DE60124340T2

DE60124340T2 - Ausgewählte verabreichungsprofile von medikamenten mittels konkurrierender ionen

Info

Publication number: DE60124340T2
Application number: DE60124340T
Authority: DE
Inventors: H. Burton Hot Springs Village SAGE; Randolph Carl Durham BOCK
Original assignee: Vyteris Inc
Current assignee: Vyteris Inc
Priority date: 2000-01-10
Filing date: 2001-01-10
Publication date: 2007-10-11
Anticipated expiration: 2021-01-11
Also published as: CA2359830A1; WO2001051120A1; JP2003519541A; EP1159029A1; AU2001227786A1; US6350259B1; EP1159029B1; DE60124340D1

Description

Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft ein nicht-invasives Verfahren und eine Vorrichtung zur Vorauswahl des Arzneistoffabgabeprofils eines Arzneistoffes durch Steuerung der Konzentration von Ionen, die dem Reservoir, das den abzugebenden Arzneistoff enthält, zugesetzt werden oder darin bereits vorhanden sind, wobei diese Ionen mit den Arzneistoffionen in bezug auf den Strom in Konkurrenz treten.
Hintergrund der Erfindung
Iontophoretische Arzneistoffabgabesysteme haben in den letzten Jahren zunehmend an Bedeutung als Mittel zur Abgabe von Arzneistoffen gewonnen. Derzeit gibt es zwei Typen von transdermalen Arzneistoffabgabesystemen, d. h. passive und iontophoretische. Passive Pflastersysteme geben geringe und relativ lipophile Arzneistoffe durch die Haut des Patienten aufgrund von Diffusion ab. Ein Beispiel hierfür ist die Anwendung des Duragisic^®-Pflasters, das das narkotische Analgetikum Fentanyl freisetzt, um eine Schmerzlinderung zu erreichen. Andererseits geben iontophoretische Systeme einen Arzneistoff durch die Haut des Patienten ab, indem sie sich einer elektromotorischen Kraft (Iontophorese) bedienen, um ionisierbare Substanzen (Arzneimittel/Arzneistoffe) in die Haut des Patienten zu bringen, so dass sie durch benachbarte Gewebe und Blutgefäße resorbiert werden können. Die Iontophorese erlaubt somit den Transport von geladenen und hydrophilen Arzneistoffen, die durch passive Diffusion relativ schlecht abgegeben werden können, durch die Haut. Transdermale Systeme bieten Vorteile, die durch andere Verabreichungsarten, beispielsweise durch eine hypodermale Injektion, die für den Patienten mit Schmerzen, Infektionsgefahr und Verletzungsgefahr verbunden ist, keinesfalls erreichbar sind. Eine Iontophorese bietet auch gegenüber einer oralen Verabreichung Vorteile insofern, als eine kontinuierliche und längere Abgabe erreicht werden kann. Außerdem können eine Inaktivierung des Arzneimittels, Wechselwirkungen mit Nahrungsmitteln, eine Verstoffwechselung bei einem vorherigen Durchgang durch die Leber und gastrointestinale Nebenwirkungen vermieden werden.
Herkömmliche iontophoretische Vorrichtungen, wie sie beispielsweise in den US-Patenten 4 820 263 (Spevak et al.), 4 927 408 (Haak et al:) und 5 084 008 (Phipps) beschrieben sind, betreffen die transdermale Abgabe eines Arzneistoffes oder Arzneimittels durch Iontophorese. Grundlegend bestehen herkömmliche iontophoretische Vorrichtungen aus einer Stromquelle, die mit zwei Elektroden, einer Anode und einer Kathode, verbunden sind und die in individuellem, ionischem Kontakt mit einem Elektrolyten oder einem Arzneistoffreservoir stehen, das wiederum in Kontakt mit der durch die iontophoretische Vorrichtung zu behandelnden Haut steht. Beim Anschalten des Stroms wird elektrische Energie zur Unterstützung des Transports von ionischen Molekülen durch die Haut in den Körper mittels ionischer Leitung verwendet.
Im allgemeinen ist der Fluss eines Arzneistoffes durch die Haut aus einer iontophoretischen Vorrichtung proportional zum Strom, so dass eine Möglichkeit zur Erzielung eines veränderten Flusses oder veränderter Arzneistoffabgabeprofile darin besteht, den Strom zu variieren. Wenn es beispielsweise erwünscht ist, einen bolusartigen (oder mit einem Maximum versehenen) Fluss zu verabreichen, müsste man den Strom zuerst erhöhen und nach Erreichen des Bolus anschließend den Strom verringern. Jedoch gestaltet sich durch Veränderung des Stroms die Iontophorese-Steuereinheit komplizierter und die Wahrscheinlichkeit, dass der Patient die Veränderungen des verabreichten Stroms merkt, nimmt zu.
Das Verfahren und die Vorrichtung der vorliegenden Erfindung überwinden diese Nachteile. Es werden ein Verfahren und eine Vorrichtung zur Vorauswahl oder Steuerung der Arzneistoffabgabe des Flussprofils eines Arzneistoffes bei der iontophoretischen Abgabe bereitgestellt.
Zusammenfassende Darstellung der Erfindung
Gemäß einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zum Steuern des Flussprofils eines iontophoretisch zugeführten Arzneistoffes bereitgestellt, indem man vor der iontophoretischen Abgabe Ionen, die durch Natriumchlorid (NaCl) bereitgestellt werden, zusetzt oder indem man dafür sorgt, dass diese Ionen im Reservoir, das den Arzneistoff enthält, vorhanden sind, wobei diese Ionen mit den Arzneistoffionen um den Strom konkurrieren (nachstehend als "konkurrierende Ionen" bezeichnet). Um verschiedene Flussprofile des Arzneistoffes bei der Abgabe zu erreichen, kann man sich eines konstanten Stroms bedienen, wodurch die Nachteile herkömmlicher Verfahren vermieden werden, wobei aber die Konzentration von konkurrierenden Ionen variiert werden kann. Die Konzentration der konkurrierenden Ionen beträgt mindestens 50 mM.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird eine iontophoretische Vorrichtung zur Steuerung des Flussprofils eines iontophoretisch zugeführten Arzneistoffes bereitgestellt, indem man vor der iontophoretischen Abgabe Ionen, die durch Natriumchlorid (NaCl) bereitgestellt werden, zusetzt oder dafür sorgt, dass diese Ionen im Reservoir, das den Arzneistoff enthält, vorhanden sind, wobei diese Ionen mit den Arzneistoffionen um den Strom konkurrieren. Die iontophoretische Vorrichtung umfasst folgendes:

(a) ein Stromverteilerelement;
(b) ein Reservoir einer ionisierten Substanz, das eine ionisierte oder ionisierbare Substanz enthält, das in elektrischer Verbindung mit dem Stromverteilerelement steht und geeignet ist, in ionische Verbindung mit einer Epithel-Oberfläche eines Subjekts gebracht zu werden;
(c) ein einen Elektrolyten enthaltendes Elektrolytreservoir, das in elektrischer Verbindung mit einer indifferenten Elektrode und in ionischer Verbindung mit einer Epithel-Oberfläche steht; und
(d) eine elektrische Stromquelle in stromliefernder Verbindung mit dem Stromverteilerelement und dem Elektrolytreservoir.

Kurze Beschreibung der Figuren
1 zeigt eine Ausführungsform der erfindungsgemäßen iontophoretischen Vorrichtung.
2 zeigt die in vitro-Abgabe mit 10 mg/ml eines GPIIb/IIIa-Rezeptor-Antagonisten und 154 mM NaCl bei 50 μA mit 2 cm².
3 zeigt die iontophoretische Abgabe durch ausgeschnittene Schweinehaut von 10 mg/ml positiv geladenem Esterarzneistoff (GPIIb/IIIa-Rezeptor-Antagonist) und 9 mg/ml 15 NaCl zu therapeutischen Flusskonzentrationen (1–10 μg/h).
4 zeigt Plasmakonzentrationen der Arzneistoff-Säureform während einer intravenösen Infusion der Arzneistoff-Säureform in einer Geschwindigkeit, entsprechend 10 μg/h Wirkstoffkomponente des GPIIb/IIIa-Rezeptor-Antagonisten, bei einem unbetäubten Schwein.
5 zeigt die Plasmakonzentration des GPIIb/IIIa-Rezeptor-Antagonisten in der Säure-Arzneistoffform nach iontophoretischer Abgabe bei einem unbetäubten Schwein unter Verwendung eines 2 cm²-Pflasters mit 20 mg/ml GPIIb/IIIa-Rezeptor-Antagonisten und 154 mM NaCl bei 200 μA.
6 vergleicht die Abgabegeschwindigkeitsprofile für Pflaster mit zwei Kompartimenten bei einer Stromstärke mit 400 μA.
7 zeigt das Abgabeprofil von Pflastern mit zwei Kompartimenten, die mit 50 mg/ml Chloridsalz beladen sind, wobei der Versuch mit einer Stromstärke von 100 μA und 200 μA durchgeführt wird.
8 zeigt das Abgabegeschwindigkeitsprofil von Pflastern mit zwei Kompartimenten, die mit 1 mM NaCl und 150 mg/ml Zubereitung beladen sind und bei einer Stromstärke von 100 μA betrieben werden bzw. mit 75 mM NaCl und 100 mg/ml Zubereitung beladen sind und mit 400 μA betrieben werden.
9A zeigt das Abgabegeschwindigkeitsprofil eines Pflasters mit zwei Kompartimenten, das mit 154 mM NaCl und 50 mg/ml Zubereitung beladen ist und mit einer Stromstärke von 250 μA betrieben wird.
9B zeigt das Abgabegeschwindigkeitsprofil eines Pflasters mit zwei Kompartimenten, das mit 154 mM NaCl und 150 mg/ml Zubereitung beladen ist und mit einer Stromstärke von 250 μA betrieben wird.
10A zeigt das Abgabegeschwindigkeitsprofil eines Pflasters mit zwei Kompartimenten, das mit 250 mM NaCl und 50 mg/ml Zubereitung beladen ist und mit einer Stromstärke von 250 μA betrieben wird.
10B zeigt das Abgabegeschwindigkeitsprofil eines Pflasters mit zwei Kompartimenten, das mit 250 mM NaCl und 150 mg/ml Zubereitung beladen ist und mit einer Stromstärke von 250 μA betrieben wird.
11A zeigt das Abgabegeschwindigkeitsprofil eines Pflasters mit zwei Kompartimenten, das mit 87,5 mM NaCl und 50 mg/ml Zubereitung beladen ist und mit einer Stromstärke von 100 μA betrieben wird.
11B zeigt das Abgabegeschwindigkeitsprofil eines Pflasters mit zwei Kompartimenten, das mit 87,5 mM NaCl und 50 mg/ml Zubereitung beladen ist und mit einer Stromstärke von 400 μA betrieben wird.
12A (fällt nicht unter den Anspruch 1) zeigt das Abgabegeschwindigkeitsprofil eines Pflasters mit zwei Kompartimenten, das mit 25 mM NaCl und 50 mg/ml Zubereitung beladen ist und mit einer Stromstärke von 250 μA betrieben wird.
12B (fällt nicht unter den Anspruch 1) zeigt das Abgabegeschwindigkeitsprofil eines Pflasters mit zwei Kompartimenten, das mit 25 mM NaCl und 150 mg/ml Zubereitung beladen ist und mit einer Stromstärke von 250 μA betrieben wird.
13A zeigt das Abgabegeschwindigkeitsprofil eines Pflasters mit zwei Kompartimenten, das mit 87,5 mM NaCl und 150 mg/ml Zubereitung beladen ist und mit einer Stromstärke von 100 μA betrieben wird.
13B zeigt das Abgabegeschwindigkeitsprofil eines Pflasters mit zwei Kompartimenten, das mit 87,5 mM NaCl und 150 mg/ml Zubereitung beladen ist und mit einer Stromstärke von 400 μA betrieben wird.
14A zeigt das Abgabegeschwindigkeitsprofil eines Pflasters mit zwei Kompartimenten, das mit 154 mM NaCl und 30 mg/ml Zubereitung beladen ist und mit einer Stromstärke von 150 μA betrieben wird.
14B zeigt das Abgabegeschwindigkeitsprofil eines Pflasters mit zwei Kompartimenten, das mit 150 mM Na-Mesylat und 30 mg/ml Zubereitung beladen ist und mit einer Stromstärke von 150 μA betrieben wird.
15A zeigt das Abgabegeschwindigkeitsprofil eines Pflasters mit zwei Kompartimenten, das mit 154 mM NaCl und 10 mg/ml Zubereitung beladen ist und mit einer Stromstärke von 50 μA betrieben wird.
15B zeigt das Abgabegeschwindigkeitsprofil eines Pflasters mit zwei Kompartimenten, das mit 154 mM NaCl und 50 mg/ml Zubereitung beladen ist und mit einer Stromstärke von 50 μA betrieben wird.
16A zeigt das Abgabegeschwindigkeitsprofil eines Pflasters mit zwei Kompartimenten, das mit 154 mM NaCl und 10 mg/ml Zubereitung beladen ist und mit einer Stromstärke von 250 μA betrieben wird.
16B zeigt das Abgabegeschwindigkeitsprofil eines Pflasters mit zwei Kompartimenten, das mit 154 mM NaCl und 50 mg/ml Zubereitung beladen ist und mit einer Stromstärke von 250 μA betrieben wird.
17A zeigt das Abgabegeschwindigkeitsprofil eines Pflasters mit zwei Kompartimenten, das mit 154 mM NaCl und 20 mg/ml Zubereitung beladen ist und mit einer Stromstärke von 100 μA betrieben wird.
17B zeigt das Abgabegeschwindigkeitsprofil eines Pflasters mit zwei Kompartimenten, das mit 154 mM NaCl und 20 mg/ml Zubereitung beladen ist und mit einer Stromstärke von 100 μA betrieben wird.
Ausführliche Beschreibung der Erfindung
Eine Ausführungsform der vorliegenden Erfindung stellt ein Verfahren zur Steuerung des Flussprofils eines iontophoretisch zugeführten Arzneistoffes bereit, indem man vor der iontophoretischen Abgabe Ionen, die durch Natriumchlorid (NaCl) bereitgestellt werden, zusetzt oder dafür sorgt, dass diese Ionen in dem Reservoir, das den Arzneistoff enthält, vorhanden sind, wobei die Ionen mit dem Arzneistoff um den Strom konkurrieren. Um verschiedene Flussprofile für den abzugebenden Arzneistoff zu erzielen, kann man sich eines konstanten Stroms bedienen, man kann aber auch die Konzentration der konkurrierenden Ionen verändern.
Eine weitere spezielle Ausführungsform stellt ein Verfahren zur Steuerung des Flussprofils eines iontophoretisch zugeführten, positiv geladenen, ionischen Arzneistoffes bereit. Ein Reservoir wird gebildet, das den Arzneistoff zusammen mit einem negativ geladenen Gegenion enthält, und das Reservoir wird mit einer Konzentration an Kationen, die mit den Arzneistoffionen in bezug auf den Ladungstransport aus dem Reservoir zur Körperoberfläche eines Patienten konkurrieren, versetzt. Bei der Konzentration an Kationen handelt es sich um eine Menge, die zur Steuerung des Flussprofils des ionischen Arzneistoffes ausreicht. Vorzugsweise handelt es sich bei der Konzentration von Natriumchlorid-Kationen um eine Menge, die weniger als 1,0 Gew.-% des Elektrolyten im Reservoir beträgt. Insbesondere beträgt die Konzentration an Natriumchlorid bis zu etwa 0,9 % (Beispiele 6 und 12–14), bezogen auf das Gewicht des Elektrolyten im Reservoir. Ein elektrisch leitendes Element wird am Reservoir angebracht. Das elektrisch leitende Element ist aus einem Opfermaterial gefertigt, das dann, wenn das leitende Element in Kontakt mit dem Reservoir steht und eine positive Spannung an das leitende Element angelegt wird, leicht oxidierbar ist. Das Material geht in oxidiertem Zustand leicht eine Vereinigung mit dem Gegenion unter Bildung einer Verbindung ein, die im wesentlichen innerhalb des Reservoirs während des Anlegens der positiven Spannung unbeweglich ist.
Das den ionischen Arzneistoff enthaltende Reservoir wird in eine Arzneistoffübertragungsbeziehung zur Körperoberfläche des Patienten gebracht. Während sich das Reservoir in einer Arzneistoffübertragungsbeziehung zur Körperoberfläche des Patienten befindet und das leitende Element am Reservoir angebracht wird, wird eine positive Spannung an das leitende Element angelegt, um das Material zu oxidieren und den ionischen Arzneistoff durch die Körperoberfläche des Patienten zu treiben. Dabei wird der ionische Arzneistoff durch die Körperoberfläche in Gegenwart von Kationen, die mit den Arzneistoffionen um den Ladungstransport aus dem Reservoir konkurrieren können, getrieben.
Eine weitere spezielle Ausführungsform stellt ein Verfahren zur Steuerung des Flussprofils eines iontophoretisch abgegebenen, negativ geladenen, ionischen Arzneistoffes bereit. Ein Reservoir, das den Arzneistoff zusammen mit einem positiv geladenen Gegenion enthält, wird gebildet und das Reservoir wird mit einer Konzentration an Anionen, die mit den Arzneistoffionen um den Ladungstransport aus dem Reservoir zu einer Körperoberfläche eines Patienten konkurrieren, versetzt. Bei der Konzentration an Anionen handelt es sich um eine Menge, die ausreicht, das Flussprofil des ionischen Arzneistoffes zu steuern. Vorzugsweise handelt es sich bei der Konzentration an Natriumchlorid um eine Menge von weniger als 1,0 Gew.-% des Elektrolyten im Reservoir. Insbesondere beträgt die Konzentration an Natriumchlorid bis zu etwa 0,9 % (Beispiele 6 und 12–14), bezogen auf das Gewicht des Elektrolyten im Reservoir. Ein elektrisch leitendes Element wird an das Reservoir angelegt. Das leitende Element wird aus einem Opfermaterial gefertigt, das leicht reduzierbar ist, wenn das leitende Element sich in Kontakt mit dem Reservoir befindet und eine negative Spannung an das leitende Element angelegt wird. Das Material vereinigt sich in reduziertem Zustand bereitwillig mit dem Gegenion unter Bildung einer Verbindung, die innerhalb des Reservoirs während der Anlegung der negativen Spannung im wesentlichen unbeweglich ist.
Das den ionischen Arzneistoff enthaltende Reservoir wird in eine Arzneistoffübertragungsbeziehung der Körperoberfläche des Patienten gebracht. Während sich das Reservoir in der Arzneistoffübertragungsbeziehung zur Körperoberfläche des Patienten befindet und das leitende Element an das Reservoir angelegt wird, wird eine negative Spannung an das leitende Element angelegt, um das Material zu reduzieren und den ionischen Arzneistoff durch die Körperoberfläche des Patienten zu treiben. Der ionische Arzneistoff wird durch die Körperoberfläche in Gegenwart von Anionen, die mit den Arnzeistoffionen um den Ladungstransport aus dem Reservoir konkurrieren, getrieben.
Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung stellt eine iontophoretische Vorrichtung zur Steuerung des Flussprofils eines iontophoretisch zugeführten Arzneistoffes bereit, indem man vor der iontophoretischen Abgabe das den Arzneistoff enthaltende Reservoir mit Ionen, die durch Natriumchlorid bereitgestellt werden, versetzt oder dafür sorgt, dass diese Ionen im Reservoir vorhanden sind, wobei diese Ionen mit den Arzneistoffionen um den Strom konkurrieren. Die iontophoretische Vorrichtung umfasst folgendes:

Die erfindungsgemäße iontophoretische Vorrichtung kann beispielsweise (ohne Beschränkung hierauf) die folgenden Komponenten und Materialien umfassen.
A. Das Stromverteilerelement (aktive Elektrode)
Die erfindungsgemäße iontophoretische Elektrode umfasst ein Stromverteilerelement, das elektrischen Strom in die iontophoretischen Reservoirs zur Abgabe einer ionisierten Substanz transportiert. Das Stromverteilerelement ist aus einem beliebigen Material aus einer großen Vielzahl von elektrisch leitenden Materialien gebaut, einschließlich inerten Materialien und Opfermaterialien.
Bei inerten leitenden Materialien handelt es sich um solche elektrisch leitende Materialien, die bei Verwendung in den iontophoretischen Vorrichtungen der Erfindung selbst keinen elektrochemischen Reaktionen unterliegen oder nicht daran teilnehmen. Somit verteilt ein inertes Material Strom, ohne dass es aufgrund der Stromverteilung einer Erosion oder Verarmung unterliegt, und leitet den Strom durch Erzeugung von Ionen entweder durch Reduktion oder durch Oxidation von Wasser. Zu inerten leitenden Materialien gehören typischerweise z. B. rostfreier Stahl, Platin, Gold sowie Kohlenstoff oder Graphit.
Alternativ kann das Stromverteilerelement aus einem leitenden Opfermaterial gebaut sein. Ein Material wird als Opfermaterial angesehen, wenn es bei Verwendung als eine Elektrode in einer erfindungsgemäßen iontophoretischen Vorrichtung aufgrund eines Oxidations- oder Reduktionsvorgangs einer Erosion oder Verarmung unterliegt. Eine derartige Erosion oder Verarmung tritt auf, wenn die Materialien und die Zubereitung, die in der iontophoretischen Vorrichtung verwendet werden, eine spezielle elektrochemische Reaktion ermöglichen, z. B. wenn eine Silberelektrode zusammen mit einer Chloridionen enthaltenden Zubereitung verwendet wird. In dieser Situation würde das Stromverteilerelement keine Elektrolyse von Wasser bewirken, sondern selbst oxidiert oder reduziert werden.
Typischerweise umfasst bei Anoden ein Opfermaterial ein oxidierbares Metall, wie Silber, Zink, Kupfer und dergl. Im Gegensatz zu den Hydroxyl- und Hydroniumionen, die elektrochemisch über ein inertes Material erzeugt werden, gehören zu den Ionen, die elektrochemisch über ein Opfermaterial erzeugt werden, Metallkationen, die sich aus einer Oxidation des Metalls ergeben. Metall/Metallsalz-Anoden können ebenfalls verwendet werden. In derartigen Fällen wird das Metall zu Metallionen oxidiert, die dann als unlösliches Salz ausgefällt werden.
Was Kathoden betrifft, kann das Stromverteilerelement aus beliebigen elektrisch leitenden Materialien gebaut sein, vorausgesetzt, dass eine geeignete Elektrolytzubereitung bereitgestellt wird. Beispielsweise kann das kathodische Stromverteilerelement aus einem Metall/Metallsalz-Material gebaut sein. Bei einem bevorzugten kathodischen Material handelt es sich um Silber/Silberhalogenid-Material. Bei derartigen Ausführungsformen wird vorzugsweise ein Metallhalogenidsalz als Elektrolyt verwendet. In diesem Fall erzeugt die Vorrichtung auf elektrochemischem Wege Halogenidionen aus der Elektrode, wenn das Metallhalogenidsalz reduziert wird. Ferner werden begleitende Silberionen in einer Zubereitung zu Silbermetall reduziert und lagern sich auf der Elektrode ab (Plattierung). Bei weiteren Ausführungsformen kann es sich beim Kathodenmaterial um ein Interkalationsmaterial, ein Amalgam oder ein anderes Material handeln, das Elektrolytkationen, wie Natrium, aus einer Lösung entfernen kann, und zwar unterhalb des Reduktionspotentials von Wasser. Ferner können weitere Materialien verwendet werden, die die Plattierung eines Metalls aus der geeigneten Elektrolytlösung ermöglichen. Somit können Metalle, wie Silber, Kupfer, Zink und Nickel, sowie andere Materialien, wie Kohlenstoff, verwendet werden, wenn ein geeignetes Metallsalz, wie Silbernitrat oder Zinksulfat, sich im Elektrolytreservoir in Lösung befindet. Während derartige Materialien eine erhöhte Widerstandsfähigkeit entwickeln, da es während der Verwendung zu einer Metallplattierung kommt, unterliegen sie während der Verwendung als kathodische Stromverteilerelemente keiner Erosion oder Verarmung. Sie weisen also in diesem Zusammenhang streng genommen keine "Opferbeschaffenheit" auf.
Weitere Typen von Materialien, die sich als erfindungsgemäße Stromverteilerelemente eignen, sind ausführlich in einer gleichzeitig anhängigen Patentanmeldung mit dem Titel "Low-Cost Electrodes for an Iontophoretic Device, SN-08/536 029 (V. Reddy et al., Anmeldetag 29. September 1995; Anwaltsakte P-3066) beschrieben.
Das Stromverteilerelement kann eine beliebige, aus dem Stand der Technik bekannte Form aufweisen, z. B. die Form einer Platte, einer Folienlage, eines Siebs, eines Drahts oder einer Dispersion von leitenden Teilchen, die in eine leitende Matrix eingebettet sind.
B. Elektrolytreservoir
1. Elektrolyten
In den erfindungsgemäßen iontophoretischen Vorrichtungen ist ein Elektrolytreservoir in elektrischer Verbindung mit einem Stromverteilerelement angeordnet. Typischerweise erfordert es die elektrische Verbindung, dass bei Anlegen eines elektrischen Stroms Elektronen aus dem Stromverteilerelement mit Ionen im Elektrolytreservoir ausgetauscht werden. Eine derartige elektrische Verbindung wird vorzugsweise nicht in übermäßiger Weise durch dazwischenliegende Materialien, die beim Bau der iontophoretischen Vorrichtung verwendet werden, behindert. Mit anderen Worten, der spezifische Widerstand der Grenzfläche ist vorzugsweise gering.
Das Elektrolytreservoir umfasst mindestens einen Elektrolyten, d. h. eine ionische oder ionisierbare Komponente, die bewirken kann, dass Strom zum Stromverteilerelement hin oder von diesem weg geleitet wird. Typischerweise umfasst der Elektrolyt eine oder mehrere bewegliche Ionen, deren Auswahl vom gewünschten Anwendungszweck abhängt. Zu Beispielen für geeignete Elektrolyten gehören wässrige Lösungen von Salzen. Ein bevorzugter Elektrolyt ist eine wässrige Lösung von NaCl mit einer Konzentration von weniger als 1 Mol/Liter (< 1 M), insbesondere mit etwa physiologischer Konzentration. Zu weiteren Elektrolyten gehören Salze von physiologischen Ionen, einschließlich (ohne Beschränkung hierauf) Kalium (K⁺), Chlorid (Cl^–) und Phosphat (PO₄ ⁼). Das Salz und dessen Konzentration können für bestimmte Anwendungen nach Wunsch eingestellt werden. Weitere Spezies, die im Elektrolytreservoir enthalten sein können, können vom Fachmann ausgewählt werden. Zu derartigen weiteren Spezies im Reservoir gehören (ohne Beschränkung hierauf) chelatbildende Mittel (z. B. Citrationen, EDTA), oberflächenaktive Mittel (z. B. nicht-ionische, zwitterionische, kationische oder anionische Mittel), Puffer, ionische Träger, Mittel zur Einstellung der Osmolarität (z. B. Alkanole), Stabilisatoren, Enzyminhibitoren, Konservierungsmittel, Verdickungsmittel (z. B. Acrylsäuren, Celluloseharze, Tone, Polyoxyethylene) und dergl.
Alternativ kann der Elektrolyt ein Material umfassen, das in Abwesenheit eines elektrischen Felds selbst relativ unbeweglich ist, das aber in Gegenwart eines elektrischen Felds die Abgabe von beweglichen Ionen bewirkt. Im letztgenannten Fall kann der Elektrolyt korrekter als "Ionenquelle" bezeichnet werden. Zu Beispielen für erfindungsgemäße Ionenquellen gehören Polyelektrolyten, Ionenaustauschmembranen und -harze, nicht-ionische Puffer, die bei einem pH-Wechsel ionisch werden, und andere bekannte Ionenquellen.
Alternativ kann das Elektrolytreservoir Gegenionen enthalten, die mit einem elektrochemisch erzeugten Ion ein lösliches Salz bilden. Beispielsweise kann es sich in einer Vorrichtung, die sich eines anodischen Silber-Stromverteilerelements bedient, bei einem geeigneten Gegenion um Acetat oder Nitrat handeln. Derartige Gegenionen sind dann geeignet, wenn andere Mittel zur Komplexbildung von elektrochemisch erzeugten Ionen vorgesehen werden.
Somit kann das Elektrolytreservoir mindestens ein Ion, dessen Ladung der Ladung des elektrochemisch erzeugten Ions entspricht, um die Leitung von Strom zu ermöglichen, sowie mindestens ein entgegengesetzt geladenes Ion bereitstellen.
C. Reservoir für die ionisierte Substanz (Arzneistoff)
Die Struktur des Reservoirs der erfindungsgemäßen iontophoretischen Vorrichtung umfasst ferner ein Reservoir für eine ionisierte Substanz. Das Reservoir für die ionisierte Substanz muss in ionischer Verbindung mit einer Epithel-Oberfläche stehen.
Die Bauweise des Reservoirs für die ionisierte Substanz muss den Anforderungen für eine ionische Verbindung mit der Epithel-Oberfläche und eine elektrische Verbindung mit dem Stromverteilerelement genügen. Demzufolge variiert die Bauweise des Reservoirs für die ionisierte Substanz in Abhängigkeit vom gewünschten Anwendungszweck. Das Reservoir für die ionisierte Substanz kann ein flüssiges, halbflüssiges, halbfestes oder festes Material enthalten. Bei einem fließfähigen Material umfasst das Reservoir für die ionisierte Substanz vorzugsweise ferner Mittel, um das Ausströmen des Reservoirinhalts im wesentlichen zu verhindern. Dabei wird der Strom des Inhalts vorzugsweise auf ein Minimum beschränkt, wenn sich die Vorrichtung im Lagerzustand befindet. Beispielsweise kann eine Membran dazu verwendet werden, den Inhalt des Reservoirs für die ionisierte Substanz zu umgeben. In bestimmten Fällen kann der Strom des Inhalts des Reservoirs im Lagerzustand auf ein Minimum beschränkt werden, jedoch bei der Verwendung erhöht werden. Beispielsweise kann eine umgebende Membran bei Anlegen eines elektrischen Felds an die Membran eine Zunahme an Porosität, Permeabilität oder Leitfähigkeit erfahren. Beispiele für derartige Membranen sind in den US-Patenten 5 080 546, 5 169 382 und 5 232 428 beschrieben.
Bei bevorzugten Ausführungsformen wird das Reservoir für die ionisierte Substanz so gebaut, dass sie ihre physikalische Unversehrtheit behält und von Natur aus einer Wanderung und einem Verlust der ionisierten Substanz entgegenwirkt. Derartige Ausführungsformen umfassen solche, bei denen das Reservoir durch die ionisierte Substanz ein festes oder halbfestes Material, z. B. ein Gel oder ein anderes polymeres Material, enthält. Bei einer besonders bevorzugten Ausführungsform umfasst das Reservoir für die ionisierte Substanz einen polymeren Film, indem die iontophoretisch abzugebende Substanz verteilt ist. Die Beweglichkeit der abzugebenden Substanz wird durch Anlegen des elektrischen Felds erheblich gesteigert, was eine wirksame Abgabe durch die Ziel-Epithel-Oberfläche erlaubt. Ein derartiger Film muss keine signifikante Menge eines hydratisierenden Materials enthalten. Bei bevorzugten Ausführungsformen kann ein vernetztes Hydrogel im Elektrolytreservoir aufgrund der Tatsache, dass es von Natur aus signifikante Wassermengen enthält, als Wasserreservoir während der Iontophorese dienen.
Es kann erstrebenswert sein, die Lösung des Wirkstoffes mit einem Puffer zu versehen. Die Ionen des Puffers mit gleicher Ladung wie der Arzneistoff sollten eine geringe Ionenbeweglichkeit aufweisen. Die begrenzende Ionenbeweglichkeit dieses Ions soll vorzugsweise nicht mehr als 1 × 10^–4 cm²/Vs betragen. Das Reservoir für die ionisierte Substanz enthält ferner eine Menge eines Ions, das mit dem ionisierten oder ionisierbaren Arzneistoff konkurriert, wobei die Menge des Ions ausreichen soll, um das Flussprofil des abzugebenden, ionisierten oder ionisierbaren Arzneistoffes zu steuern. Vorzugsweise handelt es sich bei der Konzentration an Ionen, die von Natriumchlorid bereitgestellt werden, um eine Menge von weniger als 1,0 Gew.-% des Elektrolyten im Reservoir. Insbesondere beträgt die Konzentration an Natriumchlorid bis zu etwa 0,9 % (Beispiele 6 und 12–14), bezogen auf das Gewicht des Elektrolyten im Reservoir.
D. Ionisierbare Substanz (Arzneistoff) für die iontophoretische Abgabe
Ein ionischer Arzneistoff kann entweder von der Anode, der Kathode oder gleichzeitig von beiden abgegeben werden. Wenn beispielsweise die ionische Substanz, die in den Körper zu bringen ist, positiv geladen ist, handelt es sich bei der positiven Elektrode oder Anode um die aktive Elektrode, während die negative Elektrode oder Kathode zum Schließen des elektrochemischen Kreises dient. Alternativ kann dann, wenn die abzugebende ionische Substanz negativ geladen ist, die negative Elektrode die aktive Elektrode darstellen, während dann die positive Elektrode die indifferente Elektrode darstellt. Alternativ kann die Arzneistoffzubereitung eine Menge eines Ions enthalten, das mit dem ionisierten oder ionisierbaren Arzneistoff konkurriert. Die Menge des Ions soll ausreichen, um das Flussprofil des abzugebenden ionisierten oder ionisierbaren Arzneistoffes zu steuern. Vorzugsweise beträgt die Konzentration an Natriumchlorid weniger als 1,0 Gew.-%, bezogen auf den Elektrolyten im Reservoir. Insbesondere beträgt die Konzentration an Natriumchlorid bis zu 0,9 % (Beispiele 6 und 12–14), bezogen auf das Gewicht des Elektrolyten im Reservoir.
E. Schutzfolie
Die erfindungsgemäße iontophoretische Vorrichtung kann auch eine geeignete Schutzfolie umfassen, die oben auf dem Elektrolytreservoir angeordnet ist. Die Schutzfolie bietet Schutz gegen eine Verunreinigung und Beschädigung des gegebenenfalls vorhandenen Stromverteilerelements und des Elektrolytreservoirs der Vorrichtung.
F. Abziehverkleidung
Die erfindungsgemäße iontophoretische Vorrichtung umfasst gegebenenfalls eine Abziehverkleidung, die an der Unterseite des Reservoirs für die ionisierte Substanz mit einem Klebstoff befestigt werden kann. Die Abziehverkleidung schützt die Oberfläche des Reservoirs der ionisierten Substanz, die in Kontakt mit der Epithel-Oberfläche kommt, vor einer Verunreinigung und Beschädigung, wenn die Vorrichtung nicht verwendet wird. Wenn die Vorrichtung einsatzbereit ist, kann die Schutzverkleidung abgezogen werden, um die Epithel-Kontaktoberfläche des ionisierten Reservoirs zum Anbringen der Vorrichtung an einem Patienten freizulegen.
G. Indifferente Elektrode
Iontophoretische Vorrichtungen erfordern mindestens zwei Elektroden, um ein Potential zur Beförderung von Arzneistoffionen in die Haut eines Patienten bereitzustellen. Beide Elektroden stehen in innigem elektrischen Kontakt mit der Haut, wodurch der elektrochemische Stromkreis, der durch das Anodenkissen und das Kathodenkissen der iontophoretischen Vorrichtung gebildet wird, geschlossen wird. Die Elektrodenkissen können ferner als eine aktive Elektrode definiert werden, aus der ein ionischer Arzneistoff in den Körper abgegeben wird. Eine indifferente oder Grundelektrode dient zum Schließen des elektrochemischen Stromkreises. Es können verschiedene Typen von Elektroden verwendet werden, wie sie beispielsweise in der US-Patentanmeldung mit dem Titel "Low Cost Electrodes for Iontophoretic Device" (SN 08/536,029, Reddy et al., Anmeldetag 29. September 1995) beschrieben sind, verwendet werden.
Wie in 1 dargestellt, ist eine Ausführungsform der erfindungsgemäßen iontophoretischen Vorrichtung 50 folgendermaßen aufgebaut: ein Anodenpflaster 10 mit einem Anodenelektroden-Kompartiment 11 steht in ionischer Verbindung mit einem Hautkontakt-Kompartiment 13. Das Hautkontakt-Kompartiment 13 und das Anodenelektroden-Kompartiment 11 können durch eine Kompartiment-Trenneinrichtung (Membran) 17 getrennt sein. Das Anodenelektroden-Kompartiment 11 enthält ferner eine Anode 14 und einen Elektrolyten (Anolyten) 15. Das Hautkontakt-Kompartiment ist an der Haut 36 des Patienten angebracht. Ein Kathodenpflaster 20 mit einem Kathodenelektroden-Kompartiment 21 steht in ionischer Verbindung mit einem Hautkontakt-Kompartiment 23. Das Hautkontakt-Kompartiment 23 und das Kathodenelektroden-Kompartiment 21 können durch eine Kompartiment-Trenneinrichtung (Membran) 27 getrennt sein. Das Kathodenelektroden-Kompartiment 21 enthält ferner eine Kathode 24 und einen Elektrolyten (Katholyten) 25. Das Hautkontakt-Kompartiment ist an der Haut 36 des Patienten angebracht.
Obgleich die vorstehende Erfindung in Zusammenhang mit der Iontophorese beschrieben worden ist, ist es ersichtlich, dass sie auch in Verbindung mit anderen Prinzipien der aktiven Zuführung, d. h. motorischen Kräften, eingesetzt werden kann. Demzufolge ist ersichtlich, dass die Erfindung in Verbindung mit der Elektrophorese funktioniert, welche die Bewegung von Teilchen in einem elektrischen Feld in Richtung zum einen oder zum anderen elektrischen Pol (Anode oder Kathode) umfasst, sowie in Verbindung mit Elektroosmose, die den Transport von ungeladenen Verbindungen aufgrund der durch ein elektrisches Feld induzierten Wanderung einer Wassermasse umfasst. Ferner ist es ersichtlich, dass es sich beim Patienten oder Subjekt sowohl um Menschen als auch um Tiere handeln kann.
Beispiele
Beispiel 1: In vitro-Abgabeexperimente an der herausgeschnittenen Haut
Pflasterkonstruktionen: Die Pflasterkonstruktion mit zwei Kompartimenten umfasst ein absorbierendes Arzneistoffreservoir mit einer Hautkontaktfläche von 2 cm² und einem Volumen von 0,30 ml. Das Arzneistoffreservoir ist vom Elektrodenkompartiment durch eine 100 MWCO-Ultrafiltrationmembran getrennt. Das Elektrodenkompartiment umfasst eine Silberanode und ein Kationenaustauschmedium in einem Hydrogel. Ferner wird ein monolithischer Pflasteraufbau verwendet, der sandwichartig aus einer Silberanode in der Mitte von zwei Schichten aus absorbierendem Material aufgebaut ist. Die Pflaster werden zusammengefügt und unmittelbar vor dem Aufbringen auf die Haut mit der Dosierungslösung beschickt.
Experimentelles Verfahren: Die iontophoretische Abgabe eines Rezeptor-Antagonisten wurde in einem in vitro-Durchflusssystem durchgeführt. Eine Silberchlorid-Siebrückführkathode wurde stromaufwärts von den Polycarbonat-Durchflusszellen angeordnet. Frisch ausgeschnittene Schweinehaut (1 mm) wurde in den Zellen an einem porösen Träger montiert. Die Pflaster wurden mit wässriger Lösung des Arzneistoffes beschickt und sodann oben auf die ausgeschnittene Haut aufgesetzt. Die Pflaster wurden mit einem federbewehrten Mechanismus befestigt, der einen gleichmäßigen Druck über das Pflaster hinweg aufrechterhielt. Die Zellen wurden mittels einer peristaltischen Pumpe "perfundiert", die Empfängerlösung hindurchpumpte. Aus den Zellen ausströmende Flüssigkeit wurde mit einem Fraktionssammler gesammelt. Die Strömungsgeschwindigkeiten betrugen typischerweise 0,25 ml/min. Bei der Empfängerlösung handelte es sich um eine isotonische, gepufferte Kochsalzlösung vom pH-Wert 7,4 mit einem Gehalt an 10 mM HEPES, 100 mM NaCl, PEG400 und dem oberflächenaktiven Mittel Pluronic P-103.
Der Iontophoresestrom wurde durch WIP-Stromzellen bereitgestellt. Die angelegten Ströme und Zellspannungen wurden mit einem Fluke-Datenspeicher aufgezeichnet.
Ergebnisse: 2 zeigt, dass die Iontophorese ein geeignetes Mittel zur Abgabe von GPIIb/IIIa-Rezeptor-Antagonisten in konstanten Flussniveaus über einen Zeitraum von 24 Stunden darstellt. Insbesondere zeigt 2 einen stetigen Arzneimittelfluss von etwa 3,5 μ/h/cm² während des Zeitraums von 4 bis 24 Stunden nach Beginn der iontophoretischen Abgabe. Die Variabilität in der Abgabe von Haut zu Haut ist ebenfalls gering. 3 zeigt, dass die in vitro-Abgabe proportional zum Strom ist und dass der Fluss über den Zeitraum von 24 Stunden sehr konstant ist. Bei diesen Experimenten erreicht der Fluss rasch einen stationären Zustand. Ferner ist es ersichtlich, dass die Flussniveaus beim Abstellen des Stroms rasch abfallen. Insbesondere zeigt 3 einen stetigen Arzneistofffluss während des Zeitraums von 4 bis 24 Stunden nach Beginn der iontophoretischen Abgabe.
Beispiel 2: In vivo-Schweineexperimente
Pflasteraufbau: wie oben
Experimentelles Verfahren: Bei jedem Experiment wurden die Pflaster unmittelbar vor dem Aufbringen auf die Haut der Tiere mit der Arnzeistofflösung beschickt. Yorkshire-Schweine mit einem Gewicht von 20–35 kg wurden ohne Betäubung eingesetzt. Die Hautstellen, auf die die Pflaster aufgebracht wurden, wurden mit einem feuchten Wattebausch gesäubert. Die Pflaster wurden mit einem elastischen Klebeband abgedeckt, um sie an Ort und Stelle zu halten. Für jedes Iontophorese-Pflastersystem wurden getrennte, konstante Stromzufuhreinrichtungen vorgesehen. Die Werte für Strom und Spannung wurden abgelesen und mit einem Fluke-Datenspeicher aufgezeichnet. Blutproben wurden aus der Vena cava durch einen intravenösen Katheter in VACUTAINER-Blutsammelröhrchen mit einem Gehalt an EDTA entnommen. Nach vorsichtigem Mischen wurden die Röhrchen zentrifugiert, um Plasma abzutrennen. Das Plasma wurde in saubere Polypropylenröhrchen übertragen und auf Trockeneis eingefroren. Eingefrorene Proben wurden bis zum Test bei –80°C aufbewahrt.
Ergebnisse: Die 4 und 5 zeigen einen Vergleich der in vivo-Abgabe von GPIIb/IIIa an Schweine unter Anwendung einer konstanten Iontophorese und einer konstanten intravenösen Infusion. Die Ergebnisse zeigen, dass die durch beide Abgabetechniken erzielten Blutspiegel ähnlich waren und dass die Variabilität der Plasmaspiegel bei der Iontophorese gering ist.
Beispiel 3: Iontophoretische in vitro-Abgabe des GPIIb/IIIa-Antagonisten; Einfluss des Membranseparators
Prinzip: Aufgrund der Wahl der Konzentration der Kochsalzlösung und der Tatsache, dass ein beliebiges Elektrolytion im Arzneistoffreservoir, bei dem es sich um ein Kation handelt, mit dem Arzneistoff um den Strom konkurriert, kann der Pflasteraufbau einem der drei folgenden Profile entsprechen:

(a) Bolus- oder Peak-Profil: dieses Profil wird durch Verwendung einer geringen oder nahe bei 0 liegenden Kochsalzkonzentration erhalten. Wenn wenige oder keine weiteren Kationen mit den Arzneistoffkationen im Reservoir konkurrieren, ergibt sich zu Beginn ein starker Fluss und anschließend ein Abfall, wenn sich Elektrolytkationen im Laufe der Zeit im Arzneistoffreservoir anreichern. Anschließend entsteht, wie in 6 (10 mM Kochsalz) gezeigt, ein stationäres Arzneistoffabgabeprofil 12–24 Stunden nach Beginn der iontophoretischen Abgabe.
(b) Nahezu flaches Profil: Wenn die Reservoirs zu Beginn etwa 75 mM Kochsalz enthalten, so kommt es weder zu einem Anstieg noch zur Abnahme der Kochsalzkonzentration und es ergibt sich ein stetiger Fluss.
(c) Ein im Laufe der Zeit ansteigendes Profil: Wenn mit einer hohen Kochsalzkonzentration begonnen wird, so fällt die Kochsalzkonzentration im Laufe der Zeit gleichermaßen ab und es kommt aufgrund der Konkurrenz um den Strom im Laufe der Zeit zu einem Anstieg des Arneistoffflusses.

Pflaster: Pflasteraufbau mit zwei Kompartimenten von 2 cm², beladen mit 100 mg/ml GPIIb/IIIa-Antagonisten, mit einem Größenausschluss- oder Anionenaustausch-Membranseparator.
Experimentelles Verfahren: Vergl. Beispiel 1; angelegter Strom 400 μA.
Ergebnisse: In 6 werden die Abgabegeschwindigkeitsprofile für die Doppelkompartiment-Pflaster bei 400 μA verglichen. Während das mit der Anionenaustauschermembran versehene Pflaster eine etwas stärkere Abgabe zeigt, sind die beiden Profile ähnlich. Diese Ergebnisse passen zum Bolus- oder Peak-Profil, wobei der Fluss zu Beginn hoch ist und mit der im Laufe der Zeit erfolgenden Anreicherung von Elektrolytkationen abnimmt. Insbesondere steigt, wie aus 6 ersichtlich ist, der Fluss während der ersten vier Stunden der iontophoretischen Abgabe von 0 auf 120 μg/h an und fällt während der 26-stündigen iontophoretischen Abgabe stetig auf 40 μg/h ab.
Beispiel 4: Iontophoretische in vitro-Abgabe des GPIIb/IIIa-Antagonisten; Einfluss des Chloridsalzes
Pflaster: Doppelkompartiment-Pflasteraufbau mit 2 cm²; Beladung mit 50 mg/ml Chloridsalz.
Experimentelles Verfahren: Vergl. Beispiel 1; angelegter Strom entweder 100 μA oder 200 μA.
Ergebnisse: Die Abgabegeschwindigkeitsprofile für diese Bedingungen werden in 7 verglichen. Die Ergebnisse bei 100 μA zeigen eine nahezu flache Abgabe bei 10–20 μg/h. Der Versuch bei höherer Stromstärke (200 μA) ergab eine nahezu konstante Abgabe im Bereich von 20–35 μg/h. Diese Ergebnisse passen zum nahezu flachen Profil und es wurde eine stetiger Fluss während eines Zeitraums von 6 bis 27 Stunden nach Beginn der iontophoretischen Abgabe erhalten.
Beispiel 5: Iontophoretische in vitro-Abgabe des GPIIb/IIIa-Antagonisten; Einfluss des Stroms, der Arzneistoffkonzentration und des Salzgehalts.
Pflaster: Doppelkompartiment-Pflasteraufbau mit 2 cm²; Beladung entweder mit 1 mM NaCl, 150 mg/ml Zubereitung oder 75 mM NaCl, 100 mg/ml Zubereitung.
Experimentelles Verfahren: Vergl. Beispiel 1; angelegter Strom entweder 100 μA oder 400 μA.
Ergebnisse: Die Abgabegeschwindigkeitsprofile für diese Bedingungen werden in 8 verglichen. Die Profile bei 100 μA und 400 μA zeigen beide eine Verbesserung gegenüber den früheren Profilen, wobei wesentlich gleichmäßigere Abgabegeschwindigkeiten für die 24-stündige Dauer der Iontophorese erzielt werden. Diese Ergebnisse zeigen auch ein nahezu flaches Profil während der 4–26-stündigen Periode nach Beginn der iontophoretischen Abgabe.
Beispiel 6: Iontophoretische in vitro-Abgabe von GPIIb/IIIa-Antagonisten; Einfluss von Chloridsalz.
Pflaster: Doppelkompartiment-Pflasteraufbau mit 2 cm²; Beladung mit 154 mM NaCl, 50 mg/ml Chloridsalz, und Doppelkompartiment-Pflasteraufbau mit 2 cm², beladen mit 154 mM NaCl, 150 mg/ml Chloridsalz.
Experimentelles Verfahren: Vergl. Beispiel 1; angelegter Strom 250 μA.
Ergebnisse: Die Abgabegeschwindigkeitsprofile für die Doppelkompartimentpflaster sind in den 9A und 9B dargestellt. Bei einer NaCl-Konzentration von 154 mM zeigen die Ergebnisse eine höhere Abgabegeschwindigkeit bei dem Pflaster mit der höheren Arzneistoffkonzentration von 150 mg/ml Chloridsalz (9B) als bei dem Pflaster mit der Arzneistoffkonzentration von 50 mg/ml Chloridsalz (9A). Insbesondere zeigt 9B ein nahezu flaches Abgabeprofil von 20–25 μg/h während der 4- bis 24-stündigen Periode nach Beginn der iontophoretischen Abgabe, während 9A ein nahezu flaches Abgabeprofil von 10 μg/h während der 4- bis 24-stündigen Periode nach Beginn der iontophoretischen Abgabe zeigt.
Beispiel 7: Iontophoretische in vitro-Abgabe von GPIIb/IIIa-Antagonisten; Einfluss von Chloridsalz bei einer hohen NaCl-Konzentration.
Pflaster: Doppelkompartiment-Pflasteraufbau mit 2 cm², Beladung mit 250 mM NaCl, 50 mg/ml Chloridsalz und Doppelkompartiment-Pflasteraufbau mit 2 cm², Beladung mit 250 mM NaCl, 150 mg/ml Chloridsalz.
Experimentelles Verfahren: Vergl. Beispiel 1; angelegter Strom 250 μA.
Ergebnisse: Die Abgabegeschwindigkeitsprofile für die Doppelkompartiment-Pflaster sind in den 10A und 10B dargestellt. Bei einer hohen NaCl-Konzentration zeigen die Ergebnisse eine größere Abgabegeschwindigkeit bei dem Pflaster mit einer Arzneistoffkonzentration von 150 mg/ml Chloridsalz (10B) als bei dem Pflaster mit einer Arzneistoffkonzentration von 50 mg/ml Chloridsalz (10A). Insbesondere zeigt 10B ein nahezu flaches Abgabeprofil von etwa 27 μg/h während der 4- bis 24-stündigen Periode nach Beginn der iontophoretischen Abgabe, während 10A ein nahezu flaches Abgabeprofil von 15 μg/h während der 4- bis 24-stündigen Periode nach Beginn der iontophoretischen Abgabe zeigt. Demzufolge liefert ein Pflaster mit einer hohen Arzneistoffkonzentration und einer hohen NaCl-Konzentration erstrebenswerte Ergebnisse.
Ferner ergibt sich aus einem Vergleich der 9B und 10B, die die Profile von Pflastern mit einer Arzneistoffkonzentration von 150 mg/ml bei einer Stromstärke von 250 μA zeigen, dass erstrebenswerte Ergebnisse bei einer höheren NaCl-Konzentration erreicht werden. Insbesondere zeigt 10B (250 mM NaCl-Konzentration) ein wesentlich glatteres Profil als 9B (154 mM NaCl-Konzentration).
Beispiel 8: Iontophoretische in vitro-Abgabe von GPIIb/IIIa-Antagonisten; Einfluss der Stromstärke.
Pflaster: Doppelkompartiment-Pflasteraufbau mit 2 cm²; Beladung mit 87,5 mM NaCl, 50 mg/ml Chloridsalz.
Experimentelles Verfahren: Vergl. Beispiel 1; angelegter Strom 100 μA und 200 μA.
Ergebnisse: Die Abgabegeschwindigkeitsprofile für die Doppelkompartiment-Pflaster sind in den 11A und 11B dargestellt. Die Ergebnisse zeigen eine höhere Abgabegeschwindigkeit bei einer Stromstärke von 200 μA (9B) als bei einer Stromstärke von 100 μA (11A). Insbesondere zeigt 11B ein nahezu flaches Abgabeprofil von 22–28 μg/h während der 4- bis 24-stündigen Periode nach Beginn der iontophoretischen Abgabe, während 11A ein nahezu flaches Abgabeprofil von 5–10 μg/h während der 4- bis 24-stündigen Periode nach Beginn der iontophoretischen Abgabe zeigt.
Beispiel 9: (nicht unter die Ansprüche fallend) Iontophoretische in vitro-Abgabe vom GPIIb/IIIa-Antagonisten; Einfluss von Chloridsalz bei einer geringen NaCl-Konzentration.
Pflaster: Doppelkompartiment-Pflasteraufbau mit 2 cm²; Beladung mit 25 mM NaCl, 50 mg/ml Chloridsalz, und Doppelkompartiment-Pflasteraufbau mit 2 cm²; Beladung mit 25 mM NaCl, 150 mg/ml Chloridsalz.
Experimentelles Verfahren: Vergl. Beispiel 1; angelegter Strom 250 μA.
Ergebnisse: Die Abgabegeschwindigkeitsprofile für die Doppelkompartiment-Pflaster sind in den 12A und 12B dargestellt. Bei einer geringen NaCl-Konzentration zeigen die Ergebnisse eine höhere Abgabegeschwindigkeit bei einer Arzneistoffkonzentration von 150 mg/ml Chloridsalz (12B) als bei einer Arzneistoffkonzentration von 50 mg/ml Chloridsalz (12A). Insbesondere fällt die in 12B dargestellte Abgabegeschwindigkeit langsam von etwa 55 μg/h bis etwa 45 μg/h während der 4- bis 24-stündigen Periode nach Beginn der iontophoretischen Abgabe. Die Abgabegeschwindigkeit in 12A fällt langsam von etwa 32–33 μg/h auf etwa 20 μg/h während der 4- bis 24-stündigen Periode nach Beginn der iontophoretischen Abgabe ab. Ferner sind die in den 12A und 12B dargestellten Arzneistoffabgabeprofile (25 mM NaCl-Konzentration) nicht ebenso glatt wie die in den 9A und 9B dargestellten Profile (154 mM NaCl-Konzentration).
Beispiel 10: Iontophoretische in vitro-Abgabe vom GPIIb/IIIa-Antagonisten; Einfluss der Stromstärke bei einer hohen Arzneistoffkonzentration.
Pflaster: Doppelkompartiment-Pflasteraufbau mit 2 cm²; Beladung mit 87,5 mM NaCl, 150 mg/ml Chloridsalz.
Experimentelles Verfahren: Vergl. Beispiel 1; angelegter Strom 100 μA und 400 μA.
Ergebnisse: Die Abgabegeschwindigkeitsprofile für die Doppelkompartiment-Pflaster sind in den 13A und 13B dargestellt. Die Ergebnisse zeigen eine höhere Arzneistoffabgabegeschwindigkeit bei einer Stromstärke von 400 μA (13B) als bei einer Stromstärke von 100 μA (13A). Insbesondere fällt die in 13B dargestellte Abgabegeschwindigkeit von etwa 54 μg/h auf etwa 40 μg/h, verläuft anschließend glatt und steigt während der 4- bis 24-stündigen Periode nach Beginn der iontophoretischen Abgabe wieder auf etwa 48 μg/h an. Die in 13A dargestellte Arzneistoffabgabegeschwindigkeit steigt langsam von etwa 10 μg/h auf etwa 25 μg/h während der 4- bis 24-stündigen Periode nach Beginn der iontophoretischen Abgabe. Ferner sind die in den 13A und 13B dargestellten Profile der Pflaster nicht ebenso glatt wie die Profile ähnlicher Pflaster mit einer geringeren Arzneistoffkonzentration gemäß Darstellung in den 11A und 11B.
Beispiel 11: Iontophoretische in vitro-Abgabe vom GPIIb/IIIa-Antagonisten; Einfluss von NaCl und Na-Mesylat bei geringer Arzneistoffkonzentration.
Pflaster: Doppelkompartiment-Pflasteraufbau mit 2 cm²; Beladung mit 154 mM NaCl, 30 mg/ml Chloridsalz, und Doppelkompartiment-Pflasteraufbau mit 2 cm²; Beladung mit 150 mM Na-Mesylat, 30 mg/ml Chloridsalz.
Experimentelles Verfahren: Vergl. Beispiel 1; angelegter Strom 150 μA.
Ergebnisse: Die Abgabegeschwindigkeitsprofile für die Doppelkompartiment-Pflaster sind in den 14A und 14B dargestellt. Die Ergebnisse zeigen ähnliche Arzneistoffabgabeprofile bei einer Arzneistoffkonzentration von 154 mM NaCl, 30 mg/ml Chloridsalz (14A) und 150 mM Na-Mesylat, 30 mg/ml Chloridsalz (14B). Insbesondere zeigt 14A ein nahezu flaches Abgabeprofil von 5–7 μg/h während der 4- bis 24-stündigen Periode nach Beginn der iontophoretischen Abgabe und 14B zeigt ein nahezu flaches Abgabeprofil von 6–8 μg/h während der 4- bis 24-stündigen Periode nach Beginn der iontophoretischen Abgabe. Demzufolge lassen sich erstrebenswerte Ergebnisse unter Verwendung verschiedener Salzlösungen erreichen.
Beispiel 12: Iontophoretische in vitro-Abgabe vom GPIIb/IIIa-Antagonisten; Einfluss der Arzneistoffkonzentration bei geringer Stromstärke und einer NaCl-Konzentration von 154 mM.
Pflaster: Doppelkompartiment-Pflasteraufbau mit 2 cm²; Beladung mit 154 mM NaCl, 10 mg/ml Chloridsalz, und Doppelkompartiment-Pflasteraufbau mit 2 cm²; Beladung mit 154 mM NaCl, 50 mg/ml Chloridsalz.
Experimentelles Verfahren: Vergl. Beispiel 1; angelegter Strom 50 μA.
Ergebnisse: Die Abgabegeschwindigkeitsprofile für die Doppelkompartiment-Pflaster sind in den 15A und 15B dargestellt. Die Ergebnisse zeigen ähnliche Arzneistoffabgabeprofile bei Arzneistoffkonzentrationen von 10 mg/ml Chloridsalz (15A) und 50 mg/ml Chloridsalz (15B) bei einer geringen Stromstärke von 50 μA. Insbesondere zeigt 15A ein nahezu flaches Abgabeprofil von 3–5 μg/h während der 4- bis 24-stündigen Periode nach Beginn der iontophoretischen Abgabe und 15B zeigt ein nahezu flaches Arzneistoffabgabeprofil von etwa 4 μg/h während der 4- bis 24-stündigen Periode nach Beginn der iontophoretischen Abgabe. Die in den 15A und 15B dargestellten Ergebnisse zeigen ein nahezu flaches Arzneistoffabgabeprofil. Demzufolge lassen sich erstrebenswerte Ergebnisse auch bei einer geringen Stromstärke von nur 50 μA erreichen.
Ferner ist bei einem Vergleich von 9A mit 15B ersichtlich, dass sich ein glattes Arzneistoffabgabeprofil bei einer Arzneistoffkonzentration von 50 mg/ml und einer NaCl-Konzentration von 154 mM entweder bei einer Stromstärke von 50 μA (15B) oder bei einer Stromstärke von 250 μA (9A) erreichen lässt.
Beispiel 13: Iontophoretische in vitro-Abgabe vom GPIIb/IIIa-Antagonisten; Einfluss der Arzneistoffkonzentration bei einer Stromstärke von 250 μA und einer NaCl-Konzentration von 154 mM.
Pflaster: Doppelkompartiment-Pflasteraufbau mit 2 cm²; Beladung mit 154 mM NaCl, 10 mg/ml Chloridsalz, und Doppelkompartiment-Pflasteraufbau mit 2 cm²; Beladung mit 154 mM NaCl, 50 mg/ml Chloridsalz.
Experimentelles Verfahren: Vergl. Beispiel 1; angelegter Strom 250 μA.
Ergebnisse: Die Abgabegeschwindigkeitsprofile für die Doppelkompartiment-Pflaster sind in den 16A und 16B dargestellt. Die Ergebnisse zeigen eine höhere Arzneistoffabgabegeschwindigkeit bei einer Arzneistoffkonzentration von 50 mg/ml Chloridsalz (16B) als bei einer Arzneistoffkonzentration von 10 mg/ml Chloridsalz (16A). Insbesondere fällt die in 16B dargestellte Arzneistoffabgabegeschwindigkeit geringfügig von etwa 13 μg/h auf 12 μg/h ab, verläuft anschließend glatt und steigt während der 4- bis 24-stündigen Periode nach Beginn der iontophoretischen Abgabe wieder auf etwa 14 μg/h an. Die in 16A dargestellte Arzneistoffabgabegeschwindigkeit steigt langsam von etwa 10 μg/h und fällt sodann während der 4- bis 24-stündigen Periode nach Beginn der iontophoretischen Abgabe auf etwa 8 μg/h ab. Die in den 16A und 16B dargestellten Ergebnisse zeigen beide ein nahezu flaches Arzneistoffabgabeprofil. Demzufolge lassen sich erstrebenswerte Ergebnisse bei geringen Arzneistoffkonzentrationen, einer NaCl-Konzentration von 154 mM und einer mittleren Stromstärke, z. B. 250 μA erzielen.
Beispiel 14: Iontophoretische in vitro-Abgabe vom GPIIb/IIIa-Antagonisten; Einfluss einer geringen Arzneistoffkonzentration bei einer NaCl-Konzentration von 154 mM und einer Stromstärke von 100 μA.
Pflaster: Doppelkompartiment-Pflasteraufbau mit 2 cm²; Beladung mit 154 mM NaCl, 20 mg/ml Chloridsalz.
Experimentelles Verfahren: Vergl. Beispiel 1; angelegter Strom 100 μA.
Ergebnisse: Die Abgabegeschwindigkeitsprofile für die Doppelkompartiment-Pflaster sind in den 17A und 17B dargestellt. Die Ergebnisse zeigen erwartungsgemäß ähnliche Arzneistoffabgabeprofile, da beide Pflaster identische Arzneistoff- und Salzkonzentrationen von 154 mM NaCl bzw. 20 mg/ml Chloridsalz aufweisen. Insbesondere zeigt 17A, dass die Arzneistoffabgabegeschwindigkeit von 9 μg/h auf 7 μg/h während der 4- bis 24-stündigen Periode nach Beginn der iontophoretischen Abgabe abfällt. 17B zeigt eine flache Arzneistoffabgabegeschwindigkeit von etwa 8 μg/h während der 4- bis 24-stündigen Periode nach Beginn der iontophoretischen Abgabe. Demgemäß liefern Pflaster mit einer geringen Arzneistoffkonzentration und einer NaCl-Konzentration von 154 mM bei einer mäßigen bis geringen Stromstärke von 100 μA erstrebenswerte Ergebnisse.

Claims

Iontophoretische Vorrichtung (50) zum Steuern des Flussprofils eines iontophoretisch zugeführten, ionisierten oder ionisierbaren Arzneistoffs, umfassend: (a) ein Stromverteilerelement (14, 24); (b) ein Elektrolytreservoir, das einen Elektrolyten enthält, in elektrischer Verbindung mit einer indifferenten Elektrode und angepasst, in ionische Verbindung mit einer Epithel-Oberfläche eines Patienten gebracht zu werden; (c) ein Reservoir (13, 23) für ionisierten Arzneistoff, das einen ionisierten oder ionisierbaren Arzneistoff enthält, in elektrischer Verbindung mit dem Stromverteilerelement und angepasst, in ionische Verbindung mit einer Epithel-Oberfläche eines Patienten gebracht zu werden, wobei das Reservoir für ionisierten Arzneistoff auch Ionen enthält, die von Natriumchlorid in einer wässrigen Lösung bereitgestellt werden und mit dem ionisierten oder ionisierbaren Arzneistoff konkurrieren werden, wobei diese Ionen in einer Konzentration von mindestens 50 mM in dem Elektrolyten in dem Arzneistoffreservoir vorhanden sind, um das Flussprofil des zuzuführenden, ionisierten oder ionisierbaren Arzneistoffs zu steuern; und (d) eine elektrische Stromquelle in stromliefernder Verbindung mit dem Stromverteilerelement und dem Elektrolytreservoir.
Vorrichtung nach Anspruch 1, worin die Ionen eine Konzentration von weniger als 168 mM in dem Elektrolyten in dem Reservoir haben.
Vorrichtung nach Anspruch 2, worin die Ionen eine Konzentration von bis zu etwa 151 mM in dem Elektrolyten in dem Reservoir haben.
Vorrichtung nach Anspruch 3, worin die Ionen eine Konzentration von etwa 75 mM in dem Elektrolyten in dem Reservoir haben.
Vorrichtung nach Anspruch 3, worin die Ionen eine Konzentration von etwa 98 mM in dem Elektrolyten in dem Reservoir haben.
Vorrichtung nach Anspruch 3, worin die Ionen eine Konzentration von etwa 86 mM in dem Elektrolyten in dem Reservoir haben.
Vorrichtung nach Anspruch 3, worin die Ionen eine Konzentration von etwa 148 mM in dem Elektrolyten in dem Reservoir haben.
Vorrichtung nach Anspruch 3, worin die Ionen eine Konzentration von etwa 151 mM in dem Elektrolyten in dem Reservoir haben.