DE60126544T2

DE60126544T2 - Beschichtung für medizinische Geräte

Info

Publication number: DE60126544T2
Application number: DE60126544T
Authority: DE
Inventors: Gerard H. Stewartsville Llanos; Mark B. North Brunswick Roller; Angelo Whitehouse Station SCOPELIANOS
Original assignee: Ethicon Inc
Current assignee: Ethicon Inc
Priority date: 2000-09-29
Filing date: 2001-09-28
Publication date: 2007-11-22
Anticipated expiration: 2021-09-29
Also published as: EP1192957A2; DE60126544T3; US6746773B2; PT1192957E; EP2848265A2; CA2357881C; EP2848265A3; JP4219581B2; MXPA01009952A; CA2357881A1; US20020094440A1; EP2196226A3; EP1764120A1; ATE353678T1; ES2281400T3; ES2348464T3; EP1192957B1; DK1192957T3; DE60126544D1; EP2196226A2

Description

GEBIET DER ERFINDUNG
Die Erfindung betrifft die Verwendung von Polyfluor-Copolymeren als Beschichtungen für implantierbare chirurgische medizinische Geräte.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Implantierbare medizinische Geräte werden in verschiedenen medizinischen Verfahren verwendet. Solche Geräte schließen, ohne Beschränkung, Stents, Katheter, Nahtmaterialien, Netze, Gefäßtransplantate, Shunts und Filter zur Entfernung von Emboli ein.
Stents, die im allgemeinen offene röhrenförmige Strukturen sind, sind in medizinischen Verfahren, um die Funktion von Körperlumina wiederherzustellen, zunehmend wichtig geworden. Stents werden heutzutage üblicherweise in translumenialen Verfahren, wie etwa Angioplastie, verwendet, um angemessenen Blutstrom zum Herzen und anderen Organen wiederherzustellen. Die Entfaltung von Stents kann jedoch Fremdkörperreaktionen dagegen stimulieren, die zu Thrombose oder Restenose führen.
Um diese Komplikationen zu vermeiden, sind eine Vielzahl von Stentbeschichtungen und -zusammensetzungen vorgeschlagen worden, um das Auftreten dieser Komplikationen zu verringern. Die Beschichtungen können selbst in der Lage sein, den Stimulus zu verringern, den der Stent für die verletzte Lumenwand darstellt, wodurch die Neigung zu Thrombose oder Restenose verringert wird. Alternativ kann die Beschichtung ein pharmazeutisches/therapeutisches Mittel oder einen Arzneistoff an das Lumen abgeben, das/der Glattmuskelgewebeproliferation oder Restenose verringert. Der berichtete Mechanismus für die Abgabe des Mittels ist über Diffusion des Mittels durch entweder das Massepolymer oder durch Poren, die in der Polymerstruktur geschaffen werden, oder durch Erosion einer biologisch abbaubaren Beschichtung gewesen.
Sowohl biologisch absorbierbare als auch biologisch stabile Zusammensetzungen sind als Beschichtungen für Stents berichtet worden. Sie sind im allgemeinen polymere Beschichtungen gewesen, die ein pharmazeutisches/therapeutisches Mittel oder einen Arzneistoff, z.B. Taxol, Rapamycin, etc., einkapseln oder solch ein Mittel an die Oberfläche binden, z.B. Heparin-beschichtete Stents. Diese Beschichtungen werden auf den Stent auf eine Reihe von Weisen aufgebracht, einschließlich, obgleich nicht darauf beschränkt, Tauch-, Sprüh- oder Schleuderbeschichtungsverfahren.
Eine Klasse von biologisch stabilen Materialien, die als Beschichtungen für Stents berichtet worden sind, sind Polyfluor-Homopolymere. Polytetrafluorethylen(PTFE)-Homopolymere sind als Implantat seit vielen Jahren verwendet worden. Diese Homopolymere sind in keinem Lösemittel bei vernünftigen Temperaturen löslich und sind daher schwierig auf kleine medizinische Geräte aufzubringen, während man wichtige Merkmale der Geräte erhält (z.B. Schlitze in Stents).
EP-0633032-A offenbart eine Gefäßprothese, die einen röhrenförmigen porösen Körper umfaßt, der aus einem synthetischen Harz hergestellt ist, und, um den Körper herumgewickelt, eine Röhre, Faser oder Schicht, hergestellt aus einem polymeren Material und kombiniert mit einer antibakteriellen Substanz. Das polymere Material ist Polytetrafluorethylen oder ein Tetrafluorethylen-Hexafluorpropylen-Copolymer und/oder das synthetische Harz ist Polytetrafluorethylen.
DE19723723-A offenbart eine Polymerbeschichtung auf einer Prothese, einem Implantat oder einer Körperelektrode, die aus einem Copolymer aus Vinylidenfluorid und Tri- oder Tetrafluorethylen besteht (fakultativ als ein Verbundwerkstoff mit einem Polyacrylat, Polystyrol und/oder Polycarbonat) und dadurch gekennzeichnet ist, daß sie elektrisch so polarisiert ist, daß sie piezoelektrische Eigenschaften verleiht.
WO 0038754-A offenbart eine expandierbare Prothese, die umfaßt: einen selbst-expandierenden Stent, der zwischen einer im wesentlichen radial zusammengedrückten und expandierten Konfiguration entfaltbar ist, wobei der selbst-expandierende Stent ein erstes und ein zweites Ende und eine Außenfläche, die sich dazwischen erstreckt, und eine biokompatible Beschichtung einschließt, die an wenigstens einem Teil der Außenfläche des selbst-expandierenden Stents in der radial zusammengedrückten Konfiguration befestigt ist, um seine radiale Expansion zur radial expandierten Konfiguration zu hemmen. Die biokompatible Beschichtung ist expandiertes Polytetrafluorethylen (ePTFE) oder ein ähnliches Fluorpolymermaterial, wie etwa Copolymere von Tetrafluorethylen mit anderen Monomeren, z.B. Ethylen, Chlortrifluorethylen, Perfluoralkoxytetrafluorethylen oder ein fluoriertes Propylen, z.B. Hexafluorpropylen.
US-5759205-A offenbart ein biokompatibles orthopädisches oder dentales Implantat, das eine Prothese mit einer mit Gewebe in Kontakt kommenden Oberfläche aus einem negativ geladenen polymeren Elektretmaterial umfaßt, das gezeichnet ist durch eine monopolare Masseladung, die eine externes elektrostatisches Feld erzeugt, um das Einwachsen von Knochenzellen und das Anhaften an der Prothese zu fördern. Das bevorzugte Fluorpolymer-Elektretmaterial ist fluoriertes Ethylen-Propylen-Copolymer (FEP), aber andere Materialien, die verwendet werden können, schließen Polytetrafluorethylen (PTFE), Polyvinylidenfluorid (PVDF) und Polyvinylidenfluorid-Trifluorethylen-Copolymere (P(VDF-TrFE)) ein.
WO 9808463-A offenbart ein medizinisches Gerät, das gegenüber Wachstum von Mikroorganismen resistent ist, umfassend: ein Element des Geräts mit Außenflächen, die einer Umgebung ausgesetzt sein werden, die Mikroorganismen enthält, wenn auf oder in einem tierischen Hohlraum platziert; und ein Fluorpolymer, das das Wachstum besagter Mikroorganismen hemmen kann, das besagte Oberfläche umfaßt. Das Fluorkohlenstoffpolymer ist vorzugsweise ein Polymer oder Copolymer aus wenigstens einem Monomer, das ausgewählt aus Tetrafluorethylen, Chlortrifluorethylen, Vinylidenfluorid und Hexafluorpropylen und besonders bevorzugt einem Fluoralkylsubstituiertem Siloxan.
Stents mit Beschichtungen, die aus Polyvinylidenfluorid-Homopolymeren hergestellt sind und pharmazeutische/therapeutische Mittel oder Arzneistoffe zur Freisetzung enthalten, sind vorgeschlagen worden. Wie die meisten kristallinen Polyfluor-Homopolymere sind sie jedoch schwierig als hochqualitative Filme auf Oberflächen aufzubringen, ohne sie relativ hohen Temperaturen zu unterwerfen, z.B. mehr als etwas 125 bis 200°C, was der Schmelztemperatur des Polymers entspricht.
Es wäre vorteilhaft, Beschichtungen für implantierbare medizinische Geräte zu entwickeln, die Thrombose, Restenose oder andere nachteilige Reaktionen reduzieren werden, die die Verwendung von pharmazeutischen und therapeutischen Mitteln oder Arzneistoffen einschließen könnten, aber nicht erfordern würden, um solche Wirkungen zu erzielen, und die physikalische und mechanische Eigenschaften besitzen, die zur Verwendung in solchen Geräten wirksam sind, wenn sie relativ niedrigen maximalen Temperaturen unterworfen werden.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Gemäß der vorliegenden Erfindung werden biokompatible Beschichtungen und Filme zur Verwendung auf implantierbaren medizinischen Geräten bereitgestellt, wie definiert in den beigefügten Ansprüchen. Medizinische Geräte, die solche Beschichtungen und Filme, aufgebracht auf eine Oberfläche derselben, umfassen, sind dazu gedacht, in Kontakt mit Körpergewebe eines Säugers zu kommen. Der biokompatible Film liefert eine inerte Oberfläche, die in Kontakt mit Körpergewebe eines Säugers bei Implantierung des Gerätes im Säuger kommt.
KURZE BESCHREIBUNG DER FIGUREN
1 gibt die Fraktion an Arzneistoff an, die als eine Funktion der Zeit aus Beschichtungen der vorliegenden Erfindung freigesetzt wird, über denen keine Deckschicht aufgebracht worden ist.
2 gibt die Fraktion an Arzneistoff an, die als eine Funktion der Zeit aus Beschichtungen der vorliegenden Erfindung freigesetzt wird, die eine darauf aufgebrachte Deckschicht einschließen.
3 gibt die Fraktion an Arzneistoff an, die als eine Funktion der Zeit aus Beschichtungen der vorliegenden Erfindung freigesetzt wird, über denen keine Deckschicht aufgebracht worden ist.
4 gibt die in-vivo-Stentfreisetzungskinetiken von Rapamycin aus Poly(VDF/HFP) an.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung stellt polymere Beschichtungen bereit, die ein Polyfluor-Copolymer umfassen. Stents können mit einem Film der polymeren Beschichtungen in wirksamen Mengen beschichtet werden, um Thrombose und/oder Restenose zu verringern, wenn solche Stents in z.B. Angioplastie-Verfahren verwendet werden. Das Hexafluorpropylen-Monomer des Polyfluor-Copolymers kann dem Polyfluor-Copolymer elastomere Eigenschaften verleihen, wobei die Mengen des Vinylidenfluorid(VDF)- Monomers und des Hexafluorpropylen(HFP)-Monomers darin wirksam sind, Beschichtungen, die aus solchen PVDF-Copolymeren hergestellt sind, mit wirksamen Eigenschaften zur Verwendung bei der Beschichtung implantierbarer medizinischer Geräte zu versehen, wobei das beschichtete Gerät einer maximalen Temperatur von weniger als 100°C unterworfen wird. Die Beschichtungen können pharmazeutische oder therapeutische Mittel zur Verringerung von Thrombose oder Restenose umfassen, und Stents, die mit solchen Beschichtungen beschichtet sind, können verzögerte Freisetzung der Mittel bereitstellen. Filme, die aus den Polyfluor-Copolymer-Beschichtungen hergestellt sind, liefern die erforderlichen physikalischen und mechanischen Eigenschaften, die für herkömmliche beschichtete medizinische Geräte erforderlich sind, während maximale Temperaturen, denen das Gerät, die Beschichtungen und die Filme ausgesetzt werden, bei relativ niedrigen Temperaturen gehalten werden, z.B. weniger als 100°C, vorzugsweise bei etwa Raumtemperaturen. Dies ist besonders wichtig, wenn die Beschichtung/der Film verwendet wird, um pharmazeutische/therapeutische Mittel oder Arzneistoffe abzugeben, die wärmeempfindlich sind, oder wenn die Beschichtung auf temperaturempfindliche Geräte aufgebracht wird, wie etwa, aber nicht beschränkt auf, Katheter.
Die vorliegende Erfindung stellt verbesserte biokompatible Beschichtungen für medizinische Geräte bereit. Diese Beschichtungen liefern inerte Oberflächen, die in Kontakt mit Körpergewebe eines Säugers, z.B. eines Menschen, kommen können, die ausreichend sind, um Thrombose oder Restenose oder andere unerwünschte Reaktionen zu verringern. Während die meisten berichteten Beschichtungen, die aus Polyfluor-Homopolymeren hergestellt werden, große Hitze erfordern, z.B. mehr als 125°C, um Filme mit angemessenen physikalischen und mechanischen Eigenschaften zur Verwendung auf implantierbaren Geräten, z.B. Stents, zu erhalten, liefern Filme, die aus den Polyfluor-Copolymeren der vorliegenden Erfindung hergestellt werden, angemessene Adhäsion und Reißbeständigkeit, wenn sie auf medizinischen Geräten ausgebildet sind und relativ niedrigen maximalen Temperaturen unterworfen werden, z.B. weniger als 100°C, vorzugsweise weniger als etwa 65°C und bevorzugter weniger als 60°C.
Die Polyfluor-Copolymere, die für Beschichtungen gemäß der vorliegenden Erfindung verwendet werden, sind filmbildende Polymere, die ein Molekulargewicht aufweisen, das hoch genug ist, um nicht wachsartig oder klebrig zu sein. Die Polymere und Filme, die daraus gebildet werden, müssen am Stent anhaften und nach Abscheidung auf dem Stent nicht ohne weiteres verformbar sein, um durch hämodynamische Beanspruchungen verdrängbar zu sein. Das Molekulargewicht des Polymers muß hoch genug sein, um ausreichende Zähigkeit bereitzustellen, so daß Filme, die die Polymere umfassen, während der Handhabung oder Entfaltung des Stents nicht abgerieben werden. In bestimmten Ausführungsformen wird die Beschichtung nicht reißen, wenn Expansion des Stents eintritt. Der Fließpunkt des Polymers, das in der vorliegenden Erfindung verwendet wird, sollte oberhalb 40°C, vorzugsweise oberhalb 45°C, bevorzugter oberhalb 50°C und am bevorzugtesten oberhalb 55°C liegen.
Beschichtungen der vorliegenden Erfindung umfassen Polyfluor-Copolymere, die aus Vinylidenfluorid als dem ersten Monomer und HFP als dem zweiten Monomer hergestellt werden, im Gewichtsverhältnis von 50 bis 85 Gewichtsprozent Vinylidenfluorid zu 50 bis 15 Gewichtsprozent HFP. Bevorzugter werden PVDF-Copolymere mit von 55 bis 70 Gewichtsprozent Vinylidenfluorid und von 45 bis 30 Gewichtsprozent HFP hergestellt. Noch bevorzugter werden PVDF-Copolymere mit von 55 bis 65 Gewichtsprozent Vinylidenfluorid und von 45 bis 35 Gewichtsprozent HFP hergestellt. Die Polyvinylidenfluorid(PVDF)-Copolymere sind, in variierenden Graden, in solchen Lösemitteln löslich, wie etwa Dimethylacetamid (DMAc), Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid und N-Methylpyrrolidon. Einige sind in Methylethylketon (MEK), Aceton, Methanol und anderen Lösemitteln löslich, die üblicherweise beim Aufbringen von Beschichtungen auf herkömmliche implantierbare medizinische Geräte verwendet werden.
Herkömmliche Polyfluor-Homopolymere sind kristallin und schwierig als hochqualitative Filme auf Metalloberflächen aufzubringen, ohne die Beschichtungen relativ hohen Temperaturen auszusetzen, die der Schmelztemperatur (Tm) des Polymers entsprechen. Die erhöhte Temperatur dient dazu, Filme bereitzustellen, die aus solchen PVDF-Homopolymer-Beschichtungen hergestellt sind, die ausreichende Adhäsion des Films am Gerät zeigen, während vorzugsweise ausreichend Flexibilität aufrechterhalten wird, um bei Expansion/Kontraktion des beschichteten medizinischen Geräts einem Filmreißen zu widerstehen. Filme und Beschichtungen gemäß der vorliegenden Erfindung liefern diese selben physikalischen und mechanischen Eigenschaften oder im wesentlichen dieselben Eigenschaften, selbst wenn die maximalen Temperaturen, denen die Beschichtungen und Filme ausgesetzt werden, niedriger als 100°C und vorzugsweise niedriger als 65°C sind. Dies ist besonders wichtig, wenn die Beschichtungen/Filme pharmazeutische oder therapeutische Mittel oder Arzneistoffe umfassen, die wärmeempfindlich sind, z.B. chemischer oder physikalischer Zersetzung oder anderen wärmeinduzierten negativen Effekten unterliegen, oder wenn wärmeempfindlichen Substrate von medizinischen Geräten beschichtet werden, die z.B. wärmeinduziertem Zusammensetzungs- oder Strukturabbau unterliegen.
Die vorliegende Erfindung ermöglicht, daß Stents mit einem Film aus einem PVDF-Copolymer gemäß der vorliegenden Erfindung beschichtet werden können. Herkömmliche Stents werden in translumenialen Verfahren, wie etwa Angioplastie, verwendet, um angemessenen Blutstrom zum Herzen und anderen Organen wiederherzustellen. Sie sind im allgemeinen zylindrisch und mit Durchlässen perforiert, die Schlitze, eiförmig, kreisförmig oder ähnlich ausgebildet sind. Stents können auch aus schraubenförmig gewickelten oder serpentinenartigen Drahtstrukturen bestehen, in denen die Zwischenräume zwischen den Drähten Durchlässe bilden. Stents können flache perforierte Strukturen sein, die anschließend gerollt werden, um röhrenförmige oder zylindrische Strukturen zu bilden, die gewebt, gewickelt, gebohrt, geätzt oder eingeschnitten sind, um Durchlässe zu bilden. Beispiele für Stents, die vorteilhafterweise mit PVDF-Copolymeren der vorliegenden Erfindung beschichtet werden können, schließen Stents ein, die in U.S.-Patent Nrn. 4,733,665; 4,800,882; 4,886,062 und 5,514,154 beschrieben sind, sind aber nicht hierauf beschränkt. Diese Stents können aus biokompatiblen Materialien hergestellt sein, einschließlich biologisch stabilen und biologisch absorbierbaren Materialien. Geeignete biokompatible Metalle schließen rostfreien Stahl, Tantal, Titanlegierungen (einschließlich Nitinol) und Cobaltlegierungen (einschließlich Cobalt-Chrom-Nickel-Legierungen) ein, sind aber nicht hierauf beschränkt. Geeignete nicht-metallische biokompatible Materialien schließen Polyamide, Polyolefins (d.h. Polypropylen, Polyethylen, etc.), nicht-absorbierbare Polyester (d.h. Polyethylenterephthalat) und biologisch absorbierbare aliphatische Polyester (d.h. Homopolymere und Copolymere von Milchsäure, Glykolsäure, Lactid, Glykolid, para-Dioxanon, Trimethylencarbonat, ε-Caprolacton und Gemischen davon) ein, sind aber nicht hierauf beschränkt.
Die filmbildenden biokompatiblen Polymerbeschichtungen werden im allgemeinen auf den Stent aufgebracht, um lokale Turbulenz im Blutstrom durch den Stent hindurch zu verringern ebenso wie nachteilige Gewebereaktionen. Die Beschichtungen und Filme, die daraus gebildet sind, können auch verwendet werden, um pharmazeutisch aktives Material zur Stelle der Stentplatzierung zuzuführen. Im allgemeinen wird die auf dem Stent aufgebrachte Menge an Polymerbeschichtung in Abhängigkeit von, unter anderen möglichen Parametern, dem bestimmten PVDF-Copolymer, das verwendet wird, um die Beschichtung herzustellen, dem Stentdesign und der gewünschten Wirkung der Beschichtung variieren. Im allgemeinen wird der beschichtete Stent von 0,1 bis 15 Gewichtsprozent der Beschichtung, vorzugsweise von 0,4 bis 10 Gewichtsprozent umfassen. Die Polyfluor-Copolymer-Beschichtungen können in einem oder mehreren Beschichtungsschritten aufgebracht werden, in Abhängigkeit von der aufzubringenden Menge von Polyfluor-Copolymer. Unterschiedliche Polyfluor-Copolymere können für unterschiedliche Schichten in der Stentbeschichtung verwendet werden. Tatsächlich ist es, in bestimmten Ausführungsformen, hoch vorteilhaft, eine verdünnte erste Beschichtungslösung, die ein Polyfluor-Copolymer umfaßt, als eine Grundierung zu verwenden, um die Adhäsion einer anschließenden Polyfluor-Copolymer-Beschichtungsschicht zu fördern, die pharmazeutisch wirksame Materialien enthalten kann. Die einzelnen Beschichtungen können aus unterschiedlichen Polyfluor-Copolymeren hergestellt werden.
Zusätzlich kann eine Deckbeschichtung aufgebracht werden, um die Freisetzung des pharmazeutischen Mittels zu verzögern, oder sie könnten als die Matrix für die Abgabe eines unterschiedlichen pharmazeutisch wirksamen Materials verwendet werden. Schichtung von Beschichtungen kann verwendet werden, um die Freisetzung des Arzneistoffes zu staffeln oder die Freisetzung unterschiedlicher Mittel, die in unterschiedlichen Schichten platziert sind, zu steuern.
Gemische von Polyfluor-Copolymeren können ebenfalls verwendet werden, um die Freisetzungsgeschwindigkeit unterschiedlicher Mittel zu steuern oder wünschenswertes Gleichgewicht von Beschichtungseigenschaften, d.h. Elastizität, Zähigkeit, etc., und Arzneistoffabgabecharakteristika, z.B. Freisetzungsprofil, bereitzustellen. Polyfluor-Copolymere mit unterschiedlichen Löslichkeiten in Lösemitteln können verwendet werden, um unterschiedliche Polymerschichten aufzubauen, die verwendet werden können, um unterschiedliche Arzneistoffe abzugeben oder das Freisetzungsprofil eines Arzneistoffes zu steuern. PVDF-Copolymere, die 85,5/14,5 (wt/wt) Poly(Vinylidenchlorid/HFP) und 60,6/39,4 (wt/wt) Poly(Vinylidenfluorid/HFP) umfassen, sind zum Beispiel beide in DMAc löslich. Jedoch ist nur das 60,6/39,4-PVDF-Copolymer in Methanol löslich. So könnte eine erste Schicht aus dem 85,5/14,5-PVDF-Copolymer, die einen Arzneistoff umfaßt, mit einer Deckschicht aus dem 60,6/39,4-PVDF-Copolymer, die mit dem Methanol-Lösemittel hergestellt ist, überzogen werden. Die Deckbeschichtung kann verwendet werden, um die Arzneistoffabgabe des Arzneistoffes, der in der ersten Schicht enthalten ist, zu verzögern. Alternativ könnte die zweite Schicht einen unterschiedlichen Arzneistoff enthalten, um für sequentielle Arzneistoffabgabe zu sorgen. Mehrere Schichten unterschiedlicher Arzneistoffe könnten durch alternierende Schichten aus zuerst einem PVDF-Copolymer, dann dem anderen, bereitgestellt werden. Wie von den Fachleuten ohne weiteres anerkannt werden wird, können zahlreiche Ansätze mit Schichtung verwendet werden, um die gewünschte Arzneistoffabgabe bereitzustellen.
Die Beschichtungen können verwendet werden, um therapeutische und pharmazeutische Mittel abzugeben, wie etwa, aber nicht beschränkt auf: antiproliferative/antimitotische Mittel, einschließlich natürlichen Produkten, wie etwa Vinca-Alkaloiden (d.h. Vinblastin, Vincristin und Vinorelbin), Paclitaxel, Epidipodophyllotoxinen (d.h. Etoposid, Teniposid), Antibiotika (Dactinomycin (Actinomycin D), Daunorubicin, Doxorubicin und Idarubicin), Anthracyclinen, Mitoxantron, Bleomycinen, Plicamycin (Mithramycin) und Mitomycin, Enzymen (L-Asparaginase, die L-Asparagin systemisch metabolisiert und Zellen abreichert, die nicht die Fähigkeit haben, ihr eigenes Asparagin zu synthetisieren); antiproliferative/antimitotische Alkylierungsmittel, wie etwa Stickstoffsenfgase (Mechlorethamin, Cyclophosphamid und Analoge, Melphalan, Chlorambucil), Ethylenimine und Methylmelamine (Hexamethylmelamin und Thiotepa), Alkylsulfonate-Busulfan, Nitrosoharnstoffe (Carmustin (BCNU) und Analoge, Streptozocin), Trazene-Dacarbazinin (DTIC); antiproliferative/antimitotische Antimetabolite, wie etwa Folsäure-Analoge (Methotrexat), Pyrimidin-Analoge (Fluorouracil, Floxuridin und Cytarabin), Purin-Analoge und verwandte Inhibitoren (Mercaptopurin, Thioguanin, Pentostatin und Z-Chlordesoxyadenosin {Cladribin}); Platin-Koordinierungskomplexe (Cisplatin, Carboplatin), Procarbazin, Hydroxyharnstoff, Mitotan, Aminoglutethimid; Hormone (d.h. Estrogen); gerinnungshemmende Mittel (Heparin, synthetische Heparinsalze und andere Thrombin-Inhibitoren); fibrinolytische Mittel (wie etwa Gewebeplasminogenaktivator, Streptokinase und Urokinase), Aspirin, Dipyridamol, Triclopidin, Clopidogrel, Abciximab; antimigratorische Mittel; antisekretorische Mittel (Breveldin); entzündungshemmende Mittel; wie etwa adrenocorticale Steroide (Cortisol, Cortison, Fludrocortison, Prednison, Prednisolon, 6α-Methylprednisolon, Triamcinolon, Betamethason und Dexamethason), nicht-steroide Mittel (Salicylisäurederivat, d.h. Aspirin; para-Aminophenolderivate, d.h. Acetominophen; Indol- und Indenessigsäuren (Indomethacin, Sulindac und Etodalac), Heteraoarylessigsäuren (Tolmetin, Diclofenac und Ketorolac), Arylpropionsäuren (Ibuprofen und Derivate), Anthranilsäuren (Mefenamidsäure und Meclofenamidsäure), Enolsäuren (Piroxicam, Tenoxicam, Phenylbutazon und Oxyphenthatrazon), Nabumeton, Goldverbindungen (Auranofin, Aurothioglucose, Goldnatriumthiomalat); Immunsuppressiva: (Cyclosporin, Tacrolimus (FK-506), Sirolimus (Rapamycin), Azathioprin, Mycophenolatmofetil); Angiogenesemittel: Gefäßendothelwachstumsfaktor (VEGF), Fibroblastenwachstumsfaktor (FGF); Stickoxiddonoren; Anti-Sense-Oligonukleotide und Kombinationen davon.
Die Beschichtung kann formuliert werden, indem ein oder mehrere therapeutische Mittel mit den Beschichtungs-Polyfluor-Copolymeren in einer Beschichtungsmischung vermischt werden. Das therapeutische Mittel kann als eine Flüssigkeit, ein fein verteilter Feststoff oder irgendeine andere geeignete physikalische Form vorliegen. Fakultativ kann die Beschichtungsmischung einen oder mehrere Zusatzstoffe einschließen, z.B. nicht-toxische Hilfssubstanzen, wie etwa Verdünnungsmittel, Trägerstoffe, Füllstoffe, Stabilisatoren oder dergleichen. Weitere geeignete Zusatzstoffe können mit dem Polymer und dem pharmazeutisch wirksamen Mittel oder der entsprechenden Verbindung formuliert werden. Hydrophiles Polymer kann zum Beispiel zu einer biokompatiblen hydrophoben Beschichtung zugegeben werden, um das Freisetzungsprofil zu modifizieren, oder ein hydrophobes Polymer kann zu einer hydrophilen Beschichtung zugegeben werden, um das Freisetzungsprofil zu modifizieren. Ein Beispiel wäre die Zugabe eines hydrophilen Polymers, das ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Polyethylenoxid, Polyvinylpyrrolidon, Polyethylenglykol, Carboxymethylcellulose und Hydroxymethylcellulose, zu einer Polyfluor-Copolymer-Beschichtung, um das Freisetzungsprofil zu modifizieren. Geeignete relative Mengen können durch Überwachen der in-vitro- und/oder in-vivo-Freisetzungsprofile für die therapeutischen Mittel bestimmt werden.
Die besten Bedingungen für das Aufbringen der Beschichtung sind, wenn das Polyfluor-Copolymer und pharmazeutische Mittel ein gemeinsames Lösemittel besitzen. Dies liefert eine nasse Beschichtung, die eine echte Lösung ist. Weniger wünschenswert, aber immer noch verwendbar, sind Beschichtungen, die das pharmazeutische Mittel als eine Feststoffdispersion in einer Lösung des Polymers in Lösemittel enthalten. Unter den Dispersionsbedingungen muß darauf geachtet werden sicherzustellen, daß die Teilchengröße des dispergierten pharmazeutischen Pulvers, sowohl die primäre Pulvergröße als auch seine Aggregate und Agglomerate, klein genug ist, um keine unregelmäßige Beschichtungsoberfläche zu erzeugen oder die Schlitze des Stents zu verstopfen, die im wesentlichen frei von Beschichtung bleiben müssen. In Fällen, bei denen eine Dispersion auf den Stent aufgebracht wird und die Glätte der Beschichtungsfilmoberfläche einer Verbesserung bedarf oder sichergestellt werden muß, daß alle Teilchen des Arzneistoffes vollständig im Polymer eingekapselt sind, oder in Fällen, wo die Freisetzungsgeschwindigkeit des Arzneistoffes verlangsamt werden soll, kann eine klare (nur Polyfluor-Copolymer) Deckschicht aus demselben Polyfluor-Copolymer, das verwendet worden ist, um verzögerte Freisetzung des Arzneistoffes bereitzustellen, oder eines anderen Polyfluor-Copolymers, das die Diffusion des Arzneistoffes aus der Beschichtung heraus weiter einschränkt, aufgebracht werden. Die Deckschicht kann durch Tauchbeschichtung aufgebracht werden, mit einem Dorn, um die Schlitze freizulegen. Diese Methode ist in U.S.-Patent Nr. 6153252 offenbart. Weitere Verfahren zum Aufbringen der Deckschicht schließen Schleuderbeschichtung und Sprühbeschichtung ein. Tauchbeschichtung der Deckschicht kann problematisch sein, wenn der Arzneistoff im Beschichtungslösemittel, das das Polyfluor-Copolymer quillt, sehr löslich ist, und die klare Beschichtungslösung als eine Null-Konzentrations-Senke wirkt und zuvor abgeschiedenen Arzneistoff erneut löst. Die im Tauchbad verbrachte Zeit könnte eingeschränkt werden müssen, so daß der Arzneistoff nicht in das arzneistofffreie Bad hinein herausextrahiert wird. Trocknung sollte so schnell sein, daß der zuvor abgeschiedene Arzneistoff nicht vollständig in die Deckschicht hinein diffundiert.
Die Menge an therapeutischem Mittel wird von dem bestimmten eingesetzten Arzneistoff und dem medizinischen Zustand, der behandelt werden soll, abhängig sein. Typischerweise stellt die Arzneistoffmenge 0,001 bis 70, typischerer 0,001 bis 60, am typischsten 0,001 bis 45 Gew.-% der Beschichtung dar.
Die Menge und der Typ der eingesetzten Polyfluor-Copolymere im Beschichtungsfilm, der das pharmazeutische Mittel enthält, werden in Abhängigkeit vom gewünschten Freisetzungsprofil und der eingesetzten Arzneistoffmenge variieren. Das Produkt kann Gemische derselben oder unterschiedlicher Polyfluor-Copolymere mit unterschiedlichen Molekulargewichten enthalten, um einer gegebenen Formulierung das gewünschte Freisetzungsprofil oder die gewünschte Konsistenz zu verleihen.
Polyfluor-Copolymere können dispergierten Arzneistoff durch Diffusion freisetzen. Dies kann zu verlängerter Abgabe (über z.B. 1 bis 2000 Stunden, vorzugsweise 2 bis 800 Stunden) effektiver Mengen (z.B. 0,001 μg/cm²·min bis 100 μg/cm²·min) des Arzneistoffes führen. Die Dosierung kann auf die zu behandelnde Personen, die Schwere der Erkrankung, die Beurteilung des verschreibenden Arztes und dergleichen abgestimmt werden.
Individuelle Formulierungen von Arzneistoffen und Polyfluor-Copolymeren können in geeigneten in-vitro- und in-vivo-Modellen getestet werden, um die gewünschten Arzneistofffreisetzungsprofile zu erreichen. Ein Arzneistoff könnte zum Beispiel mit einem Polyfluor-Copolymer, oder Gemisch aus Polyfluor-Copolymeren, formuliert werden, aufgebracht auf einen Stent und platziert in einem bewegten oder zirkulierenden Fluidsystem, z.B. 25% Ethanol in Wasser. Proben des zirkulierenden Fluids könnten abgenommen werden, um das Freisetzungsprofil zu bestimmen (wie etwa durch HPLC, UV-Analyse oder Verwendung von radioaktiv markierten Molekülen). Die Freisetzung einer pharmazeutischen Verbindung auf einer Stentbeschichtung in die Innenwand eines Lumens hinein könnte in geeigneten Tiersystemen nachmodelliert werden. Das Arzneistofffreisetzungsprofil könnte dann mit geeigneten Mitteln überwacht werden, wie etwa durch Abnahme von Proben zu spezifischen Zeitpunkten und Testen der Proben auf Arzneistoffkonzentration (unter Verwendung von HPLC, um die Arzneistoffkonzentration nachzuweisen). Thrombusbildung kann in Tiermodellen unter Verwendung der ¹¹¹In-Blutplättchen-Abbildungsmethoden nachmodelliert werden, die von Hanson und Harker beschrieben sind, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85: 3184-3188 (1988). Bei Befolgung dieser und ähnlicher Verfahren werden die Fachleute in der Lage sein, eine Vielzahl von Stentbeschichtungsformulierungen zu formulieren.
Obgleich keine Erfordernis der vorliegenden Erfindung, können die Beschichtungen und Filme vernetzt werden, nachdem sie auf die medizinischen Geräte aufgebracht worden sind. Die Vernetzung kann mit jedem der bekannten Vernetzungsmechanismen bewirkt werden, wie etwa chemisch, Wärme oder Licht. Zusätzlich können Vernetzungsinitiatoren und -promotoren verwendet werden, wo anwendbar und geeignet. In diesen Ausführungsformen, die vernetzte Filme einsetzen, die pharmazeutische Mittel umfassen, kann die Aushärtung die Geschwindigkeit beeinflussen, mit der der Arzneistoff aus der Beschichtung heraus diffundiert. Vernetzte Polyfluor-Copolymer-Filme und -Beschichtungen der vorliegenden Erfindung können auch ohne Arzneistoff verwendet werden, um die Oberfläche implantierbarer medizinischer Geräte zu modifizieren.
Beispiele:
Beispiel 1:
Eine PVDF-Homopolymer (Solef 1008 von Solvay Advanced Polymers, Houston, TX, Tm etwa 175°C) und ein Copolymer aus Poly(Vinylidenfluorid/HFP), 91/9 bzw. 94/6 Gewichtsprozent Vinylidenfluorid/HFP (z.B.: Solef 11010 und 11008, Solvay Advanced Polymers, Houston, TX, Tm etwa 159°C bzw. 160°C) wurden als potentielle Beschichtungen für Stents untersucht. Diese Polymere sind in solchen Lösemitteln löslich, wie etwa DMAc, N,N-Dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO), N-Methylpyrrolidon (NMP), Tetrahydrofuran (THF) und Aceton, aber nicht hierauf beschränkt. Die Polymerbeschichtungen wurden hergestellt, indem die Polymere in Aceton gelöst wurden, mit 5 Gewichtsprozent als eine Grundierung, oder indem das Polymer in 50/50 DMAc/Aceton gelöst wurde, mit 30 Gewichtsprozent als eine Deckschicht. Beschichtungen, die auf die Stents durch Tauchen aufgebracht und bei 60°C an Luft für mehrere Stunden getrocknet wurden, gefolgt von 60°C für 3 Stunden in einem Vakuum von <100 mm Hg, führten zu weißen schaumigen Filmen. Diese Filme hafteten schlecht am Stent an und blätterten ab, was darauf hinwies, daß sie zu spröde waren. Wenn Stents, die auf diese Weise beschichtet worden waren, über 175°C erhitzt worden, d.h. über den Schmelzpunkt des Polymers, wurde ein klarer, anhaftender Film gebildet. Diese herkömmlichen Beschichtungen erfordern hohe Temperaturen z.B. über der Schmelztemperatur des Polymers, um hochqualitative Filme zu erreichen. Wie oben erwähnt, ist die Hochtemperaturwärmebehandlung für die Mehrzahl von Arzneistoffverbindungen aufgrund ihrer thermischen Empfindlichkeit inakzeptabel.
Beispiel 2:
Ein Polyfluor-Copolymer (Solef 21508), hergestellt aus 85,5 Gewichtsprozent Vinylidenfluorid und 14,5 HFP, wie bestimmt mit F¹⁹-NMR, wurde bewertet. Dieses Copolymer ist weniger kristallin als das Homopolymer und die Copolymere, die in Beispiel 1 beschrieben sind. Es besitzt einen niedrigeren Schmelzpunkt, der mit etwa 133°C angegeben ist. Noch einmal wurde eine Beschichtung, die etwa 10 Gewichtsprozent PVDF-Copolymer umfaßte, aus einer Polymerlösung in 50/50 DMAc/MEK aufgebracht. Nach Trocknen (an Luft) bei 60°C für mehrere Stunden, gefolgt von 60°C für 3 Stunden in einem Vakuum von <100 mtorr Hg, wurden klare anhaftende Filme erhalten. Dies eliminierte die Notwendigkeit einer Hochtemperaturwärmebehandlung, um hochqualitative Filme zu erreichen. Die Beschichtungen waren glatter und anhaftender als diejenigen von Beispiel 1. Einige beschichtete Stents, die Expansion durchliefen, zeigten ein gewisses Maß an Adhäsionsverlust und „Zeltbildung", wenn der Film sich vom Metall abzieht. Wo notwendig kann eine Modifikation der Beschichtung, die solche Copolymere enthalten, vorgenommen werden, z.B. Zugabe von Weichmachern oder dergleichen zu den Beschichtungszusammensetzungen. Filme, die aus solchen Beschichtungen hergestellt werden, können verwendet werden, um Stents oder andere medizinische Geräte zu beschichten, insbesondere wo diese Geräte nicht empfindlich gegenüber Expansion im Umfang der Stents sind.
Das obige Beschichtungsverfahren wurde wiederholt, diesmal mit einer Beschichtung, die 85,5/14,6 (wt/wt) (Vinylidenfluorid/HFP) und etwa dreißig (30) Gewichtsprozent Rapamycin (Wyeth-Ayerst Laboratories, Philadelphia, PA), bezogen auf das Gesamtgewicht der Beschichtungstrockenmasse, umfaßte. Klare Filme resultierten, die bei Expansion der beschichteten Stents manchmal reißen oder abblättern würden. Obgleich Reißen und Abblättern nicht akzeptabel sind, glaubt man erneut, daß das Einbeziehen von Weichmachern und dergleichen in die Beschichtungszusammensetzung zu Beschichtungen und Filmen zur Verwendung auf Stents und anderen medizinischen Geräten führen wird.
Beispiel 3:
PVDF-Copolymere mit noch höherem HFP-Gehalt wurden dann untersucht. Diese Reihe von Polymeren waren nicht halbkristallin, sondern werden als Elastomere vermarktet. Ein solches Copolymer ist Fluorel 2261Q (von Dyneon, einen 3M-Hoechst-Unternehmen, Oakdale, MN), ein 60,6/39,4 (wt/Wt) Copolymer aus Vinylidenfluorid/HFP. Obgleich dieses Copolymer eine Tg deutlich unter Raumtemperatur besitzt (Tg etwa 20°C), ist es bei Raumtemperatur oder selbst bei 60°C nicht klebrig. Dieses Polymer hat keine nachweisbare Kristallinität, wenn gemessen mit Differentialscanningkalorimetrie (DSC) oder mit Weitwinkel-Röntgendiffraktion. Filme, die auf Stents ausgebildet worden waren, wie oben beschrieben, waren nicht-klebrig, klar und expandierten ohne Probleme, wenn die Stents expandiert wurden.
Das obige Beschichtungsverfahren wurde wiederholt, diesmal mit Beschichtungen, die das 60,6/39,4 (wt/wt) (Vinylidenfluorid/HFP) und etwa neun (9), dreißig (30) bzw. fünfzig (50) Gewichtsprozent Rapamycin (Wyeth-Ayerst Laboratories, Philadelphia, PA), bezogen auf das Gesamtgewicht der Beschichtungstrockenmasse, umfaßten. Beschichtungen, die etwa 9 und 30 Gewichtsprozent Rapamycin umfaßten, lieferten weiße, anhaftende, zähe Filme, die ohne Probleme auf dem Stent expandierten. Einbeziehung von 50% Arzneistoff, in derselben Weise, führte zu einem gewissen Adhäsionsverlust bei Expansion.
Veränderungen in der Comonomer-Zusammensetzung des Fluorpolymers können ebenfalls die Natur der Festphasenbeschichtung, nach Trocknung, beeinflussen. Das halbkristalline Copolymer, Solef 21508, das 85,5 Gew.-% PVDf und 14,5 Gew.-% HFP enthält, bildet homogene Lösungen mit etwa 30% Rapamycin (Arzneistoffgewicht dividiert durch Gesamttrockenmassegewicht, z.B. Arzneistoff plus Copolymer) in DMAc und 50/50 DMAc/MEK. Wenn der Film getrocknet ist (60°C/16 Stunden, gefolgt von 60°C/3 Stunden im Vakuum bei 100 mm Hg), wird eine klare Beschichtung erhalten, was auf eine Feststofflösung des Arzneistoffes im Polymer hinweist. Im Gegensatz dazu wird, wenn ein amorphes Copolymer, Fluorel 2261Q, aus PDVF/HFP mit 60,6/39,5 (wt/wt) eine ähnliche 30%-ige Lösung von Rapamycin in DMAc/MEK bildet und in ähnlicher Weise getrocknet wird, ein weißer Film erhalten, was auf Phasentrennung des Arzneistoffes und des Polymers hinweist. Dieser zweite arzneistoffhaltige Film setzt den Arzneistoff sehr viel langsamer in eine in-vitro-Testlösung von 25% Ethanol in Wasser frei als der vorherige klare Film aus kristallinem Solef 21508. Röntgenanalyse beider Filme zeigt, daß der Arzneistoff in einer nicht-kristallinen Form vorliegt. Schlechte oder sehr niedrige Löslichkeit des Arzneistoffes in Copolymer mit hohem HFP-Gehalt führt zu langsamer Permeation des Arzneistoffes durch den dünnen Beschichtungsfilm hindurch. Permeabilität ist das Produkt der Diffusionsgeschwindigkeit der diffundierenden Spezies (in diesem Falle des Arzneistoffes) durch den Film (das Copolymer) hindurch und der Löslichkeit des Arzneistoffes im Film.
Beispiel 4: In-vitro-Freisetzungsergebnisse von Rapamycin aus Beschichtung.
1 ist ein Diagramm von Daten für das 85,5/14,5 Vinylidenfluorid/HFP-Polyfluor-Copolymer, das die freigesetzte Arzneistofffraktion als eine Funktion der Zeit zeigt, ohne Deckschicht. 2 ist ein Diagramm von Daten für dasselbe Polyfluor-Copolymer, über das eine Deckschicht aufgebracht worden ist, das zeigt, daß der größte Effekt auf die Freisetzungsgeschwindigkeit mit einer klaren Deckschicht vorliegt. Wie darin gezeigt, bezieht sich TC150 auf ein Gerät, das 150 Mikrogramm Deckschicht umfaßt, TC235 bezieht sich auf 235 Mikrogramm Deckschicht, etc. 3 ist ein Diagramm für das 60,6/39.4 Vinyilidenfluroid/HHF-Polyfluor-Copolymer, das die freigesetzte Arzneistofffraktion als eine Funktion der Zeit zeigt, das signifikante Kontrolle der Freisetzungsgeschwindigkeit aus der Beschichtung ohne die Verwendung einer Deckschicht zeigt. Freisetzung wird gesteuert durch die Arzneistoffbeladung im Film.
Beispiel 5: In-vivo-Stent-Freisetzungskinetiken von Rapamycin aus Poly(VDF/HFP).
Neun (9) weißen Neuseeland-Kaninchen (2,5-3,0 kg) auf normaler Ernährung wurde Aspirin 24 Stunden vor einem chirurgischen Eingriff, erneut unmittelbar vor dem chirugischen Eingriff und für den Rest der Studie gegeben. Zum Zeitpunkt des chirurgischen Eingriffes wurden die Tiere mit Acepromazin (0,1-0,2 mg/kg) vormedikamentiert und mit einer Ketamin/Xylazin-Mischung (40 mg/kg bzw. 5 mg/kg) anästhesiert. Den Tieren wurden eine einzelne intraprozedurale Dosis Heparin (150 IU/kg, i.v.) verabreicht.
Arteriektomie der rechten gemeinsamen Kopfarterie wurde durchgeführt und eine S-F-Kathetereinführungsvorrichtung (Cordis, Inc.), beschichtet mit einem Film, der hergestellt worden war aus Poly(VDF/HHF) : (60,6/39,4), im Gefäß platziert und mit Ligaturen verankert. Iod-Kontrastmittel wurde injiziert, um die rechte gemeinsame Kopfarterie, die Arm-Kopf-Arterie und den Aortabogen zu visualisieren. Ein steuerbarer Führungsdraht (0,014 Inch/180 cm, Cordis, Inc.) wurde über die Einführungsvorrichtung eingeschoben und sequentiell in jede Darmbeinarterie bis zu einer Stelle vorgeschoben, wo die Arterie einen Durchmesser besitzt, der am nächsten zu 2 mm ist, unter Verwendung der zuvor durchgeführten Angiographiekartierung. Zweit Stents wurden in jedem Tier entfaltet, wo möglich, einer in jeder Darmbeinarterie, unter Verwendung eines 3,0 mm Ballons und Aufblasen auf 8-10 ATM für 30 Sekunden, nach einem Intervall von 1 Minute gefolgt von einem zweiten Aufblasen auf 8-10 ATM für 30 Sekunden. Nachfolgeangiographien, die beide Darmbeinarterien visualisieren, werden erhalten, um die korrekte Entfaltungsposition des Stents zu bestätigen.
Am Ende des Verfahrens wurde die Kopfarterie ligiert und die Haut wird unter Verwendung eines einlagigen unterbrochenen Verschlusses mit einem 3/0-Vicryl-Nahtmaterial verschlossen. Den Tieren wurde Butoropanol (0,4 mg/kg, s.c.) und Gentamycin (4 mg/kg, i.m.) gegeben. Nach Erholung wurden die Tiere in ihre Käfige zurückgegeben und ihnen freier Zugang zu Futter und Wasser erlaubt.
Aufgrund früher Todesfälle und chirurgischer Schwierigkeiten wurden 2 Tiere in dieser Analyse nicht verwendet. Mit Stent versehene Gefäße wurden aus den restlichen 7 Tieren zu den folgenden Zeitpunkten entnommen: 1 Gefäß (1 Tier) 10 min nach Implantation; 6 Gefäße (3 Tiere) zwischen 45 min und 2 h nach Implantation (Durchschnitt, 1,2 Stunden); 2 Gefäße (2 Tiere) 3 d nach Implantation; und 2 Gefäße (2 Tier) 7 d nach Implantation. Der Stent wurde in einem Tier nach 2 Stunden aus der Aorta statt aus der Darmbeinarterie entnommen. Nach Entnahme wurden die Arterien sorgfältig sowohl an den proximalen als auch distalen Enden des Stents getrimmt. Gefäße wurden dann vorsichtig vom Stent freiseziert, gespült, um jegliches restliche Blut zu entfernen, und sowohl Stent als auch Gefäß unmittelbar eingefroren, separat in Folie eingewickelt, etikettiert und bei -80°C eingefroren gehalten. Als alle Proben eingesammelt worden waren, wurden Gefäße und Stents eingefroren, transportiert und anschließend auf Rapamycin auf dem Stent und im Gewebe analysiert.
Beispiel 6: Reinigung des Polymers.
Das Fluorel 2261Q-Copolymer wurde in MEK mit etwa 10 Gewichtsprozent gelöst und wurde in einer 50/50-Mischung aus Ethanol/Wasser gewaschen. Das Polymer fiel aus und wurde aus der Lösemittelphase durch Zentrifugation abgetrennt. Das Polymer wurde erneut in MEK gelöst und der Waschvorgang wiederholt. Das Polymer wurde nach jedem Waschschritt bei 60°C im Vakuumofen (<200 mtorr) über Nacht getrocknet.
Beispiel 7: In-vivo-Testung beschichteter Stents in Schweinekoronoararterien.
CrossFlex^®-Stents (erhältlich von Cordis, einem Johnson&Johnson-Unternehmen) wurde mit dem Fluorel 2261Q-PVDF-Copolymer, „wie erhalten", und mit dem gereinigten PVDF-Copolymer von Beispiel 6 unter Verwendung des Tauch- und Abwischansatzes beschichtet. Die beschichteten Stents wurden unter Verwendung von Ethylenoxid und einem Standardzyklus sterilisiert. Die beschichteten Stents und nackte Metallstents (Kontrollen) wurden in Schweinekoronararterien implantiert, wo sie für 28 Tage verblieben.
Angiographie wurde an den Schweinen nach Implantation und nach 28 Tagen durchgeführt. Angiographie zeigte, daß der nicht-beschichtete Kontrollstent etwa 21 Prozent Restenose zeigte. Das Polyfluor-Copolymer, „wie erhalten", zeigte etwa 26% Restenose (äquivalent zur Kontrolle), und das gewaschene Copolymer zeigte etwa 12,5% Restenose. Das gereinigte PVDF-Copolymer war die einzige Beschichtung, bei der beobachtet wurde, daß sie bessere Angiographieergebnisse besaß als nackte Metallkontrollen.
Histologieergebnisse berichteten den neointimalen Bereich nach 28 Tagen zu 2,89 ± 0,2, 3,570,4 bzw. 2,750,3 für die nackte Metallkontrolle, das ungereinigte Copolymer und das gereinigte Copolymer. Obgleich die Daten statistisch nicht signifikant unterschiedlich sind, ist dies die erste Beobachtung einer numerischen Bewertung für einen beschichteten Stent, die besser ist als die nackte Metallkontrolle.

Claims

Biokompatible Beschichtung zur Verwendung auf implantierbaren medizinischen Geräten, wobei besagte Beschichtung ein Polyfluor-Copolymer, das hergestellt ist aus 50 bis 85 Gewichtsprozent Vinylidenfluorid und 50 bis 15 Gewichtsprozent Hexafluorpropylen, bezogen auf das Gesamtmonomergewicht, das verwendet wird, um besagtes Copolymer herzustellen, wobei die Mengen an Vinylidenfluorid und Hexafluorpropylen darin wirksam sind, besagte Beschichtung mit Eigenschaften zu versehen, die ausreichend sind zur Verwendung bei der Beschichtung implantierbarer medizinischer Geräte, wenn besagtes beschichtete medizinische Gerät einer maximalen Temperatur von weniger als 100°C unterworfen wird; und ein Lösemittel, in dem besagtes Polyfluor-Copolymer im wesentlichen löslich ist, umfasst.
Beschichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß besagtes Copolymer hergestellt ist mit von 55 bis 70 Gewichtsprozent Vinylidenfluorid und von 45 bis 30 Gewichtsprozent Hexafluorpropylen, bezogen auf das Gesamtmonomergewicht, das verwendet wird, um besagtes Copolymer herzustellen.
Beschichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß besagtes Copolymer hergestellt ist aus 55 bis 65 Gewichtsprozent Vinylidenfluorid und 45 bis 35 Gewichtsprozent Hexafluorpropylen, bezogen auf das Gesamtmonomergewicht, das verwendet wird, um besagtes Copolymer herzustellen.
Beschichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, die weiter ein therapeutisches und/oder pharmazeutisches Mittel umfasst.
Beschichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Copolymer darin wirksam ist, besagte Beschichtung mit Eigenschaften zu versehen, die ausreichend sind zur Verwendung bei der Beschichtung implantierbarer medizinischer Geräte, wenn besagtes beschichtete Gerät einer maximalen Temperatur von weniger als 65°C unterworfen wird.
Beschichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß besagtes Lösemittel ausgewählt ist aus Dimethylacetamid, N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, N-Methylpyrrolidon, Tetrahydrofuran, Methylethylketon und Aceton.
Film, hergestellt aus der Beschichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 6.
Film nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß das Polyfluor-Copolymer vernetzt ist.