DE60119696T2

DE60119696T2 - Naloxon- und naltrexon-analoga in der behandlung bei drogenmissbrauch

Info

Publication number: DE60119696T2
Application number: DE60119696T
Authority: DE
Inventors: Wolfgang Ross Sadee; Danxin San Francisco Wang
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2000-03-15
Filing date: 2001-03-15
Publication date: 2007-01-25
Anticipated expiration: 2021-03-16
Also published as: CA2403252A1; EP1263438A2; WO2001068080A2; EP1263438B1; DE60119696D1; WO2001068080A3; US20010049375A1; ATE326222T1; US20030069262A1; AU4743601A; US6713488B2

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine Naltrexon-Analogverbindung von Anspruch 1, Naltrexon-Analogverbindungen gemäß Anspruch 2 eine Naloxen-Analogverbindung gemäß Anspruch 3, Naloxon-Analogverbindungen gemäß Anspruch 4, die Verwendung von Naltrexon-Analoga gemäß Anspruch 5 die Verwendung von Naloxon-Analoga gemäß Anspruch 6, die Verwendung einer Zusammensetzung mit verzögerter Freisetzung gemäß Anspruch 10.
Die Erfindung wurde mit Regierungsunterstützung unter Zulassungsnummer DA04166, zuerkannt vom Nationalen Gesundheitsinstitut der USA, gemacht. Die Regierung hat gewisse Rechte an der Erfindung.
Endogene Opiatrezeptoren wurden in den 70er Jahren des 20. Jahrhunderts entdeckt und wurden auf der Suche nach den Mechanismen, durch die bestimmte Drogen zur Sucht führen, intensiv studiert. Solche Mechanismen sind jedoch schwer fassbar geblieben. Siehe beispielsweise J. Neurosci., 12(7) : 2349-2450 (1992).
Eine Anzahl verschiedener Opioidrezeptortypen ist identifiziert worden. Bekannte Rezeptortypen beinhalten beispielsweise die mu μ(MOR)-, delta δ(DOR)- und κ Kappa-Rezeptoren. Narkotische Analgetika wirken auf den Opioid-μ-Rezeptor ein, um Schmerzlosigkeit hervorzurufen. Der μ-Rezeptor vermittelt Schmerzlosigkeit, Atemdepression und Inhibierung des Transits durch den Magen-Darm-Trakt. Als solches wirken narkotische Analgetika am μ-Rezeptor, um Schmerzlosigkeit zu erzeugen. Die fortgesetzte Anwendung narkotischer Analgetika führt jedoch typischerweise zu Gewöhnung oder Sucht, und die Anwendung eines davon führt zu Kreuztoleranz/Abhängigkeit für die anderen. Trotz ihrer therapeutischen Nutzen können sich unerwünschte Nebenwirkungen wie etwa körperliche Abhängigkeit und Sucht nach der Droge entwickeln.
Opiate sind eine Klasse zentral wirkender Verbindungen und sind häufig angewandte Mittel zur Schmerzbekämpfung. Opiate sind narkotische agonistische Analgetika und sind von Opium abgeleitete Medikamente, wie etwa Morphin, Codein und viele synthetische Kongenere von Morphin, wobei Morphin das am breitesten verwendete Derivat ist. Opioide sind natürliche und synthetische Drogen mit morphinartigen Wirkungen und umfassen die Opiate. Opioide sind narkotische agonistische Analgetika, die Drogenabhängigkeit vom Morphintyp hervorrufen und aufgrund ihrer süchtigmachenden Eigenschaften unter die Kontrolle des (US-)Bundesrauschmittelgesetzes fallen. Die chemischen Klassen von Opioiden mit morphinartiger Aktivität sind die gereinigten Alkaloide von Opium, bestehend aus Phenanthrenen und Benzylisochinolinen, semisynthetischen Derivaten von Morphin, Phenylpiperidinderivaten, Morphinanderivaten, Benzomorphanderivaten, Diphenylheptanderivaten und Propionanilidderivaten.
Körperliche Abhängigkeit oder Drogenabhängigkeit von Rauschgiften, beispielsweise Opioiden, ist herkömmlich behandelt worden durch Drogenentzug durch Verabreichung eines opioidantagonistischen Arzneimittels, wie etwa Naltrexon oder Naloxon, Entziehen des Opioids von der drogenabhängigen Einzelperson, graduelles Verringern der Menge von der Einzelperson eingenommenen Opioidmenge mit der Zeit, oder Ersetzen durch einen anderen Arzneistoff, wie etwa Methadon, Buprenorphin oder Methadylacetat, statt des Opioids, um den körperlichen Bedarf an dem Opioid abzumildern. Wenn ein Opioid abgesetzt wird, treten Entzugserscheinungen auf, deren Charakter und Schwere von solchen Faktoren abhängig ist wie etwa dem jeweiligen entzogenen Opioid, der täglichen Dosis des Opioids, das entzogen wird, der Anwendungsdauer des Opioids und der Gesundheit der drogenabhängigen Einzelperson. Die mit Entzugssymptomen einhergehenden Schmerzen können recht schwerwiegend sein.
Beispielsweise führt der Entzug von Morphin, Heroin oder anderen Opioidagonisten mit gleichartiger Wirkungsdauer bei einer von dem Opioid abhängigen Einzelperson zu Tränenfluss, laufender Nase, Gähnen und Schwitzen 8 bis 12 Stunden nach der letzten Dosis des Opioids. Bei Fortschreiten des Entzugs wird die Einzelperson erweiterten Pupillen, Appetitlosigkeit, Gänsehaut, Ruhelosigkeit, Reizbarkeit und Tremor unterworfen sein. Bei der höchsten Entzugsintensität, welche für Morphin und Heroin 48 bis 72 Stunden beträgt, leidet die Einzelperson unter steigender Reizbarkeit, Schlaflosigkeit, ausgeprägter Appetitlosigkeit, heftigem Gähnen, schwerem Niesen, Tränenfluss, Schnupfen, Schwäche, Depression, erhöhtem Blutdruck und Herzschlag, Übelkeit, Erbrechen, Darmkrämpfen und Diarrhöe. Die Einzelperson erfährt üblicherweise Kälteschauer abwechselnd mit Hitzewallungen und Schwitzen, sowie Bauchkrämpfe, Muskelkrämpfe und Trittbewegungen, und Schmerzen in den Knochen und Muskeln von Rücken und Extremitäten, und weist Leukozytose und eine übertriebene respiratorische Reaktion auf Kohlendioxid auf. Typischerweise isst und trinkt die Einzelperson nicht, was, kombiniert mit dem Erbrechen, Schwitzen und Diarrhöe, zu Gewichtsverlust, Dehydrierung und Ketose führt. Die Entzugserscheinungen von Morphin und Heroin verschwinden normalerweise in 7 bis 10 Tagen, jedoch leidet die drogenabhängige Person während des Entzugszeitraums sehr.
Alternativ entwickeln sich, wenn der Person ein opioidantagonistisches Arzneimittel, wie etwa Naloxon oder Naltrexon, verabreicht wird, Entzugssymptome innerhalb einiger Minuten nach parenteraler Verabreichung und erreichen innerhalb 30 Minuten die höchste Intensität, mit einem schwereren Entzug als vom Entziehen des Opioids. Beispielsweise ist Naloxon die derzeitige Behandlung der Wahl in Fällen von Überdosis. Es ist sofort wirksam, wird jedoch von intensivem Entzugssyndrom begleitet. Naltrexon kann beispielsweise in Aufrechterhaltungstherapie verwendet werden, ist jedoch recht widrig, was eine breite Akzeptanz und Effizienz behindert. Da von Abhängigkeit von Kokain und Alkohol berichtet worden ist, dass sie ebenfalls von spezifischen opioidempfindlichen Gehirnzellnetzwerken (Siehe Gardner et al., Substance Abuse 2. Auflage, Seiten 70-99 (1992)) vermittelt werden, kann die Verwendung von Opioidantagonisten zur Anwendung bei der Behandlung von Alkohol- und Kokainabhängigkeit geeignet sein. Somit können die Opioidrezeptoren eine Rolle bei der Abhängigkeit von mehreren Drogensubstanzen spielen.
Die Verwendung von Opioidanalgetika zur Behandlung von Schmerzen und während und/oder nach Anästhesie kann ebenfalls zu unerwünschten Nebenwirkungen führen, beispielsweise Atemdepression. Oft ist es, aufgrund von mit einer zu hohen Dosis zusammenhängenden Komplikationen bei einer Person, die Opioidschmerzmanagement erhält, beispielsweise bei einem chirurgischen Eingriff oder der Erholung davon, nötig, den Grad von Analgetika/Anästhesie zurückzutitrieren oder einzustellen. Die Verwendung von Naltrexon und Naloxon ergibt unerwünschte Nebenwirkungen, wie etwa die Verschlimmerung von Atemdepression, wenn sie zum Zurücktitrieren verwendet werden. Weiter kann die Verwendung opioider Analgetika für chronische Schmerzen oft mit Obstipation einhergehen, was ein beträchtliches und einschränkendes Problem sein kann. Derzeit gibt es keine bekannte Behandlungsstrategie zur Verringerung der konstipierenden Wirkungen der opioiden Analgetika ohne Blockieren des analgetischen Effekts und/oder Verursachung zusätzlicher Nebenwirkungen (z.B. Diarrhöe und Hyperalgesie).
CH-A-683 005 betrifft die Herstellung von N-Oxid(en) von Opioid-Analgetika und -Antagonisten – zur Behandlung von Opiatdrogensucht ohne Nebenwirkungen des Standes der Technik, z.B. 6-Dimethylamino-4,4-diphenyl-3-heptanon-N-oxid.
WO-A-98/52565 betrifft Patienten, die für Alkohol-, Marihuana-, Kokain-, Opiat- und Mehrfachsubstanzenabhängigkeit durch Verabreichung einer Kombination einer wirksamen Menge eines Opioid-Antagonisten, wie etwa Nalmefen, Naloxon, Naltrexon, oder eines Gemischs jedweder davon, und einer serotonergenen Medikation, wie etwa Sertralin, Fluoxetin, Paroxetin, Fluvoxamin oder Odansetron, behandelt werden. Verabreichung einer wirksamen Menge eines Opioid-Antagonisten allein hilft, einen Rückfall zu verhindern, nachdem die Entgiftung abgeschlossen ist, und Zusatz der serotonergenen Medikation erhöht die Effektivität, verringert die Nebenwirkungen des Opioid-Antagonisten und hilft auch, Entzugserscheinungen zu mildern.
US-A 6 004 970 beschreibt durch Verabreichung eines Opioid-Antagonisten behandelte Nikotinabhängigkeit. In manchen Ausführungen beinhalten rasche oder ultrarasche Entgiftungstechniken die Verwendung einer Kombination einer wirksamen Menge eines Opioid-Antagonisten, wie etwa Nalmefen, Naloxon oder Naltrexon oder eines Gemischs jedweden davon, und entweder Clonidin oder verwandter Verbindungen entweder im wachen Zustand oder unter Beruhigungsmitteln oder Anästhesie, gefolgt von fortgesetzter Verabreichung einer wirksamen Menge eines Opioid-Antagonisten mit oder ohne Mittel, welche die Nikotinabhängigkeitsbehandlung verbessern. Personen werden auch auf Nikotinabhängigkeit mit graduelleren Entgiftungsmethoden behandelt, unter Verwendung der Verabreichung einer Kombination einer wirksamen Menge von zur Behandlung von Nikotinentzug verwendeten Mitteln, einschließlich Nikotin, wie etwa das von einem Nikotinpflaster, Nikotinkaugummi, Nikotininhalator oder anderen Verfahren zur Abgabe von Nikotin, Antidepressiva und Anti-Angstmitteln, und/oder Clonidin und verwandten Verbindungen abgegebenen. Die Verabreichung einer wirksamen Menge eines Opioid-Antagonisten zur Verhinderung von Rückfall, Abmilderung des Suchtgefühls und Verringerung von Gewichtszunahme während und nach der Behandlung auf Nikotinabhängigkeit wird in manchen Ausführungsformen fortgesetzt.
WO-A-96/14071 offenbart die Kombination chemischer Verbindungen, die als ein Medikament verwendet werden, das dazu gedacht ist, die Abhängigkeit von Einzelpersonen von Opioiden zu unterdrücken, wobei die Kombination ein Abführmittel oder einen Einlauf umfasst, wiederholte Dosen alpha-adrenergetischer Mittel, Antiemetika, Magenschutzmittel, optionsweise Inhibitoren der Protonenpumpe, eine anxiolytische Verbindung, anästhetisches schlafauslösendes Mittel und festgelegte Dosen einer Opioid-Antagonistenverbindung, wie etwa Naxalon oder Naltrexon.
US-A 4 889 860 betrifft einen potenten, selektiven Opioid-Agonisten oder -Antagonisten, welcher Eigenschaften aufweist, die nützlich für ein langwirkendes Analgetikum oder Opiatmissbrauchsbehandlungsmittel oder einen Appetitzügler sind, mit der allgemeinen Formel
wobei R Methyl, Cyclopropylmethyl oder Allyl ist, und R₁ eine unsubstituierte oder substituierte Aryl-, Aralkyl-, Heteroaryl-, Heteroaralkyl- oder eine Cycloalkylgruppe mit oder ohne ein Heteroatom wie S, O, N ist; und die pharmazeutisch akzeptablen Salze davon.
US-A 4 760 069 betrifft einen potenten, selektiven Opioidrezeptor-Agonisten oder -Antagonisten, welcher Eigenschaften aufweist, die nützlich für ein langwirkendes Analgetikum oder Opiatmissbrauchsbehandlungsmittel oder einen Appetitzügler sind, mit der allgemeinen Formel
wobei R Methyl, Cyclopropylmethyl oder Allyl ist, und R₁ eine unsubstituierte oder substituierte Aryl-, Aralkyl-, Heteroaryl-, Heteroaralkyl- oder eine Cycloalkylgruppe mit oder ohne ein Heteroatom wie S, O, N ist; und die pharmazeutisch akzeptablen Salze davon.
US-A 5 760 044 beschreibt Verfahren zur Behandlung von Kokain- und Amphetaminabhängigkeit. Das Verfahren umfasst das dem Patienten Verabreichen einer wirksamen Menge einer Verbindung mit der Formel
wobei R¹ aus der aus Wasserstoff und C1- bis C6-Alkyl bestehenden Gruppe gewählt ist;
R² aus der aus Wasserstoff, Methyl, C1- bis C6-Alkanoyl, C3- bis C6-Cycloalkanoyl und Pyridincarbonyl bestehenden Gruppe gewählt ist;
Q ein zweiwertiger Alkylenanteil ist; und
Y aus der Gruppe gewählt ist, bestehend aus einem Halo(C2 bis C6)-Alkenylanteil mit 1 oder 2 Chlor- oder Bromatomen, die an dem ethylenischen Kohlenstoff befestigt sind, einem Cycloalkylanteil, einem Cyano-Anteil, und einem Cyano-(C3 bis C6)-Alkenylanteil oder einem pharmazeutisch akzeptablen Säurezusatzsalz davon.
Unangenehme Nebenwirkungen können durch optionsweises Verabreichen von Naltrexon, Naloxon oder eines Gemischs davon während der frühen Behandlungsphasen minimiert werden.
Das "Journal of Medicinal Chemistry", 20(8), August 1977, Seiten 987-1110, J. B. Jiang et al., offenbart im Diskussionsteil Berichte über die morphinantagonisierenden Wirkungen von Naloxon- und Naltrexonderivaten.
Es besteht daher ein Bedarf an Mitteln, die bei der Behandlung von Drogenabhängigkeit oder in der Schmerzbehandlung verwendet werden können, um beispielsweise die Anästhesie/Analgesie eines Opioidarzneistoffs oder seine unerwünschten Nebenwirkungen zu modifizieren, die jedoch verringerte widrige Eigenschaften haben und zu verringerten Entzugserscheinungen führen können.
Die Naltrexon-Analogverbindung ist in Anspruch 1 definiert, die Naltrexon-Analogverbindung ist in Anspruch 2 definiert, die Naloxon-Analogverbindung ist in Anspruch 3 definiert, die Naloxen-Analogverbindung ist in Anspruch 4 definiert, die Verwendung von Naltrexon-Analoga ist in Anspruch 5 definiert, die Verwendung von Naloxon-Analoga ist in Anspruch 6 definiert, die Verwendung einer Zusammensetzung mit verzögerter Freisetzung ist in Anspruch 10 definiert.
Die therapeutisch wirksame Menge der hierin zur Behandlung einer Drogenabhängigkeit beschriebenen Naloxon- oder Naltrexon-Analoga kann zur Verringerung unerwünschter Nebenwirkungen, die von derzeitigen Behandlungen, welche Naloxon und Naltrexon anwenden, herrühren, führen. Beispielsweise kann die hierin beschriebene Behandlung zu einer Verringerung der Entzugserscheinungen und Widrigkeit führen, die bei der Verwendung von Naloxon und Naltrexon bei der Behandlung von Drogenabhängigkeit erfahren werden. Zusätzlich können die Naltrexon- und Naloxon-Analoga der Erfindung zum Abstimmen der Schmerzbehandlung oder Anästhesie bei einer dessen bedürftigen Einzelperson angewendet werden, indem die Wirkungen hoher Dosen des narkotischen Analgetikums, beispielsweise Atemdepression, verringert oder umgekehrt werden, oder indem Nebenwirkungen, wie etwa Obstipation, verringert werden, ohne die Analgesie zu blockieren.
US-A 6 007 986 lehrt, dass der μ-Opioidrezeptor einen konstitutiv aktiven Zustand hat, der als μ* dargestellt werden kann. Der μ-Opioidrezeptor ist der Hauptvermittler narkotischer Analgesie und Sucht und kann als ein G-Protein-gekoppelter Rezeptor (GPCR) klassifiziert werden. Dieses Merkmal von Basalniveau-Signalisationsaktivität taucht als ein anerkanntes Merkmal einer Anzahl von GPCRs auf, beispielsweise der Dopaminrezeptoren, D1, D2 und D3 des Adenosinrezeptors, des β2-adrenergenen Rezeptors, des Serotoninrezeptors (5HT-2A) und des δ-Opioidrezeptors. Im naiven Zustand (keine vorherige Bloßstellung an Drogen) ist die Aktivität des μ*-Zustandes minimal und sind die meisten Rezeptoren drogenempfindlich. Rezente Feststellungen deuten an, dass der μ-Opioidrezeptor sich in seinen Merkmalen signifikant zwischen drogen-naiven und drogen-toleranten/-abhängigen Zuständen unterscheidet, wobei die konstitutive oder spontane Aktivität des μ-Opioidrezeptors in dem toleranten/abhängigen Zustand erhöht ist.
Im allgemeinen können Verbindungen, die antagonistisches Verhalten an einem bestimmten GPCR mit einer Basalsignalisationsaktivität, beispielsweise dem μ-Opioidrezeptor, aufweisen, als entweder neutrale Antagonisten oder inverse Agonisten kategorisiert werden, basiert auf dem Effekt, den sie bei der Basalsignalisationsaktivität des jeweiligen Rezeptors, für den sie ein Ligand sind, im Anschluß an die Wechselwirkung aufweisen. "Neutrale Antagonisten" sind Mittel, die die Wirkungen eines Agonisten an dem Zielrezeptor blockieren, jedoch nicht signifikant auf das Niveau spontaner Rezeptoraktivität einwirken. "Inverse Agonisten" sind Mittel, die die Wirkungen eines Agonisten an dem Zielrezeptor blockieren, sowie spontane Rezeptoraktivität unterdrücken.
Individuelle Opioiddrogen fallen auf eine gleitende Skala der Effektivität von vollem Agonisten zu vollen inversen Agonisten. Es erscheint möglich, dass diese pharmakologischen Eigenschaften einer Droge sich jedoch während Langzeitstimulation ändern können. Beispielsweise wurde festgestellt, dass die prototypischen Opioid-Antagonisten Naloxon und Naltrexon, die ein neutrales antagonistisches Verhalten an einem unbehandelten μ-Opioidrezeptor aufweisen, sich an drogen-vorbehandelten, beispielsweise morphinvorbehandelten, Rezeptoren als inverser Agonist verhalten. Dieses Umschalten in pharmakologischen Effekten bei unbehandelten oder drogen-vorbehandelten Rezeptoren können wenigstens teilweise für die bei drogenabhängigen Einzelpersonen bei der Verabreichung von Naloxon und Naltrexon erfahrenen schweren Entzugserscheinungen verantwortlich sein. Somit können Entzugserscheinungen ein Ergebnis nicht nur der Blockierung agonistischer Wirkungen sein, sondern auch der inversen agonistischen Wirkung von Naloxon und Naltrexon auf den spontan aktiven μ-Opioidrezeptor.
Neutrale Antagonisten gegen Rezeptoren, welche spontane Aktivität aufweisen, können mit der Verwendung von in vitro-Versuchsanordnungen bestimmt werden. Beispielsweise wurde das Peptid CTAP in diesen Versuchsanordnungen als ein neutraler Antagonist identifiziert, und es wurde gezeigt, dass es bei drogenabhängigen Mäusen signifikant weniger Entzug hervorrief als Naloxon (J.Pharm.Exper.Ther., 277 :484-190 (1996)).
Dementsprechend betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Behandlung von Drogenabhängigkeit bei einer dessen bedürftigen drogenabhängigen Einzelperson, umfassend das der Einzelperson Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge eines Naloxon- oder Naltrexon-Analogons oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon, welches ein neutraler Antagonist an dem μ-Opioidrezeptor ist.
Die zur Verwendung in dieser Erfindung geeigneten Naltrexon-Analoga können durch Formel I dargestellt werden und umfassen dessen pharmazeutisch akzeptablen Salze
wobei
R¹ Cycloalkyl(alkyl), beispielsweise C₃-C₆(Cycloalkyl)alkyl, beispielsweise C₃-C₆(Cycloalkyl)methyl, wie etwa (Cyclopropy)lmethyl oder C₅-C₇(Cycloalkenyl)alkyl ist;
R² H, OH oder Ester davon ist, wie etwa -Oac-(O₂C(alkyl)), beispielsweise O₂ (C₁-C₆-Alkyl);
R³ H, Alkyl, beispielsweise C₁-C₆-Alkyl, oder (Alkyl)C=O, beispielsweise ((C₁-C₆)Alkyl)C=O, ist;
R⁴ und R⁵ unabhängig H, Halogen (F, Cl, Br oder I), Alkyl, beispielsweise C₁-C₆-Alkyl, Alkoxy, wie etwa C₁-C₄-Alkoxy, Nitro, Amino, Cyano, Carboxyl oder Acyl sind, die für ein oder mehrere Wasserstoffe auf dem Ring substituiert werden können;
X -OR⁶-NR⁷R⁸R⁹-NCOR¹⁰-NO₂-SR¹¹ ist,
wobei
R⁶ und R¹¹ unabhängig gewählt sind aus H, Alkyl, substituiertem Alkyl, Cycloalkyl, substituiertem Cycloalkyl, Aryl, substituiertem Aryl, Acyl, beispielsweise C₁-C₆-Acyl, wie etwa -C(O)-C₁-C₆-Alkyl oder Aroyl,
R⁷R⁸ und R¹⁰ unabhängig gewählt sind aus Wasserstoff, Alkyl, substituiertem Alkyl, Cycloalkyl, substituiertem Cycloalkyl, Aryl oder substituiertem Aryl;
R⁹ und R¹² vorhanden oder abwesend sein können und unabhängig gewählt sind aus Wasserstoff, Alkyl, substituiertem Alkyl, Cycloalkyl, substituiertem Cycloalkyl, Aryl oder substituiertem Aryl oder pharmazeutisch akzeptablen Salzen davon.
In einer besonderen Ausführung ist die Naltrexon-Analogverbindung
und deren pharmazeutisch akzeptablen Salze.
Die zur Verwendung in dem Verfahren der Erfindung geeignete Naloxon-Analogverbindung kann durch Formel I dargestellt werden
wobei
R¹ Alkenyl, beispielsweise ein C₃-C₆-Alkenyl, wie etwa Allyl, ist;
R² H, OH oder Ester davon ist, wie etwa – OAc (O₂C(alkyl)), beispielsweise O₂ (C₁-C₆-Alkyl);
R³ H, Alkyl, beispielsweise C₁-C₆-Alkyl, oder (Alkyl)C=O, beispielsweise ((C₁-C₆)Alkyl) C=O, ist;
R⁴ und R⁵ unabhängig H, Halogen (F, Cl, Br oder I), Alkyl, beispielsweise C₁-C₆-Alkyl, Alkoxy, wie etwa C₁-C₄-Alkoxy, Nitro, Amino, Cyano, Carboxyl oder Acyl sind, die für ein oder mehrere Wasserstoffe auf dem Ring substituiert werden können;
X -OR⁶-NR⁷R⁸R⁹-NCOR¹⁰-NO₂-SR¹¹ ist,
wobei
R⁶ und R¹¹ unabhängig gewählt sind aus H, Alkyl, substituiertem Alkyl, Cycloalkyl, substituiertem Cycloalkyl, Aryl, substituiertem Aryl, Acyl, beispielsweise C₁-C₆-Acyl, wie etwa -C(O)-C₁-C₆-Alkyl oder Aroyl,
R⁷R⁸ und R¹⁰ unabhängig gewählt sind aus Wasserstoff, Alkyl, substituiertem Alkyl, Cycloalkyl, substituiertem Cycloalkyl, Aryl oder substituiertem Aryl;
R⁹ und R¹² vorhanden oder abwesend sein können und unabhängig gewählt sind aus Wasserstoff, Alkyl, substituiertem Alkyl, Cycloalkyl, substituiertem Cycloalkyl, Aryl oder substituiertem Aryl oder pharmazeutisch akzeptablen Salzen davon.
In einer besonderen Ausführung ist die Naloxon-Analogverbindung
und pharmazeutisch akzeptable Salze davon.
In einer Ausführung ist die drogenabhängige Einzelperson in Langzeittherapie, um den Rückfall in den Drogengebrauch zu verhindern. In einer anderen Ausführung unterzieht sich die drogenabhängige Einzelperson einer aktiven Entzugsbehandlung. In noch einer anderen Ausführung unterzieht sich die drogenabhängige Einzelperson akuter Behandlung auf eine Drogen-Überdosis. In einer weiteren Behandlung ist die drogenabhängige Einzelperson ein von einer drogensüchtigen Mutter geborenes Kleinkind. In einer anderen Ausführung werden der Einzelperson Ipiatdrogen zur Schmerzbehandlung als Teil einer Anästhesievorgehensweise verabreicht.
Die Erfindung betrifft weiter ein Verfahren zur Behandlung von Drogenabhängigkeit bei einer drogenabhängigen, dessen bedürftigen Einzelperson, umfassend das der Einzelperson Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge einer Zusammensetzung mit verzögerter Freisetzung, welche ein biokompatibles Polymer und eine wirksame Menge eines Naloxon- oder Naltrexon-Analogons oder der pharmazeutisch wirksamen Salze davon umfasst, welche neutraler Antagonist an dem μ-Opioidrezeptor ist. Die Verwendung einer Zusammensetzung mit verzögerter Freisetzung, wie hierin beschrieben, kann besonders wünschenswert sein, wenn die drogenabhängige Einzelperson in Langzeittherapie ist, um einen Rückfall auf die mißbrauchte Droge zu verhindern.
Die Erfindung betrifft auch ein Set, das zur Behandlung von Drogenabhängigkeit bei einer drogenabhängigen Einzelperson nützlich ist, umfassend eine therapeutisch wirksame Dosis eines Naloxon- oder Naltrexon-Analogons, welches ein neutraler Antagonist an dem μ-Opioidrezeptor ist, und der Dosis zugeordnete Instruktionsmaterialien. Das Set ist nützlich bei der Behandlung aller drogenabhängigen Personen, wie etwa den in Langzeittherapie befindlichen, um Rückfall zu verhindern, Personen, die sich einer Drogenüberdosisbehandlung unterziehen, Personen, die sich aktiver Entzugsbehandlung unterziehen, und von drogensüchtigen Müttern geborenen Kindern.
Daher werden von der vorliegenden Erfindung Mittel verschafft, die bei der Behandlung von Drogenabhängigkeit und bei der Schmerzbehandlung verwendet werden können, welche jedoch verringerte widrige Eigenschaften haben und zu verringerten Entzugserscheinungen führen können. Weiter können die hierin beschriebenen Mittel nützlich bei einer Schmerzbehandlungsvorgehensweise sein, um die Anästhesie/Analgesie einer Opioiddroge oder deren unerwünschten Nebenwirkungen zu modifizieren. Zusätzlich können die hierin beschriebenen Naltrexon- und Naloxon-Analoga zur Anwendung bei der Behandlung von Essstörungen nützlich sein.
Zum vollen Verständnis der Anmeldung wird auf die begleitenden Zeichnungen verwiesen.
1 ist ein Diagramm, das Ergebnisse der angedeuteten Opioid-Antagonisten auf der ³⁵S-GTPγS-Bindung an HEK-MOR-Zellmembranen zur Ermittlung der intrinsischen Antagonistenaktivität zeigt. Mittlere ± SD, *, ** zu % Basal-Veränderungen, durchgeführt mit scheintransfizierten Zellen. P < 0,05 beziehungsweise P < 0,01; n = 6, ANOVA mit Dunnett-Nachtest.
2 ist ein Diagramm, das die Ergebnisse der angedeuteten Opioid-Antagonisten auf cAMP-Niveaus in intakten HEK-MOR-Zellen zeigt, um zu ermitteln, welche Antagonisten neutrale Antagonisten sind. Es wird erwartet, dass die Wirkungen inverser Agonisten entgegengesetzt zu den bei der ³⁵S-GTPγS-Bindung an HEK-MOR-Zellmembranen (1) beobachteten ist. Mittlere ± SD, *, ** zu % Basal-Veränderungen, durchgeführt mit scheintransfizierten Zellen. P < 0,05 beziehungsweise P < 0,01; n = 6, ANOVA mit Dunnett-Nachtest.
3 ist ein Diagramm von Dosis-Reaktionskurven für Naloxon, Naltrexon und 6β-Naltrexol zur Inhibierung von 100nM morphinaktivierter ³⁵S-GTPγS-Bindung in HEK-MOR-Zellmembranen. Mittlere ± SD, n = 3.
4 ist ein Diagramm, das die Wirkungen von Antagonisten (10 mg/kg i.p.) bei Entzugsspringen in einem akuten Mäusemodell von Morphinabhängigkeit zeigt.
5 ist ein Diagramm von Dosis-Reaktionskurven für Naltrexon, Naloxon und 6β-Naltrexol, i.p. gegeben zur Auslösung von Entzugsspringen in einem chronischen Mäusemodell von Morphinabhängigkeit (Morphinpelletimplantierung). Mittlere ± SEM, n = 10-15.
6 ist ein Diagramm, das die Wirkung von Antagonisten (10 mg/kg i.p.) bei der Unterdrückung morphin(20 nmol i.c.v.)-induzierter Antinozizeption (Tail-Flick-Untersuchung) zeigt. Mittlere ± SEM, n = 10-15.
7 ist eine Dosis-Reaktionskurve für Naltrexon, Naloxon und 6β-Naltrexol, i.p. verabreicht für Antagonismus von Morphin (20 nmol i.c.v.). Mittlere ± SEM, n = 10-15.
Die vorangehenden und andere Gegenstände, Eigenschaften und Vorteile der Erfindung werden aus der nachfolgenden, spezielleren Beschreibung bevorzugter Ausführungen der Erfindung, und wie in den begleitenden Zeichnungen illustriert, deutlich.
Es folgt eine Beschreibung bevorzugter Ausführungen der Erfindung.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Behandlung von Drogenabhängigkeit einer dessen bedürftigen drogenabhängigen Einzelperson, umfassend das der Einzelperson Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge eines Naloxon- oder Naltrexon-Analogons oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon, die bzw. das ein neutraler Antagonist an dem μ-Opioidrezeptor ist.
Die zur Verwendung in der Erfindung geeigneten Naltrexon-Analoga können durch Formel I dargestellt werden und umfassen die pharmazeutisch akzeptablen Salze davon
wobei
R¹ Cycloalkyl(alkyl), beispielsweise C₃-C₆(Cycloalkyl)alkyl, beispielsweise C₃-C₆(Cycloalkyl)methyl, wie etwa (Cyclopropy)lmethyl oder (Cycloalkenyl)alkyl, beispielsweise C₅-C₇(Cycloalkenyl)alkyl, ist;
R² H, OH oder Ester davon ist, wie etwa – OAc (O₂C(alkyl)), beispielsweise O₂ (C₁-C₆-Alkyl);
R³ H, Alkyl, beispielsweise C₁-C₆-Alkyl, oder (Alkyl)C=O, beispielsweise ((C₁-C₆)Alkyl)C=O, ist;
R⁴ und R⁵ unabhängig H, Halogen (F, Cl, Br oder I), Alkyl, beispielsweise C₁-C₆-Alkyl, Alkoxy, wie etwa C₁-C₄-Alkoxy, Nitro, Amino, Cyano, Carboxyl oder Acyl sind, die für jeden Wasserstoff auf dem Ring substituiert werden können;
X -OR⁶-NR⁷R⁸R⁹-NCOR¹⁰-NO₂-SR¹¹ ist,
wobei
R⁶ und R¹¹ unabhängig gewählt sind aus H, Alkyl, substituiertem Alkyl, Cycloalkyl, substituiertem Cycloalkyl, Aryl, substituiertem Aryl, Acyl, beispielsweise C₁-C₆-Acyl, wie etwa -C(O)-C₁-C₆-Alkyl oder Aroyl,
R⁷R⁸ und R¹⁰ unabhängig gewählt sind aus Wasserstoff, Alkyl, substituiertem Alkyl, Cycloalkyl, substituiertem Cycloalkyl, Aryl oder substituiertem Aryl,
R⁹ und R¹² abwesend oder vorhanden sein können und unabhängig gewählt sind aus Wasserstoff, Alkyl, substituiertem Alkyl, Cycloalkyl, substituiertem Cycloalkyl, Aryl oder substituiertem Aryl und pharmazeutisch akzeptablen Salzen davon.
In einer besonderen Ausführung ist die Naltrexon-Analogverbindung

und deren pharmazeutisch akzeptablen Salze.
Die zur Verwendung in dem Verfahren der Erfindung geeignete Naloxon-Analogverbindung kann durch Formel I dargestellt werden
wobei
R¹ Alkenyl, beispielsweise ein C₃-C₆-Alkenyl, wie etwa Allyl, ist;
R² H, OH oder Ester davon ist, wie etwa -Oac-(O₂C-alkyl), beispielsweise O₂(C₁-C₆)Alkyl;
R³ H, Alkyl, beispielsweise C₁-C₆-Alkyl, oder (Alkyl)C=O, beispielsweise ((C₁-C₆)Alkyl)C=O, ist;
R⁴ und R⁵ unabhängig H, Halogen (F, Cl, Br oder I), Alkyl, beispielsweise C₁-C₆-Alkyl, Alkoxy, wie etwa C₁-C₄-Alkoxy, Nitro, Amino, Cyano, Carboxyl oder Acyl sind, die für ein oder mehrere Wasserstoffe auf dem Ring substituiert werden können;
X -OR6-NR⁷R⁸R⁹-NCOR¹⁰-NO₂-SR¹¹ ist,
wobei
R⁶ und R¹¹ unabhängig gewählt sind aus H, Alkyl, substituiertem Alkyl, Cycloalkyl, substituiertem Cycloalkyl, Aryl, substituiertem Aryl, Acyl, beispielsweise C₁-C₆-Acyl, wie etwa -C(O)-C₁-C₆-Alkyl oder Aroyl,
R⁷R⁸ und R¹⁰ unabhängig gewählt sind aus Wasserstoff, Alkyl, substituiertem Alkyl, Cycloalkyl, substituiertem Cycloalkyl, Aryl oder substituiertem Aryl;
R⁹ und R¹² abwesend oder vorhanden sein können und unabhängig gewählt sind aus Wasserstoff, Alkyl, substituiertem Alkyl, Cycloalkyl, substituiertem Cycloalkyl, Aryl oder substituiertem Aryl oder pharmazeutisch akzeptablen Salzen davon.
In einer besonderen Ausführung ist die Naloxon-Analogverbindung

und pharmazeutisch akzeptable Salze davon.
Pharmazeutisch akzeptable Salze der Naltrexon- und Naloxon-Analogverbindungen, die neutrale Antagonisten an dem μ-Opioidrezeptor sind, umfassen von einer geeigneten Base abgeleitete Salze, wie etwa ein Alkalimetall (beispielsweise Natrium, Kalium), ein Erdalkalimetall (beispielsweise Calcium, Magnesium), Ammonium und NX₄ ⁺ (wobei X C₁-C₄-Alkyl ist). Pharmazeutisch akzeptable Salze einer Aminogruppe umfassen Salze von : organischen Carboxylsäuren, wie etwa Essig-, Milch-, Wein-, Apfel-, Milchzucker-, Fumar- und Bernsteinsäuren; organische Sulfonsäuren, wie etwa Methansulfon-, Ethansulfon-, Isethion-, Benzolsulfon- und p-Toluolsulfonsäuren; und anorganischen Säuren, wie etwa Salz-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor- und Amidoschwefelsäuren. Pharmazeutisch akzeptable Salze einer Verbindung mit einer Hydroxygruppe bestehen aus dem Anion besagter Verbindung in Kombination mit einem geeigneten Kation, wie etwa Na⁺, NH₄ ⁺ oder NX₄ ⁺ (wobei X beispielsweise eine C_1-4-Alkylgruppe ist).
In enantiomeren Formen umfassen Verbindungen der Erfindung individuelle Enantiomere der Verbindungen von Formel (I) in Einzelspeziesform, die im Wesentlichen frei von dem entsprechenden Enantiomer ist, sowie in Beimischung (in Mischungen enantiomerer Paare und/oder in Mischungen mehrerer enantiomerer Spezies). In den hierin beschriebenen Verbindungen werden die Begriffe α- und β-Anomere zur gegenseitigen Unterscheidung der Orientierung der Substituenten an dem mit einem (*) markierten chiralen Kohlenstoff verwendet.
Die drogenabhängige Einzelperson kann von einer oder mehreren Drogensubstanzen abhängig sein. Drogensubstanzen, welche eine durch das hierin beschriebene Verfahren behandelbare Abhängigkeit erzuegen können, umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf, Opioide, Alkohol, Stimulantien, Depressiva, Nikotin, Designerdrogen, sedative Hypnotika, Halluzinogene, Angiolytika und inhalierbare Mittel.
Die Erweiterung der Anwendung der Naloxon- und Naltrexon-Analogverbindungen, die neutrale Antagonisten am μ-Opioidrezeptor sind, zur Behandlung von Abhängigkeit von den oben aufgeführten Klassen von Drogensubstanzen basiert auf Studien, die berichten, dass Kokain- und Alkoholsucht opioidempfindliche Gehirnzellennetzwerke einbeziehen kann (siehe Gardner et al., Substance Abuse 2. Ausgabe, Seiten 70-99 (1992)). Als solches kann die Verwendung von Opioid-Antagonisten zur Anwendung bei der Behandlung von anderen Drogen als den üblicherweise mißbrauchten Drogen, Alkohol und Kokain nützlich sein. Zusätzlich können die Naltrexon- und Naloxon-Analogverbindungen der vorliegenden Erfindung nützlich bei der Behandlung von Essstörungen sein.
Opiate sind eine Klasse von zentral wirkenden Verbindungen und sind häufig genutzte Mittel zur Schmerzbekämpfung. Opiate sind narkotische agonistische Analgetika und sind von Opium abgeleitete Drogen, wie etwa Morphin, Codein und viele synthetische Kongenere von Morphin, wobei Morphin das am breitesten angewandte Derivat ist. Opioide sind natürliche und synthetische Drogen mit morphinartigen Wirkungen und umfassen die Opiate. Opioide sind narkotische agonistische Analgetika, die Drogenabhängigkeit vom Morphintyp hervorrufen und aufgrund ihrer süchtigmachenden Eigenschaften unter die Kontrolle des US-Bundesrauschmittelgesetzes fallen.
Die chemischen Klassen von Opioiden mit morphinartiger Aktivität sind die gereinigten Alkaloide von Opium, bestehend aus Phenanthrenen und Benzylisochinolinen, semisynthetischen Derivaten von Morphin, Phenylpiperidinderivaten, Morphinanderivaten, Benzomorphanderivaten, Diphenylheptanderivaten und Propionanilidderivaten. Die grundlegenden Phenanthrene sind Morphin, Codein und Thebain. Die grundlegenden Benzoisochinoline sind Papaverin, ein Glattmuskelrelaxans, und Noscapin. Semisynthetische Derivate von Morphin beinhalten Diacetylmorphin (Heroin), Hydromorphon, Oxymorphon, Hydrocodon, Apomorphin, Etorpin und Oxycodon. Phenylpiperidinderivate umfassen Meperidin und seine Kongenere Diphenoxylat und Loperamid, Alphaprodin, Anileridinhydrochlorid oder -phosphat, und Piminodinesylat. Morphinanderivate umfassen Levorphanol. Die Diphenylheptanderivate umfassen Methadon und seine Kongenere, und Propoxyphen. Propionanilidderivate umfassen Fentanylcitrat und seine Kongenere Sufenilcitrat und Alfenatilhydrochlorid.
Stimulantien umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf, Amphetamine, Kokain, Phenmetrazin, Methylphenidat.
Depressiva umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf, Nonbarbiturate, Methaqualon, Barbiturate, Diazepam, Flurazepam, Phencyclidin und Fluoxetin.
Designerdrogen umfassen beispielsweise Ecstasy (Methylendioxymethamphetamin (MDMA)), das sowohl stimulierende als auch halluzinogene Wirkungen hat.
"Drogenabhängige (Einzel-)Person", wie dieser Begriff hierin verwendet wird, bezieht sich auf den Empfänger der hierin beschriebenen Behandlung und schließt Personen in Langzeittherapie zur Verhinderung des Rückfalls in Drogengebrauch ein, Personen, die eine Überdosis einer Droge genommen haben und akuter Behandlung bedürfen, Personen, die sich aktiver Entzugsbehandlung von Sucht unterziehen, und von drogenabhängigen Müttern geborene Kleinkinder. Säugetier- und Nicht-Säugetierpatienten sind eingeschlossen. In einer spezifischen Ausführung ist der Patient ein Säugetier, wie etwa ein Mensch, Hund, Ratte/Maus, Katze, Rind, Schaf, Schwein oder Ziege. In einer bevorzugten Ausführung ist der Patient ein Mensch. Es versteht sich, dass die drogenabhängige Person von mehreren Drogen abhängig sein kann.
In einer alternativen Ausführung sind die Naltrexon- und Naloxon-Antagonisten zur Verwendung bei der Schmerzunterdrückung geeignet, beispielsweise kurzzeitiger Schmerzen anschließend an Chirurgie oder Verletzung, während und nach Anästhesie, oder während Langzeit-Schmerzbehandlung. Wie in 4 gezeigt, haben Naloxon und Naltrexon widrige Effekte (Entzugsspringen) bei Mäusen sogar nach einer einzigen Dosis Morphin, was mit dem Vorhandensein des basal aktiven μ-Opioidrezeptors zusammenhängt. Daher ist dieser Typ inversen Agonisten nicht zur Modifikation von Nebenwirkungen von Opioiddrogen (z.B. Atemdepression) geeignet. Die hierin beschriebenen Naloxon- und Naltrexon-Analogverbindungen jedoch, die neutrale Antagonisten sind, können zur Verringerung von Nebenwirkungen verwendet werden, ohne selbst widrige Wirkungen hervorzurufen. Alternativ können die hierin beschriebenen Naloxon- und Naltrexon-Analogverbindungen nützlich bei der Verringerung von Obstipation sein, was eine übliche und einschränkende Nebenwirkung ist, die oft von der Verabreichung eines Opioid-Antagonisten bei Schmerzunterdrückung herrührt. Das heißt, das Opioid tritt mit den Opioidrezeptoren im Magen-Darm-Trakt (periphere Wirkung) in Wechselwirkung. Weiter wird angemerkt, dass in dem chronischen Mäusemodell von Morphinabhängigkeit, das zur Beobachtung von Entzugsspringen verwendet wurde, bei Verabreichung von neutralem Antagonisten keine Diarrhöe beobachtet wurde. Daher können neutrale Antagonisten, die entweder teilweise oder vollständig im peripheren Kreislauf bleiben, im Gegensatz zum ZNS(Zentralnervensystem)-Kreislauf, bei der Verringerung von Obstipation geeignet sein, ohne Diarrhöe zu verursachen (wie dies beispielsweise von Naloxon erwartet werden kann).
In einer weiteren Ausführung sind die Naltrexon- und Naloxon-Analogverbindungen geeignet bei der Verwendung in der Behandlung von Essstörungen.
Wie hierin verwendet, bezieht eine "therapeutisch wirksame Menge" sich auf die Menge von Naltrexon- oder Naloxon-Analogverbindung oder Zusammensetzung mit verzögerter Freisetzung, worin die Naltrexon- oder Naloxon-Analogverbindung integriert ist, die benötigt wird, um nach der Verabreichung die gewünschte biologische Reaktion hervorzurufen. Die gewünschte biologische Reaktion kann hierin ausreichende Blockade des μ-Opioidrezeptors sein, was zur Milderung der Drogenabhängigkeit, Modulierung von Schmerzmanagement oder Verringerung von mit derzeitigem Schmerzmanagement zusammenhängenden widrigen Wirkungen, wie etwa Diarrhöe und Obstipation, führt.
Therapeutisch wirksame Mengen der neutralen Antagonisten können als pharmazeutisch geeignete Zusammensetzungen (z.B. in Form pharmazeutisch akzeptabler Salze) rezeptiert werden. Bei der Behandlung einer Überdosis beispielsweise kann die benötigte Menge an Naltrexon- oder Naloxon-Analogverbindung vergleichbar der derzeit für Naloxon bei der Behandlung von Personen, die eine Überdosis Rauschgift eingenommen haben, verwendeten sein. Bei der Behandlung einer Person in Langzeit- oder Aufrechterhaltungstherapie sind die bei der Verhinderung der Wiederaufnahme von Drogengebrauch wirksamen Mengen gleichartig den für Naltrexon verschriebenen. Eine therapeutisch wirksame Menge kann im Bereich von etwa 1 Mikrogramm (μg) bis etwa 100 Milligramm (mg) pro Kilogramm Körpergewicht des Empfängers pro Tag liegen. Beispielsweise von etwa 5 μg bis etwa 75 mg pro Kilogrammm Körpergewicht pro Tag, wie etwa von etwa 10 μg bis etwa 50 mg pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag. Die verabreichte Dosis kann als zwei oder mehr Unterdosen vorliegen, welche im Tagesverlauf in geeigneten Zeitabständen verabreicht werden. Alternativ, wenn es der Zustand der drogenabhängigen Person erfordert, können die Dosen als Dauerinfusion verabreicht werden.
Die Zusammensetzung dieser Erfindung kann in vivo verabreicht werden, beispielsweise einer drogenabhängigen Person, beispielsweise einem Menschen oder einem Tier. In einer bevorzugten Ausführung wirken die Naltrexon- und Naloxon-Analogverbindungen, die neutrale Antagonisten an dem μ-Opioidrezeptor sind, zentral, wenn sie peripher verabreicht werden. Alternativ kann ein neutraler Antagonist auch peripher verabreicht und zum großen Teil im peripheren Kreislauf (z.B. im Magen-Darm-Trakt) zurückgehalten werden. Solche neutralen Antagonisten können durch geringere zentrale Aktivität eine potente periphere Aktivität haben. Die Verabreichung kann oral oder parenteral, wie etwa durch Injektion, Implantation (z.B. subkutan, intramuskulär, intraperitoneal, intrakranial und intradermal), Verabreichung an Schleimhäute (z.B. intranasal, intravaginal, intrapulmonal, bukal oder mittels eines Zäpfchens), oder in situ-Abgabe (z.B. durch Einlauf oder Aerosolspray) vollzogen werden, um die gewünschte Dosierung von Naltrexon- oder Naloxon-Analogverbindung zur Behandlung von Drogenabhängigkeit oder zur Linderung von Schmerzen bei einer dessen bedürftigen Person zu verschaffen.
"Neutrale Antagonisten", wie der Begriff hier verwendet wird, bezieht sich auf Mittel, die die Auswirkungen eines Agonisten am Zielrezeptor blockieren, jedoch das Niveau von an dem Zielrezeptor vorhandener spontaner Aktivität nicht signifikant beeinflussen. "Neutraler Antagonist am μ-Opioidrezeptor", wie dieser Begriff hierin verwendet wird, bezieht sich auf ein Mittel, das sich selektiv an den ruhenden, drogenempfindlichen μ-Opioidrezeptorzustand, an den konstitutiv aktiven μ- Opioidrezeptorzustand, oder an beide binden kann, wobei es die Auswirkungen eines Agonisten an dem Rezeptor blockiert, jedoch das Niveau von an dem Rezeptor vorhandener spontaner Aktivität nicht signifikant beeinflusst.
"Partielle inverse Agonisten", wie dieser Begriff hierin verwendet wird, bezieht sich auf Mittel, die die Auswirkungen eines Agonisten an dem Zielrezeptor blockieren und auch spontane Rezeptoraktivität an dem Zielrezeptor unterdrücken.
"Vollständig inverser Agonist", wie dieser Begriff hierin verwendet wird, bezieht sich auf ein Mittel, das spontane Rezeptoraktivität an dem Zielrezeptor vollständig unterdrückt und auch die Auswirkungen eines Agonisten an dem Zielrezeptor blockieren wird.
"Partielle Agonisten", wie dieser Begriff hierin verwendet wird, bezieht sich auf Mittel, die eine Agonistenreaktion hervorrufen, beispielsweise Rezeptoraktivierung, jedoch selbst bei maximalen Dosierungen zu nur partieller Aktivierung des ruhenden drogenempfindlichen Zielrezeptors führen.
Die durch die hierin vorgelegten Strukturen dargestellten Naloxon- und Naltrexon-Analogverbindungen können unter Verwendung von Standardsyntheseprozeduren, wie etwa denen in March J., Advanced Organic Chemistry, 3. Auflage (1985), beschriebenen synthetisiert werden. Unter Einsatz von beispielsweise Naltrexon oder Naloxon als Ausgangsmaterial.
Viele der Analogverbindungen von Naltrexon und Naloxon, die neutrale Antagonistenaktivität an dem μ-Opioidrezeptor besitzen, beispielsweise die Analogverbindungen, wobei die 6-Keto-Funktionalität auf eine -OH – Funktionalität reduziert wurde, sind bekannte Verbindungen, und ihre Synthesen sind beispielsweise durch Chatterjie et al., J. Med. Chem., 18, Seiten 490-492 (1975) und Jiang et al., J. Med. Chem, 20, Seiten 1100-1102 (1977) beschrieben worden. Wenn die Modifikation des Naltrexons oder Naloxons an der 6-Keto-Position zu einem zusätzlichen chiralen Kohlenstoff in der Analogverbindung führt, wird die β-Orientierung an dem neugebildeten chiralen Kohlenstoff gegenüber der α-Orientierung bevorzugt. Diese Bevorzugung basiert auf der langsameren Umwandlung der β-Analogverbindungen zurück zu Naloxon oder Naltrexon. Weiter, wenn die gewünschte Umwandlung der Naltrexon- oder Naloxon-Analogverbindung durch jedes geeignete inhibitorische Mittel blockiert werden kann. Beispielsweise kann im Fall von 6β- oder 6α-Naloxol oder -Naltrexol, die Konversion des -OH an Position 6 zurück zur Keto-Funktionalität des Naloxons oder Naltrexons mit Alkoholdehydrogenase-Inhibitoren, wie etwa 4-Methylpyrazol (Plapp, B.V., "Control of Alcohol Metabolism", Seiten 311-322 in Towards a Molecular Basis of Alcohol Use and Abuse, Hrsg. Janssen et al., Birkhäuser Verlag, 1994) inhibiert werden. Weiter ist es wahrscheinlich, dass der Ersatz der 6-Keto-Funktionalität durch beispielsweise ein Amin oder Amid, was zu 6α- und 6β-Naltrexamin und Naltrexamid führt, einer viel langsameren, falls überhaupt, Umwandlung zu Naltrexon unterzogen wird.
Wie hierin verwendet, soll, unter Bezugnahme auf die vorliegende Erfindung, der Begriff "Alkyl" breit ausgelegt werden, wobei er umfasst : (i) Alkylgruppen mit sowohl geradkettigem als auch verzweigtem Kettencharakter; (ii) sowohl unsubstituierte als auch substituierte Alkylgruppen, wobei die Substituenten substituierter Alkylgruppen jedwede Substituenten umfassen können, die mit solchem Alkyl kompatibel sind und die das neutrale antagonistische Verhalten der Naloxon- und Naltrexon-Analogverbindungen beibehalten. Beispiele von Substituenten für substituierte Alkylgruppen beinhalten Halogen, beispielsweise Fluor, Chlor, Brom und Iod, Amino, Amino, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy, Nitro, Hydroxy; (iii) sowohl gesättigte Alkylgruppen als auch ungesättigte Alkylgruppen, wobei letztere Gruppen wie etwa alkenylsubstituiertes Alkyl, beispielsweise Allyl, Methallyl, Propallyl, Butenylmethyl usw. umfassen. Alkynylsubstituierte Alkylgruppen und jedwede andere Alkylgruppen, die Ungesättigtheit enthalten, die mit solchen Alkylgruppen kompatibel ist und die das neutrale antagonistische Verhalten der Naloxon- und Naltrexon-Analogverbindungen beibehält und (iv) Alkylgruppen einschließlich verbindender oder Brückenanteile, beispielsweise Heteroatome wie etwa Stickstoff, Sauerstoff, Schwefel.
Wie hierin in Bezugnahme auf die vorliegende Erfindung verwendet, ist beabsichtigt, dass der Begriff Aryl breit ausgelegt wird als sich sowohl auf carbozyklische, beispielsweise Phenyl, Naphthyl, als auch heterozyklische Aromatengruppen, beispielsweise Pyridyl, Thienyl, Furanyl beziehend und sowohl unsubstituierte als auch substituierte Arylgruppen einbeziehend, wobei die Substituenten der substituierten Arylgruppen jedwede Substituenten umfassen können, die das neutrale antagonistische Verhalten der Naloxon- und Naltrexon-Analogverbindungen beibehalten. Beispiele von Substituenten für substituierte Arylgruppen beinhalten eines oder mehr von Halogen, beispielsweise Fluor, Chlor, Brom und Iod, Amino, Amido, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy, Nitro, Trifluormethyl, Hydroxy, einen C₁-C₄-Alkylanteil enthaltendes Hydroxyalkyl, usw.
Die Erfindung betrifft auch ein Set, das zur Behandlung von Drogenabhängigkeit bei einer drogenabhängigen Einzelperson nützlich ist, umfassend eine therapeutisch wirksame Dosis eines Naloxon- oder Naltrexon-Analogons, welches ein neutraler Antagonist an dem μ-Opioidrezeptor ist, und der Dosis zugeordnete Instruktionsmaterialien. Das Set ist nützlich bei der Behandlung aller drogenabhängigen Personen, wie etwa den in Langzeittherapie zur Verhinderung von Rückfall befindlichen, Personen, die sich einer Drogenüberdosisbehandlung unterziehen, Personen, die sich aktiver Entzugsbehandlung unterziehen, und von drogensüchtigen Müttern geborenen Kindern.
Beispielsweise kann das Set einen Behälter umfassen, der einen geeigneten neutralen Antagonisten enthält, und zusätzlich kann das Set Instruktionsmaterialien umfassen, die Anweisungen (beispielsweise Dosiervorschriften) für die Verabreichung der hier beschriebenen pharmazeutisch wirksamen Zusammensetzungen zusammen mit Kontraindikationen enthalten. Information zur Entzugssyndromaktivität des in dem Set vorhandenen jeweiligen neutralen Antagonisten kann ebenfalls in den Instruktionsmaterialien eingeschlossen sein. Während die Instruktionsmaterialien typischerweise geschriebene oder gedruckte Materialien umfassen, sind sie nicht auf solche begrenzt. Jedes Medium, das in der Lage ist, solche Instruktionen zu speichern und sie einem Endverbraucher mitzuteilen, wird von dieser Erfindung in Erwägung gezogen. Solche Medien umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf, elektronische Speichermedien (z.B. Magnetdisks, Bänder, Patronen, Chips), optische Medien (z.B. CD-ROM) und dergleichen. Solche Medien können Adressen zu Internetsites umfassen, die solche Instruktionsmaterialien vorsehen.
Wie hierin verwendet, bezieht der Begriff "ein" oder "eine(s)" sich auf ein oder mehrere.
VERFAHREN ZUR VERZÖGERTEN FREISETZUNG
In einer anderen Ausführung betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Behandlung von Drogenabhängigkeit bei einer drogenabhängigen Person, die dessen bedarf, umfassend das der Person Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge einer Zusammensetzung mit verzögerter Freisetzung, die ein biokompatibles Polymer umfasst; und eine wirksame Menge einer Naloxon- oder Naltrexon-Analogverbindung oder der pharmazeutisch akzeptablen Salze davon, die neutraler Antagonist an dem μ-Opioidrezeptor ist.
Der Begriff "Zusammensetzung mit verzögerter Freisetzung", wie hierin definiert, kann ein biokompatibles Polymer umfassen, worin wenigstens eine Naloxon- oder Naltrexon-Analogverbindung integriert ist, die ein neutraler Antagonist an dem μ-Opioidrezeptor ist. Geeignete biokompatible Polymere können entweder biologisch abbaubare oder nicht biologisch abbaubare Polymere oder Gemische oder Copolymere davon sein, wie hierin beschrieben. Die Verwendung einer Zusammensetzung mit verzögerter Freisetzung, wie hierin beschrieben, kann besonders vorteilhaft sein, wenn die drogenabhängige Person in Langzeittherapie zur Verhinderung von Rückfall auf die mißbrauchte Droge ist.
Typischerweise kann die Zusammensetzung mit verzögerter Freisetzung etwa 0,01 % (Gewicht/Gewicht) zu etwa 50 % (Gewicht/Gewicht) der Naloxon- oder Naltrexon-Analogverbindung, die ein neutraler Antagonist an dem μ-Opioidrezeptor ist (Trockengewicht der Zusammensetzung), enthalten. Die verwendete Menge von Naloxon- oder Naltrexon-Analogverbindung wird abhängig vom Zustand des Patienten, der gewünschten Wirkung des Mittels, beispielsweise Behandlung aktiven Entzugs oder Verhinderung von Rückfall in Langzeittherapie, dem geplanten Freisetzungsgehalten und der Zeitspanne, über welche das Mittel freigesetzt wird, schwanken. Ein bevorzugter Bereich von Mittelbeladung liegt zwischen etwa 0,1 % (Gewicht/Gewicht) bis zu etwa 30 (Gewicht/Gewicht) Mittel. Ein bevorzugterer Bereich von Mittelbeladung liegt zwischen etwa 0,5 % (Gewicht/Gewicht) bis etwa 20 % (Gewicht/Gewicht) Mittel.
Die Zusammensetzungen mit verzögerter Freisetzung dieser Erfindung können zu vielen Formen geformt werden, wie etwa einem Film, ein Pellet, einem Stab, einem Faden, einem Zylinder, einer Scheibe, einer Oblate oder einem Mikropartikel. Ein Mikropartikel wird bevorzugt. Ein "Mikropartikel", wie hierin definiert, umfasst eine Polymerkomponente mit einem Durchmesser von weniger als etwa einem Millimeter und mit einer Naltrexon- oder Naloxon-Analogverbindung, die ein neutraler Antagonist an dem μ-Opioidrezeptor ist, darin dispergiert. Ein Mikropartikel kann eine kugelförmige, nicht-kugelförmige oder unregelmäßige Form haben. Typischerweise wird der Mikropartikel von einer zur Injektion geeigneten Größe sein. Ein bevorzugter Größenbereich für Mikropartikel ist von etwa ein bis etwa 180 Mikron im Durchmesser.
Wie hierin definiert, ist eine verzögerte Freisetzung einer Naltrexon- oder Naloxon-Analogverbindung der vorliegenden Erfindung eine Freisetzung des Mittels aus einer Zusammensetzung mit verzögerter Freisetzung. Die Freisetzung findet über einen Zeitraum statt, der länger ist als der Zeitraum, während derer eine therapeutisch signifikante Menge der Naloxon- oder Naltrexon-Analogverbindung nachfolgend an direkte Verabreichung einer Lösung der Analogverbindung verfügbar wäre. Der Zeitraum der verzögerten Freisetzung kann beispielsweise etwa ein Tag, etwa zwei Tage, etwa sieben Tage, etwa zehn Tage oder mehr sein, je nach Erfordernis, um die gewünschten Resultate zu erzielen. Es wird bevorzugt, dass eine verzögerte Freisetzung eine Freisetzung von Naloxon- oder Naltrexon-Analogverbindung, welche ein neutraler Antagonist an dem μ-Opioidrezeptor ist, sei, die über einen Zeitraum von größer als zwei Tage stattfindet. Eine verzögerte Freisetzung einer Naltrexon- oder Naloxon-Analogverbindung der Erfindung aus einer Zusammensetzung mit verzögerter Freisetzung kann eine ununterbrochene oder unterbrochene Freisetzung sein, mit relativ konstanten oder schwankenden Freisetzungsraten. Die Kontinuität der Freisetzung und die Höhe der Freisetzung können durch den angewandten Typ von Polymerlösung (z.B. Monomerverhältnisse, Molekulargewicht und variierende Kombinationen von Polymeren), Mittelbeladung, und/oder Auswahl der Arzneistoffträger, um die gewünschte Wirkung zu erreichen, beeinflusst werden.
Die hierin beschriebenen Polymere der Zusammensetzung mit verzögerter Freisetzung sind biokompatibel. Geeignete biokompatible Polymere können entweder biologisch abbaubare oder biologisch nicht abbaubare Polymere oder Gemische oder Copolymere davon sein, wie hierin beschrieben.
Geeignete biokompatible Polymere können entweder biologisch abbaubare oder nicht biologisch abbaubare Polymere oder Gemische oder Copolymere davon sein, wie hierin beschrieben. Ein Polymer ist biokompatibel, wenn das Polymer und jedwede Abbauprodukte des Polymers ungiftig für den Empfänger sind und auch keine signifikanten gesundheitsschädlichen oder ungünstigen Wirkungen auf den Körper des Empfängers, wie etwa eine immunologische Reaktion an der Injektionsstelle, besitzen.
"Biologisch abbaubar", wie hierin definiert, bedeutet, dass die Zusammensetzung sich in vivo zersetzen oder erodieren wird, um kleinere chemische Spezies zu bilden. Abbau kann beispielsweise durch enzymatische, chemische und physikalische Vorgänge erfolgen. Geeignete biokompatible, biologisch abbaubare Polymere umfassen beispielsweise Poly(laktide), Poly(glykolide), Poly(laktid-co-glykolide), Poly(milchsäure)n, Poly(glykolsäure)n, Polykarbonate, Polyesteramide, Polyanhydride, Poly(aminosäuren), Polyorthoester, Poly(dioxanon)e, Poly(alkylenalkylat)e, Copolymere oder Polyethylenglykol und Polyorthoester, biologisch abbaubares Polyurethan, Mischungen davon und Copolymere davon.
Geeignete biokompatible, nicht biologisch abbaubare Polymere umfassen nicht biologisch abbaubare Polymere, gewählt aus der aus Polyacrylaten, Polymeren von Ethylen-Vinylacetaten und anderen acylsubstituierten Zelluloseacetaten, nicht abbaubaren Polyurethanen, Polystyrolen, Polyvinylchlorid, Polyvinylfluorid, Poly(vinylimidazol), Chlorsulfonatpolyolefinen, Polyethylenoxiden, Mischungen davon und Copolymeren davon bestehenden Gruppe.
Akzeptable Molekulargewichte für in dieser Erfindung verwendete Polymere können von einer Person mit gewöhnlichem Fachwissen in der Technik bestimmt werden, unter Berücksichtigung von Faktoren wie etwa der gewünschten Polymerabbaurate, physikalischen Eigenschaften, wie etwa mechanischer Stärke, und Auflösungsrate von Polymer in Lösungsmittel. Typischerweise ist ein akzeptabler Molekulargewichtsbereich etwa 2.000 Daltons bis etwa 2.000.000 Daltons.
In einer besonderen Ausführung ist das Polymer biologisch abbaubares Polymer oder Copolymer. In einer bevorzugteren Ausführung ist das Polymer ein Poly(laktid-co-glykolid) (hierin nachstehend "PLG"). Das PLG kann ein Laktid :Glykolidverhältnis von beispielsweise etwa 10 : 90, 25 : 75, 50 : 50, 75 : 25 oder 90 : 10 und ein Molekulargewicht von etwa 5.000 Daltons bis etwa 70.000 Daltons haben.
Es versteht sich, dass, wenn die Naltrexon- oder Naloxon-Analogverbindung, die ein neutraler Antagonist an dem μ-Opioidrezeptor ist, zwecks verzögerter Freisetzung der Analogverbindung in ein biokompatibles Polymer integriert wird, die Zusammensetzung mit verzögerter Freisetzung zusätzliche Komponenten umfassen kann, die die Analogverbindung stabilisieren und/oder das Freisetzungsprofil der Naltrexon- oder Naloxon-Analogverbindung aus der Zusammensetzung mit verzögerter Freisetzung modifizieren können. Das heißt, die Naltrexon- oder Naloxon-Analogverbindung der Zusammensetzung mit verzögerter Freisetzung kann gegen Wirkungskraftverlust und/oder Aktivitätsverlust stabilisiert werden, welche alle während der Bildung der Zusammensetzung mit verzögerter Freisetzung, worin die Naltrexon- oder Naloxon-Analogverbindung dispergiert ist, und/oder vor oder während der in vivo-Freisetzung der Analogverbindung auftreten können. Zusätzlich kann der Freisetzungszeitraum der Naltrexon- oder Naloxon-Analogverbindung verlängert werden.
Ein geeigneter Arzneistoffträger oder eine spezifische Kombination von Arzneistoffträgern kann in der Zusammensetzung mit verzögerter Freisetzung verwendet werden. "Arzneistoffträger", wie dieser Begriff hierin verwendet wird, ist jedes Mittel, das sich auf kovalente oder nicht-kovalente Weise mit der Naloxon- oder Naltrexon-Analogverbindung in der Zusammensetzung mit verzögerter Freisetzung bindet oder in Wechselwirkung tritt oder dabei einbegriffen ist.
Geeignete Arzneistoffträger umfassen beispielsweise Kohlehydrate, Aminosäuren, Fettsäuren, grenzflächenaktive Mittel und Füllstoffe und sind den Fachleuten in der Technik bekannt. Ein saurer oder basischer Arzneistoffträger ist ebenfalls geeignet. Die verwendete Arzneistoffträgermenge ist auf dem Verhältnis zu der Naltrexon- oder Naloxon-Analogverbindung basiert, auf einer Gewichtsbasis. Für Aminosäuren, Fettsäuren und Kohlehydrate, wie etwa Saccharose, Trehalose, Laktose, Mannitol, Dextran und Heparin beträgt das Verhältnis von Kohlehydrat zu Analogverbindung typischerweise zwischen etwa 1 :10 und etwa 20 :1. Für grenzflächenaktive Stoffe liegt das Verhältnis von grenzflächenaktivem Stoff zu Analogverbindung typischerweise zwischen etwa 1 :1000 und etwa 2 :1. Füllstoffe umfassen typischerweise inerte Materialien. Geeignete Füllstoffe sind den Fachleuten in der Technik bekannt.
Der Arzneistoffträger kann auch eine Metallkationenkomponente sein, die so wirkt, dass sie die Freisetzung der Naltrexon- oder Naloxon-Analogverbindung moduliert. Eine beim Modulieren der Freisetzung verwendete Metallkationenkomponente umfasst typischerweise wenigstens einen Typ von mehrwertigem Metallkation. Beispiele von zum Modulieren der Freisetzung geeigneten Metallkationkomponenten umfassen oder enthalten beispielsweise Mg(OH)₂MgCO₃ (wie etwa 4MgCO₃·Mg(OH)₂·5H₂O), MgSO₄Zn(OAc)₂Mg(OAc)₂ZnCO₃ (wie etwa 3Zn(OH)₂·2ZnCO₃)ZnSO₄ZnCl₂MgCl₂ CaCO₃Zn₃(C₆H₅O₇)₂ und Mg₃(C₆H₅O₇)₂. Ein geeignetes Verhältnis von Metallkationkomponente zu Polymer liegt zwischen etwa 1 99 bis etwa 1 : 2 nach Gewicht. Das optimale Verhältnis hängt von dem verwendeten Polymer und der Metallkationkomponente ab. Eine Polymermatrix, welche eine dispergierte Metallkationkomponente enthält, um die Freisetzung eines Mittels aus der Polymermatrix zu modulieren, ist in US-A 5 656 297 an Bernstein et al. weiter beschrieben.
Es ist eine Anzahl von Verfahren bekannt, durch welche Zusammensetzungen mit verzögerter Freisetzung (Polymer/aktives Mittel-Matrices) gebildet werden können. In vielen dieser Prozesse wird das einzukapselnde Material in einem Lösungsmittel dispergiert, das ein wandbildendes Material enthält. Auf einer einzelnen Stufe des Prozesses wird Lösungsmittel aus den Mikropartikeln entfernt und wird danach das Mikropartikelprodukt erhalten.
Verfahren zur Bildung einer Zusammensetzung für die verzögerte Freisetzung biologisch aktiven Mittels sind in US-A 5 019 400, an Gombotz et al. erteilt, und dem erteilten US-A 5 922 253, an Herbert et al. erteilt, beschrieben.
In diesem Verfahren wird ein Gemisch, das ein biologisch aktives Mittel, ein biokompatibles Polymer und ein Polymerlösungsmittel umfasst, verarbeitet, um Tröpfchen zu erzeugen, wobei wenigstens ein signifikanter Anteil der Tröpfchen Polymer, Polymerlösungsmittel und das aktive Mittel enthält. Diese Tröpfchen werden dann durch ein geeignetes Mittel eingefroren. Beispiele von Mitteln zum Verarbeiten des Gemischs, um Tröpfchen zu formen, beinhalten das Lenken der Dispersion durch eine Ultraschalldüse, Druckdüse, Rayleigh-Strahl, oder mit anderen bekannten Mitteln zur Erzeugung von Tröpfchen aus einer Lösung.
Zum Einfrieren von Tröpfchen geeignete Mittel beinhalten das Lenken der Tröpfchen in ein oder in die Nähe eines verflüssigten Gases, wie etwa flüssiges Argon oder flüssigen Stickstoff, um gefrorene Mikrotröpfchen zu bilden, die dann von dem flüssigen Gas getrennt werden. Die gefrorenen Mikrotröpfchen werden dann einem flüssigen oder festen Nicht-Lösungsmittel ausgesetzt, wie etwa Ethanol, Hexan, mit Hexan vermischtes Ethanol, Heptan, mit Heptan vermischtes Ethanol, Pentan oder Öl.
Das Lösungsmittel in den gefrorenen Mikrotröpfchen wird als Feststoff und/oder Flüssigkeit in das Nicht-Lösungsmittel extrahiert, um eine Matrix von Polymer/aktivem Mittel zu bilden, die ein biokompatibles Polymer und ein biologisch aktives Mittel umfasst. Mischen von Ethanol mit anderen Nicht-Lösungsmitteln, wie etwa Hexan, Heptan oder Pentan, kann die Rate der Lösungsmittelextraktion aus gewissen Polymeren, wie etwa Poly(laktid-co-glykolid)polymeren, über die durch Ethanol allein erzielte hinaus erhöhen.
Eine breite Spanne von Größen von Zusammensetzungen mit verzögerter Freisetzung kann durch Variieren der Tröpfchengröße, beispielsweise durch Verändern des Durchmessers der Ultraschalldüse, hergestellt werden. Wenn die Zusammensetzung mit verzögerter Freisetzung in Form von Mikropartikeln vorliegt und sehr große Mikropartikel gewünscht werden, so können die Mikropartikel beispielsweise durch eine Spritze direkt in die kalte Flüssigkeit extrudiert werden. Erhöhen der Viskosität der Polymerlösung kann ebenfalls die Mikropartikelgröße erhöhen. Die Größe der Mikropartikel, die durch diesen Prozess produziert werden können, beläuft sich beispielsweise von größer als etwa 1000 bis auf etwa 1 Mikrometer im Durchmesser.
Noch ein anderes Verfahren zur Bildung einer Zusammensetzung mit verzögerter Freisetzung aus einer Suspension, die ein biokompatibles Polymer und ein biologisch aktives Mittel umfasst, beinhaltet Folienguss, wie etwa in einem Formwerkzeug, zur Bildung einer Folie oder einer Form. Beispielsweise wird, nachdem die Suspension in ein Formwerkzeug gegeben wurde, das Polymerlösungsmittel dann durch in der Technik bekannte Mittel entfernt, oder die Temperatur der Polymersuspension wird gesenkt, bis eine Folie oder Form, mit einem konsistenten Trockengewicht, erhalten wird.
Ein weiteres Beispiel eines konventionellen Mikroverkapselungsprozesses und dadurch hergestellter Mikropartikel ist in US-A 3 737 337 offenbart, wobei eine Lösung eines wand- oder hüllenbildenden polymeren Materials in einem Lösungsmittel hergestellt wird. Das Lösungsmittel ist nur teilweise wasservermischbar. Ein Feststoff oder Kernmaterial wird in der polymerhaltigen Mischung gelöst oder dispergiert und danach wird die kernmaterialhaltige Mischung in einer wässrigen Flüssigkeit dispergiert, die unvermischbar in dem organischen Lösungsmittel ist, um Lösungsmittel aus den Mikropartikeln zu entfernen.
Ein anderes Beispiel für einen Prozess, worin Lösungsmittel aus Mikropartikeln entfernt wird, die eine Substanz enthalten, ist in US-A 3 523 906 offenbart.
In diesem Prozess wird ein einzukapselndes Material in einer Lösung eines polymeren Materials in einem Lösungsmittel, das unvermischbar in Wasser ist, emulgiert und dann wird die Emulsion in einer wässrigen Lösung, die ein hydrophiles Kolloid enthält, emulgiert. Lösungsmittelentfernung aus den Mikropartikeln wird dann durch Verdampfung vollzogen und das Produkt wird erhalten.
In noch einem anderen Prozess, wie in US-A 3 691 090 gezeigt, wird organisches Lösungsmittel aus einer Dispersion von Mikropartikeln in einem wässrigen Medium verdampft, vorzugsweise unter verringertem Druck.
Auf gleichartige Weise zeigt die Offenbarung von US-A 3 891 570 ein Verfahren, wobei Lösungsmittel aus einer Dispersion von Mikropartikeln in einem polyhydrischen Alkoholmedium durch Anwendung von Hitze oder durch verringertem Druck Unterziehen der Mikropartikel verdampft wird.
Ein anderes Beispiel eines Lösungsmittelentfernungsprozesses ist in US-A 3 960 757 gezeigt.
Tice et al., in US-A 4 389 330, beschreiben die Herstellung von Mikropartikeln, die ein aktives Mittel enthalten, durch ein Verfahren, umfassend : (a) Auflösen oder Dispergieren eines aktiven Mittels in einem Lösungsmittel und Auflösen eines wandbildenden Elements in diesem Lösungsmittel (b) Dispergieren des Lösungsmittel, welches das aktive Mittel und wandformende Material enthält, in einem Dispersionsverarbeitungsmedium; (c) Verdampfen eines Teils des Lösungsmittels aus der Dispersion von Schritt (b), wodurch Mikropartikel gebildet werden, die das aktive Mittel in der Suspension enthalten; und (d) Extrahieren des restlichen Lösungsmittels aus den Mikropartikeln.
Weitere geeignete Herstellungsverfahren sind in US-A 6 194 006 an Lyons et al., US-A 6 110 503; 5 916 598 und 5 792 477 an Rickey et al. und 5 650 173 an Ramstack et al. beschrieben.
EXPERIMENTELLE VERFAHREN
MATERIALIEN
Morphinsulfat, 7-Benzyliden-7-dehydronaltrexon (BNTX) HCl, Naloxon, Naltrexon, 6β-Naltrexamin, 6β-Naltrexol, 6β-Naloxol, 6α-Naloxol, 6α-Naltrexol und 6β-Naltrexamid wurden durch das NIDA-Drogenversorgungsprogramm erhalten β-Chlornaltrexamin (β-CNA), β-Funaltrexamin HCl (β-FNA), N', N'-Diallyl-Tyr-Aib-Aib-Phe-Leu (ICI 174 864), [D-Pen²D-Pen⁵]-Enkephalin (DPDPE) und Pertussistoxin (PTX) wurden von RBI (Natick, MA) bezogen; Clocinnamox (C-CAM) wurde von Tocris Cookson (Ballwin, MO) bezogen; Nalmefen wurde von Key Pharmaceuticals (Miami, Florida) bezogen; D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Arg-Thr-Pen-Thr-Nh2 (CTAP) wurde von Multiple Peptide Systems (San Diego, CA) bezogen. ³⁵S-Guanosin 5'-(γ-thio)triphosphat (46,2 TBq/mmol) wurde von NEN (Boston, MA) bezogen, [2,8-³H] – Adenin (1,11 TBq/mmol) von ICN (Costa Mesa, CA); AG 50-X8-Harz und leere Poly-Prächromatographiesäulen wurden von Bio-Rad bezogen; und neutrales Aluminiumoxid und Imidazol wurden von Sigma (St. Louis, MO) bezogen.
IN VITRO – ERPROBUNG
ZELLKULTUR
Menschliche Embryonal-Nieren(HEK 293)-Zellen, stabil transfiziert mit Human-MOR (N-endständig, mit FLAG- Markierung, HEK-MOR) und Maus-δ-Opioidrezeptor (DOR)(HEK-DOR) wurden in mit 10 % fötalem Rinderserum ergänztem DMEM H16/F12 gehalten. HMOR-transfizierte GH₃-Zellen (GH₃-MOR) wurden in demselben Medium wie HEK-Zellen gezüchtet, während Ratten-MOR-transfizierte-CHO-Zellen (CHO-MOR) in F12 Hamschem Medium, ergänzt mit 10 fötalem Rinderserum, gehalten wurden. Alle Zellen drückten ein gleichartiges Rezeptorniveau aus (∼ 1 pmol Rezeptor/mg Protein, getestet durch ³H-Maloxonbindungsprüfung), außer für GH₃-MOR, das eine niedrigere Rezeptordichte (∼ 150 fmol/mg Protein) hatte. In allen drei Zelllinien waren 100 mU/ml Penicillin, 100 mg/ml Streptomycin und 200 mg/ml G418 in dem Kulturmedium enthalten. Man lieb die Zellen bei 37 °C in befeuchteter Atmosphäre von 5 % CO₂ 95 % Luft wachsen.
Für die Morphinvorbehandlung wurden Zellen in Gegenwart von Morphin (1 mM) für 16 Stunden vor dem Ernten kultiviert. Für β-CNA und β-FNA-Vorbehandlung wurden Zellen mit verschiedenen Konzentrationen von β-CNA und β-FNA für 3 Stunden auf 37 °C inkubiert. Die Zellen wurden dann gründlich mit phosphatgepufferter Salzlösung (PBS) gewaschen, um die behandelten Drogen vor Membranherstellungen zu entfernen.
MEMBRANHERSTELLUNGEN UND ³⁵S-GTPγS-BINDUNGSSTUDIEN – ALLGEMEINE VORGEHENSWEISE
Membranherstellungen und ³⁵S-GTPγ-S-Bindungsprüfungen wurden, mit kleineren Modifikationen, durchgeführt wie in Burford, N.T. et al., Eur. J. Pharmacol. 342 123-126 (1998) beschrieben. Kurzum, die gewünschten Zellen, gehalten wie oben beschrieben, wurden geerntet und mit PBS gewaschen. Die Zellen wurden dann in 10 mM HEPES, pH 7,6-Puffer homogenisiert und 10 Minuten auf 30.000 g zentrifugiert. Die Pellets wurden in 10 mM HEPES (pH 7,6), 0,1 mM EDTA enthaltendem Puffer resuspendiert und auf –80 °C gelagert.
Für ³⁵S-GTPγS-Bindungsprüfung wurden Zellmembranen (50 mg Protein) mit der gewünschten Drogenkonzentration in 500 ml Prüfpuffer (50 mM HEPES, pH 7,4, 100 mM NaCl, 1 mM EDTA, 10 μMGDP, 1 mM DTT, 0,2 nM ³⁵S-GTPγS, 0,1 % Rinderserum album und unterschiedlichen Konzentrationen von MgCl₂) bei 30 °C für 20 Minuten inkubiert. Es wurde festgestellt, dass die optimale Konzentration von MgCl₂ auf Basis der eingesetzten Zelllinie schwankte. Die Reaktionen wurden durch 10-minütiges Zentrifugieren auf 13.000 g gestoppt und die Membranen wurden ein Mal mit 50 mM Tris-HCl, pH 7,4, 50 mM NaCl gewaschen. Morphinstimulierte ³⁵S-GTPγS-Bindungsprüfungen wurden in Gegenwart von 10 mM MgCl₂ auf 30 °C für 5 Minuten durchgeführt.
BEISPIEL 1
IDENTIFIKATION NEUTRALER ANTAGONISTEN : WIRKUNGEN VON MOR-ANTAGONISTEN AUF ³⁵S-GTPγS-BINDUNGSAKTIVITÄT IN HEK-MOR-ZELLMEMRANEN MIT ODER OHNE MORPHINVORBEHANDLUNG
Opioid-Antagonisten wurden auf ihre Wirkung auf ³⁵S-GTPγS-Bindung gemäß der oben beschriebenen und weiter in Wang et al., J. Biol. Chem., 274, S. 22081-22088 (1999) beschriebenen Prüfung getestet. Die Ergebnisse dieser Prüfung sind ein direktes Maß der Rezeptorsignalisierung. Spezifischer waren die verwendeten Zellmembranen HEK-MOR-Zellmembranen und wurde die Probe in Abwesenheit jedes Agonisten durchgeführt, um die intrinsische Antagonistenaktivität zu ermitteln. Die Experimente wurden durchgeführt, wobei dem Reaktionsgemisch 1 mM MgCl₂ zugesetzt war, unter Verwendung unbehandelter und morphinvorbehandelter HEK- MOR-Zellmembranen. Die Ergebnisse sind graphisch in 1 dargestellt. Die verwendete Menge an Droge betrug 1 μM. Keine der getesteten Verbindungen hatte irgendeine messbare Wirkung in scheintransfizierten Kontrollzellen.
Die getesteten Verbindungen fielen unter drei Gruppen. Die erste Gruppe (β-CNA, C-CAM, BNTX und Nalmefen) senkten die³⁵S-GTPγS-Bindungsaktivität in sowohl unbehandelten als auch morphinvorbehandelten HEK-MOR-Membranen. Angesichts dieser Ergebnisse wurde geschlussfolgert, dass diese Mittel unter jeder Bedingung inverse Agonisten waren. Der effektivste inverse Agonist war β-CNA, was zuvor von Burford, N. et al., Bioch. J. 348, 531-537, und Wang, D, et al. J. Neurochem., 75 763-771, berichtet worden war. C-CAM, ein MOR-selektiver Antagonist, wie von Comer, S.D. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 262 1051-1056 (1992) beschrieben, und BNTX, ein DOR-selektiver Antagonist, wie von Palmer, R. B. et al., J. Med. Chem., 40, 749-753, beschrieben, waren bereits als inverse Agonisten an DOR gezeigt worden (Neilan, C. L. et al., Bri. J. Pharmacol. 128, 556-562 (1999). Dosis-Reaktionskurven für β-CNA (³⁵S-GTPγS-Bindung) enthüllte eine zweifache Differenz in naiven und morphinvorbehandelten HEK-MOR-Zellmembranen (EC₅₀-Werte von 29 ± 3 nM beziehungsweise 59 ± 6 nM).
Die zweite Gruppe, Naloxon und Naltrexon, wies keine beobachtbaren Wirkungen bei unbehandelten Membranen auf, senkte jedoch die ³⁵S-GTPγS-Bindungsaktivität in morphinvorbehandelten Membranen. Dies ist konsistent mit unseren vorigen Berichten, welche zeigen, dass Naloxon wenig Wirkung in unbehandelten Zellen hat, sich jedoch in morphinvorbehandelten SH-SY5Y-Zellen zu einem inversen Agonisten wird (Wang, Z. et al., Life Sci., 54, L339-PL350, (1994)).
Die restlichen 7 Verbindungen gehören zu einer dritten Gruppe, die keine signifikante Wirkung auf basale ³⁵S-GTPγS-Bindungsaktivität sowohl in unbehandelten als auch morphinvorbehandelten Membranen hatte. Unter jeder Bedingung als neutrale Antagonisten wirkend, umfassen diese Verbindungen die Naloxon- und Naltrexon-Analogverbindungen, 6α-Naloxol, 6β-Naloxol, 6α-Naltrexol, 6β-Naltrexol und 6α-Naltexamin, CTAP und β-FNA.
Zusätzlich zu den in 1 aufgeführten Verbindungen wurde auch 6β-Naltrexamid getestet. Ergebnisse bestätigen, dass 6β-Naltrexamid ein neutraler Antagonist ist, da es keine signifikante Wirkung auf basale ³⁵S-GTPγS-Bindungsaktivität in sowohl unbehandelten als auch morphinvorbehandelten Membranen hatte. In allen Proben verhielt 6β-Naltrexamid sich gleichartig zu 6-Naltrexamin.
Von neutralen Antagonisten wird erwartet, dass sie die Wirkungen von sowohl Agonisten als auch inversen Agonisten blockieren. In der Tat wurden die inversen agonistischen Wirkungen von 1 μM β-CNA und C-CAM durch 10 μM 6β-Naltrexol (% Inhibierung : 68 ± 17 % und 91 ± 9 % für β-CNA beziehungsweise C-CAM, n = 3) teilweise oder vollständig blockiert. CTAP und α-Naloxol (beide mit einer Konzentration von 10μM) blockierten ebenfalls die invers-agonistischen Wirkungen von β-CNA. Dieses Ergebnis bestätigte, dass die invers-agonistischen Wirkungen von β-CNA und C-CAM durch MOR vermittelt waren. Die Prüfbedingungen sind identisch zu denen für Figur, außer dass die inversen Antagonisten mit den neutralen Antagonisten vorgemischt werden.
BEISPIEL 2 : WIRKUNGEN VON ANTAGONISTEN AUF CAMP-NIVEAUS INTAKTER HEK-MOR-ZELLEN
Ausgewählte Opioid-Antagonisten wurden auch auf ihre Wirkungen auf cAMP-Niveaus in Abwesenheit jeglichen Agonisten sowohl in unbehandelten als auch morphinvorbehandelten HEK-MOR-Zellen getestet. Opioidrezeptoren koppeln sich an Gi/Go-Proteine und inhibieren Adenylatcyclase. Somit sollten inverse Agonisten tonische Inhibierung von Adenylatcyclase durch MOR freisetzen und cAMP-Niveaus erhöhen, während neutrale Antagonisten keine Wirkung haben.
HEK-MOR-Zellen wurden in 24-Well-Platten 3-4 Tage kultiviert, mit 2 μCi/ml ³H-Adenin 2 Stunden markiert und zwei Mal mit 2 ml serumfreiem Medium gewaschen. Die Zellen wurden dann in Gegenwart oder Abwesenheit von Drogen auf 37 °C 30 Minuten lang auf einer Konzentration von 1 μM mit 100 μM Forskolin inkubiert.
Die Reaktionen wurden durch Zusatz von 1 ml 5 %-iger Trichloressigsäure, die 1 mM ATP und 1 mM cAMP enthielt, beendet. ³H-cAMP wurde abgetrennt, wie von Wong (Wong Y.H:, Methods in Enzymology, 238, S. 81-94 (1994)) beschrieben. Die Ergebnisse wurden als Verhältnisse von ³H-cAMP gegenüber den gesamten ³H-ATP, ³H-ADP und ³H-cAMP-Pools ausgedrückt. Für Morphinvorbehandlungsexperimente wurden Zellen mit 1 μM Morphin für 16 Stunden vor den Experimenten inkubiert, und dann wurden die Zellen mit 2 μCi/ml ³H-Adenin für 2 Stunden markiert. 1 μM Morphin wurde in das ³H-Adenin-Markiermedium eingeschlossen.
Wie in 2 gezeigt, hatte keine der Testverbindungen irgendeine Auswirkung auf cAMP-Niveaus. Diese Ergebnisse sind gleichartig zu den Ergebnissen der oben ausgeführten ³⁵S-GTPγS-Bindungsprüfung. Weiter zeigt 2 auch, dass die durch ³⁵S-GTPγS-Bindung in Zellmembranen identifizierten inversen Agonisten, β-CNA, C-CAM und BNTX, sowohl in unbehandelten als auch in morphinvorbehandelten HEK-MOR-Zellen forskolinstimulierte cAMP-Niveaus erhöhten. Die Wirkung war in behandelten Zellen im Vergleich zu unbehandelten konsistent größer. Naloxon und Naltrexon hatten in unbehandelten Zellen keine signifikante Wirkung, erhöhten jedoch forskolinstimulierte cAMP-Niveaus in morphinvorbehandelten Zellen. Die neutralen Antagonisten, CTAP, 6β-Naloxol, 6α-Naloxol und 6β-Naltrexol, 6α-Naltrexol hatten sowohl in unbehandelten als auch morphinvorbehandelten Zellen keine Auswirkung auf forskolinstimulierte cAMP-Niveaus.
Diese Ergebnisse sind Spiegelbilder der von der oben beschriebenen und graphisch in 1 dargestellten HEK-MOR-Zellmembranen unter Verwendung von 1mM Mg²⁺ erhaltenen Ergebnisse, mit entgegengesetzten Wirkungen inverser Agonisten auf cAMP-Niveaus und ³⁵S-GTPγS-Bindungsaktivität wie erwartet.
BEISPIEL 3 : BINDUNG VON ANTAGONISTEN AN MOR UND DOR
Bindungspotenzen von Naloxon und Naltrexon wurden mit denen der folgenden Naloxon- und Naltrexon-Analogverbindungen verglichen 6β-Naltrexol, 6β-Naloxol, 6α-Naltrexol, 6α-Naloxol, und 6β-Naltrexamin unter Verwendung der Gleichgewichtsbindungsanalyse mit Tracer. wiederum waren die für 6β-Naltrexamid erhaltenen Ergebnisse gleichartig zu den Ergebnissen für 6β-Naltrexamin. Spezifisch wurden für die ³H-Naloxonbindungsprobe verwendete Zellmembranen präpariert wie oben für die ³⁵S-GTPγS-Bindungsprobe beschrieben. Membranen (20 μg Protein) wurden mit 2nM Abwesenheit oder Gegenwart von 1μM Konzentration der angedeuteten Drogen bei 25 °C für 1 Stunde inkubiert. Die Inkubationen wurden durch rasches Filtrieren auf Glasfaserfilter (Schleicher & Schuell, Keene, NH) beendet. Die Filter wurden mit 10 ml eiskaltem PBS gewaschen und die Radioaktivität unter Verwendung von Flüssigkeitsszintillationszählung quantifiziert. Jeder Antagonist wurde dreifach getestet und die in der Tabelle angegebenen Ki-Werte sind der Durchschnitt der Dreifachanalyse ± SD.
Die Ki-Werte wurden wie folgt berechnet : K_i = IC₅₀/(1 + L/Kd), wobei L die in den Bindungsexperimenten verwendete Konzentration von ³H-Naloxon ist (2 nM). Kd für Naloxon war 0,8 nM und 2 nM bei MOR beziehungsweise DOR, ermittelt aus den Sättigungsbindungskurven von ³H-Naloxon. Die Ergebnisse zeigen, dass jeder der neutralen Antagonisten, die Analogverbindungen von Naloxon und Naltrexon sind, eine gleichartige Affinität für MOR hatte. Außerdem wies jeder neutrale Antagonist auch eine potente DOR-Bindung auf, bei einer 2-3-fachen Selektivität für MOR gegenüber DOR.
TABELLE
BEISPIEL 4 ANTAGONISTISCHE WIRKUNG VON NALOXON, NALTREXON UND 6β-NALTREXOL AUF MORPHINSTIMULIERTE ³⁵S-GTPγS-BINDUNG IN HEK-MOR-ZELLMEMBRANEN
Morphinstimulierte ³⁵S-GTPγS-Bindung in HEK-MOR-Membranen wurde dosisabhängig von den Opioid-Antagonisten Naloxon, Naltrexon und dem neutralen Antagonisten-Analogon 6β-Naltrexol (4) inhibiert. Während Naltrexon etwas potenter war (IC₅₀ 6,8 ± 0,1 nM), waren 6β-Naltrexol und Naloxon gleich potent (IC₅₀ 18 ± 1 nM beziehungsweise 23 ± 1 nM). Dieses Ergebnis ist konsistent mit dem aus der ³H-Naloxon-Bindungsanalyse (siehe Tabelle) erhaltenen, was andeutet, dass Rezeptorbindungs- und antagonistische Potenz von 6β-Naltrexol zwischen diejenigen von Naltrexon und Naloxon fallen.
IN VIVO-TESTEN
TIERSUBJEKTE : Erwachsene, männliche ICR-Mäuse (20-35 g, Harlan Industries, Cleveland, OH) wurden in Gruppen von fünf in Plexiglaskammern mit Futter und Wasser ad libitum verfügbar untergebracht. Die Tiere wurden in einer temperaturkontrollierten Kolonie in einem 12-Stunden-Hell/Dunkel-Zyklus gehalten. Alle Studien wurden in Übereinkunft mit dem "Guide for the Care and Use of Laboratory Animals" (Richtlinien zu Versorgung und Verwendung von Labortieren), wie vom National Institute of Health der Vereinigten Staaten angenommen, durchgeführt.
VERABREICHUNGSARTEN : Morphinsulfat wurde in destilliertem Wasser für i.c.v.-Injektionen und physiologische Salzlösung für i.p.-Injektionen aufgelöst. Alle Antagonisten wurden unmittelbar vor der Verwendung in physiologischer Salzlösung für i.p.-Injektionen aufgelöst, und ausgewählte Antagonisten wurden auch in destilliertem Wasser für i.c.v.-Injektionen aufgelöst. Die Verabreichung von Morphinsulfat (und ausgewählten Antagonisten) über den i.c.v.-Verabreichungsweg wurde durch direkte Injektion in die linke laterale Herzkammer vollzogen, wie zuvor in Porreca F. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 230, S. 31-348 (1984) beschrieben.
Kurz gesagt, die Mäuse wurden leicht mit Ether anästhetisiert und ein kleiner Einschnitt wurde entlang der Mittellinie der Kopfhaut vorgenommen. Eine Injektion wurde unter Verwendung einer 25 μl-Hamiltonspritze an einer Stelle 2 mm caudal und 2 mm lateral vom Bregma vorgenommen. Die Injektion wurde unter Verwendung einer Nadel mit Dickenmaß 27 auf einer Tiefe von 3 mm mit einem Volumen von 5 μl vorgenommen. Intraperitoneale Injektionen (i.p.) wurden unter Verwendung einer 1 ml-Spritze mit einer Nadel mit Dickenmaß 30 verabreicht.
STUDIEN ZUR KÖRPERLICHEN ABHÄNGIGKEIT
Ausgewählte Verbindungen wurden auf ihre Fähigkeit getestet, ein Opioid-Entzugssyndrom bei entweder akut oder chronisch mit Morphin behandelten Mäusen auszulösen, wie in Bilsky E.J. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 277, S. 484-490 (1996) beschrieben. Für die akute Abhängigkeit wurden Mäuse mit einer einzigen Morphininjektion (100mg/kg, subkutan, -4Std.) vorbehandelt. Die chronische Morphinaussetzung bestand aus dem Implantieren eines 75 mg Morphinpellets subkutan unter Etheranästhesie und 72 Stunden Abwarten.
BEISPIEL 5 : AKUTES ABHÄNGIGKEITSMODELL
Zur Untersuchung der Herbeiführung des Entzugs wurden Mäuse, die ein Mal mit Morphin (100 mg/kg, subkutan, – 4Std.) vorbehandelt worden waren, intraperitoneal mit 10 mg/kg-Dosen der folgenden Verbindungen injiziert Naloxon, Naltrexon, 6α-Naloxol, 6α-Naltrexol, 6β-Naltrexol, 6β-Naloxol, 6β-Naltrexamin und 6β-Naltrexamid (Ergebnisse nicht in 4 vorliegend). Unmittelbar nach der Verabreichung des ausgewählten Antagonisten wurden die Tiere in einen klaren Plexiglaszyklinder gesetzt und 15 Minuten beobachtet. Während dieser Zeit wurde die Anzahl vertikaler Sprünge aufgezeichnet und diente als Maßstab der Entzugsschwere (Yano, I. und Takemori, A.E., Res. Commun. Chem. Pathol. Pharmacol., 16, s. 721-734 (1977)).
Die Ergebnisse sind graphisch in 4 abgebildet und zeigen, dass, wie erwartet, Naloxon und Naltrexon ein robustes Entzugsspringen auslösten. Sowohl die 6α-Naloxol- als auch 6α-Naltrexol-Analogverbindung zeigten annähernd 50 % weniger Springen als ihre Mutterverbindung. Das 6β-Naltrexol, 6β-Naloxol, 6β-Naltrexamin und 6β-Naltrexamid lösten jedoch kein Entzugsspringen aus.
BEISPIEL 6 : CHRONISCHES ABHÄNGIGKEITSMODELL
Ansteigende Dosen von Naloxon (0,1; 0,5 und 1,0 mg/kg), Naltrexon (0,05; 0,1; 0,5 und 1,0 mg/kg) und 6β-Naltrexol (5 10 und 100 mg/kg) wurden ebenfalls auf ihre Fähigkeit getestet, Entzugsspringen in einem chronischen Modell körperlicher Abhängigkeit auszulösen, unter Anwendung von Morphinpelletimplantierung. Die Ergebnisse sind graphisch in 5 abgebildet. Naltrexon und Naloxon (intraperitoneal) produzierten auf potente weise dosisabhängige Anstiege des Entzugsspringens, die bei etwa 200 Sprüngen pro Maus ein Plateau zu erreichen schienen. Die Dosen von Naltrexon und Naloxon, die benötigt wurden, um 100 Sprünge pro Maus hervorzurufen, betrugen etwa 0,1 beziehungsweise 0,3 mg/kg. Im Gegensatz dazu war 6β-Naltrexol viel weniger potent beim Hervorrufen von Entzugsspringen, wobei eine berechnete Dosis von 10 mg/kg erforderlich war, um durchschnittlich 100 Sprünge auszulösen. Dies ist konsistent mit der Fähigkeit von 6β-Naltrexol, den Entzug (bei einer Dosis von 10 mg/kg) in dem akuten Mäusemodell von Morphinabhängigkeit, in dem Antagonisten generell weniger potent sind, zu vermindern. Gleichermaßen hatte 6β-Naltrexamid eine niedrige Potenz beim Hervorrufen von Entzugsspringen und einen EC₅₀ gleichartig zu 6β-Naltrexol.
BEISPIEL 7 : ANTINOZIZEPTIVE STUDIEN
Antinozizeption wurde unter Verwendung des 55 °C-Warmwasser-Tail-Flick-Prüfung bewertet. Die Latenz zu dem ersten Anzeichen eines raschen Schwanzzuckens wurde als Verhaltenseckpunkt verwendet. Jede Maus wurde auf Grundlinienlatenz getestet, indem ihr Schwanz in das Wasserbad eingetaucht und die Zeit bis zur Reaktion aufgezeichnet wurde. Mäuse, die eine Tail-Flick-Latenz von mehr als 5 Sekunden aufwiesen, wurden vom weiteren Testen ausgeschlossen. Eine intraperitoneale Injektion von Trägerstoff oder einer der Testverbindungen wurde 10 Minuten später von der Verabreichung von Morphinsulfat (20 nmol, i.c.v., A₉₀-Dosis, die Antinozizeption hervorrief) gefolgt. Ausgewählte Antagonisten wurden ebenfalls i.c.v. injiziert, um den relativen Zugang zum ZNS von der i.p.-Route zu untersuchen. Die Mäuse wurden 30 Minuten nach der Morphinverabreichung auf Antinozizeption getestet. Zur Vermeidung von Gewebeschäden wurde Mäusen, die nicht innerhalb von 15 Sekunden reagierten, ein Höchstwert zuerkannt. Der Prozentsatz von Antinozizeption wurde berechnet als (Testlatenz – Kontrollatenz)/(15 – Kontrollatenz) × 100.
Spezifisch wurden Naltrexon, Naloxon, 6α-Naloxol, 6α-Naltrexol, 6β-Naloxol, 6β-Naltrexol und 6β-Naltrexamin ip. in einer Dosis von 10 mg/kg verabreicht, um ihre Fähigkeit zu untersuchen, die antinozizeptiven Wirkungen einer i.c.v. A₉₀-Dosis von Morphin (20 nmol/Injektion) in der 55 °C-Tail-Flick-Prüfung zu blockieren. Die Ergebnisse sind graphisch in 6 dargestellt. 6β-Naltrexamid wurde ebenfalls getestet und hatte eine Wirkung gleichartig zu 6β-Naltrexamin. Daher sind diese zwei Verbindungen zentral weniger potent als 6β-Naltrexol, trotz der demonstrierten gleichartigen Rezeptorbindungspotenz. Diese Verbindungen können zum selektiven Blockieren peripherer Opioiddrogenwirkung bevorzugt werden, ohne die widrigen Nebenwirkungen (z.B. Diarrhöe oder Obstipation). Die Ergebnisse zeigen, dass die prototypischen Opioid-Antagonisten Naloxon und Naltrexon Morphin-Antinozizeption blockierten. Weiter blockierten das 6α-Naloxol und 6α-Naltrexol sowie 6β-Naltrexol ebenfalls die antinozizeptiven Wirkungen von Morphin. Das 6β-Naloxol und 6β-Naltrexamin produzierten jedoch nur eine partielle Blockade. Morphin wurde i.c.v. verabreicht, um sicherzustellen, dass die Antagonistenwirkungen zentral vermittelt sind.
Zusätzlich wurden vollständige i.p.-Antagonist-Dosis-Reaktionskurven entwickelt, um die Rangordnung für Naltrexon, Naloxon und den neutralen Antagonisten 6β-Naltrexol gegen Morphin-induzierte Antinozizeption zu ermitteln (20 nmol Morphin; A₉₀-Dosis, i.c.v.). Die Ergebnisse sind graphisch in 7 abgebildet. Morphin wurde i.c.v. verabreicht, um sicherzustellen, dass die Testverbindung zentral wirkte. Die Potenzrangordnung war Naltrexon, 6β-Naltrexol und Naloxon (ID₅₀-Wert [95 C.I.] : 0,22 mg/kg [0,11-0,43]; 1,0 mg/kg [0,58-1,7], beziehungsweise 1,1 mg/kg [0,66-1,8]).
Es wurde auch eine zweite Dosis-Reaktionskurve erzeugt, wie oben beschrieben, worin jedoch die Antagonisten unter Verwendung einer i.c.v.-Injektion verabreicht wurden. Die Potenzrangordnung (ID₅₀-Wert [95 % C.I.]) blieb für Naltrexon, 6β-Naltrexol und Naloxon dieselbe 0,26 nmol [0,15-0,46], 2,3 nmol [1,3-4,0] beziehungsweise 3,4 nmol [1,7-6,8].

Claims

Eine Naltrexon-Analogverbindung der Formel I zur Verwendung als Medikament
wobei in Formel I: R¹ Cycloalkyl (C1-C4-Alkyl) oder Cycloalkenyl (C1-C4-Alkyl) ist; R² H, OH oder Ester davon ist; R³ H, C1-C4-Alkyl oder (C1-C4-Alkyl)C=O ist; R⁴ und R⁵ unabhängig H, Halogen, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Nitro, Amino, Cyano, Carboxyl oder Acyl sind, die für ein oder mehrere Wasserstoffe auf dem Ring substituiert werden können; X -OR⁶, -NR⁷R⁸R⁹, -NCOR¹⁰, -NO₂, -SR¹¹ ist, wobei R⁶ und R¹¹ unabhängig gewählt sind aus H, C1-C4-Alkyl, substituiertem Alkyl; Cycloalkyl, substituiertem Cycloalkyl, Aryl, substituiertem Aryl, Acyl, oder Aroyl; R⁷, R⁸ und R¹⁰ unabhängig gewählt sind aus Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, substituiertem Alkyl, Cycloalkyl, substituiertem Cycloalkyl, Aryl oder substituiertem Aryl; R⁹ und R¹² vorhanden oder abwesend sein können und unabhängig gewählt sind aus Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, substituiertem Alkyl, Cycloalkyl, substituiertem Cycloalkyl, Aryl oder substituiertem Aryl oder pharmazeutisch akzeptabler Salze davon.
Naltrexon-Analogverbindungen zur Verwendung als Medikament, welche die Formeln haben:
Eine Naltrexon-Analogverbindung der Formel I zur Verwendung als ein Medikament,
wobei in Formel 1: R¹ Alkenyl ist; R² bis R¹² sind wie in Anspruch 1 definiert.
Naloxon-Analogverbindungen zur Verwendung als Medikament, welche die Formeln haben:

oder die pharmazeutisch akzeptablen Salze davon.
Verwendung der Naltrexon-Analoga der Ansprüche 1 und 2 oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Drogenabhängigkeit bei einer bedürftigen Person, wobei die Naltrexon-Analoga ein neutraler Antagonist an dem μ-Opioidrezeptor sind und der Person in einer therapeutisch effektiven Menge verabreicht werden.
Verwendung der Naloxon-Analoga der Ansprüche 3 und 4 oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Drogenabhängigkeit bei einer bedürftigen Person, wobei die Naloxon-Analoga ein neutraler Antagonist an dem μ-Opioidrezeptor sind und der Person in einer therapeutisch effektiven Menge verabreicht werden.
Die Verwendung von Anspruch 5 oder 6, wobei die Person in Langzeittherapie ist, um einen Rückfall in Drogenabhängigkeit zu verhindern.
Die Verwendung von Anspruch 5 oder 6, wobei die Person sich einer Drogenüberdosisbehandlung unterzieht.
Die Verwendung von Anspruch 5 oder 6, wobei die Person sich einer aktiven Entzugsbehandlung unterzieht.
Verwendung einer Zusammensetzung mit verzögerter Freisetzung, umfassend: a) biokompatibles Polymer; und b) eine wirksame Menge eines neutralen Antagonisten, gewählt aus den Naloxon-Analoga von Anspruch 6 oder Naltrexon-Analoga von Anspruch 5 oder den pharmazeutisch wirksamen Salzen davon, die neutraler Antagonist an dem μ-Opioidrezeptor sind, der Person verabreicht in einer therapeutisch effektiven Menge zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Drogenabhängigkeit bei einer bedürftigen Person.
Die Verwendung von Anspruch 10, wobei die Person in Langzeittherapie ist, um einen Rückfall in Drogenabhängigkeit zu verhindern.
Die Verwendung von Anspruch 10, wobei die Person sich einer Drogenüberdosisbehandlung unterzieht.
Die Verwendung von Anspruch 5 oder 6, wobei die Person sich einer aktiven Entzugsbehandlung unterzieht.
Die Verwendung von Anspruch 10, wobei die Zusammensetzung mit verzögerter Freisetzung eine therapeutisch effektive Menge des neutralen Antagonisten für etwa 7 Tage freisetzt.
Die Verwendung von Anspruch 5 oder 6, wobei die Verbindungen in einem oder mehreren von zentral oder peripher wirken, wenn sie in einem oder mehreren von zentral oder peripher verabreicht werden.