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1. BEREICH
DER ERFINDUNG
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Die
vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine neue Form von vernetzter
amylosereicher Stärke
und Verfahren zu ihrer Herstellung. So eine vernetzte amylosereiche
Stärke
ist als ein pharmazeutischer Träger
in einer pharmazeutischen Formulierung mit kontrollierter Freisetzung
nützlich,
wenn sie mit einem pharmazeutischen Mittel(n) in eine Tablette verpresst
wird.
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2. HINTERGRUND
DER ERFINDUNG
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Einer
der entscheidenden Faktoren, die die Absorptionsrate eines Medikaments,
das als eine Tablette oder in anderer fester Darreichungsform verabreicht
wird, ist die Auflösungsrate
der Darreichungsform in Körperflüssigkeiten
von Mensch oder Tier.
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Dieser
Faktor ist die Grundlage für
die pharmazeutischen Präparate
mit so genannter kontrollierter Freisetzung, verlängerter
Freisetzung, verzögerter
Freisetzung oder verlängerter
Wirkung, die vorgesehen sind, langsame, einheitliche Freisetzung
und Absorption des Medikaments über
einen Zeitraum von Stunden, Tagen, Wochen, Monaten oder Jahren hervorzurufen.
Vorteile von Formulierungen mit kontrollierter Freisetzung sind
eine Verringerung der Verabreichungshäufigkeit des Medikaments im
Vergleich zu herkömmlichen Darreichungsformen
(was oft zur verbesserten Compliance des Patienten führt), Aufrechterhaltung
einer therapeutischen Wirkung über
einen festgesetzten Zeitraum hinweg und gesenktes Auftreten und/oder
Intensität von
unerwünschten
Nebenwirkungen des Medikaments durch Eliminierung der Spitzenwerte
der Plasmakonzentrationen, die sich oft nach Verabreichung von Darreichungsformen
mit sofortiger Freisetzung ereignen.
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Viele
Systeme sind als Matrices für
die Freisetzung von Medikamenten vorgeschlagen und entwickelt worden.
Zum Beispiel sind als Vehikel für
die langsame Freisetzung von Medikamenten Polymermaterialien wie
Polyvinylchlorid, Polyethylenamide, Ethylcellulose, Silikon und
Poly(hydroxymethylmethakrylat) vorgeschlagen worden. Siehe U.S.
Patent Nr. 3,087,860 an Endicott et al.; U.S. Patent Nr. 2,987,445
an Levesque et al.; Salomon et al., Pharm, Acta Helv., 55, 174–182 (1980);
Korsmeyer, Diffusion Controlled Systems: Hydrogels, Kap. 2, S. 15–37 in Polymers
for Controlled Drug Delivery, Ed. Tarcha, CRC Press, Boca Raton,
Fla. USA (1991), Buri et al., Pharm. Acta Helv. 55, 189–197 (1980).
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Es
besteht ein beträchtlicher
Bedarf nach einer Zusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung,
die eine Auswahl von Medikamenten, sowohl hydrophile als auch hydrophobe,
auf beständige
und verlässliche Weise
zuführen
können.
Ferner sollte diese Zusammensetzung allen Aspekten der Tablettenerfordernissen zugänglich sein,
was direkte Verpressung, entsprechende Härte, Widerstand gegenüber Bröckeligkeit
und Kompatibilität
mit dem/den in der Tablette enthaltenen aktiven Mittel(n) in der
Tablette einschließt,
aber nicht darauf beschränkt
ist. Auch sollte die Zusammensetzung leicht zu synthetisieren, biologisch
abbaubar und bei Freisetzung des Medikaments ungiftig sein.
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Eine
der am meisten untersuchten Verbindungen zur kontrollierten Freisetzung
ist Stärke
gewesen, teilweise weil es biologisch abbaubar und natürlich vom
menschlichen Körper
verstoffwechselt wird [Kost et al., Biomaterials 11, 695–698 (1990)].
Stärke
weist in pharmazeutischen Produkten viele Nutzen auf. Es kann als
Verdünnungsmittel,
Füllstoff,
Trägerstoff,
Bindemittel, Sprengmittel, Beschichtungsmaterial, Verdickungsmittel
und als Feuchtigkeitsaufnahmemittel zum Einsatz kommen. Siehe U.S.
Patent Nr. 2,938,901 an Kerr et al., welches die Verwendung von
granularer mit Natriumtrimethaphosphat vernetzter Stärke als
chirurgisches Körperpulver
offenbart; U.S. Patent Nr. 3,034,911 an McKee et al., welches den
Gebrauch einer kaltwasserquellenden und kaltwasserunlöslichen
Stärke
in intakter granularer Form als ein Sprengmittel offenbart; U.S. Patent
Nr. 3,453,368 an Magid et. al,. welches den Gebrauch von vorgelatinierter
Stärken,
wahlweise als Bindemittel für
verpresste Ascorbinsäuretabletten
modifiziert, offenbart; U.S. Patent Nr. 3,490,742 an Nicholas et. al,
welches eine mittels Fraktionierung von Maisstärke gewonnene nicht granulare
Amylose (mindestens 50%) zum Gebrauch als Sprengmittel in direkter
Verpressung und trockenen Granulationstabletten offenbart; U.S. Patent
Nr. 3,622,677 an Short et al., welches den Gebrauch von teilweise
kaltwasserlöslicher
und kaltwasserquellender Stärke,
von einer verdichteten granularen Stärke abgeleitet, als Bindesprengmittel
offenbart; U.S. Patent Nr. 4,072,535 an Short et al., welches eine
vorverdichtetes doppelbrechendes Granulat, kein doppelbrechendes
Granulat und einige Aggregate und Fragmente aufweisende Stärke zum
Gebrauch als Bindesprengmittel offenbart; U.S. Patent Nr. 4,026,986
an Christen et al., welches den Gebrauch von wasserlöslichen Stärkeethern
(z.B. Hydroxyalkylether), die mindestens 50% Amylose zur Verwendung
in Kapseltabletten offenbart; U.S. Patent Nr. 4,308,251 an Dunn
et al., welches den Gebrauch von Mais-, Reis-, Kartoffelstärken und modifizierten
Stärken
als ein Erosion förderndes
Mittel in durch feuchte Granulation zubereitete Formulierungen mit
kontrollierter Freisetzung offenbart; U.S. Patent Nr. 4,551,177
an Trabiano et al., welches den Gebrauch von durch Säure- und/oder
Alpha-Amylase konvertierte Stärken
als Tablettenbindemittel offenbart; U.S. Patent Nr. 4,904,476 an
Mehta et al., welches den Gebrauch von Natriumstärkeglykolat als ein Sprengmittel offenbart;
U.S. Patent Nr. 4,818,542 an DeLuca et al., welches Stärke als
ein biologisch abbaubares oder biologisch erodierbares Polymer zur
poröse
Mikrosphären,
möglicherweise
mit einem vernetzten Mittel beschichtet, um Medikamentenfreisetzung
zu hemmen oder zu kontrollieren, offenbart; U.S. Patent Nr. 4,888,178
an Rotini et al., welches den Gebrauch von Stärke, vorzugsweise Maisstärke, und
Natriumstärkeglykolat
als Sprengmittel in der sofortigen Freisetzung einer geplanten Freisetzung
der Naproxen®-Formulierung,
die sofortige Freisetzung und kontrollierte Freisetzung von Granulat
in der Form von Tabletten, Kapseln oder Suspension in flüssigen Hilfsmitteln
beinhaltet, offenbart; U.S. Patent Nr. 5,004,614 an Staniforth.
et al., welches den Gebrauch von Stärken als pharmazeutisches Füllmittel
in Vorrichtungen zur kontrollierte Freisetzung, die ein aktives
Mittel und ein Freisetzungsmittel und den Gebrauch von vernetzter
oder unvernetzter Natriumcarboxymethylstärke zum Beschichten beinhaltet,
offenbart.
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U.S.
Patent Nr. 4,369,308 an Trubiano et al. offenbart modifizierte Stärken, die
gering kaltwasserquellend sind und die für den Gebrauch als Sprengmittel
in verpressten Tabletten geeignet sind. Dies wird durch Vernetzen
und Vorgelatinieren bei Wasserpräsenz
einer kaltwasserunlöslichen
granularen Stärke,
Trocknen der vernetzten vorgelatinierten Stärke, wenn nötig, und dann Pulverisieren
der trockenen Stärke.
Keine Eigenschaften zu kontrollierten Freisetzung werden für diese
Stärken
offenbart oder beansprucht.
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Vernetzte
Stärke
ist früher
als ein Mittel zur verzögerten
Freisetzung eingeschätzt
worden. Visavarungroj et al. [Drug Development And Industrial Pharmacy,
16 (7), 1091–1108
(1990)] offenbart die Entwicklung einer anderen Art von vernetzten
Stärken
und vorgelatinierten Stärken
zur Verwendung als hydrophile Matrices. Es wurde festgestellt, dass
vernetzte Stärken
ein(e) dürftige(s)
Quellvermögen
und Dispersionszähigkeit im
Vergleich zu vorgelatinierten Stärken
und vorgelatinierten vernetzten Stärken zeigen. Die Studie schlussfolgert,
dass vernetzte modifizierte wachsartige Maisstärken, entweder vorgelatiniert
oder nicht, im Vergleich zu rein vernetzten vorgelatinierten wachsartigen
Maisstärken
nicht als eine hydrophile Matrix in Formulierungen mit verzögerter Freisetzung
geeignet sind.
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Nakano
et al. [Chem. Pharm. Bull. 35 (10), 4346–4350, (1987)] offenbaren den
Gebrauch von modifizierter Stärke
(vorgelatinierte Stärke)
als einen pharmazeutischen Träger
in Tabletten mit verzögerter
Freisetzung. Dieser Artikel erwähnt
keine spezifische Rolle von in Stärke enthaltener Amylose, noch
erwähnt
er überhaupt
Amylose.
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Van
Aerde et al. [Int. J. Pharm., 45, 145–152, (1988)] offenbaren den
Gebrauch von durch Trommeltrocknungs- oder Extrusionsvorgelatinierung,
Teilchenhydrolyse oder Vernetzung mit Natriumtrimethaphosphat erhaltene
modifizierter Stärke
als einen pharmazeutischen Träger
in Tabletten mit verzögerter
Freisetzung. Wiederum erwähnt
dieser Artikel keine spezifische Rolle von in Stärke enthaltener Amylose, noch
erwähnt
er überhaupt
Amylose.
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Herman
et al. [Int. J. Pharm., 56, 51–36 & 65–70, (1988)
und Int. J. Pharm., 63, 201–205,
(1990)] offenbaren den Gebrauch von thermisch modifizierten Stärken als
hydrophile Matrices zur kontrollierten oralen Zuführung. Dieser
Artikel offenbart, dass thermisch modifizierte Stärken, die
einen geringen Gehalt von Amylose (25% und weniger) enthalten, gute
verzögerte
Freisetzungseigenschaften im Gegensatz zu Stärken mit hohem Amylosegehalt,
die schlechte verzögerte
Freisetzungseigenschaften darlegen, bieten.
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U.S.
Patent Nr. 3,490,742 an Nichols et al. offenbart ein Bindesprengmittel,
das nicht granulare Amylose umfasst. Dieses Material wird entweder
durch Fraktionieren der Stärke
oder durch Auflösen
granularer amylosereicher Stärke
bei einer erhöhten
Temperatur zubereitet. Keine Eigenschaften verzögerter Freisetzung werden offenbart.
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U.S.
Patent Nr. 5,108,758 an Alwood et al. offenbart eine Zusammensetzung
für verspätete orale
Freisetzung, die eine aktive Verbindung und glasige Amylose umfasst.
Diese Zusammensetzung ist besonders dazu angepasst, selektive Freisetzung
der aktiven Verbindung in das Kolon zu Stande zu bringen. Die verspätete Freisetzung
ist aufgrund einer Beschichtung gegeben. Glasige Amylose ist eine
der Formen von überwiegend
amorpher Amylose, während
die andere eine gummiartige Form ist. Hier verzögert die glasige Amylose die
Freisetzung der aktiven Verbindung aus der Zusammensetzung in eine
wässerige
Umgebung, aber erlaubt ihre Freisetzung wenn sie einem die Amylose
spaltenden Enzym ausgesetzt ist. Die in dieser Zusammensetzung verwendete
Amylose ist aus Stärke
von Erbsen mit glatten Samen isoliert und durch Ausfällung aus
einer wässrigen
Lösung
als ein Komplex mit n-Butanol gereinigt. Der Alkohol wird dann aus
der wässrigen
Dispension dieses Komplexes durch Blasen durch ein geeignetes aufgeheiztes
träges
Gas beseitigt. Wie vordem erwähnt
basiert der Freisetzungsmechanismus auf einer enzymatischen Reaktion.
Es ist keine ununterbrochene Freisetzung durch den gastrointestinalen
Trakt gegeben, sondern nur eine verspätete Freisetzung in den Kolon aufgrund
eines Abbaus der Beschichtung. Ferner wird offenbart, dass die glasige
Amylose vorzugsweise keine Hydroxy-Gruppen in einer abgeleiteten Form enthalten
sollte.
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Europäische Patentbewerbungsschrift
Nr. EP-A-499,648 an Wai-Chiu et al. offenbart ein pharmazeutischer
Träger
für Tabletten.
Ganz im Besonderen offenbaren sie ein Stärkebindemittel und/oder -füllmittel
bei der Herstellung von Tabletten, Pellets, Kapseln oder Granulat.
Der pharmazeutische Träger
für Tabletten
wird durch enzymatisches Abzweigen von Stärke mit einer α-1,6 D-Glucanohydrolase
zubereitet, um mindestens 20% nach Gewicht von „kurzkettiger Amylose" zu erhalten. Keine
Eigenschaften kontrollierter Freisetzung werden für diesen
pharmazeutischen Träger
beansprucht. Ferner muss Stärke
(unmodifiziert, modifiziert oder vernetzt) enzymatisch mit einer
-1,6, D-Glucanohydrolase behandelt werden, um abgezweigt zu werden
und die so genannte „kurzkettige
Amylose" zu erhalten.
Also wird Stärke
mit einem hohen Gehalt von Amylopektin offensichtlich vorgezogen
und Amylose wird als nicht geeignet abgelehnt, weil es unmöglich ist,
Amylose zu spalten, da Amylose keine Abzweigung hat. Die Rolle von
Amylose wird nicht nur ignoriert, sondern als negativ erachtet.
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Mateescu
et al. [U.S. Patent Nr. 5,456,921] und Lenaerts et al. [J. Controlled
Rel. 15, 39–64,
(1991)] offenbaren, dass vernetzte Amylose zur Kontrolle von Medikamentenfreisetzung
ein sehr effizientes Werkzeug ist. Vernetzte Amylose wird durch
eine Reaktion von Amylose mit einem Vernutzungsmittel wie Epichlorhydrin in
einem alkalischen Medium erzeugt. Verschiedene Grade der Vernetzung
können
durch Variieren des Verhältnisses
des Epichlorhydrins zu Amylose im Reaktionsgefäß erhalten werden. Tabletten,
die durch direktes Verpressen eines trockenen Gemisches von vernetzter
Amylose und eine Medikamentenquellung in Lösung zubereitet werden, zeigen
eine verzögerte
Freisetzung des Medikaments. Je nach dem Vernetzungsrad der Matrix
werden verschiedene Quellgrade erhalten. Steigern des Vernetzungsgrads
der Amylose erzeugt zuerst einen Anstieg der Medikamentenfreisetzungsdauer,
gefolgt von einem Abfall der Medikamentenfreisetzungsdauer. Die
Spitzenmedikamentenfreisetzungsdauer wird bei einem Vernetzungsgradwert
von 7.5 beobachtet. Ein weiterer Anstieg im Vernetzungsgrad fuhrt
zu einer beschleunigten Medikamentenfreisetzung aus den vernetzten
Amylosetabletten als Folge eines Erosionsprozesses. Bei einem Vernetzungsgrad,
der 7.5 gleicht oder übersteigt,
erzeugt eine Erhöhung
des Vernetzungsgrads von Amylose eine Senkung der Medikamentenfreisetzungsdauer.
Mit Vernetzungsgraden über
11, zeigt die gequollene Polymermatrix eine In-Vitro-Auflösung über eine
Zeitdauer von etwa 90 Minuten.
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Mateescu
et al. [Internationale Offenlegungsschrift. Nr. WO 94/02121] und
Dumoulin et al. [Intern. Symp. Control, Rel. Bioact. Mater 20, 306–307, (1993)]
offenbaren ein enzymatisch kontrolliertes Medikamentenfreisetzungssystem,
das auf den Zuwachs von α-Amylase
innerhalb der vernetzten Amylosetabletten basiert. α-Amylase
ist im Stande α-1,4-glukoside
Bindungen, die in der vernetzten halbsynthetischen Amylosematrix
vorhanden sind, zu hydrolisieren. Ein Anstieg in der Menge von α-Amylase
(5 bis 25 EU) innerhalb der Tabletten verursacht einen bedeutenden
Abfall in der Freisetzungsdauer von 24 bis 6 Stunden. Daher wird
die Medikamentenfreisetzung durch zwei Mechanismen der Reihe nach
gesteuert: (a) Hydratation und Quellen der vernetzten Amylosetabletten,
gefolgt von (b) interner enzymatischer Hydrolyse der hydratisierten
Gelphase.
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Cartilier
et al. [Internationale Patentbewerbungsoffenlegungsschrift. Nr.
WO 94/2136] offenbaren Pulver von vernetzter Amylose, welche einen
spezifischen Vernetzungsgrad zum Gebrauch als Tablettenbindemittel
und/oder -sprengmittel aufweist. Die Tabletten werden durch direkte
Verpressung zubereitet. Die Konzentration von vernetzter Amylose
in den Tabletten ist niedriger als 35% nach Gewicht. Vernetzungsgrade
von 6 bis 30 und ganz besonders von 15 bis 30 werden bevorzugt,
wenn Zersetzungseigenschaften benötigt werden.
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U.S.
Patent Nr. 5,830,884 an Kasica et al. offenbart thermisch gehemmte
Stärken,
welche in pharmazeutischen Produkten wie Verdünnungsmittel, Füllstoff,
Trägerstoff,
Bindematerial, Sprengmittel, Verdickungsmittel und als Beschichtungsmaterial
verwendet werden. Sie werden durch Dehydrierung der Stärke zu einem im
Wesentlichen wasserfreien Zustand und durch Hitzebehandlung der
wasserfreien oder im Wesentlichen wasserfreien Stärke für eine Zeitspanne
und auf einer Temperatur, die ausreicht, um die Stärke zu hemmen. Stärken, die
im Wesentlichen thermisch gehemmt sind, widerstehen Gelatinierung
und imitieren lediglich chemisch vernetzte Stärke.
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U.S.
Patent Nr. 5,879,707 an Cartilier et al. betrifft den Gebrauch von
substituierter Amylose als eine Matrix zur verzögerten Medikamentenfreisetzung.
Die Matrix zur verzögerten
Freisetzung ist aus substituierter Amylose angefertigt, zubereitet
durch Umsetzen von Amylose in einem alkalischen Medium mit einem
organischen Substituenten, welcher eine reaktive Funktionalität aufweist,
die mit Hydroxy-Gruppen der Amylosemoleküle reagiert. Der Substituent
ist vorzugsweise ein Epoxy- oder Halogenalkan- oder -Alkohol. Allerdings
wird nur linear ersetzte Amylose verwendet und unterscheidet sich
von vernetzter Amylose, die in der vorliegenden Erfindung verwendet
wird.
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Dumoulin
et al. [Internationale Offenlegungsschrift. Nr. WO 98/35992] offenbaren
ein Verfahren zur Herstellung eines pharmazeutischen Trägers zur
langsamen Freisetzung, welches hauptsächlich vernetzte Amylose, welche
Eigenschaften zur kontrollierten Freisetzung aufweist, zum Gebrauch
in der Zubereitung von Tabletten oder Pellets umfasst. Eine Stärke, die
einen hohen Gehalt an Amylose (amylosereiche Stärke) enthält, wird zuerst der Gelatinierung
unterzogen. Die gelatinierte amylosereiche Stärke wird mit 1,5 Gramm eines Vernetzungsmittels
pro 100 g der trockenenbasierten gelatinierten amylosereichen Stärke in einem
alkalischen Medium vernetzt, wodurch ein Reaktionsmedium gebildet
wird, welches ein Reaktionsprodukt beinhaltet, das aus einer vernetzter
amylosereicher Stärkeaufschlämmung besteht.
Das erhaltene Reaktionsmedium wird dann neutralisiert, bildet dadurch
aus Salzen bestehende Nebenprodukte, welche aus dem Reaktionsmedium entfernt
werden. Die wiedererlangte amylosereichen Stärkeaufschlämmung wird dann einer thermischen
Behandlung bei einer Temperatur von mindestens 60°C unterworfen
und das thermisch behandelte Produkt wird getrocknet, um den pharmazeutischen
Träger
mit langsamer Freisetzung zu erhalten, der eine beträchtliche Menge
an Unreinheiten beinhaltet.
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Lenaerts
et al. [J. Controlled Rel. 53, 225–234, (1998)] haben gezeigt,
dass gelatinierte vernetzte amylosereiche Stärken nützliche pharmazeutische Träger für die Formulierung
von festen Darreichungsformen mit kontrollierter Freisetzung für die orale
Verabreichung von Medikamenten sind. Diese pharmazeutischen Träger zeigen
einen Mangel an Erosion, beschränktes
Quellen und die Gegebenheit, dass das Steigern der Vernetzungsgrade
in erhöhter
Wasseraufnahme, Medikamentenfreisetzungsrate und gleich gewichtetes
Quellen resultiert. Diese Forscher waren auch im Stande zu zeigen,
dass vernetzte amylosereiche Stärkematrices
die niedrigste interindividuelle Variabilität unter den getesteten Systemen
aufweist und eine völlige
Nahrungseffektabsenz vorweist. Lenaerts et al. waren auch im Stande
zu schlussfolgern, dass wenn der Vernetzungsgrad anstieg, das Medikament
schneller freigesetzt wurde. Die Autoren schlussfolgerten, dass
es, damit die gelatiniere vernetzte amylosereiche Stärke die
Merkmale besitzt, die sie braucht, um eine kontrollierte Freisetzung der
eingearbeiteten Medikamente aufzuweisen, notwendig ist, dass die
Oberfläche
des Amylopektincluster durch chemisch an Amylopektin gebundene Amylose
durch eine Vernetzungsprozedur beschichtet wird. Diese Struktur
ist in der Tat die, welche durch das erste Gelieren der amylosereichen
Stärke
zur Extrahierung von Amylose aus dem Granulat und dann durch Ausführen der
chemischen Reaktion, um Amylose chemisch an die Oberfläche des
Amylopektincluster zu binden, erhalten worden ist, so wie wenn das
durch Dumoulin et al. in WO 98/35992 beschriebene Verfahren verwendet
wird.
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All
die obigen Verweisstellen, die sich auf vernetzte amylosereiche
Stärke
beziehen lehren, dass Amylosestartmaterial vor dem Vernetzen zu
gelieren ist. Die Intaktheit des Stärkegranulats im trockenen Zustand hängt von
der Wasserstoffbindung zwischen Amylopektin und Amylose ab. Wenn
eine wässrige
Lösung
von Stärke
auf eine bestimmte Temperatur aufgeheizt wird, wird die Wasserstoffbindung
zwischen Amylopektin und Amylose schwächer und das Granulat quillt
an bis es einfällt.
Auf diesen Prozess nimmt man mit „Gelatinierung" Bezug. Dieser erste
Schritt des Prozesses ermöglicht
das Auslaugen der Amylose aus dem Stärkegranulat vor der Reaktion
mit dem vernetzenden Mittel, welches dann eine vernetzte Amylose
mit Eigenschaften zur kontrollierten Freisetzung bildet. Ferner
ist erklärt
worden, dass Gelatinierung von amylosereicher Stärke vor dem Vernetzten erforderlich
ist, um ein Produkt zuzubereiten, das die gewünschte Eigenschaft der kontrollierten
Freisetzung besitzt.
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Siehe
Dumoulin et al., WO 98/35992.
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WO
99/43305 offenbart eine feste orale Dosiereinheit zur langsamen
Freisetzung in der Form einer Tablette, die ein trockenes Pulver
eines pharmazeutischen Mittels (Pseudoephedrin, Hydrochlorid, Acetaminophen,
Diclofenacnatrium), ein optionales Polysaccharid oder Polyol und
eine Mischung von 10–60%
Amylopektin, 40–90%
kovalent vernetzter Amylose umfasst, worin die Vernetzung mit 0.1–30 g des
Vernetzungsmittels pro 100 g der amylosereichen Stärke durchgeführt worden
ist. Die Vernetzungsmittel sind aus einer Gruppe ausgewählt, die
Epichlorhydrin, Natriumtrimethaphosphat, Anhydride der Essig- und
der di- oder tribasischen Carbonsäuren.
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Die
Herstellung von vernetzter amylosereicher Stärke umfasst die Mischung mit
Natriumhydroxid, Aufrechterhalten der Temperatur bei 50°C zur Gelatinierung,
Hinzufügen
von Epichlorhydrin, darauf folgende Homogenisierung und Neutralisierung
mit Essigsäure.
Das Ziel von WO 99/43305 ist die Entwicklung von Formulierungen
mit verzögerter
Freisetzung in Tablettenform.
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Ispas-Szabo
et al. (Carbohydrate Research 1999, 323, 163–178) offenbart die kontrollierte
Freisetzung von aktiven Mitteln aus vernetzter amylosereicher Stärke (CLHAS).
Die Kontrolleigenschaften wurden auf Tablettenquellung, Vernetzung
von CLHAS und den Zustand der Kristallisierung bezogen. Zur Herstellung
von vernetzter amylosereicher Stärke,
wurde amylosereiche Stärke
thermisch und chemisch zur Gelatinierung behandelt, verschiedene
Quantitäten
von Epichlorhydrin wurden langsam bei ununterbrochenem Rühren dazugegeben,
dann wurde die Mischung neutralisiert.
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GB1576475 offenbart ein
Verfahren zur Herstellung von vernetzter amylosereicher Stärke, das
folgende Schritte umfasst:
- – Gelatinieren von Stärke
- – Behandeln
der Stärke
mit einer vernetzenden bifunktionellen Verbindung während der
Gelatinierung oder danach,
- – Umsetzen
der Stärke
mit einem monofunktionalen etherisierenden Mittel.
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US 3,904,601 offenbart eine
hydroxypropylierte, gehemmte vernetzte amylosereiche Stärkeformulierung.
Diese Art von Stärke
wurde in der Nahrung verwendet.
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3. ZUSAMMENFASSUNG
DER ERFINDUNG
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Es
ist jetzt überraschenderweise
herausgefunden worden, dass amylosereiche Stärke im granularen Zustand chemischer
Behandlung unterworfen werden kann (z.B. dem Vernetzten oder der
Hydroxypropylierung), wobei sehr niedrige Konzentrationen der chemischen
Reagens verwendet werden, gefolgt von Gelatinierung und Trocknen,
um einen pharmazeutischen Träger
mit kontrollierter Freisetzung zu erhalten, der was die Freisetzungseigenschaften
angeht den pharmazeutischen Trägern
mit kontrollierter Freisetzung überlegen ist,
die durch einen Prozess erzeugt worden sind, in dem als einen ersten
Schritt die amylosereiche Stärke
der Gelatinierung unterworfen wird, gefolgt von chemischer Behandlung
und Trocknen.
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Die
hierin beschriebenen neuen Prozesse, Zusammensetzungen und der neue
Ablauf der kontrollierten Freisetzung sind nicht mit dem eingängig, was
allgemein den Fachleuten bekannt ist. Beim Aussetzen amylosereicher
Stärke
einer chemischen Behandlung (z.B. dem Vernetzten) vor der Gelatinierung
würde der Fachmann
keine Erzeugung eines Produkts erwarten, das Merkmale von kontrollierter
Freisetzung vorweist. Das Vernetzen amylosereicher Stärke vor
der Gelatinierung würde
wahrscheinlich zu einem Material führen, das keine Eigenschaften
kontrollierter Freisetzung vorweist, sondern einem Profil sofortiger
Freisetzung ähneln
würde,
da die vernetzte amylosereiche Stärke nicht im Stande sein würde, eine
zur kontrollierten Freisetzung befähigte Matrix zu unterstützen, dadurch
wesentliche strukturelle Unterschiede zwischen den zwei vernetzten
Produkten demonstrieren würde.
Gemäß Lenaerts
et al. (J. Controlled Rel. 1998) würden solche strukturellen Unterschiede
zu einer Unfähigkeit
des Materials führen,
Eigenschaften kontrollierter Freisetzung aufzuweisen. Jane et al.
[Cereal Chemistry, 69 (4), 405–409
(1992)] offenbart, dass Vernetzten von vorgelatinierter und dispergierter
Stärke
weniger Unterschiede in der der Proportion von lösbarer Amylose und Amylopektin bewirkt
als das Vernetzten von nativer granularer Stärke. Jane et al. berichten
von keinem Anstieg in der Größe der Amylose
als ein Ergebnis des Vernetzens zwischen zwei oder mehr Amylosemolekülen, nachdem
Stärke in
der granularen Form vernetzt worden war und erwähnen keine Eigenschaft kontrollierter
Freisetzung der in der granularen Form vernetzten Stärke. Außerdem beschreiben
Mateescu et al. [U.S. Patent Nr. 5,456,921], dass die optimale kontrollierte
Freisetzung bei einer Menge von 7.5 des Vernetzungsmittels g pro
100 g trockener Stärke
erhalten wird, wohingegen in der vorliegenden Erfindung die vernetzende
Reagens in einer niedrigeren Menge als 0.3 g pro 100 g trockener
Stärke
dazugegeben werden kann. Diese niedrige Menge der vernetzten Reagens
wird bevorzugt, weil sie dem Produkt ermöglicht, von den Monographen
für modifizierte Nahrungsstärke der
US Food and Drug Administration und des Food Chemicals Codex als
auch der Richtlinie des Europäischen
Parlaments und des Rats 95/2/EC vom 20. Februar 1995 zu anderen
Lebensmittelzusatzstoffen als Farbstoffen und Süßmittel (Verschiedenartige
Richtlinien) gedeckt zu sein.
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Erstaunlicherweise
ist entdeckt worden, dass ein neuer pharmazeutischer Träger mit
kontrollierter Freisetzung anhand der folgenden Schritte zubereitet
werden kann:
- (1) granulares Vernetzen und zusätzliche
chemische Modifikation (z.B. Hydroxypropylation) amylosereicher Stärke;
- (2) Thermische Gelatinierung der Stärke aus dem Schritt (1); und
- (3) Trocknen der Stärke
aus dem Schritt (2), um ein Pulver zu erhalten, welches im Stande
ist, als pharmazeutischen Träger
mit kontrollierter Freisetzung verwendet zu werden.
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Die
Vorteile dieses pharmazeutischen Trägers umfassen, aber sind nicht
auf diese beschränkt:
(1) Leichtigkeit in der Verarbeitung, (2) Vermeidung von jedweden
organischen Lösungsmitteln
in dem Prozess, (3) Vermögen,
hohe Reinheitsprodukte zu erhalten, die die FDA (Food and Drug Administration)-Vorschriften und
den Food Chemicals Codex als auch die Richtlinie des Europäischen Parlaments
und des Rats 95/2/EC vom 20. Februar 1995 zu anderen Lebensmittelszusatzstoffen
als Farbstoffen und Süßmittel
(Verschiedenartige Richtlinien) zu erfüllen, (4) das Vermögen, direkte
Presstabletten herzustellen, (5) Kompatibilität mit hydrophilen und hydrophoben
Medikamenten, (6) Kompatibilität
mit einer großen
Tragweite von Medikamentenkonzentrationen und -Löslichkeiten, (7) die Sicherheit
von vernetzter amylosereicher Stärke,
(8) eine hervorragende Robustheit angesichts Herstellung- und Auflösungsparameter,
(9) eine hervorragende Reproduzierbarkeit von Charge auf Charge
und (10) einen einfachen und voraussagbaren Maßstab.
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Ganz
im Besonderen ist entdeckt worden, dass die kontrollierte Freisetzung
eines Medikaments mit amylosereicher Stärke erreicht werden kann, die
die oben beschriebene sequentielle Umwandlung zur Herstellung eines
pharmazeutischer Träger
aus Pulver durchläuft.
Der Gebrauch dieser modifizierten Stärke als eine Matrix in einer
Tablette legt ein erstaunliches, nahezu lineares Freisetzungsprofil
und eine Freisetzungsdauer von 2 bis 24 Stunden vor.
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Es
ist auch herausgefunden worden, dass diese modifizierte Stärke zur
Herstellung von Implantaten für
eine örtliche
verzögerte
Zuführung
von Medikamenten mit einer In-Vivo-Freisetzung verwendet werden kann, die
sich auf Zeitspannen von 1 bis 3 zu 3 bis 4 Wochen erstreckt.
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In Übereinstimmung
mit der Erfindung wird eine pharmazeutische Formulierung bereitgestellt,
welche eine Tablette mit kontrollierter Freisetzung aufweist, die
weiter ein direktes Pressgemisch eines Pulvers von vernetzter und
zusätzlich
modifizierter amylosereicher Stärke
als den pharmazeutischen Träger
mit kontrollierter Freisetzung für
das Medikament und Pulver mindestens eines Medikaments aufweist.
Die Matrix mit kontrollierter Freisetzung besteht im Wesentlichen
aus vernetzter amylosereicher Stärke,
die durch Vernetzen amylosereicher Stärke mit einem geeigneten Vernetzungsmittel
erhalten wird. Zusätzlich
wird die amylosereiche Stärke
chemisch modifiziert. Die Reihenfolge der zwei Reaktionen (d.h.
der Vernetzungsreaktion und der zusätzlichen chemischen Modifikation)
kann alternativ in der umgekehrten Folge oder zur gleichen Zeit
durchgeführt
werden.
-
Die
vernetzte amylosereiche Stärke
kann mit in einem bevorzugten Mengebereich des Vernetzungsmittels
von 0.005 bis 0.3 g pro 100 g trockene Stärke erhalten werden.
-
Wenn
das/die in dieser Erfindung verwendete(n) pharmazeutische(n) Medikament(e)
sehr geringfügig in
Wasser löslich
ist/sind, kann das Pulver solches/solcher Medikaments/Medikamente
bis zu etwa 70% bis zu etwa 90% des Gewichts der Tablette darstellen.
Wenn das/die pharmazeutische(n) Medikament(e) hochgradig in Wasser
löslich
ist/sind, sollte es nicht etwa 30% bis um etwa 50% des Gewichts
der Tablette übersteigen.
-
Die
Tablette gemäß der Erfindung
kann auch von der Art der trockenen Beschichtung sein. In diesem Fall
enthält
das Kernstück
der Tablette das meiste des Pulvers des/der besagten Medikaments/Medikamente. Die
Außenhülse wird
in erster Linie aus dem pharmazeutischen Träger mit kontrollierter Freisetzung
bestehen außer,
wenn besondere Abgabeprofile (z.B. Zweiphasen oder Doppelphasen)
notwendig sind.
-
Somit
stellt die Erfindung in Übereinstimmung
mit den als breit definierten bestimmten Ausführungsformen einen Prozess
für die
Herstellung eines neuen pharmazeutischen Trägers mit kontrollierter Freisetzung bereit,
welcher hauptsächlich
aus vernetzter amylosereicher Stärke
zur Verwendung in der Zubereitung von Tabletten besteht. So ein
Prozess umfasst:
- (a) Vernetzen amylosereicher
Stärke
(vorzugsweise enthält
so eine amylosereiche Stärke
mindestens 70% (Gewicht/Gewicht) der Amylose), bevorzugt mit etwa
0,005 g bis etwa 0.3 g, mehr bevorzugt mit etwa 0.1 g. bis etwa
0.12 g, sogar mehr bevorzugt mit etwa 0.04 g bis etwa 0.1 g, am
meisten bevorzugt mit 0,075 g der Vernetzungsreagens pro 100 g trockenbasierter
amylosereicher Stärke
in einem alkalisch-wässrigen Medium
bei einer geeigneten Temperatur (bevorzugt bei etwa 10°C bis um
90°C, mehr
bevorzugt bei etwa 20°C
bis etwa 80°C,
sogar mehr bevorzugt bei etwa 20°C
bis etwa 60°C
und am meisten bevorzugt bei etwa 30°C) für einen geeigneten Reaktionszeitraum
(bevorzugt etwa 1 Minute bis etwa 24 Stunden, mehr bevorzugt von
etwa 15 Minuten bis etwa 4 Stunden, sogar mehr bevorzugt von etwa
30 Minuten bis etwa 2 Stunden und am meisten bevorzugt von etwa
60 Minuten), wodurch eine Reaktionsmedium gebildet wird, das ein
Reaktionsprodukt enthält,
das aus einer amylosereichen Stärkeaufschlämmung (bevorzugt
mit einer Konzentration von etwa 5% bis etwa 45%, mehr bevorzugt
von etwa 20% bis etwa 42%, sogar mehr bevorzugt von etwa 30% bis
etwa 40% und am meisten bevorzugt von etwa 35%) besteht.
- (b) Unterwerfen der amylosereichen Stärkeaufschlämmung aus Schritt (a) der chemischen
Modifikation (z.B. Hydroxypropylierung mit Propylenoxid, bevorzugt
mit etwa 0.5% bis etwa 20%, mehr bevorzugt etwa 1% bis etwa 10%,
sogar mehr bevorzugt etwa 3% bis etwa 9% und am meisten bevorzugt
mit etwa 6% Propylenoxid) bei einer Temperatur von etwa 10°C bis etwa
90°C, bevorzugt
von etwa 20°C
bis etwa 80°C, mehr
bevorzugt von etwa 20°C
bis etwa 50°C
und am meisten bevorzugt von etwa 40°C für eine Zeitdauer von etwa 1
Stunde bis etwa 72 Stunden, bevorzugt von etwa 2 Stunden bis etwa
48 Stunden, mehr bevorzugt von etwa 10 Stunden bis etwa 40 Stunden
und am meisten bevorzugt von etwa 29 Stunden;
alternativ können Schritte
(a) und (b) in der umgekehrten Folge oder zur gleichen Zeit durchgeführt werden;
- (c) Neutralisieren des in Schritt (b) erhaltenen Reaktionsmediums
mit einer Säure
(vorzugsweise eine verdünnten
wässrigen
anorganischen Säure),
Wäsche
der Aufschlämmung
und optionales Entwässern
oder Trocknen;
- (d) Bilden einer Aufschlämmung
bei einer Konzentration von etwa 2% (Gewicht/Gewicht) bis etwa 40%
(Gewicht/Gewicht), bevorzugt von etwa 5% (Gewicht/Gewicht) bis etwa
35% (Gewicht/Gewicht), mehr bevorzugt etwa 5% (Gewicht/Gewicht)
bis etwa 25% (Gewicht/Gewicht) und am meisten bevorzugt mit etwa
9% (Gewicht/Gewicht), Einstellen des pH-Werts auf einen gewünschten
Wert zwischen 3 und 12 (vorzugsweise 6.0) und Gelatinieren der Aufschlämmung bei
einer Temperatur von etwa 80°C
bis etwa 180°C,
bevorzugt von etwa bei 120°C
bis etwa 170°C,
mehr bevorzugt von etwa 140°C
bis etwa 165°C
und am meisten bevorzugt von etwa 160°C für etwa 1 Sekunde bis etwa 120
Minuten, bevorzugt für
etwa 30 Sekunden bis etwa 60 Minuten, mehr bevorzugt für etwa 1
Minute bis etwa 20 Minuten und am meisten bevorzugt für etwa 8
Minuten, und
- (e) Trocknen des in Schritt (d) thermisch behandelten Produkts,
um den pharmazeutischen Träger
mit kontrollierter Freisetzung zu erhalten, der hauptsächlich aus
chemisch modifizierter und amylosereicher Stärke in der Form eines Pulvers
besteht.
-
4. BESCHREIBUNG
DER ZEICHNUNGEN
-
1:
Freisetzungsprofile bei Standardauflösungsbedingungen für Formulierungen
LP-1443 und Zydol SR 100®.
-
2:
Ziel- und Real-In-Vitro-Auflösungsprofile
für Formulierung
LP-1473. Das In-Vitro-Profil
wurde bei Standardauflösungsbedingungen
erhalten.
-
3:
Ziel- und Real-In-Vitro-Auflösungsprofile
für Tramadol®HCl
200 mg.
-
4:
Menschliche Pharmakinetik der Tabletten LP-1443 gegenüber Tramal
Long 100®.
-
5:
Menschliche Pharmakinetik der Tabletten LP-1473 (mit Filmbeschichtung).
-
6:
Wirkung des pH-Werts des Auflösungsmediums
auf das Auflösungsprofil
für Formulierung LP-1443.
-
7:
Wirkung des α-Amylase
Bacillus im Auflösungsmedium
auf das Auflösungsprofil
für Formulierung
LP-1443.
-
8:
Wirkung der Auflösungsmediumsionenstärke auf
das Auflösungsprofil
für Formulierung LP-1443.
-
9:
Wirkung der Rührrate
auf das Auflösungsprofil
für Formulierung
LP-1443.
-
10:
Wirkung des pH-Werts des Auflösungsmediums
auf das Auflösungsprofil
für Formulierung LP-1473
(ohne Filmbeschichtung).
-
11:
Wirkung des α-Amylase
Bacillus im Auflösungsmedium
auf das Auflösungsprofil
für Formulierung
LP-1473 (ohne Filmbeschichtung).
-
12:
Wirkung der Auflösungsmediumsionenstärke auf
das Auflösungsprofil
für Formulierung LP-1473
(ohne Filmbeschichtung).
-
13:
Wirkung der Rührrate
auf das Auflösungsprofil
für Formulierung
LP-1473 (ohne Filmbeschichtung).
-
14:
Quasi doppelseitige viskoelastische Eigenschaften der Cerestar-Tabletten.
-
15:
Spannungsrelaxationskurven, die durch die Anwendung eines 1%-Schersprungs
erhalten wurden.
-
16:
REM (Rasterelektronenmikroskop): Oberfläche der gefriergetrockneten
wassergequollenen Cerestar-Tablette.
-
17:
REM: um eine wassergequollene Cerestar-Tablette vorhandene gefriergetrocknete Überstandssuspension.
-
18:
REM: Rougier-Tabletten bei einer Gleichgewichtsquellung im Wasser
bei 37°C.
-
19:
Ergebnis des GPC (Gelpermeationschromatographie), % Kohlenhydrat
in Amylogel 3003, Contramid-Rougier 333, Cerestar-Charge 3808, 1903,
3825; als eine Funktion der Fraktion.
-
20:
Ergebnis des GPC, % Kohlenhydrat, in Amylogel 3003, Contramid-Rougier
333, Cerestar-Charge 3808, 1903, 3825; als eine Funktion log [g/M].
-
21:
Kumulative In-Vitro-Freisetzung von Ciprofloxacin HCl mit drei verschienen
Implantateinführungen.
-
22:
Serumkonzentrationen von Ciprofloxacin
-
23:
Muskelkonzentrationen Ciprofloxacin.
-
5. DETAILLIERTE
BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
-
Stärke ist
eines der allgegenwärtigsten
Bipolymere auf der Welt. Stärke
ist hauptsächlich
ein Kohlenhydrat, das aus zwei unterschiedlichen Fraktionen zusammengesetzt
ist: Amylose, das im Wesentlichen ein lineares Polymer aus durch α-D-(1,4)-Bindungen
verbundene Glucopyranoseeinheiten ist. Die zweite Komponente ist
Amylopektin, das ein viel verzweigtes Polymer ist, das mit der C-6-Hydroxylposition
bestimmter Glukosereste über
die α-D-(1,6)-Bindungen in Amylose
verbunden ist. Amylose enthält
etwa 4000 Glukoseeinheiten. Amylopektin enthält etwa 100 000 Glukoseeinheiten.
-
Vernetzen
von Stärke
stellt ein bedeutendes Verfahren zur Modifizierung von Stärke dar. Üblicherweise
wird Stärkegranulat
vernetzt, um den Widerstand der Paste gegenüber Scherung und Hitze zu erhöhen. Solche
chemisch vernetzte Stärken
liefern eine wünschenswerte
glatte Struktur und besitzen Zähigkeitsstabilität während der
Verarbeitungshandhabungen und der normalen Hülsenhaltbarkeit hinweg. Wie
erwähnt
ist in Übereinstimmung
mit der Erfindung herausgefunden worden, dass die Gelatinierung
von vernetzter amylosereicher Stärke
hoch erwünscht
ist. Genauer ist herausgefunden worden, dass vernetzte amylosereiche
Stärke mit
zusätzlicher
chemischer Modifikation (z.B. Hydroxypropylierung) vor der Gelatinierung
einen neuen pharmazeutischen Träger
hervorbringt, der die gewünschten
Eigenschaften zur kontrollierten Freisetzung besitzt.
-
Das
Vernetzen der amylosereichen Stärke
kann gemäß der in
der Technik beschriebenen Verfahrensweisen realisiert werden. Das
Vernetzen amylosereicher Stärke
kann zum Beispiel in der von Mateescu [BIOCHEMIE, 60, 535–537 (1978)]
beschriebenen Weise durch Umsetzung von Amylose mit Epichlorhydrin
in einem alkalischen Medium ausgeführt werden. Auf die gleiche
Weise kann Stärke
mit einer Reagens vernetzt werden, die aus der Gruppe ausgewählt wird,
die aus Epichlorhydrin, Adipinsäure,
Natriumtrimetaphosphat und Phosphoroxychlorid oder anderen Vernetzungsmittel,
einschließlich,
aber nicht beschränkt
auf 2,3-Dibrompropanol, linear gemischte Anyhydride von Essigsäure und
di- und tribasische Carbonsäuren,
Vinylsulfon, Diepoxid, Cyanurchlorid, Hexahydro-1,3,5-trisacryloyl-s-triazin,
Hexamethylendiisocyanat, Toluen-2,4-diisozyanat, N,N-Mathylenebisacrylamid,
N,N'-Bis-(hydroxlymethyl)ethylenharnstoff
gemischte Carbon-Carboxylsäureanhydride,
Imidazolide Carbonsäure
und polybasischem Carboxylsäuren,
Imidazoliumsalze von polybasischen Carboxylsäuren und Guaninderivate der
Polycarboxylsäuren,
besteht.
-
Die
angewendeten Reaktionsbedingungen werden mit der Art und der Menge
des verwendeten Vernetzungsmittels als auch mit der Basiskonzentration,
Menge und Art der Stärke
variieren.
-
Alle
erhältlichen
Stärke,
die mehr als 40% (Gewicht/Gewicht) Amylose enthalten, können verwendet werden,
z.B. Erbsenstärke
und runzlige Erbsenstärke,
Bohnenstärke,
Hybride oder genetisch modifizierte Topioka- oder Kartoffelstärke oder
jede andere Art von Wurzel-, Röhren- oder Getreidestärke. Vorzugsweise
wird amylosereiche Stärke
mit einem Gehalt von etwa 70% (Gewicht/Gewicht) Amylose als Basismaterial
verwendet. In den gegenwärtigen
Beispielen 1 und 2 wird amylosereiche Stärke CIAmyloGel 03003 (Cerestar
U.S.A. Inc) angewendet. Die Reaktion wird üblicherweise in der Präsenz eines
Natriumsalzes wie Natriumsulfat oder Natriumchlorid und einer Natriumbase
durchgeführt.
Diese Reagenzien werden ins Wasser bis zu einer Aufschlämmung von
etwa 35% bis etwa 42% der trockenen Substanz dispergiert. Die Aufschlämmung wird
dann auf eine Temperatur von etwa 10°C bis etwa 90°C, bevorzugt
von etwa 20°C
bis etwa 80°C,
mehr bevorzugt von etwa 20°C
bis etwa 40°C
und am meisten bevorzugt von etwa 30°C aufgeheizt oder gekühlt. Für die vorliegende
Erfindung wird es vorgezogen für
den Vernetzungsschritt etwa 0.005% bis etwa 0.3% (Gewicht/Gewicht)
des Vernetzungsmittels, Phosphoroxychlorid in einer Menge von 0.01
bis 0.2% oder Natriumtrimetaphosphat (STMP) in einer Menge von 0.05
bis 0.3% (Gewicht/Gewicht) zu verwenden. In Beispiel 1 wird eine Menge
von 0.075% Phosphoroxychlorid verwendet und in Beispiel 2 wird eine
Menge 0.15% Natriumtrimetaphosphat verwendet.
-
Die
Vernetzungsreaktion wird in einem wässrigen alkalischen Medium
mit einem pH-Wert von 10 bis 14 für etwa 0.2 bis 40 Stunden (bevorzugt
etwa 15 Minuten bis etwa 4 Stunden, mehr bevorzugt etwa 30 Minuten
bis etwa 2 Stunden und am meisten bevorzugt etwa 60 Minuten) bei
einer Temperatur von etwa 15 bis 90°C durchgeführt. Ein Reaktionsgemisch einer
vernetzten amylosereichen Stärkeaufschlämmung wird
gebildet. Die Aufschlämmungskonzentration
ist bevorzugt etwa 5% bis etwa 45%, mehr bevorzugt etwa 20% bis etwa
42% und am meisten bevorzugt etwa 30% bis etwa 40%.
-
Die
vernetzte amylosereiche Stärke
wird zusätzlich
chemisch modifiziert. Eine bevorzugte Modifikation ist Hydroxypropylierung
mit Propylenoxid in einer Konzentration von etwa 0.5% bis etwa 20%,
vorzugsweise etwa 1% bis etwa 10%. Das Reaktionsgemisch wird bei
einer Temperatur von etwa 10°C
bis etwa 90°C,
bevorzugt bei von etwa 20°C
bis etwa 80°C,
mehr bevorzugt bei von etwa 20°C
bis etwa 50°C
und am meisten bevorzugt von etwa 40°C für eine Zeitspanne von etwa
1 Stunde bis etwa 72 Stunden, bevorzugt etwa 2 Stunden bis etwa
48 Stunden, mehr bevorzugt etwa 10 Stunden bis etwa 40 Stunden und
am meisten bevorzugt von etwa 20 Stunden gehalten. Alternativ können Vernetzen
und chemische Modifikation in der umgekehrten Folge oder zur gleichen
Zeit durchgeführt
werden. Das Reaktionsgemisch wird mit einer verdünnten wässrigen Säure neutralisiert. Schwefelsäure und
Salzsäure
sind die bevorzugten Säuren
zur Neutralisation.
-
Die
in alkalischem Medium ausgeführte
Vernetzungsreaktion, gefolgt durch Neutralisation, führt zu der Bildung
von Nebenprodukten, die hauptsächlich
aus Salzen bestehen. Zahlreiche Verfahren können verwendet werden, um die
Salze aus der wässrigen
Aufschlämmung
der amylosereichen Stärke
zu beseitigen, einschließlich
Filtrierung, Zentrifugieren, Abschöpfen und ununterbrochene Dorr-Clones-Waschung.
-
Gemäß der vorliegenden
Erfindung könnten
all diese bekannten Verfahren verwendet werden. Die erhaltene Stärkeaufschlämmung oder
Stärkekuchen
kann wahlweise entwässert
oder getrocknet werde, um einen Stärkekuchen oder ein trockenes
Pulver zu erhalten.
-
Stärkegranulat
wird von der sich zwischen den Stärkemolekülen ergebenden Wasserstoffbindung
gehalten. Wenn eine wässrige
Lösung
von Stärke
auf eine bestimmte Temperatur aufgeheizt wird, wird die Wasserstoffbindung
schwächer
und das Granulat quellt bis es einfällt. Dieser Prozess wird Gelatinierung
genannt.
-
Zahlreiche
Verfahren der Gelatinierung sind in der Technik bekannt. Sie umfassen
indirekte oder direkte Heiz- oder Dampfeinspritzung der wässrigen
Dispersion von Stärke,
bei chemischer Behandlung solcher Dispersionen, bei der starkes
Laugensalz verwendet wird, oder eine Kombination von mechanischer
und Heizbehandlung.
-
In Übereinstimmung
mit der Erfindung wird die Gelatinierung der amylosereichen Stärke vorzugsweise durch
Verdünnen
der Stärkeaufschlämmung, des
Stärkekuchens
oder trockenen Pulvers im Wasser realisiert, um eine Aufschlämmung mit
einer Konzentration von etwa 2% bis etwa 40% (Gewicht/Gewicht) zu
bilden. Der pH-Wert der modifizierten Stärkeaufschlämmung wird auf einen gewünschten
Wert zwischen etwa 3 und etwa 12 eingestellt. Im vorliegenden Fall
ist ein pH-Wert von 6.0 wünschenswert.
Die Aufschlämmung
wird dann auf eine Temperatur von etwa 80°C bis etwa 180°C, bevorzugt
von etwa 120°C
bis etwa 170°C,
mehr bevorzugt von etwa 140°C
bis etwa 165°C
und am meisten bevorzugt von etwa 160°C durch Dampfheizen aufgeheizt. Das
bevorzugte Verfahren der Gelatinierung ist ununterbrochenes Dampfkochen
der Stärkeaufschlämmung. Die
Aufschlämmung
wird dann bei dieser Temperatur für etwa 1 Sekunde bis etwa 120
Minuten, bevorzugt für etwa
30 Sekunden bis etwa 60 Minuten, mehr bevorzugt für etwa 1
Minute bis etwa 20 Minuten und am meisten bevorzugt für etwa 2–10 Minuten
bei einer Temperatur von etwa 80°C
bis etwa 180°C,
bevorzugt von etwa 120°C
bis etwa 170°C,
mehr bevorzugt von etwa bei 140°C
bis etwa 165°C
und am meisten bevorzugt von etwa 160°C gehalten. Dieser Vorgang kann
in einem durchgehenden System, das eine Haltesäule umfasst (siehe Beispiel
1), durchgeführt
werden.
-
Das
gelatinierte Produkt kann durch Gefriertrocknen, durch Sprühtrocknungtechniken
unter Verwendung einer Spritzdüse
oder einer Verdüsungsscheibe
oder in einer Heizkammer getrocknet werden. In Übereinstimmung mit der Erfindung
wird die vernetzte amylosereiche Stärke unter Verwendung eines
mit einer Spritzdüse
ausgerüsteten
Sprühtrockenturms
trocken gesprüht.
Die Einlasstemperatur ist bei etwa 60°C bis etwa 350°C, bevorzugt
etwa 150°C
bis etwa 300°C,
mehr bevorzugt etwa 200°C
bis etwa 270°C
und am meisten bevorzugt bei etwa 245°C festgesetzt. Die Luftauslasstemperatur
bei etwa 40°C
bis etwa 210°C,
bevorzugt etwa bei 60°C
bis etwa 190°C,
mehr bevorzugt etwa bei 80°C
bis etwa 170°C
und am meisten bevorzugt bei etwa 120°C. Das erhaltene Pulver ist
ein pharmazeutischer Träger
mit kontrollierter Freisetzung mit den unten beschriebenen Pulvereigenschaften:
-
-
Die
Anmelder haben herausgefunden, dass die modifizierte vernetzte amylosereiche
Stärke
der vorliegenden Erfindung als ein Träger für oral verabreichte pharmazeutische
Mittel im Hinblick auf den Widerstand der Tabletten gegenüber Abbau
durch Verdauungsamylase und erhöhte
Auflösungseigenschaften
nützlich
ist.
-
Die
Anmelder haben ferner herausgefunden, dass die subkutan und intramuskulär implantierten
Tabletten sehr gut vertragen wurden und biologisch überaus gut
abbaubar waren. Sie wurden alle durch Makrophagen über einen
Zeitraum von 1 bis 3 Monaten beseitigt. Solchen Tabletten wurde
auch aufgewiesen, dass sie kontrollierte Freisetzung der Medikamente
lokal über
Zeiträume
von etwa 1 bis etwa 3 Tagen bis etwa 3 bis etwa 4 Wochen ermöglichen.
-
Entsprechenderweise
liefert die Erfindung eine feste pharmazeutische Dosiereinheit mit
kontrollierter Freisetzung in Form einer Tablette. Eine Tablette
kann, wie der Fachmann weiß,
auf verschieden Wegen verabreicht werden, z.B. orale aufgenommen,
in der Mundhöhle
angewendet oder zu Implantierung angewendet, usw. Eine Tablette
kann auch in einer Vielfalt von Formen, z.B. unbeschichtet, trockenbeschichtet
oder filmbeschichtet usw. vorliegen. Eine umfangreiche Besprechung
von Tabletten ist im Referenzmaterial wie The Theory and Practice
of Industrial Pharmacy von Lachman et al., 3. Ausgabe (Lea & Febiger, 1986)
zu finden. Die feste pharmazeutische Dosiereinheit mit kontrollierter
Freisetzung in der vorliegenden Erfindung weist ein Gemisch von
etwa 0.01% bis etwa 80% nach Gewicht des pharmazeutischen Trägers auf
und von etwa 20% bis etwa 99.99% nach Gewicht der oben beschriebenen
modifizierten amylosereichen Stärke.
Solch ein pharmazeutischer Träger
kann jedes oral verabreichte Medikament sein. Der pharmazeutische
Träger
liegt vorzugsweise in der Form eines trockenen Pulvers vor.
-
Der
pharmazeutische Träger
ist vorzugsweise, aber nicht beschränkt auf Pseudoephedrinhydrochlorid,
Acetaminophen oder Diclofenacnatrium, Verapamil, Glipizid, Nifedipin,
Felodipin, Betahistin, Albuterol, Acrivastin, Omeprazol, Misoprotol,
Tramadol, Oxybutynin, Trimebutin, Ciprofloxacin und Salze davon.
Außerdem
kann der pharmazeutische Träger
ein antimykotisches Mittel, wie Ketoconazol oder ein analgetisches
Mittel wie Acetylsalicylsäure,
Acetaminophen, Paracetamol, Ibuprofen Ketoprofen, Inodmethacin,
Diflusional, Naproxen, Ketorolac, Diclofenac, Tolmetin, Sulindac,
Phenacetin, Piroxicam, Mefamanisäure,
Dextramethorphan sein, andere nicht steroide entzündungshemmende
Medikamente, was Salicylate, pharmazeutisch zulässige Salze davon und Mischungen
davon einschließt.
-
Die
feste pharmazeutische Darreichungseinheit mit kontrollierter Freisetzung
kann ferner einen pharmazeutisch zulässigen Trägerstoff oder Vehikel. Solche
Trägerstoffe
oder Vehikel sind den Fachleuten bekannt und finden sich, zum Beispiel,
in Remington's Pharmaceutical
Sciences, 18. Ausgabe (1990). Beispiele für solche Trägermaterialien oder Vehikel
umfassen Laktose, Stärke,
Dicalciumphosphat, Calciumsulfat, Kaolin, Mannitol und Puderzucker.
Außerdem
können,
wenn erfordert, passende Bindemittel, Gleitmittel, Sprengmittel und
farbgebende Mittel eingebunden werden. Wenn gewünscht können Färbmittel als auch Süßmittel
oder Aromastoffe eingebunden werden.
-
Geeignete
Bindemittel zur Verwendung in pharmazeutischen Zusammensetzungen
und Darreichungsformen umfassen, sind aber nicht beschränkt auf
Maisstärke,
Kartoffelstärke
und andere Stärken,
Gelatine, natürliche
und synthetische Gummis wie Xanthan, Akazie, Natriumalginat, Alginsäure, andere
Aliginate, gepulvertes Tragant, Guarkernmehl, Cellulose und ihre
Derivate (z.B. Ethylcellulose, Celluloseazetat, Carboxymethylcellulosecalcium,
Natriumcarboxylmethylcellulose), Polyvinyl, Pyrrolidon, Methylcellulose,
vorgelatinierte Stärke,
Hydroxymethylcellulose (z.B. 2208, 2906, 2910), mikrokristalline
Cellulose, Polyethylenoxid, und Mischungen davon.
-
Geeignete
Formen mikrokristalliner Cellulose umfassen, zum Beispiel, die Materialien,
die als AVICEL-PH-101, AVICEL-PH-103, AVICEL RC-581 und AVICEL-PH-105
(erhältlich
von der FMC Corporation, American Viscose Division, Avicel Sales,
Marcus Hook, PA, U.S.A.) verkauft werden. Ein beispielhaftes geeignetes
Bindemittel ist eine Mischung von mikrokristalliner Cellulose und
Natriumcarboxylmethylcellulose, verkauft als AVICEL RC-581. Geeignete wasserfreie
oder pharmazeutische Träger
oder Zusatzstoffe mit geringer Feuchtigkeit umfassen AVICEL-PH-103TM, Stärke
1500 LM und CIPharm DC 93000.
-
Beispiele
für geeignete
Füllmittel
in den hierin offenbarten pharmazeutischen Zusammensetzungen und
Darreichungsformen umfassen, sind aber nicht beschränkt auf
Talk, Calciumcarbonat (z.B. Granulat oder Pulver), mikrokristalline
Cellulose, gepulverte Cellulose, Dextrate, Kaolin, Mannitol, Kieselsäure, Sorbitol,
Stärke,
vorgelatinierte Stärke
und Mischungen davon. Das Binde-/Füllmittel in pharmazeutischen
Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung beträgt typischerweise
zu etwa 50 bis etwa 99 Prozent des Gewichts der pharmazeutischen
Zusammensetzung.
-
Sprengmittel,
die zur Bildung von pharmazeutischen Zusammensetzungen und Darreichungsformen der
Erfindung verwendet werden können
umfassen, sind aber nicht beschränkt
auf Agar-Agar, Alginsäure,
Calciumcarbonat, mikrokristalline Cellulose, Croscarmellosenatrium,
Crospovidon, Polacrilin, Potassium, Natriumstärkglykolat, Kartoffel- oder
Topiokastärke,
vorgelatinierte Stärke,
andere Stärken,
Ton, andere Algine, andere Cellulosen, Gummis oder Mischungen davon.
-
Gleitmittel,
die zur Bildung von pharmazeutischen Zusammensetzungen und Darreichungsformen
der Erfindung verwendet werden können,
umfassen, sind aber nicht beschränkt
auf Calciumstearat, Magnesiumstearat, Mineralöl, leichtes Mineralöl, Glycerin,
Sorbitol, Mannitol, Polythylenglykol, andere Glykole, Stearsäure, Natriumlaurylsulfat,
Talk, hydriertes Pflanzenöl
(z.B. Erdnussöl,
Baumwollsamenöl,
Sonnenblumenöl,
Sesamöl,
Olivenöl,
Maisöl,
Sojabohnenöl),
Zinkstearat, Ethyloleat, Ethyllaureat, Agar oder Mischungen davon. Zusätzliche
Gleitmittel umfassen, zum Beispiel, ein Syloidsilikagel (AEROSIL
200, hergestellt von W. R. Grace Co. aus Baltimore, MD), ein koaguliertes
Aerosol aus synthetischen Silika (vertrieben von Degussa Co. aus Plano,
Texas), CAB-O-SIL (ein pyrogenes Silikondioxidprodukt, verkauft
von Cabot Co. aus Boston, Mass) oder Mischungen davon. Ein Gleitmittel
kann wahlweise, typischerweise in einer Menge von weniger als 1
Prozent des Gewichts der pharmazeutischen Zusammensetzungen, dazugegeben
werden.
-
Sobald
der pharmazeutische Träger
und die modifizierte amylosereiche Stärke gemischt sind, generell durch
herkömmliche
Mittel, welche Pulvermischen, trockene oder feuchte Granulierung
umfasst, aber nicht darauf beschränkt ist, wird das sich ergebende
Gemisch verpresst, um eine Tablette zu bilden. Vorzugsweise beträgt der zur
Verpressung des Gemisches verwendete Druck soviel wie 0.16 T/cm2 oder übersteigt
diesen.
-
Die
vorliegende Erfindung wird sich leichter in Bezugnahme auf die folgenden
Testverfahren und Beispiele erschließen, welche vielmehr zur Illustration
der Erfindung als zur Beschränkung
ihres Geltungsbereichs aufgeführt
sind.
-
6. BEISPIELE
-
Die
folgenden Arbeitsschritte wurden als Testverfahren eingesetzt, um
die Eigenschaften der in den Beispielen zubereiteten Produkte zu
evaluieren.
-
Beispiel 1
-
Zubereitung des Pharmazeutischen
Trägers
mit Kontrollierter Freisetzung
-
A. Zubereitung der Vernetzten
Amylosereichen Stärke
-
Amylosereiche
Stärke
(30.0 kg), die etwa 70% (Gewicht/Gewicht) an Amylose (CI AmyloGel
03003) enthält,
wird in einem Reaktor platziert. In diesen Reaktor wird Wasser (55.0
l) dazugegeben, das Natriumhydroxid (30.0 g) und Natriumsulfat (2.40
g) enthält.
Die sich daraus ergebende Aufschlämmung wird auf eine Temperatur
von 30°C
aufgeheizt. Phosphoroxychlorid (22.5 g) wird zu der Reaktionsmischung
dazugegeben, die für
eine Stunde umgesetzt wird.
-
B. Zubereitung der Hydroxypropylierten
Vernetzten Amylosereichen Stärke
-
Die
unverarbeitete Reaktionsmischung aus Teil A wird in einen Hydroxypropylationreaktor übertragen. Die
Reaktionsmischung wird auf 40°C über 30 Minuten
aufgeheizt und die Reaktion wird mit Stickstoff gereinigt. Nach
einer vollständigen
Reinigung wird Propylenoxid (1.80 kg) dazugegeben. Die Reaktionsmischung wird
für 20
Stunden auf 40°C
gehalten. Die Reaktionsmischung wird mit 0.1 N H2SO4 (1:2 Volumen/Volumen) auf einen pH-Wert
von 5.5 neutralisiert. Die Stärkeaufschlämmung wird
mit einer Siebtrommelzentrifuge bei einer Geschwindigkeit von 1200
rpm gewaschen. Der erhaltene Stärkekuchen
wird wieder in 35 l Wasser aufgeschlämmt und ein zweites Mal zentrifugiert.
Der sich daraus ergebende Stärkekuchen
wird in einem Flockentrockner bei einer Einlasstemperatur von 160°C und einer
Auslasstemperatur von 60°C
getrocknet.
-
C. Gelatinierung
-
Der
modifizierte granulare Stärkekuchen
wird in vollentsalztem Wasser verdünnt, um eine Aufschlämmung einer
auf die trockene Substanz berechneten Konzentration von etwa 8%
zu bilden. Die sich daraus ergebende Aufschlämmung verfügt über eine mit Wasser verglichene
relative Dichte von 1.032 kg/l. Der pH-Wert der modifizierten Stärkeaufschlämmung wird
auf einen PH-Wert von 6.0 eingestellt. Die Aufschlämmung wird dann
auf 160°C
durch Dampfheizen (Schlick Modell 825) aufgeheizt. Die Temperaturschwankung
ist nicht höher
als ±1°C. Die Aufschlämmung wird
dann in einer Haltesäule
für einen
Zeitraum von 4 Minuten bei einer Temperatur von 160°C und einem
Druck von 5.5 bar gehalten. Der Druck wird dann durch Passieren
einer Entspannungsvorrichtung auf den Luftdruck reduziert. Die Aufschlämmung wird
dann bei 95°C
in einem Haltetank untergebracht.
-
D. Sprüh-Trocknen
-
Das
Trocknen der Aufschlämmung
aus dem Teil C wird unter Verwendung eines mit einer Spritzdüse von 0.8
mm ausgerüsteten
und mit 10 l/Stunde gespeisten Niro FSD 4 Sprühtrockenturms ausgeführt. Die
Einlasstemperatur wird auf 300°C
und die festgesetzt und die Auslasstemperatur auf 120°C. Das erhaltene
Pulver ist ein pharmazeutischer Träger mit kontrollierter Freisetzung
mit den folgenden Eigenschaften:
-
-
Auf
die durch (A)–(D)
erhaltene Stärkeprobe
wird hiernach als „Cerestar" Bezug genommen.
-
Beispiel 2
-
Zubereitung des Pharmazeutischen
Trägers
mit Kontrollierter Freisetzung
-
A. Zubereitung der Vernetzten
Amylosereichen Stärke
-
Amylosereiche
Stärke
(30.0 kg), die etwa 70% (Gewicht/geweicht) an Amylose (CI AmyloGel
03003) enthält,
wird in einem Reaktor platziert. In diesen Reaktor wird Wasser (55.0
l) dazugegeben, das Natriumhydroxid (30.0 g) und Natriumsulfat (2.40
g) enthält.
Die sich daraus ergebende Aufschlämmung wird auf eine Temperatur
von 30°C
aufgeheizt. Natriumtrimetaphosphat (45 g) wird zu der Reaktionsmischung
dazugegeben, die für
eine Stunde umgesetzt wird.
-
B. Zubereitung der Hydroxypropylierten
Vernetzten Amylosereichen Stärke
-
Die
unverarbeitete Reaktionsmischung aus Teil A wird in einen Hydroxypropylationreaktor übertragen. Die
Reaktionsmischung wird auf 40°C über 30 Minuten
aufgeheizt und die Reaktion wird mit Stickstoff gereinigt. Nach
einer vollständigen
Reinigung wird Propylenoxid (1.80 kg) dazugegeben. Die Reaktionsmischung wird
für 20
Stunden auf 40°C
gehalten. Die Reaktionsmischung wird mit 0.1 N H2SO4 (1:2 Volumen/Volumen) auf einen pH-Wert
von 5.5 neutralisiert. Die Stärkeaufschlämmung wird
mit einer Siebtrommelzentrifuge bei einer Geschwindigkeit von 1200
rpm gewaschen. Der erhaltene Stärkekuchen
wird wieder in 35 l Wasser aufgeschlämmt und ein zweites Mal zentrifugiert.
Der sich daraus ergebende Stärkekuchen
wird in einem Flockentrockner bei einer Einlasstemperatur von 160°C und einer
Auslasstemperatur von 60°C
getrocknet.
-
C. Gelatinierung
-
Der
modifizierte granulare Stärkekuchen
wird in vollentsalztem Wasser verdünnt, um eine Aufschlämmung einer
auf die trockene Substanz berechneten Konzentration von etwa 8%
zu bilden. Die sich daraus ergebende Aufschlämmung verfügt über eine mit Wasser verglichene
relative Dichte von 1.032 kg/l. Der pH-Wert der modifizierten Stärkeaufschlämmung wird
auf einen pH-Wert von 6.0 eingestellt. Die Aufschlämmung wird dann
auf 160°C
durch Dampfheizen (Schlock Modell 825) aufgeheizt. Die Temperaturschwankung
ist nicht höher
als ±1°C. Die Aufschlämmung wird
dann in einer Haltesäule
für einen
Zeitraum von 4 Minuten bei einer Temperatur von 160°C und einem
Druck von 5.5 bar gehalten. Der Druck wird dann durch Passieren
einer Entspannungsvorrichtung auf den Luftdruck reduziert. Die Aufschlämmung wird
dann bei 95°C
in einem Haltetank untergebracht.
-
D. Sprüh-Trocknen
-
Das
Trocknen der Aufschlämmung
aus dem Teil C wird unter Verwendung eines mit einer Spritzdüse von 0.8
nun ausgerüsteten
und mit 10 l/Stunde gespeisten Niro FSD 4 Sprühtrockenturms ausgeführt. Die
Einlasstemperatur wird auf 300°C
festgesetzt und die Auslasstemperatur auf 120°C. Das erhaltene Pulver ist
ein pharmazeutischer Träger
mit kontrollierter Freisetzung mit den folgenden Eigenschaften:
-
-
Beispiel 3
-
Zubereitung von Tramadol
HCl 100 mg Tabletten mit Kontrollierter Freisetzung
-
Tramadol
HCl 100 mg Tabletten wurden in einer Matrixdarreichungsform (Formulierung
LP-1443) mit vernetzter
amylosereicher Stärke
wie in Beispiel 1 zubereitet. Die Komponenten der Formulierung LP-1443 sind
in Tabelle 1 aufgelistet. Die Tabletten der Formulierung LP-1443
verfügen über einen
Durchmesser von 9.53 mm. Die Gestalt einer LP-1443 Tablette ist
rund und biconvex. Zum Vergleich wurde Tramal Long 100® (hergestellt
von Grünenthal, Deutschland)
verwendet. Tramal Long 100® enthalten 100 mg Tramadol
HCl und liegen in einer Matrixdarreichungsform mit einem Durchmesser
von 10.15 mm vor. Die Gestalt von Tramal Long 100® ist
rund und biconvex.
-
TABELLE
1: Beschreibung der Formulierung LP-1443
-
Beispiel 4
-
Zubereitung von Tramadol
HCl 100 mg Tabletten mit Kontrollierter Freisetzung ohne Beschichtung
mit Sofortiger Freisetzung [LP-1473 ohne Filmbeschichtung]
-
Tramadol
HCl 200 mg Tabletten ohne Filmbeschichtung werden gemäß der Tabelle
2 zubereitet, Tramadol HCl Pulver, vernetzte amylosereiche Stärke, Talk
und SiO2 wurden gemischt und zur Formung
des Kernstücks
der Tablette verpresst. Als nächstes
wurde Tramadol HCl, vernetzte amylosereiche Stärke, Xanthan, Talk, und SiO2 gemischt und zur Formung einer Trockenbeschichtung
an der Außenseite
des Tablettenkernstücks
verpresst. Eine zweiphasige 170 mg Tramadol HCl enthaltende Tablette
wurde geformt. Auf so eine Tablette wird mit LP-1473 ohne Filmbeschichtung
Bezug genommen.
-
TABELLE
2: Beschreibung der Formulierung LP-1473 (200 mg TRAMADOL HCl) (ohne
der 30 mg Tramadolfilmbeschichtung zur sofortigen Freisetzung)
-
Beispiel 5
-
Zubereitung der Formulierung
LP-1473 mit Filmbeschichtung
-
Trockenbeschichtete
Tabletten der in Beispiel 4 diskutierten Formulierung LP-1473 wurden
ferner mit einem 30 mg Tramadol HCl enthaltenden Film beschichtet.
Der Film besteht aus einer ersten 30 mg Tramadol enthaltenden mit
8 mg Opadry Clear® YS-3-70065 gemischten
Beschichtung. Dieser Unterschicht wurde dann mit 13 mg des weißen Opadry
II® Y-22-7719
bedeckt. Opadry Clear® und Opadry II® werden
von Colorcon, Inc. West Point, Pennsylvania, hergestellt.
-
Beispiel 6
-
Bestimmung der Konzentration
von Tramadol HCl nach Auflösung
-
Die
Konzentration von in Auflösungsgefäßen freigesetzten
Tramadols HCl wurde direkt unter Verwendung eines Spektralphotometers
UV-Visible HP-8453 UV- durch UV-Visible Spektralphotometrie untersucht. Gesammelte
Fraktionen wurden durch Messung der UV-Absorption im Bereich von 269 bis 273
nm unter Verwendung einer Verschiebung von 1 nm in Abhängigkeit
von einem im Bereich von 380 bis 384 nm unter Verwendung einer Verschiebung
von 1 nm gemessenen Bezugssignal analysiert. Die Kalibrationskurven
wurden auf dem U.S.P. Standardpuffer mit einem PH-Wert 1.2 und 7.5
im Konzentrationsbereich von 0.0300 mg/mL bis 0.800 mg/mL festgesetzt.
Da die Kurven bei beiden pH-Werten identisch waren, wurde die Kurve
beim PH-Wert von 1.2 für
alle Proben gewählt.
-
Beispiel 7
-
Testen der
Auflösung
bei Standardauflösungsbedingungen
-
Alle
Test wurden auf einem Versuchsstand von Vankel BioDis (U.S.P. Typ
III) durchgeführt.
Um den Test unter Standardauflösungsbedingungen
durchzuführen,
wurde der BioDis mit vier Reihen von Auflösungsgefäßen konfiguriert. Die Gefäße wurden
mit 250.0 g des Auflösungsmediums
gefüllt.
Das Auflösungsmedium war
entweder ein U.S.P. Standardpuffer mit einem PH-Wert von 1.2, ein
U.S.P. Standardpuffer mit einem pH-Wert von 6.8 (50 mM) oder ein
U.S.P. Standardpuffer mit einem PH-Wert von 7.5 (50 mM). Das verwendete Enzym
war α-Amylase
Bacillus von Sigma Chemicals. Die die Tabletten enthaltenden Zellen
wurden mit einem Sieb von 40 Maschen in den tieferen Kappen und
mit einem Sieb von 20 Maschen in den unteren Kappen ausgerüstet. Um
In-Yivo-Bedingungen zu imitieren, wurden die Auflösungstests
bei 37°C
für 24
Stunden wie unten dargelegt durchgeführt:
-
-
Aus
jedem Auflösungsmedium
wurde zu bestimmten Zeitpunkten eine Probe entnommen. Das Aliquot wurde
durch einen Filter (Millex AP) von 2 mm vor der Untersuchung unter
Verwendung des Spektrophotometers (siehe Beispiel 6) gefiltert.
Die Auflösungsprofile
wurden unter Standardauflösungsbedingungen
für LP-1443,
Tramal Long 100® (in
Vereinigten Königreich
auch bekannt als Zydol SR 100®); LP-1473 (ohne Filmbeschichtung)
und LP-1473 (mit Filmbeschichtung) erzielt.
-
1 zeigt
die Freisetzungsprofile, die für
die Formulierung von 100 mg Tramadol HCl (Formulierungskode LP-1443),
erzielt wurden. Die Figur enthält
auch das Profil für
das Bezugsprodukt Zydol SR 100®. Die Daten zeigen, dass
die Formulierung LP-1443 und die Referenzen vergleichbare Auflösungsprofile
aufweisen.
-
2 zeigt
Ziel und Real-In-Vitro-Auflösungsprofile,
die mit der Formulierung LP-1473 (ohne Filmbeschichtung) für 170 mg
der Komponente für
die langsame Freisetzung in insgesamt 200 mg der Formulierung Tramadol
HCl erhalten wurden.
-
3 enthält die In-Vitro-Auflösungsprofile
für die
Formulierung von 200 mg Tramadol HCl mit Filmbeschichtung, einhergehend
mit dem Zielauflösungsprofil
für die
200 mg Tramadol HCl Tablette insgesamt.
-
Die
Zielkurven wurden von einem Pharmakinetikprofil berechnet, letzteres
wurde durch eine schnelle Entstehungswirkung (Konzentration in Übermaß von 100
ng/mL in weniger als 1 Stunde), ein 16 h-Plateau von Konzentrationen
im Bereich von 100 bis 300 ng/mL und einen langsamen Verfall mit
einer Konzentration von 100 ng/mL bei Stunde 24 definiert.
-
Beispiel 8
-
In-Vivo-Bioverfügbarkeit
-
Die
Bioverfügbarkeit
von Tramal Long 100®, LP-1443 Tabletten und
LP-1473 Tabletten (mit Filmbeschichtung) wurde unter In-Vivo-Bedingungen
in einer randomisierten einfach dosierten informationsoffenen pharmakinetischen
Crossover-Studie an 14 gesunden Freiwilligen beurteilt.
-
Die
Plasmakonzentrationskurven für
Tramadol werden als Indikatoren des Freisetzungsprofils dieser Tabletten
in 4 und 5 veranschaulicht.
-
Das
Freisetzungsprofil der Tabletten LP-1443, welche 100 mg Tramadol
enthalten, war zu Tramal Long 100® äquivalent.
-
Für LP-1473
Tabletten (mit Filmbeschichtung), welche 200 mg Tramadol enthalten,
wurde das Zielfreisetzungsprofil mit Plasmakonzentrationen im Bereich
von 100 bis 300 ng/mL von etwa 30 min bis etwa 24 Stunden nach der
Dosis errreicht.
-
Beispiel 9
-
Robustheitsbeurteilung
-
Robustheit
ist als eine beschränkte
Abhängigkeit
des Auflösungsprofils
von der aktiven Zutat auf Veränderungen
in der Herstellung oder Auflösungstestbedingungen
definiert. Alle Robustheitstests wurden auf einem Versuchsstand
von Vankel BioDis (U.S.P. Typ III) durchgeführt. Um den Test unter Auflösungsbedingungen
zur Beurteilung der Robustheit durchzuführen, wurde der BioDis mit
zwei Reihen von Auflösungsgefäßen konfiguriert.
Die Gefäße wurden
mit 250.0 g des Auflösungsmediums
gefüllt.
Das Auflösungsmedium
war entweder ein U.S.P. Standardpuffer mit einem PH-Wert von 1.2,
ein U.S.P. Standardpuffer mit einem PH-Wert von 6.8 (50 mM) oder
ein U.S.P. Standardpuffer mit einem pH-Wert von 7.5 (50 mM). Das
verwendete Enzym war α-Amylase
Bacillus von Sigma Chemicals. Die die Tabletten enthaltenden Zellen
wurden mit einem Sieb von 40 Maschen in den tieferen Kappen und
mit einem Sieb von 20 Maschen in den unteren Kappen ausgerüstet. Die
Auflösungstests
wurden bei 37°C
für 24
Stunden durchgeführt.
Das angewendete Verfahren wird unten für jeden einzelnen Test dargelegt.
-
Test:
PH-Wert 1.2, PH-Wert 6.8 (ohne Enzym) und PH-Wert 7.5
-
Test:
PH-Wert 6.8 (+ 4500 IU/L (oder 18000 IU/L)
-
Test:
Rührung
5 dips/min, 15 dips/min
-
Aus
jedem Auflösungsmedium
wurde zu bestimmten Zeitpunkten eine Probe entnommen. Jede Aliquot
wurde durch einen Filter (Millex AP) von 2 mm vor der Untersuchung
unter Verwendung des Spektrophotometers (siehe Beispiel 6) gefiltert.
Die Auflösungsprofile
LP-1443, LP-1473 (ohne Filmbeschichtung) wurden bei verschiedenen
pH-Werten, Rührungen
und enzymatischen Bedingungen erzielt.
-
6:
zeigt, dass die Schwankung des pH-Werts des Auflösungsmediums keine bedeutende
Wirkung auf das Auflösungsprofil
für Formulierung
LP-1443 hatte.
-
7:
zeigt die Wirkung des Enzyms auf das Auflösungsprofil. Während die
Freisetzungsprofile unter Standardauflösungsbedingungen und bei einem
PH-Wert von 6.8 vergleichbar sind, stieg die Freisetzungsrate geringfügig an,
wenn das Enzym während
des ganzen Tests verwendet wurde. Der Anstieg schien von der Enzymkonzentration
abhängig
zu sein.
-
8:
zeigt, dass die Schwankung der Auflösungsmediumsionenstärke auf
das Auflösungsprofil
für Formulierung
LP-1443 keine bedeutende Wirkung hatte.
-
9 zeigt,
dass die Schwankung der Rührrate
während
Auflösung
keine Wirkung innerhalb des getesteten Bereichs hatte.
-
10 zeigt
die Auflösungsprofile
für Formulierung
LP-1473 (ohne Filmbeschichtung). bei verschiedenen pH-Werten. Die
Auflösungsprofile
beim pH-Wert von 1.2, von 6.8 und von 7.5 unterschieden sich nicht bedeutend
von denen unter Standardauflösungsbedingungen.
-
11 zeigt
die Wirkung des Enzyms auf das Auflösungsprofil. Während die
Freisetzungsprofile unter Standardauflösungsbedingungen und bei einem
PH-Wert von 6.8 vergleichbar sind, stieg die Freisetzungsrate geringfügig und
unbedeutend an, wenn das Enzym während
des ganzen Tests verwendet wurde. Der Anstieg schien von der Enzymkonzentration
abhängig
zu sein.
-
12 zeigt,
dass die Schwankung der Auflösungsmediumsionenstärke auf
das Auflösungsprofil
für Formulierung
LP-1473 (ohne Filmbeschichtung) keine bedeutende Wirkung hatte.
-
13 zeigt,
dass die Schwankung der Rührrate
während
der Auflösung
auf die Formulierung LP-1473 (ohne Filmbeschichtung) keine Wirkung
innerhalb des getesteten Bereichs hatte.
-
Beispiel 10
-
Rheologische Beurteilung
von gequollenen Vernetzten Stärken
-
Die
durch den in der vorliegenden Erfindung wie in Beispiel 1 (Cerestar)
offenbarten Prozess hergestellte vernetzte amylosereiche Stärke (CLHAS)
unterschiedet sich von der, die durch den von Rougier (Rougier)
offenbarten Prozess in Dumoulin et al. WO 98/35992 hergestellt wurden.
Wenn sie in Wasser gequollen werden, quellen die Cerestar-Tabletten
etwa 20% an Weite und 79% an Dicke auf, verglichen zu jeweils 29% und
72% für
die Rougier-Tabletten. Nach der Aufnahme von Wasser, verfügt die Cerestar-Tablette über einen Gewichtsanstieg
von 2.55 Mal zum ursprünglichen
Gewicht der trockenen Cerestar-Tabletten. Die Wirkung der Temperatur
auf das Quellen ist bei der Cerestar-Tablette weniger ausgeprägt, d.h.
der Wasseraufnahmezuwachs ist geringer als bei den Rougier-Tabletten.
-
Der
Vergleich des Quellverhaltens einer Cerestar-Tablette und einer
Rougier-Tablette, die über
die gleiche Dicke verfügen,
lässt erkennen,
dass Cerestar-Tabletten einen schnelleren Anstieg an Steifigkeit
zeigen, wenn sie in Wasser eingetaucht werden (14).
In verschiedenen Zeitabständen
wurde eine Kompression von 1% auf die Tabletten angewendet und nur
die Spitzenbelastung wurde aufgezeichnet. Danach wurde der Tablette
ermöglicht,
in einem unbeschränkten
Zustand wieder zum Gleichgewicht zurückzuquellen. Die Experimente
wurden auf einem Mach-1TM-Intrument mit
Tabletten von 3 mm Dicke ausgeführt.
Spannungsrelaxationskurven (15), die
durch die Anwendung eines 1%-Schersprungs erhalten wurden, deuten
an, dass Cerestar-Tabletten viel steifer sind als Rougier-Tabletten,
d.h. dass Cerestar-Tabletten einen ausgeprägteren Widerstand gegenüber Stresskompression
von 1% aufwies. Cerestar-Tabletten weisen einen Spitzenwiderstand
vor, der 1.5 Mal so groß ist
wie der für
Rougier-Tabletten (von etwa 15 g bis 25 g Belastung pro 1% Kompression).
-
Beispiel 11
-
REM-Aufnahmen
von wassergequollenen Cerestar- und Rougier-Tabletten
-
Rasterelektronenmikroskop
(REM)-Technik wurde zur Untersuchung der Morphologie von Cerestar- und
Rougier-Tabletten verwendet und deckte einen großen Unterschied zwischen den
zweien auf. 16 zeigt die REM-Aufnahmen der
Oberfläche
der gefriergetrockneten wassergequollenen Cerestar-Tablette. 17 zeigt
die REM-Aufnahmen der gefriergetrockneten Überstandssuspension, die um
eine wassergequollene Cerestar-Tablette vorhanden ist. Zum Vergleich
zeigt 18 das REM von Rougier-Tabletten
bei einer Gleichgewichtsquellung im Wasser bei 37°C.
-
Beispiel 12
-
Gelpermeationschromatographieanalyse
-
Fünf Stärkeproben:
(1) C Amylogel03003 HA (high amylose)-Stärke ist die Stärke mit
einem Amylosegehalt von 70%, die das Rohmaterial für Cerestar
darstellt, (2) Contramid-Lot 333 ist vernetzte durch den Rougierprozess
hergestellte HA-Stärke,
(3) modifizierte Cerestar-HA-Stärke-Charge 1903 (hergestellt
wie in Beispiel 1 offenbart), (4) modifizierte Cerestar-HA-Stärke-Charge 3825 (hergestellt
wie in Beispiel 1 offenbart) und (5) modifizierte Cerestar-HA-Stärke-Charge 3808 (hergestellt
wie in Beispiel 1 offenbart) wurden durch Gelpermeationschromatographie
(GPC) analysiert.
-
GPC-Analyse
erfolgte in den folgenden 4 Schritten:
- 1) Auflösung der
Proben in 90% DMSO (Dimethylsulfoxid) (15 mg/ml, 3 Tage bei 80°C) und Verdünnung der
Lösung
mit einem Gleitmittel (0.005 M Na2CO3) 2:1);
- 2) Fraktionieren der Proben in einem Säulensystem I (Sephacryl-Säulen). Probenvolumen:
1.6 ml;
- 3) Analyse der Fraktionen auf Jodfärbung (640 nm und 525 nm) und
den Kohlenhydratgesamtgehalt; und
- 4) Kalibration des Säulensystems
mit einem weit verbreiteten Molekülstandard (BDS-HES).
-
GPC-Ergebnisse
für jede
der fünf
Proben waren wie folgt:
-
(1) C AmyloGel03003 HA-Stärke (Amylogel3003)
-
Es
enthält
circa 20% hochmolekulare Teile, Verhältnis 640/525 nm zwischen 0.4
und 06, welche den Amylopektinstrukturen entsprechen. Die niedrigmolekularen
Teile haben ihr Elutionsmaximum bei der Fraktion 90, wohingegen
die molekulare Skalierung hier 300 000 Dalton [g/M] beträgt. Aus
dem Verhältnis
640/525 nm ist es klar, dass es verschieden abzweigende Strukturen
gibt, auf dem Maximum das Verhältnis
zwischen 1.6 und 2 beträgt,
was langen kettenverzweigten Strukturen entspricht.
-
(2) Rougier-Lot 333
-
Dieses
Stärkeprodukt
verfügt über eine
sehr weite Dispersion mit unterschiedlichen strukturellen Zusammensetzungen.
Ein größerer Anteil
an hochmolekularen Komponenten enthält ein Verhältnis von 640/525 nm bei 1
(50%). Der niedrigmolekulare Teil enthält einen hohen Anteil an verschieden
abzweigenden Strukturen, wo ein Verhältnis zwischen 1.6 und 2 beobachtet
werden kann.
-
(3) Cerestar-HA-Stärke (Charge
1903)
-
Diese
modifizierte HA-Stärke
verfügt über eine
weite Dispersion, in der der Anteil an hochmolekularen Komponenten
relativ klein ist und das Verhältnis
640/525 nm zwischen 1 und 1.6 liegt. Die Jodfärbung deutet verzweigte Strukturen
von Segmenten mittlerer Länge
an.
-
(4) Cerestar-HA-Stärke (Charge
3825)
-
Diese
modifizierte HA-Stärke
besteht auch aus einer sehr weiten Dispersion, in der der Anteil
an hochmolekularen Komponenten bedeutend höher ist. Die Jodfärbung deutet ähnliche
Strukturmerkmale, das Verhältnis
640/525 nm liegt innerhalb der gleichen Skalierung wischen 1 und
6.
-
(5) Cerestar-HA-Stärke (Charge
3808)
-
Hochmolekulare
Komponenten fehlen in dieser Charge. Der Anteil an niedrigmolekularen
Teilen ist bedeutend höher
als in den Chargen 1903 und 3825. Die herausgefundenen Werte für das Verhältnis 640/525 nm
liegen sehr einheitlich in der Skalierung 5. Die Jodfärbung deutet
gleich verzweigte Strukturen von Segmenten mittlerer Länge an.
-
Der
deutliche Unterschied zwischen durch den Rougier-Prozess (Contramid
(Rougier) 333) hergestellter HA-Stärke und diesen durch den Prozess
der vorliegenden Erfindung (Charge 2808, 1903, 3825) hergestellten
werden in den 19 und 20 veranschaulicht.
Im Rougier-Produkt ist eine bedeutende Menge an Amylose zusammen
mit Amylopektin eluiert, was andeutet, dass kovalente Verbindungen
durch die chemische Behandlung geschaffen wurden. In den Cerestar-Produkten
ist der Spitzenstand an hochmolekularem Gewicht geringer, was von
einem Zusammenbruch des Amylopektins in kleine Untereinheiten herrühren kann.
Die Quantität
der an Amylopektin gebundenen Amylose ist kleiner als bei Rougier.
Das kann an der Tatsache liegen, dass das Vernetzten vorzugsweise
eher zwischen den Amylosemolekülen
als zwischen Amylose und Amylopektin stattfindet oder dass der Grad
des Vernetzens niedriger ist (Cerestar verwendet 0.075% Phosphoroxychlorid,
wohingegen Rougier 3.25% Natriumtrimetaphosphat verwendet).
-
Beispiel 13
-
Zubereitung von Implantaten
-
Trockene
Gemische von vernetzter amylosereicher Stärke, Lubritab® (Penwest
Pharmaceuticals Co.) und Ciprofloxacin HCl wurden mit den folgenden
Zusammensetzungen zubereitet:
-
-
Diese
Gemische wurden unter Verwendung einer 7.1 mm-Rundstanze verpresst,
um 5 mm dicke Implantate in Form einer Tablette zu bilden. Das Gewicht
jeder der gebildeten Tabletten (Typ A oder B oder C) ist 200 mg.
-
Beispiel 14
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In-Vitro-Freisetzung von
Implantaten
-
Die
Experimente wurden über
21 Tage mit 2.5%, 5% und 7.5%igen Ciprofloxacin HCl (Cipro)-Implantaten
(Typ A, Typ B und Typ C, jeweils beschrieben wie in Beispiel 13),
einzeln in 20 mL einer isotonisch mit Phosphat gepuffter Salzlösung (PBS),
pH-Wert 7.4, eingetaucht, durchgeführt. Wasserdichte Gefäße wurden bei
37°C in
einem Schüttelbad
gehalten. Die Implantate wurden jede 24 Stunden in 20 ml frische
PBS verlagert, Ciprofloxacin HCl wurde durch UV-Spektrometrie (227
nm) untersucht.
-
Wie
in 21 gezeigt, wurde die Freisetzung von Ciprofloxacin
HCl über
21 Tage mit einer guten Reproduzierbarkeit erzielt. Überraschenderweise
sank die anfängliche
Freisetzungsrate mit der Erhöhung
der Medikamentenbeschwerung.
-
Beispiel 15
-
In-Vitro-Freisetzung
von Implantaten
-
Achtzehn
weiße
2 kg schwere Kaninchen wurden verwendet, um die systemische und
lokale antibiotische Freisetzung von Ciprofloxacin HCl aus Implantaten
zu evaluieren. Die Tiere wurden willkürlich zwei Gruppen (2.5% und
7.5% Ciprofloxacin HCl) zugeteilt. Das rechte Hinterbein wurde bei
jedem Kaninchen aseptisch vorbereitet. Die Haut und die laterale
Faszie wurden eingeschnitten, um die Femurdiaphyse freizulegen.
Jedem Kaninchen wurden 30 mg Ciprofloxacin HCl in der Form von vernetzten
amylosereichen Stärkeimplantaten
(entweder Typ A oder C, wie in Beispiel 13 beschrieben) gegeben.
Die Implantate wurden zwischen Oberschenkel und Femur platziert
und dann wurden Faszie und Haut zugenäht. Die Tiere wurden täglich überwacht.
Euthanasie wurde an den Tagen 3, 7, 14, 21 und 28 nach der Implantierung
durchgeführt. Oberschenkelmuskel
und Femur wurden zur Analyse und histologischen Untersuchung von
Ciprofloxacin HCl gesammelt. Blutproben wurden an den Tagen 0, 1,
3, 4, 5, 7, 17, 14, 21 und 28 an allen verbliebenen Tieren zur Analyse
von Ciprofloxacin HCl durch HPLC (High Performance Liquid Chromatography)
entnommen.
-
In
implantierter Form war die gute Biokompatibilität von vernetzter amylosereicher
Stärke
nach subkutaner Implantierung schon an Ratten gezeigt worden (C.
Desevaux, et al. Proceed. Int'l.
Symp. Control. Rel. Bioact. Mater. 26 (1999) 635–636). Ebenso ergab sich in
dieser Studie an Kaninchen keine widrige lokale Reaktion oder Gesundheitsfolge.
Die postmortale makroskopische Entzündung war gering und auf die
Implantierungsstellen beschränkt.
Heterophile und Makrophagen wurden im Inneren und jeweils um die
Implantate mit vernetzter amylosereicher Stärke beobachtet.
-
Wie
in 22 gezeigt wurde das Serum Ciprofloxacin HCl immer
auf einem geringen Niveau bis zum Tag 21 ermittelt, was die Möglichkeit
von toxischen Folgen einschränkt.
Mit den In-Vitro-Daten einhergehend war die anfängliche Freisetzung mit den
Implantaten des Typs C des Ciprofloxacins HCl am meisten zu kontrollieren
und reproduzierbar.
-
Wie
in 23 gezeigt wurden erhöhte antibiotische Niveaus über einen
langen Zeitraum (21 Tage) mit dem Implantat des Typs C in den Muskeln
gefunden. Mit den In-Vitro-Daten
einhergehend waren die lokalen Konzentrationen, die auf die Implantierung
des Typs A folgten, nach 14 Tagen niedriger.
-
Als
Schlussfolgerung kann Typ C sicher und effizient zur lokalen Behandlung
oder Prävention
von Knocheninfektionen, wie zum Beispiel nach einem Trauma oder
einem chirurgischen Vorgehen folgend, verwendet werden.
-
Während es
offensichtlich ist, dass die hierin offenbarten Ausführungsformen
der Erfindung wohl geeignet sind, um die oben genannten Ziele zu
erfüllen,
wird man sich dessen bewusst sein, dass zahlreiche Modifikationen
und anderen Ausführungsformen
durch den Fachmann ausgeführt
werden können,
und es beabsichtigt ist, dass die angefügten Ansprüche alle solche Modifikationen
und Ausführungsformen,
die innerhalb des wahren Sinns und Geltungsbereichs der vorliegenden
Erfindung fallen, decken. Eine Anzahl von Verweisstellen sind zitiert
worden und die gesamten Offenbarungen davon sind hierin durch Bezugnahme
eingegliedert.