DE60127822T2

DE60127822T2 - Komprimierte mikropartikel für trockene injektion

Info

Publication number: DE60127822T2
Application number: DE60127822T
Authority: DE
Inventors: Francois Boutignon
Original assignee: Ardana Bioscience Ltd
Current assignee: Ardana Bioscience Ltd
Priority date: 2000-01-27
Filing date: 2001-01-24
Publication date: 2007-12-27
Anticipated expiration: 2021-01-25
Also published as: HUP0204251A3; AU4053601A; HUP0204251A2; WO2001054662A2; ES2287103T3; WO2001054662A3; CN101164531A; BR0107874A; NO20023399L; EP1797873A2; IL180710A0; EP1263416B1; JP2003521491A; NZ520245A; EP1797873A3; ATE359063T1; DE60127822D1; MXPA02007284A; EP1263416A2; CA2398533A1

Description

Technisches Gebiet
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Implantat, das aus kompaktierten Mikropartikeln besteht, und auf ein Verfahren zur Herstellung der kompaktierten Mikropartikel. Die Erfindung bezieht sich auch auf ein Verfahren zum Verabreichen solcher kompaktierter Mikropartikel an ein Subjekt.
Stand der Technik
Bei der Verabreichung von Arzneien und bei der Diagnose von Krankheiten ist es wünschenswert, falls nicht notwendig, eine kontrollierte Freisetzung von einer oder mehreren Substanzen innerhalb des lebenden Organismus, insbesondere in einem Säugetier, über einen ausgedehnten Zeitraum zu bewirken.
Kontrollierte Freisetzung über einen ausgedehnten Zeitraum ist jedoch durch konventionelle Verfahren der Verabreichung von Arzneien, wie beispielsweise orale Verabreichung oder direkte Injektion einer Arznei, nicht möglich. Statt eine kontrollierte Konzentration der Arznei über einen ausgedehnten Zeitraum bereitzustellen, führen diese Verabreichungsverfahren zu einer sofortigen Freisetzung der Arznei in den Körper, gefolgt von einem Abfall bei dem Blutspiegel der Arznei mit der Zeit. Die sofortige Freisetzung der Arznei, gefolgt von einem Abfall bei dem Blutspiegel der Arznei mit der Zeit, ist oft nicht das am Meisten wünschenswerte Verabreichungsverfahren. Die Behandlung einer Krankheit oder eines Zustands ist häufig effektiver, wenn der Blutspiegel der Arznei für einen ausgedehnten Zeitraum auf einem gewünschten konstanten Niveau gehalten werden kann. Darüber hinaus kann der sofortige Eintritt einer Arznei in einen Körper eine über die Kapazität der aktiven Zentren, die Arznei zu akzeptieren, hinausgehende Konzentration der Arznei erzeugen und kann auch die Kapazität der Stoffwechsel- und Ausscheidungsmechanismen des lebenden Organismus überschreiten. Wenn das Niveau der Arznei erhöht bleibt, können Gewebe und/oder Organe Schädigungen erleiden.
Kontinuierliche kontrollierte Freisetzung einer Arznei über einen ausgedehnten Zeitraum hat auch signifikante klinische Vorteile. Wenn zum Beispiel die Arzneibehandlung für einen ausgedehnten Zeitraum fortgesetzt werden muss, erfordert orale Verabreichung oder direkte Injektion die Unbequemlichkeit einer wiederholten Verabreichung. Weiterhin besteht, wenn die Behandlung wiederholte Verabreichung erfordert, die Möglichkeit, dass der Patient vergisst, die Arznei einzunehmen, oder sie willentlich nicht einnimmt. Wenn eine Arznei in einer kontinuierlichen, kontrollierten Freisetzungsweise über einen ausgedehnten Zeitraum verabreicht werden kann, entfällt die Notwendigkeit einer wiederholten Verabreichung.
Um einen gewünschten Blutspiegel einer Arznei über einen ausgedehnten Zeitraum zu erreichen, ist eine Vielzahl von Implantaten entwickelt worden, die, wenn sie an einen Patienten verabreicht werden, einen kontinuierlichen, langfristigen Austrag einer Arznei mit kontrollierter Freisetzung bereitstellen. Diese Formulierungen umfassen Dosierungsformen, die zum Beispiel zur Aufnahme als Nahrung, zur Injektion, zur Einführung in die Vagina oder den Uterus, zur perkutanen Applikation oder als subkutane Implantate vorgesehen sind.
Die Implantate enthalten das aktive Mittel oder die Arznei in Kombination mit einem polymeren Austragungssystem, das die Freisetzung der Arznei kontrolliert. Die Arznei ist physikalisch in die Polymermatrix eingeschlossen, und sie wird durch Diffusion durch das Polymer oder durch Abbau der Polymermatrix aus der Matrix freigesetzt. Typischerweise ist das polymere Austragungssystem eine biokompatible, biologisch abbaubare Polymermatrix. Die Polymermatrix ist jedoch nicht immer biologisch abbaubar. Wenn nicht biologisch abbaubare Implantate verwendet werden, ist eine chirurgische Entfernung des Implantats notwendig, nachdem die Arznei freigesetzt worden ist.
Ein Anzahl von Matrixmaterialien ist für die kontrollierte Freisetzung von Arzneien entwickelt worden, einschließlich Polymermatrixmaterialien, beispielsweise aus Hydrogelen, Gelatine, Zellulose, organischen Polysiloxangummis, Polyurethanen, Wachsen, Polyvinylalkohol, Polyglykolsäure und Polyessigsäure. Häufig ist die Polymermatrix ein Copolymer von Milchsäure und Glykolsäure (Polymilchglykolsäure; engl.: polylactic glycolic acid = PLGA). Die Arznei wird aus der PLGA-Matrix durch hydrolytischen Abbau der Matrix freigesetzt. Wenn die Polymermatrix abgebaut wird, wird die Arznei in die umgebenden Körpertluide freigesetzt.
Die Rate der Arzneifreisetzung wird durch eine Vielzahl von Variablen beeinflusst, die zum Beispiel die Wahl der Polymermatrix, die Konzentration der Arznei in der Matrix, die Größe und die Form des Implantats, die Herstellungsweise des Implantats, die Oberflächenfläche des Implantats und die Porengröße umfassen.
Mikropartikel sind ein Beispiel für eine Formulierung mit anhaltender Freisetzung, wobei die Arznei in Verbindung mit einem polymeren Austragssystem verabreicht wird. Mikropartikel sind feine Partikel der Arznei, die physikalisch in die Polymermatrix einschlossen sind. Die Mikropartikel können durch eine Vielzahl von Verfahren hergestellt werden, wie beispielsweise das Phasentrennungsverfahren, das in dem europäischen Patent Nr. 52,510 beschrieben ist, oder durch Präparieren einer Wasser-in-Öl-Emulsion, wie in dem US-Patent Nr. 4,652,441 für Okada et al. beschrieben ist. Typischerweise liegt die Partikelgröße in dem Bereich von 0,5 bis 400 μm. Die Mikropartikel können in Injektionen, oralen Präparationen (Pulvern, Granulaten, Kapseln, Tabletten usw.), nasalen Präparationen, Suppositorien (z. B. rektal, vaginal) und so weiter eingeschlossen sein. Die Arznei wird durch Abbau der Polymermatrix in einer kontrollierten Weise freigesetzt.
Mikropartikel werden üblicherweise durch Injektion verabreicht. Eine injizierbare Präparation der Mikropartikel wird durch Suspendieren der Mikropartikel in einem geeigneten Fluid präpariert. Das Suspendieren von Mikropartikeln in einem geeigneten Fluid ist jedoch insoweit problematisch, als dass die Mikropartikel oft dazu neigen, auszuflocken oder zusammenzuklumpen. So muss das Präparieren der injizierbaren Suspension ordentlich und sorgfältig durchgeführt werden und kann ein sehr mühsamer Prozess sein. Zusätzlich geht oft Material verloren, wenn die Mikropartikelsuspension auf eine Spritze gezogen wird. Noch ein anderer Nachteil der Verabreichung von Mikropartikeln durch Injektion ist, dass die Verabreichung mit einem "Stoß" oder einer sofortigen Freisetzung der Arznei über einen kurzen Zeitraum verbunden ist, gefolgt von einer langsameren, gleichmäßigeren Freisetzung. Der Stoß schließt eine hohe Kernbeladung der Mikropartikel (die Konzentration des aktiven Hauptstoffs innerhalb der Mikropartikel) aus, weil der Stoß mit der Kernbeladung anwächst. Deshalb muss man, um eine bestimmte Menge an Arznei zu injizieren, eine hohe Quantität an Material mit niedriger Kernbeladung injizieren und somit ein großes Volumen an Suspensionsfluid.
Subkutane Implantate sind ein anderes Beispiel für eine Formulierung mit anhaltender Freisetzung, wobei die Arznei in Verbindung mit einem polymeren Austragssystem verabreicht wird. Subkutane Implantate sind Festkörper, die Arznei enthalten, welche physikalisch in einer Polymermatrix eingeschlossen ist. Der Festkörper ist viel größer als die Mikropartikel und wird entweder chirurgisch oder durch subdermale Injektion unter Verwendung konventioneller Implantiervorrichtungen unter die Haut des Patienten implantiert. Die Implantate haben eine Vielzahl von Formen, einschließlich derjenigen eines Blatts, eines Stabs, einer Faser, eines Hohlzylinders, eines geschlossenen Rohrs und dergleichen.
Die subkutanen Implantate werden hergestellt, indem zuerst eine Mischung der Arznei und der Polymermatrix ausgebildet und dann das Implantat in der gewünschten strukturellen Form durch Formspritzen, Druckformen oder Extrudieren der resultierenden Mischung ausgebildet wird, um ein festes, gleichmäßiges, monolithisches Implantat herzustellen. Die Mischung von Arznei und Polymermatrix wird entweder durch Mischen der Arznei mit dem trockenen polymeren Material in Pulverform oder durch Ausbilden einer Lösung oder eines Breis der Arznei und des Polymers und Entfernen des Lösungsmittels ausgebildet.
Subkutane Implantate stellen jedoch oft keine kontinuierliche, gleichförmige Freisetzung der Arznei bereit und können einen "Stoß" oder eine "Todzeit" nach der Verabreichung entwickeln. Die "Todzeit" ist ein Zeitraum, während dessen im Wesentlichen kein aktiver Inhaltsstoff freigesetzt wird.
Noch eine andere Implantatvorrichtung zur kontinuierlichen Freisetzung von aktiven Stoffen sind osmotische Minipumpen. Osmotische Minipumpen sind jedoch kostspielig und erfordern chirurgische Implantation und Entfernung.
Der Stand der Technik offenbart eine Anzahl von Polymer-/Arzneiformulierungen mit verzögerter Freisetzung, einschließlich der Folgenden: Das US-Patent Nr. 3,887,699 für Yolles offenbart einen Artikel zum Abgeben von Arzneien, der durch Dispergieren einer Arznei in einem biologisch abbaubaren polymeren Material hergestellt wird, das dann in eine feste Form geformt werden kann. Die Arznei wird freigesetzt, wenn die Arznei wandert oder sich aus dem Inneren an die Oberfläche des polymeren Artikels absondert und/oder wenn das Polymer abgebaut wird.
Das US-Patent Nr. 4,351,337 für Sidman offenbart eine biokompatible, biologisch abbaubare Implantateinrichtung, die als eine Struktur ausgebildet ist, in der eine Arznei oder eine andere freisetzbare, auszutragende Substanz physikalisch innerhalb einer Poly-α-Aminosäure enthalten ist.
Das US-Patent Nr. 4,761,289 für Shalati et al. beschreibt ein Verfahren zum Herstellen eines Pellets mit anhaltender Freisetzung zur Verwendung als Implantat. Das Pellet, das ein wasser unlösliches Polymer und einen wasserdiffusionsfähigen Feststoff enthält, wird durch Ausbilden einer Mischung, die eine Dispersion eines wasserdiffusionsfähigen Feststoffs in einer Lösung eines nichtwässrigen Lösungsmittels und eines wasserunlöslichen Polymers aufweist, Entfernen des nichtwässrigen Lösungsmittels von der Mischung, um die Mischung im Wesentlichen zu trocknen, Zerkleinern der im Wesentlichen trockenen Mischung, um im Wesentlichen trockene Partikel auszubilden, und Formen einer Mehrzahl der im Wesentlichen trockenen Partikel unter Druck zu einem Pellet hergestellt. Der Prozess stellt ein homogenes Implantat bereit. Diffusion des diffusionsfähigen Lösungsmittels sowie von Körperflüssigkeiten penetrieren das Pellet schrittweise.
Das US-Patent Nr. 5,023,082 für Friedman et al. offenbart eine Zusammensetzung mit anhaltender Freisetzung, die zur Implantierung in Zahnfleischspalten geeignet ist, um Zahnfleischerkrankungen zu behandeln.
Das US-Patent Nr. 5,342,622 für Williams et al. offenbart subdermal verabreichte pharmazeutische veterinärmedizinische Implantate zur kontinuierlichen Freisetzung eines Peptids oder Proteins. Das Implantat umfasst ein Peptid oder Protein und ein Streckungsmittel, die innerhalb einer polymeren Beschichtung eingeschlossen sind, welche permeabel, schwellfähig und bei normalem physikalischen pH-Wert reißfest ist, sich nicht auflöst und über die Nutzdauer des Implantats nicht abgebaut wird.
Das US-Patent Nr. 5,470,311 für Setterstrom et al. offenbart eine Vorrichtung zum Abgeben von mikrogekapselten medizinischen Zusammensetzungen. Die Vorrichtung erzeugt einen Nebelerzeugenden Gasstrom, der pulverförmige Mikroperlen, die in einer Phiole enthalten sind, in oder auf einen zu behandelnden Bereich als Strom versprüht oder beschleunigt.
Das US-Patent Nr. 5,486,362 für Kitchell et al. offenbart ein Verfahren zum Behandeln von Individuen gegen Drogenabhängigkeit und ein Arzneiaustragungssystem, das zur Behandlung von Drogenabhängigkeit nützlich ist. Das Verfahren weist das Verabreichen eines therapeutischen Niveaus eines Drogensubstituts in einer kontrollierten, anhaltenden Freisetzungsweise über einen Zeitraum auf, der eine Dauer von mindestens einem Tag aufweist. Das Arzneiaustragungssystem verwendet ein Modulationssystem mit physikalischer Beschränkung (engl.: physical constraint modulation system = PCMS), um das Drogensubstitut aufzunehmen. Das PCMS kann ein biologisch abbaubares Polymer sein. Die Formulierung des biologisch abbaubaren Polymers und des Drogensubstituts können für die subkutane oder intramuskuläre Injektion geeignet sein und umfassen Mikropartikel, Mikrokapseln und langgestreckte Stäbe des Polymer-/Drogensubstituts.
Die US-Patente Nr. 4,652,441; 4,917,893; 5,476,663 und 5,631,021 für Okada et al. beschreiben eine Mikrokapsel mit verlängerter Freisetzung und einen Prozess zur Herstellung der Mikrokapsel.
Die US-Patente Nr. 4,728,721 und 4,849,228 für Yamamoto et al. beschreiben ein biologisch abbaubares Polymer von hohem Molekulargewicht, das als Streckungsmittel beim Herstellen pharmazeutischer Präparationen nützlich ist, ein Verfahren zum Herstellen des Polymers und aus dem Polymer hergestellte Mikrokapseln.
Die US-Patente Nr. 4,954,298 und 5,330,767 für Yamamoto et al. beschreiben eine Mikrokapsel mit anhaltender Freisetzung für die Injektion, die eine wasserlösliche Arznei enthält, und ein Verfahren zum Herstellen der Mikrokapsel.
Die US-Patente Nr. 5,480,656 und 5,643,607 für Okada et al. beschreiben eine Mikrokapsel, die zur Freisetzung nullter Ordnung eines physiologisch aktiven Peptids über einen Zeitraum von mindestens zwei Monaten vorgesehen ist.
Das US-Patent Nr. 5,744,163 für Kim et al. beschreibt eine Formulierung mit anhaltender Freisetzung eines Tierwachstumshormons und einen Prozess zum Herstellen der Formulierung. Der Prozess umfasst das formen einer Mischung von Hormon und Streckungsmittel zu einer Tablette unter Anwendung konventioneller Tablettierverfahren und das anschließende Beschichten der Tablette mit einem Polymerfilm.
Die US-Patent Nr. 5,575,987 und 5,716,640 für Kamei et al. beschreiben Mikrokapseln mit anhaltender Freisetzung, die eine biologisch aktive Substanz enthalten, welche für die Freisetzung der biologisch aktiven Substanz mit einer konstanten Rate über einen lang anhaltenden Zeitraum sofort beginnend nach der Verabreichung ohne einen anfänglichen Stoß hergerichtet sind, und ein Verfahren zum Herstellen der Mikrokapseln mit anhaltender Freisetzung.
J.D. Meyer et al. beschreiben in einem Artikel mit dem Titel "Preparation and in Vitro Characterization of Gentamycin Impregnated Biodegradable Beads Suitable for Treatment of Osteomyelitis" in Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 67, No. 9, September, 1998, implantierbare Perlen, die 6,7 Prozent Gentamycin enthalten und die auf ein chirurgisches Nahtmaterial aufgezogen und dann nach einer chirurgischen Operation in eine Wunde implantiert werden. Die Perlen werden durch Verpressen trockener Mikropartikel mit einem Durchmesser von ungefähr 1 μm ausgebildet. Die Mikropartikel werden durch einen Prozess ausgebildet, der zunächst das Auflösen des Arzneimoleküls in einem geeigneten Lösungsmittel unter Verwendung eines „hydrophobe Ionenpaarbildung" (engl.: hydrophobic ion paring = HIP) genannten Prozesses und anschließendes Ausbilden der Mikrokugeln unter Anwendung eines Verfahrens umfasst, das als Präzipitation mit einem verpressten Antilösungsmittel (engl.: precipitation with a compressed antisolvent = PCA) bezeichnet wird. Die Perlen zeigen eine Arzneifreisetzung, die konsistent mit einer matrixgesteuerten Diffusion ist.
A. Kader et al. beschreiben in einem Artikel mit dem Titel "Formulation Factors Affecting Drug Release from Poly (Lactic) Acid (PLA) Microcapsule Tablets" in Drug Development and Industrial Pharmacy, 25 (2), 141–151, 1999, Tabletten aus kompaktierten Mikropartikeln zur oralen Einnahme und zur oralen Arzneiaustragung. Die Kompaktierung resultiert in Tabletten, die intakte Tabletten sind, oder in Tabletten, die sich in dem Magen-Darm-Trakt zersetzen. Die Zersetzung der Tabletten wird durch den Kompressionsdruck und die zugesetzten Streckungsmittel beeinflusst.
Es bleibt jedoch ein Bedürfnis nach verbesserten Implantaten und verbesserten Verfahren zur Verabreichung von Arzneien und anderen Substanzen in einer kontinuierlichen, kontrollierten Weise über einen langgestreckten Zeitraum. Die vorliegende Erfindung stellt solch ein Implantat und solche Verfahren bereit.
Zusammenfassung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein pharmazeutisches Implantat zum kontrollierbaren Freisetzen einer Arznei in einem Subjekt. Das pharmazeutische Implantat umfasst Mikropartikel einer oder mehrerer Arzneien, die in einem biologisch abbaubaren Polymer dispergiert sind, wobei die Mikropartikel ausreichend assoziiert sind, um ohne vollständiges Verschmelzen des Polymers eine vorgegebene Form des Implantats beizubehalten, wobei das Implantat mit der Zeit nach der Verabreichung in einzelne Mikropartikel zerfällt.
Die Menge der Arznei kann zwischen 0,5 und 95 Prozent (Gewicht/Gewicht) der Mikropartikel betragen. Vorzugsweise beträgt die Menge der Arznei zwischen ungefähr 5 und 75 Prozent (Gewicht/Gewicht) der Mikropartikel.
Das biologisch abbaubare Polymer kann ein Polymer von Milchsäure, Glykolsäure, Polyethylenglykol, Poly(orthoestern), Polycaprolactonen oder Copolymeren davon sein.
Die pharmazeutische Zusammensetzung kann weiterhin einen oder mehrere Zusatzstoffe aufweisen. Die Zusatzstoffe können biologisch abbaubare Polymere, Mannitol, Dextrose, Inositol, Sorbitol, Glukose, Laktose, Sukrose, Natriumchlorid, Kalziumchlorid, Aminosäuren, Magnesiumchlorid, Zitronensäure, Essigsäure, Apfelsäure, Phosphorsäure, Glucuronsäure, Gluconsäure, Polysorbat, Natriumacetat, Natriumzitrat, Natriumphosphat, Zinkstearat, Aluminiumstearat, Natriumcarbonat, Natriumbicarbonat, Natriumhydroxyd, Polyvinylpyrrolidone, Polyethylenglykole, Carboxymethylzellulosen, Methylzellulosen, Stärke oder eine Mischung davon sein.
Das pharmazeutische Implantat kann eine zylindrische Form mit einem Durchmesser zwischen ungefähr 0,5 bis 5 mm und einer Länge zwischen ungefähr 0,5 und 10 cm aufweisen. Vorzugsweise beträgt der Durchmesser zwischen ungefähr 1 bis 3 mm und die Länge zwischen ungefähr 1 bis 5 cm.
Die Erfindung bezieht sich auf die Verwendung eines pharmazeutischen Implantats, das in einem biologisch abbaubaren Polymer dispergierte Mikropartikel einer oder mehrerer Arzneien aufweist, wobei die Mikropartikel ausreichend assoziiert sind, um ohne vollständiges Verschmelzen des Polymers eine vorgegebene Form des Implantats beizubehalten, und wobei das Implantat nach der Verabreichung mit der Zeit in einzelne Mikropartikel zerfällt, zur Herstellung eines Medikaments zum kontrollierbaren Freisetzen einer Arznei in einem Subjekt.
Die Erfindung bezieht sich weiterhin auf Verfahren zum Herstellen eines pharmazeutischen Implantats zum kontrollierbaren Freisetzen einer Arznei in einem Subjekt. Eine Ausführungsform des Verfahrens schließt die Schritte ein: Anordnen von in einem biologisch abbaubaren Polymer dispergierten Mikropartikeln einer oder mehrerer Arzneien in einer Formzone, die durch einen Behälter definiert wird, der ein oberes und ein unteres Ende aufweist, wobei das obere Ende eine Öffnung aufweist, um es den Mikropartikeln und einem Fluid zu erlauben, in die Formzone eingeführt zu werden, wobei das untere Ende mit einer Dichtung abgedeckt ist, die die Mikropartikel daran hindert, aus der der Formzone auszutreten, die es jedoch Gasen und Fluiden erlaubt, aus der Formzone auszutreten; Hinzugeben eines Fluids zu dem oberen Ende der Formzone in einer ausreichenden Menge, um die Mikropartikel gleichmäßig zu benetzen, um die Adhäsion der Mikropartikel zu erhöhen; Aufbringen eines Drucks auf das obere Ende der Formzone, um die Mikropartikel zu kompaktieren und um die Mikropartikel ausreichend zu assoziieren, so dass sie die Form der Formzone ohne vollständiges Verschmelzen des Polymers beibehalten; Entfernen der kompaktierten Mikropartikel aus der Formzone in der Form des Implantats; und Trocknen der kompaktierten Mikropartikel, um ein pharmazeutisches Implantat bereitzustellen, das sich mit der Zeit in einzelne Mikropartikel zersetzt, nachdem das Implantat an ein Subjekt verabreicht wurde.
Das Verfahren kann auch das Anpassen des unteren Endes der Formzone umfassen, um ein Vakuum anzunehmen, und das Anwenden eines Vakuums auf das untere Ende der Formzone, nachdem das Fluid zugegeben wurde, um die Mikropartikel gleichmäßig mit dem Fluid zu benetzen. Das Vakuum kann einen reduzierten Druck zwischen ungefähr 2 und 50 Zoll Quecksilbersäule erzeugen.
Eine zweite Ausführungsform des Verfahrens bezieht die Schritte ein: Kombinieren von in einem biologisch abbaubaren Polymer dispergierten Mikropartikeln einer oder mehrerer Arzneien mit einem Fluid, um ein nasses Granulat auszubilden; Anordnen des nassen Granulats in einer Formzone, die durch einen Behälter definiert wird, der ein oberes Ende und ein unteres Ende aufweist, wobei es das obere Ende dem nassen Granulat erlaubt, in die Formzone eingeführt zu werden, und wobei das untere Ende verhindert, dass die Mikropartikel aus der Formzone austreten, aber Gasen und Fluiden erlaubt, aus der Formzone auszutreten; Aufbringen eines Drucks auf das obere Ende der Formzone, um die Mikropartikel zu kompaktieren und um die Mikropartikel ausreichend zu assoziieren, so dass sie ohne vollständiges Verschmelzen des Polymers die Form der Formzone beibehalten; Entfernen der kompaktierten Mikropartikel aus der Formzone in der Form des Implantats; und Trocknen der kompaktierten Mikropartikel, um ein pharmazeutisches Implantat bereitzustellen, das sich mit der Zeit in einzelne Mikropartikel zersetzt, nachdem das Implantat an ein Subjekt verabreicht wurde.
Der angewandte Druck beträgt von ungefähr 1 kg/cm² bis zu 1.000 kg/cm². Der Druck wird für zwischen ungefähr 1 Sekunde bis 10 Minuten aufgebracht. Das obere Ende der Formzone kann angepasst sein, um einen Stößel aufzunehmen, und der Druck kann unter Verwendung des Stößels aufgebracht werden.
Die Mikropartikel können mit einem oder mehreren Zusatzstoffen kombiniert werden, um eine Mischung auszubilden, bevor die Mischung in der Formzone angeordnet wird. Ebenso kann das nasse Granulat mit einem oder mehreren Zusatzstoffen kombiniert werden, bevor das nasse Granulat in der Formzone angeordnet wird. Die Zusatzstoffe können biologisch abbaubare Polymere, Mannitol, Dextrose, Inositol, Sorbitol, Glukose, Laktose, Sukrose, Natriumchlorid, Kalziumchlorid, Aminosäuren, Magnesiumchlorid, Zitronensäure, Essigsäure, Apfelsäure, Phosphorsäure, Glucuronsäure, Gluconsäure, Polysorbat, Natriumacetat, Natriumzitrat, Natriumphosphat, Zinkstearat, Aluminiumstearat, Natriumcarbonat, Natriumbicarbonat, Natriumhydroxyd, Polyvinylpyrrolidone, Polyethylenglykole, Carboxymethylzellulosen, Methylzellulosen, Stärke oder eine Mischung davon sein. Wenn der Zusatzstoff vorliegt, liegt er in einer Menge zwischen ungefähr 0,05 Prozent (Gewicht/Gewicht) und 75 Prozent (Gewicht/Gewicht) des Implantats vor.
Das Fluid wird in einer Menge zwischen ungefähr 20 Prozent (Volumen/Gewicht) und 200 Prozent (Volumen/Gewicht) des Gewichts der Mikropartikel zugegeben. Das Fluid kann eines oder mehrere von Wasser, Ethanol, Methanol oder Heptan sein. Ein gelöster Stoff kann dem einen oder den mehreren Fluiden ebenfalls zugesetzt sein. Der gelöste Stoff kann Mannitol, ein Salz, Polyethylenglykol, eine Säure, eine Base oder eine Mischung davon sein.
Die kompaktierten Mikropartikel können bei einer Temperatur zwischen ungefähr 15°C bis 40°C getrocknet werden. Die kompaktierten Mikropartikel können unter reduziertem Druck oder in der Anwesenheit eines Trocknungsmittels getrocknet werden.
Kurzbeschreibung der Zeichnungen
1 ist ein Schema, das das unterschiedliche Verhalten eines monolithischen Implantats und eines Implantats gemäß der vorliegenden Erfindung darstellt, nachdem die Implantate unter die Haut injiziert sind;
2 ist eine schematische Darstellung eines Prozesses zur Herstellung eines Implantats gemäß der vorliegenden Erfindung;
3 ist eine Explosionszeichnung der Formzone, die bei dem Prozess zur Herstellung eines Implantats gemäß der vorliegenden Erfindung verwendet wird;
4 ist eine schematische Darstellung eines Prozesses zur Herstellung eines Implantats gemäß der vorliegenden Erfindung;
5 ist eine schematische Darstellung eines Prozesses zur Herstellung eines Implantats gemäß der vorliegenden Erfindung;
6 ist eine graphische Darstellung, die zeigt, wie die Größe der Mikropartikel die Zerfallsrate eines Implantats der vorliegenden Erfindung beeinflusst;
7 ist eine graphische Darstellung, die zeigt, wie die Zugabe von Natriumchlorid zu einem Implantat der vorliegenden Erfindung den Zerfall des Implantats beeinflusst;
8 ist eine graphische Darstellung, die zeigt, wie die Zugabe von Polyethylenglykol oder Zinkstearat zu einem Implantat der vorliegenden Erfindung den Zerfall des Implantats beeinflusst;
9 ist eine graphische Darstellung, die zeigt, wie die Zugabe von Natriumchlorid zu einem Implantat, das gemäß dem Prozess der vorliegenden Erfindung hergestellt ist, welcher in 5 gezeigt ist, den Zerfall des Implantats beeinflusst.
Detaillierte Beschreibung der bevorzugten Ausführungsformen
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine injizierbare Formulierung mit anhaltender Freisetzung in Form eines Implantats. Das Implantat ist aus kompaktierten Mikropartikeln hergestellt, die nach der Verabreichung an einen Patienten kontinuierlich eine Arznei in einer kontrollierten Weise über einen ausgedehnten Zeitraum freisetzen. Die Erfindung ist auch auf ein Verfahren zum Verabreichen einer Arznei an ein Subjekt in einer kontrollierten Weise über einen ausgedehnten Zeitraum durch Verabreichen eines aus kompaktierten Mikropartikeln hergestellten Implantats an das Subjekt gerichtet. Die Erfindung ist auch auf einen Prozess zur Herstellung des Implantats aus kompaktierten Mikropartikeln gerichtet.
Das Implantat der vorliegenden Erfindung ist aus Mikropartikeln gemacht, die unter Druck miteinander kompaktiert wurden. So sind die Mikropartikel, die das Implantat ausbilden, nicht frei fließend, sondern so ausreichend assoziiert, dass das Implantat eine vorgegebene Form beibehalten kann. Die kompaktierten Mikropartikel verbleiben jedoch als einzelne Partikel und sind nicht miteinander verschmolzen. So unterscheidet sich das Implantat der Erfindung von konventionellen Implantaten, die durch Formspritzen, Druckformen oder Extrusion ausgebildet sind, was dazu führt, dass das Polymer schmilzt und in eine einzige monolithische Struktur verschmilzt.
Mit Mikropartikel ist ein Partikel gemeint, der eine Arznei physikalisch eingeschlossen in einer Polymermatrix aufweist und eine Partikelgröße kleiner als ungefähr 1.000 Mikrometer hat. Die Mikropartikel können Mikrokugeln, Mikrokapseln oder Mikrokörnchen sein. Mit Mikrokugel ist ein kugelförmiger Mikropartikel gemeint, wobei die Arznei gleichförmig in dem Matrixgitter gelöst oder darin eingeschlossen ist. Mit Mikrokapsel ist ein kugelförmiger Mikropartikel gemeint, wobei die Arznei durch eine Polymermembran eingekapselt ist. Mit Mikrokörnchen ist ein ungleichmäßig geformter Mikropartikel gemeint, wobei der aktive Inhaltsstoff gleichmäßig in dem Matrixgitter gelöst oder darin eingeschlossen ist. Die Größe der Mikropartikel liegt zwischen ungefähr 1 Mikrometer und 1.000 Mikrometer, vorzugsweise zwischen ungefähr 10 Mikrometer und 500 Mikrometer und mehr bevorzugt zwischen ungefähr 50 Mikrometer und 250 Mikrometer.
Von dem Begriff Arznei ist vorgesehen, dass er alle Substanzen umschließt, die irgendeine biologische Antwort bewirken. Der Begriff Arznei schließt Arzneien ein, die nützlich für irgendein Säugetier sind, einschließlich aber nicht beschränkt auf Menschen, Haustiere, Wildtiere und Tiere, die wegen ihres Fleisches oder anderer Produkte gehalten werden, wie beispielsweise Farmtiere und Rindvieh. Der Begriff Arznei umfasst, ist aber nicht beschränkt auf die folgenden Klassen von Arzneien: therapeutische Arzneien, präventive Arzneien und diagnostische Arzneien. Beispiele für Arzneien, die in die Polymermatrix eingebaut werden können, umfassen, aber sind nicht beschränkt auf: narkotische Schmerzmittel; Goldsalze; Kortikosteroide; Hormone; Malariamittel; Indolderivate; Arzneien für die Behandlung von Arthritis; Antibiotika einschließlich Tetracycline, Penicillin, Streptomycin und Aureomycin; Wurmmittel und Staupemittel, wie jene, die an Haustiere und Rindvieh verabreicht werden und für die Phenothiazin ein Beispiel ist; Schwefelarzneien, wie beispielsweise Sulfisoxazol; Antitumorarzneien, Suchtbeherrschungsmittel, wie beispielsweise Alkoholsuchtbeherrschungsmittel und Tabaksuchtbeherrschungsmittel; Suchtmittelantagonisten, wie beispielsweise Methadon; Gewichtskontrollarzneien; Schilddrüsenregulierarzneien; Analgetika; Hormonregulierarzneien, um bei der Fruchtbarkeit oder Empfängnisverhütung zu helfen; Amphetamine; Bluthochdruckmittel; entzündungshemmende Mittel; Hustenmittel; Sedativa; Muskelentspannungsmittel; Antiepilepsiemittel; Antidepressiva; Antirheumatika; Gefäße erweiternde Mittel; Bluthochdruck senkende Diuretika; Antidiabetesmittel; Gerinnungshemmer; Antituberkulosemittel; Mittel zum Behandeln von Psychose; Hormone und Peptide. Die obige Liste ist nicht als umfassen anzusehen und eher repräsentativ für eine große Vielzahl von Arzneien, die in die Mikropartikel eingebaut werden können. Vorzugsweise ist die Arznei ein Peptid.
Die Menge an Arznei, die in der Polymermatrix dispergiert ist, wird von einer Vielzahl von Faktoren abhängen, einschließlich zum Beispiel der spezifischen Arznei, der zu erfüllenden Funktion, der Zeitdauer, über die es gewünscht ist, die Arznei freizusetzen, der Menge an zu verabreichender Arznei und der Größe des Implantats. Typischerweise reicht die Kernladung der Arznei, d. h. die Konzentration der Arznei in den Mikropartikeln von ungefähr 0,5 bis 95 % (Gewicht/Gewicht), vorzugsweise von ungefähr 5 % bis 75 % (Gewicht/Gewicht), mehr bevorzugt von ungefähr 10 % bis 60 % (Gewicht/Gewicht).
Die Polymermatrix ist ein biologisch abbaubares biokompatibles Polymer. Der Begriff biologisch abbaubar bedeutet jegliches Material, das in vivo abbaubar ist, wobei das Material in einfachere chemische Spezies aufgebrochen wird, die entweder beseitigt oder im Rahmen des Stoffwechsels umgesetzt werden. Der Begriff biokompatibel bedeutet jegliches Material, das in lebendem Gewebe keine toxische, schädliche oder immunologische Reaktion hervorruft. Beispiele für biologisch abbaubare Polymere umfassen, aber sind nicht beschränkt auf aliphatische Polymere (z. B. Polymilchsäure, Polyglykolsäure, Polyzitronensäure und Polyapfelsäure), Poly-α-Cyanoacrylsäureester, Poly-β-Hydroxybuttersäure, Polyalkylenoxalat (z. B. Polytrimethylenoxalat und Polytetramethylenoxalat), Polyorthoester, Polyorthokarbonat und andere Polykarbonate (z. B. Polyethylenkarbonat und Polyethylen-Propylenkarbonat), Polyaminsäuren (z. B. Poly-γ-Benzyl-L-Glutaminsäure, Poly-L-Alanin, Poly-γ-Methyl-L-Glutaminsäure), Polystyrol, Polyacrylsäure, Polymethacrylsäure, Acrylsäure-Methacrylsäurecopolymere, Polyamide (Nylon), Polyethylenterephthalat (Tetron), Polyaminsäuren, Silikonpolymere, Dextranstearat, Ethylzellulose, Acetylzellulose, Nitrozellulose, Polyurethane, Apfelsäureanhydrid-basierte Copolymere, Vinylacetat, Polyvinylalkohol und Polyacrylamid. Das Polymer kann ein Homopolymer oder ein Copolymer von einem oder mehreren Monomeren sein, oder eine Mischung von Polymeren, und es kann auch in der Form eines Salzes vorliegen. Bevorzugte Polymere sind Polymere von Milchsäure, Glykolsäure, Polyethylenglykol, Poly(orthoestern), Polycaprolactonen und Copolymeren davon.
Zusätzlich zu den kompaktierten Mikropartikeln kann das Implantat auch einen oder mehrere Zusatzstoffe aufweisen, wie beispielsweise biologisch abbaubare Polymere, Mannitol, Dextrose, Inositol, Sorbitol, Glukose, Laktose, Sukrose, Natriumchlorid, Kalziumchlorid, Aminosäuren, Magnesiumchlorid, Zitronensäure, Essigsäure, Apfelsäure, Phosphorsäure, Glucuronsäure, Gluconsäure, Polysorbat, Natriumacetat, Natriumzitrat, Natriumphosphat, Zinkstearat, Aluminiumstearat, Natriumcarbonat, Natriumbicarbonat, Natriumhydroxyd, Polyvinylpyrrolidone, Polyethylenglykole, Carboxymethylzellulosen, Methylzellulosen, Stärke und Mischungen davon. Diese anderen Materialien beschleunigen oder verlangsamen den Zerfall des Implantats als Resultat ihrer sauren oder basischen Eigenschaften; ihrer hydrophoben Eigenschaften; ihrer hydrophilen Eigenschaften und ihrer Fähigkeit zu schwellen oder zu benetzen.
Das Implantat kann irgendeine Form haben, einschließlich, aber nicht beschränkt auf diejenige eines Blatts, einer Kugel, einer Faser, eines Pellets oder eines Zylinders. Vorzugsweise ist das Implantat ein Zylinder. Die Größe des Zylinders kann zwischen ungefähr 0,5 und 5 mm im Durchmesser und 0,5 bis 10 cm in der Länge, vorzugsweise zwischen ungefähr 1 und 3 mm im Durchmesser und 1 und 5 cm in der Länge, betragen.
Die vorliegende Erfindung ist weiterhin auf einen Prozess zum Verabreichen von Mikropartikeln an ein Subjekt gerichtet. Das Verfahren umfasst das Verabreichen der Mikropartikel als ein aus kompaktierten Mikropartikeln ausgebildetes Implantat entweder intramuskulär oder subkutan. Das Implantat aus kompaktierten Mikropartikeln kann durch jegliches Verfahren verabreicht werden, das den Fachleuten bekannt ist, einschließlich chirurgischer Implantation oder Verwendung einer Implantiervorrichtung. Implantiervorrichtungen sind den Fachleuten gut bekannt und müssen hier nicht diskutiert werden. Vorzugsweise wird das Implantat aus kompaktierten Mikropartikeln unter Verwendung einer Spritze mit einer zurückziehbaren Nadel verabreicht. In einer bevorzugteren Ausführungsform ist die Spritze mit einer zurückziehbaren Nadel mit dem Implantat vorbefüllt.
Das Implantat der Erfindung unterscheidet sich von einem konventionellen subkutanen Implantat darin, dass ein konventionelles subkutanes Implantat nach der Verabreichung als einzelnes monolithisches Implantat unter der Haut verbleibt. Im Gegensatz dazu zerfällt das Implantat der vorliegenden Erfindung, das kein monolithisches Implantat ist, sondern aus miteinander kompaktierten individuellen Partikeln besteht, in die einzelnen Mikropartikel, nachdem es unter die Haut implantiert ist. Der Unterschied im Verhalten zwischen einem konventionellen monolithischen Implantat und dem Implantat der Erfindung nach der Injektion ist in 1 gezeigt. 1a zeigt ein konventionelles monolithisches Implantat vor der Injektion (1) und nach der Injektion (2) unter die Haut (3). 1 b zeigt ein Implantat gemäß der Erfindung vor der Injektion (4) und nach der Injektion (5) unter die Haut (3).
Verabreichen von Mikropartikeln gemäß dem Verfahren der vorliegenden Erfindung, d. h. als Implantat aus kompaktierten Mikropartikeln, vermeidet die Schwierigkeiten die mit ihrem Verabreichen als Suspension verbunden sind. Das vorliegende Verfahren ist eine Einschrittinjektion, die kein Suspensionsfluid erfordert und so den mühsamen Schritt, der notwendig ist, die Suspension herzustellen, und mechanischen Verlust an Mikropartikeln vermeidet, wenn die Suspension auf eine Spritze gezogen wird. Weiterhin stellt die Verabreichung der Arznei als kompaktierte Mikropartikel statt als Suspension eine bessere Kontrolle über den Stoß bereit, da etwas von der Arznei unvermeidbar in dem Suspensionsfluid gelöst ist.
Die vorliegende Erfindung ist auch auf ein Verfahren zum Herstellen des Implantats aus kompaktierten Mikropartikeln gerichtet. Eine Ausführungsform des Verfahrens ist schematisch in 2 beschrieben. Das Verfahren umfasst das Befüllen des oberen Endes (7) einer Formzone (6) mit trockenen Mikropartikeln (8). Die Formzone (6) weist einen Behälter mit einem oberen Ende (7) und einem unteren Ende (10) auf. Eine Explosionszeichnung der Formzone (6) ist in 3 gezeigt. Die Formzone kann eine Matrize (14) sein, die von zum Beispiel zylindrischer Form mit einem zentralen Loch ist, welches einen Durchmesser aufweist, der gleich demjenigen des fertigen Produkts ist. Die Matrize (14) wird in einem Halter (15) gehalten. Das obere Ende des Halters (15) ist dazu angepasst, eine obere Kappe (16) aufzunehmen. Das untere Ende des Halters (15) ist dazu angepasst, eine Bodenkappe (17) aufzunehmen. Die obere Kappe (16) weist ein Loch (18) auf, das das Einführen von Mikropartikeln (8) und Fluid (9) in die Matrize erlaubt. Die Bodenkappe weist ebenfalls ein Loch (19) auf, das mit einer Dichtung (20) verschlossen ist, welche es Mikropartikeln nicht erlaubt, hindurchzutreten, aber Fluiden und Gasen erlaubt, hindurchzutreten. Nachdem den Mikropartikel (8) in die Formzone hineingegeben sind, wird ein geeignetes Fluid (9), wie beispielsweise Wasser, mit oder ohne Hilfsstoffen zu den Mikropartikeln (8) in der Formzone (6) hinzugegeben. Dem Fluid wird es erlaubt, die Mikropartikel für einen Zeitraum zu kontaktieren, der ausreichend ist, dass das Fluid die Oberfläche der Mikropartikel gleichmäßig benetzt. Das Fluid benetzt die Oberfläche der Mikropartikel infolge der natürlichen Kräfte, wie beispielsweise Schwerkraft und/oder Kapillarwirkung. Nachdem die Mikropartikel gleichmäßig mit dem Fluid benetzt sind, wird ein Druck (21) auf das obere Ende (7) der Formzone (6) aufgebracht, um die Mikropartikel zu kompaktieren. Die Bodenkappe (17) des Halters wird dann entfernt, und die kompaktierten Mikropartikel werden unter Druck (12) ausgestoßen und getrocknet (13).
Dem Fluid wird es typischerweise erlaubt, die Mikropartikel für zwischen ungefähr 1 Sekunde und 5 Minuten zu kontaktieren, vorzugsweise für zwischen ungefähr 10 Sekunden und 1 Minute. Benetzen der Oberfläche der Mikropartikel vor dem Anwenden des Drucks verbessert die Adhäsion der kompaktierten Partikel. Ohne zu wünschen, durch Theorie gebunden zu werden, wird angenommen, dass das Fluid die Oberfläche der Mikropartikel benetzt und mit Arzneimolekülen wechselwirkt, die an der Oberfläche der Mikropartikel vorliegen, um die Adhäsion der Mikropartikel zu verbessern.
In einer zweiten Ausführungsform der Erfindung, die in 4 beschrieben ist, ist die Bodenkappe (17) des Halters mit einer Dichtung (20) verschlossen, die es Fluiden und Gasen, aber nicht den Mikropartikeln erlaubt, hindurchzutreten. Die Mikropartikel (8) und ein geeignetes Fluid (9) werden in die Formzone gegeben, und ein Vakuum (11) wird auf das untere Ende (10) der Formzone (6) aufgebracht, um einen reduzierten Druck zu erzeugen. Der reduzierte Druck hilft dabei, das Fluid gleichmäßig auf der Oberfläche der Mikropartikel zu verteilen. Der reduzierte Druck liegt typischerweise zwischen ungefähr 2 und 50 Zoll Quecksilbersäule, vorzugsweise zwischen ungefähr 10 und 25 Zoll Quecksilbersäule. Nachdem die Mikropartikel gleichmäßig mit dem Fluid benetzt sind, wird das Vakuum entfernt, und ein Druck (21) wird auf das obere Ende (7) der Formzone (6) aufgebracht, um die Mikropartikel zu kompaktieren. Das Vakuum unterstützt beim Benetzen der Oberfläche der Mikropartikel mit dem Fluid. Um sicherzustellen, dass die Mikropartikel mit dem Fluid benetzt werden, wird der reduzierte Druck entfernt, bevor die Gesamtheit des Fluids aus der Formzone (6) abgezogen wird. Die Bodenkappe (17) des Halters wird dann entfernt, und die kompaktierten Mikropartikel werden unter Druck (12) ausgestoßen und getrocknet (13).
Eine dritte Ausführungsform des Verfahrens ist schematisch in 5 beschrieben. Das Verfahren umfasst das Befüllen des oberen Endes (7) einer Formzone (6) mit Mikropartikeln (8). Die Mikropartikel (8) werden der Formzone (6) jedoch als nasses Granulat zugeführt. Das nasse Granulat wird durch Kombinieren der Mikropartikel (8) mit einem Fluid hergestellt. Das Loch (19) in der Bodenkappe (17) ist mit einer Dichtung (20) verschlossen, die es den Mikropartikeln nicht erlaubt, hindurchzutreten, die es aber Fluiden und Gasen erlaubt, hindurchzutreten. Nachdem das nasse Granulat in die Formzone gegeben ist, wird ein Druck (21) auf das obere Ende (7) der Formzone (6) aufgebracht, um die Mikropartikel zu kompaktieren. Die Bodenkappe (17) des Halters wird dann entfernt, und die kompaktierten Mikropartikel werden unter Druck (12) ausgestoßen und getrocknet (13).
Die Dichtung verhindert, dass die Mikropartikel aus der Formzone austreten, insbesondere wenn Druck auf das obere Ende (7) der Formzone (6) aufgebracht wird, um die Mikropartikel zu kompaktieren. Die Dichtung kann jeglicher Typ von Filtermedium sein, die dem Fachmann bereits bekannt sind. Typischerweise ist die Dichtung ein Papierfilter. Andere Materialien für das Filtermedium umfassen, aber sind nicht beschränkt auf Zelluloseacetat und Nylon. Typischerweise wird das Filtermedium zum Beispiel auf einem Metallgitter oder -netz abgestützt, um das Filtermedium daran zu hindern, zu reißen, wenn Druck auf das obere Ende (7) der Formzone (6) aufgebracht wird.
Die Mikropartikel können kommerziell erhältliche Mikropartikel sein oder speziell für den Zweck der Herstellung des Implantats der vorliegenden Erfindung zubereitet sein. Die Mikropartikel können durch jegliches konventionelle Verfahren zubereitet werden. Diese Verfahren sind den Fachleuten gut bekannt und müssen hier nicht diskutiert werden.
Die Mikropartikel können weiterhin mit zusätzlichen Zusatzstoffen gemischt werden, bevor sie in der Formzone angeordnet werden. Zum Beispiel können die Mikropartikel mit biologisch abbaubaren Polymeren, Mannitol, Dextrose, Inositol, Sorbitol, Glukose, Laktose, Sukrose, Natriumchlorid, Kalziumchlorid, Aminosäuren, Magnesiumchlorid, Zitronensäure, Essigsäure, Apfelsäure, Phosphorsäure, Glucuronsäure, Gluconsäure, Polysorbat, Natriumacetat, Natriumzitrat, Natriumphosphat, Zinkstearat, Aluminiumstearat, Natriumcarbonat, Natriumbicarbonat, Natriumhydroxyd, Polyvinylpyrrolidonen, Polyethylenglykolen, Carboxymethylzellulosen, Methylzellulosen, Stärke und Mischungen davon gemischt werden. Wenn die Additive vorliegen, liegen sie in einer Menge zwischen ungefähr 0,05 bis 75 (Gewicht/Gewicht) des Implantats, vorzugsweise 0,5 bis 50 % (Gewicht/Gewicht) des Implantats. vor.
Das Volumen des zugesetzten Fluids kann zwischen ungefähr 20 % und 200 (Volumen/Gewicht) der Mikropartikel liegen, vorzugsweise zwischen ungefähr 25 % und 100 % (Volumen/Gewicht) und mehr bevorzugt zwischen ungefähr 30 % und 70 % (Volumen/Gewicht). Das Volumen des bei irgendeiner dieser Ausführungsformen zu den Mikropartikeln zuzusetzenden Fluids wird einfach durch Zugeben schrittweise ansteigender Mengen an Fluid zu einem bekannten Gewicht an trockenen Mikropartikeln unter Mischen bestimmt. Das Fluid wird kontinuierlich in kleinen Schritten zugegeben, bis ein feuchtes Granulat oder eine Paste ausgebildet ist, das/die keinen Überschuss an frei fließender Flüssigkeit enthält. Das Fluid kann irgendein das Polymer nicht lösendes Mittel oder eine Mischung von nicht lösenden Mitteln sein, das/die flüchtig ist. Das Fluid kann zum Beispiel Wasser, Ethanol, Methanol, Heptan oder eine Mischung davon sein. Das Fluid kann auch eine Lösung von einer oder mehrerer Komponenten sein, die in dem Lösungsmittel gelöst ist/sind. Zum Beispiel kann die Lösung eine wässrige Lösung von Mannitol, Salzen, wie beispielsweise Natriumchlorid, Polyethylenglykol, Säuren, Basen und dergleichen sein. Das bevorzugte Fluid ist Wasser.
Der Druck (21), der auf das obere Ende (7) der Formzone (6) aufgebracht wird, kann zwischen ungefähr 1 kg/cm² und 1.000 kg/cm² betragen, vorzugsweise zwischen ungefähr 10 kg/cm² und 500 kg/cm². Der Druck (21) wird für zwischen ungefähr 1 Sekunde und 10 Minuten, vorzugs weise zwischen ungefähr 10 Sekunden und 5 Minuten, aufgebracht. Der Druck (21) kann durch jegliches Mittel, das den Fachleuten bekannt ist, aufgebracht werden. In einer Ausführungsform ist das Loch (18) in der oberen Kappe (16) vorgesehen, einen Stößel aufzunehmen, und die Mikropartikel werden unter Verwendung des Stößels verpresst.
Nachdem der Presskörper aus Mikropartikeln aus der Formzone ausgestoßen ist, wird er getrocknet, um das Implantat bereitzustellen. Der Presskörper aus Mikropartikeln kann bei einer Temperatur von ungefähr 0°C bis 80°C, vorzugsweise von ungefähr 15°C bis 40°C und am meisten bevorzugt von ungefähr 20°C bis 30°C getrocknet werden. Der Presskörper aus Mikropartikeln kann bei atmosphärischem Druck oder unter reduziertem Druck getrocknet werden. Zusätzlich kann der Presskörper aus Mikropartikeln in der Anwesenheit eines Trocknungsmittels getrocknet werden, wie zum Beispiel Phosphorpentoxid (P₂O₅). Die Trocknungszeiten können von ungefähr 1 Stunde bis ungefähr 1 Woche variieren.
Durch Variieren unterschiedlicher Parameter bei dem Herstellungsprozess kann die Freisetzungsrate der Arznei über der Zeit nach der Verabreichung kontrolliert werden. Zum Beispiel kann die Freisetzungsrate der Arznei durch Ändern der Kernladung; des Kompaktierungsdrucks; der Partikelgröße oder durch Einschließen von Zusatzstoffen in das Implantat variiert werden. Zusatzstoffe umfassen, aber sind nicht beschränkt auf hydrophobe, hydrophile, schwellende und auflösende Zusatzstoffe, wie beispielsweise die oben beschriebenen.
Zum Beispiel stellt der Prozess der vorliegenden Erfindung Kontrolle darüber bereit, wie die Mikropartikel miteinander kompaktiert werden. So kann die Geschwindigkeit, mit der das Implantat in die einzelnen Partikel der Mikropartikel unter der Haut zerfällt, kontrolliert werden. In ähnlicher Weise können verschiedene Zusatzstoffe die Rate beeinflussen, mit der das Implantat zerfällt. Kontrollieren der Geschwindigkeit, mit der der Presskörper zerfällt, stellt Kontrolle über die Freisetzung der aktiven Inhaltsstoffe infolge des Stoßes bereit. Zum Beispiel wird das Implantat, wenn ein höherer Kompaktierungsdruck angewendet wird, woraus ein kompakteres Implantat resultiert, langsamer zerfallen und weniger von einem Stoß entwickeln. Höhere Kernbeladung ist mit einem höheren Stoß verbunden; so ist das Absenken des Stoßes insoweit vorteilhaft, als dass es die Verabreichung von Mikropartikeln mit einer höheren Kernbeladung an Arznei erlaubt. Tatsächlich erlaubt die vorliegende Erfindung die Verabreichung von Mikropartikeln, die eine Kernbeladung oberhalb von 25 % und selbst oberhalb von 50 % aufweisen. Durch Kontrollieren des Stoßes erlaubt es das Implantat der vorliegenden Erfindung, große Mengen an Arznei in kleinen Volumen zu verabreichen. Der Prozess der vorliegenden Erfindung stellt ein Verfahren zum Herstellen von Implantaten bereit, wobei die Freisetzungsrate der Arznei genau kontrolliert werden kann.
Beispiele
Die Erfindung wird weiter unter Bezugnahme auf die folgenden Beispiele definiert, die detailliert die pharmazeutischen Implantate der vorliegenden Erfindung beschreiben.
Soweit nichts anderes angegeben ist, wurden die pharmazeutischen Implantate gemäß dem Verfahren hergestellt, das schematisch in 2 beschrieben ist. Die Implantate wurden aus Mikropartikeln gemacht, die das Peptid Teverelix enthielten. Die Mikropartikel wurden durch Extrusion gefolgt von Zermahlen erhalten. Jeder Mikropartikel enthielt 25 Prozent Teverelix. 40 Milligramm Mikropartikel wurden in einer Formzone wie in 3 dargestellt angeordnet, und 20 μl Wasser wurde in die Formzone zugegeben. Ein reduzierter Druck von 5 Zoll Quecksilbersäule wurde angewendet, um die Mikropartikel gleichmäßig mit Wasser zu benetzen. Das resultierende pharmazeutische Implantat war ungefähr 1,2 cm lang und hatte einen Durchmesser von ungefähr 0,2 cm.
Die pharmazeutischen Implantate wurden in Wasser oder in Ringer-Lösung bei 37°C angeordnet, und die Menge an freigesetztem Teverelix wurde spektralphotometrisch bei 227 nm als Funktion der Zeit gemessen. Die Zerfallszeiten für die Implantate wurden durch Vergleichen der Menge an von dem Implantat freigesetztem Teverelix mit der Menge an von nicht nichtverpressten (Kontroll-)Mikropartikeln freigesetztem Teverelix ausgewertet. Schnelle Freisetzung von Teverelix weist auf einen schnellen Zerfall der pharmazeutischen Implantate hin.
Effekt der Partikelgröße auf die in vitro-Freisetzung von Teverelix
6 vergleicht die Freisetzung von Teverelix aus verpressten Mikropartikeln mit unterschiedlichen Partikelgrößen. Freisetzungsraten wurden in Wasser bei 37°C bestimmt. Linie A zeigt die Freisetzung von Teverelix aus verpressten Mikropartikeln mit einer Größe größer als 250 μm. Linie B zeigt die Freisetzung von Teverelix aus verpressten Mikropartikeln mit einer Größe zwischen 150 und 250 μm. Linien C und D zeigen die Freisetzung von Teverelix aus Kontroll-Mikropartikeln, das heißt nichtverpressten Mikropartikeln, mit einer Größe größer als 250 μm beziehungsweise einer Größe zwischen 150 und 250 μm.
6 zeigt, dass die verpressten Mikropartikel der vorliegenden Erfindung, die eine Partikelgröße größer als 250 μm aufweisen, nach 4,5 Stunden nicht in Partikel aufgebrochen sind. Im Gegensatz dazu zerfällt ein pharmazeutisches Implantat mit einer kleineren Partikelgröße zwischen 150 und 250 μm schneller, d. h. der Zerfall ist nach 4,5 Stunden im Wesentlichen abgeschlossen. So kann die Zerfallsrate des pharmazeutischen Implantats der vorliegenden Erfindung durch Variieren der Größe der Mikropartikel variiert werden.
Effekt von Zusatzstoffen auf die in vitro-Freisetzung von Teverelix
7 vergleicht die Freisetzung von Teverelix aus verpressten Mikropartikeln mit und ohne den Zusatzstoff Natriumchlorid. Freisetzungsraten wurden in Ringer-Lösung bei 37°C bestimmt. Natriumchlorid wurde zu den pharmazeutischen Implantaten in einer Menge von 1 Gewichtsprozent zugegeben. 7 zeigt, dass die Zugabe von Natriumchlorid die Zerfallsrate des pharmazeutischen Implantats beschleunigt.
8 vergleicht die Freisetzung von Teverelix aus verpressten Mikropartikeln mit und ohne die Zusatzstoffe Polyethylenglykol (PEG) und Zinkstearat. PEG und Zinkstearat wurden zu den pharmazeutischen Implantaten in Mengen von jeweils 1 Gewichtsprozent zugegeben. 8 zeigt, dass die Zugabe von PEG oder Zinkstearat die Zerfallsrate des pharmazeutischen Implantats behindert. So kann die Zerfallsrate des Implantats durch Einbauen verschiedener Additive in die pharmazeutischen Implantate der vorliegenden Erfindung erhöht oder gesenkt werden.
9 vergleicht auch die Freisetzung von Teverelix aus verpressten Mikropartikeln mit und ohne den Zusatzstoff Natriumchlorid. Freisetzungsraten wurden in Ringer-Lösung bei 37°C bestimmt. Die zur Erzeugung der Daten in 9 verwendeten Mikropartikel wurden jedoch gemäß dem Verfahren hergestellt, das schematisch in 5 beschrieben ist.
Um die Mikropartikel herzustellen, wurden 15 mg Mikropartikel, die jeweils 25 Gewichtsprozent Teverelix enthielten, mit 5 mg Wasser kombiniert, um ein nasses Granulat herzustellen. Das nasse Granulat wurde in eine Formzone angeordnet, wie sie in 3 dargestellt ist, und ein Druck von 30 kg/cm² wurde für 10 Sekunden aufgebracht. Das resultierende pharmazeutische Implantat war ungefähr 0,5 cm lang und hatte einen Durchmesser von ungefähr 0,2 cm. Natriumchlorid wurde zu den pharmazeutischen Implantaten in einer Menge von 5 Prozent zugegeben. 9 zeigt erneut, dass die Zugabe von Natriumchlorid die Zerfallsrate des pharmazeutischen Implantats beschleunigt.

Claims

Pharmazeutisches Implantat, das in einem biologisch abbaubaren Polymer dispergierte Mikropartikel einer oder mehrerer Arzneien aufweist, wobei die Mikropartikel ausreichend assoziiert sind, um ohne vollständiges Verschmelzen des Polymers eine vorgegebene Form des Implantats für die leichte Verabreichung an ein Subjekt zur steuerbaren Freisetzung einer Arznei beizubehalten, und wobei sich das Implantat nach der Verabreichung in einzelne Mikropartikel zersetzt.
Pharmazeutisches Implantat nach Anspruch 1, wobei die Menge an Arznei zwischen 0,5 und 95 % (Gewicht/Gewicht) der Mikropartikel beträgt.
Pharmazeutisches Implantat nach Anspruch 1, wobei die Menge an Arznei zwischen 5 und 75 % (Gewicht/Gewicht) der Mikropartikel beträgt.
Pharmazeutisches Implantat nach Anspruch 1, wobei das biologisch abbaubare Polymer aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Polymeren von Milchsäure, Glykolsäure, Polyethylenglykolen, Poly(orthoestern), Polycaprolactonen und Copolymeren davon besteht.
Pharmazeutisches Implantat nach Anspruch 1, das weiterhin einen oder mehrere Zusatzstoffe aufweist.
Pharmazeutisches Implantat nach Anspruch 5, wobei der eine oder die mehreren Zusatzstoffe aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus biologisch abbaubaren Polymeren, Mannitol, Dextrose, Inositol, Sorbitol, Glukose, Laktose, Sukrose, Natriumchlorid, Kalziumchlorid, Aminosäuren, Magnesiumchlorid, Zitronensäure, Essigsäure, Apfelsäure, Phosphorsäure, Glucuronsäure, Gluconsäure, Polysorbat, Natriumacetat, Natriumzitrat, Natriumphosphat, Zinkstearat, Aluminiumstearat, Natriumcarbonat, Natriumbicarbonat, Natriumhydroxyd, Polyvinylpyrrolidonen, Polyethylenglykolen, Carboxymethylzellulosen, Methylzellulosen, Stärke und Mischungen davon besteht.
Pharmazeutisches Implantat nach Anspruch 1, wobei das Implantat eine zylindrische Form, einen Durchmesser zwischen ungefähr 0,5 und 5 mm und eine Länge zwischen ungefähr 0,5 und 10 cm aufweist.
Pharmazeutisches Implantat nach Anspruch 7, wobei das Implantat ein Durchmesser zwischen ungefähr 1 und 3 mm und eine Länge zwischen ungefähr 1 und 5 cm aufweist.
Verwendung eines pharmazeutischen Implantats, das in einem biologisch abbaubaren Polymer dispergierte Mikropartikel einer oder mehrerer Arzneien aufweist, wobei die Mikropartikel ausreichend assoziiert sind, um ohne vollständiges Verschmelzen des Polymers eine vorgegebene Form des Implantats beibehalten, und wobei das Implantat nach der Verabreichung zerfällt, bei der Herstellung eines Medikaments zur steuerbaren Freisetzung einer Arznei in einem Subjekt.
Verwendung nach Anspruch 9, wobei das Implantat intramuskulär oder subkutan verabreicht wird.
Verwendung nach Anspruch 10, wobei das Implantat chirurgisch oder unter Verwendung einer Implantiervorrichtung verabreicht wird.
Verwendung nach Anspruch 11, wobei die Implantiervorrichtung mit dem Implantat vorbefüllt ist.
Verfahren zum Herstellen eines pharmazeutischen Implantats für die steuerbare Freisetzung einer Arznei in einem Subjekt mit den Schritten: Anordnen von in einem biologisch abbaubaren Polymer dispergierten Mikropartikeln einer oder mehrerer Arzneien in einer Formzone, die durch einen Behälter definiert wird, der ein oberes und ein unteres Ende aufweist, wobei das obere Ende eine Öffnung aufweist, um es den Mikropartikeln und einem Fluid zu erlauben, in die Formzone eingeführt zu werden, wobei das untere Ende mit einer Dichtung abgedeckt ist, die die Mikropartikel daran hindert, aus der der Formzone auszutreten, die es jedoch Gasen und Fluiden erlaubt, aus der Formzone auszutreten; Hinzugeben eines Fluids zu dem oberen Ende der Formzone in einer ausreichenden Menge, um die Mikropartikel gleichmäßig zu benetzen, um die Adhäsion der Mikropartikel zu erhöhen; Aufbringen eines Drucks auf das obere Ende der Formzone, um die Mikropartikel zu kompaktieren und um die Mikropartikel ausreichend zu assoziieren, so dass sie die Form der Formzone ohne vollständiges Verschmelzen des Polymers beibehalten; Entfernen der kompaktierten Mikropartikel aus der Formzone in der Form des Implantats; und Trocknen der kompaktierten Mikropartikel, um ein pharmazeutisches Implantat bereitzustellen, das sich in einzelne Mikropartikel zersetzt, nachdem das Implantat an ein Subjekt verabreicht wurde.
Verfahren nach Anspruch 13, wobei das untere Ende der Formzone angepasst ist, um ein Vakuum aufzunehmen, und das Verfahren weiterhin den Schritt des Aufbringens eines Vakuums auf das untere Ende der Formzone aufweist, nachdem das Fluid zugegeben wurde, um die Mikropartikel gleichmäßig mit dem Fluid zu benetzen.
Verfahren nach Anspruch 13, wobei das Vakuum einen reduzierten Druck zwischen ungefähr 2 und 50 Zoll Quecksilbersäule erzeugt.
Verfahren nach Anspruch 13, das weiterhin das Kombinieren der Mikropartikel mit einem oder mehreren Zusatzstoffen aufweist, um eine Mischung auszubilden, bevor die Mischung in der Formzone angeordnet wird.
Verfahren nach Anspruch 16, wobei die Zusatzstoffe aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus biologisch abbaubaren Polymeren, Mannitol, Dextrose, Inositol, Sorbitol, Glukose, Laktose, Sukrose, Natriumchlorid, Kalziumchlorid, Aminosäuren, Magnesiumchlorid, Zitronensäure, Essigsäure, Apfelsäure, Phosphorsäure, Glucuronsäure, Gluconsäure, Polysorbat, Natriumacetat, Natriumzitrat, Natriumphosphat, Zinkstearat, Aluminiumstearat, Natriumcarbonat, Natriumbicarbonat, Natriumhydroxyd, Polyvinylpyrrolidonen, Polyethylenglykolen, Carboxymethylzellulosen, Methylzellulosen, Stärke und Mischungen davon besteht.
Verfahren nach Anspruch 16, wobei der Zusatzstoff in einer Menge zwischen ungefähr 0,05 % (Gewicht/Gewicht) und 75 % (Gewicht/Gewicht) des Implantats vorliegt.
Verfahren nach Anspruch 13, wobei das Fluid in einer Menge zwischen ungefähr 20 % (Volumen/Gewicht) und 200 % (Volumen/Gewicht) des Gewichts der Mikropartikel zugegeben wird.
Verfahren nach Anspruch 13, wobei das Fluid ein oder mehrere Fluide ist, die aus der Gruppe ausgewählt werden, welche aus Wasser, Ethanol, Methanol und Heptan besteht.
Verfahren nach Anspruch 13, das weiterhin das Zugeben eines gelösten Stoffs zu dem einen oder den mehreren Fluiden aufweist.
Verfahren nach Anspruch 21, wobei der gelöste Stoff aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus Mannitol, Salzen, Polyethylenglykol, Säuren, Basen und Mischungen davon besteht.
Verfahren nach Anspruch 13, wobei die kompaktierten Mikropartikel bei einer Temperatur zwischen ungefähr 50 °C und 40 °C getrocknet werden.
Verfahren nach Anspruch 23, das weiterhin das Trocknen der kompaktierten Mikropartikel unter reduziertem Druck aufweist.
Verfahren nach Anspruch 23, das weiterhin das Trocknen der kompaktierten Mikropartikel in der Anwesenheit eines Trockenmittels aufweist.
Verfahren nach Anspruch 13, wobei der Druck zwischen ungefähr 1 kg/cm² und 1000 kg/cm² beträgt und für zwischen ungefähr 1 s und 10 min aufgebracht wird.
Verfahren nach Anspruch 13, wobei das obere Ende der Formzone ausgebildet ist, um einen Stößel aufzunehmen, und wobei der Druck unter Verwendung des Stößels aufgebracht wird.
Verfahren zum Herstellen eines pharmazeutischen Implantats für die steuerbare Freisetzung einer Arznei in einem Subjekt mit den Schritten: Kombinieren von in einem biologisch abbaubaren Polymer dispergierten Mikropartikeln einer oder mehrerer Arzneien mit einem Fluid, um ein nasses Granulat auszubilden; Anordnen des nassen Granulats in einer Formzone, die durch einen Behälter definiert wird, der ein oberes Ende und ein unteres Ende aufweist, wobei es das obere Ende dem nassen Granulat erlaubt, in die Formzone eingeführt zu werden, und wobei das untere Ende verhindert, dass die Mikropartikel aus der Formzone austreten, aber Gasen und Fluiden erlaubt, aus der Formzone auszutreten; Aufbringen eines Drucks auf das obere Ende der Formzone, um die Mikropartikel zu kompaktieren und um die Mikropartikel ausreichend zu assoziieren, so dass sie ohne vollständiges Verschmelzen des Polymers die Form der Formzone beibehalten; Entfernen der kompaktierten Mikropartikel aus der Formzone in der Form des Implantats; und Trocknen der kompaktierten Mikropartikel, um ein pharmazeutisches Implantat bereitzustellen, das sich in einzelne Mikropartikel zersetzt, nachdem das Implantat an ein Subjekt verabreicht wurde.
Verfahren nach Anspruch 28, das weiterhin den Schritt des Kombinierens des nassen Granulats mit einem oder mehreren Zusatzstoffen aufweist, bevor das nasse Granulat in der Formzone angeordnet wird.
Verfahren nach Anspruch 29, wobei die Zusatzstoffe aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus biologisch abbaubaren Polymeren, Mannitol, Dextrose, Inositol, Sorbitol, Glukose, Laktose, Sukrose, Natriumchlorid, Kalziumchlorid, Aminosäuren, Magnesiumchlorid, Zitronensäure, Essigsäure, Apfelsäure, Phosphorsäure, Glucuronsäure, Gluconsäure, Polysorbat, Natriumacetat, Natriumzitrat, Natriumphosphat, Zinkstearat, Aluminiumstearat, Natriumcarbonat, Natriumbicarbonat, Natriumhydroxyd, Polyvinylpyrrolidonen, Polyethylenglykolen, Carboxymethylzellulosen, Methylzellulosen, Stärke und Mischungen davon besteht.
Verfahren nach Anspruch 29, wobei der Zusatzstoff in einer Menge zwischen ungefähr 0,05 % (Gewicht/Gewicht) und 75 % (Gewicht/Gewicht) des Implantats vorliegt.
Verfahren nach Anspruch 28, wobei das Fluid in einer Menge zwischen ungefähr 20 % ' (Volumen/Gewicht) und 200 % (Volumen/Gewicht) des Gewichts der Mikropartikel zugegeben wird.
Verfahren nach Anspruch 28, wobei das Fluid eines oder mehrere Fluide ist, die aus der Gruppe ausgewählt werden, welche aus Wasser, Ethanol, Methanol und Heptan besteht.
Verfahren nach Anspruch 28, das weiterhin das Zugeben eines gelösten Stoffs zu dem einen oder mehreren Fluiden aufweist.
Verfahren nach Anspruch 34, wobei der gelöste Stoff aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Mannitol, Salzen, Polyethylenglkol, Säuren, Basen und Mischungen davon besteht.
Verfahren nach Anspruch 28, wobei der Druck zwischen ungefähr 1 kg/cm² und 1000 kg/cm² beträgt und für zwischen 1 s und 10 min aufgebracht wird.
Verfahren nach Anspruch 28, wobei die kompaktierten Mikropartikel bei einer Temperatur zwischen ungefähr 15 °C und 40 °C getrocknet werden.
Verfahren nach Anspruch 37, das weiterhin das Trocknen der kompaktierten Mikropartikel unter reduziertem Druck aufweist.
Verfahren nach Anspruch 37, das weiterhin das Trocknen der kompaktierten Mikropartikel in der Anwesenheit eines Trockenmittels aufweist.
Verfahren nach Anspruch 28, wobei das obere Ende der Formzone ausgebildet ist, um einen Stößel aufzunehmen, und Druck unter Verwendung eines Stößels aufgebracht wird.