Entionisierung von Wasser geeignet sind, zur Verwendung in diesen Arzneimittelzubereitungen mit gesteuerter Freisetzung geeignet. Derartige Ionenaustauscher sind von H. F. Walton in "Principles of Ion Exchange" (S. 312–343) be schrieben. Die in der vorliegenden Erfindung verwendbaren Ionenaustauschharze weisen Austauschkapazitäten unter etwa 6 Milliäquivalenten pro Gramm (meq/g) und vorzugsweise unter etwa 5,5 meq/g auf.
Das Harz wird mit einem Vernetzungsmittel, das aus difunktionalen Verbindungen mit der Fähigkeit zur Vernetzung von Polystyrolen ausgewählt ist, vernetzt; diese sind üblicherweise einschlägig bekannt. Vorzugsweise ist das Vernetzungsmittel eine Divinyl- oder Polyvinylverbindung. Vorzugsweise ist das Vernetzungsmittel Divinylbenzol. Das Harz wird in einem Ausmaß von etwa 3 bis etwa 20%, vorzugsweise etwa 4 bis etwa 16%, noch günstiger etwa 6 bis etwa 10% und noch besser etwa 8 Gew.-%, bezogen auf das gesamte Harz, vernetzt. Das Harz wird mit dem Vernetzungsmittel durch einschlägig bekannte Mittel vernetzt.
Die Größe der Ionenaustauschharze sollte vorzugsweise in den Bereich von etwa 20 bis etwa 200 Mikrometer fallen. Teilchengrößen, die wesentlich unter der Untergrenze liegen, sind in allen Stufen der Behandlung schwierig zu handhaben. Teilchengrößen, die wesentlich über der Obergrenze liegen, beispielsweise im Handel erhältliche Austauschharze mit kugelförmiger Gestalt und Durchmessern von bis zu etwa 1000 Mikrometern sind in flüssigen Dosierungsformen körnig bzw. sandig und weisen eine größere Tendenz zum Brechen auf, wenn sie Trocknung-Hydratisierung-Zyklen unterzogen werden.
In dieser Erfindung verwendbare repräsentative Harze umfassen AMBERLITE IRP-69 (erhalten von Rohm und Haas) und Dow XYS-40010.00 (erhalten von The Dow Chemical Company). Beide sind sulfonierte Polymere, die aus mit 8% Divinylbenzol vernetztem Polystyrol bestehen, mit einer Ionenaustauschkapazität von etwa 4,5 bis 5,5 meq/g des trockenen Harzes (H⁺-Form). Deren wesentlicher Unterschied besteht in der physischen Form. AMBERLITE IRP-69 umfasst unregelmäßig geformte Teilchen mit einem Größenbereich von 47 bis 149 Mikrometern, die durch Mahlen der Kugeln großer Größe des Stammmaterials AMBERLITE IRP-120 hergestellt wurden. Das Dow XYS-40010.00-Produkt umfasst kugelförmige Teilchen mit einem Größenbereich von 45 bis 150 Mikrometern. Ein weiteres verwendbares Austauschharz, Dow XYS-40013.00, ist ein Polymer, das aus mit 8% Divinylbenzol vernetztem und mit einer quaternären Ammoniumgruppe funktionalisiertem Polystyrol besteht; dessen Austauschkapazität liegt normalerweise im Bereich von 3 bis 4 meq/g des trockenen Harzes.
Das bevorzugte Harz ist AMBERLITE IRP-69. Jedoch muss in weniger bevorzugten Ausführungsformen das Geschmacksmaskierungsmittel kein Ionenaustauschharz sein. In diesen Ausführungsformen kann das Geschmacksmaskierungsmittel beispielsweise Magnesiumtrisilicat sein. Siehe beispielsweise die US-Patente 4 650 663 und 4 581 232 von Peters et al. Geschmack kann auch durch Polymere wie EUDRAGIT E (Rohm und Haas) und/oder Cellulosematerialien, wie Ethylcellulose und dgl., maskiert werden.
Das in den Filmen gemäß der vorliegenden Erfindung verwendete einen Film bildende Mittel kann aus der Gruppe von Pullulan, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, Carboxymethylcellulose, Polyvinylalkohol, Natriumalginat, Polyethylenglykol, Xanthangummi, Tragantgummi, Guargummi, Akaziengummi, Gummiarabicum, Polyacrylsäure, Methylmethacrylat-Copolymer, Carboxyvinylpolymer, Amylose, amylosereicher Stärke, hydroxypropylierter amylosereicher Stärke, Dextrin, Pektin, Chitin, Chitosan, Lävan, Elsinan, Kollagen, Gelatine, Zein, Gluten, Sojaproteinisolat, Molkeproteinisolat, Casein und Gemischen derselben ausgewählt sein. Ein bevor zugter Filmbildner ist Pullulan in Mengen im Bereich von etwa 0,01 bis etwa 99 Gew.-%, vorzugsweise etwa 30 bis etwa 80 Gew.-%, noch günstiger etwa 45 bis etwa 70 Gew.-% des Films und noch besser etwa 60 bis etwa 65 Gew.-% des Films.
Falls nicht anders angegeben, bezeichnet der hier verwendete Ausdruck "Gew.-%" in Bezug auf das Endprodukt (d.h. den Film, im Gegensatz zu der Formulierung, die zur Erzeugung desselben verwendet wurde) den Prozentanteil des Gesamttrockengewichts, den der betreffende Bestandteil beiträgt. Dieser theoretische Wert kann vom experimentellen Wert verschieden sein, da der Film in der Praxis typischerweise einen gewissen Teil des Wassers und/oder Ethanols, die bei der Herstellung verwendet werden, zurückhält.
In Ausführungsformen, die einen relativ hohen Ölgehalt enthalten, ist es günstig, wesentliche Mengen eines Feuchthaltemittels im Film zu vermeiden (und noch besser, wenn kein Feuchthaltemittel im Film vorhanden ist), um die Herstellung eines übermäßig feuchten, selbsthaftenden Films zu vermeiden. Insbesondere ist es günstig, Filme eines hohen Ölgehalts mit einem anderen Plastifizierungsmittel als Glycerin, das ebenfalls ein Feuchthaltemittel ist, und mit einem anderen Süßungsmittel als Sorbit, das ein mildes Feuchthaltemittel ist, zu formulieren.
Speichelstimulierende Mittel können ebenfalls den Filmen gemäß der vorliegenden Erfindung zugesetzt werden. Verwendbare, speichelstimulierende Mittel sind die in US-Patent 4 820 506 offenbarten. Speichelstimulierende Mittel umfassen Nahrungsmittelsäuren, wie Citronen-, Milch-, Äpfel-, Bernstein-, Ascorbin-, Adipin-, Fumar- und Weinsäuren. Bevorzugte Nahrungsmittelsäuren sind Citronen-, Äpfel- und Ascorbinsäuren. Die Menge von speichelstimulierenden Mitteln in dem Film beträgt etwa 0,01 bis etwa 12 Gew.-%, vorzugs weise etwa 1 Gew.-% bis etwa 10 Gew.-%, noch besser etwa 2,5 Gew.-% bis etwa 6 Gew.-%.
Bevorzugte Plastifizierungsmittel umfassen Triacetin in Mengen im Bereich von etwa 0 bis etwa 20 Gew.-%, vorzugsweise etwa 0 bis etwa 2 Gew.-%. Andere geeignete Plastifizierungsmittel umfassen Monoacetin und Diacetin.
Bevorzugte Kühlmittel umfassen Monomenthylsuccinat in Mengen im Bereich von etwa 0,001 bis etwa 2,0 Gew.-%, vorzugsweise etwa 0,2 bis etwa 0,4 Gew.-%. Ein Monomenthylsuccinat enthaltendes Kühlmittel ist von Mane, Inc. erhältlich.
Andere geeignete Kühlmittel umfassen WS3, WS23, Ultracool II und dgl.
Bevorzugte grenzflächenaktive Mittel umfassen Mono- und Diglyceride von Fettsäuren und Polyoxyethylensorbitester, beispielsweise Atmos 300 und Polysorbate 80. Das grenzflächenaktive Mittel kann in Mengen im Bereich von etwa 0,5 bis etwa 15 Gew.-%, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 5 Gew.-% des Films zugegeben werden. Andere geeignete grenzflächenaktive Mittel umfassen Pluronic-Säure, Natriumlaurylsulfat und dgl.
Bevorzugte Stabilisierungsmittel umfassen Xanthangummi, Johannisbrotgummi und Carrageen in Mengen im Bereich von etwa 0 bis etwa 10 Gew.-%, vorzugsweise etwa 0,1 bis etwa 2 Gew.-% des Films. Andere geeignete Stabilisierungsmittel umfassen Guargummi und dgl.
Bevorzugte Emulgatoren umfassen Triethanolaminstearat, quaternäre Ammoniumverbindungen, Akaziengummi, Gelatine, Lecithin, Bentonit, Veegum und dgl. in Mengen im Bereich von etwa 0 bis etwa 5 Gew.-%, vorzugsweise etwa 0,01 bis etwa 7 Gew.-% des Films.
Bevorzugte Dickungsmittel umfassen Methylcellulose, Carboxylmethylcellulose und dgl. in Mengen im Bereich von etwa 0 bis etwa 20 Gew.-%, vorzugsweise etwa 0,01 bis etwa 5 Gew.-%.
Bevorzugte Bindemittel umfassen Stärke in Mengen im Bereich von etwa 0 bis etwa 10 Gew.-%, vorzugsweise etwa 0,01 bis etwa 2 Gew.-% des Films.
Geeignete Süßungsmittel, die eingearbeitet werden können, sind die einschlägig bekannten, die sowohl natürliche als auch künstliche Süßungsmittel umfassen. Geeignete Süßungsmittel umfassen beispielsweise:

A. wasserlösliche Süßungsmittel, wie Monosaccharide, Disaccharide und Polysaccharide, wie Xylose, Ribose, Glucose (Dextrose), Mannose, Galactose, Fructose (Lävulose), Saccharose (Zucker), Maltose, Invertzucker (ein von Saccharose abgeleitetes Gemisch aus Fructose und Glucose), partiell hydrolysierte Stärke, Maissirupfeststoffe, Dihydrochalcone, Monellin, Stevioside und Glycyrrhyzin;
B. wasserlösliche künstliche Süßungsmittel, wie die löslichen Saccharinsalze, d.h. Natrium- oder Calciumsaccharinsalze, Cyclamatsalze, das Natrium-, Ammonium- oder Calciumsalz von 3,4-Dihydro-6-methyl-1,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxid, das Kaliumsalz von 3,4-Dihydro-6-methyl-1,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxid (Acesulfame-K), die Form der freien Säure von Saccharin und dgl.;
C. Süßungsmittel auf Dipeptidbasis, wie von L-Asparaginsäure abgeleitete Süßungsmittel, wie L-Aspartyl-L-phenylalaninmethylester (Aspartame) und Materialien gemäß der Beschreibung in US-Patent 3 492 131, L-alpha-Aspartyl-N-(2,2,4,4-tetramethyl-3-thietanyl)-D-alaninamidhydrat, Methylester von L-Aspartyl-L-phenylglycerin und L-Aspartyl-L-2,5-dihydrophenylglycin, L-Aspartyl-2,5-dihydro-L-phenyl alanin, L-Aspartyl-L-(1-cyclohexyen)-alanin und dgl.;
D. wasserlösliche Süßungsmittel, die von natürlich vorkommenden wasserlöslichen Süßungsmitteln abgeleitet sind, beispielsweise ein chloriertes Derivat von gewöhnlichem Zucker (Saccharose), das beispielsweise unter der Produktbeschreibung Sucralose bekannt ist; und
E. Süßungsmittel auf Proteinbasis, wie Thaumatoccous danielli (Thaumatin I und II).

Allgemein wird eine wirksame Menge eines Hilfssüßungsmittels verwendet, um den für eine spezielle Zusammensetzung gewünschten Süßegrad zu erhalten, und diese Menge variiert mit dem gewählten Süßungsmittel. Diese Menge beträgt normalerweise 0,01 bis etwa 10 Gew.-% der Zusammensetzung, wenn ein leicht extrahierbares Süßungsmittel verwendet wird. Die in der obigen Kategorie A beschriebenen wasserlöslichen Süßungsmittel werden üblicherweise in Mengen von etwa 0,01 bis etwa 10 Gew.-% und vorzugsweise in Mengen von etwa 2 bis etwa 5 Gew.-% verwendet. Einige der Süßungsmittel in Kategorie A (beispielsweise Glycyrrhizin) können in den für die Kategorien B bis E im folgenden angegebenen Mengen aufgrund der bekannten Süßungsfähigkeit der Süßungsmittel verwendet werden. Im Gegensatz dazu werden die in den Kategorien B–E beschriebenen Süßungsmittel allgemein in Mengen von etwa 0,01 bis etwa 10 Gew.-% verwendet, wobei etwa 2 bis etwa 8 Gew.-% bevorzugt sind und etwa 3 bis etwa 6 Gew.-% am stärksten bevorzugt sind. Diese Mengen können zum Erreichen eines gewünschten Süßegrades unabhängig von der Aromaintensität, die durch eines der optionalen verwendeten Aromaöle erreicht wird, verwendet werden. Natürlich brauchen Süßungsmittel Filmen, die für eine nichtorale Verabreichung geplant sind, nicht zugesetzt werden.
Die Aromatisierungsmittel, die verwendet werden können, umfassen die dem erfahrenen Praktiker bekannten, wie natür liche und künstliche Aromen. Diese Aromatisierungsmittel können aus synthetischen Aromaölen und Aromastoffen und/oder Ölen, Oleoharzen und Extrakten, die von Pflanzen, Blättern, Blüten, Früchten und dgl. stammen, und Kombinationen derselben gewählt werden. Repräsentative Aromaöle umfassen: Spearmintöl, Zimtöl, Pfefferminzöl, Nelkenöl, Lorbeeröl, Thymianöl, Zedernblattöl, Muskatnussöl, Salbeiöl und Bittermandelöl. Ebenfalls verwendbar sind künstliche, natürliche oder synthetische Fruchtaromen, wie Vanille, Schokolade, Kaffee, Kakao und Citrusöl, das Zitrone, Orange, Pampelmuse, Limette und Grapefruit umfasst, und Fruchtessenzen, die Apfel, Birne, Pfirsich, Erdbeere, Himbeere, Kirsche, Pflaume, Ananas, Aprikose und dgl. umfassen. Diese Aromatisierungsmittel können individuell oder im Gemisch verwendet werden. Häufig verwendete Aromen umfassen Minzen, wie Pfefferminze, künstliche Vanille, Zimtderivate und verschiedene Fruchtaromen, wobei diese individuell oder im Gemisch verwendet werden. Aromatisierungsmittel, wie Aldehyde und Ester, die Cinnamylacetat, Zimtaldehyd, Citral, Diethylacetal, Dihydrocarvylacetat, Eugenylformiat, p-Methylanisol und dgl. umfassen, können ebenfalls verwendet werden. Allgemein kann jedes Aromatisierungsmittel oder Nahrungsmitteladditiv wie die gemäß der Beschreibung in Chemicals Used in Food Processing, Veröffentlichung 1274 der National Academy of Sciences, S. 63–258, verwendet werden. Weitere Beispiele für Aldehyd-Aromatisierungsmittel umfassen, ohne hierauf beschränkt zu sein, Acetaldehyd (Apfel), Benzaldehyd (Kirsche, Mandel), Zimtaldehyd (Zimt), Citral, d.h. alpha-Citral (Zitrone, Limette), Neral, d.h. beta-Citral (Zitrone, Limette), Decanal (Orange, Zitrone), Ethylvanillin (Vanille, Sahne), Heliotropin, d.h. Piperonal (Vanille, Sahne), Vanillin (Vanille, Sahne), alpha-Amylzimtaldehyd (anregende Fruchtaromen), Butyraldehyd (Butter, Käse), Valeraldehyd (Butter, Käse), Citronellal (modifiziert, viele Arten), Decanal (Zitrusfrüchte), Aldehyd-C-8 (Zitrusfrüchte), Aldehyd-C-9 (Zitrusfrüchte), Aldehyd-C-12 (Zitrusfrüchte), 2-Ethylbutyraldehyd (Beerenfrüchte), Hexenal, d.h. trans-2 (Beerenfrüchte), Tolylaldehyd (Kirsche, Mandel), Veratraldehyd (Vanille), 2,6-Dimethyl-5-heptenal, d.h. Melonal (Melone), 2,6-Dimethyloctanal (grüne Früchte) und 2-Dodecanal (Zitrus, Mandarine), Kirsche, Trauben, Gemische derselben und dgl.
Die verwendete Menge eines Aromatisierungsmittels ist normalerweise Geschmackssache, die Faktoren wie der Aromaart, dem individuellen Aroma und der gewünschten Intensität unterliegt. Daher kann die Menge variiert werden, um das gewünschte Ergebnis im Endprodukt zu erhalten. Derartige Variationen liegen innerhalb der Fähigkeiten von Fachleuten ohne die Notwendigkeit eines unzumutbaren Arbeitsaufwands. Allgemein sind Mengen von etwa 0,1 bis etwa 30 Gew.-% verwendbar, wobei Mengen von etwa 2 bis etwa 25 Gew.-% bevorzugt sind und Mengen von 8 bis etwa 10 Gew.-% noch besser sind.
Die Zusammensetzungen dieser Erfindung können auch Färbungsmittel oder Farbmittel enthalten. Die Färbungsmittel werden in Mengen verwendet, die zur Bildung der gewünschten Farbe wirksam sind. Die in der vorliegenden Erfindung verwendbare Färbungsmittel umfassen Pigmente, wie Titandioxid, die in Mengen von bis zu etwa 5 Gew.-% und vorzugsweise weniger als etwa 1 Gew.-% eingearbeitet werden können. Farbmittel können auch natürliche Lebensmittelfarben und Farbstoffe, die für Nahrungsmittel-, Arzneimittel- und kosmetische Anwendungen geeignet sind, umfassen. Diese Farbmittel sind als FD&C-Farbstoffe und -Lacke bekannt. Die für das im vorhergehenden genannte Verwendungsspektrum akzeptablen Materialien sind vorzugsweise wasserlöslich und sie umfassen FD&C Blue No. 2, das das Dinatriumsalz von 5,5-Indigotindisulfonsäure ist. In ähnlicher Weise umfasst der als Green No. 3 bekannte Farbstoff einen Triphenylmethanfarbstoff und er ist das Mononatriumsalz von 4-[4-N-Ethyl-p-sulfobenzylamino)diphenyl-methylen]-[1-N-ethyl-N-p-sulfoniumbenzyl)-2,5-cyclo-hexadienimin]. Eine vollständige Angabe aller FD&C- und D&C-Farbstoffe und von deren entsprechenden chemischen Strukturen kann in der Kirk-Othmer Encyclopedia of Chemical Technology, Band 5, S. 857–884 gefunden werden, wobei dieser Text daher hier als Bezug aufgenommen ist.
Die Filme können auch ein Triglycerid umfassen. Beispiele für Triglyceride umfassen pflanzliche Öle, wie Maisöl, Sonnenblumenöl, Erdnussöl, Olivenöl, Canolaöl, Sojaöl und Gemische derselben. Ein bevorzugtes Triglycerid ist Olivenöl. Das Triglycerid wird dem Film in Mengen von etwa 0,1 Gew.-% bis etwa 12 Gew.-%, vorzugsweise in einem Bereich von etwa 0,5 Gew.-% bis etwa 9 Gew.-% des Films zugesetzt.
Die Filme können ein Konservierungsmittel in Mengen von etwa 0,001 Gew.-% bis etwa 5 Gew.-%, vorzugsweise etwa 0,01 Gew.-% bis etwa 1 Gew.-% des Films umfassen. Bevorzugte Konservierungsmittel umfassen Natriumbenzoat und Kaliumsorbat. Andere geeignete Konservierungsmittel umfassen, ohne hierauf beschränkt zu sein, Edetatsalze (auch als Salze von Ethylendiamintetraessigsäure oder EDTA, wie Dinatrium-EDTA, bekannt) und Parabene (beispielsweise Methyl-, Ethyl-, Propyl- oder Butyl-hydroxybenzoate und dgl.) oder Sorbinsäure. Die oben aufgelisteten Konservierungsmittel sind Beispiele, doch muss jedes Konservierungsmittel auf empirischer Basis in jeder Formulierung beurteilt werden, um die Kompatibilität und Wirksamkeit des Konservierungsmittels sicherzustellen. Verfahren zur Beurteilung der Wirksamkeit von Konservierungsmitteln in pharmazeutischen Formulierungen sind dem Fachmann geläufig.
Die Filme können auch eine Polyethylenoxidverbindung umfassen. Das Molekulargewicht der Polyethylenoxidverbindung liegt im Bereich von etwa 50000 bis etwa 6000000. Eine bevorzugte Polyethylenoxidverbindung ist N-10, das von Union Carbide Corporation erhältlich ist. Die Polyethylenoxidverbindung wird in Mengen von etwa 0,1 Gew.-% bis etwa 5 Gew.-%, vorzugsweise etwa 0,2 Gew.-% bis etwa 4 Gew.-% des Films zugegeben.
Die Filme können auch Propylenglykol umfassen. Das Propylenglykol wird in Mengen von etwa 1 Gew.-% bis etwa 20 Gew.-%, vorzugsweise etwa 5 Gew.-% bis etwa 15 Gew.-% des Films zugegeben.
Verfahren zur Herstellung von Filmen gemäß der Erfindung können die Ölbestandteile in der einen Film bildenden Matrix einkapseln und die Integrität des Films beibehalten, auch wenn der Film Öle in Mengen von 10 Gew.-% oder mehr enthält.
Bei bestimmten Verfahren zur Herstellung von Filmen gemäß der Erfindung werden die einen Film bildenden Bestandteile getrennt von den wasserlöslichen Bestandteilen gemischt und mit Wasser hydratisiert, wobei die wasserlöslichen Bestandteile getrennt von den organischen Bestandteilen und grenzflächenaktiven Mitteln in wässriger Lösung gemischt werden. Bei diesen Verfahren wird die Endformulierung vorzugsweise durch Mischen der einen Film bildenden Phase mit der wässrigen Phase, anschließendes Mischen in der organischen Phase, die grenzflächenaktive Mittel wie Polysorbate 80 und Atmos 300 umfasst, hergestellt. Diese Masse wird gemischt, bis sie emulgiert ist. In anderen Ausführungsformen werden die wässrige und die einen Film bildende Phase zu einer einzigen Phase kombiniert, indem die wasserlöslichen Bestandteile in dem Wasser gelöst und dann die Gummis zur Hydratisierung zugegeben werden. Die organische Phase wird dann zu dieser einzigen wässrigen Phase gegeben.
Die gebildete Formulierung wird auf ein geeignetes Substrat gegossen und getrocknet, wobei ein Film gebildet wird. Der Film wird vorzugsweise luftgetrocknet oder in warmer Luft getrocknet und zu einer gewünschten Abmessung geschnitten, verpackt und aufbewahrt. Der Film kann etwa 0,1 bis etwa 10 Gew.-% Feuchtigkeit, vorzugsweise etwa 3 bis etwa 8 Gew.-% Feuchtigkeit, noch besser etwa 4 bis etwa 7 Gew.-% Feuchtigkeit enthalten.
Die einen Film bildende Phase kann Pullulan und Stabilisierungsmittel, wie Xanthangummi, Johannisbrotgummi und Carrageen, umfassen. Diese Bestandteile werden gemischt und dann in Wasser etwa 30 bis etwa 48 h hydratisiert, wobei ein Gel gebildet wird. Das Wasser wird vorzugsweise auf eine Temperatur von etwa 25 bis etwa 45°C erhitzt, um eine Hydratisierung zu fördern. Die Wassermenge beträgt etwa 40 bis 80% des Gels. Das gebildete hydratisierte Gel wird dann auf eine Temperatur von etwa 20 bis etwa 30°C während etwa 1 bis etwa 48 h gekühlt. Das Wasser ist vorzugsweise entionisiert.
In bevorzugten Ausführungsformen umfasst die wässrige Phase Wasser, das auf eine Temperatur von etwa 60 bis 90°C, vorzugsweise 70 bis 80°C erhitzt ist, und Bestandteile wie das pharmazeutisch aktive Mittel, ein Ionenaustauschharz (oder anderes Maskierungsmittel), ein Färbungsmittel, Konservierungsmittel und Süßungsmittel. Das Wasser ist vorzugsweise entionisiert und die verwendete Wassermenge beträgt etwa 5 bis etwa 80 Gew.-% des fertigen Gelgemischs.
Das pharmazeutisch aktive Mittel wird an das Ionenaustauschharz (oder ein anderes Maskierungsmittel) sorbiert, ohne ionenausgetauschtes pharmazeutisch aktives Mittel von nicht-ausgetauschtem Mittel und Gegenionensalzen zu trennen.
Die Adsorption des pharmazeutisch aktiven Mittels an die Ionenaustauschharzteilchen zur Bildung des pharmazeutisch aktives-Mittel/Harz-Komplexes ist eine bekannte Technik, die in US-Patent 2 990 332 und 4 221 778 angegeben ist. Allgemein wird das pharmazeutisch aktive Mittel mit einer wässrigen Suspension des Harzes gemischt, und in weniger bevorzugten Ausführungsformen wird der Komplex dann gewaschen und getrocknet. Die Adsorption eines pharmazeutisch aktiven Mittels an dem Harz kann durch Messen einer Änderung des pH-Werts des Reaktionsmediums oder durch Messen einer Änderung der Konzentration von Natrium oder einem pharmazeutisch aktiven Mittel detektiert werden.
Die Bindung eines pharmazeutisch aktiven Mittels an Harz kann nach vier allgemeinen Reaktionen erreicht werden. Im Falle eines basischen pharmazeutisch aktiven Mittels sind diese: (a) Harz (Na-Form) plus pharmazeutisch aktives Mittel (Salzform), (b) Harz (Na-Form) plus pharmazeutisch aktives Mittel (als freie Base), (c) Harz (H-Form) plus pharmazeutisch aktives Mittel (Salzform) und (d) Harz (H-Form) plus pharmazeutisch aktives Mittel (als freie Base). Alle diese Reaktionen außer (d) zeigen kationische Nebenprodukte, indem sie mit dem kationischen pharmazeutisch aktiven Mittel um Bindungsstellen am Harz konkurrieren, sie verringern die Menge des gebundenen pharmazeutisch aktiven Mittels im Gleichgewicht. Für basische pharmazeutisch aktive Mittel wird eine stöchiometrische Bindung eines pharmazeutisch aktiven Mittels nur durch die Reaktion (d) erreicht.
Vier analoge Bindungsreaktionen können zur Bindung eines sauren pharmazeutisch aktiven Mittels an ein Anionenaustauschharz durchgeführt werden. Diese sind: (a) Harz (Cl^–-Form) plus pharmazeutisch aktives Mittel (Salzform), (b) Harz (Cl^–-Form) plus pharmazeutisch aktives Mittel (als freie Säure), (c) Harz (OH^–-Form) plus pharmazeutisch aktives Mittel (Salzform) und (d) Harz (OH^–-Form) plus pharmazeutisch aktives Mittel (als freie Säure). Alle diese Reaktionen außer (d) zeigen ionische Nebenprodukte und die Anionen, die erzeugt werden, wenn die Reaktion erfolgt, konkurrieren mit dem anionischen pharmazeutisch aktiven Mittel um Bindungsstellen an dem Harz mit dem Ergebnis, dass verringerte Konzentrationen eines pharmazeutisch aktiven Mittels im Gleichgewicht gebunden sind. Für saure pharmazeutisch aktive Mittel wird eine stöchiometrische Bindung eines pharmazeutisch aktiven Mittels an das Harz nur durch die Reaktion (d) erreicht. Die Bindung kann beispielsweise als Chargen- oder Säulenverfahren, wie einschlägig bekannt ist, durchgeführt werden.
In weniger bevorzugten Ausführungsformen wird der Adsorptionskomplex, der pharmazeutisch aktives Mittel und Harz umfasst, gewonnen und mit Ethanol und/oder Wasser gewaschen, um das Entfernen von etwaigem nicht-adsorbiertem pharmazeutisch aktivem Mittel sicherzustellen. Die Komplexe werden üblicherweise in Schalen bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur luftgetrocknet.
Das Verhältnis des Adsorbats eines pharmazeutisch aktiven Mittels zum Absorptionsmittel des Ionenaustauschharzes in dem Adsorptionskomplex beträgt 1:3 bis 3:1, vorzugsweise etwa 1:2 bis etwa 2:1, noch besser etwa 1:1. Die einzige Beschränkung zur Verwendung von über 1:3 hinausgehenden Verhältnissen ist eine ökonomische und ästhetische.
Die Menge des pharmazeutisch aktiven Mittels, die an dem Ionenaustauschharz adsorbiert ist, liegt im Bereich von etwa 25 bis etwa 75 Gew.-% des pharmazeutisch aktives Mittel/Harz-Adsorptionskomplexes (im folgenden als "pharmazeutisch aktives Mittel/Harz-Komplex" oder "Komplex" bezeichnet). Noch günstiger liegt die Menge des pharmazeutisch aktiven Mittels, das an dem Ionenaustauschharz adsorbiert ist, im Bereich von etwa 33 bis etwa 77 Gew.-% des pharmazeutisch aktives Mittel/Harz-Komplexes. Noch besser liegt die Menge des pharmazeutisch aktiven Mittels, das an dem Ionenaustauschharz adsorbiert ist, im Bereich von etwa 40 bis etwa 60 Gew.-% des pharmazeutisch aktives Mittel/Harz-Komplexes.
Die Menge des pharmazeutisch aktives Mittel/Harz-Komplexes in der Formulierung ist so angepasst, dass eine vorgegebene Dosis des pharmazeutisch aktiven Mittels über einen vorgegebenen Zeitraum abgegeben wird.
Beispielsweise wird ein bevorzugter antitussiver Film gemäß der Erfindung mit einer Dosis alle 12 h zur Abgabe einer pharmazeutisch wirksamen Menge von Dextromethorphan über einen Zeitraum von etwa 12 h an einen eine derartige Verabreichung benötigenden Patienten verabreicht. Eine typische Erwachsenendosis eines Films der Erfindung der Abmessung 1'' × 1,25'' (2,54 cm × 3,18 cm) wiegt etwa 60 bis etwa 190 mg und enthält etwa 20 bis etwa 130 mg eines pharmazeutisch aktives Mittel/Harz-Komplexes zur Abgabe von etwa 5 bis etwa 65 mg eines pharmazeutisch aktiven Mittels (beispielsweise Dextromethorphanhydrobromid), wenn das durchschnittliche pharmazeutisch aktives Mittel/Ionenaustauschharz-Verhältnis etwa 1:1 beträgt.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist Pullulan in dem Film in einer Menge von etwa 2 bis etwa 6 mg/cm² vorhanden, Dextromethorphan in dem Film in einer Menge von etwa 1,4 bis etwa 3 mg/cm² vorhanden und sulfoniertes Polymerionenaustauschharz in dem Film in einer Menge von etwa 1,4 bis etwa 2 mg/cm² vorhanden.
Die pharmazeutisch aktiven Antitussivum-Mittel, die zur Verwendung in diesen Zubereitungen geeignet sind, sind saure, amphotere oder am häufigsten basische Antitussiva. Beispiele für basische pharmazeutisch aktive Mittel, die in der vorliegenden Erfindung verwendbar sind, umfassen, ohne hierauf beschränkt zu sein, Dextromethorphan, Diphenhydramin, Caramiphen, Carbapentan, Ethylmorphin, Noscapin und Codein. Ferner können die Antitussivum-Ausführungsformen der Erfindung ferner weitere Mittel umfassen, die zur Behandlung von anderen Zuständen als Husten therapeutisch wirksam sind. Das heißt, mehr als eine Art eines pharmazeutisch aktiven Mittels können in einen Film der Erfindung eingearbeitet werden. Ferner kann im Fall eines Films, der ein Antitussivum enthält, der Film ferner ein Antihistaminikum, sympathomimetisches pharmazeutisch aktives Mittel (Nasendekongestionsmittel, Bronchodilatator), Analgetikum, Antiphlogistikum, einen Hustenhemmer und/oder ein Expektorans umfassen. Verbindungen, die Antihistaminika, sympathomimetische pharmazeutisch aktive Mittel (Nasendekongestionsmittel, Bronchodilatator), ein Analgetikum, Antiphlogistikum, Hustenhemmer und/oder Expektorantien sind, sind dem Fachmann geläufig und brauchen hier nicht detailliert diskutiert werden.
In Ausführungsformen kann ein bestimmter Prozentsatz der hier offenbarten Filme nicht-beschichtete pharmazeutisch aktives Mittel/Harz-Komplexe enthalten. Die übrigen pharmazeutisch aktives Mittel/Harz-Komplexe sind ferner durch das Vorhandensein einer Beschichtung gekennzeichnet. In der bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind etwa 20 bis etwa 80% der pharmazeutisch aktives Mit tel/Harz-Komplexe, noch besser etwa 40 bis etwa 60% der pharmazeutisch aktives Mittel/Harz-Komplexe in den Zusammensetzungen mit nachhaltiger Freisetzung beschichtet. Die Beschichtung ist ein wasserdurchlässiges Diffusionsbarrierebeschichtungsmaterial. Das Vorhandensein einer Beschichtung ermöglicht ein selektives Modifizieren des Auflösungsprofils einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die die pharmazeutisch aktives Mittel/Harz-Komplexe der vorliegenden Erfindung umfasst, nach Wunsch.
Die Beschichtungsmaterialien können allgemein ein beliebiges aus einer großen Zahl von herkömmlichen natürlichen oder synthetischen, einen Film bildenden Materialien, die einzeln, in einem Gemisch miteinander und im Gemisch mit Plastifizierungsmitteln, Pigmenten und dgl. verwendet werden, mit Diffusionssperreigenschaften und ohne inhärente pharmakologische oder toxische Eigenschaften sein. Allgemein sollten die Hauptkomponenten der Beschichtung in Wasser unlöslich und für Wasser und ein pharmazeutisch aktives Mittel durchlässig sein. Jedoch kann es wünschenswert sein, eine wasserlösliche Substanz, wie Methylcellulose, zur Änderung der Permeabilität der Beschichtung einzuarbeiten oder eine säureunlösliche, basenlösliche Substanz zur Wirkung als enterischer Überzug einzuarbeiten. Die Beschichtungsmaterialien können als Suspension in einer wässrigen Flüssigkeit oder als Lösung in organischen Lösemitteln appliziert werden. Geeignete Beispiele für derartige Beschichtungsmaterialien sind bei R. C. Rowe in "Materials used in Pharmaceutical Formulation" (Hrsg. A. T. Florence), Blackwell Scientific Publications, Oxford, 1–36 (1984), das hier als Bezug aufgenommen ist, beschrieben. Vorzugsweise ist die wasserdurchlässige Diffusionsbarriere aus der Gruppe von Ethylcellullose, Methylcellulose und Gemischen derselben ausgewählt. Vorzugsweise ist das Beschichtungsmaterial SURELEASE, hergestellt von Colorcon, das ein Ethylcelluloselatex auf Wasserbasis, der mit Dibutylsebacat oder mit pflanzlichen Ölen plastifiziert ist. Andere nichtbeschränkende Beschichtungsmaterialien, die vom Umfang der vorliegenden Erfindung umfasst werden, sind AQUACOAT, hergestellt von FMC Corporation aus Philadelphia, das ein Ethylcellulosepseudolatex ist; Ethylcellulose auf Lösemittelbasis; Schellack; Zein; Kolophoniumester; Celluloseacetat; EUDRAGITS, hergestellt von Rohm und Haas aus Philadelphia, die Acrylharze sind; Siliconelastomere, Poly(vinylchlorid)methylcellulose und Hydroxypropylmethylcellulose.
Herkömmliche Beschichtungslösemittel und Beschichtungsverfahren (wie Wirbelbettbeschichtung und Sprühbeschichtung) können zur Beschichtung der Teilchen verwendet werden. Techniken zur Wirbelbettbeschichtung sind beispielsweise in den US-Patenten 3 089 824, 3 117 020 und 3 253 944 gelehrt. Die Beschichtung wird normalerweise auf den pharmazeutisch aktives Mittel/Harz-Komplex appliziert, kann jedoch alternativ auf das Harz vor der Komplexierung mit dem pharmazeutisch aktiven Mittel appliziert werden. Nichtbeschränkende Beispiele für Beschichtungslösemittel umfassen Ethanol, ein Methylenchlorid/Aceton-Gemisch, Beschichtungsemulsionen, Methylaceton, Tetrahydrofuran, Tetrachlorkohlenstoff, Methylethylketon, Ethylendichlorid, Trichlorethylen, Hexan, Methylalkohol, Isopropylalkohol, Methylisobutylketon, Toluol, 2-Nitropropan, Xylol, Isobutylalkohol, n-Butylacetat.
Vorzugsweise sind die beschichteten pharmazeutisch aktives Mittel/Harz-Komplexe im Bereich von etwa 40 bis etwa 70% Gew/Gew pharmazeutisch aktives Mittel/Harz-Komplex beschichtet. Noch günstiger ist der pharmazeutisch aktives Mittel/Harz-Komplex im Bereich von etwa 45 bis etwa 55% Gew/Gew pharmazeutisch aktives Mittel/Harz-Komplex beschichtet. Noch besser ist der pharmazeutisch aktives Mit tel/Harz-Komplex zu etwa 50% Gew/Gew pharmazeutisch aktives Mittel/Harz-Komplex beschichtet. Eine Variation hinsichtlich der Menge einer Beschichtung und/oder der Verwendung von beschichteter/nichtbeschichteter Komplex-Gemischen kann verwendet werden, um das Auflösungsprofil nach Wunsch selektiv zu modifizieren.
Die durchschnittlichen Teilchengrößen der nichthydratisierten beschichteten und unbeschichteten pharmazeutisch aktives Mittel/Harz-Komplexe beträgt etwa 60 bis etwa 200 bzw. etwa 60 bis etwa 250 Mikrometer. Noch günstiger betragen die durchschnittlichen Teilchengrößen der beschichteten pharmazeutisch aktives Mittel/Harz-Komplexe zwischen etwa 70 und etwa 190 Mikrometer und noch besser etwa 70 bis etwa 180 Mikrometer. Noch günstiger betragen die durchschnittlichen Teilchengrößen der unbeschichteten pharmazeutisch aktives Mittel/Harz-Komplexe zwischen etwa 55 und etwa 160 Mikrometer und noch günstiger etwa 60 bis etwa 150 Mikrometer. Es ist günstig, wenn etwa 85%, vorzugsweise etwa 95% und noch besser etwa 98% der Harzteilchen Größen in den im vorhergehenden angegebenen Bereichen aufweisen. Anpassungen innerhalb dieser Bereiche können durchgeführt werden, um gewünschte ästhetische Eigenschaften des Endformulierungsprodukts zu erhalten. Es ist bevorzugt, wenn der Harz/Dextromethorphan-Komplex ebenfalls Teilchengrößen innerhalb dieser Bereiche aufweist.
In Ausführungsformen ist es möglich, die einen Film bildenden Bestandteile zu hydratisieren und alle der Bestandteile ohne Erhitzen zu kombinieren. Dieses Verfahren umfasst das Auflösen der wasserlöslichen Bestandteile in Wasser zur Bildung eines wässrigen Gemischs, das Mischen der einen Film bildenden Bestandteile in Pulverform zur Bildung eines Pulvergemischs, die Zugabe des Pulvergemischs zu dem wässrigen Gemisch zur Bildung eines hydratisierten Polymergels, das Rühren des hydratisierten Polymers bei Raumtemperatur während etwa 30 min bis etwa 48 h, das Mischen des Kühlmittels, von Menthol und etwaigen anderen Ölen zur Bildung eines Ölgemischs, die Zugabe des Ölgemischs zu dem hydratisierten Polymergel und das Mischen bis zur Gleichförmigkeit, das Luftfreimachen des Films, bis Luftblasen entfernt sind, das Gießen des gleichförmigen Gemischs auf ein geeignetes Substrat und das Trocknen des gegossenen Gemischs zur Bildung eines Films. Dieses Verfahren hydratisiert die einen Film bildenden Bestandteile ohne Erhitzen des Wassers, was Energiekosten bei dem Herstellungsverfahren und unerwünschte Verluste flüchtiger Bestandteile durch Verdampfung verringern kann. Ferner miniert das Mischen der Öle in zwei Stufen die Menge von verlorengegangenem Aroma.
Ohne durch irgendwelche Theorien gebunden zu sein, wird angenommen, dass die einen Film bildenden Bestandteile durch einen Ioneneffekt, der als das Donnan-Gleichgewicht bekannt ist, ohne Erhitzen hydratisiert und gemischt werden können. Die Hydratisierung der einen Film bildenden Mittel in Gegenwart von Elektrolyten in Lösung senkt die Viskosität des hierbei gebildeten Polymers wirksam, wodurch die Effizienz des Hydratisierungsprozesses erhöht wird. Die wasserlöslichen Bestandteile der Formulierung liefern die Elektrolyte, die in der Hydratationslösung vor der Zugabe der einen Film bildenden Bestandteile gelöst werden. Ein Mischen mit hoher Scherkraft beschleunigt die Hydratation ebenfalls, was die Pulver entklumpt, was eine größere Oberfläche für den Wasserkontakt ergibt. Ferner ergeben lokale Heizeffekte, die in den Scherbereichen erzeugt werden, Energie zur Hydratation, ohne die Temperatur der Masse wesentlich zu erhöhen.
Beispiele
Die Erfindung wird unter Bezug auf die folgenden Beispiele genauer erläutert, jedoch ist klar, dass die vorliegende Erfindung nicht als darauf beschränkt betrachtet werden soll.
Beispiel 1
Die in Tabelle 1 aufgelisteten Bestandteile wurden zur Bereitstellung eines Vergleichsbeispiels eines Antitussivumfilms gemäß dem folgenden Verfahren kombiniert:

A. Das Wasser wurde auf 50°C erhitzt. Das Kaliumsorbat und Süßungsmittel wurden in dem Wasser unter Mischen gelöst. Das Titandioxid wurde dann unter weiterem Mischen zugegeben, wobei die Zubereitung A gebildet wurde.
B. Die einen Film bildenden Bestandteile (beispielsweise Xanthangummi, Johannisbrotgummi, Carrageen und Pullulan) wurden in einem getrennten Behälter gemischt, wobei die Zubereitung B gebildet wurde.
C. Die Zubereitung B wurde unter raschem Mischen langsam zur Zubereitung A gegeben und anschließend wurde mit einer verringerten Rate über Nacht gemischt, wobei die Zubereitung C gebildet wurde.
D. Das Glycerin und Olivenöl wurden in einem getrennten Behälter vereinigt und dann wurden das Menthol und Monoammoniumglycyrrhizinat (MAG) darin durch Erhitzen auf 45°C gelöst, wobei die Zubereitung D gebildet wurde.
E. Die Zubereitung D wurde unter sorgfältigem Mischen zur Zubereitung C gegeben und dann wurden die Aromamittel unter fortgesetztem Rühren zugegeben, wobei die Zubereitung E erhalten wurde.
F. Mit Ethylcellulose beschichtetes Dextromethorphan wurde dann unter Mischen zu Zubereitung E gegeben. Der pH-Wert wurde nach Bedarf auf 6,0 unter Verwendung einer 10%igen Citronensäurelösung eingestellt (nur Beispiele 1–3), wobei die Zubereitung F erhalten wurde.

Die Zubereitung F wurde auf eine Form gegossen und zur Bildung eines Films einer gewünschten Dicke bei Raumtemperatur gegossen. Der Film wurde unter Warmluft getrocknet und zu einer gewünschten Abmessung (die beispielsweise durch Dosierung und Mundgefühl diktiert wird) für Geschmackstests zerschnitten. Der Film wurde in Segmente von Dosierungseinheiten von 1'' × 1,25'' (2,54 cm × 3,18 cm) unterteilt, die jeweils eine Dicke von 0,009 ± 0,002 Zoll (0,23 ± 0,05 mm) und ein Gewicht von 70 ± 3 mg aufwiesen.
Ein Placebofilm wurde ebenfalls gemäß dem vorhergehenden hergestellt, um die Bewertung von beispielsweise dem Geschmack und Aussehen des aktiven Films zu erleichtern.
Tabelle 1
Der aktive Film war sandig und bitter.
Beispiel 2
Vergleichsfilme mit den in Tabelle 2 aufgelisteten Bestandteilen wurden gemäß dem Verfahren von Beispiel 1 hergestellt.
Tabelle 2
Der aktive Film war sandig und bitter.
Beispiel 3
Vergleichsfilme mit den in Tabelle 3 aufgelisteten Bestandteilen wurden gemäß dem Verfahren von Beispiel 1 hergestellt.
Tabelle 3
Der aktive Film war sehr dünn, blau und sandig. Die Empfindungen der Bitterkeit und Betäubung waren minimal, doch war das Aroma nicht vollständig akzeptabel.
Beispiel 4
Filme gemäß der Erfindung mit den in Tabelle 4 aufgelisteten Bestandteilen wurden gemäß dem Verfahren von Beispiel 1 hergestellt, wobei jedoch die Stufe F die Zugabe von nichtbeschichtetem Dextromethorphanhydrobromid und AMBERLITE-Harz zu Zubereitung E als getrennte Bestandteile umfasste.
Tabelle 4
Der aktive Film wies ein angenehmes Aussehen und angenehmen Geschmack auf.
Beispiel 5
Die in Tabelle 5 aufgelisteten Bestandteile wurden zur Bereitstellung eines Beispiels eines Antitussivumfilms der Erfindung gemäß dem folgenden Verfahren kombiniert:

A. Das Wasser wurde auf 75°C erhitzt. Nichtbeschichtetes Dextromethorphanhydrobromid wurde unter Mischen in dem Wasser gelöst, während die Temperatur bei 75°C gehalten wurde. AMBERLITE-Harz wurde dann unter Erhitzen während 4–5 h bei 70–80°C in das Wasser gemischt. Das Erhitzen wurde gestoppt, durch Verdampfen verlorenes Wasser wurde ersetzt und das Kaliumsorbat und Süßungsmittel wurden dann unter Mischen zu der Zusammensetzung gegeben, wobei die Zubereitung A gebildet wurde.
B. Die einen Film bildenden Bestandteile (beispielsweise Xanthangummi, Johannisbrotgummi, Carrageen und Pullulan) wurden in einem getrennten Behälter gemischt, wobei die Zubereitung B gebildet wurde.
C. Die Zubereitung B wurde unter raschem Mischen langsam zur Zubereitung A gegeben und anschließend wurde mit verringerter Rate über Nacht gemischt, wobei die Zubereitung C gebildet wurde.
D. Das Menthol wurde unter Mischen in dem Alkohol in einem getrennten Behälter gelöst. Das Physcool wurde dann unter Mischen in diesem gelöst. MAG, Polysorbate 80, Atmos 300 und Aromastoffe wurden dann zu dem Gemisch gegeben und zur Verstärkung der Gleichförmigkeit gemischt, wobei die Zubereitung D gebildet wurde.
E. Die Zubereitung D, Glycerin und Mannit wurden zur Zubereitung C unter sorgfältigem Mischen gegeben, wobei die Zubereitung E gebildet wurde.

Die Zubereitung E wurde auf eine Form gegossen und zur Bildung eines Films einer gewünschten Dicke bei Raumtemperatur gegossen. Der Film wurde unter Warmluft getrocknet und zu einer gewünschten Abmessung (die durch beispielsweise Dosierung und Mundgefühl diktiert wird) für Geschmackstests zerschnitten. Der Film wurde in Segmente von Dosierungseinheiten von 1,5 Zoll² (9,7 cm²) unterteilt, die jeweils eine Dicke von 0,009 ± 0,002 Zoll (0,23 ± 0,05 mm) und ein Gewicht von 70 ± 3 mg aufwiesen.
Ein Placebofilm wurde ebenfalls gemäß dem im vorhergehenden genannten hergestellt, um die Bewertung von beispielsweise dem Geschmack und Aussehen des aktiven Films zu erleichtern.
Tabelle 5
Der aktive Film wies ein angenehmes Aussehen und angenehmen Geschmack auf.
Beispiel 6
Filme gemäß der Erfindung mit den in Tabelle 6 aufgelisteten Bestandteilen wurden gemäß dem Verfahren von Beispiel 5 hergestellt.
Tabelle 6
Der aktive Film wies angenehmes Aussehen und angenehmen Geschmack auf.
Beispiel 7
Ein Film gemäß der Erfindung mit den in Tabelle 7 aufgelisteten Bestandteilen wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 5 hergestellt. Der Film wurde in Segmente von Dosierungseinheiten von 1'' × 1,25'' (2,54 cm × 3,18 cm) unterteilt, die jeweils eine Dicke von 0,009 ± 0,002 Zoll (0,23 ± 0,05 mm) und ein Gewicht von 63,6 ± 3 mg aufwiesen.
Tabelle 7
Der aktive Film wies angenehmes Aussehen und angenehmen Geschmack auf.

Claims

Essbarer Film, der so angepasst ist, dass er im Mund eines Verbrauchers haftet und gelöst wird, wobei der Film mindestens ein wasserlösliches Polymer, einen Adsorptionskomplex, der mindestens ein pharmazeutisch aktives Mittel und mindestens ein Geschmacksmaskierungsmittel umfasst, wobei das mindestens eine Geschmacksmaskierungsmittel ein Ionenaustauschharz ist, umfasst und wobei das Verhältnis des Adsorbats des pharmazeutisch aktiven Mittels zu dem Adsorptionsmittel des Ionenaustauschharzes in dem Adsorptionskomplex 1:3 bis 3:1 beträgt.
Essbarer fester Film nach Anspruch 1, wobei das mindestens eine wasserlösliche Polymer aus der Gruppe von Pullulan, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, Carboxymethylcellulose, Polyvinylalkohol, Natriumalginat, Polyethylenglykol, Tragantgummi, Guargummi, Akaziengummi, Gummiarabicum, Polyacrylsäure, Methylmethacrylatcopolymer, Carboxyvinylpolymer, Amylose, amylosereicher Stärke, hydroxypropylierter amylosereicher Stärke, Dextrin, Pektin, Chitin, Chitosan, Lävan, Elsinan, Kollagen, Gelatine, Zein, Gluten, Sojaproteinisolat, Molkenproteinisolat, Casein und Gemischen derselben ausgewählt ist.
Essbarer fester Film nach Anspruch 2, wobei das wasserlösliche Polymer Pullulan ist.
Essbarer fester Film nach Anspruch 1, wobei das mindestens eine pharmazeutisch aktive Mittel aus der Gruppe von antimikrobiellen Mitteln, nichtsteroidalen entzündungshemmenden Mitteln, Antitussiva, Dekongestionsmitteln, Antihistaminika, Expektorantien, Antidiarrhoika, H₂-Antagonisten, Protonenpumpeinhibitoren, Zentralnervensystemmitteln, Analgetika und Gemischen derselben ausgewählt ist.
Essbarer fester Film nach Anspruch 1, wobei das pharmazeutisch aktive Mittel Dextromethorphan oder ein Salz desselben oder beides umfasst.
Essbarer fester Film nach Anspruch 1, wobei das pharmazeutisch aktive Mittel Phenylepherin oder ein Salz desselben oder beides umfasst.
Essbarer fester Film nach Anspruch 2, wobei das wasserlösliche Polymer Polyvinylalkohol umfasst.
Essbarer fester Film nach Anspruch 2, wobei das wasserlösliche Polymer Hydroxypropylcellulose umfasst.
Essbarer fester Film nach Anspruch 1, wobei das pharmazeutisch aktive Mittel Diphenhydramin oder ein Salz desselben oder beides umfasst.
Essbarer fester Film nach Anspruch 1, wobei der Film eine Dicke von 0,009 ± 0,002 Zoll (0,23 ± 0,05 mm) aufweist.
Essbarer fester Film nach Anspruch 1, wobei der Film etwa 0,1% bis etwa 10 Gew.-% Feuchtigkeit enthält.
Essbarer fester Film nach Anspruch 1, wobei der Film etwa 3% bis etwa 8 Gew.-% Feuchtigkeit enthält.
Essbarer fester Film nach Anspruch 1, wobei der Film etwa 4% bis etwa 7 Gew.-% Feuchtigkeit enthält.
Essbarer fester Film nach Anspruch 1, wobei die Menge des an dem Ionenaustauschharz adsorbierten pharmazeutisch aktiven Mittels im Bereich von etwa 40 bis etwa 60 Gew.-% des pharmazeutischen Adsorptionskomplexes liegt.
Essbarer fester Film nach Anspruch 1, wobei das Verhältnis des Ionenaustauschharzes zu dem pharmazeutisch aktiven Mittel etwa 2:1 bis etwa 1:2 beträgt.
Essbarer fester Film nach Anspruch 15, wobei das Verhältnis des Ionenaustauschharzes zu dem pharmazeutisch aktiven Mittel etwa 1:1 beträgt.
Essbarer fester Film nach Anspruch 1, wobei das Ionenaustauschharz ein sulfoniertes Polymer ist, das mit Divinylbenzol vernetztes Polystyrol umfasst.
Essbarer fester Film nach Anspruch 1, wobei das Ionenaustauschharz ein sulfoniertes Polymer, das mit 8% Divinylbenzol vernetztes Polystyrol umfasst, mit einer Ionenaustauschkapazität von etwa 4,5 bis 5,5 meq/g trockenes Harz (H⁺-Form) ist.
Essbarer fester Film nach Anspruch 18, wobei das Ionenaustauschharz unregelmäßig geformte Teilchen in einem Größenbereich von etwa 47 bis etwa 149 μm umfasst.
Essbarer fester Film nach Anspruch 18, wobei das Ionenaustauschharz kugelförmige Teilchen in einem Größenbereich von etwa 45 bis etwa 150 μm umfasst.
Essbarer fester Film nach Anspruch 1, wobei das Ionenaustauschharz mit 8% Divinylbenzol vernetztes Polystyrol mit einer quaternären Ammoniumgruppe funktionalisiert umfasst, wobei das Ionenaustauschharz eine Austauschkapazität normalerweise in einem Bereich von etwa 3 bis etwa 4 meq/g des trockenen Ionenaustauschharzes aufweist.
Essbarer fester Film nach Anspruch 1, wobei das wasserlösliche Polymer Pullulan ist, das pharmazeutisch aktive Mittel Dextromethorphan ist und das Geschmacksmaskierungsmittel ein Ionenaustauschharz eines sulfonierten Polymers, das mit Divinylbenzol vernetztes Polystyrol umfasst, ist.
Essbarer fester Film nach Anspruch 22, der Pullulan in einer Menge von etwa 40 bis etwa 80 Gew.-% des Films, Dextromethorphan in einer Menge von etwa 5 bis etwa 40 Gew.-% des Films und Ionenaustauschharz eines sulfonierten Polymers in einer Menge von etwa 5 bis etwa 40 Gew.-% des Films umfasst.
Essbarer Film nach Anspruch 23, wobei Pullulan in dem festen Film in einer Menge von etwa 2 bis etwa 6 mg/cm² vorhanden ist, Dextromethorphan in dem festen Film in einer Menge von etwa 1,4 bis etwa 2 mg/cm² vorhanden ist und Ionenaustauschharz eines sulfonierten Polymers in dem festen Film in einer Menge von etwa 1,4 bis etwa 2 mg/cm² vorhanden ist.
Essbarer fester Film nach den Ansprüchen 23 oder 24, der ferner umfasst: etwa 0,01 bis etwa 5 Gew.-% an mindestens einem Stabilisierungsmittel, etwa 0,001 bis etwa 0,1 Gew.-% an mindestens einem Farbmittel, etwa 0,01 bis etwa 70 Gew.-% Wasser, etwa 0,1 bis etwa 15 Gew.-% an mindestens einem Süßungsmittel, etwa 0,1 bis etwa 15 Gew.-% an mindestens einem Aromatisierungsmittel, etwa 0,1 bis etwa 4 Gew.-% an mindestens einem Kühlmittel, etwa 0,1 bis etwa 5 Gew.-% an mindestens einem grenzflächenaktiven Mittel, etwa 0,1 bis etwa 12 Gew.-% an einem Triglycerid, etwa 0,001 bis etwa 5 Gew.-% an einem Konservierungsmittel, etwa 0,01 bis etwa 5 Gew.-% an einer Polyethylenoxidverbindung und etwa 1 bis etwa 20 Gew.-% an Propylenglykol.
Verfahren zur Herstellung des essbaren festen Films nach Anspruch 1, wobei das Verfahren umfasst: Lösen des wasserlöslichen Polymers in Wasser zur Bereitstellung einer wässrigen Lösung, Mischen von mindestens einem wasserlöslichen Filmbildungsmittel und mindestens einem Stabilisierungsmittel zur Bereitstellung eines einen festen Film bildenden Gemischs, Kombinieren des einen festen Film bildenden Gemischs und der wässrigen Lösung zur Bildung eines hydratisierten Polymergels, Mischen von Ölen zur Bildung eines Ölgemischs, Zugabe des Ölgemischs zu dem hydratisierten Polymergel und Mischen zur Bildung eines gleichförmigen Gels und wobei das mindestens eine pharmazeutisch aktive Mittel und das mindestens eine Geschmacksmaskierungsmittel, wobei das mindestens eine Geschmacksmaskierungsmittel ein Ionenaustauschharz ist, in das gleichförmige Gel eingearbeitet werden, Gießen des gleichförmigen Gels auf ein Substrat und Trocknen des gegossenen Gels zur Bildung des festen Films.
Verfahren nach Anspruch 26, wobei das mindestens eine pharmazeutisch aktive Mittel und das mindestens eine Geschmacksmaskierungsmittel in die wässrige Lösung eingearbeitet werden.
Verfahren nach Anspruch 26, wobei das pharmazeutisch aktive Mittel an das Ionenaustauschharz sorbiert wird, ohne ionenausgetauschtes pharmazeutisch aktives Mittel von nicht-ausgetauschtem Mittel und Gegenionensalzen zu trennen.
Oral essbarer fester Film nach Anspruch 1, der umfasst: mindestens ein wasserlösliches Polymer, das aus der Gruppe von Pullulan, Hydroxypropylmethylcellulose und Hydroxypropylcellulose und Gemischen derselben ausgewählt ist, und einen Adsorptionskomplex, wobei der Adsorptionskomplex mindestens ein pharmazeutisch aktives Mittel und mindestens ein Ionenaustauschharz als Geschmacksmaskierungsmittel umfasst, wobei das pharmazeutisch aktive Mittel aus der Gruppe von antimikrobiellen Mitteln, nichtsteroidalen entzündungshemmenden Mitteln, Anti tussiva, Dekongestionsmitteln, Antihistaminika, Expektorantien, Antidiarrhoika, H₂-Antagonisten, Protonenpumpeinhibitoren, Zentralnervensystemmitteln, Analgetika und Gemischen derselben ausgewählt ist, und wobei das Verhältnis des mindestens einen pharmazeutisch aktiven Mittels zu dem mindestens einen Ionenaustauschharz etwa 1:3 bis etwa 3:1 beträgt und wobei der oral essbare Film so angepasst ist, dass er im Mund eines Verbrauchers haftet und gelöst wird.
Essbarer fester Film nach Anspruch 29, wobei das pharmazeutisch aktive Mittel Dextromethorphan oder ein Salz desselben oder beides umfasst.
Essbarer fester Film nach Anspruch 29, wobei das pharmazeutisch aktive Mittel Phenylepherin oder ein Salz desselben oder beides umfasst.
Essbarer fester Film nach Anspruch 29, wobei das pharmazeutisch aktive Mittel Diphenhydramin oder ein Salz desselben oder beides umfasst.