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Gebiet der
Erfindung
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Die
vorliegende Erfindung betrifft ein nicht-invasives Verfahren und
eine Vorrichtung zur Vorauswahl des Arzneistoffabgabeprofils eines
Arzneistoffes durch Steuerung der Konzentration von Ionen, die dem
Reservoir, das den abzugebenden Arzneistoff enthält, zugesetzt werden oder darin
bereits vorhanden sind, wobei diese Ionen mit den Arzneistoffionen in
bezug auf den Strom in Konkurrenz treten.
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Hintergrund
der Erfindung
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Iontophoretische
Arzneistoffabgabesysteme haben in den letzten Jahren zunehmend an
Bedeutung als Mittel zur Abgabe von Arzneistoffen gewonnen. Derzeit
gibt es zwei Typen von transdermalen Arzneistoffabgabesystemen,
d. h. passive und iontophoretische. Passive Pflastersysteme geben
geringe und relativ lipophile Arzneistoffe durch die Haut des Patienten
aufgrund von Diffusion ab. Ein Beispiel hierfür ist die Anwendung des Duragisic®-Pflasters, das
das narkotische Analgetikum Fentanyl freisetzt, um eine Schmerzlinderung
zu erreichen. Andererseits geben iontophoretische Systeme einen
Arzneistoff durch die Haut des Patienten ab, indem sie sich einer
elektromotorischen Kraft (Iontophorese) bedienen, um ionisierbare
Substanzen (Arzneimittel/Arzneistoffe) in die Haut des Patienten
zu bringen, so dass sie durch benachbarte Gewebe und Blutgefäße resorbiert
werden können.
Die Iontophorese erlaubt somit den Transport von geladenen und hydrophilen Arzneistoffen,
die durch passive Diffusion relativ schlecht abgegeben werden können, durch
die Haut. Transdermale Systeme bieten Vorteile, die durch andere
Verabreichungsarten, beispielsweise durch eine hypodermale Injektion,
die für
den Patienten mit Schmerzen, Infektionsgefahr und Verletzungsgefahr verbunden
ist, keinesfalls erreichbar sind. Eine Iontophorese bietet auch
gegenüber
einer oralen Verabreichung Vorteile insofern, als eine kontinuierliche und
längere
Abgabe erreicht werden kann. Außerdem
können
eine Inaktivierung des Arzneimittels, Wechselwirkungen mit Nahrungsmitteln,
eine Verstoffwechselung bei einem vorherigen Durchgang durch die
Leber und gastrointestinale Nebenwirkungen vermieden werden.
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Herkömmliche
iontophoretische Vorrichtungen, wie sie beispielsweise in den US-Patenten
4 820 263 (Spevak et al.), 4 927 408 (Haak et al:) und 5 084 008
(Phipps) beschrieben sind, betreffen die transdermale Abgabe eines
Arzneistoffes oder Arzneimittels durch Iontophorese. Grundlegend
bestehen herkömmliche
iontophoretische Vorrichtungen aus einer Stromquelle, die mit zwei
Elektroden, einer Anode und einer Kathode, verbunden sind und die
in individuellem, ionischem Kontakt mit einem Elektrolyten oder
einem Arzneistoffreservoir stehen, das wiederum in Kontakt mit der
durch die iontophoretische Vorrichtung zu behandelnden Haut steht.
Beim Anschalten des Stroms wird elektrische Energie zur Unterstützung des
Transports von ionischen Molekülen durch
die Haut in den Körper
mittels ionischer Leitung verwendet.
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Im
allgemeinen ist der Fluss eines Arzneistoffes durch die Haut aus
einer iontophoretischen Vorrichtung proportional zum Strom, so dass
eine Möglichkeit
zur Erzielung eines veränderten
Flusses oder veränderter
Arzneistoffabgabeprofile darin besteht, den Strom zu variieren.
Wenn es beispielsweise erwünscht
ist, einen bolusartigen (oder mit einem Maximum versehenen) Fluss
zu verabreichen, müsste
man den Strom zuerst erhöhen
und nach Erreichen des Bolus anschließend den Strom verringern. Jedoch
gestaltet sich durch Veränderung
des Stroms die Iontophorese-Steuereinheit komplizierter und die Wahrscheinlichkeit,
dass der Patient die Veränderungen
des verabreichten Stroms merkt, nimmt zu.
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Das
Verfahren und die Vorrichtung der vorliegenden Erfindung überwinden
diese Nachteile. Es werden ein Verfahren und eine Vorrichtung zur
Vorauswahl oder Steuerung der Arzneistoffabgabe des Flussprofils
eines Arzneistoffes bei der iontophoretischen Abgabe bereitgestellt.
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Zusammenfassende Darstellung
der Erfindung
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Gemäß einer
Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zum Steuern des Flussprofils
eines iontophoretisch zugeführten Arzneistoffes
bereitgestellt, indem man vor der iontophoretischen Abgabe Ionen,
die durch Natriumchlorid (NaCl) bereitgestellt werden, zusetzt oder
indem man dafür
sorgt, dass diese Ionen im Reservoir, das den Arzneistoff enthält, vorhanden
sind, wobei diese Ionen mit den Arzneistoffionen um den Strom konkurrieren
(nachstehend als "konkurrierende
Ionen" bezeichnet).
Um verschiedene Flussprofile des Arzneistoffes bei der Abgabe zu
erreichen, kann man sich eines konstanten Stroms bedienen, wodurch
die Nachteile herkömmlicher
Verfahren vermieden werden, wobei aber die Konzentration von konkurrierenden
Ionen variiert werden kann. Die Konzentration der konkurrierenden
Ionen beträgt
mindestens 50 mM.
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Gemäß einer
weiteren Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung wird eine iontophoretische Vorrichtung
zur Steuerung des Flussprofils eines iontophoretisch zugeführten Arzneistoffes
bereitgestellt, indem man vor der iontophoretischen Abgabe Ionen,
die durch Natriumchlorid (NaCl) bereitgestellt werden, zusetzt oder
dafür sorgt,
dass diese Ionen im Reservoir, das den Arzneistoff enthält, vorhanden sind,
wobei diese Ionen mit den Arzneistoffionen um den Strom konkurrieren.
Die iontophoretische Vorrichtung umfasst folgendes:
- (a) ein Stromverteilerelement;
- (b) ein Reservoir einer ionisierten Substanz, das eine ionisierte
oder ionisierbare Substanz enthält, das
in elektrischer Verbindung mit dem Stromverteilerelement steht und
geeignet ist, in ionische Verbindung mit einer Epithel-Oberfläche eines Subjekts
gebracht zu werden;
- (c) ein einen Elektrolyten enthaltendes Elektrolytreservoir,
das in elektrischer Verbindung mit einer indifferenten Elektrode
und in ionischer Verbindung mit einer Epithel-Oberfläche steht;
und
- (d) eine elektrische Stromquelle in stromliefernder Verbindung
mit dem Stromverteilerelement und dem Elektrolytreservoir.
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Kurze Beschreibung der
Figuren
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1 zeigt
eine Ausführungsform
der erfindungsgemäßen iontophoretischen
Vorrichtung.
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2 zeigt
die in vitro-Abgabe mit 10 mg/ml eines GPIIb/IIIa-Rezeptor-Antagonisten und
154 mM NaCl bei 50 μA
mit 2 cm2.
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3 zeigt
die iontophoretische Abgabe durch ausgeschnittene Schweinehaut von
10 mg/ml positiv geladenem Esterarzneistoff (GPIIb/IIIa-Rezeptor-Antagonist)
und 9 mg/ml 15 NaCl zu therapeutischen Flusskonzentrationen (1–10 μg/h).
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4 zeigt
Plasmakonzentrationen der Arzneistoff-Säureform während einer intravenösen Infusion
der Arzneistoff-Säureform
in einer Geschwindigkeit, entsprechend 10 μg/h Wirkstoffkomponente des GPIIb/IIIa-Rezeptor-Antagonisten,
bei einem unbetäubten
Schwein.
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5 zeigt
die Plasmakonzentration des GPIIb/IIIa-Rezeptor-Antagonisten in
der Säure-Arzneistoffform
nach iontophoretischer Abgabe bei einem unbetäubten Schwein unter Verwendung
eines 2 cm2-Pflasters mit 20 mg/ml GPIIb/IIIa-Rezeptor-Antagonisten und
154 mM NaCl bei 200 μA.
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6 vergleicht
die Abgabegeschwindigkeitsprofile für Pflaster mit zwei Kompartimenten
bei einer Stromstärke
mit 400 μA.
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7 zeigt
das Abgabeprofil von Pflastern mit zwei Kompartimenten, die mit
50 mg/ml Chloridsalz beladen sind, wobei der Versuch mit einer Stromstärke von
100 μA und
200 μA durchgeführt wird.
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8 zeigt
das Abgabegeschwindigkeitsprofil von Pflastern mit zwei Kompartimenten, die
mit 1 mM NaCl und 150 mg/ml Zubereitung beladen sind und bei einer
Stromstärke
von 100 μA
betrieben werden bzw. mit 75 mM NaCl und 100 mg/ml Zubereitung beladen
sind und mit 400 μA
betrieben werden.
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9A zeigt
das Abgabegeschwindigkeitsprofil eines Pflasters mit zwei Kompartimenten, das
mit 154 mM NaCl und 50 mg/ml Zubereitung beladen ist und mit einer
Stromstärke
von 250 μA
betrieben wird.
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9B zeigt
das Abgabegeschwindigkeitsprofil eines Pflasters mit zwei Kompartimenten, das
mit 154 mM NaCl und 150 mg/ml Zubereitung beladen ist und mit einer
Stromstärke
von 250 μA
betrieben wird.
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10A zeigt das Abgabegeschwindigkeitsprofil eines
Pflasters mit zwei Kompartimenten, das mit 250 mM NaCl und 50 mg/ml
Zubereitung beladen ist und mit einer Stromstärke von 250 μA betrieben
wird.
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10B zeigt das Abgabegeschwindigkeitsprofil eines
Pflasters mit zwei Kompartimenten, das mit 250 mM NaCl und 150 mg/ml
Zubereitung beladen ist und mit einer Stromstärke von 250 μA betrieben
wird.
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11A zeigt das Abgabegeschwindigkeitsprofil eines
Pflasters mit zwei Kompartimenten, das mit 87,5 mM NaCl und 50 mg/ml
Zubereitung beladen ist und mit einer Stromstärke von 100 μA betrieben
wird.
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11B zeigt das Abgabegeschwindigkeitsprofil eines
Pflasters mit zwei Kompartimenten, das mit 87,5 mM NaCl und 50 mg/ml
Zubereitung beladen ist und mit einer Stromstärke von 400 μA betrieben
wird.
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12A (fällt
nicht unter den Anspruch 1) zeigt das Abgabegeschwindigkeitsprofil
eines Pflasters mit zwei Kompartimenten, das mit 25 mM NaCl und
50 mg/ml Zubereitung beladen ist und mit einer Stromstärke von
250 μA betrieben
wird.
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12B (fällt
nicht unter den Anspruch 1) zeigt das Abgabegeschwindigkeitsprofil
eines Pflasters mit zwei Kompartimenten, das mit 25 mM NaCl und
150 mg/ml Zubereitung beladen ist und mit einer Stromstärke von
250 μA betrieben
wird.
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13A zeigt das Abgabegeschwindigkeitsprofil eines
Pflasters mit zwei Kompartimenten, das mit 87,5 mM NaCl und 150
mg/ml Zubereitung beladen ist und mit einer Stromstärke von
100 μA betrieben
wird.
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13B zeigt das Abgabegeschwindigkeitsprofil eines
Pflasters mit zwei Kompartimenten, das mit 87,5 mM NaCl und 150
mg/ml Zubereitung beladen ist und mit einer Stromstärke von
400 μA betrieben
wird.
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14A zeigt das Abgabegeschwindigkeitsprofil eines
Pflasters mit zwei Kompartimenten, das mit 154 mM NaCl und 30 mg/ml
Zubereitung beladen ist und mit einer Stromstärke von 150 μA betrieben
wird.
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14B zeigt das Abgabegeschwindigkeitsprofil eines
Pflasters mit zwei Kompartimenten, das mit 150 mM Na-Mesylat und
30 mg/ml Zubereitung beladen ist und mit einer Stromstärke von
150 μA betrieben
wird.
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15A zeigt das Abgabegeschwindigkeitsprofil eines
Pflasters mit zwei Kompartimenten, das mit 154 mM NaCl und 10 mg/ml
Zubereitung beladen ist und mit einer Stromstärke von 50 μA betrieben wird.
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15B zeigt das Abgabegeschwindigkeitsprofil eines
Pflasters mit zwei Kompartimenten, das mit 154 mM NaCl und 50 mg/ml
Zubereitung beladen ist und mit einer Stromstärke von 50 μA betrieben wird.
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16A zeigt das Abgabegeschwindigkeitsprofil eines
Pflasters mit zwei Kompartimenten, das mit 154 mM NaCl und 10 mg/ml
Zubereitung beladen ist und mit einer Stromstärke von 250 μA betrieben
wird.
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16B zeigt das Abgabegeschwindigkeitsprofil eines
Pflasters mit zwei Kompartimenten, das mit 154 mM NaCl und 50 mg/ml
Zubereitung beladen ist und mit einer Stromstärke von 250 μA betrieben
wird.
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17A zeigt das Abgabegeschwindigkeitsprofil eines
Pflasters mit zwei Kompartimenten, das mit 154 mM NaCl und 20 mg/ml
Zubereitung beladen ist und mit einer Stromstärke von 100 μA betrieben
wird.
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17B zeigt das Abgabegeschwindigkeitsprofil eines
Pflasters mit zwei Kompartimenten, das mit 154 mM NaCl und 20 mg/ml
Zubereitung beladen ist und mit einer Stromstärke von 100 μA betrieben
wird.
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Ausführliche
Beschreibung der Erfindung
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Eine
Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung stellt ein Verfahren zur Steuerung des
Flussprofils eines iontophoretisch zugeführten Arzneistoffes bereit,
indem man vor der iontophoretischen Abgabe Ionen, die durch Natriumchlorid
(NaCl) bereitgestellt werden, zusetzt oder dafür sorgt, dass diese Ionen in
dem Reservoir, das den Arzneistoff enthält, vorhanden sind, wobei die
Ionen mit dem Arzneistoff um den Strom konkurrieren. Um verschiedene
Flussprofile für
den abzugebenden Arzneistoff zu erzielen, kann man sich eines konstanten
Stroms bedienen, man kann aber auch die Konzentration der konkurrierenden
Ionen verändern.
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Eine
weitere spezielle Ausführungsform
stellt ein Verfahren zur Steuerung des Flussprofils eines iontophoretisch
zugeführten,
positiv geladenen, ionischen Arzneistoffes bereit. Ein Reservoir
wird gebildet, das den Arzneistoff zusammen mit einem negativ geladenen
Gegenion enthält,
und das Reservoir wird mit einer Konzentration an Kationen, die
mit den Arzneistoffionen in bezug auf den Ladungstransport aus dem
Reservoir zur Körperoberfläche eines
Patienten konkurrieren, versetzt. Bei der Konzentration an Kationen
handelt es sich um eine Menge, die zur Steuerung des Flussprofils
des ionischen Arzneistoffes ausreicht. Vorzugsweise handelt es sich
bei der Konzentration von Natriumchlorid-Kationen um eine Menge,
die weniger als 1,0 Gew.-% des Elektrolyten im Reservoir beträgt. Insbesondere
beträgt
die Konzentration an Natriumchlorid bis zu etwa 0,9 % (Beispiele
6 und 12–14),
bezogen auf das Gewicht des Elektrolyten im Reservoir. Ein elektrisch
leitendes Element wird am Reservoir angebracht. Das elektrisch leitende
Element ist aus einem Opfermaterial gefertigt, das dann, wenn das
leitende Element in Kontakt mit dem Reservoir steht und eine positive Spannung
an das leitende Element angelegt wird, leicht oxidierbar ist. Das
Material geht in oxidiertem Zustand leicht eine Vereinigung mit
dem Gegenion unter Bildung einer Verbindung ein, die im wesentlichen
innerhalb des Reservoirs während
des Anlegens der positiven Spannung unbeweglich ist.
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Das
den ionischen Arzneistoff enthaltende Reservoir wird in eine Arzneistoffübertragungsbeziehung
zur Körperoberfläche des
Patienten gebracht. Während
sich das Reservoir in einer Arzneistoffübertragungsbeziehung zur Körperoberfläche des
Patienten befindet und das leitende Element am Reservoir angebracht
wird, wird eine positive Spannung an das leitende Element angelegt,
um das Material zu oxidieren und den ionischen Arzneistoff durch
die Körperoberfläche des
Patienten zu treiben. Dabei wird der ionische Arzneistoff durch
die Körperoberfläche in Gegenwart
von Kationen, die mit den Arzneistoffionen um den Ladungstransport
aus dem Reservoir konkurrieren können,
getrieben.
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Eine
weitere spezielle Ausführungsform
stellt ein Verfahren zur Steuerung des Flussprofils eines iontophoretisch
abgegebenen, negativ geladenen, ionischen Arzneistoffes bereit.
Ein Reservoir, das den Arzneistoff zusammen mit einem positiv geladenen Gegenion
enthält,
wird gebildet und das Reservoir wird mit einer Konzentration an
Anionen, die mit den Arzneistoffionen um den Ladungstransport aus
dem Reservoir zu einer Körperoberfläche eines
Patienten konkurrieren, versetzt. Bei der Konzentration an Anionen
handelt es sich um eine Menge, die ausreicht, das Flussprofil des
ionischen Arzneistoffes zu steuern. Vorzugsweise handelt es sich
bei der Konzentration an Natriumchlorid um eine Menge von weniger als
1,0 Gew.-% des Elektrolyten im Reservoir. Insbesondere beträgt die Konzentration
an Natriumchlorid bis zu etwa 0,9 % (Beispiele 6 und 12–14), bezogen auf
das Gewicht des Elektrolyten im Reservoir. Ein elektrisch leitendes
Element wird an das Reservoir angelegt. Das leitende Element wird
aus einem Opfermaterial gefertigt, das leicht reduzierbar ist, wenn das
leitende Element sich in Kontakt mit dem Reservoir befindet und
eine negative Spannung an das leitende Element angelegt wird. Das
Material vereinigt sich in reduziertem Zustand bereitwillig mit
dem Gegenion unter Bildung einer Verbindung, die innerhalb des Reservoirs
während
der Anlegung der negativen Spannung im wesentlichen unbeweglich
ist.
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Das
den ionischen Arzneistoff enthaltende Reservoir wird in eine Arzneistoffübertragungsbeziehung
der Körperoberfläche des
Patienten gebracht. Während
sich das Reservoir in der Arzneistoffübertragungsbeziehung zur Körperoberfläche des
Patienten befindet und das leitende Element an das Reservoir angelegt
wird, wird eine negative Spannung an das leitende Element angelegt,
um das Material zu reduzieren und den ionischen Arzneistoff durch
die Körperoberfläche des
Patienten zu treiben. Der ionische Arzneistoff wird durch die Körperoberfläche in Gegenwart
von Anionen, die mit den Arnzeistoffionen um den Ladungstransport
aus dem Reservoir konkurrieren, getrieben.
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Eine
weitere Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung stellt eine iontophoretische Vorrichtung
zur Steuerung des Flussprofils eines iontophoretisch zugeführten Arzneistoffes
bereit, indem man vor der iontophoretischen Abgabe das den Arzneistoff
enthaltende Reservoir mit Ionen, die durch Natriumchlorid bereitgestellt
werden, versetzt oder dafür sorgt,
dass diese Ionen im Reservoir vorhanden sind, wobei diese Ionen
mit den Arzneistoffionen um den Strom konkurrieren. Die iontophoretische
Vorrichtung umfasst folgendes:
- (a) ein Stromverteilerelement;
- (b) ein Reservoir einer ionisierten Substanz, das eine ionisierte
oder ionisierbare Substanz enthält, das
in elektrischer Verbindung mit dem Stromverteilerelement steht und
geeignet ist, in ionische Verbindung mit einer Epithel-Oberfläche eines Subjekts
gebracht zu werden;
- (c) ein einen Elektrolyten enthaltendes Elektrolytreservoir,
das in elektrischer Verbindung mit einer indifferenten Elektrode
und in ionischer Verbindung mit einer Epithel-Oberfläche steht;
und
- (d) eine elektrische Stromquelle in stromliefernder Verbindung
mit dem Stromverteilerelement und dem Elektrolytreservoir.
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Die
erfindungsgemäße iontophoretische
Vorrichtung kann beispielsweise (ohne Beschränkung hierauf) die folgenden
Komponenten und Materialien umfassen.
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A. Das Stromverteilerelement
(aktive Elektrode)
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Die
erfindungsgemäße iontophoretische Elektrode
umfasst ein Stromverteilerelement, das elektrischen Strom in die
iontophoretischen Reservoirs zur Abgabe einer ionisierten Substanz
transportiert. Das Stromverteilerelement ist aus einem beliebigen
Material aus einer großen
Vielzahl von elektrisch leitenden Materialien gebaut, einschließlich inerten
Materialien und Opfermaterialien.
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Bei
inerten leitenden Materialien handelt es sich um solche elektrisch
leitende Materialien, die bei Verwendung in den iontophoretischen
Vorrichtungen der Erfindung selbst keinen elektrochemischen Reaktionen
unterliegen oder nicht daran teilnehmen. Somit verteilt ein inertes
Material Strom, ohne dass es aufgrund der Stromverteilung einer
Erosion oder Verarmung unterliegt, und leitet den Strom durch Erzeugung
von Ionen entweder durch Reduktion oder durch Oxidation von Wasser.
Zu inerten leitenden Materialien gehören typischerweise z. B. rostfreier Stahl,
Platin, Gold sowie Kohlenstoff oder Graphit.
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Alternativ
kann das Stromverteilerelement aus einem leitenden Opfermaterial
gebaut sein. Ein Material wird als Opfermaterial angesehen, wenn
es bei Verwendung als eine Elektrode in einer erfindungsgemäßen iontophoretischen
Vorrichtung aufgrund eines Oxidations- oder Reduktionsvorgangs einer
Erosion oder Verarmung unterliegt. Eine derartige Erosion oder Verarmung
tritt auf, wenn die Materialien und die Zubereitung, die in der
iontophoretischen Vorrichtung verwendet werden, eine spezielle elektrochemische
Reaktion ermöglichen,
z. B. wenn eine Silberelektrode zusammen mit einer Chloridionen
enthaltenden Zubereitung verwendet wird. In dieser Situation würde das
Stromverteilerelement keine Elektrolyse von Wasser bewirken, sondern selbst
oxidiert oder reduziert werden.
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Typischerweise
umfasst bei Anoden ein Opfermaterial ein oxidierbares Metall, wie
Silber, Zink, Kupfer und dergl. Im Gegensatz zu den Hydroxyl- und
Hydroniumionen, die elektrochemisch über ein inertes Material erzeugt
werden, gehören
zu den Ionen, die elektrochemisch über ein Opfermaterial erzeugt
werden, Metallkationen, die sich aus einer Oxidation des Metalls
ergeben. Metall/Metallsalz-Anoden
können
ebenfalls verwendet werden. In derartigen Fällen wird das Metall zu Metallionen
oxidiert, die dann als unlösliches
Salz ausgefällt
werden.
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Was
Kathoden betrifft, kann das Stromverteilerelement aus beliebigen
elektrisch leitenden Materialien gebaut sein, vorausgesetzt, dass
eine geeignete Elektrolytzubereitung bereitgestellt wird. Beispielsweise
kann das kathodische Stromverteilerelement aus einem Metall/Metallsalz-Material
gebaut sein. Bei einem bevorzugten kathodischen Material handelt
es sich um Silber/Silberhalogenid-Material. Bei derartigen Ausführungsformen
wird vorzugsweise ein Metallhalogenidsalz als Elektrolyt verwendet. In
diesem Fall erzeugt die Vorrichtung auf elektrochemischem Wege Halogenidionen
aus der Elektrode, wenn das Metallhalogenidsalz reduziert wird.
Ferner werden begleitende Silberionen in einer Zubereitung zu Silbermetall
reduziert und lagern sich auf der Elektrode ab (Plattierung). Bei
weiteren Ausführungsformen
kann es sich beim Kathodenmaterial um ein Interkalationsmaterial,
ein Amalgam oder ein anderes Material handeln, das Elektrolytkationen,
wie Natrium, aus einer Lösung
entfernen kann, und zwar unterhalb des Reduktionspotentials von
Wasser. Ferner können
weitere Materialien verwendet werden, die die Plattierung eines
Metalls aus der geeigneten Elektrolytlösung ermöglichen. Somit können Metalle, wie
Silber, Kupfer, Zink und Nickel, sowie andere Materialien, wie Kohlenstoff,
verwendet werden, wenn ein geeignetes Metallsalz, wie Silbernitrat
oder Zinksulfat, sich im Elektrolytreservoir in Lösung befindet. Während derartige
Materialien eine erhöhte
Widerstandsfähigkeit
entwickeln, da es während
der Verwendung zu einer Metallplattierung kommt, unterliegen sie
während
der Verwendung als kathodische Stromverteilerelemente keiner Erosion
oder Verarmung. Sie weisen also in diesem Zusammenhang streng genommen
keine "Opferbeschaffenheit" auf.
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Weitere
Typen von Materialien, die sich als erfindungsgemäße Stromverteilerelemente
eignen, sind ausführlich
in einer gleichzeitig anhängigen
Patentanmeldung mit dem Titel "Low-Cost
Electrodes for an Iontophoretic Device, SN-08/536 029 (V. Reddy
et al., Anmeldetag 29. September 1995; Anwaltsakte P-3066) beschrieben.
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Das
Stromverteilerelement kann eine beliebige, aus dem Stand der Technik
bekannte Form aufweisen, z. B. die Form einer Platte, einer Folienlage, eines
Siebs, eines Drahts oder einer Dispersion von leitenden Teilchen,
die in eine leitende Matrix eingebettet sind.
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B. Elektrolytreservoir
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1. Elektrolyten
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In
den erfindungsgemäßen iontophoretischen
Vorrichtungen ist ein Elektrolytreservoir in elektrischer Verbindung
mit einem Stromverteilerelement angeordnet. Typischerweise erfordert
es die elektrische Verbindung, dass bei Anlegen eines elektrischen
Stroms Elektronen aus dem Stromverteilerelement mit Ionen im Elektrolytreservoir
ausgetauscht werden. Eine derartige elektrische Verbindung wird vorzugsweise
nicht in übermäßiger Weise
durch dazwischenliegende Materialien, die beim Bau der iontophoretischen
Vorrichtung verwendet werden, behindert. Mit anderen Worten, der
spezifische Widerstand der Grenzfläche ist vorzugsweise gering.
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Das
Elektrolytreservoir umfasst mindestens einen Elektrolyten, d. h.
eine ionische oder ionisierbare Komponente, die bewirken kann, dass
Strom zum Stromverteilerelement hin oder von diesem weg geleitet
wird. Typischerweise umfasst der Elektrolyt eine oder mehrere bewegliche
Ionen, deren Auswahl vom gewünschten
Anwendungszweck abhängt.
Zu Beispielen für
geeignete Elektrolyten gehören
wässrige
Lösungen
von Salzen. Ein bevorzugter Elektrolyt ist eine wässrige Lösung von
NaCl mit einer Konzentration von weniger als 1 Mol/Liter (< 1 M), insbesondere
mit etwa physiologischer Konzentration. Zu weiteren Elektrolyten
gehören
Salze von physiologischen Ionen, einschließlich (ohne Beschränkung hierauf)
Kalium (K+), Chlorid (Cl–)
und Phosphat (PO4 =).
Das Salz und dessen Konzentration können für bestimmte Anwendungen nach
Wunsch eingestellt werden. Weitere Spezies, die im Elektrolytreservoir
enthalten sein können,
können
vom Fachmann ausgewählt
werden. Zu derartigen weiteren Spezies im Reservoir gehören (ohne
Beschränkung
hierauf) chelatbildende Mittel (z. B. Citrationen, EDTA), oberflächenaktive
Mittel (z. B. nicht-ionische, zwitterionische, kationische oder
anionische Mittel), Puffer, ionische Träger, Mittel zur Einstellung
der Osmolarität
(z. B. Alkanole), Stabilisatoren, Enzyminhibitoren, Konservierungsmittel,
Verdickungsmittel (z. B. Acrylsäuren,
Celluloseharze, Tone, Polyoxyethylene) und dergl.
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Alternativ
kann der Elektrolyt ein Material umfassen, das in Abwesenheit eines
elektrischen Felds selbst relativ unbeweglich ist, das aber in Gegenwart
eines elektrischen Felds die Abgabe von beweglichen Ionen bewirkt.
Im letztgenannten Fall kann der Elektrolyt korrekter als "Ionenquelle" bezeichnet werden.
Zu Beispielen für
erfindungsgemäße Ionenquellen
gehören
Polyelektrolyten, Ionenaustauschmembranen und -harze, nicht-ionische
Puffer, die bei einem pH-Wechsel
ionisch werden, und andere bekannte Ionenquellen.
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Alternativ
kann das Elektrolytreservoir Gegenionen enthalten, die mit einem
elektrochemisch erzeugten Ion ein lösliches Salz bilden. Beispielsweise kann
es sich in einer Vorrichtung, die sich eines anodischen Silber-Stromverteilerelements
bedient, bei einem geeigneten Gegenion um Acetat oder Nitrat handeln.
Derartige Gegenionen sind dann geeignet, wenn andere Mittel zur
Komplexbildung von elektrochemisch erzeugten Ionen vorgesehen werden.
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Somit
kann das Elektrolytreservoir mindestens ein Ion, dessen Ladung der
Ladung des elektrochemisch erzeugten Ions entspricht, um die Leitung von
Strom zu ermöglichen,
sowie mindestens ein entgegengesetzt geladenes Ion bereitstellen.
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C. Reservoir für die ionisierte
Substanz (Arzneistoff)
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Die
Struktur des Reservoirs der erfindungsgemäßen iontophoretischen Vorrichtung
umfasst ferner ein Reservoir für
eine ionisierte Substanz. Das Reservoir für die ionisierte Substanz muss
in ionischer Verbindung mit einer Epithel-Oberfläche stehen.
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Die
Bauweise des Reservoirs für
die ionisierte Substanz muss den Anforderungen für eine ionische Verbindung
mit der Epithel-Oberfläche
und eine elektrische Verbindung mit dem Stromverteilerelement genügen. Demzufolge
variiert die Bauweise des Reservoirs für die ionisierte Substanz in
Abhängigkeit
vom gewünschten
Anwendungszweck. Das Reservoir für
die ionisierte Substanz kann ein flüssiges, halbflüssiges,
halbfestes oder festes Material enthalten. Bei einem fließfähigen Material
umfasst das Reservoir für
die ionisierte Substanz vorzugsweise ferner Mittel, um das Ausströmen des
Reservoirinhalts im wesentlichen zu verhindern. Dabei wird der Strom
des Inhalts vorzugsweise auf ein Minimum beschränkt, wenn sich die Vorrichtung
im Lagerzustand befindet. Beispielsweise kann eine Membran dazu verwendet
werden, den Inhalt des Reservoirs für die ionisierte Substanz zu
umgeben. In bestimmten Fällen
kann der Strom des Inhalts des Reservoirs im Lagerzustand auf ein
Minimum beschränkt
werden, jedoch bei der Verwendung erhöht werden. Beispielsweise kann
eine umgebende Membran bei Anlegen eines elektrischen Felds an die
Membran eine Zunahme an Porosität,
Permeabilität
oder Leitfähigkeit
erfahren. Beispiele für
derartige Membranen sind in den US-Patenten 5 080 546, 5 169 382
und 5 232 428 beschrieben.
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Bei
bevorzugten Ausführungsformen
wird das Reservoir für
die ionisierte Substanz so gebaut, dass sie ihre physikalische Unversehrtheit
behält
und von Natur aus einer Wanderung und einem Verlust der ionisierten
Substanz entgegenwirkt. Derartige Ausführungsformen umfassen solche,
bei denen das Reservoir durch die ionisierte Substanz ein festes oder
halbfestes Material, z. B. ein Gel oder ein anderes polymeres Material,
enthält.
Bei einer besonders bevorzugten Ausführungsform umfasst das Reservoir
für die
ionisierte Substanz einen polymeren Film, indem die iontophoretisch
abzugebende Substanz verteilt ist. Die Beweglichkeit der abzugebenden Substanz
wird durch Anlegen des elektrischen Felds erheblich gesteigert,
was eine wirksame Abgabe durch die Ziel-Epithel-Oberfläche erlaubt.
Ein derartiger Film muss keine signifikante Menge eines hydratisierenden
Materials enthalten. Bei bevorzugten Ausführungsformen kann ein vernetztes
Hydrogel im Elektrolytreservoir aufgrund der Tatsache, dass es von
Natur aus signifikante Wassermengen enthält, als Wasserreservoir während der
Iontophorese dienen.
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Es
kann erstrebenswert sein, die Lösung
des Wirkstoffes mit einem Puffer zu versehen. Die Ionen des Puffers
mit gleicher Ladung wie der Arzneistoff sollten eine geringe Ionenbeweglichkeit
aufweisen. Die begrenzende Ionenbeweglichkeit dieses Ions soll vorzugsweise
nicht mehr als 1 × 10–4 cm2/Vs betragen. Das Reservoir für die ionisierte
Substanz enthält ferner
eine Menge eines Ions, das mit dem ionisierten oder ionisierbaren
Arzneistoff konkurriert, wobei die Menge des Ions ausreichen soll,
um das Flussprofil des abzugebenden, ionisierten oder ionisierbaren Arzneistoffes
zu steuern. Vorzugsweise handelt es sich bei der Konzentration an
Ionen, die von Natriumchlorid bereitgestellt werden, um eine Menge
von weniger als 1,0 Gew.-% des Elektrolyten im Reservoir. Insbesondere
beträgt
die Konzentration an Natriumchlorid bis zu etwa 0,9 % (Beispiele
6 und 12–14),
bezogen auf das Gewicht des Elektrolyten im Reservoir.
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D. Ionisierbare Substanz
(Arzneistoff) für
die iontophoretische Abgabe
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Ein
ionischer Arzneistoff kann entweder von der Anode, der Kathode oder
gleichzeitig von beiden abgegeben werden. Wenn beispielsweise die
ionische Substanz, die in den Körper
zu bringen ist, positiv geladen ist, handelt es sich bei der positiven Elektrode
oder Anode um die aktive Elektrode, während die negative Elektrode
oder Kathode zum Schließen
des elektrochemischen Kreises dient. Alternativ kann dann, wenn
die abzugebende ionische Substanz negativ geladen ist, die negative
Elektrode die aktive Elektrode darstellen, während dann die positive Elektrode
die indifferente Elektrode darstellt. Alternativ kann die Arzneistoffzubereitung
eine Menge eines Ions enthalten, das mit dem ionisierten oder ionisierbaren
Arzneistoff konkurriert. Die Menge des Ions soll ausreichen, um
das Flussprofil des abzugebenden ionisierten oder ionisierbaren
Arzneistoffes zu steuern. Vorzugsweise beträgt die Konzentration an Natriumchlorid
weniger als 1,0 Gew.-%, bezogen auf den Elektrolyten im Reservoir.
Insbesondere beträgt
die Konzentration an Natriumchlorid bis zu 0,9 % (Beispiele 6 und
12–14),
bezogen auf das Gewicht des Elektrolyten im Reservoir.
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E. Schutzfolie
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Die
erfindungsgemäße iontophoretische
Vorrichtung kann auch eine geeignete Schutzfolie umfassen, die oben
auf dem Elektrolytreservoir angeordnet ist. Die Schutzfolie bietet
Schutz gegen eine Verunreinigung und Beschädigung des gegebenenfalls vorhandenen
Stromverteilerelements und des Elektrolytreservoirs der Vorrichtung.
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F. Abziehverkleidung
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Die
erfindungsgemäße iontophoretische
Vorrichtung umfasst gegebenenfalls eine Abziehverkleidung, die an
der Unterseite des Reservoirs für
die ionisierte Substanz mit einem Klebstoff befestigt werden kann.
Die Abziehverkleidung schützt
die Oberfläche
des Reservoirs der ionisierten Substanz, die in Kontakt mit der
Epithel-Oberfläche
kommt, vor einer Verunreinigung und Beschädigung, wenn die Vorrichtung
nicht verwendet wird. Wenn die Vorrichtung einsatzbereit ist, kann
die Schutzverkleidung abgezogen werden, um die Epithel-Kontaktoberfläche des ionisierten
Reservoirs zum Anbringen der Vorrichtung an einem Patienten freizulegen.
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G. Indifferente Elektrode
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Iontophoretische
Vorrichtungen erfordern mindestens zwei Elektroden, um ein Potential
zur Beförderung
von Arzneistoffionen in die Haut eines Patienten bereitzustellen.
Beide Elektroden stehen in innigem elektrischen Kontakt mit der
Haut, wodurch der elektrochemische Stromkreis, der durch das Anodenkissen
und das Kathodenkissen der iontophoretischen Vorrichtung gebildet
wird, geschlossen wird. Die Elektrodenkissen können ferner als eine aktive Elektrode
definiert werden, aus der ein ionischer Arzneistoff in den Körper abgegeben
wird. Eine indifferente oder Grundelektrode dient zum Schließen des elektrochemischen
Stromkreises. Es können
verschiedene Typen von Elektroden verwendet werden, wie sie beispielsweise
in der US-Patentanmeldung mit dem Titel "Low Cost Electrodes for Iontophoretic Device" (SN 08/536,029,
Reddy et al., Anmeldetag 29. September 1995) beschrieben sind, verwendet werden.
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Wie
in 1 dargestellt, ist eine Ausführungsform der erfindungsgemäßen iontophoretischen
Vorrichtung 50 folgendermaßen aufgebaut: ein Anodenpflaster 10 mit
einem Anodenelektroden-Kompartiment 11 steht in ionischer
Verbindung mit einem Hautkontakt-Kompartiment 13. Das Hautkontakt-Kompartiment 13 und
das Anodenelektroden-Kompartiment 11 können durch eine Kompartiment-Trenneinrichtung
(Membran) 17 getrennt sein. Das Anodenelektroden-Kompartiment 11 enthält ferner
eine Anode 14 und einen Elektrolyten (Anolyten) 15.
Das Hautkontakt-Kompartiment ist an der Haut 36 des Patienten
angebracht. Ein Kathodenpflaster 20 mit einem Kathodenelektroden-Kompartiment 21 steht
in ionischer Verbindung mit einem Hautkontakt-Kompartiment 23.
Das Hautkontakt-Kompartiment 23 und
das Kathodenelektroden-Kompartiment 21 können durch
eine Kompartiment-Trenneinrichtung (Membran) 27 getrennt
sein. Das Kathodenelektroden-Kompartiment 21 enthält ferner
eine Kathode 24 und einen Elektrolyten (Katholyten) 25.
Das Hautkontakt-Kompartiment ist an der Haut 36 des Patienten
angebracht.
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Obgleich
die vorstehende Erfindung in Zusammenhang mit der Iontophorese beschrieben
worden ist, ist es ersichtlich, dass sie auch in Verbindung mit
anderen Prinzipien der aktiven Zuführung, d. h. motorischen Kräften, eingesetzt
werden kann. Demzufolge ist ersichtlich, dass die Erfindung in Verbindung
mit der Elektrophorese funktioniert, welche die Bewegung von Teilchen
in einem elektrischen Feld in Richtung zum einen oder zum anderen
elektrischen Pol (Anode oder Kathode) umfasst, sowie in Verbindung
mit Elektroosmose, die den Transport von ungeladenen Verbindungen
aufgrund der durch ein elektrisches Feld induzierten Wanderung einer
Wassermasse umfasst. Ferner ist es ersichtlich, dass es sich beim
Patienten oder Subjekt sowohl um Menschen als auch um Tiere handeln
kann.
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Beispiele
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Beispiel 1: In vitro-Abgabeexperimente
an der herausgeschnittenen Haut
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Pflasterkonstruktionen:
Die Pflasterkonstruktion mit zwei Kompartimenten umfasst ein absorbierendes
Arzneistoffreservoir mit einer Hautkontaktfläche von 2 cm2 und
einem Volumen von 0,30 ml. Das Arzneistoffreservoir ist vom Elektrodenkompartiment durch
eine 100 MWCO-Ultrafiltrationmembran getrennt. Das Elektrodenkompartiment
umfasst eine Silberanode und ein Kationenaustauschmedium in einem
Hydrogel. Ferner wird ein monolithischer Pflasteraufbau verwendet,
der sandwichartig aus einer Silberanode in der Mitte von zwei Schichten
aus absorbierendem Material aufgebaut ist. Die Pflaster werden zusammengefügt und unmittelbar
vor dem Aufbringen auf die Haut mit der Dosierungslösung beschickt.
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Experimentelles
Verfahren: Die iontophoretische Abgabe eines Rezeptor-Antagonisten wurde
in einem in vitro-Durchflusssystem durchgeführt. Eine Silberchlorid-Siebrückführkathode
wurde stromaufwärts
von den Polycarbonat-Durchflusszellen
angeordnet. Frisch ausgeschnittene Schweinehaut (1 mm) wurde in
den Zellen an einem porösen
Träger montiert.
Die Pflaster wurden mit wässriger
Lösung des
Arzneistoffes beschickt und sodann oben auf die ausgeschnittene
Haut aufgesetzt. Die Pflaster wurden mit einem federbewehrten Mechanismus
befestigt, der einen gleichmäßigen Druck über das
Pflaster hinweg aufrechterhielt. Die Zellen wurden mittels einer
peristaltischen Pumpe "perfundiert", die Empfängerlösung hindurchpumpte.
Aus den Zellen ausströmende
Flüssigkeit
wurde mit einem Fraktionssammler gesammelt. Die Strömungsgeschwindigkeiten
betrugen typischerweise 0,25 ml/min. Bei der Empfängerlösung handelte
es sich um eine isotonische, gepufferte Kochsalzlösung vom
pH-Wert 7,4 mit einem Gehalt an 10 mM HEPES, 100 mM NaCl, PEG400 und
dem oberflächenaktiven
Mittel Pluronic P-103.
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Der
Iontophoresestrom wurde durch WIP-Stromzellen bereitgestellt. Die
angelegten Ströme
und Zellspannungen wurden mit einem Fluke-Datenspeicher aufgezeichnet.
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Ergebnisse: 2 zeigt,
dass die Iontophorese ein geeignetes Mittel zur Abgabe von GPIIb/IIIa-Rezeptor-Antagonisten
in konstanten Flussniveaus über
einen Zeitraum von 24 Stunden darstellt. Insbesondere zeigt 2 einen
stetigen Arzneimittelfluss von etwa 3,5 μ/h/cm2 während des
Zeitraums von 4 bis 24 Stunden nach Beginn der iontophoretischen
Abgabe. Die Variabilität
in der Abgabe von Haut zu Haut ist ebenfalls gering. 3 zeigt,
dass die in vitro-Abgabe proportional zum Strom ist und dass der
Fluss über
den Zeitraum von 24 Stunden sehr konstant ist. Bei diesen Experimenten
erreicht der Fluss rasch einen stationären Zustand. Ferner ist es
ersichtlich, dass die Flussniveaus beim Abstellen des Stroms rasch
abfallen. Insbesondere zeigt 3 einen
stetigen Arzneistofffluss während
des Zeitraums von 4 bis 24 Stunden nach Beginn der iontophoretischen
Abgabe.
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Beispiel 2: In vivo-Schweineexperimente
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Pflasteraufbau:
wie oben
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Experimentelles
Verfahren: Bei jedem Experiment wurden die Pflaster unmittelbar
vor dem Aufbringen auf die Haut der Tiere mit der Arnzeistofflösung beschickt.
Yorkshire-Schweine mit einem Gewicht von 20–35 kg wurden ohne Betäubung eingesetzt.
Die Hautstellen, auf die die Pflaster aufgebracht wurden, wurden
mit einem feuchten Wattebausch gesäubert. Die Pflaster wurden
mit einem elastischen Klebeband abgedeckt, um sie an Ort und Stelle
zu halten. Für
jedes Iontophorese-Pflastersystem wurden getrennte, konstante Stromzufuhreinrichtungen
vorgesehen. Die Werte für
Strom und Spannung wurden abgelesen und mit einem Fluke-Datenspeicher
aufgezeichnet. Blutproben wurden aus der Vena cava durch einen intravenösen Katheter
in VACUTAINER-Blutsammelröhrchen
mit einem Gehalt an EDTA entnommen. Nach vorsichtigem Mischen wurden
die Röhrchen
zentrifugiert, um Plasma abzutrennen. Das Plasma wurde in saubere
Polypropylenröhrchen übertragen
und auf Trockeneis eingefroren. Eingefrorene Proben wurden bis zum
Test bei –80°C aufbewahrt.
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Ergebnisse:
Die 4 und 5 zeigen einen Vergleich der
in vivo-Abgabe von GPIIb/IIIa an Schweine unter Anwendung einer
konstanten Iontophorese und einer konstanten intravenösen Infusion. Die
Ergebnisse zeigen, dass die durch beide Abgabetechniken erzielten
Blutspiegel ähnlich
waren und dass die Variabilität
der Plasmaspiegel bei der Iontophorese gering ist.
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Beispiel 3: Iontophoretische
in vitro-Abgabe des GPIIb/IIIa-Antagonisten; Einfluss des Membranseparators
-
Prinzip:
Aufgrund der Wahl der Konzentration der Kochsalzlösung und
der Tatsache, dass ein beliebiges Elektrolytion im Arzneistoffreservoir,
bei dem es sich um ein Kation handelt, mit dem Arzneistoff um den
Strom konkurriert, kann der Pflasteraufbau einem der drei folgenden
Profile entsprechen:
- (a) Bolus- oder Peak-Profil:
dieses Profil wird durch Verwendung einer geringen oder nahe bei
0 liegenden Kochsalzkonzentration erhalten. Wenn wenige oder keine
weiteren Kationen mit den Arzneistoffkationen im Reservoir konkurrieren,
ergibt sich zu Beginn ein starker Fluss und anschließend ein
Abfall, wenn sich Elektrolytkationen im Laufe der Zeit im Arzneistoffreservoir
anreichern. Anschließend
entsteht, wie in 6 (10 mM Kochsalz) gezeigt,
ein stationäres
Arzneistoffabgabeprofil 12–24
Stunden nach Beginn der iontophoretischen Abgabe.
- (b) Nahezu flaches Profil: Wenn die Reservoirs zu Beginn etwa
75 mM Kochsalz enthalten, so kommt es weder zu einem Anstieg noch
zur Abnahme der Kochsalzkonzentration und es ergibt sich ein stetiger
Fluss.
- (c) Ein im Laufe der Zeit ansteigendes Profil: Wenn mit einer
hohen Kochsalzkonzentration begonnen wird, so fällt die Kochsalzkonzentration
im Laufe der Zeit gleichermaßen
ab und es kommt aufgrund der Konkurrenz um den Strom im Laufe der
Zeit zu einem Anstieg des Arneistoffflusses.
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Pflaster:
Pflasteraufbau mit zwei Kompartimenten von 2 cm2,
beladen mit 100 mg/ml GPIIb/IIIa-Antagonisten, mit einem Größenausschluss-
oder Anionenaustausch-Membranseparator.
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Experimentelles
Verfahren: Vergl. Beispiel 1; angelegter Strom 400 μA.
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Ergebnisse:
In 6 werden die Abgabegeschwindigkeitsprofile für die Doppelkompartiment-Pflaster
bei 400 μA
verglichen. Während
das mit der Anionenaustauschermembran versehene Pflaster eine etwas
stärkere
Abgabe zeigt, sind die beiden Profile ähnlich. Diese Ergebnisse passen
zum Bolus- oder Peak-Profil,
wobei der Fluss zu Beginn hoch ist und mit der im Laufe der Zeit
erfolgenden Anreicherung von Elektrolytkationen abnimmt. Insbesondere
steigt, wie aus 6 ersichtlich ist, der Fluss während der
ersten vier Stunden der iontophoretischen Abgabe von 0 auf 120 μg/h an und
fällt während der
26-stündigen
iontophoretischen Abgabe stetig auf 40 μg/h ab.
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Beispiel 4: Iontophoretische
in vitro-Abgabe des GPIIb/IIIa-Antagonisten; Einfluss des Chloridsalzes
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Pflaster:
Doppelkompartiment-Pflasteraufbau mit 2 cm2;
Beladung mit 50 mg/ml Chloridsalz.
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Experimentelles
Verfahren: Vergl. Beispiel 1; angelegter Strom entweder 100 μA oder 200 μA.
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Ergebnisse:
Die Abgabegeschwindigkeitsprofile für diese Bedingungen werden
in 7 verglichen. Die Ergebnisse bei 100 μA zeigen
eine nahezu flache Abgabe bei 10–20 μg/h. Der Versuch bei höherer Stromstärke (200 μA) ergab
eine nahezu konstante Abgabe im Bereich von 20–35 μg/h. Diese Ergebnisse passen
zum nahezu flachen Profil und es wurde eine stetiger Fluss während eines
Zeitraums von 6 bis 27 Stunden nach Beginn der iontophoretischen
Abgabe erhalten.
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Beispiel 5: Iontophoretische
in vitro-Abgabe des GPIIb/IIIa-Antagonisten; Einfluss des Stroms,
der Arzneistoffkonzentration und des Salzgehalts.
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Pflaster:
Doppelkompartiment-Pflasteraufbau mit 2 cm2;
Beladung entweder mit 1 mM NaCl, 150 mg/ml Zubereitung oder 75 mM
NaCl, 100 mg/ml Zubereitung.
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Experimentelles
Verfahren: Vergl. Beispiel 1; angelegter Strom entweder 100 μA oder 400 μA.
-
Ergebnisse:
Die Abgabegeschwindigkeitsprofile für diese Bedingungen werden
in 8 verglichen. Die Profile bei 100 μA und 400 μA zeigen beide
eine Verbesserung gegenüber
den früheren Profilen,
wobei wesentlich gleichmäßigere Abgabegeschwindigkeiten
für die
24-stündige
Dauer der Iontophorese erzielt werden. Diese Ergebnisse zeigen auch
ein nahezu flaches Profil während
der 4–26-stündigen Periode
nach Beginn der iontophoretischen Abgabe.
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Beispiel 6: Iontophoretische
in vitro-Abgabe von GPIIb/IIIa-Antagonisten; Einfluss von Chloridsalz.
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Pflaster:
Doppelkompartiment-Pflasteraufbau mit 2 cm2;
Beladung mit 154 mM NaCl, 50 mg/ml Chloridsalz, und Doppelkompartiment-Pflasteraufbau
mit 2 cm2, beladen mit 154 mM NaCl, 150
mg/ml Chloridsalz.
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Experimentelles
Verfahren: Vergl. Beispiel 1; angelegter Strom 250 μA.
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Ergebnisse:
Die Abgabegeschwindigkeitsprofile für die Doppelkompartimentpflaster
sind in den 9A und 9B dargestellt.
Bei einer NaCl-Konzentration
von 154 mM zeigen die Ergebnisse eine höhere Abgabegeschwindigkeit
bei dem Pflaster mit der höheren
Arzneistoffkonzentration von 150 mg/ml Chloridsalz (9B)
als bei dem Pflaster mit der Arzneistoffkonzentration von 50 mg/ml
Chloridsalz (9A). Insbesondere zeigt 9B ein
nahezu flaches Abgabeprofil von 20–25 μg/h während der 4- bis 24-stündigen Periode
nach Beginn der iontophoretischen Abgabe, während 9A ein
nahezu flaches Abgabeprofil von 10 μg/h während der 4- bis 24-stündigen Periode
nach Beginn der iontophoretischen Abgabe zeigt.
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Beispiel 7: Iontophoretische
in vitro-Abgabe von GPIIb/IIIa-Antagonisten; Einfluss von Chloridsalz
bei einer hohen NaCl-Konzentration.
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Pflaster:
Doppelkompartiment-Pflasteraufbau mit 2 cm2,
Beladung mit 250 mM NaCl, 50 mg/ml Chloridsalz und Doppelkompartiment-Pflasteraufbau mit
2 cm2, Beladung mit 250 mM NaCl, 150 mg/ml Chloridsalz.
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Experimentelles
Verfahren: Vergl. Beispiel 1; angelegter Strom 250 μA.
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Ergebnisse:
Die Abgabegeschwindigkeitsprofile für die Doppelkompartiment-Pflaster sind in
den 10A und 10B dargestellt.
Bei einer hohen NaCl-Konzentration
zeigen die Ergebnisse eine größere Abgabegeschwindigkeit
bei dem Pflaster mit einer Arzneistoffkonzentration von 150 mg/ml Chloridsalz
(10B) als bei dem Pflaster mit einer Arzneistoffkonzentration
von 50 mg/ml Chloridsalz (10A).
Insbesondere zeigt 10B ein nahezu flaches Abgabeprofil
von etwa 27 μg/h
während
der 4- bis 24-stündigen
Periode nach Beginn der iontophoretischen Abgabe, während 10A ein nahezu flaches Abgabeprofil von 15 μg/h während der
4- bis 24-stündigen
Periode nach Beginn der iontophoretischen Abgabe zeigt. Demzufolge
liefert ein Pflaster mit einer hohen Arzneistoffkonzentration und
einer hohen NaCl-Konzentration erstrebenswerte Ergebnisse.
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Ferner
ergibt sich aus einem Vergleich der 9B und 10B, die die Profile von Pflastern mit einer Arzneistoffkonzentration
von 150 mg/ml bei einer Stromstärke
von 250 μA
zeigen, dass erstrebenswerte Ergebnisse bei einer höheren NaCl-Konzentration erreicht
werden. Insbesondere zeigt 10B (250
mM NaCl-Konzentration)
ein wesentlich glatteres Profil als 9B (154
mM NaCl-Konzentration).
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Beispiel 8: Iontophoretische
in vitro-Abgabe von GPIIb/IIIa-Antagonisten; Einfluss der Stromstärke.
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Pflaster:
Doppelkompartiment-Pflasteraufbau mit 2 cm2;
Beladung mit 87,5 mM NaCl, 50 mg/ml Chloridsalz.
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Experimentelles
Verfahren: Vergl. Beispiel 1; angelegter Strom 100 μA und 200 μA.
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Ergebnisse:
Die Abgabegeschwindigkeitsprofile für die Doppelkompartiment-Pflaster sind in
den 11A und 11B dargestellt.
Die Ergebnisse zeigen eine höhere
Abgabegeschwindigkeit bei einer Stromstärke von 200 μA (9B)
als bei einer Stromstärke
von 100 μA
(11A). Insbesondere zeigt 11B ein
nahezu flaches Abgabeprofil von 22–28 μg/h während der 4- bis 24-stündigen Periode nach
Beginn der iontophoretischen Abgabe, während 11A ein
nahezu flaches Abgabeprofil von 5–10 μg/h während der 4- bis 24-stündigen Periode
nach Beginn der iontophoretischen Abgabe zeigt.
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Beispiel 9: (nicht unter
die Ansprüche
fallend) Iontophoretische in vitro-Abgabe vom GPIIb/IIIa-Antagonisten;
Einfluss von Chloridsalz bei einer geringen NaCl-Konzentration.
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Pflaster:
Doppelkompartiment-Pflasteraufbau mit 2 cm2;
Beladung mit 25 mM NaCl, 50 mg/ml Chloridsalz, und Doppelkompartiment-Pflasteraufbau
mit 2 cm2; Beladung mit 25 mM NaCl, 150
mg/ml Chloridsalz.
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Experimentelles
Verfahren: Vergl. Beispiel 1; angelegter Strom 250 μA.
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Ergebnisse:
Die Abgabegeschwindigkeitsprofile für die Doppelkompartiment-Pflaster sind in
den 12A und 12B dargestellt.
Bei einer geringen NaCl-Konzentration
zeigen die Ergebnisse eine höhere
Abgabegeschwindigkeit bei einer Arzneistoffkonzentration von 150
mg/ml Chloridsalz (12B) als bei einer Arzneistoffkonzentration
von 50 mg/ml Chloridsalz (12A).
Insbesondere fällt die
in 12B dargestellte Abgabegeschwindigkeit langsam
von etwa 55 μg/h
bis etwa 45 μg/h
während der
4- bis 24-stündigen
Periode nach Beginn der iontophoretischen Abgabe. Die Abgabegeschwindigkeit
in 12A fällt
langsam von etwa 32–33 μg/h auf etwa
20 μg/h
während
der 4- bis 24-stündigen
Periode nach Beginn der iontophoretischen Abgabe ab. Ferner sind
die in den 12A und 12B dargestellten
Arzneistoffabgabeprofile (25 mM NaCl-Konzentration) nicht ebenso
glatt wie die in den 9A und 9B dargestellten
Profile (154 mM NaCl-Konzentration).
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Beispiel 10: Iontophoretische
in vitro-Abgabe vom GPIIb/IIIa-Antagonisten;
Einfluss der Stromstärke
bei einer hohen Arzneistoffkonzentration.
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Pflaster:
Doppelkompartiment-Pflasteraufbau mit 2 cm2;
Beladung mit 87,5 mM NaCl, 150 mg/ml Chloridsalz.
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Experimentelles
Verfahren: Vergl. Beispiel 1; angelegter Strom 100 μA und 400 μA.
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Ergebnisse:
Die Abgabegeschwindigkeitsprofile für die Doppelkompartiment-Pflaster sind in
den 13A und 13B dargestellt.
Die Ergebnisse zeigen eine höhere
Arzneistoffabgabegeschwindigkeit bei einer Stromstärke von
400 μA (13B) als bei einer Stromstärke von 100 μA (13A). Insbesondere fällt die in 13B dargestellte Abgabegeschwindigkeit von etwa
54 μg/h
auf etwa 40 μg/h,
verläuft
anschließend
glatt und steigt während
der 4- bis 24-stündigen
Periode nach Beginn der iontophoretischen Abgabe wieder auf etwa 48 μg/h an. Die
in 13A dargestellte Arzneistoffabgabegeschwindigkeit
steigt langsam von etwa 10 μg/h
auf etwa 25 μg/h
während
der 4- bis 24-stündigen
Periode nach Beginn der iontophoretischen Abgabe. Ferner sind die
in den 13A und 13B dargestellten
Profile der Pflaster nicht ebenso glatt wie die Profile ähnlicher
Pflaster mit einer geringeren Arzneistoffkonzentration gemäß Darstellung
in den 11A und 11B.
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Beispiel 11: Iontophoretische
in vitro-Abgabe vom GPIIb/IIIa-Antagonisten;
Einfluss von NaCl und Na-Mesylat bei geringer Arzneistoffkonzentration.
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Pflaster:
Doppelkompartiment-Pflasteraufbau mit 2 cm2;
Beladung mit 154 mM NaCl, 30 mg/ml Chloridsalz, und Doppelkompartiment-Pflasteraufbau
mit 2 cm2; Beladung mit 150 mM Na-Mesylat,
30 mg/ml Chloridsalz.
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Experimentelles
Verfahren: Vergl. Beispiel 1; angelegter Strom 150 μA.
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Ergebnisse:
Die Abgabegeschwindigkeitsprofile für die Doppelkompartiment-Pflaster sind in
den 14A und 14B dargestellt.
Die Ergebnisse zeigen ähnliche
Arzneistoffabgabeprofile bei einer Arzneistoffkonzentration von
154 mM NaCl, 30 mg/ml Chloridsalz (14A)
und 150 mM Na-Mesylat, 30 mg/ml Chloridsalz (14B).
Insbesondere zeigt 14A ein nahezu flaches Abgabeprofil
von 5–7 μg/h während der
4- bis 24-stündigen
Periode nach Beginn der iontophoretischen Abgabe und 14B zeigt ein nahezu flaches Abgabeprofil von 6–8 μg/h während der
4- bis 24-stündigen
Periode nach Beginn der iontophoretischen Abgabe. Demzufolge lassen
sich erstrebenswerte Ergebnisse unter Verwendung verschiedener Salzlösungen erreichen.
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Beispiel 12: Iontophoretische
in vitro-Abgabe vom GPIIb/IIIa-Antagonisten;
Einfluss der Arzneistoffkonzentration bei geringer Stromstärke und
einer NaCl-Konzentration von 154 mM.
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Pflaster:
Doppelkompartiment-Pflasteraufbau mit 2 cm2;
Beladung mit 154 mM NaCl, 10 mg/ml Chloridsalz, und Doppelkompartiment-Pflasteraufbau
mit 2 cm2; Beladung mit 154 mM NaCl, 50
mg/ml Chloridsalz.
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Experimentelles
Verfahren: Vergl. Beispiel 1; angelegter Strom 50 μA.
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Ergebnisse:
Die Abgabegeschwindigkeitsprofile für die Doppelkompartiment-Pflaster sind in
den 15A und 15B dargestellt.
Die Ergebnisse zeigen ähnliche
Arzneistoffabgabeprofile bei Arzneistoffkonzentrationen von 10 mg/ml
Chloridsalz (15A) und 50 mg/ml Chloridsalz
(15B) bei einer geringen Stromstärke von
50 μA. Insbesondere zeigt 15A ein nahezu flaches Abgabeprofil von 3–5 μg/h während der
4- bis 24-stündigen
Periode nach Beginn der iontophoretischen Abgabe und 15B zeigt ein nahezu flaches Arzneistoffabgabeprofil
von etwa 4 μg/h
während
der 4- bis 24-stündigen
Periode nach Beginn der iontophoretischen Abgabe. Die in den 15A und 15B dargestellten Ergebnisse
zeigen ein nahezu flaches Arzneistoffabgabeprofil. Demzufolge lassen
sich erstrebenswerte Ergebnisse auch bei einer geringen Stromstärke von nur
50 μA erreichen.
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Ferner
ist bei einem Vergleich von 9A mit 15B ersichtlich, dass sich ein glattes Arzneistoffabgabeprofil
bei einer Arzneistoffkonzentration von 50 mg/ml und einer NaCl-Konzentration
von 154 mM entweder bei einer Stromstärke von 50 μA (15B)
oder bei einer Stromstärke
von 250 μA (9A)
erreichen lässt.
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Beispiel 13: Iontophoretische
in vitro-Abgabe vom GPIIb/IIIa-Antagonisten;
Einfluss der Arzneistoffkonzentration bei einer Stromstärke von
250 μA und
einer NaCl-Konzentration von 154 mM.
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Pflaster:
Doppelkompartiment-Pflasteraufbau mit 2 cm2;
Beladung mit 154 mM NaCl, 10 mg/ml Chloridsalz, und Doppelkompartiment-Pflasteraufbau
mit 2 cm2; Beladung mit 154 mM NaCl, 50
mg/ml Chloridsalz.
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Experimentelles
Verfahren: Vergl. Beispiel 1; angelegter Strom 250 μA.
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Ergebnisse:
Die Abgabegeschwindigkeitsprofile für die Doppelkompartiment-Pflaster sind in
den 16A und 16B dargestellt.
Die Ergebnisse zeigen eine höhere
Arzneistoffabgabegeschwindigkeit bei einer Arzneistoffkonzentration
von 50 mg/ml Chloridsalz (16B)
als bei einer Arzneistoffkonzentration von 10 mg/ml Chloridsalz (16A). Insbesondere fällt die in 16B dargestellte Arzneistoffabgabegeschwindigkeit
geringfügig von
etwa 13 μg/h
auf 12 μg/h
ab, verläuft
anschließend
glatt und steigt während
der 4- bis 24-stündigen Periode
nach Beginn der iontophoretischen Abgabe wieder auf etwa 14 μg/h an. Die
in 16A dargestellte Arzneistoffabgabegeschwindigkeit
steigt langsam von etwa 10 μg/h
und fällt
sodann während
der 4- bis 24-stündigen
Periode nach Beginn der iontophoretischen Abgabe auf etwa 8 μg/h ab. Die
in den 16A und 16B dargestellten
Ergebnisse zeigen beide ein nahezu flaches Arzneistoffabgabeprofil.
Demzufolge lassen sich erstrebenswerte Ergebnisse bei geringen Arzneistoffkonzentrationen,
einer NaCl-Konzentration von 154 mM und einer mittleren Stromstärke, z.
B. 250 μA
erzielen.
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Beispiel 14: Iontophoretische
in vitro-Abgabe vom GPIIb/IIIa-Antagonisten;
Einfluss einer geringen Arzneistoffkonzentration bei einer NaCl-Konzentration von
154 mM und einer Stromstärke
von 100 μA.
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Pflaster:
Doppelkompartiment-Pflasteraufbau mit 2 cm2;
Beladung mit 154 mM NaCl, 20 mg/ml Chloridsalz.
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Experimentelles
Verfahren: Vergl. Beispiel 1; angelegter Strom 100 μA.
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Ergebnisse:
Die Abgabegeschwindigkeitsprofile für die Doppelkompartiment-Pflaster sind in
den 17A und 17B dargestellt.
Die Ergebnisse zeigen erwartungsgemäß ähnliche Arzneistoffabgabeprofile,
da beide Pflaster identische Arzneistoff- und Salzkonzentrationen
von 154 mM NaCl bzw. 20 mg/ml Chloridsalz aufweisen. Insbesondere zeigt 17A, dass die Arzneistoffabgabegeschwindigkeit
von 9 μg/h
auf 7 μg/h
während
der 4- bis 24-stündigen
Periode nach Beginn der iontophoretischen Abgabe abfällt. 17B zeigt eine flache Arzneistoffabgabegeschwindigkeit
von etwa 8 μg/h
während
der 4- bis 24-stündigen
Periode nach Beginn der iontophoretischen Abgabe. Demgemäß liefern
Pflaster mit einer geringen Arzneistoffkonzentration und einer NaCl-Konzentration
von 154 mM bei einer mäßigen bis
geringen Stromstärke
von 100 μA
erstrebenswerte Ergebnisse.