DE60124730T2 - Neue methoden unter verwendung von cholinesteraseinhibitoren - Google Patents

Neue methoden unter verwendung von cholinesteraseinhibitoren Download PDF

Info

Publication number
DE60124730T2
DE60124730T2 DE60124730T DE60124730T DE60124730T2 DE 60124730 T2 DE60124730 T2 DE 60124730T2 DE 60124730 T DE60124730 T DE 60124730T DE 60124730 T DE60124730 T DE 60124730T DE 60124730 T2 DE60124730 T2 DE 60124730T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
group
substituted
phenyl
unsubstituted
benzyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
DE60124730T
Other languages
English (en)
Other versions
DE60124730D1 (de
Inventor
Raymond Leonia PRATT
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Eisai R&D Management Co Ltd
Original Assignee
Eisai R&D Management Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eisai R&D Management Co Ltd filed Critical Eisai R&D Management Co Ltd
Application granted granted Critical
Publication of DE60124730D1 publication Critical patent/DE60124730D1/de
Publication of DE60124730T2 publication Critical patent/DE60124730T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Description

  • GEBIET DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung beschreibt neue Verfahren zur Behandlung und Prävention von Demenz, die durch vaskuläre Krankheiten hervorgerufen wird; Demenz, die mit der Parkinsonschen Krankheit in Verbindung steht; Lewy-Körperchen-Demenz; AIDS-Demenz; milden kognitiven Schädigungen; altersassoziierten Gedächtnisschwächen; kognitive Schädigungen und/oder Demenz, assoziiert mit neurologischen und/oder psychiatrischen Zuständen einschließlich Epilepsie, Gehirntumoren, Gehirnläsionen, multipler Sklerose, Down-Syndrom, Rett-Syndrom, progressiver supranuklearer Lähmung, Frontalhirnsyndrom, und Schizophrenie und verwandten psychiatrischen Störungen; kognitiven Schädigungen, hervorgerufen durch traumatische Hirnverletzung, nach Operation unter Verwendung eines koronarateriellen Bypass-Transplantats, Elektrokrampftherapie, und Chemotherapie, durch Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge von mindestens einem der Cholinesteraseihibitorverbindungen, die hierin beschrieben werden. Die vorliegende Erfindung beschreibt außerdem neue Verfahren zur Behandlung und Prävention von Delirium, Tourette-Syndrom, Myasthenia gravis, des Aufmerksamkeits-Defizit-Syndroms mit Hyperaktivität, von Autismus, Legasthenie, Manie, Depression, Apathie, und Myopathie, die in Verbindung steht mit oder hervorgerufen wird durch Diabetes, durch Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge von mindestens einer der Cholinesteraseinhibitorverbindungen, die hierin beschrieben werden. Die vorliegende Erfindung beschreibt außerdem neue Verfahren zur Verzögerung des Ausbruchs der Alzheimerschen Krankheit, zum Verstärken kognitiver Funktionen, zur Behandlung und Prävention von Schlafapnoe, zum Mildern des Tabakentzugsyndroms, und zur Behandlung der Dysfunktion der Huntingtonschen Krankheit durch Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge von mindestens einer der Cholinesteraseinhibitorverbindungen, die hierin beschrieben werden. Ein bevorzugter Cholinesteraseinhibitor zur Verwendung in den Verfahren der vorliegenden Erfindung ist Donepezil-Hydrochlorid oder ARICEPT®.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Neue Cholinesteraseinhibitoren werden in US Patent Nr. 4,895,841 und WO 98/39000 beschrieben, deren Offenbarungen hiermit vollumfänglich durch Referenz eingeschlossen sind.
  • Die Cholinesteraseinhibitoren, die in US Patent Nr. 4,895,841 beschrieben werden, schließen Donepezil-Hydrochlorid oder ARICEPT® ein, welches sich als sehr erfolgreiches Medikament zur Behandlung der Alzheimerschen Krankheit bewährt hat.
  • Mendez et al. offenbaren im Journal of Neuropsychiatry and Clinical Neurosciences, Band 11, Nr. 2, 1999, Seiten 268–270, eine Evaluierung der Verwendung von Donepezil, einem Acetyl-Cholinesteraseinhibitor für vaskuläre Demenz. Acht ambulante Patienten mit subkortikalen Läsionen und geringen bis mittelmäßigen kognitiven Schädigungen erhielten für sechs Monate lang Donepezil.
  • Es besteht im Stand der Technik ein Bedürfnis für neue und verbesserte Behandlungen für andere Krankheiten, Störungen, und Syndrome, die durch Symptome von Demenz und/oder kognitiven Schädigungen charakterisiert sind. Die vorliegende Erfindung betrifft diese, sowie andere wichtige Aufgaben.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung einer therapeutisch wirksamen Menge Donepezil, eines pharmazeutisch verträglichen Salzes und/oder Stereoisomeren davon, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Demenz, die durch eine zerebrovaskuläre Krankheit verursacht wurde, in einem Patienten, der diese Behandlung benötigt.
  • Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist das pharmazeutisch verträgliche Salz Donepezil-Hydrochlorid.
  • Die Erfindung betrifft weiterhin die Verwendung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I, oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Demenz, die durch eine zerebrovaskuläre Krankheit verursacht wurde, in einem Patienten, der diese Behandlung benötigt,
    Figure 00030001
    wobei J ist
    • (a) eine substituierte oder unsubstituierte Gruppe ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus (1) Phenyl, (2) Pyridyl, (3) Pyrazyl, (4) Chinoyl, (5) Cyclohexyl, (6) Chinoxalyl, und (7) Furanyl (Furyl);
    • (b) eine monovalente oder divalente Gruppe, in der das Phenyl eine oder mehrere Substituenten hat, ausgewählt aus (1) Indanyl, (2) Indanonyl, (3) Indenyl, (4) Indenonyl, (5) Indandionyl, (6) Tetralonyl, (7) Benzosuberonyl, (8) Indanolyl, und (9) C6H5-CO-CH(CH3)-;
    • (c) eine monovalente Gruppe abgeleitet von einer zyklischen Amidverbindung;
    • (d) eine kurzkettigere Alkylgruppe; oder
    • (e) eine Gruppe aus R21-CH=CH-, wobei R21 Wasserstoff oder eine kurzkettigere Alkoxycarbonylgruppe ist; B ist -(CHR22)r-, -CO-(CHR22)r-, -NR4-(CHR22)r-, -CO-NR5-(CHR22)r-, -CH=CH-(CHR22)r-, -OCOO-(CHR22)r-, -OOC-NH-(CHR22)r-, -NH-CO-(CHR22)r-, CH2-CO-NH-(CHR22)r-, -(CH2)2-NH-(CHR22)r-, -CH(OH)-(CHR22)r-, =(CH-CH=CH)b-, =CH-(CH2)c-, =(CH-CH)d=, -CO-CH=CH-CH2-, -CO-CH2-CH(OH)-CH2-, -CH(CH3)-CO-NH-CH2-, -CH=CH=CO-NH-(CH2)2-, -NH-, -O-, -S-, ein Dialkylaminoalkylcarbonyl oder ein kurzkettigeres Alkoxycarbonyl; wobei R4 Wasserstoff, ein kurzkettigeres Alkyl, Acyl, ein kurzkettigeres Alkylsulfonyl, Phenyl, ein substituiertes Phenyl, Benzyl oder ein substituiertes Benzyl ist; R5 ist Wasserstoff, ein kurzkettigeres Alkyl oder Phenyl; r ist null oder eine ganze Zahl von etwa 1 bis etwa 10; R22 ist Wasserstoff oder Methyl, so dass damit eine Alkylengruppe keine Methylverzweigung oder eine oder mehrere Methylverzweigungen haben kann; b ist eine ganze Zahl von etwa 1 bis etwa 3; c ist null oder eine ganze Zahl von etwa 1 bis etwa 9; d ist null oder eine ganze Zahl von etwa 1 bis etwa 5; T ist Stickstoff oder Kohlenstoff; Q ist Stickstoff, Kohlenstoff oder
      Figure 00040001
      q ist eine ganze Zahl von etwa 1 bis etwa 3; K ist Wasserstoff, Phenyl, substituiertes Phenyl, Arylalkyl bei dem die Phenylgruppe einen Substituenten haben kann, Cinnamyl, ein kurzkettiges Alkyl, Pyridylmethyl, Cycloalkyl-Alkyl, Adamantylmethyl, Furanylmenthyl, Cycloalkyl, ein kurzkettigeres Alkoxycarbonyl oder ein Acyl; und
      Figure 00040002
      ist eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung.
  • Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung, wie oben beschrieben, wobei die Verbindung oder das Salz eine Verbindung der Formel II ist oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon,
    Figure 00040003
    wobei R1 eine (1) substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppe ist; (2) eine substituierte oder unsubstituierte Pyridylgruppe; (3) eine substituierte oder unsubstituierte Pyrazylgruppe; (4) eine substituierte oder unsubstituierte Chinolylgruppe; (5) eine substituierte oder unsubstituierte Indanylgruppe; (6) eine substituierte oder unsubstituierte Cyclohexylgruppe; (7) eine substituierte oder unsubstituierte Chinoxalylgruppe; (8) eine substituierte oder unsubstituierte Furanylgruppe; (9) eine monovalente oder divalente Gruppe abgeleitet von einem Indanon, mit einem substituierten oder unsubstituierten Phenylring; (10) eine monovalente Gruppe abgeleitet von einer zyklischen Amidverbindung; (11) eine kurzkettigere Alkylgruppe; oder (12) eine Gruppe der Formel R3-CH=C-, wobei R3 ein Wasserstoffatom oder eine kurzkettigere Alkoxycarbonylgruppe ist;
    X ist -(CH2)n-, -C(O)-(CH2)n, -N(R4)-(CH2)n-, -C(O)-N(R5)-(CH2)n-, -CH=CH-(CH2)n-, -O-C(O)-O-(CH2)n-, -O-C(O)-NH-(CH2)n-, -CH=CH-CH=CO-, -NH-C(O)-(CH2)n-, -CH2-C(O)-NH-(CH2)n-, -(CH2)2-C(O)-NH-(CH2)n-, -CH(OH)-(CH2)n-, -C(O)-CH=CH-CH2-, C(O)-CH2-CH(OH)-CH2-, -CH(CH3)-C(O)-NH-CH2-, -CH=CH-C(O)-NH-(CH2)2-, eine Dialkylaminoalkylcarbonylgruppe, eine kurzkettigere Alkoxylcarbonylgruppe;
    wobei n eine ganze Zahl von 0 bis 6 ist; R4 ist ein Wasserstoffatom, eine kurzkettigere Alkylgruppe, eine Acylgruppe, eine kurzkettigere Alkylsulfonylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Benzylgruppe; und R5 ist ein Wasserstoffatom, eine kurzkettigere Alkylgruppe oder eine Phenylgruppe;
    R2 ist eine substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppe; eine substituierte oder unsubstituierte Arylalkylgruppe; eine Cinnamylgruppe; eine kurzkettigere Alkylgruppe; eine Pyridylmethylgruppe; eine Cycloalkylalkylgruppe; eine Adamantylmethylgruppe oder eine Furoylmethylgruppe; und
    Figure 00050001
    ist eine Einzelbindung oder eine Doppelbindung.
  • Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform in der vorliegenden Erfindung ist die Verbindung in der Formel II eine Verbindung der Formel III oder eine pharmazeutisch verträgliches Salz davon:
    Figure 00050002
    wobei r eine ganze Zahl von etwa 1 bis etwa 10 ist; jedes R22 ist unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl; K ist ein Phenylalkyl oder Phenylalkyl mit einem Substituenten am Phenylring; jedes S ist unabhängig voneinander Wasserstoff, eine kurzkettigere Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine kurzkettigere Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; t ist eine ganze Zahl von 1 bis 4; q ist eine ganze Zahl von etwa 1 bis etwa 3; unter der Bedingung, dass (S)t eine Methylendioxygruppe oder eine Ethylendioxygruppe verbunden mit zwei angrenzenden Kohlenstoffatomen des Phenylrings sein kann.
  • Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht die Verbindung der Formel III aus
    1-Benzyl-4-((5,6-dimethoxy-1-indanon)-2-yl)methylpiperidin,
    1-Benzyl-4-((5,6-dimethoxy-1-indanon)-2-ylidenyl)methylpiperidin,
    1-Benzyl-4-((5-methoxy-1-indanon)-2-yl)methylpiperidin,
    1-Benzyl-4-((5,6-diethoxy-1-indanon)-2-yl)methylpiperidin,
    1-Benzyl-4-((5,6-methylenedioxy-1-indanon)-2-yl)methylpiperidin,
    1-(m-Nitrobenzyl)-4-((5,6-dimethoxy-1-indanon)-2-yl)methylpiperidin,
    1-Cyclohexlymethyl-4-((5,6-dimethoxy-1-indanon)-2-yl)methylpiperidin,
    1-(m-Fluorbenzyl)-4-(5,6-dimethoxy-1-indanon)-2-yl)methylpiperidin,
    1-Benzyl-4-((5,6-dimethoxy-1-indanon)-2-yl)propylpiperidin,
    1-Benzyl-4-((5-isopropoxy-6-methoxy-1-indanon)-2-yl)methylpiperidin,
    1-Benzyl-4-((5,6-dimethoxy-1-oxoindanon)-2-yl)propenylpiperidin, oder
    ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon ist.
  • Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist die Verbindung der Formel III 1-Benzyl-4-((5,6-dimethoxy-1-indanon)-2-yl)methylpiperidin oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon; insbesondere wobei das 1-Benzyl-4-((5,6-dimethoxy-1-indanon)-2-yl)methylpiperidin oder das pharmazeutisch verträgliche Salz davon Donepezil-Hydrochlorid ist.
  • Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist die therapeutisch wirksame Menge der Verbindung des Salzes in einer Menge von etwa 1 Milligramm bis etwa 100 Milligramm pro Tag zu verabreichen, insbesondere, wobei die Verbindung der Formel I verabreicht wird, in einer Menge von 5 Milligramm bis etwa 10 Milligramm pro Tag; weiterhin bevorzugt, wobei die Verbindung der Formel I oral verabreicht wird; und besonders bevorzugt, wobei die Verbindung der Formel I oral in Form von einer Tablette verabreicht wird.
  • Die vorliegende Erfindung beschreibt neue Verfahren zur Behandlung und Prävention von Demenz, die assoziiert ist mit oder verursacht wird durch vaskuläre Krankheiten, durch Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge von mindestens einer der Cholinesteraseinhibitorverbindungen, die hierin beschrieben werden, an einen Patienten.
  • Die vorliegende Erfindung beschreibt neue Verfahren zur Behandlung und Prävention von Demenz, die assoziiert ist mit oder verursacht wird durch die Parkinsonsche Krankheit, durch Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge von mindestens einer der Cholinesteraseinhibitorverbindungen, die hierin beschrieben werden, an einen Patienten.
  • Die vorliegende Erfindung beschreibt neue Verfahren zur Behandlung und Prävention von Demenz, die assoziiert ist mit oder verursacht wird durch Lewy-Körperchen-Demenz, durch Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge von mindestens einer der Cholinesteraseinhibitorverbindungen, die hierin beschrieben werden, an einen Patienten.
  • Die vorliegende Erfindung beschreibt neue Verfahren zur Behandlung und Prävention von AIDS-Demenz durch Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge von mindestens einer der Cholinesteraseinhibitorverbindungen, die hierin beschrieben werden, an einen Patienten.
  • Die vorliegende Erfindung beschreibt neue Verfahren zur Behandlung und Prävention milder (geringerer) kognitiver Schädigungen, altersassoziierten Gedächtnisschwächen und/oder zur Verzögerung des Einsetzens der Alzheimerschen Krankheit durch Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge von mindestens einer der Cholinesteraseinhibitorverbindungen, die hierin beschrieben werden, an einen Patienten.
  • Die vorliegende Erfindung beschreibt neue Verfahren zur Behandlung und Prävention kognitiver Schädigungen und/oder Demenz, assoziert mit neurologischen und/oder psychiatrischen Zuständen, durch Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge von mindestens einer der Cholinesteraseinhibitorverbindungen, die hierin beschrieben werden, an einen Patienten.
  • Die vorliegende Erfindung beschreibt neue Verfahren zur Behandlung und Prävention kognitiver Schädigungen und/oder Demenz, in Verbindung stehend mit Epilepsie (einschließlich kognitiver Schädigungen und/oder Demenz, assoziiert mit oder verursacht durch die Behandlung gegen Epilepsie), durch Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge von mindestens einer der Cholinesteraseinhibitorverbindungen, die hierin beschrieben werden, an einen Patienten.
  • Die vorliegende Erfindung beschreibt neue Verfahren zur Behandlung und Prävention kognitiver Schädigungen und/oder Demenz, assoziiert mit oder verursacht durch Gehirntumore, durch Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge von mindestens einer der Cholinesteraseinhibitorverbindungen, die hierin beschrieben werden, an einen Patienten.
  • Die vorliegende Erfindung beschreibt neue Verfahren zur Behandlung und Prävention von kognitiven Schädigungen und/oder Demenz, assoziiert mit oder verursacht durch Gehirnläsionen oder andere(n) inflammotorische(n) Gehirnkrankheiten, durch Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge von mindestens einer der Cholinesteraseinhibitorverbindungen, die hierin beschrieben werden, an einen Patienten.
  • Die vorliegende Erfindung beschreibt neue Verfahren zur Behandlung und Prävention von kognitiven Schädigungen und/oder Demenz, assoziiert mit oder verursacht durch Multiple Sklerose, durch Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge von mindestens einer der Cholinesteraseinhibitorverbindungen, die hierin beschrieben werden, an einen Patienten.
  • Die vorliegende Erfindung beschreibt neue Verfahren zur Behandlung und Prävention von kognitiven Schädigungen und/oder Demenz, assoziiert mit oder verursacht durch Down-Syndrom, durch Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge von mindestens einer der Cholinesteraseinhibitorverbindungen, die hierin beschrieben werden, an einen Patienten.
  • Die vorliegende Erfindung beschreibt neue Verfahren zur Behandlung und Prävention von kognitiven Schädigungen und/oder Demenz, assoziiert mit oder verursacht durch Rett-Syndrom, durch Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge von mindestens einer der Cholinesteraseinhibitorverbindungen, die hierin beschrieben werden, an einen Patienten.
  • Die vorliegende Erfindung beschreibt neue Verfahren zur Behandlung und Prävention kognitiver Schädigungen und/oder Demenz, assoziiert mit oder verursacht durch progressive supranuklearer Lähmung, durch Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge von mindestens einer der Cholinesteraseinhibitorverbindungen, die hierin beschrieben werden, an einen Patienten.
  • Die vorliegende Erfindung beschreibt neue Verfahren zur Behandlung und Prävention kognitiver Schädigungen und/oder Demenz, assoziiert mit oder verursacht durch Frontalhirnsyndrom, durch Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge von mindestens einer der Cholinesteraseinhibitorverbindungen, die hierin beschrieben werden, an einen Patienten.
  • Die vorliegende Erfindung beschreibt neue Verfahren zur Behandlung und Prävention kognitiver Schädigungen und/oder Demenz, assoziiert mit oder verursacht durch Schizophrenie und verwandte(n) psychiatrische(n) Störungen, durch Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge von mindestens einer der Cholinesteraseinhibitorverbindungen, die hierin beschrieben werden, an einen Patienten.
  • Die vorliegende Erfindung beschreibt neue Verfahren zur Behandlung und Prävention kognitiver Schädigungen und/oder Demenz, verursacht durch antipsychotische Medikation, durch Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge von mindestens einer der Cholinesteraseinhibitorverbindungen, die hierin beschrieben werden, an einen Patienten.
  • Die vorliegende Erfindung beschreibt neue Verfahren zur Behandlung und Prävention kognitiver Schädigungen, verursacht durch traumatische Gehirnschäden (z.B. nach Schädeltrauma („post head trauma")), durch Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge von mindestens einer der Cholinesteraseinhibitorverbindungen, die hierin beschrieben werden, an einen Patienten.
  • Die vorliegende Erfindung beschreibt neue Verfahren zur Behandlung und Prävention kognitiver Schädigungen, die nach Operation unter Verwendung eines koronararteriellen Bypass-Transplantats oder durch ischämische vaskuläre Krankheiten verursacht werden, durch Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge von mindestens einer der Cholinesteraseinhibitorverbindungen, die hierin beschrieben werden, an einen Patienten.
  • Die vorliegende Erfindung beschreibt neue Verfahren zur Behandlung und Prävention kognitiver Schädigungen, die in Verbindung stehen mit oder verursacht werden durch elektrokonvulsive Schocktherapie (einschließlich kognitive Schädigungen, die durch die Krämpfe, die eine Nebenwirkung der elektrokonvulsiven Schocktherapie sein können, verursacht werden) durch Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge von mindestens einer der Cholinesteraseinhibitorverbindungen, die hierin beschrieben werden, an einen Patienten.
  • Die vorliegende Erfindung beschreibt neue Verfahren zur Behandlung und Prävention kognitiver Schädigungen, assoziiert mit oder verursacht durch Chemotherapie, durch Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge von mindestens einer der Cholinesteraseinhibitorverbindungen, die hierin beschrieben werden, an einen Patienten.
  • Die vorliegende Erfindung beschreibt neue Verfahren zur Behandlung und Prävention von Delirium durch Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge von mindestens einer der Cholinesteraseinhibitorverbindungen, die hierin beschrieben werden, an einen Patienten.
  • Die vorliegende Erfindung beschreibt neue Verfahren zur Behandlung und Prävention von Tourette-Syndrom durch Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge von mindestens einer der Cholinesteraseinhibitorverbindungen, die hierin beschrieben werden, an einen Patienten.
  • Die vorliegende Erfindung beschreibt neue Verfahren zur Behandlung und Prävention von Myasthenia gravis (einschließlich des Lambert-Eaton-Syndroms) durch Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge von mindestens einer der Cholinesteraseinhibitorverbindungen, die hierin beschrieben werden, an einen Patienten.
  • Die vorliegende Erfindung beschreibt neue Verfahren zur Behandlung und Prävention von kognitiven Schädigungen und/oder Aufmerksamkeitssymptomen, die in Verbindung stehen mit oder verursacht werden durch Aufmerksamkeits-Defizit-Syndrom mit Hyperaktivität (ADHD) durch Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge von mindestens einer der Cholinesteraseinhibitorverbindungen, die hierin beschrieben werden, an einen Patienten.
  • Die vorliegende Erfindung beschreibt neue Verfahren zur Behandlung und Prävention von Autismus durch Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge von mindestens einer der Cholinesteraseinhibitorverbindungen, die hierin beschrieben werden, an einen Patienten.
  • Die vorliegende Erfindung beschreibt neue Verfahren zur Behandlung und Prävention von Dyslexie durch Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge von mindestens einer der Cholinesteraseinhibitorverbindungen, die hierin beschrieben werden, an einen Patienten.
  • Die vorliegende Erfindung beschreibt neue Verfahren zur Behandlung und Prävention von Manie und/oder Depression in Patienten durch Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge von mindestens einer der Cholinesteraseinhibitorverbindungen, die hierin beschrieben werden, an einen Patienten.
  • Die vorliegende Erfindung beschreibt neue Verfahren zur Behandlung und Prävention von Apathie durch Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge von mindestens einer der Cholinesteraseinhibitorverbindungen, die hierin beschrieben werden, an einen Patienten.
  • Die vorliegende Erfindung beschreibt neue Verfahren zur Behandlung und Prävention von Myopathie, assoziiert mit oder verursacht durch Diabetes, durch Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge von mindestens einer der Cholinesteraseinhibitorverbindungen, die hierin beschrieben werden, an einen Patienten.
  • Die vorliegende Erfindung beschreibt neue Verfahren zum Verbessern der kognitiven Funktionen durch Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge von mindestens einer der Cholinesteraseinhibitorverbindungen, die hierin beschrieben werden, an einen Patienten.
  • Die vorliegende Erfindung beschreibt außerdem neue Verfahren zur Behandlung und Prävention von Schlafapnoe durch Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge von mindestens einer der Cholinesteraseinhibitorverbindungen, die hierin beschrieben werden, an einen Patienten.
  • Die vorliegende Erfindung beschreibt außerdem neue Verfahren zum Mildern des Tabakentzugsyndroms durch Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge von mindestens einer der Cholinesteraseinhibitorverbindungen, die hierin beschrieben werden, an einen Patienten.
  • Die vorliegende Erfindung stellt außerdem neue Verfahren zur Behandlung von kognitiven und/oder Verhaltensdysfunktionen bei der Huntingtonschen Krankheit durch Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge von mindestens einer der Cholinesteraseinhibitorverbindungen, die hierin beschrieben werden, an einen Patienten, zur Verfügung.
  • Die vorliegende Erfindung wird im Folgenden ausführlicher beschrieben.
  • AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • "Patient" betrifft Tiere, bevorzugt Säugetiere, weiter bevorzugt Menschen. Der Begriff "Patient" schließt Erwachsene und Kinder, und schließt Männer und Frauen, ein. Kinder schließt Neugeborene, Kleinkinder und Heranwachsende ein.
  • "Kognitive Schädigungen" betrifft erworbene Defizite in einer oder mehreren Gedächtnisfunktionen, Problemlösung, Orientierung und/oder Abstraktion, die die Fähigkeit eines Individuums beeinträchtigen, unabhängig zu handeln.
  • "Demenz" betrifft einen allgemeinen Abbau des verstandesmäßigen Funktionierens bei klarem Bewusstsein, und ist gekennzeichnet durch eine oder mehrere Symptome aus Desorientierung, beeinträchtigtem Gedächtnis, beeinträchtigtem Urteilsvermögen und/oder beeinträchtigtem Intellekt. Die Symptome von "Demenz" sind im Allgemeinen schlimmer als die Symptome von "kognitiven Schädigungen" und können diese umfassen.
  • "Demenz assoziiert mit oder verursacht durch vaskuläre Krankheiten" wird außerdem als vaskuläre Demenz beschrieben, und betrifft im Allgemeinen zerebrovaskuläre Krankheiten (z.B. Infarkte der Großhirnhemisphäre), die im Allgemeinen einen fluktuierenden Verlauf mit Zeitabschnitten der Verbesserung und schrittweiser Verschlechterung haben. "Vaskuläre Demenz" kann eine oder mehrere Symptome von Desorientierung, beeinträchtigtem Gedächtnis und/oder beeinträchtigtem Urteilsvermögen einschließen. Frühe Anzeichen von vaskulärer Demenz können Miktionsstörungen und/oder Gangstörungen („gate disturbances") einschliessen. Vaskuläre Demenz kann durch eine Vielzahl einzelner Infarkte, oder andere vaskuläre Ursachen hervorgerufen werden, einschließlich, zum Beispiel, Autoimmunvasculitis, wie zum Beispiel die in systemischer Lupuserythematodes; infektiöser Vasculitis, wie zum Beispiel der Lyme-Krankheit, zurückkehrende intrazerebrale Hämorrhagie, und/oder Schlaganfall. "Vaskuläre Demenz" kann ebenso als zerebrovaskuläre Demenz bezeichnet werden.
  • Die "Parkinsonsche Krankheit" ist ein neurologisches Syndrom, das im Allgemeinen aus einem Mangel an dem Neurotransmitter Dopamin aufgrund einer degenerativen, vaskulären oder entzündlichen Veränderung in den Basalganglien resultiert, und ist gekennzeichnet durch rhythmischen muskulären Tremor, Bewegungssteifheit, „Fesination", erschlaffte Körperhaltung und/oder maskenhaftes Gesicht. In bevorzugten Ausführungsformen betrifft die vorliegende Erfindung Verfahren zur Behandlung und Prävention von Demenz, wie hierin definiert, die verursacht wird durch oder assoziiert ist mit der Parkinsonschen Krankheit.
  • "Lewy-Körperchen-Demenz" ist durch eine oder mehrere Symptome der Entwicklung von Demenz charakterisiert, mit Merkmalen, die mit denen der Alzheimerschen Krankheit überlappen; Ausprägung der Merkmale der Parkinsonschen Krankheit; und/oder frühe Ausprägungen von Halluzinationen. Lewy-Körperchen-Demenz ist im Allgemeinen gekennzeichnet durch tageweise Fluktuationen in der Schwere der Symptome. Der Name der Krankheit kommt von der Anwesenheit von abnormalen Klumpen, die sich innerhalb von Nervenzellen entwickeln und Lewy-Körperchen genannt werden.
  • "AIDS-Demenz" wird verursacht durch Komplikationen, die mit der HIV-Krankheit assoziiert sind, oder durch AIDS. Symptome, die mit AIDS-Demenz assoziiert sind, können ein oder mehrere der folgenden einschließen: Kopfweh, retro-orbitale Schmerzen, Photophobie, Depression, Manie, Irritabilität, Psychosen, mentale Verlangsamung, Unaufmerksamkeit, Apathie, reduzierte Konzentration, Vergesslichkeit, motorische Abnormalitäten, Abnormalitäten des Gangs (Ataxie), veränderte Persönlichkeit, Desorientierung, beeinträchtigtes Gedächtnis, beeinträchtigtes Urteilsvermögen und/oder beeinträchtigter Intellekt.
  • "Milde kognitive Schädigungen" betrifft ein oder mehrere geringere Symptome von Desorientierung, beeinträchtigtem Gedächtnis, beeinträchtigtem Urteilsvermögen, und/ oder beeinträchtigtem Intellekt. Ältere Menschen leiden oft an einer milden kognitiven Schädigung, wie üblicherweise Gedächtnisschwäche, die nicht bis zum Niveau derer einer Alzheimerschen Krankheitsdiagnose anwachsen. Die vorliegende Erfindung beschreibt außerdem Verfahren zur Verzögerung des Ausbruchs der Alzheimerschen Krankheit (einschließlich Prävention des Ausbruchs der Alzheimerschen Krankheit) durch Verabreichung der Cholinesteraseinhibitorverbindungen, die hierin beschrieben werden, an einen Patienten, bevorzugt durch Verabreichung der Cholinesteraseinhibitorverbindung an einen Patienten, der an altersassoziierten Gedächtnisschwächen leidet.
  • "Kognitive Schädigungen und/oder Demenz assoziiert mit Epilepsie" betrifft kognitive Schädigungen, wie hierin definiert, und/oder Demenz, wie hierin definiert, die assoziiert sind mit oder verursacht werden durch Epilepsie. Die Cholinesteraseinhibitoren, die hierin beschrieben werden, sind ebenfalls nützlich in Verfahren zur Behandlung der Nebenwirkungen (z.B. kognitive Schädigungen und/oder Demenz), die verursacht werden durch die Medikamente, die zur Behandlung von Epilepsie verwendet werden.
  • "Kognitive Schädigungen assoziiert mit Gehirntumoren" betrifft kognitive Schädigungen, wie hierin definiert, die verursacht werden durch oder assoziiert sind mit Gehirntumoren.
  • "Kognitive Schädigungen assoziiert mit Gehirnläsionen" betrifft kognitive Schädigungen, wie hierin definiert, die verursacht werden durch oder assoziiert sind mit Gehrinläsionen oder inflammatorischen Krankheiten des Gehirns.
  • "Multiple Sklerose" ist eine Krankheit, die durch das Auftreten von Sklerose-Regionen („patches") (z.B. Plaques) in Gehirn und Rückenmark verursacht werden, und die gekennzeichnet ist durch einen gewissen Grad an Lähmung, Tremor, Nystagmus und/oder Sprachstörungen. Die Symptome von Multipler Sklerose sind abhängig von der Lokalisierung der Läsion innerhalb des Gehirns. Die vorliegende Erfindung betrifft bevorzugt Verfahren zur Behandlung und Prävention kognitiver Schädigungen, wie hierin definiert, und/oder Demenz, wie hierin definiert, die assoziiert sind mit oder verursacht werden durch Multiple Sklerose.
  • "Down-Syndrom" ist ein Syndrom einer mentalen Retardierung, das mit einer Fülle von Abnormalitäten assoziiert ist, die durch das dreifache, anstelle von zweifachem, Vorhandensein des Chromosoms 21 (oder eines kritischen Teils davon) in manchen oder allen Zellen verursacht wird. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung Verfahren zur Behandlung und Prävention kognitiver Schädigungen, wie hierin definiert, und/oder Demenz, wie hierin definiert, die assoziiert sind mit oder verursacht werden durch Down-Syndrom.
  • "Rett-Syndrom" oder zerebroatrophische Hyperammonämie ist ein progressives Syndrom, das gekennzeichnet ist durch Symptome von Autismus, Demenz, kognitiven Schädigungen, Ataxie, und/oder grundlosen Handbewegungen. In bevorzugten Ausführungsformen betrifft die vorliegende Erfindung Verfahren zur Behandlung und Prävention kognitiver Schädigungen, wie hierin definiert, und/oder Demenz, wie hierin definiert, die assoziiert sind mit oder verursacht werden durch Rett-Syndrom.
  • "Progressive supranukleare Lähmung", die auch als Steele-Richardson-Olszewksi-Syndrom bekannt ist, ist eine seltene Gehirnstörung gekennzeichnet durch Probleme des Gangs und/oder des Gleichgewichts. Das auffälligste Zeichen dieser Krankheit ist die Unfähigkeit, die Augen richtig auszurichten, was auftritt aufgrund von Läsionen im Bereich des Hirns, welcher die Augenbewegungen koordiniert. Andere Symptome der supranuklearen Lähmung schließen Stimmungs- und Verhaltensänderungen (z.B. Depression, Apathie, kognitive Schädigungen, und/oder progressive milde Demenz) ein. In bevorzugten Ausführungsformen betrifft die vorliegende Erfindung Verfahren zur Behandlung und Prävention kognitiver Schädigungen, wie hierin definiert, und/oder Demenz, wie hierin definiert, die assoziiert sind mit oder verursacht werden durch progressive supranukleare Lähmung.
  • "Frontalhirnsyndrom" kann aus einer Vielzahl von Ursachen entstehen, einschließlich, zum Beispiel Schlaganfall, Kopfverletzung, Multiinfarktdemenz, Tumoren, die das Frontalhirn beeinflussen, und/oder nach Enzephalitissyndrom. Symptome des Frontalhirnsyndroms schließen Stimmungsschwankungen, Verringerung oder Verlust von Urteilsvermögen und Erkenntnis, unpassendes oder ungehemmtes Verhalten, Gedächtnisverlust, Verringerung in der Aufmerksamkeitsspanne, Unfähigkeit die Denkmuster zu ändern, Schwierigkeiten im Planen und Ausführen von Aufgaben, und/ oder motorische oder sensorische Verluste, die spezifisch für andere Gehirnregionen sind, die begleitend geschädigt sein können. In bevorzugten Ausführungsformen betrifft die vorliegende Erfindung Verfahren zur Behandlung und Prävention von kognitiven Schädigungen, wie hierin definiert, und/oder Demenz, wie hierin definiert, die assoziiert sind mit oder verursacht werden durch Frontalhirnsyndrom.
  • "Schizophrenie" ist eine Psychose gekennzeichnet durch einen Fehler im Denkprozess, wie Wahnvorstellungen und Halluzinationen, und ein ausgeprägtes Rückziehen des Interesses des Patienten an anderen Menschen und an der Außenwelt, und das Investieren davon in sich selbst. Patienten, die mit Schizophrenie diagnostiziert werden, haben oft kognitive Schädigungen und/oder Demenz, die durch zugrunde liegende Krankheitsprozesse und/ oder als eine Nebenwirkung von den Behandlungen mit anti-psychotischen Medikationen verursacht werden. In bevorzugten Ausführungsformen betrifft die vorliegende Erfindung Verfahren zur Behandlung und Prävention kognitiver Schädigungen, wie hierin definiert, und/oder Demenz, wie hierin definiert, die assoziiert sind mit oder verursacht werden durch Schizophrenie und verwandte psychiatrische/psychologische Störungen (einschließlich, zum Beispiel, schizoaffektive Störungen). In alternativen Ausführungsformen betrifft die vorliegende Erfindung Verfahren zur Behandlung und Prävention kognitiver Schädigungen, wie hierin definiert, und/oder Demenz, wie hierin definiert, die eine Nebenwirkung von antipsychotischen Medikationen sind. Der Begriff "Schizophrenie", wie hierin verwendet, betrifft reaktive und Prozessschizophrenie, einschließlich, zum Beispiel chronische Schizophrenie, ambulatorische Schizophrenie, katatonische Schizophrenie, Defekthebephrenie, latente Schizophrenie, paranoide Schizophrenie, pseudo-neurotische Schizophrenie, Residualschizophrenie, und einfache Schizophrenie.
  • "Kognitive Schädigungen verursacht durch traumatische Gehirnverletzung" betrifft kognitive Schädigungen, wie definiert hierin, die assoziiert sind mit oder verursacht werden durch traumatische Gehirnverletzung, einschließlich nach Schädeltrauma („post head trauma") und anderen Traumata am Kopf, wie zum Beispiel Traumata verursacht durch Unfälle und/oder Sportverletzungen. "Kognitive Schädigungen verursacht durch traumatische Gehirnverletzung" schließt Dementia Pugilistica, eine schwere Hirnschädigung, die durch häufige Schläge gegen den Kopf (z.B. durch Boxen) verursacht wird, ein. Dementia pugilistica ist ein chronisches und progressives klinisches Syndrom, gekennzeichnet durch neurologische Anzeichen von Schäden am pyramidalmotorischen, extrapyramidalmotorischen und zerebellaren Systemen mit assoziierter Psychose, Demenz, Persönlichkeitsänderung und beeinträchtigtem sozialen Funktionieren und/oder aufallenden Zeichen/Symptomen von Parkinson-Syndrom (z.B. Tremor, Dysarthrie, Steifheit, Bradykinesie, andere extrapyramidalmotorische Zeichen).
  • "Kognitive Schädigungen verursacht Operation unter Verwendung eines koronararteriellen Bypass-Transplantats " beschreibt kognitive Schädigungen, wie hierin definiert, die verursacht werden durch oder assoziiert sind mit Operation unter Verwendung eines koronararteriellen Bypass-Transplantats oder ischämische vaskuläre Krankheiten.
  • "Kognitive Schädigungen assoziiert mit elektrokonvulsiver Schocktherapie" beschreibt kognitive Schädigungen, wie hierin definiert, die verursacht werden durch oder assoziiert sind mit elektrokonvulsiver Schocktherapie. In anderen Ausführungsformen betrifft die vorliegende Erfindung das Lindern (z.B. Reduzieren oder Eliminieren) von kognitiven Schädigungen, die durch Krämpfe verursacht werden, die elektrokonvulsiver Schocktherapie folgen, durch Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge von mindestens einer der Cholinesteraseinhibitorverbindungen, die hierin beschrieben werden.
  • "Kognitive Schädigungen assoziiert mit Chemotherapie" beschreibt kognitive Schädigungen, wie hierin definiert, die verursacht werden durch oder assoziiert sind mit Chemotherapie. In anderen Ausführungsformen betrifft die vorliegende Erfindung das Lindern (z.B. Reduzieren oder Eliminieren) der kognitiven Schädigungen, die assoziiert sind mit Chemotherapie durch Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge von mindestens einer der Cholinesteraseinhibitorverbindungen, die hierin beschrieben werden. In einer bevorzugten Ausführungsform beschreibt die vorliegende Erfindung neue Verfahren zur Behandlung und Prävention kognitiver Schädigung in Brustkrebspatienten, die einer Chemotherapie unterzogen werden, durch Verabreichung einer therapeutisch effektiven Menge von mindestens einer der Cholinesteraseinhibitorverbindungen, die hierin beschrieben werden.
  • "Delirium" beschreibt einen verwirrten Zustand von Bewusstsein und Konfusion, der gekennzeichnet ist durch die Schwierigkeit, die Aufmerksamkeit auf Anreize aufrecht zu halten, ungeordnetes Denken, gestörte Auffassungskraft, Illusionen, Halluzinationen, Störungen im Schlaf (Wachzyklen) und/oder motorische Störungen. Es werden verschiedenste Kategorien von Delirium durch die vorliegende Erfindung abgedeckt, einschließlich, zum Beispiel, post-operatives Delirium (wobei das Delirium nach einer Operation einsetzt), ängstliches Delirium (wobei das überwiegende Symptom eine inkohärente Besorgnis oder Ängstlichkeit ist); Kollapsdelirium (verursacht durch extreme physische Depression, die durch einen Schock, übermäßige Hämmorrhagie, beschwerliche Arbeit und ähnliches ausgelöst wird); besonnenes Delirium (bei dem sowohl mental als auch motorisch geringe Erregung besteht, wobei Ideen durcheinander und inkoherent sind, aber langsam aufeinander folgen); Delirium blandum (üblich bei niedrigen Fiebern, in denen der Patient unbewusst aber konstant unzusammenhängend murmelt); posttraumatisches Delirium (eine posttraumatische neuropsychologische Störung des Gehirns mit gestörtem Bewusstsein, Agitation, Halluzinationen, Wahn und/oder Desorientierung); toxisches Delirium (hervorgerufen durch Gift) und Alkoholdelir (eine Form von akutem enzephalopathischem Syndrom aufgrund von Alkoholmissbrauch, gekennzeichnet durch Schwitzen, Tremor, atonische Dyspepsie, Unruhe, pathologische Angst, präkardiales Leiden, mentale Verwirrtheit, und Halluzinationen).
  • "Tourette-Syndrom" ist gekennzeichnet durch motorische Inkoordination, Echolalie (d.h. Nachsprechen von dem, was andere Leute sagen) und/oder Koprolalie (d.h. unwillkürliche Äußerungen von vulgären und obszönen Wörtern). Tourette-Syndrom ist eine Form eines Tic.
  • "Myasthenia gravis" betrifft eine chronische progressive Muskelschwäche. Myasthenia gravis schließt Goldflam- oder Hoppe-Goldflam-Syndrom ein. Von Myasthenia gravis wird angenommen, dass es durch eine Steuerungsstörung der neuromuskulären Übertragung hervorgerufen wird. Myasthenia gravis, wie hierin verwendet, schließt Lambert-Eaton-Syndrom oder karzinomatöse Myopathie ein, die eine progressive proximale Muskelschwäche von Patienten mit Karzinom, üblicherweise in Abwesenheit von Dermatomyositis oder Polymyositis, ist. Es wird angenommen, dass das Lambert-Eaton- Syndrom durch Antikörper, die gegen die motorische Endplatte gerichtet sind, hervorgerufen wird.
  • Das "Aufmerksamkeits-Defizit-Syndrom mit Hyperaktivität" (ADHD) ist ein neurologischer Zustand, in der der Patient, einschließlich Erwachsenen und Kindern, eine reduzierte Fähigkeit zum Erhalten der Aufmerksamkeit ohne Ablenkung hat, eine reduzierte Fähigkeit zum kontrollierten Tun oder Sagen von etwas aufgrund von Impulsivität hat, einen Mangel an angebrachter Voraussicht hat, und/oder unruhig ist. In den bevorzugten Ausführungsformen beschreibt die vorliegende Erfindung Verfahren zur Behandlung und Prävention kognitiver Schädigungen, wie hierin beschrieben, die assoziiert sind mit oder hervorgerufen werden durch Aufmerksamkeits-Defizit-Syndrom mit Hyperaktivität. In alternativen Ausführungsformen, betrifft die vorliegende Erfindung Verfahren zur Behandlung von Aufmerksamkeitssymptomen, die mit Aufmerksamkeits-Defizit-Syndrom mit Hyperaktivität in Verbindung stehen oder dadurch verursacht werden.
  • "Autismus" ist eine komplexe entwicklungsgemäße Behinderung, die das Funktionieren das Gehirns beeinflusst, und typischerweise in Patienten im Alter von drei Jahren auftritt. Autismus beeinflusst die normale Entwicklung des Gehirns in den Bereichen sozialer Interaktion und Kommunikationsfähigkeiten. Patienten mit Autismus haben typischerweise Schwierigkeiten in verbaler und nonverbaler Kommunikation, sozialen Interaktionen, und/oder Freizeit- oder Spielaktivitäten. Durch die Schädigung fällt es ihnen schwer, mit anderen zu kommunizieren und sich auf die Außenwelt zu beziehen. In manchen Fällen können aggressive und/oder selbstverletzende Verhaltensweisen vorhanden sein. Patienten mit Autismus können Empfindlichkeiten in den Sinnen wahrnehmen, wiederholte Körperbewegungen durchführen (z.B. Händeflattern, Schaukeln), zeigen ungewöhnliche Reaktion auf Menschen oder Verknüpfungen an Objekte und/oder Widerstand gegen Routineänderung.
  • "Dyslexie" wird durch ein oder mehreren der folgenden Merkmale charakterisiert: eine Gedächtnisinstabilität für Buchstaben, Wörter, oder Zahlen; Tendenz zum Überspringen oder Vermischen von Buchstaben, Wörtern und Sätzen; schwache Lesefähigkeit; schwache Konzentration, Ablenkbarkeit; Photophobie, Tunnelblick, verzögerte visuelle und phonetische Verarbeitung; schwache Handschrift, die anfällig für Fehler in Größe, Abstand, und Buchstabenreihenfolge ist; unbeständiges Gedächtnis für Rechtschreibung, Grammatik, Mathematik, Namen, Daten und Listen; Sprachstörungen wie unordentliches Sprechen, Stottern, kleinere Artikulationsfehler, dürftiges Abrufen von Wörtern, und Hörwahrnehmungs- und Sprechmotorikverzögerungen; gestörte Konzentration, Ablenkbarkeit, Hyperaktivität, oder Überaktivität, Schwierigkeiten mit Gleichgewichts- und Koordinationsfunktionen; Kopfweh, Übelkeit, Schwindel, Erbrechen, Kinetose, abdominale Beschwerden, starkes Schwitzen, und Bettnässen; und/oder geringe Selbstachtung.
  • "Manie" ist eine emotionale Störung gekennzeichnet durch Symptome von Euphorie, erhöhter psychomotorischer Aktivität, schnellem Sprechen, Iddenflucht, vermindertes Bedürfnis für Schlaf, Ablenkbarkeit, Erregbarkeit, erhöhtes sexuelles Verlangen, erhöhte Energie, Größenwahn, und/oder schwaches Urteilsvermögen. "Hypomanie" betrifft eine schwache Form der Manie. Manie und Hypomanie treten oft in bipolaren Störungen auf.
  • "Depression" betrifft und schließt schwere Depression, Dysthymie und bipolare Störung ein. Eine schwere Depression ist gekennzeichnet durch eine anhaltende Traurigkeit, pathologische Angst und/oder Leeregefühl; Gefühle der Hoffnungslosigkeit, des Pessimismus, Schuldbewusstsein, Minderwertigkeit und/oder Hilflosigkeit; ein Verlust an Interesse oder Freude an Hobbys und Aktivitäten, einschließlich Sex; verringerte Energie oder Müdigkeit; Schwierigkeit zum Konzentrieren, Erinnern und/oder Entscheidungen zu treffen; Schlaflosigkeit, frühes Aufwachen oder Verschlafen, erhöhten oder erniedrigten Appetit; Gedanken an Suizid oder Tod; Suizidversuche, Unruhe und/oder Reizbarkeit; und/oder anhaltende physische Symptome, die nicht auf Behandlung ansprechen, wie Kopfschmerzen, Verdauungsstörungen und/oder chronische Schmerzen. Schwere Depression kann durch wenige oder viele Symptome gekennzeichnet sein, die über die Zeit variieren können. Dysthymie betrifft eine weniger schwere (manchmal chronische) Form der schweren Depression. Die bipolare Störung, auch manisch-depressive Krankheit genannt, ist charakterisiert durch zyklische Stimmungsschwankungen von hoch (z.B. Manie) zu Tief (z.B. schwere Depression oder Dysthymie).
  • "Apathie" betrifft eine Verlangsamung der kognitiven Prozesse und/oder einen Verlust an Motivation manifestiert durch einen oder mehrere der Folgenden: Mangel an Produktivität, mangelnde Initiative, mangelndes Durchhaltevermögen, verringerte Sozialisierung oder Freizeitaktivitäten, Interessensmangel am Erlernen neuer Dinge, ein Interessensmangel an neuen Erfahrungen, mangelnde Empfindlichkeit auf positive oder negative Ereignisse, gleich bleibenden oder verminderten Affekt und/oder Fehlen von Erregung oder emotionaler Intensität.
  • "Verbesserung der kognitiven Funktionen" betrifft Erhöhen oder Verbessern des normalen Niveaus der kognitiven Funktionen eines Patienten, einschließlich, zum Beispiel, Lernen und Abruf von neu erlernten Informationen. In den Verfahren zur Verbesserung der kognitiven Funktionen, die hierin beschrieben werden, wird dem Patienten mindestens einer der Cholinesteraseinhibitoren, die hierin beschrieben werden, für etwa 1 bis etwa 7 Tage vor dem Zeitpunkt, zu dem eine verbesserte kognitive Funktion notwendig oder erwünscht ist, verabreicht.
  • "Schlafapnoe" kann gekennzeichnet sein durch Schlafsymptome und Tagsymptome. Schlafsymptome können einschließen, zum Beispiel, Schnarchen, unruhigen Schlaf, Schlafunterbrechungen, Würgen, Ösophagusreflux, Nykturie, starkes Schwitzen und ähnliches. Tagsymptome können einschließen, zum Beispiel Hyper-Somnolenz, Morgenkopfschmerzen, Stimmungsschwankungen, sexuelle Fehlfunktionen, Gehörverlust, mechanisches Verhalten, Verlust des Kurzzeitgedächtnisses und hypnogene Halluzinationen. "Schlafapnoe" schließt obstruktives Schlafapnoe-Syndrom und zentrale Schlafapnoe ein, wobei beide gekennzeichnet sind durch wiederholtes Vorkommen vom Verschluss der oberen Atemwege, welches während dem Schlaf auftritt.
  • "Mildern des Tabakentzugsyndroms" betrifft Verringern oder Entfernen von mindestens einem Symptom, welches, wenn eine Person aufhört, Produkte, die Nikotin enthalten, zu verwenden, auftritt. Die Symptome, die im Allgemeinen bei Tabakentzugssyndrom auftreten, schließen ein oder mehrere der Symptome aus Verlangen nach Tabak oder Nikotin, Reizbarkeit, Schlaflosigkeit, Ungeduld, Unruhe, Schwierigkeit zum Konzentrieren, erhöhten Appetit (was Gewichtszunahme einschließen kann), und/oder eine verminderte Herzrate, ein. Der Satz "aufhören, ein Nikotin enthaltendes Produkt zu verwenden" betrifft einen Patienten, der entweder permanent oder temporär das Rauchen von Zigaretten, Zigarren, Pfeifen, oder anderen Formen von Tabak, und/oder anderen Nikotin-enthaltende Produkte, und/oder das Verwenden von Kautabak, oder anderen Nikotin-enthaltenden Produkten, unterlässt oder versucht zu unterlassen.
  • Die Huntingtonsche Krankheit ist eine genetische degenerative Gehirnschädigung. Die "Verhaltensfehlfunktion in der Huntingtonschen Krankheit" schließen ein oder mehrere Symptome von aggressiven Ausbrüchen, Impulsivität, Stimmungsschwankungen und/oder sozialen Rückzug ein. Die "kognitiven Fehlfunktionen in der Huntingtonschen Krankheit" schließen ein oder mehrere Symptome der "kognitiven Schädigungen", wie hierin definiert, ein. Die Cholinesteraseinhibitoren der vorliegenden Erfindung können ebenso zum Behandeln von motorischen Fehlfunktionen in der Huntingtonschen Krankheit verwendet werden, einschließlich, zum Beispiel, Behandeln von nervöser Aktivität, Herumzappeln, Zucken, exzessiver Unruhe, verringerter Koordination und ähnlichem. Die Cholinesteraseinhibitoren der vorliegenden Erfindung können ebenso zum Behandeln der emotionalen Fehlfunktionen in der Huntingtonschen Krankheit verwendet werden, einschließlich, zum Beispiel von Depression, Reizbarkeit, pathologischer Angst, Apathie und ähnlichem.
  • In einer weiteren Ausführungsform werden die Cholinesteraseinhibitoren der vorliegenden Erfindung zum Behandeln der Fehlfunktionen, die durch die juvenile Huntingtonsche Krankheit hervorgerufen werden, verwendet, die auch als Westphal-Variante, die Kinder betrifft, bekannt ist. Symptome der juvenile Huntingtonschen Krankheit schließen langsames, steifes und merkwürdiges Gehen und Reden, Würgen, Tollpatschigkeit und Fallen ein, und schließen auch die kognitiven Schädigungen, wie hierin definiert, ein.
  • In jeder der hierin beschriebenen Verfahren mildern die Inhibitoren der vorliegenden Erfindung (z.B. Reduzieren oder Eliminieren) mindestens ein (bevorzugt zwei, drei, oder alle) Symptome der Krankheit, Störung oder des Syndroms, das behandelt wird. Bevorzugt mildern die Cholinesteraseinhibitoren die Symptome von kognitiven Schädigungen und/oder Demenz.
  • Wie hierin beschrieben und definiert, betrifft die vorliegende Erfindung neue Verfahren zur Behandlung und Prävention von Demenz, die durch vaskuläre Krankheiten verursacht wird; Demenz assoziiert mit der Parkinsonschen Krankheit, Lewy-Körperchen-Demenz; AIDS-Demenz, milde kognitive Schädigungen; altersassoziierte Gedächtnisschwächen; kognitive Schädigungen und/oder Demenz assoziiert mit neurologischen und/oder psychiatrischen Zuständen einschließlich Epilepsie, Gehirntumoren, Gehirnläsionen, Multipler Sklerose, Down-Syndrom, Rett-Syndrom, progressiver supranuklearer Lähmung, Frontalhirnsyndrom, und Schizophrenie und verwandten psychiatrischen Störungen; kognitiven Schädigungen, die durch traumatische Hirnverletzungen, nach Operation unter Verwendung eines koronararteriellen Bypass-Transplantats, Elektrokrampftherapie, und Chemotherapie, verursacht wurden; und neue Verfahren zur Behandlung und Prävention von Delirium, Tourette-Syndrom, Myasthenia gravis, Aufmerksamkeits-Defizit-Syndrom, Autismus, Dyslexie, Manie, Depression, Apathie, und Myopathie, die mit Diabetes in Verbindung steht; und neue Verfahren zur Verzögerung des Ausbruchs der Alzheimerschen Krankheit, zum Verstärken kognitiver Funktionen, zur Behandlung und Prävention von Schlafapnoe, zum Mildern des Tabakentzugsyndroms, und zur Behandlung der Dysfunktion der Huntingtonschen Krankheit durch Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge von mindestens einem Cholinesteraseinhibitor der Formel I oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon an einen Patienten, der diese benötigt:
    Figure 00220001
    wobei J ist
    • (a) eine substituierte oder unsubstituierte Gruppe ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus (1) Phenyl, (2) Pyridyl, (3) Pyrazyl, (4) Chinoyl, (5) Cyclohexyl, (6) Chinoxalyl und (7) Furanyl;
    • (b) eine monovalente oder divalente Gruppe, in der das Phenyl eine oder mehrere Substituenten hat, ausgewählt aus (1) Indanyl, (2) Indanonyl, (3) Indenyl, (4) Indenonyl, (5) Indandionyl, (6) Tetralonyl, (7) Benzosuberonyl, (8) Indanolyl und (9) C6H5-CO-CH(CH3)-;
    • (c) eine monovalente Gruppe abgeleitet von einer zyklischen Amidverbindung;
    • (d) eine kurzkettigere Alkylgruppe; oder
    • (e) eine Gruppe aus R21-CH=CH-, wobei R21 Wasserstoff oder eine kurzkettigere Alkoxycarbonylgruppe ist; B ist -(CHR22)r-, -CO-(CHR22)r-, -NR4-(CHR22)r-, -CO-NR5-(CHR22)r-, -CH=CH-(CHR22)r- -OCOO-(CHR22)r-, -OOC-NH-(CHR22)r-, -NH-CO-(CHR22)r-, CH2-CO-NH-(CHR22)r-, -(CH2)2-NH-(CHR22)r-, -CH(OH)-(CHR22)r-, =(CH-CH=CH)b-, =CH-(CH2)c-, =(CH-CH)d=, -CO-CH=CH-CH2-, -CO-CH2-CH(OH)-CH2-, -CH(CH3)-CO-NH-CH2-, -CH=CH=CO-NH-(CH2)2-, -NH-, -O-, -S-, ein Dialkylaminoalkylcarbonyl oder ein kurzkettigeres Alkoxycarbonyl; wobei R4 Wasserstoff, ein kurzkettigeres Alkyl, Acyl, ein kurzkettigeres Alkylsulfonyl, Phenyl, ein substituiertes Phenyl, Benzyl oder ein substituiertes Benzyl ist; R5 ist Wasserstoff, ein kurzkettigeres Alkyl oder Phenyl; r ist null oder eine ganze Zahl von etwa 1 bis etwa 10; R22 ist Wasserstoff oder Methyl, so dass damit eine Alkylengruppe keine Methylverzweigung oder eine oder mehrere Methylverzweigungen haben kann; b ist eine ganze Zahl von etwa 1 bis etwa 3; c ist null oder eine ganze Zahl von etwa 1 bis etwa 9; d ist null oder eine ganze Zahl von etwa 1 bis etwa 5; T ist Stickstoff oder Kohlenstoff; Q ist Stickstoff, Kohlenstoff oder
      Figure 00230001
      q ist eine ganze Zahl von etwa 1 bis etwa 3; K ist Wasserstoff, Phenyl, substituiertes Phenyl, Arylalkyl bei dem die Phenylgruppe einen Substituenten haben kann, Cinnamyl, ein kurzkettigeres Alkyl, Pyridylmethyl, Cycloalkyl-Alkyl, Adamantylmethyl, Furanylmenthyl, Cycloalkyl, ein kurzkettigeres Alkoxycarbonyl oder ein Acyl; und
      Figure 00230002
      ist eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung.
  • In der Verbindung der Formel I ist J bevorzugt (a) oder (b), weiter bevorzugt (b). Bei der Definition von (b) ist eine monovalente Gruppe (2), (3) und (5) und eine divalente Gruppe (2) bevorzugt. Die Gruppe (b) schließt bevorzugt, zum Beispiel, die Gruppen mit den im Folgenden gezeigten Formeln ein:
    Figure 00240001
  • Wobei t eine Ganzzahl von etwa 1 bis etwa 4 ist; und jedes S unabhängig voneinander Wasserstoff oder ein Substituent ist, wie ein kurzkettigeres Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine kurzkettigere Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Unter den Substituenten ist Methoxy besonders bevorzugt. Das Phenyl ist besonders bevorzugt mit 1 bis 3 Methoxygruppen substituiert. (S)t kann Methylendioxygruppen oder Ethylendioxygruppen an zwei der benachbarten Kohlenstoffatome der Phenylgruppe bilden. Von den oben genannten Gruppen sind Indanonyl, Indandionyl und Indenyl, die gegebenenfalls Substituenten am Phenyl haben, am meisten bevorzugt.
  • Bei der Definition von B sind -(CHR22)r-, -CO-(CHR22)r-, =(CH-CH=CH)b-, =CH-(CH2)c- und =(CH-CH)d= bevorzugt. Die Gruppe -(CHR22)r-, bei der R22 Wasserstoff und r eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist, und die Gruppe =CH-(CH2)c- sind besonders bevorzugt ist. Die bevorzugten Gruppen von B können verbunden werden mit (b) von J, im besonderen (b)(2).
  • Der Ring, der in Formel I T und Q enthält, kann 5-, 6- oder 7-gliedrig sein. Bevorzugt ist Q Stickstoff, T Kohlenstoff oder Stickstoff, und q ist 2; oder Q ist Stickstoff, T ist Kohlenstoff und q ist 1 oder 3; oder Q ist Kohlenstoff, T ist Stickstoff und q ist 2.
  • Es ist bevorzugt, dass K Phenyl, Arylaklyl, Cinnamyl, Phenylalkyl, oder ein Phenylalkyl, welches (einen) Substituenten am Phenyl trägt, ist.
  • In bevorzugten Ausführungsformen sind die zyklischen Aminverbindungen der Formel I die Piperidinverbindung der Formel II oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon:
    wobei die Verbindung oder das Salz eine Verbindung der Formel II ist oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon,
    Figure 00250001
    wobei R1 eine (1) substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppe ist; (2) eine substituierte oder unsubstituierte Pyridylgruppe; (3) eine substituierte oder unsubstituierte Pyrazylgruppe; (4) eine substituierte oder unsubstituierte Chinolylgruppe; (5) eine substituierte oder unsubstituierte Indanylgruppe; (6) eine substituierte oder unsubstituierte Cyclohexylgruppe; (7) eine substituierte oder unsubstituierte Chinoxalylgruppe; (8) eine substituierte oder unsubstituierte Furanylgruppe; (9) eine monovalente oder divalente Gruppe abgeleitet von einem Indanon, mit einem substituierten oder unsubstituierten Phenylring; (10) eine monovalente Gruppe abgeleitet von einer zyklischen Amidverbindung; (11) eine kurzkettigere Alkylgruppe; oder (12) eine Gruppe der Formel R3-CH=C-, wobei R3 ein Wasserstoffatom oder eine kurzkettigere Alkoxycarbonylgruppe ist;
    X ist -(CH2)n-, -C(O)-(CH2)n, -N(R4)-(CH2)n-, -C(O)-N(R5)-(CH2)n-, -CH=CH-(CH2)n-, -O-C(O)-O-(CH2)n-, -O-C(O)-NH-(CH2)n-, -CH=CH-CH=CO-, -NH-C(O)-(CH2)n-, -CH2-C(O)-NH-(CH2)n-, -(CH2)2-C(O)-NH-(CH2)n-, -CH(OH)-(CH2)n-, -C(O)-CH=CH-CH2-, C(O)-CH2-CH(OH)-CH2-, -CH(CH3)-C(O)-NH-CH2-, -CH=CH-C(O)-NH-(CH2)2-, eine Dialkylaminoalkylcarbonylgruppe, eine kurzkettigere Alkoxylcarbonylgruppe;
    wobei n eine ganze Zahl von 0 bis 6 ist; R4 ist ein Wasserstoffatom, eine kurzkettigere Alkylgruppe, eine Acylgruppe, eine kurzkettigere Alkylsulfonylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Benzylgruppe; und R5 ist ein Wasserstoffatom, eine kurzkettigere Alkylgruppe oder eine Phenylgruppe;
    R2 ist eine substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppe; eine substituierte oder unsubstituierte Arylalkylgruppe; eine Cinnamylgruppe; eine kurzkettigere Alkylgruppe; eine Pyridylmethylgruppe; eine Cycloalkylalkylgruppe; eine Adamantylmethylgruppe oder eine Furoylmethylgruppe; und _ _ _ _ ist eine Einzelbindung oder eine Doppelbindung.
  • Der Ausdruck „kurzkettigere Alkylgruppe" wie hierin definiert meint eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise schließt „kurzkettigere Alkylgruppe" Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Pentyl, (Amyl), Isopentyl, Neopentyl, tert-Pentyl, 1-Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 1,2-Dimethylpropyl, Hexyl, Isohexyl, 1-Methylpentyl, 2-Methyl-pentyl, 3-Methylpentyl, 1,1-Dimethylbutyl, 1,2-Dimethylbutyl, 2,2-Dimethylbutyl, 1,3-Dimethylbutyl, 2,3-Dimethylbutyl, 3,3-Dimethylbutyl, 1-Ethylbutyl, 2-Ethylbutyl, 1,1,2-Trimethylpropyl, 1,2,2-Trimethylpropyl, 1-Ethyl-1-Methylpropyl, 1-Ethyl-2-methylpropyl, und ähnliche, ein. Die kurzkettigere Alkylgruppe ist bevorzugt Methyl, Ethyl, Propyl oder Isopropyl; weiter bevorzugt Methyl.
  • Spezifische Beispiele für die Substituenten der substituierten oder unsubstituierten Phenyl-, Pyridyl-, Pyrazyl-, Chinolyl-, Indanyl-, Cyclohexyl-, Chinoxalyl- und Furanylgruppen gemäß der Definition von R1 schließen kurzkettigere Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ein, wie Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl- und tert-Butylgruppen, kurzkettigere Alkoxygruppen, die den oben beschriebenen kurzkettigen Aklylgruppen entsprechen, wie Methoxy- und Ethoxygruppen; eine Nitrogruppe, Halogenatome, wie Chlor, Fluor und Brom; eine Carboxylgruppe; niedrigere Alkoxycarbonylgruppen, die den oben beschriebenen kurzkettigen Alkoxygruppen entsprechen, wie Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, N-Propoxycarbonyl und n-Butyloxycarbonylgruppen; eine Amingruppe; eine kurzkettigere Monoalkylaminogruppe, eine kurzkettigere Dialkylaminogruppe; eine Carbamoylgruppe; Acylaminogruppen, die von aliphatischen gesättigten Monocarbonsäuren mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen abgeleitet werden, wie Acetylamino-, Propionylamino-, Butyrylamino-Isobutyrylamino-, Valerylamino- und Pivaloylaminogruppen; Cycloalkyloxycarbonylgruppen, wie eine Cyclohexyloxycarbonylgruppe; kurzkettigere Alkylaminocarbonyloxygruppen, wie Methylaminocarbonyl- und Ethylaminocarbonylgruppen; kurzkettigere Alkylcarbonyloxygruppen, die den oben definierten kurzkettigen Alkylgruppen entsprechen, wie Methylcarbonyloxy-, Ethylcarbonyloxy-, und n-Propylcarbonyloxy guppen; halogenierte kurzkettigere Alkylgruppen, wie eine Trifluoromethylgruppe; eine Hydroxylgruppe; eine Formylgruppe; und kurzkettigere Alkoxy, kurzkettigere Alkylgruppen, wie Ethoxymethyl-, Methoxymethyl- und Methoxyethylgruppen, ein. Die „kurzkettigeren Alkylgruppen" und „kurzkettigeren Alkoxylgruppen" in der oben stehenden Beschreibung der Substituenten schließen alle Gruppen, die von den oben genannten Gruppen abgeleitet werden, ein. Der Substituent kann einer oder drei von diesen sein, die unterschiedlich oder gleich sein können.
  • Wenn der Substituent eine Phenylgruppe ist, schließt dies die folgende Gruppe ein:
    Figure 00270001
    wobei G -C(O)-, -O-C(O)-, -O-, -CH2-NH-C(O)-, -CH2-O-. -CH2-SO2-, -CH(OH)-, oder -CH2-S(→O)-, ist; E ist ein Kohlenstoff- oder ein Stickstoffatom; und D ist ein Substituent.
  • Bevorzugte Beispiele für die Substituenten (d.h. „D") der Phenylgruppe schließen kurzkettigere Alkyl-, kurzkettigere Alkoxy-, Nitro-, halogenierte kurzkettigere Alkyl-, kurzkettigere Akloxycarbonyl- Formyl-, Hydroxyl- und kurzkettigere Alkoxy, kurzkettigere Alkylgruppen, Halogenatome, und Benzyol- und Benzylsufonylgruppen ein. Der Substituent kann einer oder mehrere von diesen sein, die dieselben oder unterschiedlich sein können.
  • Bevorzugte Beispiele für den Substituenten der Pyridylgruppe schließen kurzkettigere Alkyl- und Aminogruppen und Halogenatome ein.
  • Bevorzugte Beispiele für den Substituenten der Pyrazylgruppe schließen kurzkettigere Alkoxycarbonyl-, Carboxyl-, Acylamino-, Carbamoyl- und Cycloalkyloxycarbonylgruppen ein.
  • Mit Bezug zu R1 ist die Pyridylgruppe bevorzugt eine 2-Pyridyl-, 3-Pyridyl-, oder 4-Pyridylgruppe; die Pyrazylgruppe ist bevorzugt eine 2-Pyrazinylgruppe; die Chinolylgruppe ist bevorzugt eine 2-Chinolyl- oder 3-Chinolylgruppe; die Chinoxalinylgruppe ist bevorzugt eine 2-Chinoxalinyl- oder 3-Chinoxalinylgruppe; und die Furanylgruppe ist bevorzugt eine 2-Furanylgruppe (2-Furyl).
  • Spezifische Beispiele für bevorzugte monovalente oder divalente Gruppen, die von einem Indanon, das einen unsubstituierten oder substituierten Phenylring hat, abgeleitet werden schließen diejenigen, die durch die Formeln (A) und (B) verkörpert werden ein:
    Figure 00280001
    wobei m eine ganze Zahl von 1 bis 4, und jedes A unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein kurzkettigere Aklygruppe, eine kurzkettigere Alkoxygruppe, eine Nitrogruppe, ein Halogenatom, eine Carboxylgruppe, eine kurzkettigere Alkoxycarbonylgruppe, eine Aminogruppe, eine kurzkettigere Monoalkylaminogruppe, eine kurzkettigere Dialkylaminogruppe, eine Carbamoylgruppe, eine Acylaminogruppe abgeleitet von aliphatischen gesättigten Monocarbonsäuren mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkyloxycarbonylgruppe, eine kurzkettigere Alkylaminocarbonylgruppe, eine kurzkettigere Alkylcarbonyloxygruppe, eine halogenierte kurzkettigere Alkylgruppe, eine Hydroxylgruppe, eine Formylgruppe, oder eine niedrigere Alkoxy niedrigere Alkylgruppe; bevorzugt ein Wasserstoffatom, eine kurzkettigere Alkylgruppe oder eine kurzkettigere Alkoxygruppe ist; besonders bevorzugt ist die Indanongruppe unsubstituiert oder substituiert mit 1 bis 3 Methoxygruppen.
  • Beispiele für die monovalente Gruppe, die von einem zyklischen Amid abgeleitet ist, schließt Chinazolon, Tetrahyroisochinolinon, Tetrahydrobenzodiazepinon und Hexahydrobenzazocinon ein. Allerdings kann die monovalente Gruppe jede sein, die in ihrer Strukturformel eine zyklische Amidgruppe enthält, und ist nicht begrenzt auf die oben beschriebenen spezifischen Beispiele. Die zyklische Amidgruppe kann eine sein, die abgeleitet wird von einem monozyklischen oder kondensierten heterozyklischen Ring. Der kondensierte heterozyklische Ring ist bevorzugt einer, der durch Kondensation mit einem Phenylring gebildet wird. In diesem Fall kann der Phenylring mit einer kurzkettigeren Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, bevorzugt einer Methylgruppe, oder einer kurzkettigeren Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, bevorzugt einer Methoxygruppe, substituiert sein.
  • Bevorzugte Beispiele für die monovalente Gruppe schließen die folgenden ein:
    Figure 00290001
  • In den oben gezeigten Formeln ist Y ein Wasserstoffatom oder eine kurzkettigere Alkylgruppe; V und U sind jeweils ein Wasserstoffatom oder eine kurzkettigere Alkoxygruppe (bevorzugt Dimethoxy); W1 und W2 sind beide ein Wasserstoffatom, eine kurzkettigere Alkylgruppe oder eine kurzkettigere Alkoxygruppe; und W3 ist ein Wasserstoffatom oder eine kurzkettigere Alkylgruppe. Der rechte Ring in Formeln (j) und (1) ist ein 7-gliedriger Ring, wobei der rechte Ring in Formeln (k) ein 8-gliedriger Ring ist.
  • Die besonders bevorzugten Beispiele für die oben definierte Gruppe R1 schließen eine monovalente Gruppe abgeleitet von einem Indanon mit einer unsubstituierten oder substituierten Phenylgruppe und eine monovalente Gruppe abgeleitet von einer zyklischen Amidverbindung ein.
  • Die am meisten bevorzugten Beispiele für die oben definierte Gruppe X schließen -(CH2)n, eine Amidgruppe, oder Gruppen, die durch oben stehende Formeln verkörpert werden, wobei n 2 ist, ein. Demnach ist es besonders bevorzugt jeder Teil einer Gruppe, der durch die Formel
    Figure 00300001
    verkörpert wird, eine Carbonyl- oder Amidgruppe hat.
  • Die Substituenten, die in die Ausdrücke „eine substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppe" und „eine substituierte oder unsubstituierte Arylalkylgruppe" in der oben beschriebenen Definition von R2 einbezogen sind, sind dieselben Substituenten, die für die obige Definition einer Phenylgruppe, einer Pyridylgruppe, einer Pyrazylgruppe, einer Chinolylgruppe, einer Indanylgruppe, einer Cyclohexylgruppe, einer Chinoxalylgruppe oder einer Furanylgruppe (Furylgruppe) in der Definition von R1 beschrieben wurden.
  • Es ist beabsichtigt, dass der Ausdruck „Arylalkylgruppe" eine unsubstituierte Benzyl- oder Phenethylgruppe oder ähnliches meint.
  • Spezielle Beispiele für die Pyridylmethylgruppe schließen 2-Pyridylmethyl-, 3-Pyridylmethyl-, und 4-Pyridylmethylgruppen ein.
  • Bevorzugte Beispiele für R2 schließen Benzyl- und Phenethylgruppen ein. Das Symbol
    Figure 00300002
    meint eine Doppel- oder Einfachbindung. Die Bindung ist nur eine Doppelbindung, wenn R1 die divalente Gruppe (B), die von einem Indanon, das einen unsubstituierten oder substituierten Phenylring hat, ist, während es in anderen Fällen eine Einfachbindung ist.
  • In bevorzugten Ausführungsformen ist die Verbindung der Formel II eine Verbindung der Formel III oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon:
    Figure 00300003
    wobei r eine ganze Zahl von etwa 1 bis etwa 10 ist; jedes R22 ist unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl; K ist ein Phenylalkyl oder Phenylalkyl mit einem Substituenten am Phenylring; jedes S ist unabhängig voneinander Wasserstoff, eine kurzkettigere Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine kurzkettigere Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; t ist eine ganze Zahl von 1 bis 4; q ist eine ganze Zahl von etwa 1 bis etwa 3; unter der Bedingung, dass (S)t eine Methylendioxygruppe oder eine Ethylendioxygruppe verbunden mit zwei angrenzenden Kohlenstoffatomen des Phenylrings sein kann.
  • In bevorzugten Ausführungsformen ist die Verbindung der Formel III:
    1-Benzyl-4-((5,6-dimethoxy-1-indanon)-2-yl)methylpiperidin,
    1-Benzyl-4-((5,6-dimethoxy-1-indanon)-2-ylidenyl)methylpiperidin,
    1-Benzyl-4-((5-methoxy-1-indanon)-2-yl)methylpiperidin,
    1-Benzyl-4-((5,6-diethoxy-1-indanon)-2-yl)methylpiperidin,
    1-Benzyl-4-((5,6-methylendioxy-1-indanon)-2-yl)methylpiperidin,
    1-(m-Nitrobenzyl)-4-((5,6-dimethoxy-1-indanon)-2-yl)methylpiperidin,
    1-Cyclohexlymethyl-4-((5,6-dimethoxy-1-indanon)-2-yl)methylpiperidin,
    1-(m-Fluorbenzyl)-4-(5,6-dimethoxy-1-indanon)-2-yl)methylpiperidin,
    1-Benzyl-4-((5,6-dimethoxy-1-indanon)-2-yl)propylpiperidin,
    1-Benzyl-4-((5-isopropoxy-6-methoxy-1-indanon)-2-yl)methylpiperidin,
    1-Benzyl-4-((5,6-dimethoxy-1-oxoindanon)-2-yl)propenylpiperidin, oder
    ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  • In weiter bevorzugten Ausführungsformen ist die Verbindung der Formel III 1-Benzyl-4-((5,6-dimethoxy-1-indanon)-2-yl)methylpiperidin oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon. Gemäß der besonders bevorzugten Ausführungsform ist die Verbindung der Formel III 1-Benzyl-4-((5,6-dimethoxy-1-indanon)-2-yl)methylpiperidin Hydrochlorid, welche ebenfalls als Donepezil-Hydrochlorid oder ARICEPT® (Eisai Inc., Teaneck, NJ) bekannt ist und welche die Formel hat:
    Figure 00310001
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können ein asymmetrisches Kohlenstoffatom/asymmetrische Kohlenstoffatome abhängig von den Substituenten haben, und können Stereoisomere haben, die im Rahmen der Erfindung liegen. Zum Beispiel kann Donepezil-Hydrochlorid in der Form sein, die in den japanischen Patentanmeldungen Nr. 4-187674 und 4-21670 beschrieben werden, deren Inhalt hiermit durch Referenz im vollen Umfang eingeschlossen ist. Die japanische Patentanmeldung Nr. 4-187674 beschreibt eine Verbindung mit der Formel:
    Figure 00320001
    die in der Form eines pharmazeutisch verträglichen Salzes, wie eines Hydrochlorid-Salzes sein kann. Die japanische Patentanmeldung Nr. 4-21670 beschreibt Verbindungen mit der Formel:
    Figure 00320002
    die in Form eines pharmazeutisch verträglichen Salzes, wie eines Hydrochlorid-Salzes sein kann; und Verbindungen der Formel:
    Figure 00320003
    die in Form eines pharmazeutisch verträglichen Salzes wie eines Hydrochlorid-Salzes sein kann; und Verbindungen der Formel:
    Figure 00330001
  • Wie oben beschrieben, können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in Form eines pharmazeutisch verträglichen Salzes verabreicht werden. Pharmazeutisch verträgliche Salze sind im Stand der Technik bekannt und schließen die Salze von inorganischen Säuren, wie Hydrochloride, Sulfate, Hydrobromide und Phosphate ein; und die Salze von organischen Säuren, wie Formate, Azetate, Trifluoracetate, Methansulfonate, Benzolsulfonate und Toluolsulfonate. Wenn bestimmte Substituenten ausgewählt werden, können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zum Beispiel Alkalimetallsalze formen wie Natrium- oder Kaliumsalze; Erdalkalimetallsalze wie Calcium- oder Magnesiumsalze; organische Aminsalze wie ein Salz mit Trimethylamin, Triethylamin, Pyridin, Picolin, Dicyclohexylamin oder N,N'-Dibenzylethylendiamin. Der Fachmann wird erkennen, dass die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in Form jeder anderen pharmazeutisch verträglichen Salze hergestellt werden können.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können Verfahren hergestellt werden, die im Stand der Technik bekannt sind, und zum Beispiel in US-Patent Nr. 4,895,841, WO 98/39000, und den japanischen Patentanmeldungen Nr. 4-187674 und 4-21670 beschreiben werden, deren Inhalt hiermit vollumfänglich durch Referenz eingeschlossen ist. Donepezil-Hydrochlorid, ein bevorzugter Cholinesterase-Inhibitor zur Verwendung in den hierin beschriebenen Verfahren, ist kommerziell erhältlich als ARICEPT® von Eisai Inc., Teaneck, NJ.
  • Der Dosierungsplan zur Behandlung der Krankheiten, die hierin beschrieben werden, mit den Cholinesterase-Inhibitoren, die hierin beschrieben werden, wird in Abstimmung mit einer Vielzahl von Faktoren ausgewählt, einschließlich des Alters, Gewichts, Geschlechts, und medizinischen Verfassung des Patienten, der Schwere der Krankheit, des Verabreichungsweges, pharmakologischer Abwägungen wie Aktivität, Effizienz, pharmakokinetische und toxikologische Profile des spezifischen Cholinesterase-Inhibitors, der verwendet wird, ob ein Wirkstofftransportsystem verwendet wird und ob der Cholinesterase-Inhibitor als Teil einer Wirkstoffkombination verabreicht wird. Demnach kann der Dosierungsplan, der tatsächlich verwendet wird stark variieren und kann vom bevorzugten Dosierungsplan, der hierin beschrieben wird, abweichen.
  • In bevorzugten Ausführungsformen werden die Cholinesterase-Inhibitoren der vorliegenden Erfindung zur Behandlung der Krankheiten, die hierin beschrieben werden, in Dosierungen von etwa 0,1 Milligramm bis etwa 300 Milligramm pro Tag, bevorzugt von etwa 1 Milligramm bis etwa 100 Milligramm pro Tag, weiter bevorzugt von etwa 5 Milligramm bis etwa 10 Milligramm pro Tag, verabreicht. Die Dosen können in einer oder vier Portionen über den Tag verteilt verabreicht werden, bevorzugt einmal am Tag. Der Fachmann wird erkennen, dass wenn die Cholinesterase-Inhibitoren der vorliegenden Erfindung an Kinder verabreicht werden, die Dosis kleiner sein kann als die Dosis, die Erwachsenen verabreicht wird, und dass die Dosis abhängig von der Größe und dem Gewicht des Patienten sein kann. In bevorzugten Ausführungsformen kann ein Kind die Cholinesterase-Inhibitoren der vorliegenden Erfindung in Dosen von etwa 0,5 Milligramm bis etwa 10 Milligramm, bevorzugt etwa 1 Milligramm bis etwa 3 Milligramm pro Tag, verabreicht bekommen.
  • In bevorzugten Ausführungsformen der hierin beschriebenen Verfahren, kann ein Arzt Patienten Donepezil-Hydrochlorid, welches kommerziell erhältlich als ARICEPT® (Eisai Inc., Teaneck, NJ) ist, als filmbeschichtete Tabletten enthaltend 5 Milligramm Donepezil-Hydrochlorid oder 10 Milligramm Donepezil-Hydrochlorid, verabreichen. Die Tabletten können einmal bis viermal am Tag verabreicht werden. In bevorzugten Ausführungsformen wird eine 5 Milligramm oder 10 Milligramm ARICEPT®-Tablette einmal am Tag für die Verfahren, die hierin beschrieben werden, verabreicht. Der Fachmann wird verstehen, dass wenn Donepezil-Hydrochlorid an Kinder verabreicht wird, die Dosis kleiner sein kann als die Dosis die Erwachsenen verabreicht wird. In bevorzugten Ausführungsformen kann ein Kind Donepezil-Hydrochlorid in Dosen von etwa 0,5 Milligramm bis etwa 10 Milligramm pro Tag, bevorzugt etwa 1 Milligramm bis etwa 3 Milligramm pro Tag, verabreicht bekommen.
  • Die Cholinesterase-Inhibitoren der vorliegenden Erfindung können oral, topikal, parenteral, durch Inhalation (nasal oder oral), oder rektal in Dosierungseinheitsformulierungen enthaltend gebräuchliche nicht-toxische pharmazeutisch verträgliche Hilfsstoffe, Zusatzstoffe, und Transporter wie gewünscht, verabreicht werden. Der Begriff parenteral, wie hierin verwendet, schließt subkutane, intravenöse, intramuskulare, intrasterenale Injektions- oder Infusionstechniken ein. Bevorzugt werden Cholinesterase- Inhibitoren der vorliegenden Erfindung oral als Tabletten verabreicht. Wenn die Cholinesterase-Inhibitoren der vorliegenden Erfindung an Kinder verabreicht werden, werden sie bevorzugt oral in einer flüssigen Dosierungsform verabreicht. Es wird ebenfalls bevorzugt sein die Cholinesterase-Inhibitoren in einer flüssigen Dosierungsform oral an Patienten zu verabreichen, wie zum Beispiel die, die gegen Schizophrenie oder verwandte psychiatrische Störungen behandelt werden, die unfähig sind eine feste Dosierungsform einzunehmen. In den Verfahren zum Mildern des Tabaksentzugsyndroms, wie hierin beschrieben, werden Cholinesterase-Inhibitoren bevorzugt topikal verabreicht, besonders bevorzugt in Form eines transdermalen Pflasters.
  • Injizierbare Zubereitungen, zum Beispiel, sterile injizierbare wässrige oder ölige Suspensionen können gemäß bekannten Techniken zubereitet werden unter Verwendung geeigneter Dispergieru- oder Benetzungsmittel, Suspendiermittel (z.B. Methylcellulose, Polysorbat 80, Hydroxyethylcellulose, Acacia, gepulvertes Tragacanth, Natriumcarboxymethylcellulose, Polyoxyethylen-Sorbitan-Monolaurat und ähnliche), pH-Modifizierer, Puffer, löslichkeitsfördernde Mittel, (z.B. Polyoxyethylen hydriertes Rizinusöl, Polysorbat 80, Nicotinamid, Polyoxyethylen-Sorbitan-Monolaurat, Macrogol, ein Ethylester von Rizinusölfettsäure und ähnliche) und Konservierungsmittel. Die sterile injizierbare Zubereitung kann ebenfalls eine sterile injizierbare Lösung oder Suspension in einem nicht-toxischen parenteral verträglichen Diluent oder Lösungsmittel, zum Beispiel, eine Lösung in 1,3-Butandiol sein. Unter den verträglichen Transportern und Lösungsmitteln, die verwendet werden können, ist Wasser, Ringer's Lösung, und isotonische Natriumchloridlösung. Zusätzlich werden sterile, fixierte Öle ??? üblicherweise als Lösungsmittel oder Suspendiermedium verwendet. Zu diesem Zweck kann jedes farblose nicht-flüssige Öl verwendet werden, einschließlich synthetischer Mono- oder Diglyceriden, zusätzlich finden Fettsäuren wie Ölsäure in der Zubereitung von Injektionen Anwendung. Die Zubereitungen können durch im Stand der Technik bekannte Verfahren lyophilisiert werden.
  • Feste Dosierungsformen zur oralen Verabreichung können Kaugummi, Kapseln, Tabletten, sublinguale Tabletten, Pulver, Granulate und Gele einschließen; besonders bevorzugt Tabletten. In solchen festen Dosierungsformen kann die aktive Verbindung mit ein oder mehreren inerten Diluenten wie Laktose oder Stärke vermischt werden. Wie es übliche Praxis ist, können solche Dosierungsformen auch andere Substanzen einschließlich schmierende Mittel wie Magnesiumstearat umfassen. Im Falle von Kapseln, Tabletten, und Pillen, kann die Dosierungsform auch puffernde Mittel umfassen. Die Tabletten können mit enterischer Beschichtungen („enteric coatings") oder Filmüberzügen („film coatings"), bevorzugt mit Filmüberzügen zubereitet werden.
  • Zusätzlich zu den aktiven Inhaltsstoffen können die Tabletten bevorzugt Laktose-Monohydrat, Maisstärke, mikrokristalline Cellulose, Hydroypropyl-Cellulose, und Magnesiumstearat enthalten; wobei die Filmbeschichtungen auf den Tabletten bevorzugt Talg, Polyethylen-Glycol, Hydroxypropylmethylcellulose, Titandioxid, und, gegebenenfalls andere färbende Mittel, wie zum Beispiel gelbes Eisenoxid, enthalten.
  • Flüssige Dosierungsformen zur oralen Verabreichung können pharmazeutisch verträgliche Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, und Sirups enthalten, welche inerte Diluenten einschließen welche bevorzugt im Stand der Technik verwendet werden, wie Wasser. Solche Zusammensetzungen können außerdem Hilfsmittel wie Benetzungsmittel, Emulsions- und Suspendierungsmittel, Süßstoffe, Aromen und Duftmittel umfassen.
  • Zur Verabreichung durch Inhalation kann die Zusammensetzung der Erfindung durch einen Insufflator, einen Zerstäuber, oder einem Druckbehälter abgegeben werden oder durch eine andere gebräuchliche Art zu Abgabe eines Aerosol Sprays. Druckbehälter können ein geeignetes Treibmittel enthalten. Alternativ kann zur Verabreichung durch Inhalation die Zusammensetzung in Form einer trockenen Pulverzusammensetzung oder in Form eines flüssigen Sprays verabreicht werden.
  • Suppositorien zur rektalen Verabreichung können durch Mischen der aktiven Verbindungen mit geeigneten nicht-irritierenden Arzneistoffträgern wie Kakaobutter und Polyethylenglycolen die bei Raumtemperatur fest und bei Körpertemperatur flüssig sind, hergestellt werden.
  • Zur topikalen Verabreichung auf die Epiderma, werden die Cholinesterase-Inhibitoren der Erfindung als Salben, Cremes, oder Lotionen, oder als aktive Inhaltsstoffe eines transdermalen Pflasters formuliert. Salben und Cremes können zum Beispiel mit einer wässrigen oder öligen Basis mit dem Zusatz von geeigneten Verdickungs- und/oder Geliermitteln zubereitet werden.
  • Lotionen können mit einer wässrigen oder öligen Basis formuliert werden und können ebenfalls im Allgemeinen einen oder mehrere Emulgiermittel, stabilisierende Mittel, dispergierende Mittel, suspendierende Mittel, Verdickungsmittel und/oder farbgebende Mittel enthalten. Die Cholinesterase-Inhibitoren können auch mittels Iontophorese verabreicht werden.
  • Während die Cholinesterase-Inhibitoren der Erfindung als einziges aktives pharmazeutisches Mittel in den Verfahren, die hierin beschrieben werden, verabreicht werden können, können sie ebenfalls in Kombination mit einer oder mehreren Verbindungen, deren therapeutische Wirksamkeit gegen die spezifische Krankheit, auf deren Behandlung abgezielt wird, bekannt ist, verwendet werden.
  • Jeder der hierin zitierten Patente und Publikationen ist hiermit vollumfänglich durch Referenz eingeschlossen.
  • Es wird für den Fachmann offensichtlich sein, dass vielfältige Modifikationen an der Erfindung durchgeführt werden können, ohne den Umfang der angefügten Ansprüche zu überschreiten.

Claims (8)

  1. Verwendung einer therapeutisch wirksamen Menge Donepezil, eines pharmazeutisch verträglichen Salzes und/oder Stereoisomeren davon, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Demenz, die durch eine zerebrovaskuläre Krankheit verursacht wurde, in einem Patienten, der diese Behandlung benötigt.
  2. Die Verwendung nach Anspruch 1, wobei das pharmazeutisch verträgliche Salz Donepezil-Hydrochlorid ist.
  3. Verwendung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I, oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Demenz, die durch eine zerebrovaskuläre Krankheit verursacht wurde, in einem Patienten, der diese Behandlung benötigt,
    Figure 00380001
    wobei J ist (a) eine substituierte oder unsubstituierte Gruppe ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus (1) Phenyl, (2) Pyridyl, (3) Pyrazyl, (4) Chinoyl, (5) Cyclohexyl, (6) Chinoxalyl und (7) Furanyl; (b) eine monovalente oder divalente Gruppe, in der das Phenyl eine oder mehrere Substituenten hat, ausgewählt aus (1) Indanyl, (2) Indanonyl, (3) Indenyl, (4) Indenonyl, (5) Indandionyl, (6) Tetralonyl, (7) Benzosuberonyl, (8) Indanolyl und (9) C6H5-CO-CH(CH3)-; (c) eine monovalente Gruppe abgeleitet von einer zyklischen Amidverbindung; (d) eine kurzkettigere Alkylgruppe; oder (e) eine Gruppe aus R21-CH=CH-, wobei R21 Wasserstoff oder eine kurzkettigere Alkoxycarbonylgruppe ist; B ist -(CHR22)r-, -CO-(CHR22)r-, -NR4-(CHR22)r-, -CO-NR5-(CHR22)r-, -CH=CH-(CHR22)r- OCOO-(CHR22)r-, -OOC-NH-(CHR22)r-, -NH-CO-(CHR22)r-, CH2-CO-NH-(CHR22)r-, -(CH2)2-NH-(CHR22)r-, -CH(OH)-(CHR22)r-, =(CH-CH=CH)b-, =CH-(CH2)c-, =(CH-CH)d=, -CO-CH=CH-CH2-, -CO-CH2-CH(OH)-CH2-, -CH(CH3)-CO- NH-CH2-, -CH=CH=CO-NH-(CH2)2-, -NH-, -O-, -S-, ein Dialkylaminoalkylcarbonyl oder ein kurzkettigeres Alkoxycarbonyl; wobei R4 Wasserstoff, ein kurzkettigeres Alkyl, Acyl, ein kurzkettigeres Alkylsulfonyl, Phenyl, ein substituiertes Phenyl, Benzyl oder ein substituiertes Benzyl ist; R5 ist Wasserstoff, ein kurzkettigeres Alkyl oder Phenyl; r ist null oder eine ganze Zahl von etwa 1 bis etwa 10; R22 ist Wasserstoff oder Methyl, so dass damit eine Alkylengruppe keine Methylverzweigung oder eine oder mehrere Methylverzweigungen haben kann; b ist eine ganze Zahl von etwa 1 bis etwa 3; c ist null oder eine ganze Zahl von etwa 1 bis etwa 9; d ist null oder eine ganze Zahl von etwa 1 bis etwa 5; T ist Stickstoff oder Kohlenstoff; Q ist Stickstoff, Kohlenstoff oder
    Figure 00390001
    q ist eine ganze Zahl von etwa 1 bis etwa 3; K ist Wasserstoff, Phenyl, substituiertes Phenyl, Arylalkyl bei dem die Phenylgruppe einen Substituenten haben kann, Cinnamyl, ein kurzkettiges Alkyl, Pyridylmethyl, Cycloalkyl-Alkyl, Adamantylmethyl, Furanylmenthyl, Cycloalkyl, ein kurzkettigeres Alkoxycarbonyl oder ein Acyl; und
    Figure 00390002
    ist eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung.
  4. Die Verwendung nach Anspruch 3, wobei die Verbindung oder das Salz eine Verbindung der Formel II ist oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon,
    Figure 00390003
    wobei R1 ist eine (1) substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppe; (2) eine substituierte oder unsubstituierte Pyridylgruppe; (3) eine substituierte oder unsubstituierte Pyrazylgruppe; (4) eine substituierte oder unsubstituierte Chinolylgruppe; (5) eine substituierte oder unsubstituierte Indanylgruppe; (6) eine substituierte oder unsubstituierte Cyclohexylgruppe; (7) eine substituierte oder unsubstituierte Chinoxalylgruppe; (8) eine substituierte oder unsubstituierte Furanylgruppe; (9) eine monovalente oder divalente Gruppe abgeleitet von einem Indanon, mit einem substituierten oder unsubstituierten Phenylring; (10) eine monovalente Gruppe abgeleitet von einer zyklischen Amidverbindung; (11) eine kurzkettigere Alkylgruppe; oder (12) eine Gruppe der Formel R3-CH=C-, wobei R3 ein Wasserstoffatom oder eine kurzkettigere Alkoxycarbonylgruppe ist; X ist -(CH2)n-, -C(O)-(CH2)n, -N(R4)-(CH2)n-, -C(O)-N(R5)-(CH2)n-, -CH=CH-(CH2)n, -O-C(O)-O-(CH2)n-, -O-C(O)-NH-(CH2)n-, -CH=CH-CH=CO-, -NH-C(O)-(CH2)n-, -CH2-C(O)-NH-(CH2)n-, -(CH2)2-C(O)-NH-(CH2)n-, -CH(OH)-(CH2)n-, -C(O)-CH=CH-CH2-, C(O)-CH2-CH(OH)-CH2-, -CH(CH3)-C(O)-NH-CH2-, -CH=CH-C(O)-NH-(CH2)2-, eine Dialkylaminoalkylcarbonylgruppe, eine kurzkettigere Alkoxylcarbonylgruppe; wobei n eine ganze Zahl von 0 bis 6 ist; R4 ist ein Wasserstoffatom, eine kurzkettigere Alkylgruppe, eine Acylgruppe, eine kurzkettigere Alkylsulfonylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Benzylgruppe; und R5 ist ein Wasserstoffatom, eine kurzkettigere Alkylgruppe oder eine Phenylgruppe; R2 ist eine substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppe; eine substituierte oder unsubstituierte Arylalkylgruppe; eine Cinnamylgruppe; eine kurzkettigere Alkylgruppe; eine Pyridylmethylgruppe; eine Cycloalkylalkylgruppe; eine Adamantylmethylgruppe oder eine Furoylmethylgruppe; und
    Figure 00400001
    ist eine Einzelbindung oder eine Doppelbindung.
  5. Die Verwendung nach Anspruch 4, wobei die Verbindung der Formel II eine Verbindung der Formel III oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon ist:
    Figure 00400002
    wobei r eine ganze Zahl von etwa 1 bis etwa 10 ist; jedes R22 ist unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl; K ist ein Phenylalkyl oder Phenylalkyl mit einem Substituenten am Phenylring; jedes S ist unabhängig voneinander Wasserstoff, eine kurzkettigere Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine kurzkettigere Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; t ist eine ganze Zahl von 1 bis 4; q ist eine ganze Zahl von etwa 1 bis etwa 3; unter der Bedingung, dass (S)t eine Methylendioxygruppe oder eine Ethylendioxygruppe verbunden mit zwei angrenzenden Kohlenstoffatomen des Phenylrings sein kann.
  6. Die Verwendung nach Anspruch 5, wobei die Verbindung der Formel III 1-Benzyl-4-((5,6-dimethoxy-1-indanon)-2-yl)methylpiperidin, 1-Benzyl-4-((5,6-dimethoxy-1-indanon)-2-ylidenyl)methylpiperidin, 1-Benzyl-4-((5-methoxy-1-indanon)-2-yl)methylpiperidin, 1-Benzyl-4-((5,6-diethoxy-1-indanon)-2-yl)methylpiperidin, 1-Benzyl-4-((5,6-methylendioxy-1-indanon)-2-yl)methylpiperidin, 1-(m-Nitrobenzyl)-4-((5,6-dimethoxy-1-indanon)-2-yl)methylpiperidin, 1-Cyclohexlymethyl-4-((5,6-dimethoxy-1-indanon)-2-yl)methylpiperidin, 1-(m-Fluorbenzyl)-4-(5,6-dimethoxy-1-indanon)-2-yl)methylpiperidin, 1-Benzyl-4-((5,6-dimethoxy-1-indanon)-2-yl)propylpiperidin, 1-Benzyl-4-((5-isopropoxy-6-methoxy-1-indanon)-2-yl)methylpiperidin, 1-Benzyl-4-((5,6-dimethoxy-1-oxoindanon)-2-yl)propenylpiperidin, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon ist.
  7. Die Verwendung nach Anspruch 5, wobei die Verbindung der Formel III 1-Benzyl-4-((5,6-dimethoxy-1-indanon)-2-yl)methylpiperidin oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon ist; insbesondere wobei das 1-Benzyl-4-((5,6-Dimethoxy-1-indanon)-2-yl)methylpiperidin oder das pharmazeutisch verträgliche Salz davon Donepezil-Hydrochlorid ist.
  8. Die Verwendung nach einem der Ansprüche 3 bis 7, wobei die therapeutisch wirksame Menge der Verbindung oder des Salzes in einer Menge von etwa 1 Milligramm bis etwa 100 Milligramm pro Tag verabreicht werden muss, insbesondere wobei die Verbindung der Formel I verabreicht wird in einer Menge von 5 Milligramm bis etwa 10 Milligramm pro Tag; weiterhin bevorzugt wobei die Verbindung der Formel I oral verabreicht wird; und besonders bevorzugt wobei die Verbindung der Formel I oral in Form von einer Tablette verabreicht wird.
DE60124730T 2000-03-03 2001-03-05 Neue methoden unter verwendung von cholinesteraseinhibitoren Expired - Lifetime DE60124730T2 (de)

Applications Claiming Priority (9)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US18674400P 2000-03-03 2000-03-03
US186744P 2000-03-03
US19761000P 2000-04-18 2000-04-18
US197610P 2000-04-18
US22078300P 2000-07-25 2000-07-25
US220783P 2000-07-25
US25922601P 2001-01-03 2001-01-03
US259226P 2001-01-03
PCT/US2001/007027 WO2001066114A1 (en) 2000-03-03 2001-03-05 Novel methods using cholinesterase inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE60124730D1 DE60124730D1 (de) 2007-01-04
DE60124730T2 true DE60124730T2 (de) 2007-10-04

Family

ID=27497683

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE60124730T Expired - Lifetime DE60124730T2 (de) 2000-03-03 2001-03-05 Neue methoden unter verwendung von cholinesteraseinhibitoren

Country Status (11)

Country Link
US (7) US20020035128A1 (de)
EP (5) EP2133078A1 (de)
JP (1) JP2003525903A (de)
AT (1) ATE345803T1 (de)
AU (1) AU2001249091A1 (de)
CY (1) CY1107997T1 (de)
DE (1) DE60124730T2 (de)
DK (1) DK1311272T3 (de)
ES (1) ES2275670T3 (de)
PT (1) PT1311272E (de)
WO (1) WO2001066114A1 (de)

Families Citing this family (87)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060183776A9 (en) * 2000-03-03 2006-08-17 Eisai Co., Ltd. Liquid dosage formulations of donepezil
EP2133078A1 (de) * 2000-03-03 2009-12-16 Eisai R&D Management Co., Ltd. Verwendung eines Cholinesterase-Hemmers für die Behandlung von kognitiven Beeinträchtigungen und/oder Demenz, die mit Gehirntumoren in Zusammenhang gebracht oder davon verursacht wird
US20030153598A1 (en) * 2000-07-25 2003-08-14 Raymond Pratt Methods for treating Parkinson's disease with cholinesterase inhibitors
EP1372620A2 (de) * 2001-03-15 2004-01-02 Saegis Pharmaceuticals Verfahren zur wiederherstellung der kognitiven funktion nach systemischem stress
JP2005502680A (ja) * 2001-08-30 2005-01-27 オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド 抗痙攣剤およびアセチルコリンエステラーゼ阻害剤による痴呆および記憶障害の処置
WO2003032914A2 (en) * 2001-10-17 2003-04-24 Eisai Co., Ltd. Methods for treating substance abuse with cholinesterase inhibitors
US20050107432A1 (en) * 2002-01-22 2005-05-19 Yoichi Iimura Sigma receptor binder containing indanone derivative
US20030162770A1 (en) * 2002-02-22 2003-08-28 Davis Bonnie M. Use of modulators of nicotinic receptors for treatment of cognitive dysfunction
AU2003298514A1 (en) * 2002-05-17 2004-05-04 Eisai Co., Ltd. Methods and compositions using cholinesterase inhibitors
US20070053976A1 (en) * 2002-05-17 2007-03-08 Eisai R & D Management Co., Ltd. Novel combination of drugs as antidepressant
WO2004009026A2 (en) * 2002-07-22 2004-01-29 Duke University Cholinergic therapy for individuals with learning disabilities
WO2004041281A1 (en) * 2002-11-01 2004-05-21 Oregon Health And Science University Treatment of hyperkinetic movement disorder with donepezil
ATE487492T1 (de) * 2003-02-27 2010-11-15 Eisai R&D Man Co Ltd Pharmazeutische zusammensetzung zur behandlung von drogenabhängigkeit
BRPI0409686A (pt) 2003-04-24 2006-07-04 Incyte Corp derivados de aza espiro alcano como inibidores de metaloproteases
US9119846B2 (en) * 2003-04-29 2015-09-01 Neurim Pharmaceuticals (1991) Ltd. Method and composition for enhancing cognition in alzheimer's patients
IL155666A (en) * 2003-04-29 2013-12-31 Neurim Pharma 1991 Insomnia treatment
MXPA05012614A (es) * 2003-05-23 2006-08-23 Sention Inc Metodos para el tratamiento del deterioro cognitivo y mejorar la cognicion.
BRPI0411594A (pt) 2003-06-17 2006-08-29 Pfizer derivados de n-pirrolidin-3-il-amida como inibidores de re-absorção de serotonina e noradrenalina
JPWO2005027968A1 (ja) * 2003-09-19 2007-11-15 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 ダウン症候群治療剤
EP1776089A2 (de) * 2003-12-31 2007-04-25 Actavis Group hf Donepezil-formulierungen
WO2005072151A2 (en) * 2004-01-22 2005-08-11 Genaissance Pharmaceuticals, Inc. Apoe genetic markers associated with age of onset of alzheimer's disease
US20050228019A1 (en) * 2004-01-26 2005-10-13 Cortex Pharmaceuticals, Inc. Enhancement of ampakine-Induced facilitation of synaptic responses by cholinesterase inhibitors
US20070129350A1 (en) * 2004-01-30 2007-06-07 Axonyx, Inc. Methods for treatment of diabetes
EP1744751A4 (de) * 2004-03-18 2010-03-10 Brigham & Womens Hospital Verfahren zur behandlung von synucleinopathien
US20070293539A1 (en) * 2004-03-18 2007-12-20 Lansbury Peter T Methods for the treatment of synucleinopathies
EP1732549A4 (de) * 2004-03-18 2009-11-11 Brigham & Womens Hospital Verfahren zur behandlung von synucleinopathien
US20050272722A1 (en) * 2004-03-18 2005-12-08 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Methods for the treatment of synucleinopathies
US20060106060A1 (en) * 2004-03-18 2006-05-18 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Methods for the treatment of synucleinopathies (Lansbury)
TW200533371A (en) * 2004-04-15 2005-10-16 Dainippon Pharmaceutical Co Medicament comprising a combination of an acetylcholinesterase inhibitor and a 5-substituted-3-oxadiazolyl-1,6-naphthyridin-2(1h)-one derivative
US20060135507A1 (en) * 2004-08-13 2006-06-22 Osamu Yokoyama Therapeutic agent for overactive bladder involved in aging
US7718674B2 (en) * 2004-09-27 2010-05-18 Bridge Pharma, Inc. Methods of relieving neuropathic pain with the S-isomer of 2-{2[N-(2-indanyl)-N-phenylamino]ethyl}piperidine
WO2006037047A2 (en) * 2004-09-27 2006-04-06 Bridge Pharma, Inc. The r-isomer of 2-{2-[n-(2-indanyl)-n-phenylamino]ethyl}piperidine and other dermal anesthetic agents
US20090131480A1 (en) * 2005-04-04 2009-05-21 Eisai Co., Ltd. Dihydropyridine Compounds for Neurodegenerative Diseases and Dementia
GB0605544D0 (en) * 2006-03-20 2006-04-26 Univ Nottingham Genetic Markers For Alzheimer Disease
US7858611B2 (en) * 2006-05-09 2010-12-28 Braincells Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
US7910108B2 (en) * 2006-06-05 2011-03-22 Incyte Corporation Sheddase inhibitors combined with CD30-binding immunotherapeutics for the treatment of CD30 positive diseases
CA2655809C (en) * 2006-07-21 2013-10-01 Bridge Pharma, Inc. Dermal anesthetic compounds
US8012994B1 (en) 2006-09-22 2011-09-06 Sevastyanov Victor V Method for the treatment of sensorineural hearing loss with donepezil hydrochloride (ARICEPT®)
BRPI0719307A2 (pt) * 2006-12-01 2014-02-04 Nitto Denko Corp Método para a supressão da descoloração ao longo do tempo da preparação adesiva contendo donepezil.
EP2098232B1 (de) * 2006-12-01 2013-06-05 Nitto Denko Corporation Zubereitung mit perkutaner absorption
US20100099714A1 (en) * 2007-03-05 2010-04-22 Eisai R&D Management Co., Ltd. AMPA and NMDA Receptor Antagonists for Neurodegenerative Diseases
JP2010524844A (ja) * 2007-04-26 2010-07-22 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 認知症のためのシンナミド化合物
BRPI0811204A8 (pt) * 2007-05-10 2015-09-22 Bristol Myers Squibb Co Tetra-hidroibenzo-1,4-diazepinas substituídas por arila e heteroarila e uso das mesmas para bloquear a recaptação de norepinefrina, dopamina e serotonina
US20100312105A1 (en) * 2007-10-31 2010-12-09 Alseres Pharmaceuticals, Inc. Methods for diagnosing and monitoring treatment of lewy body dementia by assessing dopamine transporter level
US20090156561A1 (en) * 2007-12-13 2009-06-18 Seed John C Use of Cholinesterase Inhibitors In Smoking Cessation
US8232402B2 (en) * 2008-03-12 2012-07-31 Link Medicine Corporation Quinolinone farnesyl transferase inhibitors for the treatment of synucleinopathies and other indications
WO2009128057A2 (en) 2008-04-18 2009-10-22 UNIVERSITY COLLEGE DUBLIN, NATIONAL UNIVERSITY OF IRELAND, DUBLIN et al Psycho-pharmaceuticals
US20110034565A1 (en) 2008-04-18 2011-02-10 University College Dublin, National University Of Ireland, Dublin Psycho-pharmaceuticals
US20090291127A1 (en) * 2008-05-21 2009-11-26 Jianye Wen Transdermal anti-dementia active agent formulations and methods for using the same
US20110056863A1 (en) * 2008-05-30 2011-03-10 Junichi Sekiya Adhesive preparation containing donepezil, and package of the same
CA2725484A1 (en) * 2008-05-30 2009-12-03 Eisai R&D Management Co., Ltd. Percutaneously absorbable preparation
CA2733265A1 (en) * 2008-09-30 2010-04-08 Teikoku Pharma Usa, Inc. Transdermal extended-delivery donepezil compositions and methods for using the same
US20100331363A1 (en) * 2008-11-13 2010-12-30 Link Medicine Corporation Treatment of mitochondrial disorders using a farnesyl transferase inhibitor
CA2743717A1 (en) * 2008-11-13 2010-05-20 Link Medicine Corporation Azaquinolinone derivatives and uses thereof
US20110060005A1 (en) * 2008-11-13 2011-03-10 Link Medicine Corporation Treatment of mitochondrial disorders using a farnesyl transferase inhibitor
HUE038141T2 (hu) * 2009-04-13 2018-10-29 Theravance Biopharma R&D Ip Llc 5-HT4 receptor agonisták és acetilkolinészteráz inhibitorok kombinációi kognitív rendellenességek kezelésére
US20100178307A1 (en) * 2010-01-13 2010-07-15 Jianye Wen Transdermal anti-dementia active agent formulations and methods for using the same
CN102905532A (zh) 2010-02-09 2013-01-30 约翰斯.霍普金斯大学 用于改善认知功能的方法和组合物
EP2366378A1 (de) 2010-03-01 2011-09-21 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Donepezilformulierungen mit verzögerter Freisetzung
WO2011127235A1 (en) 2010-04-07 2011-10-13 Eisai Inc. Combination therapy for the treatment of dementia
GR1007368B (el) 2010-05-27 2011-08-02 Alapis Α.Β.Ε.Ε., Ποσιμα φαρμακευτικα διαλυματα για τη θεραπεια των συμπτωματων της ανοιας
WO2011151359A1 (en) 2010-06-02 2011-12-08 Noscira, S.A. Combined treatment with a cholinesterase inhibitor and a thiadiazolidinedione derivative
WO2012071369A2 (en) 2010-11-24 2012-05-31 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York A non-retinoid rbp4 antagonist for treatment of age-related macular degeneration and stargardt disease
US20120225922A1 (en) 2011-03-04 2012-09-06 Qr Pharma Effective Amounts of (3aR)-1,3a,8-Trimethyl-1,2,3,3a,8,8a-hexahydropyrrolo [2,3-b]indol-5-yl Phenylcarbamate and Methods of Treating or Preventing Neurodegeneration
US9265738B2 (en) 2012-01-20 2016-02-23 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Small molecule CMKLR1 antagonists in demyelinating disease
US9333202B2 (en) 2012-05-01 2016-05-10 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Non-retinoid antagonists for treatment of age-related macular degeneration and stargardt disease
US20140206667A1 (en) 2012-11-14 2014-07-24 Michela Gallagher Methods and compositions for treating schizophrenia
US9265458B2 (en) 2012-12-04 2016-02-23 Sync-Think, Inc. Application of smooth pursuit cognitive testing paradigms to clinical drug development
US9380976B2 (en) 2013-03-11 2016-07-05 Sync-Think, Inc. Optical neuroinformatics
WO2014152018A1 (en) 2013-03-14 2014-09-25 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Octahydrocyclopentapyrroles, their preparation and use
US9938291B2 (en) 2013-03-14 2018-04-10 The Trustess Of Columbia University In The City Of New York N-alkyl-2-phenoxyethanamines, their preparation and use
US9944644B2 (en) 2013-03-14 2018-04-17 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Octahydropyrrolopyrroles their preparation and use
US10273243B2 (en) 2013-03-14 2019-04-30 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York 4-phenylpiperidines, their preparation and use
ES2881081T3 (es) 2013-03-15 2021-11-26 Agenebio Inc Procedimientos y composiciones para mejorar la función cognitiva
US10806717B2 (en) 2013-03-15 2020-10-20 The Johns Hopkins University Methods and compositions for improving cognitive function
US9359315B2 (en) 2013-09-10 2016-06-07 Arrien Pharmaceuticals Llc Substituted 2,3-dihydro-1H-inden-1-one retinoic acid-related orphan nuclear receptor antagonists for treating multiple sclerosis
BR112016025356B1 (pt) 2014-04-30 2023-04-18 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Compostos de 4-fenilpiperidinas substituídas, composições e seus usos
MA41291A (fr) 2014-12-30 2017-11-07 Forma Therapeutics Inc Dérivés de la pyrrolotriazinone et de l'imidazotriazinone en tant qu'inhibiteurs de la protéase spécifique de l'ubiquitine n° 7 (usp7) pour le traitement d'un cancer
TWI770525B (zh) 2014-12-30 2022-07-11 美商瓦洛健康公司 作為泛素特異性蛋白酶７抑制劑之吡咯并及吡唑并嘧啶
US9938300B2 (en) 2015-02-05 2018-04-10 Forma Therapeutics, Inc. Isothiazolopyrimidinones, pyrazolopyrimidinones, and pyrrolopyrimidinones as ubiquitin-specific protease 7 inhibitors
WO2016126926A1 (en) 2015-02-05 2016-08-11 Forma Therapeutics, Inc. Quinazolinones and azaquinazolinones as ubiquitin-specific protease 7 inhibitors
WO2016126929A1 (en) 2015-02-05 2016-08-11 Forma Therapeutics, Inc. Thienopyrimidinones as ubiquitin-specific protease 7 inhibitors
MX2017014774A (es) 2015-05-22 2018-02-15 Agenebio Inc Composiciones farmaceuticas de levetiracetam de liberacion extendida.
TW201717938A (zh) * 2015-08-14 2017-06-01 Ｑｒ製藥股份有限公司 治療或預防急性腦部或神經損傷的方法
EP3654957A4 (de) 2017-05-24 2021-06-23 Annovis Bio, Inc. Prävention oder behandlung von krankheitszuständen aufgrund von metall-dis-homöostase durch verabreichung von posiphen an gesunde oder kranke menschen
WO2019084681A1 (en) 2017-10-30 2019-05-09 Montreal Heart Institute Methods of treating elevated plasma cholesterol
US20220313646A1 (en) * 2019-07-16 2022-10-06 Rush University Medical Center Use of a benzoate containing composition to treat neurodegenerative disorders

Family Cites Families (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL74497A (en) * 1985-03-05 1990-02-09 Proterra Ag Pharmaceutical compositions containing phenyl carbamate derivatives and certain phenyl carbamate derivatives
US4826843A (en) * 1985-07-08 1989-05-02 Bristol-Myers Cerebral function enhancing diazinylpiperidine derivatives
FI95572C (fi) * 1987-06-22 1996-02-26 Eisai Co Ltd Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen piperidiinijohdannaisten tai sen farmaseuttisen suolan valmistamiseksi
JP2777159B2 (ja) * 1988-12-22 1998-07-16 エーザイ株式会社 環状アミン誘導体を含有する医薬
JP3075566B2 (ja) 1990-05-15 2000-08-14 エーザイ株式会社 光学活性インダノン誘導体
JP2965675B2 (ja) 1990-11-21 1999-10-18 エーザイ株式会社 （―）―１―ベンジル―４―〔（５，６―ジメトキシ―１―インダノン）―２―イル〕メチルピペリジンの製造方法
US5668117A (en) * 1991-02-22 1997-09-16 Shapiro; Howard K. Methods of treating neurological diseases and etiologically related symptomology using carbonyl trapping agents in combination with previously known medicaments
CZ281628B6 (cs) * 1991-07-29 1996-11-13 Warner-Lambert Company Deriváty chinazolinu a farmaceutické přípravky na jejich bázi
SE9103752D0 (sv) * 1991-12-18 1991-12-18 Astra Ab New compounds
TW513409B (en) 1996-06-07 2002-12-11 Eisai Co Ltd Polymorphs of donepezil hydrochloride
WO1997046526A1 (en) 1996-06-07 1997-12-11 Eisai Co., Ltd. Stable polymorphs of donepezil (1-benzyl-4-[(5,6-dimethoxy-1-indanon)-2-yl]methylpiperidine) hydrochloride and process for production
EP1019374B1 (de) 1996-06-07 2003-01-02 Eisai Co., Ltd. Polymorphe von donepezyl-hydrochlorid und verfahren zur herstellung
WO1998007431A1 (en) * 1996-08-22 1998-02-26 New York University Cholinesterase inhibitors for treatment of parkinson's disease
ATE241358T1 (de) * 1997-03-03 2003-06-15 Eisai Co Ltd Verwendung von cholinesterasehemmer zur behandlung von konzentrationsstörungen
WO1999015159A2 (en) * 1997-09-24 1999-04-01 Nova Molecular, Inc. Methods for increasing apoe levels for the treatment of neurodegenerative disease
ES2218869T3 (es) 1997-12-05 2004-11-16 Eisai Co., Ltd. Cristales polimorficos de donepezil y un proceso para produccion de dichos cristales.
WO1999036405A1 (en) 1998-01-16 1999-07-22 Eisai Co., Ltd. Process for production of donepezil derivative
US6193993B1 (en) 1998-03-03 2001-02-27 Eisai Co., Ltd. Suppository containing an antidementia medicament
KR100746753B1 (ko) 1998-08-28 2007-08-06 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 고미 등을 경감한 의약조성물
IT1304904B1 (it) 1998-09-11 2001-04-05 Eisai Co Ltd Derivati anticolinesterasici per il trattamento delle sindromidolorose funzionali e/o organiche
DE69913138T2 (de) 1999-03-31 2004-08-26 Eisai Co., Ltd. Stabilisierte zusammensetzung mit nootropen wirkstoffen
US20060183776A9 (en) * 2000-03-03 2006-08-17 Eisai Co., Ltd. Liquid dosage formulations of donepezil
EP2133078A1 (de) * 2000-03-03 2009-12-16 Eisai R&D Management Co., Ltd. Verwendung eines Cholinesterase-Hemmers für die Behandlung von kognitiven Beeinträchtigungen und/oder Demenz, die mit Gehirntumoren in Zusammenhang gebracht oder davon verursacht wird
US20030153598A1 (en) * 2000-07-25 2003-08-14 Raymond Pratt Methods for treating Parkinson's disease with cholinesterase inhibitors
AU2001239052A1 (en) 2000-03-06 2001-09-17 Immune Network Ltd. Compositions for prevention and treatment of dementia
US20010036949A1 (en) 2000-05-09 2001-11-01 Coe Jotham Wadsworth Pharmaceutical composition and method of treatment of diseases of cognitive dysfunction in a mammal
WO2003024450A1 (en) 2001-09-20 2003-03-27 Eisai Co., Ltd. Methods for treating prion diseases
WO2003024456A1 (en) 2001-09-20 2003-03-27 Eisai Co., Ltd. Methods for treating and preventing migraines
WO2003032914A2 (en) 2001-10-17 2003-04-24 Eisai Co., Ltd. Methods for treating substance abuse with cholinesterase inhibitors
WO2003092606A2 (en) 2002-05-01 2003-11-13 Eisai Co., Ltd. Cholinesterase inhibitors to prevent injuries caused by chemicals
AU2003298514A1 (en) 2002-05-17 2004-05-04 Eisai Co., Ltd. Methods and compositions using cholinesterase inhibitors
WO2004041281A1 (en) * 2002-11-01 2004-05-21 Oregon Health And Science University Treatment of hyperkinetic movement disorder with donepezil

Also Published As

Publication number Publication date
EP2133078A1 (de) 2009-12-16
EP2130538A1 (de) 2009-12-09
US20030040532A1 (en) 2003-02-27
US6458807B1 (en) 2002-10-01
EP1311272A1 (de) 2003-05-21
US6482838B2 (en) 2002-11-19
US6576646B1 (en) 2003-06-10
EP1311272B1 (de) 2006-11-22
US20050250812A1 (en) 2005-11-10
US20020040038A1 (en) 2002-04-04
EP2140868A1 (de) 2010-01-06
US6689795B2 (en) 2004-02-10
US20040122051A1 (en) 2004-06-24
EP2138177A1 (de) 2009-12-30
PT1311272E (pt) 2007-02-28
DE60124730D1 (de) 2007-01-04
US20020035128A1 (en) 2002-03-21
US7563808B2 (en) 2009-07-21
JP2003525903A (ja) 2003-09-02
DK1311272T3 (da) 2007-02-26
ES2275670T3 (es) 2007-06-16
AU2001249091A1 (en) 2001-09-17
EP1311272A4 (de) 2003-05-21
CY1107997T1 (el) 2013-09-04
US20020035129A1 (en) 2002-03-21
WO2001066114A1 (en) 2001-09-13
ATE345803T1 (de) 2006-12-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE60124730T2 (de) Neue methoden unter verwendung von cholinesteraseinhibitoren
DE69815090T2 (de) Verwendung von cholinesterasehemmer zur behandlung von konzentrationsstörungen
US20060183776A9 (en) Liquid dosage formulations of donepezil
DE60210760T2 (de) Verwendung von nk-1-rezeptorantagonisten gegen benigne prostatahyperplasie
DE60119896T2 (de) Verwendung von pramipexol zur behandlung von tabak/nikotin abhängigkeit
DE60030338T2 (de) Verwendung von 1- 4-(5-cyanoindol-3-yl)butyl -4-(2-carbamoylbenzofuran-5-yl)piperazin und deren physiologisch akzeptablen Salzen
DE4122166A1 (de) Verwendung des wirkstoffs flupirtin zur bekaempfung von muskelverspannungen
EP3215148B1 (de) Verwendung von niedrig dosiertem tetrahydrocannabinol zur behandlung von kognitivem verfall bei älteren patienten
EP0185210A2 (de) Verwendung von Dipeptidderivaten für die Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von an amyotropher Lateralsklerose Erkrankten
EP0166183B1 (de) Verwendung von Hydroxyindolderivaten zur Herstellung eines Arzneimittels zur Senkung des Blutdrucks
WO2003080182A1 (de) Verwendung von cysteinprotease-inhibitoren zur behandlung von erkrankungen
EP0330826A2 (de) Verwendung von Pyridin-2-ethern beziehungsweise Pyridin-2-thioethern mit einem stickstoffhaltigen cycloaliphatischen Ring als antidepressiv wirkende Arzneimittel
DE60203844T2 (de) Verwendung von Hydantoin und seinen Derivaten gegen Hypalbuminämie
DE19906975A1 (de) Vorrichtung und Verfahren zur Behandlung von Alzheimer'scher Demenz
DE60319399T2 (de) Pharmazeutische kombination von tenatoprazole und einem histamin-h2-rezeptor antagonisten
DE3234061A1 (de) Antiepileptika
EP1764101A1 (de) Verwendung eines Cholinesterasehemmers zur Behandlung von Demenz und Beinträchtigung der Wahrnehmung
DE4018552A1 (de) Asthma-prophylaktische verwendung von k(pfeil hoch)+(pfeil hoch) kanal-activatoren
EP1666066A1 (de) Mittel zur behandlung von down-syndrom
WO1997026887A1 (de) Verwendung von galanthamin zum herstellen von neuen arzneimitteln
DE2349157C3 (de) Codeinhaltiges Hustenmittel
CN114096314A (zh) 痴呆症的治疗和预防药
DE10157673A1 (de) Verwendung von N-(Indolcarbonyl-)piperazinderivaten
DE3901735A1 (de) Verwendung von pyridin-2-ethern beziehungsweise pyridin-2-thioethern mit einem stickstoffhaltigen cycloaliphatischen ring als antidepressiv wirkende arzneimittel
DE4125116A1 (de) Verwendung von 1,4-dihydropyridinen bei diabetes

Legal Events

Date Code Title Description
8327 Change in the person/name/address of the patent owner

Owner name: EISAI R&D MANAGEMENT CO., LTD., TOKYO, JP

8364 No opposition during term of opposition