DE60124240T2 - Pyrophosphate zur erhöhung der zellfunktion durch schutz von muscarinrezeptoren - Google Patents

Pyrophosphate zur erhöhung der zellfunktion durch schutz von muscarinrezeptoren Download PDF

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Description

  • Querverweis zu verwandten Anmeldungen
  • Diese Anmeldung beansprucht das Prioritätsrecht der vorläufigen Anmeldung 60/200,843, eingereicht am 1. Mai 2000; der vorläufigen Anmeldung 60/233,263 eingereicht am 6. September 2000; und der vorläufigen Anmeldung 60/233,025 eingereicht am 15. September 2000; jeweils betitelt "Verfahren und Zusammensetzungen zur Verbesserung der Zellfunktion und zum Schutz von Rezeptoren".
  • Hintergrund der Erfindung
  • Die Zellfunktion hängt von der Erhaltung intakter Zellenbestandteile inklusive Rezeptoren, Proteinen, Lipiden, Kernsäuren, Kohlehydraten, Hormonen und Vitaminen und verwandten Faktoren ab. Zellenrezeptoren inkl. Rezeptoren an der Zellenoberfläche, vermitteln Kommunikation innerhalb von und zwischen Zellen, Geweben und Organen innerhalb eines lebenden Systems. Zellenrezeptoren stellen ebenfalls ein Mittel zur Signalisierung von lebenden Systemen, Geweben, Organen, Zellen und subzellulären Einheiten bereit. Rezeptoren sind Moleküle bzw. Makro-Moleküle, die Stoffe entweder binden bzw. mit denselben zusammenwirken, um ihre Funktion zu verändern oder zu verbessern. Viele Rezeptoren sind membrangebundene Proteine, die nicht nur verlangen, dass ihre Proteinstruktur intakt ist, sondern auch, dass die Membran Lipide und Kohlehydrate intakt und funktionsfähig sind. Durch verschiedene Signalmechanismen können die vom Rezeptor ausgesandten Nachrichten, entweder in Gegenwart oder Abwesenheit eines zusammenwirkenden oder gebundenen Stoffes, übermittelt werden. Nach erfolgter Aktivierung des Rezeptors, erfordert die Signalisierung ebenfalls intakte Zellenproteine, Lipide, Kernsäuren und Kohlehydrate, um die Nachricht ordnungsgemäß empfangen zu können.
  • Aufgrund erfolgter Beschädigung ist die Fähigkeit von Zellenrezeptoren, mit verschiedenen Stoffen zusammen zu wirken bzw. sich mit denselben zu verbinden, oftmals beeinträchtigt, was zu einer Minderung von lebenswichtiger intrinsischer und extrinsischer Kommunika tion führt. Eine Beschädigung von Zellenrezeptoren und anderen Zellenbestandteilen beeinträchtigt die Fähigkeit eines Rezeptors, Stoffe zu binden und Kommunikation bzw. Signalisierung auszulösen. Dies kann zur Beschädigung bzw. dem Tod von Zellen führen, was wiederum die Beschädigung oder Erkrankung von Geweben, Organen und lebenden Systemen bewirken kann. Demzufolge besteht der Bedarf nach einem Wirkstoff, um Rezeptoren und anderen Zellenbestandteile gegen Beschädigung zu schützen und die Wirksamkeit von Stoffen zu erhöhen, die durch Zellenrezeptoren wirken.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung bietet Verfahren, um die Verbesserung von Zellenfunktion durch den Schutz von Gewebsanteilen und/oder die Steigerung der Wirksamkeit eines therapeutischen Wirkstoffs in einem Subjekt mit einer derartigen Notwendigkeit, zu bewirken. Das Verfahren umfasst die Anwendung einer Zusammensetzung, wie beispielsweise einer pharmazeutischen Zusammensetzung, von einem Pyrophosphat-Analog. In einer zweiten Ausführung umfasst das Verfahren die Anwendung einer Zusammensetzung, wie beispielsweise einer pharmazeutischen Zusammensetzung, von einem Schutzmittel.
  • Die Erfindung bietet vorzugsweise ein Verfahren zum Schutz eines muskarinischen Azetylcholin-Rezeptors (mAChR) und/oder zur Steigerung der Wirksamkeit eines Wirkstoffs, der entweder direkt oder indirekt das in einem Subjekt, bei dem ein derartiger Bedarf besteht, vorhandene mAChR beeinflusst. Geeignete Wirkstoffe, die entweder direkt oder indirekt auf einen Muskarinrezeptor einwirken, umfassen Cholinesterasehemmer, muskarinische Agonisten, allosterische Regulatoren von einem Muskarinrezeptor, muskarinische Antagonisten, sowie neurotrophische und neuritogenische Faktoren, die natürlich auftretenden Substanzen, welche das Wachstum von Nerven fördern, ähnlich sind. Die Erfindung bietet die Verwendung eines Pyrophosphatanalogon gemäß Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments, um ein mAChR zu schützen und/oder die Wirksamkeit von Wirkstoffen, die entweder direkt oder indirekt auf ein mAChR im Zentralnervensystem (ZNS) eines Subjekts mit einem derartigen Bedarf, einwirken, zu verbessern. Ein Muskarinrezeptor wird von einem endogenen Inhibitor mit niedrigem Molekulargewicht von Alzheimer-Gehirngewebe, einem Metall- oder Oxidierstress geschützt. In einer anderen Ausführung bietet die Erfindung ein Verfahren, um ein mAChR zu schützen und/oder die Wirksamkeit von Wirkstoffen, die entweder direkt oder indirekt auf ein mAChR, das nicht im ZNS eines Subjekts mit einem derartigen Bedarf ist, einwirken, zu verbessern. In einer ersten Ausführung umfasst das Verfahren die Anwendung eines Pyrophosphat-Analogs. In einer zweiten Ausführung umfasst das Verfahren die Anwendung eines Schutzmittels.
  • Pyrophosphat-Analoge, die in der angemessenen Ausführung der Methode der Erfindung angewendet werden können, umfassen Zusammensetzungen der Formel I:
    Figure 00030001
    wo jedes X unabhängig O, CH2, NH, oder S ist; R1 H, eine kleine Alkylgruppe, Guanyl, Adenylyl, Glycerol, Acylglycerol, Diacylglycerol, Serin, Threonin, Tyrosin, Arachidonyl, -PO(OH)(OR2), oder -(PO(OH)O)m-PO(OH)(OR2) ist, und m 1–3 ist; R2 H, eine kleine Alkylgruppe, Guanyl, Adenylyl, Glycerol, Acylglycerol, Diacylglycerol, Serin, Threonin, Tyrosin, Arachidonyl ist; und n 1–900 ist. Verbindungen von Formel I, in denen R1 eine kleine Alkylgruppe, Guanyl, Adenylyl, Glycerol, Acylglycerol, Diacylglycerol, Serin, Threonin, Arachidonyl, -PO(OH)(OR2), oder -(PO(OH)O)m-PO(OH)(OR2) ist; oder R2 eine kleine Alkylgruppe, Guanyl, Adenylyl, Glycerol, Acylglycerol, Diacylglycerol, Serin, Threonin, Tyrosin oder Arachidonyl ist, können substituierte Pyrophosphat-Analoge genannt werden. Verbindungen von Formel I können ebenfalls substituierte Pyrophosphat-Analoge wie beispielsweise ein Dinucleosid-5-5'-Pyrophosphat, ein Cyclopyrophosphat von Purin, und ein Pyrimidin-Acyclonucleosid umfassen. Die Verbindung von Formel I kann jedes pharmaeutisch akzeptable Salz oder grundlegendes Zusatzsalz sein. Vorzugsweise ist X O, CH2, NH oder S; R1 ist H; R2 ist H; und n ist 1–6. Noch bevorzugter ist das Pyrophosphat-Analogon Pyrophosphat oder Imidodiphosphat.
  • Zusätzliche Pyrophosphat-Analoge umfassen Verbindungen von Formel II:
    Figure 00040001
    wo n = 2–4; X ist O, RCR1; CR; C (n = 4), CH (n = 3) oder CH2 (n = 2); NH; N; S; und R und oder R1 ist H, OH, eine kleine Alkylgruppe, wie beispielsweise CH3 oder (CH2)mNH2 mit m = 1–6. Zusätzlich mit eingeschlossen sind Diphosphosäuren, die ebenfalls als Diphosphonate bekannt sind, wo X vorzugsweise RCR1 ist, wo R und R1 Gruppen unabhängig aus OH, H2N(CH2)2, oder CH3 gewählt werden. Zum Beispiel kann RCR1 H2N(CH2)2C(OH) oder CH3COH sein. Genauer gesagt, umfassen die Diphosphonate Etidronsäure ((1-Hydroxyethyliden-Diphosphosäure) und Pamidronsäure ((3-Amino-1-Hydroxypropyliden)-Diphosphosäure) mit vorzugsweise n = 2.
  • Noch zusätzliche Pyrophosphat-Analoge umfassen substituierte Pyrophosphat-Analoge wie beispielsweise Inositol-Diphosphat, ein Inositol-Triphosphat, ein Inositol-Tetraphosphat, ein Inositol-Pentaphosphat, und ein Inositol-Hexaphosphat.
  • Geeignete Schutzmittel, die in einer Ausführung der Erfindung verwendet werden können, ein Bilirubin umfassen, sowie Biliverdin, Carnosol, Quercetin, Myricetin, ein Bioflavinoid, eine Kombination davon, oder von einem pharmazeutisch akzeptablem Salz davon; einer Häm bindenden Verbindung, wie beispielsweise Hemopexin, Lipopexin, ein Lipoprotein, oder ApoE-2; und eine Häm-Oxygenase, wie beispielsweise Häm-Oxygenase-1 oder Häm-Oxygenase-2, Biliverdin-Reduktase, eine Katalase, eine Peroxidase, einen Vektor, der eine Biliverdin-Reductase kodiert, einen Vektor, der eine Häm-Oxygenase kodiert (z.B. ein Vektor, der eine Häm-Oxygenase-1 kodiert, oder ein Vektor, der eine Häm-Oxygenase-2 kodiert), ein Vektor, der eine Katalase kodiert, ein Vektor, der eine Peroxidase kodiert, oder eine Kombination davon. Biliverdin-Reduktase kann entweder allein oder in Kombination mit einer Häm-Oxygenase eingesetzt werden. Häm-Oxygenasen umfassen rekombinante Häm-Oxygenasen. Vorzugsweise ist eine Häm-Oxygenase eine menschliche Häm-Oxygenase.
  • Das Verfahren der Erfindung kann Erkrankungen des Zentralnervensystems behandeln oder verhindern. Vorzugsweise kann das Verfahren der Erfindung neurologische Deterioration behandeln oder verhindern, kann Erinnerungsvermögen und Kognition verbessern, kann Verschlechterung der Gehirnfähigkeit behandeln oder verhindern oder Gedächtnisverlust bzw. Verlust von kognitiven Fähigkeiten im Zusammenhang mit dem Alterungsprozess, oder kann Alzheimer-Krankheit behandeln oder verhindern.
  • Kurze Beschreibung der Abbildungen
  • 1 illustriert den Schutz von einem mAChR mittels Pyrophosphat. Pyrophosphat schützte das mAChR vor Inaktivierung durch den endogenen Inhibitor mit niedrigem Molekulargewicht. Pyrophosphat schützte den Rezeptor gegen den Verlust der Antagonist-(3H-QNB (Quinulidinyl-Benzilat))-Bindung.
  • 2 illustriert den Schutz von einem mAChR mittels Pyrophosphat. Pyrophosphat schützte das mAChR vor Inaktivierung durch Häm und Peroxyd. Pyrophosphat schützte den Rezeptor gegen den Verlust von Antagonist-(3H-QNB)-Bindung.
  • 3 illustriert den Schutz von einem mAChR mittels Pyrophosphat. Pyrophosphat schützte das mAChR vor Inaktivierung durch den endogenen Inhibitor mit niedrigem Molekulargewicht. Pyrophosphat schützte den Rezeptor gegen den Verlust der Agonist-(Oxotremorin)-Bindung.
  • 4 illustriert den Schutz von einem mAChR mittels Imidodiphosphat. Imidodiphosphat schützte das mAChR vor Inaktivierung durch den endogenen Inhibitor mit niedrigem Molekulargewicht. Imidodiphosphat schützte den Rezeptor gegen den Verlust der Antagonist-(3H-QNB)-Bindung.
  • 5 illustriert den Schutz von einem mAChR mittels Guanylimidodiphosphat. Guanylimidodiphosphat schützte das mAChR vor Inaktivierung durch den endogenen Inhibitor mit niedrigem Molekulargewicht. Guanylimidodiphosphat schützte den Rezeptor gegen den Verlust der Antagonist-(3H-QNB)-Bindung.
  • 6 illustriert den Schutz von einem mAChR mittels Adenylylimidodiphosphat. Adenylylimidodiphosphat schützte das mAChR vor Inaktivierung durch den endogenen Inhibitor mit niedrigem Molekulargewicht. Adenylylimidodiphosphat schützte den Rezeptor gegen den Verlust der Antagonist-(3H-QNB)-Bindung.
  • 7 illustriert den Schutz von einem mAChR mittels Tripolyphosphat. Tripolyphosphat schützte das mAChR vor Inaktivierung durch den endogenen Inhibitor mit niedrigem Molekulargewicht. Tripolyphosphat schützte den Rezeptor gegen den Verlust der Antagonist-(3H-QNB)-Bindung.
  • 8 illustriert den Schutz von einem mAChR mittels Bilirubin. Bilirubin schützte das mAChR vor Inaktivierung durch den endogenen Inhibitor mit niedrigem Molekulargewicht. Bilirubin schützte den Rezeptor gegen den Verlust der Antagonist-(3H-QNB)-Bindung.
  • 9 illustriert den Schutz von einem mAChR mittels Bilirubin. Bilirubin schützte das mAChR vor Inaktivierung durch Häm und Peroxyd. Bilirubin schützte den Rezeptor gegen den Verlust der Antagonist-(3H-QNB)-Bindung.
  • 10 illustriert den Schutz von einem mAChR mittels Bilirubin. Bilirubin schützte das mAChR vor Inaktivierung durch den endogenen Inhibitor mit niedrigem Molekulargewicht. Bilirubin schützte den Rezeptor gegen den Verlust der Agonist-(Oxotremorin)-Bindung.
  • 11 illustriert den Schutz von einem mAChR durch Biliverdin. Biliverdin schützte das mAChR vor Inaktivierung durch den endogenen Inhibitor mit niedrigem Molekulargewicht. Biliverdin schützte den Rezeptor gegen den Verlust der Antagonist-(3H-QNB)-Bindung.
  • 12 illustriert den Schutz von einem mAChR durch Camosol. Camosol schützte das mAChR vor Inaktivierung durch den endogenen Inhibitor mit niedrigem Molekulargewicht. Camosol schützte den Rezeptor gegen den Verlust der Antagonist-(3H-QNB)-Bindung.
  • 13 illustriert den Schutz von einem mAChR durch Quercetin. Quercetin schützte das mAChR vor Inaktivierung durch den endogenen Inhibitor mit niedrigem Molekulargewicht. Quercetin schützte den Rezeptor gegen den Verlust der Antagonist-(3H-QNB)-Bindung.
  • 14 illustriert den Schutz von einem mAChR durch Myricetin. Myricetin schützte das mAChR vor Inaktivierung durch den endogenen Inhibitor mit niedrigem Molekulargewicht. Myricetin schützte den Rezeptor gegen den Verlust der Antagonist-(3H-QNB)-Bindung.
  • 15 illustriert den Schutz von einem mAChR durch Katalase. Katalase schützte das mAChR vor Inaktivierung durch den endogenen Inhibitor mit niedrigem Molekulargewicht. Katalase schützte den Rezeptor gegen den Verlust der Antagonist-(3H-QNB)-Bindung.
  • 16 illustriert den Schutz von einem mAChR durch Katalase. Katalase schützte das mAChR vor Inaktivierung durch Häm und Peroxyd. Katalase schützte den Rezeptor gegen den Verlust der Antagonist-(3H-QNB)-Bindung.
  • 17 illustriert den Schutz von einem mAChR durch Peroxydase. Peroxydase schützte das mAChR vor Inaktivierung durch den endogenen Inhibitor mit niedrigem Molekulargewicht. Peroxydase schützte den Rezeptor gegen den Verlust der Antagonist-(3H-QNB)-Bindung.
  • 18 illustriert den Schutz von einem mAChR durch Peroxydase. Die Peroxydase schützte das mAChR vor Inaktivierung durch Häm und Peroxyd. Die Peroxydase schützte den Rezeptor gegen den Verlust der Antagonist-(3H-QNB)-Bindung.
  • 19 illustriert den Schutz von einem mAChR durch Pamidronat. Pamidronat das mAChR vor Inaktivierung durch den endogenen Inhibitor mit niedrigem Molekulargewicht.
  • 20 illustriert den Schutz von einem mAChR durch Pyrophosphat. Pyrophosphat schützte das mAChR gegen Beschädigung durch die Metallverbindung in Form von PbCl2. Pyrophosphat schützte den Rezeptor gegen den Verlust der Antagonist-(3H-QNB-(Quinulidinyl-Benzilat))-Bindung.
  • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • Definitionen
  • Wie hierin verwendet, bezieht sich der Begriff "Cholinesterase" auf ein Enzym, das dazu imstande ist, Azetylcholin zu hydrolysieren und schließt Azetylcholinesterase ein.
  • Wie hierin verwendet, bezieht sich der Begriff "Agonist" auf einen Wirkstoff, der sich mit einem Rezeptor entweder verbindet oder mit demselben zusammenwirkt und eine Reaktion hervorruft, die durch den Rezeptor übermittelt wird. Der Begriff Agonist umfasst volle Agonisten, partielle Agonisten, und umgekehrte Agonisten. Ein voller Agonist ist ein Wirkstoff, der eine maximale Reaktion bei einem Rezeptor hervorrufen kann. Ein partieller Agonist ist ein Wirkstoff, der bestenfalls eine weniger als maximale Reaktion von einem Rezeptor hervorrufen kann. Ein umgekehrter Agonist ist ein Wirkstoff, der eine Reaktion hervorruft, die der eines vollen oder eines partiellen Agonisten entgegengesetzt ist. Falls beispielsweise Bindung oder Zusammenwirken zwischen Agonist und Rezeptor zu einer erhöhten Konzentration von cAMP in einer Zelle führt, dann führt die Bindung oder das Zusammenwirken mit einem umgekehrten Agonisten mit dem gleichen Rezeptor zu einer niedrigeren Konzentration von cAMP in der Zelle.
  • Wie hier verwendet, bezieht sich der Begriff "Antagonist" auf einen Wirkstoff, der dazu imstande ist, die Wirkung eines Agonisten oder eines Rezeptors entweder zur Gänze oder teilweise zu hemmen oder aufzuheben.
  • Wie hier verwendet, bezieht sich der Begriff "allosterischer Modulator" auf einen Wirkstoff, der einen Bereich entweder bindet oder mit demselben zusammenwirkt, der nicht der Agonisten Bindebereich von einem Rezeptor ist, und der die Fähigkeit eines Agonisten oder eines Antagonisten modifiziert, eine Reaktion, die durch einen Rezeptor übermittelt wird, hervorzurufen bzw. zu unterbinden, ohne selbst eine Reaktion hervorzurufen.
  • Wie hier verwendet, umfasst der Begriff "Gewebekomponenten" Rezeptoren, Proteine, Lipide, Kernsäuren, Kohlehydrate, Hormone, Vitamine und Kofaktoren.
  • Wie hierin verwendet, bezieht sich der Begriff "einen Rezeptor schützen" auf den Schutz der physischen Integrität eines Rezeptors und/oder der Funktion eines Rezeptors, wie beispielsweise die Verbesserung der Funktion eines Rezeptors; oder der Erhalt der Fähigkeit des Rezeptors, auf Agonisten zu reagieren, auf Antagonisten zu reagieren, eine Nachricht an das Innere einer Zelle zu übermitteln, oder ein Signal innerhalb einer Zelle, eines Zellkern oder innerhalb von Mitochondrien zu senden.
  • Eine "wirksame Menge" eines Wirkstoffes ist eine Menge, die ausreicht, um die Symptome bzw. die grundlegenden Ursachen einer jeden der oben angeführten Krankheiten zu vermeiden, zu behandeln, sowie deren Symptome zu reduzieren oder zu lindern. In einigen Fällen genügt eine "wirksame Menge", um die Symptome dieser Krankheiten zu beseitigen und, möglicherweise, die Krankheit selbst zu besiegen. Vorzugsweise ergibt eine wirksame Menge eines Wirkstoffes eine Gewebekonzentration von zwischen etwa 10–7 Mol bis etwa 10–5 Mol, wobei die Konzentrationen jedoch größer sein können, vorausgesetzt dass keine Giftigkeit zugegen ist.
  • Im Kontext der vorliegenden Erfindung beziehen sich die Begriffe "behandeln" und "Therapie" und dergleichen auf die Erleichterung sowie auf die Verlangsamung des Verlaufs, die Prophylaxe, die Milderung oder die Heilung bestehender Krankheiten. Vorbeugen, wie hierin verwendet, bezieht sich drauf, dass der Eintritt derartiger Krankheiten und Beschwerden ausgesetzt, verzögert, verlangsamt, verhindert oder auf andere Art und Weise aufgehalten wird. Es wird bevorzugt, dass eine ausreichend große Quantität des Wirkstoffes auf ungiftiger Ebene angewendet wird, um einen wirksamen Grad an Aktivität gegen die Krankheit zu gewährleisten. Die Methode der vorliegenden Erfindung kann an allen Tieren, wie beispielsweise Säugern und Vögeln angewendet werden, vorzugsweise jedoch an Säugern. Bei Vögeln wird Geflügel bevorzugt. Beispielhafte Säuger umfassen, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, Ratten, Katzen, Hunde, Pferde, Kühe, Schafe, Schweine, und vorzugsweise Menschen.
  • Der Schutz einer Gewebskomponente
  • Die Erfindung bezieht sich auf den Schutz eines Muskarinrezeptors. Der Schutz eines Rezeptors umfasst den Schutz der physischen Integrität eines Rezeptors und/oder der Funktion eines Rezeptors, wie beispielsweise das Erhalten der Fähigkeit des Rezeptors, auf Agonisten zu reagieren, auf Antagonisten zu reagieren, eine Nachricht an das Innere einer Zelle weiterzuleiten oder ein Signal innerhalb einer Zelle oder eines Zellkerns oder innerhalb von Mitochondrien zu senden.
  • Eine Ausführung der Erfindung bietet ein Verfahren zum Schutz eines Rezeptors vor Schaden durch freie Radikale. Freie Radikale und andere reaktive Sauerstoffarten (z.B. H2O2, HOCl, und Radikale wie beispielsweise O2 –, Schwefelkationen, Stickstoffoxyd-Radikale, Ferryl, Peroxyl, Peroxynitrit, Thiyl, Thiylperoxyl, und Alkoxyl) sind äußerst reaktiv, und viele Reaktionen der freien Radikalen sind sehr schädlich für die Zellenkomponenten. Reaktionen der freien Radikalen können Proteine kreuzweise verknüpfen. DNA mutagenisieren, und Lipide peroxydieren. Derartige Reaktionen können verheerende Auswirkungen auf Zellenrezeptoren haben. Vorzugsweise umfasst das Verfahren der Erfindung den Schutz eines Rezeptors wie beispielsweise eines mAChR, oder von DNA, RNA, Lipiden und Proteinen, die notwendig sind, um die Rezeptorfunktionen vor den verheerenden Auswirkungen zu schützen.
  • In einer anderen Ausführung bietet die Erfindung ein Verfahren, um die verheerenden Auswirkungen eines endogenen Inhibitors, der sich in erhöhten Levels in den Gehirnen von Alzheimer Patienten findet, zu reduzieren oder zu eliminieren. Dieser endogene Inhibitor mit niedrigem Molekulargewicht, verhindert bekanntlich, dass sich Agonisten und Antagonisten mit mAChRs binden. Dieser Inhibitor hat ein Molekulargewicht von weniger als 3500 Da, und es wird angenommen, dass er freie Radikale generiert, in Gegenwart von Glutathione oder anderen Sulthydryl-Verbindungen, die permanent das mAChR inhibieren oder inaktivieren. Der Inhibitor enthält ebenfalls freies Häm, das freie Radikale generieren kann einschließlich von Peroxyd-Radikalen, Peroxyl-Radikalen und Thiyl-Radikalen, und kann Nervengiftigkeit verursachen. Es wurde von Vincent gezeigt, dass Häm die Protein- und Lipidkomponenten von Membranen beschädigt (Oxidative Effects of Heme and Porphyrins on Proteins and Lipids, Seminas in Hematology 26 (2): 105–113, 1989). Lipiddefekte in Membranen bei Alzheimers-Krankheit wurden von Ginsberg et al. demonstriert (Evidence for a Membrane Lipid Defect in Alzheimer's Disease, Mol. and Chem. Neuropathol. 19: 37–46, 1993). Darüber hinaus wurde von Jacob vorgeschlagen, dass Häm zu Arterienverkalkung beiträgt (Newly recognized causes of atherosclerosis: The role of microorganisms and of vascular iron overload, J. Lab. Clin. Med. 123: 808–816, 1994).
  • In einer Ausführung umfasst das Verfahren der Erfindung die Verbesserung der Wirksamkeit eines Wirkstoffes, der entweder direkt oder indirekt auf ein mAChR einwirkt. So kann zum Beispiel die Anwendung von einem Pyrophosphat-Analogon die Wirksamkeit eines Muskarinagonisten in Gegenwart des Inhibitors erhöhen. In einer anderen Ausführung umfasst das Verfahren der Erfindung die Reduzierung bzw. Eliminierung der verheerenden Auswirkungen des Inhibitors mit niedrigem Molekulargewicht und des Häm durch Senken oder Vermeiden der Schaffung von freien Radikalen, bzw. durch das Einfangen der Freien Radikalen, nachdem sie bereits geformt sind.
  • Muskarinrezeptoren
  • Diese Erfindung umfasst eine Methode zum Schutz von mAChR und/oder zur Erweiterung der Effizienz der Wirkstoffe, die auf direkte oder indirekte Weise den mAChR beeinflussen. Es gibt mindestens fünf pharmakologische Klassen von mAChRs, einschließlich die Muskarinrezeptoren M, M2, und M3 und einige generische Unterklassen einschließlich m1, m2, m3, m4 und m5. Diese Muskarinrezeptoren stellen mit einem G-Protein verkoppelte Rezeptoren dar. Jeder Rezeptor hat ein einzigartiges Expressionsmuster innerhalb der verschiedenen Gewebearten. Dadurch kann eine Funktionsstörung einer Rezeptorunterklasse oder einer Kombinationen davon schädliche Wirkungen auslösen, die zu einer Vielzahl von Krankheiten und Funktionsstörungen führen. Die in dieser Erfindung verwendete Methode kann einem Muskarinrezeptor in einer oder in verschiedenen mAChR-Unterklassen Schutz bieten und hilft damit den Menschen, die von durch Funktionsstörungen von einer oder mehreren Muskarinrezeptor-Unterklassen verursachten Krankheiten bedroht sind oder darunter leiden. Vorzugsweise bietet die in dieser Erfindung verwendete Methode Schutz für M1- und M2-Muskarinrezeptoren.
  • Muskarinrezeptoren vermitteln stimulierende und hemmende Wirkungen des Neurotransmitters Acetylcholin im Herzen, im glatten Muskelgewebe, in den Blutgefäßen, in Drüsen, und in den Nervenzellen (sowohl presynaptisch als auch postsynaptisch) im autonomischen und zentralen Nervensystem. Funktionsstörungen der mAChRs können zu einer Reihe von Krankheiten und Funktionsstörungen beitragen. Durch Schutz des mAChR und/oder durch Erhöhung der Wirksamkeit der Wirkstoffe, die auf direkte oder indirekte Weise ein mAChR beeinflussen, hilft die in dieser Erfindung verwendete Methode Personen, die von durch eine Störung der mAChR verursachten Krankheiten bedroht sind oder darunter leiden.
  • Eine Ausführungsform der Erfindung sieht eine Methode zum Schutz von mAChR und/oder zur Erhöhung der Effizienz der Wirkstoffe, die ein mAChR im Nervensystem eines Patienten auf direkte oder indirekte Weise beeinflussen, vor und hilft damit Personen, die von Funktionsstörungen des zentralen oder peripheren Nervensystems bedroht sind oder darunter leiden. Beispielweise spielen der mAChRs oder andere Rezeptoren eine Rolle bei der Zellfunktionsregulierung innerhalb des gesamten zentralen Nervensystems (ZNS). Dementsprechend hilft die in dieser Erfindung verwendete Methode Personen, die von Störungen des zentralen Nervensystems wie die Alzheimer-Krankheit, Störungen und/oder Schizophrenie, sowie zerebrovaskuläre Störungen wie Schlaganfall, Infektionen des ZNS wie Meningitis und HIV, von Gehirn- und Rückenmarktumoren, von der Prionkrankheiten verursachte Nervenschäden, und durch den einfachen Alterungsprozess, Gehirn- oder Rückenmarkverletzungen hervorgerufene Störungen des ZNS bedroht sind oder darunter leiden. mAChRs spielen auch eine Rolle bei der Zellfunktionsregulierung im peripheren Nervensystem einschließlich des autonomischen Nervensystems. Dementsprechend hilft das erfindungsgemäße Verfahren Personen, die von durch eine Störung des peripheren Nervensystems wie periphere Neuropathie, einschließlich die mit Diabetes verbundenen bedroht sind oder darunter leiden. Beispielsweise könne sich die Nerven von Diabetikern verschlechtern, wenn Muskarin- oder andere Rezeptoren enthaltende Blutgefäße verloren gehen. Das erfindungsgemäße Verfahren kann Personen helfen, die von der Alzheimer'schen Krankheit bedroht sind oder darunter leiden.
  • Eine weitere Ausführungsform der Erfindung sieht eine Methode zum Schutz von mAChR und/oder zur Erhöhung der Effizienz der Wirkstoffe, die ein mAChR nicht im Nervensystem eines Patienten auf direkte oder indirekte Weise beeinflussen vor, und hilft damit denjenigen Personen die von einer Krankheit oder Funktionsstörung außerhalb des zentralen Nervensystems betroffen sind oder darunter leiden. mAChRs spielen eine Rolle bei der Regulierung (z.B. Stimulation oder Hemmung) der Kontraktion glatter Muskelgewebe, der Herzfrequenz und Herzkontraktilität, der Enzym- oder Hormonsekretion, einschließlich der Amylasefreisetzung von der Parotis und Freisetzung der Verdauungsenzyme und Insulin vom Pankreas, Knochenwachstumsregulierung und der Regulierung des Eisenmetabolismus.
  • Durch den Schutz eines Muskarinrezeptors kann die Wirksamkeit von Wirkstoffen, die ein mAChR direkt oder auf indirekte Weise beeinflussen, erhöht werden. Zu den wirksamen Wirkstoffen, die ein mAChR beeinflussen, gehören, jedoch nicht ausschließlich, anticholinesterase Wirkstoffe, muskarinische Agonisten, muskarinische Antagonisten und andere Wirkstoffe für die Behandlung von Erkrankungen, die mit der Fehlfunktion der Muskarinrezeptoren in Zusammenhang stehen, einschließlich neurodegenerative und andere Erkrankungen des ZNS.
  • Das erfindungsgemäße Verfahren führt auch zu einer erhöhten Wirkungskraft von Wirkstoffen, die nicht auf direkte oder indirekte Weise auf ein mAChR wirken. Diese erhöhte Wirkungskraft kann beispielsweise auch durch den Schutz eines Rezeptors, vorzugsweise eines mAChR erzielt werden. Der Schutz eines Muskarinrezeptors erhöht den Einfluss durch Wirkstoffe, die nicht auf direkte oder indirekte Weise einen Einfluss auf einen Muskarinrezeptor ausüben. Eine derartige erhöhte Wirksamkeit erreicht man durch wünschenswerte Einflüsse auf Zellen, für die der Schutz der Muskarinrezeptoren vorteilhaft ist. Normalerweise sind Zellen, für die der Schutz der Muskarinrezeptoren vorteilhaft ist, solche, die Muskarinrezeptoren enthalten. Zu den Zellen, die ein mAChR enthalten, gehören insbesondere Nervenzellen, Zellen des glatten Muskelgewebes und Drüsenzellen.
  • Für Zellen, die keinen Muskarinrezeptor aufweisen, die aber mit Enzymen, Hormonen und/oder anderen Verbindungen mit Zellen mit einem Muskarinrezeptor interagieren, ist der Schutz eines Muskarinrezeptors vorteilhaft. Zu den Zellen, die kein mAChR aufweisen, für die aber der Schutz des mAChR von Vorteil ist, gehören die, die presynaptisch und postsynaptisch im Verhältnis mit Zellen stehen, die ein mAChR enthalten sowie mit Zellen, die mit Enzymen, Hormonen, und/oder anderen Verbindungen mit Zellen mit einem mAChR interagieren können.
  • Beispiele für dieses Phänomen sind: die Stimulation von m2-Rezeptoren auf presynaptischen Membranen erhöhen die Freisetzung von Acetylcholin, die dann Nikotinrezeptoren auf anderen postsynaptischen Zellen stimulieren können. Die Stimulation von mAChR setzt Arachidonsäure frei, die dann Einfluss auf eine Reihe von anderen Gehirnzellen in der Umgebung haben kann. Arachidonsäure erhöht auch die Sekretion des Amyloid-Vorgängerproteins. Emmerling, M. R. et al. (1996) Ann. N. Y. Acad. Sci. 777: 310–315. Aktivierung von m1- und m3-mAChR dämpft die Freisetzung vom Amyloid-B-Protein. Hung, A. Y. et al. (1993) J. Biol. Chem. 268: 22959–22962. Die Stimulation des mAChR wird für das Gedächtnis und das Lernen benötigt und erschließt die ordentliche Funktion der nicht-cholinergen Zellen. Die Stimulation des mAChR erhöht das Stickstoffoxid-zyklische GMP-Signalsystem in Neuronen (Bauer, M. B. (1994) Neuroscience 62: 351–359), und Stickstoffoxid kann von einer Zelle zur anderen wandern, um seine Wirksamkeit auszuüben. Die Stimula tion des mAChRs erhöht merklich Hippocampus-BDNF und -NGF in RNA-Niveaus. Diese Neurotrophine, haben, wenn sie einmal produziert wurden, erhebliche Einflüsse auf andere Nervenzellen im Gehirn. M. da Penha Berzaghi (1993) J. Neuroscience 13 (9) 3818–3826.
  • In weiteren Beispielen können einige, ein mAChR aufweisende Zellen im Pancreas-Insulin freisetzen. Das freigesetzte Insulin kann dann mit Zellen in näherer Umgebung oder in relative weiter Distanz von den Zellen, bei denen es freigesetzt wurde, interagieren. Der Schutz eines mAChR oder einer Zelle im Pankreas, die Insulin freisetzt, kann positive Einflüsse auf Zellen haben, die mit Insulin interagieren. Demzufolge können Zellen, die kein mAChR aufweisen, vom mAChR-Schutz Vorteil nehmen.
  • In einem weiteren Beispiel kann die Stimulation des mAChR in bestimmten Gehirnzellen das vom Kaliumion hervorgerufene Freisetzen des Neurotransmitters Dopamin erwirken, die dann auf andere Gehirnzellen, die Dopaminrezeptoren aufweisen, einwirken können. Joseph, J. A. at al. (1995) Brain Res. 673: 195–193. Demzufolge gewinnen CNS-Zellen ohne ein mAChR Vorteil durch den Schutz des mAChR. In ähnlicher Weise kann die Wirksamkeit der Wirkstoffe, die auf CNS-Zellen ohne mAChR einwirken, durch das erfindungsgemäße Verfahren verbessert werden.
  • Pyrophosphat-Analogstoffe
  • In einer Ausführung gibt das erfindungsgemäße Verfahren Schutz für einen Rezeptor und/oder erhöht die Wirksamkeit der Wirkstoffe durch die Verabreichung eines Pyrophosphat-Analogstoffs an einen Patienten. Nützliche Pyrophosphat-Analogstoffe sind Verbindungen mit der Formel I:
    Figure 00160001
    wobei jedes X unabhängig O, CH2, NH, oder S ist; R1 H, eine kleine Alkylgruppe, Guanyl, Adenylyl, Glycerol, Acylglycerol, Diacylglycerol, Serin, Threonin, Tyrosin, Arachidonyl, -PO(OH)(OR2), oder -(PO(OH)O)m-PO(OH)(OR2) ist, und m 1–3 ist; R2 H, eine kleine Alkylgruppe, Guanyl, Adenylyl, Glycerol, Acylglycerol, Diacylglycerol, Serin, Threonin, Tyrosin, oder Arachidonyl ist; und n 1–900 ist. Verbindungen der Formel I, bei der R1 eine kleine Alkylgruppe, Guanyl, Adenylyl, Glycerol, Acylglycerol, Diacylglycerol, Serin, Threonin, Arachidonyl, -PO(OH)(OR2), oder -(PO(OH)O)m-PO(OH)(OR2) darstellt; oder R2 H, Guanyl, Adenylyl, Glycerol, Acylglycerol, Diacylglycerol, Serin, Threonin, Tyrosin oder Arachidonyl ist, können als substituierte Pyrophosphat-Analogstoffe bezeichnet werden. Verbindungen der Formel I können auch substituierte Pyrophosphat-Analogstoffe enthalten, wie etwa Dinucleoside-5-5'-Pyrophosphate, Cyclophosphate von Purinen und Pyrimidin-Acyclonucleoside. Die Verbindung der Formel I kann pharmazeutisch akzeptables Salz oder einen Basissalzzusatz enthalten. Vorzugsweise ist X gleich O, CH2, NH, oder S; R1 ist H; und n ist 2–6. Mehr bevorzugt stellt der Pyrophosphat-Analogstoff ein Pyrophosphat oder ein Imidodiphosphat dar.
  • Weitere bevorzugte Verbindungen der Formel I enthalten Pyrophosphat, Glycerol-Pyrophosphat, Arachidonylpyrophosphat, Imidodiphosphat, Serinphosphat, Serinimidophosphat, Threoninphosphat, Threonin-Imidophosphat, Guanylimidodiphosphat und Adenylylimidodiphosphat. Mehr bevorzugte Verbindungen der Formel I enthalten Pyrophosphat, Imidodiphosphat, Guanylimidodiphosphat und Adenylylimidodiphosphat.
  • Weitere Pyrophosphat-Analogstoffe bilden Verbindungen der Formel II:
    Figure 00170001
    wobei n = 2–4; X O; RCR1; CR; C (n = 4), CH (n = 3) oder CH2 (n = 3); NH; N; S ist; und R und/oder R1 H, OH, eine kleine Alkylgruppe (wie etwa CH3), oder (CH2)mNH2 ist, wobei m = 1–6. Weiter befinden sich darunter Bisphosphonsäuren, die auch als Bisphosphonate bekannt sind, wobei X vorzugsweise RCR1 ist und R und R1-Gruppen unabhängig aus OH, H2N(CH2)2 oder CH3 gewählt werden. Beispielsweise kann RCR1 H2N(CH2)2C(OH) oder CH3COH sein. Genauer noch enthalten die Bisphosphonate Etidronsäure ((1-Hydroxyethyliden)-Bisphosphonsäure) und Pamidronsäure ((3-Amino-1-hydroxypropyliden)-Bisphosphonsäure), wobei n vorzugsweise 2 ist.
  • Zu weiteren Pyrophosphat-Analogstoffen gehören substituierte Pyrophosphat-Analogstoffe wie etwa Inositol-Diphosphat, Inositol-Triphosphat, Inositol-Tetraphosphat, Inositol-Pentaphosphat und Inositol-Hexaphosphat.
  • Derartige Pyrophosphat- und Imidodiphosphat-Verbindungen und Ähnliches können als basische Zusatzsalze wie etwa Natrium-, Kalium- und Magnesiumsalze präpariert werden. Man geht davon aus, dass die Verwendung eines basischen Zusatzsalzes wie etwa Magnesiumsalz, den Einsatzstoff reduziert und eine freiere Bewegung der Verbindung innerhalb des Körpers ermöglicht. Pyrophosphat-Verbindungen, Imidopyrophosphat-Verbindungen und Ähnliche können kovalent an andere Phosphate gebunden werden, was zur Bildung von Polyphosphaten oder Polyimidophosphaten führt. Eine oder mehrere Pyrophosphat-Analogstoffe können kombiniert verabreicht werden. Bei einer anderen Ausführungsform kann das Pyrophosphat analog mit einem Schutzwirkstoff verabreicht werden. Bei einer anderen Ausführungsform kann das Pyrophosphat analog mit einem neurologischen Wirkstoff und wahlweise mit einem Schutzwirkstoff verabreicht werden.
  • Schutzwirkstoffe
  • Zu den Schutzwirkstoffen, die bei einer Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens eingesetzt werden, gehören Bilirubin, Biliverdin, Carnosol, Quercetin, Myricetin, ein Bioflavinoid; eine Hämoverbindung wie Hemopexin, Lipopexin, ein Lipoprotein oder ApoE-2 und eine Hämooxygenase, wie etwa Hämooxygenase-1 oder Hämooxygenase-2, oder Biliverdin-Reduktase, eine Katalase, eine Peroxidase, ein DNA- oder RNA-Vektor, der eine Biliverdin-Reduktase kodiert, ein DNA- oder RNA-Vektor, der eine Hämooxygenase kodiert (z.B. ein DNA- oder RNA-Vektor, der eine Hämooxygenase-1 kodiert, oder ein DNA- oder RNA-Vektor, der eine Hämooxygenase-2 kodiert), ein DNA- oder RNA-Vektor, der eine Katalase kodiert, ein DNA- oder RNA-Vektor, der eine Peroxidase kodiert, oder eine Kombination davon. Biliverdin-Reduktase wird vorzugsweise mit Bilirubin verabreicht, da eine Biliverdin-Reduktase Bilirubin von Biliverdin regenerieren kann, nachdem Bilirubin oxidiert wurde und als ein Schutzwirkstoff fungiert. Biliverdin-Reduktase wird vorzugsweise in einer Kombination mit einer Hämooxygenase verabreicht. Zu Hämooxygenasen gehören auch rekombinante Hämooxygenasen. Vorzugsweise ist aber eine Hämooxygenase eine vom Menschen stammende Hämooxygenase.
  • In einer Ausführungsform können ein oder mehrere Schutzwirkstoffe in einer Kombination mit einer oder mehreren Pyrophosphat-Analogstoffen verabreicht werden. In einer weiteren Ausführungsform können ein oder mehrere Schutzwirkstoffe in einer Kombination mit einem oder mehreren neurologischen Wirkstoffen und mit einem oder mehreren Pyrophosphat-Analogstoffen verabreicht werden.
  • mAChR direkt oder indirekt beeinflussende Wirkstoffe
  • Die Erfindung stellt auch ein Verfahren zur Erhöhung der Wirksamkeit von einem oder mehreren Wirkstoffen, die direkt oder indirekt mAChR beeinflussen, vor. Zu den Wirkstoffen, die direkt oder indirekt mAChR beeinflussen, gehören Wirkstoffe, die (1) mAChR binden oder damit interagieren, um entweder eine durch einen mAChR umgewandelte Reaktion auszulösen oder um die Bindung an oder Interaktion mit mAChR zu reduzieren oder zu verhindern und/oder ein durch ein mAChR umgewandeltes Signal auszulösen, (2) die Konzentration der Wirkstoffe, die sich an mAChR binden oder damit interagieren zu verändern, um entweder eine durch einen mAChR umgewandelte Reaktion auszulösen oder um die Bindung an oder Interaktion mit mAChR zu reduzieren oder zu verhindern und/oder ein durch ein mAChR umgewandeltes Signal auszulösen oder (3) um die Fähigkeit der Wirkstoffe, die sich an mAChR binden oder damit interagieren zu verändern, um damit entweder eine durch einen mAChR umgewandelte Reaktion auszulösen oder um die Bindung an oder Interaktion mit mAChR zu reduzieren oder zu verhindern und/oder ein durch ein mAChR umgewandeltes Signal auszulösen. Zu derartigen Wirkstoffen gehören Anticholinesterase-Wirkstoffe, muskarinische Agonisten, muskarinische Antagonisten und allosterische Modifikatoren der Muskarinrezeptoren. Vorzugsweise bietet die Erfindung ein Verfahren zur Erhöhung der Wirksamkeit von Wirkstoffen, die entweder direkt oder indirekt eine Reaktion durch einen mAChR auslösen. Mehr bevorzugt verbessert das in der Erfindung verwendete Verfahren, die Wirksamkeit eines muskarinischen Agonisten oder eines Anticholinesterase-Wirkstoffes.
  • Muskarinische Rezeptoragonisten lösen direkt eine von mAChR geförderte Reaktion aus, indem sie sich mittels mAChR an ein Signal anbinden oder es umwandeln. Zu den bevorzugten muskarinischen Agonisten gehören Acetylcholine, Xanomeline und Ähnliches.
  • Ein muskarinischer Antagonist ist ein Wirkstoff, der teilweise oder gänzlich eine Verhinderung oder Umkehrung einer Wirkung eines muskarinischen Agonisten auf ein mAChR erwirken kann. Als Beispiele von muskarinischen Agonisten dienen Atropin, N-Methyl-Scopolamin, Quinuclidinyl-Benzilat, Pirenzepin und Ähnliches.
  • Cholinesterase hydrolisiert den Neurotransmitter Acetylcholine und induziert einen der Mechanismen, die für eine schnelle Depletion von Acetylcholin auf der synaptischen Spalte sorgt. Anticholinergika sind Cholinesterase-Inhibitoren und haben eine Erhöhung der Konzentration und einen längeren Verbleib von Acetylcholin im synaptischen Spalt zur Folge. Anticholinergika haben dadurch indirekt Auswirkungen auf mAChR, da sie sich auf die Konzentration und Dauer von Acetylcholin im synaptischen Spalt auswirken. Anticholinergika können ebenfalls direkt mit cholinergen Rezeptoren einschließlich mAChR zusammenwirken; mit Natriumionen- und Kaliumionenkanälen und haben Auswirkungen auf die Aufnahme, Synthese und Abgabe von Neurotransmittern. Bevorzugte Anticholinergika sind Aricept, Exelon, Metrifonate und ähnliche.
  • Ein allosterischer Effektor eines muskarinischen Acetylcholinrezeptors mAChR bindet oder wirkt mit einem anderen Bestandteil zusammen als des bindenden Bestandteils des muskarinischen Acetylcholinrezeptors mAChR und modifiziert die Fähigkeit des Agonisten der Antagonist eine Reaktion über einen muskarinischen Rezeptor auszulösen oder zu hemmen, ohne selbst eine Reaktion zu bewirken. Geeignete allosterische Effektoren von muskarinischen Agonisten sind Gallamin und Dynorphin. Bevorzugte allosterische Effektoren von mAChR sind Gallamin und Dynorphin.
  • Neurologische Wirkstoffe
  • Nach einer ersten Ausführungsform schlägt diese Erfindung ein Verfahren zur Steigerung der Wirksamkeit von neurologischen Wirkstoffen bei Patienten, die solche benötigen, vor, welches die Verabreichung eines Pyrophosphat-Analogons beinhaltet. In dieser Ausführungsform ergibt sich die gesteigerte Wirksamkeit des neurologischen Wirkstoffs aus dem Schutz des Muskarinrezeptors, der von dem Pyrophosphat-Analogons ausgelöst oder verursacht wird. In einer zweiten Ausführungsform beinhaltet das Verfahren die Verabreichung eines schützenden Wirkstoffs. In dieser zweiten bevorzugten Ausführungsform ergibt sich die gesteigerte Wirkung des neurologischen Wirkstoffs aus dem Schutz des Muskarinrezeptors, der von dem schützenden Wirkstoff ausgelöst oder verursacht wird. Bei beiden Ausführungsformen wird dem Patienten gleichzeitig ein neurologischer Wirkstoff verabreicht, ist im kurz zuvor verabreicht worden oder wird ihm bald verabreicht werden.
  • Ein neurologischer Wirkstoff fördert das Wachstum und den Bestand der Nervenzellen oder steigert die Aktivität funktionierender Zellen. Zu den bevorzugten Wirkstoffen gehören cholinerge Agonisten, allosterische Effektoren von mAChR, Cholesterinaseinhibitoren oder neurotrophische und neuritogene Faktoren, welche natürlich auftretenden Substanzen ähneln, die das Wachstum von Nervenzellen fördern. Zu den bevorzugten neurologischen Agenten gehören Ganglioside (wie GM-I-Gangliosid), Phosphatidylserine (PS), Nervenwachstumsfaktor (NGF), Neurotrophine 3, 4 und/oder 5 (NT-3, NT-4 und/oder NT-5) der Brain-Derived Neurotrophic Factor (BDNF), Fibroblasten-Wachstumsfaktoren (FGF, zum Beispiel Basis-FGF), Insulin, insulinartige Wachstumsfaktoren (IGF-1 und/oder IGF-2), ziliare neurotrophische Faktoren (CNTF), transformierender Wachstumsfaktor, epidermaler Wachstumsfaktor, aktivitätsabhängigeer Wachstumsfaktor, Thrombozyten-abgeleiteter Wachstumsfaktor, Neurokine, Wachstumsfaktor GDNF (glia-derived neurotrophic factor), Protease-Nexin I und cholinergen Faktoren wie Phosphoethanolamin und Schilddrüsenhormon T.3 und DNA- oder RNA-Vektoren oder -Plasmide, welche ein oder mehrere Proteine oder Nervenwachstumsfaktoren codieren. Plasmide und Vektoren zur Weitergabe einer Codierungssequenz an ein Gewebe eines Säugetiers entsprechen dem Stand der Wissenschaft.
  • Durch Metalle verursachte Krankheiten
  • Das erfindungsgemäße Verfahren ist geeignet zur Behandlung oder Vorbeugung von Krankheiten und Beschwerden, die von Metallen verursacht oder hervorgerufen werden, wie Krebs oder Vergiftungen. Hierbei handelt es sich um Metalle wie As, Co, Cr, Ni, Hg, Pb, Fe, Cu, V und Cd. Das heißt, nach dem Verfahren der Erfindung können Vergiftungen durch (zum Beispiel) Blei oder Quecksilber sowie Eisen behandelt oder vorgebeugt werden. In einer Ausführungsform können mit dem Verfahren der Erfindung ZNS-Krankheiten oder Störungen behandelt oder vorgebeugt werden, welche durch Metalle verursacht oder hervorgerufen werden. Nach einer anderen Ausführungsform können mit dem Verfahren der Erfindung Krankheiten oder Störungen behandelt oder vorgebeugt werden, die nicht das ZNS betreffen aber von Metallen verursacht oder hervorgerufen werden, wie Herz-, Gefäß- und Drüsenleiden. Nach einer anderen Ausführungsform lindert das Verfahren der Erfindung die Vergiftung eines Patienten durch mindestens ein Metall. Nach einer weiteren Ausführungsform schützt das Verfahren der Erfindung einen Patienten vor mindestens einem krebserregenden Metall. Nach einer anderen Ausführungsform senkt das Verfahren der Erfindung die giftigen Auswirkungen von Metallionen auf Menschen, vor allem die toxische Wirkung von Fe++, Hg++, Cd++, Cu++, As++ und Pb++-Ionen.
  • Zufuhr von Wirkstoffen
  • Das Verfahren gemäß der Erfindung kann eine Formulierung der Zusammensetzungen oder Mischungen als pharmazeutische Zusammensetzungen beinhalten sowie die Verabreichung dieser pharmazeutischen Zusammensetzungen an Säugetieren, einschließlich Menschen in einer Vielfalt von Darreichungsformen entsprechend der ausgewählten Verabreichungsform. Die Zusammensetzungen werden bevorzugt als eine oder mehrere Dosen verabreicht und zwar in einer für den am gewünschten Wirkungsort ausreichenden Menge des Wirkstoffs.
  • Die Dosis für Menschen und andere Säugetiere kann zwischen ca. 0,001 mg/kg und bis zu 100 mg/kg schwanken, vorzugsweise von ca. 0,01 mg/kg bis zu 10 mg/kg, vorzugsweise von ca. 0,1 mg/kg bis zu 1–10 mg/kg.
  • Das Verfahren der Erfindung sieht den Schutz der pharmakologischen Wirkstoffe in der Zubereitung vor. Dazu gehören die pharmakologischen Wirkstoffe für therapeutische, diagnostische und sonstige Zwecke.
  • Die Zusammensetzungen können mittels bekannter Methoden verabreicht werden, oral, intranasal, parenteral (einschließlich subkutane Injektion, intravenös, intramuskulär, intrasternal oder per Infusion), mit Inhalationsspray, dermal, transdermal, intrathekal, intracerebroventrikulär, bucal, sublingual, topisch durch Absorbierung durch die Schleimhaut oder Haut oder rektal, in Dosierungseinheiten die konventionelle, ungiftige und pharmakologisch unbedenkliche Träger, Zusatzstoffe oder Medien beinhalten. Die pharmazeutische Zusammensetzungen der Erfindung können in Darreichungsformen als Suspension oder als Tabletten zur oralen Einnahme, Nasenspray, Augentropfen, Cremes, sterile Präparate zur Injektion, wie etwa sterile injizierbare wässrige oder ölige Suspensionen oder Zäpfchen.
  • Retardformen (controlled oder sustained release systems) können ebenfalls angewendet werden. Zum Beispiel können die Zusammensetzungen Polymere oder andere Stoffe beinhalten, welche die Verabreichung mit Retardformen begünstigen. Retardformen können Polymerscheiben, wie Ethylen-Vinylazetat-Scheiben, Mikrosphären und Copolymere. Bevorzugte Polymere für Retardformen sind Poly-Lactid-Co-Glycolide und Ethylen-Vinylacetat-Copolymerisate.
  • Zur oralen Einnahme als Suspension können die Zusammensetzungen nach den üblichen und bekannten pharmazeutischen Verfahren hergestellt werden. Die Zusammensetzungen können als Hilfsstoff mikrokristalline Zellulose enthalten, Alginsäure oder Natriumalginat als Suspensionsmittel, Methylzellulose als Verdickungsmittel sowie Süß- und Aromastoffe. Als Tabletten zur sofortigen Verabreichung können die Zusammensetzungen übliche Stoffe wie mikrokristalline Zellulose, Stärke, Magnesiumstearat und Laktose oder andere Auszugsstoffe, Bindemittel, Streckmittel, Zersetzungsmittel, Lösungsmittel und Schmiermittel enthalten.
  • Zusätzlich zu den typischen pharmakologischen Verfahren zur oralen Verabreichung können die nach dem Verfahren der Erfindung vorgesehenen Wirkstoffe auch als Zusatzstoff von Nahrungsmitteln dargereicht werden. Dieser Zusatzstoff von Nahrungsmitteln kann auch andere Zutaten enthalten, die für Nahrungsmittel oder Speisen üblich sind, wie etwa Aromastoffe, Stabilisatoren und ähnliches.
  • Zur Verabreichung per Inhalation oder Spray können die Zusammensetzungen nach den bei pharmakologischen Rezepturen üblichen Techniken hergestellt werden. Die Zusammensetzungen können als Lösungen in Salzlösung, unter Verwendung von Benzylalkohol oder anderen entsprechenden Konservierungsstoffen, Absorptionsbeschleuniger zur Förderung der Bioverfügbarkeit, Fluorkohlenwasserstoffe oder andere übliche lösungsvermittelnde Stoffe oder Dispergiermittel enthalten.
  • Als Lösungen oder Suspensionen zur Injektion können die Zusammensetzungen entsprechend der nach dem Stand der Wissenschaft üblichen Verfahren zusammengesetzt werden, wobei die entsprechenden Dispergier-, Netz-, oder Suspensionsmittel verwendet werden, wie etwa sterile Öle, einschließlich synthetische Mono- oder Diglyceride und fettige Säuren, einschließlich Ölsäure.
  • Bei intranasaler Verabreichung können die Zusammensetzungen entsprechend der nach dem Stand der Wissenschaft üblichen Methoden hergestellt werden. Dies bedeutet, das die intranasale Verabreichung des pharmazeutischen Präparats in einer Vielfalt von Formen, wie Pulver, Spray oder Nasentropfen erfolgen kann.
  • Bei transdermaler Verabreichung können die Zusammensetzungen entsprechend der nach dem Stand der Wissenschaft üblichen Verfahren hergestellt werden. Die Zuführung des Präparats durch die Haut kann nach den wissenschaftlich bekannten Verfahren erfolgen, einschließlich transdermale Pflaster, als Salbe, als iontophoretisches Pflaster oder Applikationssystem und ähnliches.
  • Bei rektaler Verabreichung als Zäpfchen können die Zusammensetzungen mit entsprechenden nicht reizenden Trägerstoffen hergestellt werden, wie etwa Kakaobutter, synthetische Glycerinester oder Polyethylenglykol, die bei Raumtemperatur fest sind und sich im Enddarm verflüssigen oder auflösen und den Wirkstoff freigeben.
  • Die bevorzugten Verabreichungsformen sind oral, parenteral sowie intravenös, intramuskulär, intraokular oder subkutan.
  • Lösungen oder Supensionen der Zusammensetzungen können mit Wasser, isotonischer Salzlösung (PBS) und wahlweise mit ungiftigen Tensiden hergestellt werden. Dispersionen können auch mit Glycerin, flüssigem Polyethylen, Glykol, DNA, Pflanzenölen, Glyzerintriacetat und daraus bestehenden Mischungen zubereitet werden. Bei normaler Lagerung und Verwendung können diese Zubereitungen einen Konservierungsstoff enthalten, um die Verbreitung von Mikroorganismen zu verhindern.
  • Zur pharmazeutische Verabreichungsform der Injektion oder Infusion können sterile wässrige Lösungen oder Dispersionen oder sterile Pulver mit einem aktiven Wirkstoff verwendet werden, die für die Herstellung unvorbereiteter steriler injizierbarer oder infusionsfähiger Lösungen geeignet sind. In jedem Fall ist die endgültige Dosierungsform steril, flüssig und entsprechend der Herstellungs- und Lagerbedingungen beständig. Der flüssige Träger oder das Medium kann eine flüssiges Lösungs- oder Dispersionsmittel sein, einschließlich Wasser, Ethanol, Polyol wie Glycerin, Propylenglykol der flüssige Polyethylenglykole und ähnliches, Pflanzenöle, ungiftige Glycerylester und entsprechende Mischungen davon. Ein angemessener Flüssigkeitsgrad kann zum Beispiel durch die Bildung von Liposomen erzielt werden, im Fall der Dispersion durch die Erzielung der erforderlichen Partikelgröße oder durch die Verwendung ungiftiger Tenside. Die Verhinderung des Auftretens von Mikroorganismen kann durch die Verwendung verschiedener antibakterieller und antifungaler Wirkstoffe erreicht werden, zum Beispiel PHB-Ester, Chlorbutanol, Phenol, Sorbinsäure, Thiomersal und ähnliches. In vielen Fällen ist die Verwendung isotonsicher Wirkstoffe wie Zucker, Puffer oder Natriumchlorid vorteilhaft. Die verlängerte Absorption der injizierbaren Zusammensetzungen kann mit Hilfe von Wirkstoffen erzielt werden, welche die Absorption verzögern, zum Beispiel Aluminum-Monostearat-Hydrogel und Gelatine.
  • Sterile injizierbare Lösungen werden hergestellt indem die Zusammensetzungen in der angemessenen Menge mit verschiedenen anderen erforderlichen Inhaltsstoffen vermischt werden, worauf eine Filtersterilisation folgt. Bei sterilen Pulvern für die Herstellung von sterilen injizierbaren Lösungen sind die bevorzugten Verfahren Vakuum- und Gefriertrocknung, welche ein Pulver des aktiven Wirkstoffs und aller anderen erwünschten Bestandteile ergeben, die die filtersterilisierte Lösung enthält.
  • Zufuhr von Wirkstoffen zum Gehirn
  • Die Zufuhr von Wirkstoffen, z.B. schützenden Wirkstoffen, ein Pyrophosphat-Analogon, ein Wirkstoff, der direkt oder indirekt einen mAChR beeinflusst und/oder ein neurologischer Wirkstoff gemäß des Verfahrens der Erfindung, schließt die Verabreichung von Wirkstoffen an Säugetiere in einer Weise ein, die es den Wirkstoffen ermöglicht, auf das Zentralnervensystem zu wirken. Verschieden Wirkstoffe, die für das Verfahren der Erfindung vorteilhaft sind, können vom Blut aufgenommen werden und die Blut-Hirn-Schranke überwinden.
  • Jedoch können manche Wirkstoffe, die für das Verfahren der Erfindung vorteilhaft sind, die Blut-Hirn-Schranke nicht oder nur schwer überwinden. Diese Wirkstoffe können als "Prodrugs" verabreicht werden, welche die Blut-Hirn-Schranke überwinden, und bei oder nach Eindringen in das Zentralnervensystem verwandelt sich die Prodrug in den aktiven Wirkstoff. Wirkstoffe, welche die Blut-Hirn-Schranke ohne Schwierigkeiten überwinden können, können auch als Prodrugs verabreicht werden.
  • Um den Wirkstoff dem ZNS zuzuführen, kann der Wirkstoff allein oder in Kombination mit anderen Substanzen mit den üblichen und bekannten intrathekalen und intracerebrovaskulären Verabreichungsmethoden als pharmazeutisches Präparat dem Rückenmark und den Hirnbläschen zugeführt werden. Diese pharmazeutischen Präparate können auch in die Nasenhöhle, unter die Zunge oder in die Augen verabreicht werden. Die Zusammensetzung kann intranasal, sublingual oder konjunktival als ein Nasenspray als Puder oder in flüssiger Form verabreicht werden, als Nasentropfen, Gel oder Salbe, durch ein Rohr oder Katheter, mit Spritze, Kompresse oder als submukosale Infusion. Der Wirkstoff kann mit einem Polymer oder einer anderen Substanz zur Retardverabreichung des Wirkstoffs zugeführt werden. Insbesondere können Wirkstoffe durch intranasale Verabreichung dem Hirn zugeführt werden, wie beschrieben in X.-Q. Chen et al. (1998) J. Alzheimer's Disease 1: 35–44 und W. H. Frey II et al. (1997) Drug Delivery 4: 87–92.
  • Die optimale Konzentration des aktiven Wirkstoffs wird jeweils von dem spezifischen verwendeten Wirkstoff abhängen, den Eigenschaften des Patienten und der Art der Krankheit und den Bedingungen unter denen die Behandlung stattfindet.
  • Der Träger des Präparats kann jedes Material sein, welches im Übrigen pharmazeutisch anerkannt und mit den aktiven Bestandteilen des Präparats kompatible ist. Falls der Träger flüssig ist, ist es von Vorteil, dass der Träger hypotonisch oder isotonisch mit nasalen, oralen oder konjunktivalen Flüssigkeiten ist und einem pH-Wert zwischen 4,5–7,5.
  • Falls der Träger in Pulverform verabreicht wird, ist es vorteilhaft, dass der Träger sich ebenfalls in einem ungiftigen PH-Bereich bewegt.
  • Das pharmazeutische Präparat kann als Pulver, Granulat, Lösung, Salbe, Creme, Spray, Pulver, Tropfen oder in Retardform wie Polymer-Scheiben verabreicht werden. Die Lösung kann steril, isotonisch oder hypotonisch sein oder sonst wie zur Verabreichung durch Injektion oder anderweitig geeignet. Zusätzlich zu dem Wirkstoff kann die Lösung sonstige Hilfsstoffe, Puffer, Konservierungsstoffe und Salze enthalten. In Pulverform oder als Granulat kann das pharmazeutische Präparat mit einer Lösung kombiniert werden oder mit verdünnenden, dispergierenden oder oberflächenaktiven Wirkstoffen. Lösungen wie Nasen- oder Augentropfen können Antioxdationsmittel, einen Puffer oder ähnliches enthalten. Weiter Polymere zur Retardverabreichung können Zur Regulierung der Zufuhr des Wirkstoffs verwendet werden.
  • BEISPIELE
  • Beispiel 1 – Schutz von muscarinischen
  • Acetylcholin-Rezeptoren (mAChR) in zellfreien Systemen Materialien und Methoden
  • Membran-mAChR-Präparation
  • MAChR-reiche Membranen wurden mittels einer Modifikation der von Marks and Collins verwendeten Methode (Characterization of nicotine binding in mouse brain and comparison with the binding of a-bungarotoxin and quinuclindinyl benzilate, Mol. Pharmacol. 22: 544–564, 1982) präpariert. Hirnmasse des frontalen Cortex von nicht dementen Erwachsenen wurde in 9 Vol. 50 mM Tris-HCl, pH 7,4 homogenisiert, mit fünf Durchgängen und einem motorgetriebenen Glas/Teflon-Homogenisierer. Das Homogenat wurde zentrifugiert bei 27 000 g für 20 min bei 4°C, und der Überstand in 9 Vol. kaltem deionisierten Wasser resuspendiert und danach in 5 Durchgängen homogenisiert. Die Resuspension wurde bei 37°C 5 Minuten lang inkubiert und dann wie zuvor zentrifugiert. Der Überstand wurde erneut wie oben resuspendiert, inkubiert und zentrifugiert. Abschließend wurde der Überstand gewogen, resuspendiert bei 15% Gewicht zu Volumenverhältnis (w/v) in 50 mM Tris-HCl-Puffer, in kleine Portionen geteilt, in flüssigem Stickstoff eingefroren und bei –70°C für folgende Untersuchungen gelagert, um die Inhaltsstoffe und Bindefähigkeit zu prüfen. Vor der Verwendung bei dem Bindeversuch, wurde das aufgetaute Membranpräparat kurz mit 10 Durchgängen im Glass/Glass-Homogenisierer rehomogenisiert. Ein typisches mAChR-Membranpräparat band 300 pmol [3H] Quinuclidinyl-Benzilat-([3H]QNB)/g Protein.
  • Inhibitorpräparation
  • Graue Hirnsubstanz aus der vorderen Hirnrinde aus Fällen mit AD wurde in 9 Vol mit 1% Trifluoressigsäure (TFS) 40 s lang bei 4°C in einem Waring-Mischer homogenisiert, dann bei 1200 g 10 Minuten bei 4°C zentrifugiert. Die sich daraus ergebende überstehende Fraktion wurde bei 11 000 g 100 min lang bei 4°C zentrifugiert. Die bei 11 000 g überstehende Fraktion wurde bei 100 000 g 100 min lang bei 4°C zentrifugiert. Danach wurde die bei 100 000 g überstehende Fraktion aufkonzentriert und auf das halbe ursprüngliche Volumen mit TFS w = 0,1% resuspendiert. Die bei 100 000 g überstehende Fraktion wurde an eine Spectra/Por-3-Dialysemebrantasche (3500 Dalton-Cutoff) umgefüllt und gegen 20 Vol mit 0,1% TFS bei 4°C 24 Std. lang unter leichtem Umrühren dialysiert. Die sich daraus ergebende < 3500 Da-Fraktion (Dialysat) wurde mit einem SpeedVac auf die Hälfte des ursprünglichen Gewebevolumens konzentriert. Die < 3500 Da-Fraktion (endogener Inhibitor) wurde dann in flüssigem Stickstoff gefroren und bei –70°C für nachfolgende Analysen gelagert, um die Proteinzahl und die Inhibitoraktivität zu bestimmen. Die Proteinaktivität wurde mit der Bicinchoninsäure (BCS)-Proteinanalysemethode gemessen, die im Wesentlichen von Smith et al. beschrieben wurde (Measurement of protein binding using bicinchonic acid, Ann. Biochem. 150: 76–85, 1985). Eine typische Inhibitorpräparation enthielt etwa 4 mg/ml Protein und ungefähr die doppelte Menge der im ursprünglichen Gewebe gefundenen Inhibitorkonzentration.
  • Bestimmung der Inhibitoraktivität
  • Die Inhibitoraktivität wurde mit einer modifizierten Methode nach Fields et al. bestimmt (Cardiac muscarinic receptors, J. Biol. Chem. 253: 3251–3258, 1978), um die Bindung von [3H]QNB, einem mAChR-Antagonisten, oder [3H]-Oxotremorin M, einem mAChR-Agonisten, zu messen.
  • Im Allgemeinen bestanden die Bindungsbedingungen aus 50 mM Tris-HCl, pH 7,4 bei 37°C, 10 mM reduziertem Glutathion (GSH), einer 75/ml Membran und 2 × 10–10 M [3H]QNB oder 3 nM [3H]-Oxotremorin-M, mit und ohne Zusatz eines Inhibitors. Um auf unspezifische Bindungen zu prüfen, wurde 12,5 μM Atropinsulfat (ein mAChR-Antagonist) zusätzlich in mehrere Röhrchen gegeben. Die Menge der spezifischen Bindungen ergab sich aus der Menge der Gesamtbindungen abzüglich der Menge der unspezifischen Bindungen.
  • Pyrophosphat, Imidodiphosphat, Adenylylimidodiphosphat, Guanylimidodiphosphat, und Tripolyphosphat wurden in destilliertem Wasser gelöst. Bilirubin, Biliverdin und Häm wurden in DMSO gelöst. Camosol, Myricetin und Quercetin wurden in Ethanol gelöst. Katalase und Peroxidase wurden in einer wässrigen, bevorzugt gepufferten Lösung gelöst.
  • Es wurde allen anderen Reaktionskomponenten in jedem Röhrchen genug Wasser hinzugegeben, so dass sie insgesamt 4 ml ergaben. Die Bindungsreaktion wurde durch Zugabe von [3H]QNB oder [3H]-Oxotremorin-M eingeleitet, wobei die Röhrchen kurz gemischt und dann bei 37°C für [3H]QNB oder bei Raumtemperatur für [3H]-Oxotremorin-M inkubiert wurden. Die Reaktionszeit für [3H]QNB betrug in den meisten Experimenten eine Stunde. In einigen Experimenten wurde das mAChR vorher entweder mit dem endogenen LMW-Inhibitor oder Häm plus Peroxid bei vorhandenem oder nicht vohandenen therapeutischen Agens, das getestet wurde, inkubiert. Die Auswirkung des therapeutischen Agens auf die Rezeptorfunktion wurde dann in einer Bindungsanalyse bestimmt, die für [3H]QNB bei 37°C 40 Min. lang und [3H]-Oxotremorin-M bei Raumtemperatur 20 Min. lang ausgeführt wurde. Nach 60 Min. wurde die Bindungsreaktion durch Zugabe von 5 ml kaltem 50 mM Tris-Puffer, pH 7,4, in jedes Röhrchen und Abkühlung der Röhrchen in einem Eisbad beendet. Die Inhalte der Röhrchen und eine 15 ml Spülung kalten 50 mM Tris-Puffers, ph 7,4, wurden über ein Whatman GF/B Glasfaserfilter mit einem Brandel-Harvester gegeben. Die Filter wurden in ein Optiflour-Szintillationspulver gelegt, um das Tritium in einem Beckman LS-6500 Szintillationszähler zu bestimmen.
  • Ergebnisse
  • Die sich aus den oben dargelegten Methoden ergebenden Daten und die in den 1–20 dargestellten Ergebnisse werden unten genauer erläutert.
  • Pyrophosphat:
  • Pyrophosphat schützt das mAChR davor, durch den LMW-Inhibitor oder durch die Kombination von Häm und Peroxid inaktiviert zu werden. Pyrophosphat schützte den Rezeptor sowohl vor dem Verlust von Antagonisten (3H-QNB)-Bindungen (1 und 2) und Agonist (3H-Oxotremorin M)-Bindungen (3). Ungefähr 1 μM Pyrophosphat bietet 50% Schutz. Pyrophosphat schützt das mAChR auch vor Schäden durch PbCl2. Ungefähr 57 μM Pyrophosphat bietet 50% Schutz (20).
  • Imidodiphosphate:
  • Imidodiphosphat (4), Guanylimidodiphosphat (5) und Adenylylimidodiphosphat (6) schützen das mAChR alle davor, durch den LMW-Inhibitor inaktiviert zu werden.
  • Polyphosphate:
  • Polyphosphate, wie etwa Tripolyphosphat (7), schützen das mAChR davor, durch den LMW-Inhibitor inaktiviert zu werden.
  • Bisphosphonate:
  • Bisphosphonate, wie etwa Pamidronat (19), schützen das mAChR davor, durch den LMW-Inhibitor inaktiviert zu werden.
  • Bilirubin und Biliverdin:
  • Bilirubin schützt den mAChR gegen eine Inaktivierung durch LMW-Hemmer oder durch die Kombination von Häm und Peroxyd. Ca. 0,7 μM Bilirubin bieten einen 50%igen Schutz des Rezeptors gegen einen Verlust der Antagonisten-(3H-QNB)-Bindung (8 und 9) und 1,9 μM bieten einen 50%igen Schutz gegen einen Verlust der Agonisten-(3H-Oxotremorin M)-Bindung (10). Biliverdin gewährleistet bei einer Dosis von 3 μM einen 50%igen Schutz des mAChR (11).
  • Carnosol, Quercetin und Myricetin:
  • Carnosol (12), Quercetin (13) und Myricetin (14) schützten den mAChR gegen eine Inaktivierung. Carnosol bot bei einer Dosis von 1 μM einen 100%igen Schutz, während Quercetin und Myricetin bei 0,24 μM bzw. 0,4 μM einen 50%igen Schutz gewährleisteten.
  • Katalase und Peroxydase
  • Katalase schützte den mAChR gegen eine Inaktivierung durch LMW-Hemmer oder durch die Kombination von Häm und Peroxyd (15 bzw. 16). Bereits 0,34 Einheiten/mL Katalase führten zu einem 50%igen Schutz gegen eine Inaktivierung durch Häm und Peroxyd.
  • Peroxydase, insbesondere Glutathionperoxydase, schützte den mAChR gegen eine Inaktivierung durch LMW-Hemmer oder durch die Kombination von Häm und Peroxyd (17 bzw. 18). Eine Dosis von 0,5 Einheiten/mL gewährleistete einen 71%igen Schutz gegen eine Inaktivierung durch Häm und Peroxyd.
  • Schlussfolgerung
  • Die Ergebnisse zeigen, dass Pyrophosphat, Imidodiphosphate, Polyphosphate, Bisphosphonate, Bilirubin, Biliverdin, Carnosol, Quercetin und Myricetin Rezeptoren schützen und die Fähigkeit von Wirkstoffen erhöhen, mit Rezeptoren eine Bindung einzugehen. Die Ergebnisse zeigen insbesondere die Fähigkeit dieser Wirkstoffe, einen Muskarinrezeptor gegen die schädlichen Wirkungen des endogenen LMW-Hemmers sowie von Häm und Metallen zu schützen und die Bindungsfähigkeit der Muskarin-Agonisten und -Antagonisten mit dem mAChR zu erhöhen. Dies lässt vermuten, dass die Wirkstoffe wirksam eingesetzt werden können, um andere Rezeptoren zu schützen und die Wirksamkeit anderer Wirkstoffe zu steigern.
  • Da der mAChR für Gedächtnis und Lernen eine grundlegende Rolle spielt, zeigt der spezifische Nachweis, dass diese Wirkstoffe den mAChR des menschlichen Gehirns gegen Inaktivierung schützen und die Agonistenbindung erhöhen können, dass diese Wirkstoffe therapeutisches Potenzial für die Behandlung von kognitiven Erkrankungen und Gedächtnisstörungen haben, darunter auch Alterserkrankungen, wie z.B. Alzheimer.
  • Beispiel 2: Schutz des mAChR in der Zellkultur
  • Technisch gibt es verschiedene Systeme zur Bestimmung der Schutzwirkung für den mAChR in der Zellkultur. Diese Zellkultur-Systeme können eingesetzt werden, um festzustellen, ob der mAChR gemäß der Methode der Erfindung gegen schädliche Wirkstoffe oder Bedingungen geschützt wird. Wird beispielsweise ein mAChR-Antagonist oder -Agonist allein oder in Kombination mit einem oder mehreren schützenden Wirkstoffen und/oder mit einem oder mehr Pyrophosphat-Analogen zugegeben, ist es mit entsprechenden Methoden möglich festzustellen, ob der mAChR durch diesen oder diese Schutzstoffe und/oder dieses oder diese Pyrophosphat-Analoge geschützt wird.
  • Beispiel 3: Schutz des mAChR-Rezeptors im Tierversuch
  • Technisch gibt es verschiedene Systeme zur Bestimmung der Schutzwirkung für den mAChR im Tierversuch. Diese Tierversuche können eingesetzt werden, um festzustellen, ob der mAChR gemäß der Methode der Erfindung geschützt wird. Wird beispielsweise ein mAChR-Antagonist oder -Agonist allein oder in Kombination mit einem oder mehr schützenden Wirkstoffen und/oder mit einem oder mehr Pyrophosphat-Analogen zugegeben, ist es mit entsprechenden Methoden möglich festzustellen, ob der mAChR durch diesen oder diese Schutzstoffe und/oder dieses oder diese Pyrophosphat-Analoge geschützt wird.
  • Beispiel 4: Erhöhte Wirksamkeit neurotosischer Wirkstoffe in Modellsystemen
  • Technisch gibt es verschiedene Modellsysteme zur Bestimmung der Wirksamkeit neurologischer Wirkstoffe. Diese Modellsysteme können eingesetzt werden, um festzustellen, ob die Wirksamkeit eines neurologischen Wirkstoffs durch das erfindungegemäße Verfahren gesteigert wird. Werden beispielsweise ein oder mehrere neurologische Wirkstoffe allein oder in Kombination mit einem oder mehr schützenden Wirkstoffen und/oder mit einem oder mehr Pyrophosphat-Analogen zugegeben, ist es mit entsprechenden Methoden möglich, festzustellen, ob die Wirksamkeit dieses oder dieser neurologischen Wirkstoffe durch die Gabe mit einem oder mehr der Schutzstoffen und/oder mit einem oder mehr der Pyrophosphat-Analoge im Rahmen der Parameter des Modellsystems gemäß den entsprechenden Fachtechniken gesteigert wird.
  • Es wird darauf hingewiesen, dass die in dieser Beschreibung und den Patentansprüchen in der Anlage verwendeten Singularformen "ein/eine" und "der/die/das" den Plural der benannten Sache mit einschließen, es sei denn, der Kontext schließt dies aus. Wird z.B. ein Präparat als "eine Verbindung" enthaltend beschrieben, dann schließt dies eine Mischung von zwei oder mehr Verbindungen ein. Des Weiteren ist zu beachten, dass das Wort "oder" im Allge meinen im einschließenden Sinn von "und/oder" verwendet wird, es sei denn der Kontext schließt dies eindeutig aus.

Claims (9)

  1. Verwendung von zumindest einem Pyrophosphatanalogon, umfassend die Struktur:
    Figure 00370001
    worin jedes X unabhängig O, CH2, NH oder S ist; R1 H, eine kleine Alkylgruppe, Guanyl, Adenylyl, Glycerol, Acylglycerol, Diacylglycerol, Serin, Threonin, Tyrosin, Arachidonyl, -PO(OH)(OR2) oder -(PO(OH)O)m-PO(OH)(OR2) ist und m 1–3 ist; R2 H, eine kleine Alkylgruppe, Guanyl, Adenylyl, Glycerol, Acylglycerol, Diacylglycerol, Serin, Threonin, Tyrosin oder Arachidonyl ist und n 1–900 ist; oder die Struktur:
    Figure 00370002
    worin n = 2–4; X O, RCR1, CR, C (n = 4), CH (n = 3) oder CH2 (n = 2), NH, N, S ist; und R und/oder R1 H, OH, eine kleine Alkylgruppe oder (CH2)mNH2 ist, worin m = 1–6; oder ein Dinucleosid-5-5'-pyrophosphat, ein Cyclopyrophosphat von Purin, ein Pyrimidinacyclonucleosid; oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung der Alzheimer-Krankheit, von Stress aufgrund von Metallen oder oxidativem Stress, kognitiver Erkrankungen oder Gedächtnisstörungen, die zumindest teilweise durch die Dysfunktion oder die Alteration eines Muskarinrezeptors verursacht werden.
  2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei der Muskarinrezeptor ein M1- oder M2-Muskarinrezeptor ist.
  3. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 oder 2, wobei das Pyrophasphatanalogon Pyrophosphat, Imidodiphosphat, Guanylimidodiphosphat, Adenylylimidodiphosphat oder ein Bisphosphonat umfaßt.
  4. Verwendung nach Anspruch 3, wobei das Pyrophasphatanalogon Etidronsäure, Pamidronsäure oder eine Kombination davon umfaßt.
  5. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, ferner umfassend die Kombinierung irgendeines darin definierten Pyrophosphatanalogons mit mindestens einem von Bilirubin, Biliverdin, Carnosol, Quercetin, Myricetin, einem Bioflavinoid, einer Kombination davon oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz davon.
  6. Verwendung nach Anspruch 5, ferner umfassend die Kombinierung des Pyrophosphatanalogons mit mindestens einem oder mehreren von Hämoxygenase, einem Vektor, der eine Hämoxygenase codiert, Hämoxygenase-1, einem Vektor, der eine Hämoxygenase-1 codiert, Hämoxygenase-2, einem Vektor, der eine Hämoxygenase-2 codiert, einer Biliverdinreduktase, einem Vektor, der eine Biliverdinreduktase codiert, einer Katalase, einem Vektor, der eine Katalase codiert, einer Peroxidase, einem Vektor, der eine Peroxidase codiert oder einer Kombination davon.
  7. Verwendung nach Anspruch 5, ferner umfassend die Kombinierung des Pyrophosphatanalogons mit einem Hämbindungsprotein.
  8. Verwendung nach Anspruch 7, wobei das Hämbindungsprotein Hämopexin, ein Lipoprotein oder eine Kombination davon umfaßt.
  9. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei die Verbindung
    Figure 00390001
    ist und n 1–6 ist.
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