DE60130544T2 - Embolische zusammensetzungen - Google Patents

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Description

  • Hintergrund der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Zusammensetzungen zur Verwendung in Emboliemitteln. Genauer gesagt betrifft die Erfindung Zusammensetzungen, die vernetzbare Makromonomere (hierin als Makromere bezeichnet) umfassen, die zur Embolisierung nützliche Hydrogele bilden.
  • Emboliemittel sind für eine Reihe von Bioanwendungen wirksam, wie z. B. zum Verschließen von Blutgefäßen, Verschließen von anderen Körperhohlräumen, wie z. B. Eileitern, zum Füllen von Aneurysmasäcken, Schließen von Arterien sowie zum Schließen von Punkturen. Die Embolisierung von Blutgefäßen wird aus verschiedenen Gründen durchgeführt, z. B. um den Blutfluss zu Tumoren, etwa in der Leber, zu reduzieren und Atrophie derselben zu fördern, um den Blutfluss zu einem Gebärmutterfibrom zu reduzieren und dessen Atrophie zu induzieren, zur Behandlung von Gefäßmissbildungen, wie z. B. arteriovenösen Missbildungen (AVM) und arteriovenösen Fisteln (AVF), zum Schließen von Endoleaks in Aneurysmasäcke, um unkontrollierte Blutungen zu stoppen oder um Blutungen vor einem chirurgischen Eingriff zu lindern.
  • Eine gynäkologische Embolotherapie kann aus verschiedenen Gründen durchgeführt werden, wie z. B. zur Behandlung von Gebärmutterfibromen, zur Behandlung von nach der Entbindung oder einem Kaiserschnitt auftretenden Blutungen, zur Behandlung von postoperativen vaginalen Blutungen, zur Verhinderung und/oder Behandlung von Blutungen aufgrund einer ektopischen Schwangerschaft, prophylaktisch vor einer Myomektomie und bei Entbindungspatientinnen mit hohem Blutungsrisiko, wie z. B. Patientinnen mit Placenta praevia, Placenta accreta, Gebärmutterfibromen und bei Fetaltod von Zwillingen.
  • Abdominale Aortenaneurysmen (AAA) und thorakale Aortenaneurysmen (TAA) sind relativ seltene, aber oft tödliche Erkrankungen. Operationen am offenen Herzen, hauptsächlich unter Einsatz von Klammern oder Ligaturverfahren, sind die herkömmlichen Behandlungsformen zur Behandlung von AAA und TAA. Endovaskuläre Verfahren, d. h. das Einsetzen eines Stentgrafts an der Stelle des Aneurysmas, sind heute weiter verbreitet. Die derzeit verfügbaren Stentgraftprodukte sind jedoch nicht gut an die unvorhersehbare und einzigartige Anatomie von Aneurysmen und die diese umgebenden Gefäßen angepasst. Aus verschiedenen Gründen, wie z. B. Versorgungsgefäße, die in den Sack führen, Abstände zwischen dem Stentgraft und der Gefäßwand oder Löcher in der Wand des Stentgrafts, treten oft als Endoleaks bezeichnete Einflussstellen auf, die in den Aneurysmasack führen. Solche Endoleaks können Druck in dem Aneurysmasack hervorrufen, wodurch das Aneurysma verstärkt wird sich weiter ausbreitet und eine Ruptur verursacht werden kann. Verschiedene Emboliematerialien, umfassend die oben angeführten Vorrichtungen und Materialien, werden in dem Aneurysmasack platziert, um eine Thrombose hervorzurufen oder den Aneurysmasack auf andere Weise abzudichten, um das Endoleak zu schließen. Emboliematerialien werden auch zum Verschließen von Versorgungsgefäßen, die in den Sack führen, eingesetzt. Die WO 00/56380 von Micro Therapeutics, Inc. offenbart die Verwendung von ausfallenden Polymeren und Präpolymeren, wie z.B. Cyanoacrylat, zum Verschließen von Endoleaks.
  • Chemoembolisierungstherapie bezieht sich, wie hierin verwendet, auf die Kombination der Bereitstellung einer mechanischen Blockade und der in hohem Maße örtlich begrenzten In-situ-Verabreichung von chemotherapeutischen Wirkstoffen. Bei der Behandlung von festen Tumoren dienen die chemotherapeutischen Wirkstoffe als Zusatzstoff zu dem Embolisierungsverfahren. Eine bekannte klinische Praxis besteht im Vermischen von chemotherapeutischen Wirkstoffen mit embolischen PVA-Teilchen, um die Arzneimittel den Tumorstellen zuzuführen. Durch diese Art der regionalen Therapie kann die Behandlung örtlich auf die Stelle begrenzt werden, an der sich der Tumor befindet, wodurch die therapeutische Dosis niedriger angesetzt werden kann als die wirksame systemische Dosis, wodurch wiederum mögliche Nebenwirkungen und Schädigungen von gesundem Gewebe reduziert werden können. Da das chemotherapeutische Arzneimittel jedoch mit den Perlen suspendiert ist, gibt es keine oder nur kaum Langzeitfreisetzung.
  • Bei einer Art von Emboliemitteln, die herkömmlicherweise zum Verschließen von Gefäßen eingesetzt wird, handelt es sich um Polyvinylalkohol-(PVA-)Teilchen. Diese Teilchen sind nicht kugelförmig und weisen weder eine einheitliche Größe noch eine einheitliche Form auf. Die Teilchen werden über einen Katheter in das Gefäß stromauf von der gewünschten Platzierungsstelle zugeführt. Die Probleme, die in Zusammenhang mit den derzeit verfügbaren PVA-Embolieteilchen auftreten, umfassen die Rekanalisierung des Gefäßes, was Nachsorgemaßnahmen erforderlich macht, das Erfordernis umfassenden Vermischens, um die Teilchen während der Injektion in Suspension zu halten, langsame Injektionszeiten und das Blockieren des Katheters aufgrund des hohen Reibungskoeffizienten (aufgrund der unregelmäßigen Form und Größe der Teilchen) sowie das Auftreten von Entzündungen. Weitere Nachteile des Einsatzes der derzeit verfügbaren PVA-Embolisierungsteilchen umfassen die fehlende Möglichkeit zu steuern, wo die Teilchen letztendlich abgelagert werden, was wiederum auf die unregelmäßige Größe derselben zurückzuführen ist. Einige Teilchen können sich während der Verabreichung weiter stromab bewegen und sich an einem Punkt in dem Gefäß anlagern, der stromab der gewünschten Embolisierungsstelle liegt. Einige Teilchen können sich auch zu einem späteren Zeitpunkt ablösen und sich stromab bewegen.
  • Ein weiteres Problem in Zusammenhang mit den derzeit verfügbaren PVA-Embolieteilchen besteht darin, dass sie im Allgemeinen unter Einsatz eines Aldehyds, wie z. B. Glutaraldehyd, hergestellt werden. Solche Teilchen müssen vor deren Einsatz extrahiert werden, und das Endprodukt kann Aldehydanteile enthalten.
  • BioSphere Medical, Inc. vertreibt mit Schweinegelatine imprägnierte Mikrokügelchen aus Acrylpolymer für Embolisierungsverfahren. Ein offensichtlicher Nachteil dieses Produkts besteht darin, dass es bei Patienten, die in Bezug auf Kollagen oder Gelatine empfindlich sind, eine Immunreaktion hervorrufen kann.
  • Andere Arten embolischer Materialien, die eingesetzt werden, umfassen feste Strukturen, wie z. B. metallische Mikrospiralen, aufblasbare Ballons und aufweitbare Materialien, wie z. B. vorgeformte feste Polymere und PVA-Schwämme, die auf Tempera tur ansprechen. Die Verwendung von Mikrospiralen und Ballons ist auf die Verwendung in größeren Gefäßen beschränkt, wobei eine Tendenz zur Rekanalisierung besteht. Extrusionsverfahren werden ebenfalls eingesetzt, um extrudierte Polymere der gewünschten Stelle zuzuführen.
  • Es wurden auch flüssige Emboliemittel entwickelt, die über einen Katheter oder mittels einer Spritze der gewünschten Stelle zugeführt werden, wo sie sich verfestigen und einen festen Pfropfen oder eine feste Masse bilden. Polymere, die auf Temperatur reagieren, wurden wie in der WO 00/45868 der University of California beschrieben als Emboliemittel vorgeschlagen. Diese Polymere sind bei ihrer Zufuhr an die gewünschte Stelle flüssig und härten als Reaktion auf die höhere Temperatur im Körper aus.
  • Bei einer weiteren Art flüssiger Emboliemittel handelt es sich um Zusammensetzungen, die ein Polymer in einem organischen Lösungsmittel enthalten, wobei das Polymer ausfällt, wenn das Lösungsmittel durch die Körperflüssigkeiten auf wässriger Basis verdrängt wird. Siehe z. B. US-Patent Nr. 6.051.607 an Greff und US-Patent Nr. 5.925.683 an Park. Ein Nachteil solcher Produkte besteht darin, dass das Polymer während der Zeit, in der das Lösungsmittel verdrängt wird, in flüssiger Form verbleibt. Es besteht die Möglichkeit, dass das Lösungsmittel aus dem Zentrum der Polymermasse nicht vollständig verdrängt wird, wodurch eine Masse mit einer festen Hülle und einem flüssigen Kern entsteht. Die Lösungsmittelkonzentration zum Zeitpunkt der Injektion kann auf einen Wert ansteigen, bei dem kleine Fäden von nicht verfestigtem Polymermaterial von der Polymermasse abgetrennt werden und im Blutkreislauf davongetragen werden, wodurch sie Verschlüsse an unerwünschten Gefäßstellen hervorrufen können. Weiters wird der Katheter, der zur Zufuhr des Polymer/Lösungsmittel-Gemischs eingesetzt wird, üblicherweise vor dem Einsatz mit Lösungsmittel gespült. Dies muss mit großer Sorgfalt erfolgen, um durch das Lösungsmittel verursachte Gefäßschädigungen zu vermeiden.
  • Bei einer weiteren Art flüssiger Emboliemittel handelt es sich um Monomere, wie z. B. Cyanoacrylat, die polymerisieren, wenn sie Blut ausgesetzt werden. Siehe z. B. US-Patent Nr. 6.037.366 an Krall et al. und WO 00/56370 von Micro Therapeutics, Inc. Es ist schwierig, das herkömmliche Emboliematerial des Cyanoacrylat-Typs an der Stelle des Aneurysmas zu injizieren, da es in dem Blutgefäß rasch durch Polymerisieren aushärtet. Das Material kann äußerst haftfähig sein, und ein Katheter, der zur Zufuhr des Materials in ein Blutgefäß eingeführt wird, muss nach Beendigung der Injektion des Materials an der Stelle der Erkrankung mit einem Zug herausgezogen werden, um zu verhindern, dass der Katheter an dieser Stelle haften bleibt. Das Material ist demnach nicht leicht zu handhaben. Die Injektion kann, auch wenn der Verschluss unvollständig ist, nicht wiederholt werden. Dieses Emboliematerial ist weiters insofern nachteilig, als dass es die Wand des Blutgefäßes stark reizen und somit eine starke Entzündungsreaktion hervorrufen kann.
  • WO 00/09190 an Incept LLC offenbart Emboliemittel aus zwei oder mehreren flüssigen Polymeren, die bei Kombination vernetzen. Die Komponenten können in situ an der gewünschten Embolisierungsstelle kombiniert werden.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die Erfindung betrifft Emboliezusammensetzungen, die Makromere mit einem Polymerrückgrat, das Einheiten mit 1,2-Diol- und/oder 1,3-Diolstruktur aufweist. Solche Polymere umfassen Polyvinylalkohol (PVA) und hydrolysierte Copolymere von Vinylacetat, beispielsweise Copolymere mit Vinylchlorid, N-Vinylpyrrolidon etc. Das Polymerrückgrat enthält Seitenketten mit vernetzbaren Gruppen und gegebenenfalls anderen modifizierenden Gruppen. Bei Vernetzung bilden die Makromere Hydrogele, die vorteilhafterweise als Emboliemittel eingesetzt werden können, die Hohlräume und Zwischenräume blockieren und füllen.
  • Ein erster Aspekt der vorliegenden Erfindung stellt die Verwendung eines Makromers mit einem Polymerrückgrat, das Einheiten mit 1,2-Diol- oder 1,3-Diolstruktur und zumindest zwei Seitenketten mit vernetzbaren Gruppen umfasst, zur Herstellung einer Emboliezusammensetzung bereit.
  • Ein zweiter Aspekt der vorliegenden Erfindung stellt eine Emboliezusammensetzung bereit, die Hydrogelmikrokügelchen umfasst, die aus den Makromeren mit einem Polymerrückgrat gebildet werden, das Einheiten mit 1,2-Diol- oder 1,3-Diolstruktur und zumindest zwei Seitenketten mit vernetzbaren Gruppen umfasst, bei denen es sich um olefinisch ungesättigte Gruppen handelt, wobei die Makromere durch radikalische Polymerisation zur Bildung eines Hydrogels vernetzt werden, bevor die Zusammensetzung an der gewünschten Embolisierungsstelle oder stromauf davon zugeführt wird.
  • Ein dritter Aspekt der vorliegenden Erfindung stellt eine Zusammensetzung, die Makromere mit einem Polymerrückgrat umfasst, das Einheiten mit 1,2-Diol- oder 1,3-Diolstruktur und zumindest zwei Seitenketten mit vernetzbaren Gruppen umfasst, bei denen es sich um olefinisch ungesättigte Gruppen handelt, zur Verwendung in einem Embolisierungsverfahren bereit, wobei die Zusammensetzung an der gewünschten Embolisierungsstelle oder stromauf von dieser zugeführt wird und die Makromere dann durch radikalische Polymerisation zu einem Hydrogel vernetzt werden.
  • Ein vierter Aspekt der vorliegenden Erfindung stellt eine Emboliezusammensetzung bereit, die Makromere mit einem Polymerrückgrat umfasst, das Einheiten mit 1,2-Diol- oder 1,3-Diolstruktur und zumindest zwei Seitenketten mit vernetzbaren Gruppen umfasst, die durch redoxinitiierte radikalische Polymerisation vernetzbar sind, wobei die Zusammensetzung eine erste Komponente, die ein Reduktionsmittel umfasst, und eine zweite Komponente umfasst, die ein Oxidationsmittel umfasst, wobei die Makromere in einer der oder beiden Komponenten vorhanden sind und die erste und die zweite Komponente mit einem Mikrokatheter zugeführt werden können.
  • Die Emboliezusammensetzung kann für eine Reihe verschiedener Anwendungen eingesetzt werden, wie z. B. das Verschließen von Gefäßen zur Behandlung von Tumoren und Fibromen, das Verschließen von Gefäßmissbildungen, wie z. B. arteriovenösen Missbildungen (AVM), das Verschließen des linken Herzohrs, das Füllen von Aneurysmasäcken, zum Abdichten von Endoleaks, zum Verschließen von Arte rien und Punkturen sowie zum Verschließen von anderen Hohlorganen, wie z. B. Eileitern, wobei die Anwendungen nicht auf die hier angeführten beschränkt sind.
  • In einer Ausführungsform bildet die Emboliezusammensetzung einen permanenten Verschluss oder eine Masse. In einer anderen Ausführungsform bildet die Emboliezusammensetzung einen vorübergehenden oder reversiblen (die Bezeichnungen "vorübergehend" und "reversibel" werden hierin synonym verwendet) Verschluss oder eine Masse. Ein vorübergehender Verschluss kann beispielsweise bei der Behandlung von Tumoren wünschenswert sein, um eine Rekanalisierung und erneute Anwendung eines chemotherapeutischen Wirkstoffs auf den Tumor zu ermöglichen. Ein weiteres Beispiel für einen Fall, in dem ein vorübergehender Verschluss wünschenswert sein kann, ist der Einsatz der Emboliezusammensetzung zur vorübergehenden Sterilisation. Ein vorübergehender Verschluss kann durch den Einsatz einer vollständig oder teilweise biologisch abbaubaren Emboliezusammensetzung oder einer Zusammensetzung erfolgen, die sich in Reaktion auf eine bestimmte hergestellte Bedingungen, wie z. B. eine Temperatur- oder pH-Veränderung, zersetzt. Der Verschluss kann auch unter Einsatz von Vorrichtungen zur Rekanalisierung aufgehoben werden.
  • Die Verfahren zum Einsatz der Emboliezusammensetzungen, wie z. B. flüssiger Emboliemittel, kann nach Bedarf die Zufuhr der Makromere an die gewünschte Embolisierungsstelle oder stromauf davon unter Einsatz einer Zufuhrvorrichtung, wie z. B. eines Katheters oder einer Spritze, umfassen. Die Makromere werden dann, im Allgemeinen wenn sie einem Vernetzungsinitiator ausgesetzt werden, zu einem Hydrogel vernetzt. In einer Ausführungsform werden die Makromere vor der Verabreichung in einer bioverträglichen Lösung gelöst. In einer Ausführungsform werden die Makromere dem Vernetzungsinitiator vor der Verabreichung an der gewünschten Embolisierungsstelle ausgesetzt.
  • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • Die Bezeichnungen "embolisch" oder "embolisierend" beziehen sich auf eine Zusammensetzung oder ein Mittel, das in einen Raum, einen Hohlraum oder den Hohlraum eines Blutgefäßes oder ähnlicher Durchgänge eingeführt wird und den Raum oder Hohlraum teilweise oder vollständig füllt und das Hohlorgan teilweise oder vollständig verschließt. Eine Emboliezusammensetzung kann beispielsweise zum Verschließen eines Gefäßes eingesetzt werden, das zu einem Tumor oder Fibrom führt, zum Verschließen einer Gefäßmissbildung, wie z. B. einer arteriovenösen Missbildung (AVM), zum Verschließen des linken Herzohrs, als Füllstoff für Aneurysmasäcke, zum Verschließen von Endoleaks, Arterien und Punkturen sowie zum Verschließen anderer Hohlorgane, wie z. B. eines Eileiters.
  • Die Bezeichnung "Hohlorgan" bezieht sich, wie hierin verwendet, auf verschiedene Hohlorgane oder Gefäße im Körper, wie z. B. Venen, Arterien, Gedärme, Eileiter, Luftröhre und dergleichen.
  • Die Erfindung betrifft Emboliezusammensetzungen, die Makromere mit einem Polymerrückgrat umfassen, das Einheiten mit 1,2-Diol- und/oder 1,3-Diolstruktur und zumindest zwei Seitenketten mit vernetzbaren Gruppen und gegebenenfalls Seitenketten mit modifizierenden Gruppen umfassen. Die Makromere bilden, wenn sie vernetzt werden, ein Hydrogel. In einer Ausführungsform werden die Emboliezusammensetzungen als flüssige Emboliemittel eingesetzt, d. h. dass die Zusammensetzung vor der vollständigen Vernetzung der Makromere verabreicht wird. In einer anderen Ausführungsform werden die Emboliezusammensetzungen als vorgeformte vernetzte Hydrogelartikel eingesetzt. Die Emboliezusammensetzungen können auch als Kombination aus flüssigen und vorgeformten Zusammensetzungen eingesetzt werden.
  • Die Emboliezusammensetzungen können aufgrund einer Reihe von Faktoren sehr einfach und effizient hergestellt werden. Zunächst sind die Ausgangsmaterialien, wie z. B. Polyhydroxypolymerrückgrate, kostengünstig erhältlich oder herstellbar. Zwei tens sind die Makromere stabil, so dass sie einer umfassenden Reinigung unterzogen werden können. Die Vernetzung kann deshalb unter Einsatz eines hochreinen Makromers erfolgen, das im Wesentlichen keine nichtpolymerisierten Komponenten enthält. Weiters kann das Vernetzen in rein wässrigen Lösungen erfolgen. Es ist kein Aldehyd erforderlich.
  • I. Die Emboliezusammensetzungen
  • Das Makromerrückgrat
  • Die Makromere weisen ein Polymerrückgrat auf, das Einheiten mit 1,2-Diol- oder 1,3-Diolstruktur umfasst, wie z. B. Polyhydroxypolymere. Polyvinylalkohol (PVA) oder Vinylalkoholcopolymere enthalten beispielsweise ein 1,3-Diol-Gerüst. Das Rückgrat kann auch Hydroxylgruppen in Form von 1,2-Glykolen, wie z. B. Copolymereinheiten von 1,2-Dihydroxyethylen, enthalten. Diese können beispielsweise durch alkalische Hydrolyse von Vinylacetat-Vinylencarbonat-Copolymeren erhalten werden. Es können auch andere polymere Diole, wie z. B. Saccharide, eingesetzt werden.
  • Zusätzlich dazu können die Makromere auch kleine Anteile, beispielsweise bis zu 20%, vorzugsweise bis zu 5%, von Comonomereinheiten aus Ethylen, Propylen, Acrylamid, Methacrylamid, Dimethacrylamid, Hydroxyethylmethacrylat, Alkylmethacrylaten, Alkylmethacrylaten, die mit hydrophilen Gruppen, wie z. B. Hydroxyl-, Carboxyl- oder Aminogruppen, substituiert sind, Methylacrylat, Ethylacrylat, Vinylpyrrolidon, Hydroxyethylacrylat, Allylalkohol, Styrol, Polyalkylenglykolen oder ähnlichen, üblicherweise eingesetzten Comonomeren enthalten.
  • Polyvinylalkohole, die als Makromerrückgrat eingesetzt werden können, umfassen im Handel erhältlichen PVA, beispielsweise Vinol® 107 von Air Products (MG 22.000 bis 31.000, 98 bis 98,8% hydrolysiert), Polysciences 4397 (MG 25.000, 98,5% hydrolysiert), BF 14 von Chan Chun, Elvanol® 90-50 von Du Pont und UF-120 von Unitika. Weitere Hersteller umfassen beispielsweise Nippon Gohsei (Gohsenol®), Monsanto (Gelvatol®), Wacker (Polyviol®), Kuraray, Deriki und Shin-Etsu. In manchen Fällen ist es vorteilhaft, Mowiol®-Produkte von Hoechst einzusetzen, insbesondere jene der Typen 3-83, 4-88, 4-98, 6-88, 6-98, 8-88, 8-98, 10-98, 20-98, 26-88 und 40-88.
  • Es ist auch möglich, Copolymere von hydrolysiertem oder teilweise hydrolysiertem Vinylacetat einzusetzen, die beispielsweise als hydrolysiertes Ethylen-Vinylacetat (EVA) oder Vinylchlorid-Vinylacetat, N-Vinylpyrrolidon-Vinylacetat und Maleinsäureanhydrid-Vinylacetat erhältlich sind. Wenn das Makromerrückgrat beispielsweise aus Vinylacetat- und Vinylpyrrolidon-Copolymeren besteht, ist es wiederum möglich, im Handel erhältliche Copolymere einzusetzen, beispielsweise die handelsüblichen Produkte, die unter dem Namen Luviskol® von BASF erhältlich sind. Spezielle Beispiele umfassen Luviskol VA 37 HM, Luviskol VA 37 E und Luviskol VA 28. Wenn es sich bei dem Makromerrückgrat um Polvinylacetate handelt, ist Mowilith 30 von Hoechst besonders geeignet.
  • Polyvinylalkohole, die wie hierin beschrieben derivatisiert sein können, weisen ein Molekulargewicht von zumindest etwa 2.000 auf. Als Obergrenze kann der PVA ein Molekulargewicht von bis zu 1.000.000 aufweisen. Vorzugsweise weist der PVA ein Molekulargewicht von bis zu 300.000 auf, noch bevorzugter bis zu etwa 130.000 und besonders bevorzugt von bis zu etwa 60.000 Der PVA weist üblicherweise eine Poly(2-hydroxy)ethylen-Struktur auf. Der gemäß vorliegender Offenbarung derivatisierte PVA kann jedoch auch Hydroxygruppen in Form von 1,2-Glykolen umfassen.
  • Bei dem PVA-System kann es sich um vollständig hydrolysierten PVA, worin alle Struktureinheiten CH2-CH(OH) sind, oder teilweise hydrolysierten PVA mit variierenden Anteilen (1% bis 25%) an seitenständigen Estergruppen handeln. PVA mit seitenständigen Estergruppen weist Struktureinheiten der CH2-CH(OR)-Struktur auf, worin R einer COCH3-Gruppe oder einem längeren Alkyl entspricht, solange die Wasserlöslichkeit des PVA erhalten bleibt. Die Estergruppen können auch mit Acetaldehyd- oder Butyraldehydacetalen substituiert sein, die dem PVA ein gewisses Maß an Hydrophobie und Festigkeit verleihen. Für eine Anwendung, die einen oxida tionsstabilen PVA erfordert, kann der im Handel erhältliche PVA mittels NalO4-KMnO4-Oxidation aufgebrochen werden, um PVA mit einem niedrigeren Molekulargewicht (2.000 bis 4.000) zu erhalten.
  • Der PVA wird durch basische oder saure, teilweise oder vollständige Hydrolyse von Polyvinylacetat hergestellt. In einer bevorzugten Ausführungsform umfasst der PVA weniger als 50% Vinylacetateinheiten, besonders bevorzugt weniger als etwa 25% Vinylacetateinheiten. Eine bevorzugte Menge an Restacetateinheiten in dem PVA beträgt, bezogen auf die Summe der Vinylalkoholeinheiten und der Acetateinheiten, etwa 3 bis 25%.
  • Vernetzbare Gruppen
  • Die Makromere weisen zumindest zwei Seitenketten mit vernetzbaren Gruppen auf. Die Bezeichnung Gruppe umfasst einzelne polymerisierbare Einheiten, wie z. B. ein Acrylat, sowie größere vernetzbare Regionen, wie z. B. Oligomer- oder Polymerregionen. Die Vernetzer sind vorzugsweise in einer Menge von etwa 0,01 bis 10 Milliäquivalenten Vernetzer pro g Rückgrat (mAqu./g), noch bevorzugter in einer Menge von etwa 0,05 bis 1,5 mÄqu./g, vorhanden. Die Makromere können mehr als eine Art von vernetzbaren Gruppen enthalten.
  • Die Seitenketten sind über Hydroxylgruppen des Polymerrückgrats gebunden. Vorzugsweise weisen die Seitenketten vernetzbare Gruppen auf, die über zyklische-Acetalbindungen an die 1,2-Diol- oder 1,3-Diolhydroxylgruppen gebunden sind.
  • Das Vernetzen der Makromere kann durch eine Reihe von Verfahren, wie z. B. physikalisches Vernetzen oder chemisches Vernetzen, erfolgen. Das physikalische Vernetzen umfasst Komplexbildung, Wasserstoffbindung, Desolvatation, Van-der-Waals-Wechselwirkungen und Ionenbindung, ist aber nicht darauf beschränkt. Chemisches Vernetzen kann durch eine Reihe von Verfahren erfolgen, wie z. B. Kettenreaktions-(Additions-)Polymerisation, Stufenreaktions-(Kondensations-)Polymerisation und weitere Verfahren zur Steigerung des Molekulargewichts von Polymeren/Oligomeren auf einen äußerst hohen Wert, ist aber nicht darauf beschränkt. Kettenreaktions-Polymerisationsverfahren umfassen radikalische Polymerisation (thermische Polymerisation, Photopolymerisation, Redoxpolymerisation, Atomübertragungspolymerisation etc.), kationische Polymerisation (umfassend Onium), anionische Polymerisation (umfassend Gruppenübertragungspolymerisation), bestimmte Arten der Koordinationspolymerisation, bestimmte Arten der Ringöffnungs- und Metathesepolymerisation etc., sind aber nicht darauf beschränkt. Stufenreaktionspolymerisationsverfahren umfassen alle Polymerisationsverfahren, die einer Stufenwachstumskinetik folgen, wie z. B. Reaktionen von Nucleophilen mit Elektrophilen, bestimmte Arten der Koordinationspolymerisation, bestimmte Arten der Ringöffnungs- und der Metathesepolymerisation etc., sind aber nicht darauf beschränkt. Weitere Verfahren zur Steigerung des Molekulargewichts von Polymeren/Oligomeren umfassen Polyelektrolytbildung, Pfropfung, ionisches Vernetzen etc., sind aber nicht darauf beschränkt.
  • Verschiedene vernetzbare Gruppen sind Fachleuten auf dem Gebiet der Erfindung bekannt und können in Abhängigkeit davon eingesetzt werden, welche Art von Vernetzung gewünscht wird. Hydrogele können beispielsweise durch die ionische Wechselwirkung von zweiwertigen Metallkationen (wie z. B. Ca+2 und Mg+2) mit ionischen Polysacchariden, wie z. B. Alginaten, Xanthanlösungen, Naturkautschuk, Agar, Agarose, Karrageen, Fucoidan, Furcelleran, Laminaran, Hypnea, Eucheuma, Gummiarabicum, Ghatti-Gummi, Karaya-Gummi, Tragantgummi, Johannisbrotgummi, Arabinogalactan, Pectin und Amylopectin, gebildet werden. Multifunktionelle kationische Polymere, wie z. B. Poly(I-lysin), Poly(allylamin), Poly(ethylenimin), Poly(guanidin), Poly(vinylamin), die eine Vielzahl von funktionellen Aminogruppen entlang des Rückgrats aufweisen, können eingesetzt werden, um weitere ionische Vernetzungen zu induzieren.
  • Hydrophobe Wechselwirkungen sind oft in der Lage, physikalische Verhakungen, insbesondere in Polymeren, zu induzieren, die eine Steigerung der Viskosität, der Ausfällung oder des Erstarrens von Polymerlösungen induzieren. Block- und Pfropfcopolymere von wasserlöslichen und wasserunlöslichen Polymeren weisen solche Wirkungen auf, wie z. B. Poly(oxyethylen)-Poly(oxypropylen)-Blockcopolymere, Copolymere von Poly(oxyethylen) mit Poly(styrol), Poly(caprolacton), Poly(butadien) etc.
  • Lösungen anderer synthetischer Polymere, wie z. B. Poly(N-alkylacrylamiden), bilden auch Hydrogele, die ein thermoreversibles Verhalten und bei Erwärmung schwache physikalische Vernetzung aufweisen. Ein wässriges 2-Komponenten-Lösungssystem kann so gewählt werden, dass die erste Komponente (unter anderem) aus Poly(acrylsäure) oder Poly(methacrylsäure) mit einem erhöhten pH von etwa 8-9 besteht und die andere Komponente (unter anderem) aus einer Poly(ethylenglykol)-Lösung mit saurem pH besteht, so dass die beiden Lösungen bei Kombination in situ aufgrund der physikalischen Vernetzung einen unmittelbaren Anstieg der Viskosität hervorrufen.
  • Es können auch andere Möglichkeiten zur Polymerisation der Makromere vorteilhafterweise bei Makromeren eingesetzt werden, die Gruppen enthalten, die eine Aktivität in Bezug auf funktionelle Gruppen aufweisen, wie z. B. Amine, Imine, Thiole, Carboxyle, Isocyanate, Urethane, Amide, Thiocyanate, Hydroxyle etc., die auf natürliche Weise in, auf oder um Gewebe vorhanden sein können. Alternativ dazu können solche funktionelle Gruppen gegebenenfalls in einigen Makromeren der Zusammensetzung bereitgestellt werden. In diesem Fall sind keine externen Polymerisationsinitiatoren erforderlich, und die Polymerisation erfolgt spontan, wenn zwei komplementäre reaktive funktionelle Gruppen, die Einheiten enthalten, an der Anwendungsstelle in Wechselwirkung treten.
  • Wünschenswerte vernetzbare Gruppen umfassen (Meth)acrylamid, (Meth)acrylat, Styryl, Vinylester, Vinylketon, Vinylether etc. Ethylenisch ungesättigte funktionelle Gruppen sind besonders zu bevorzugen.
  • Ethylenisch ungesättigte Gruppen können mittels radikalisch initiierter, wie z. B. durch Photoinitiation, Redoxinitiation und thermische Initiation initiierter, Polymerisation vernetzt werden. Systeme, die diese Initiationsmittel nutzen, sind Fachleuten auf dem Gebiet der Erfindung bekannt. In einer Ausführungsform wird ein zweiteiliges Redox system eingesetzt. Ein Teil des Systems enthält ein Reduktionsmittel, wie z. B. ein Eisen(II) enthaltendes Salz. Es können verschiedene Eisen(II) enthaltende Salze, wie z. B. Eisen(II)-gluconat-dihydrat, Eisen(II)-lactat-dihydrat oder Eisen(II)-acetat, eingesetzt werden. Die andere Hälfte der Lösung enthält ein Oxidationsmittel, wie z. B. Wasserstoffperoxid. Eine oder beide Redoxlösungen können das Makromer enthalten, oder es kann in einer dritten Lösung enthalten sein. Die beiden Lösungen werden zur Initiation der Vernetzung kombiniert.
  • Es können auch andere Reduktionsmittel eingesetzt werden, wie z. B. Kupfersalze, Cersalze, Cobaltsalze, Permanganat und Mangansalze, wobei die Reduktionsmittel nicht darauf beschränkt sind. Ascorbat kann beispielsweise als Coreduktionsmittel in einem System auf Eisen(II)-basis eingesetzt werden. Weitere Oxidationsmittel, die eingesetzt werden können, umfassen t-Butylhydroperoxid, t-Butylperoxid, Benzoylperoxid, Cumolperoxid etc., sind aber nicht darauf beschränkt.
  • Spezifische Makromere
  • Spezifische Makromere, die für die Verwendung in den Emboliezusammensetzungen geeignet sind, werden in den US-Patenten Nr. 5.508.317 , 5.665.840 , 5.807.927 , 5.849.841 , 5.932.674 , 5.936.489 und 6.011.077 offenbart.
  • In einer Ausführungsform werden Einheiten eingesetzt, die eine vernetzbare Gruppe enthalten, die insbesondere Formel I entspricht:
    Figure 00140001
    worin R ein unverzweigtes oder verzweigtes C1-C8-Alkylen oder ein unverzweigtes oder verzweigtes C1-C12-Alkan ist. Geeignete Beispiele für Alkylene umfassen Octylen, Hexylen, Pentylen, Butylen, Propylen, Ethylen, Methylen, 2-Propylen und 3-Pentylen. Vorzugweise weist das Niederalkylen R bis zu 6 und besonders bevorzugt bis zu 4 Kohlenstoffatome auf. Ethylen- und Butylengruppen sind besonders bevorzugt. Alkane umfassen insbesondere Methan, Ethan, n- oder Isopropan, n-, sec- oder tert-Butan, n- oder Isopentan, Hexan, Heptan oder Octan. Bevorzugte Gruppen enthalten 1 bis 4 Kohlenstoffatome, besonders bevorzugt 1 Kohlenstoffatom.
  • R1 ist Wasserstoff, ein C1-C8-Alkyl oder ein Cycloalkyl, wie z. B. Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl, und R2 ist Wasserstoff oder ein C1-C8-Alkyl, wie z. B. Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl. R1 und R2 sind vorzugsweise jeweils Wasserstoff.
  • R3 ist ein olefinisch ungesättigter, elektronenanziehender, copolymerisierbarer Rest mit bis zu 25 Kohlenstoffatomen. In einer Ausführungsform weist R3 folgende Struktur auf:
    Figure 00150001
    worin R4 folgende Gruppe ist, wenn n = 0 ist,
    Figure 00150002
    oder die folgende Brücke ist, wenn n = 1 ist;
    Figure 00150003
    R5 Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl, wie z. B. n-Butyl, n- oder Isopropyl, Ethyl oder Methyl, ist;
    n = 0 oder 1, vorzugsweise 0, ist; und
    R6 und R7 unabhängig voneinander Wasserstoff, ein unverzweigtes oder verzweigtes C1-C8-Alkyl, -Aryl oder -Cyclohexyl ist, wie z. B. eines der Folgenden: Octyl, Hexyl, Pentyl, Butyl, Propyl, Ethyl, Methyl, 2-Propyl, 2-Butyl oder 3-Pentyl. R6 ist vorzugsweise Wasserstoff oder die CH3-Gruppe, und R7 ist vorzugsweise eine C1-C4-Alkylgruppe. Wenn R6 und R7 ein Aryl sind, sind sie vorzugsweise Phenyl.
  • In einer anderen Ausführungsform ist R3 eine olefinisch ungesättigte Acylgruppe der Formel R8-CO-, worin R8 eine olefinisch ungesättigte, copolymerisierbare Gruppe mit 2 bis 24 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, besonders bevorzugt 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, ist. Der olefinisch ungesättigte, copolymerisierbare Rest R8 mit 2 bis 24 Kohlenstoffatomen ist vorzugsweise Alkenyl mit 2 bis 24 Kohlenstoffatomen, noch bevorzugter Alkenyl mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen und besonders bevorzugt Alkenyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie z. B. Ethenyl, 2-Propenyl, 3-Propenyl, 2-Butenyl, Hexenyl, Octenyl oder Decenyl. Die Gruppen Ethenyl und 2-Propenyl sind zu bevorzugen, so dass es sich bei der -CO-R8-Gruppe um den Acylrest von Acryl- oder Methacrylsäure handelt.
  • In einer anderen Ausführungsform, handelt es sich bei der R3-Gruppe um einen Rest der Formel -[CO-NH-(R9-NH-CO-O)q-R10-O]p-CO-R8 worin p und q = 0 oder 1 sind und
    R9 und R10 unabhängig voneinander Niederalkylen mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen,
    Arylen mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen, eine gesättigte, zweiwertige, cycloaliphatische Gruppe mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, Arylenalkylen oder Alkylenarylen mit 7 bis 14 Kohlenstoffatomen oder Arylenalkylenarylen mit 13 bis 16 Kohlenstoffatomen sind, und
    R8 wie oben definiert ist.
  • Das Niederalkylen R9 oder R10 weist vorzugsweise 2 bis 6 Kohlenstoffatomen auf und ist besonders bevorzugt unverzweigt. Geeignete Beispiele umfassen Propylen, Butylen, Hexylen, Dimethylethylen und besonders bevorzugt Ethylen.
  • Bei dem Arylen R9 oder R10 handelt es sich vorzugsweise um Phenylen, das unsubstituiert oder mit Niederalkyl oder Niederalkoxy substituiert ist, besonders bevorzugt 1,3-Phenylen oder 1,4-Phenylen oder Methyl-1,4-phenylen.
  • Bei einer gesättigten, zweiwertigen, cycloaliphatischen R9- oder R10-Gruppe handelt es sich vorzugsweise um Cyclohexylen oder ein Cyclohexylenniederalkylen, wie z. B. Cyclohexylenmethylen, das unsubstituiert oder mit einer oder mehreren Methylgruppen substituiert ist, wie z. B. Trimethylcyclohexylenmethylen, beispielsweise der zweiwertige Isophoronrest.
  • Bei der Aryleneinheit des Alkylenarylens oder Arylenalkylens R9 oder R10 handelt es sich vorzugsweise um Phenylen, das unsubstituiert oder mit Niederalkyl oder Niederalkoxy substituiert ist, und bei der Alkyleneinheit davon handelt es sich vorzugsweise um Niederalkylen, wie z. B. Methylen oder Ethylen, wobei Methylen besonders bevorzugt ist. Bei solchen R9- oder R10-Resten handelt es sich demnach vorzugsweise um Phenylenmethylen oder Methylenphenylen.
  • Bei dem Arylenalkylenarylen R9 oder R10 handelt es sich vorzugsweise um ein Phenylenniederalkylenphenylen mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen in der Alkyleneinheit, wie z. B. Phenylenethylenphenylen.
  • Die Gruppen R9 und R10 sind unabhängig voneinander vorzugsweise ein Niederalkylen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Phenylen, das unsubstituiert oder mit Niederalkyl substituiert ist, Cyclohexylen oder Cyclohexylenniederalkylen, das unsubstituiert oder mit Niederalkyl substituiert ist, Phenylenniederalkylen, Niederalkylenphenylen oder Phenylenniederalkylenphenylen.
  • Die -R9-NH-CO-O-Gruppe ist vorhanden, wenn q = 1 ist, und nicht vorhanden, wenn q = 0 ist. Makromere, in denen q = 0 ist, sind zu bevorzugen.
  • In Makromeren, in denen p = 1 ist, ist q vorzugsweise 0. Makromere, in denen p = 1, q = 0 und R10 Niederalkylen ist, sind besonders zu bevorzugen.
  • Alle der obenstehend angeführten Gruppen können ein- oder mehrfach substituiert sein, wobei Beispiele für geeignete Substituenten Folgende umfassen: C1-C4-Alkyl (wie z. B. Methyl, Ethyl oder Propyl), -COOH, -OH, -SH, C1-C4-Alkoxy (wie z. B. Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy oder Isobutoxy), -NO2, -NH2, -NH(C1-C4), -NH-CO-NH2, -N(C1-C4-Alkyl)2, Phenyl (unsubstituiert oder beispielsweise mit -OH oder Halogen, wie z. B. Cl, Br oder insbesondere I, substituiert), -S(C1-C4-Alkyl), ein 5- oder 6-gliedriger heterozyklischer Ring (wie z. B. insbesondere Indol oder Imidazol, -NH-C(NH)-NH2), Phenoxyphenyl (unsubstituiert oder beispielsweise mit -OH oder Halogen, wie z. B. Cl, Br oder insbesondere I, substituiert), eine olefinische Gruppe (wie z. B. Ethylen oder Vinyl) und CO-NH-C(NH)-NH2.
  • Bevorzugte Substituenten umfassen Niederalkyl, das hier und an anderen Stellen in dieser Beschreibung vorzugsweise C1-C4-Allyl, C1-C4-Alkoxy, COOH, SH, -NH2, -NH(C1-C4-Alkyl), -N(C1-C4-Alkyl)2 oder Halogen ist. C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, COOH und SH sind besonders bevorzugt.
  • Für die Zwecke der vorliegenden Erfindung handelt es sich bei Cycloalkyl insbesondere um Cycloalkyl und bei Aryl insbesondere um Phenyl, das unsubstituiert oder wie oben beschrieben substituiert ist.
  • Modifizierende Gruppen
  • Die Makromere können weiters modifizierende Gruppen und vernetzbare Gruppen umfassen. Einige solcher Gruppen werden in den US-Patenten Nr. 5.508.317 , 5.665.840 , 5.807.927 , 5.849.841 , 5.932.674 , 5.939.489 und 6.011.077 beschrieben. Vernetzbare Gruppen und die gegebenenfalls weiters vorhandenen modifizierenden Gruppen können auf verschiedene Weise an das Makromerrückgrat gebunden sein, beispielsweise dadurch, dass ein gewisser Prozentsatz der 1,3-Diol-Einheiten modifiziert wird, um ein 1,3-Dioxan zu liefern, das eine vernetzbare Gruppe oder eine weitere Modifikationsgruppe an der 2-Position enthält. Modifikationsgruppen, die an das Rückgrat gebunden werden können, umfassen jene zur Modifikation der Hydrophobie, Wirkstoffe oder Gruppen, die die Bindung von Wirkstoffen ermöglichen, Photoinitiatoren, Modifikatoren zur Verbesserung oder Senkung der Haftfähigkeit, Modifikatoren zur Verleihung von Thermoresponsibilität, Modifikatoren zur Verleihung anderer Arten von Ansprechbarkeit und zusätzliche vernetzbare Gruppen. Diese Modifikationsgruppen können an die Hydroxylgruppen im Rückgrat oder an andere Monomereinheiten, die Teil des Rückgrats sind, gebunden sein.
  • Die Bindung eines Zellhaftungsverstärkers an die Makromere kann die Zellhaftung oder Haftfähigkeit des durch die Emboliezusammensetzungen gebildeten Emboliemittels verbessern. Diese Mittel sind Fachleuten auf dem Gebiet der Erfindung bekannt und umfassen Carboxymethyldextran, Proteoglycane, Collagen, Gelatine, Glucosaminoglycane, Fibronectin, Lectine, Polykatione und natürliche oder synthetische biologische Zellhaftmittel, wie z. B. RGD-Peptide.
  • Seitenständige Estergruppen, die beispielsweise mit Acetaldehyd- oder Butyraldehydacetalen substituiert sind, können die Hydrophobie der Makromere und des aus diesen gebildeten Hydrogels verstärken. Hydrophobe Gruppen können wünschenswerterweise in einer Menge von etwa 0 bis 25% vorhanden sein.
  • Es kann auch wünschenswert sein, ein Molekül in das Makromer zu integrieren, das eine Visualisierung des gebildeten Hydrogels ermöglicht. Beispiele umfassen Farb stoffe und Moleküle, die durch Kernspintomographie sichtbar gemacht werden können.
  • Abbaubare Regionen
  • Die Makromere können ein abbaubares Hydrogel bilden. Geeignete abbaubare Systeme werden in der US-Patentanmeldung mit der Seriennummer 09/714.700 und dem Titel "Degradable Poly(Vinyl Alcohol)Hydrogels" (Abbaubare Poly(vinylalkohol)hydrogele), eingereicht am 15. November 2000, beschrieben. In den in dieser Anmeldung beschriebenen Systemen umfassen die Makromere eine abbaubare Region im Rückgrat oder in einer Seitenkette. Die abbaubare Region ist vorzugsweise unter In-vivo-Bedingungen durch Hydrolyse abbaubar. Die abbaubare Region kann auch enzymatisch abbaubar sein. Bei der abbaubaren Region kann es sich beispielsweise um Polymere und Oligomere von Glykolid, Lactid, ε-Caprolacton, anderen Hydroxysäuren und anderen biologisch abbaubaren Polymeren handeln, die Material liefern, das nicht toxisch oder als normale Stoffwechselprodukte im Körper vorhanden ist. Bevorzugte Poly(α-hydroxysäuren) umfassen Poly(glykolsäure), Poly(DL-milchsäure) und Poly(L-milchsäure). Weitere nützliche Materialien umfassen Poly(aminosäuren), Poly(anhydride), Poly(orthoester), Poly(phosphazine) und Poly(phosphoester). Polylactone, wie z. B. Poly(ε-caprolacton), Poly(δ-valerolacton) und Poly(γ-butyrolacton) sind beispielsweise ebenfalls wirksam. Enzymatisch abbaubare Verbindungen umfassen Poly(aminosäuren), Gelatine, Chitosan und Kohlenwasserstoffe. Die biologisch abbaubaren Regionen können einen Polymerisationsgrad im Bereich von 1 bis zu Werten aufweisen, die ein Produkt liefern würden, das im Wesentlichen nicht wasserlöslich wäre. Das bedeutet, dass monomere, dimere, trimere, oligomere und polymere Regionen eingesetzt werden können. Bei der biologisch abbaubaren Region könnte es sich beispielsweise um eine einzige Methacrylatgruppe handeln.
  • Biologisch abbaubare Regionen können aus Polymeren oder Monomeren unter Einsatz von Bindungen hergestellt werden, die zu biologischer Abbaubarkeit neigen, wie z. B. Ester-, Acetal-, Carbonat-, Peptid-, Anhydrid-, Orthoester-, Phosphazin- und Phosphoesterbindungen. Die biologisch abbaubaren Regionen können in den Makromeren so angeordnet werden, dass das gebildete Hydrogel sowohl in Hinblick auf das Maß des vollständigen oder teilweisen Abbaus als auch in Hinblick auf die Dauer des vollständigen oder teilweisen Abbaus ein bestimmtes Maß an Abbaubarkeit aufweist.
  • Synthese von Makromeren
  • Die Makromere können durch allgemeine Syntheseverfahren hergestellt werden, die Fachleuten auf dem Gebiet der Erfindung bekannt sind. Die oben angeführten spezifischen Makromere können wie in den US-Patenten Nr. 5.508.317 , 5.665.840 , 5.807.927 , 5.849.841 , 5.932.674 , 5.939.489 und 6.011.077 beschrieben hergestellt werden.
  • Die obenstehend angeführten spezifischen Makromere sind außergewöhnlich stabil. Typischerweise kommt es nicht zu spontaner Vernetzung durch Homopolymerisation. Die Makromere können weiters auf an sich bekannte Weise, wie z. B. durch Ausfällung mit organischen Lösungsmitteln wie Aceton, Extraktion in einem geeigneten Lösungsmittel, Waschen, Dialyse, Filtration oder Ultrafiltration, gereinigt werden. Ultrafiltration ist besonders zu bevorzugen. Durch die Reinigungsverfahren können die Makromere in extrem reiner Form erhalten werden, beispielsweise in Form von konzentrierten wässrigen Lösungen, die frei, oder zumindest im Wesentlichen frei, von Reaktionsprodukten, wie z. B. Salzen, und Ausgangsmaterialien sind.
  • Das bevorzugte Reinigungsverfahren für die erfindungsgemäßen Makromere, die Ultrafiltration, kann auf an sich bekannte Weise durchgeführt werden. Es ist möglich, Ultrafiltration wiederholt durchzuführen, beispielsweise 2 bis 10 Mal. Alternativ dazu kann die Ultrafiltration fortlaufend durchgeführt werden, bis das gewünschte Maß an Reinheit erreicht ist. Das gewählte Reinheitsmaß kann im Prinzip beliebig hoch sein. Ein geeignetes Maß für den Reinheitsgrad ist beispielsweise der Natriumchloridgehalt der Lösung, der einfach auf bekannte Weise, wie z. B. durch Leitfähigkeitsmessungen, ermittelt werden kann.
  • Die Makromere können auf extrem effektive und kontrollierte Weise vernetzt werden.
  • Vinylcomonomere
  • Das Polymerisationsverfahren für die Makromere kann beispielsweise das Vernetzen eines Makromers umfassen, das Einheiten der Formel I enthält, insbesondere in einer im Wesentlichen reinen Form, d. h. beispielsweise nach einer oder wiederholter Ultrafiltration, vorzugsweise in Lösung, insbesondere in einer wässrigen Lösung, mit oder ohne ein zusätzliches Vinylcomonomer.
  • Das Vinylcomonomer kann hydrophil oder hydrophob sein, oder es kann sich um ein Gemisch eines hydrophoben und eines hydrophilen Vinylmonomers handeln. Im Allgemeinen werden etwa von 0,01 bis 80 Einheiten eines typischen Vinylcomonomers pro Einheit der Formel I umgesetzt, vorzugsweise 1 bis 30 Einheiten pro Einheit der Formel I und besonders bevorzugt 5 bis 20 Einheiten pro Einheit der Formel I.
  • Vorzugsweise wird ein hydrophobes Vinylcomonomer oder ein Gemisch eines hydrophoben Vinylcomonomers mit einem hydrophilen Vinylcomonomer eingesetzt, wobei das Gemisch zumindest 50 Gew.-% eines hydrophoben Vinylcomonomers umfasst. Auf diese Weise können die mechanischen Eigenschaften des Polymers verbessert werden, ohne dass der Wassergehalt wesentlich gesenkt wird. Im Prinzip sind jedoch sowohl herkömmliche hydrophobe Vinylcomonomere als auch herkömmliche hydrophile Vinylcomonomere für die Copolymerisation mit dem Makromer geeignet.
  • Geeignete hydrophobe Vinylcomonomere umfassen C1-C18-Alkylacrylate und -Methacrylate, C3-C18-Alkylacrylamide und -Methacrylamide, Acrylnitril, Methacrylnitril, Vinyl-C1-C18-alkanoate, C2-C18-Alkene, C2-C18-Halogenalkene, Styrol, C1-C6-Alkylstyrol, Vinylalkylether, in denen die Alkylgruppierung 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, C2-C10-Perfluoralkylacrylate und -methacrylate oder entsprechende, teilweise fluorierte Acrylate und Methacrylate, C3-C12-Perfluoralkylethylthiocarbonylamionethylacrylate und -methacrylate, Acryloxy- und Methacryloxyalkylsiloxane, N-Vinylcarbazol, C3-C12-Alkylester von Maleinsäure, Fumarsäure, Itaconsäure, Mesaconsäure und derglei chen, wobei diese Liste nicht vollständig ist. C1-C4-Alkylester von vinylisch ungesättigten Carbonsäuren mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Vinylester von Carbonsäuren mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen sind beispielsweise zu bevorzugen.
  • Beispiele für geeignete hydrophobe Vinylcomonomere umfassen Methylacrylat, Ethylacrylat, Propylacrylat, Isopropylacrylat, Cyclohexylacrylat, 2-Ethylhexylacrylat, Methylmethacrylat, Ethylmethacrylat, Propylmethacrylat, Vinylacetat, Vinylpropionat, Vinylbutyrat, Vinylvalerat, Styrol, Chloropren, Vinylchlorid, Vinylidenchlorid, Acrylnitril, 1-Buten, Butadien, Methacrylnitril, Vinyltoluol, Vinylethylether, Pefluorhexylethylthiocarbonylaminoethylmethacrylat, Isobornylmethacrylat, Trifluorethylmethacrylat, Hexafluorisopropylmethacrylat, Hexafluorbutylmethacrylat, Tristrimethylsilyloxysilylpropylmethacrylat, 3-methacryloxypropylpentamethyldisiloxan und Bis(methacryloxypropyl)tetramethyldisiloxan.
  • Geeignete hydrophile Vinylcomonomere umfassen hydroxysubstituierte Niederalkylacrylate und -methacrylate, Acrylamid, Methacrylamid, Niederalkylacrylamide und -methacrylamide, ethoxylierte Acrylate und Methacrylate, hydroxysubstituierte Niederalkylacrylamide und -methacrylamide, hydroxysubstituierte Niederalkylvinylether, Natriumethylensulfonat, Natriumstyrolsulfonat, 2-Acrylamido-2-methylpropansulfonsäure (AMPS®-Monomer von Lubrizol Corporation), N-Vinylpyrrol, N-Vinylsuccinimid, N-Vinylpyrrolidon, 2- oder 4-Vinylpyridin, Acrylsäure, Methacrylsäure, Amino (wobei die Bezeichnung "Amino" auch quaternäres Ammonium umfasst), Mononiederalkylamino- oder Diniederalkylaminoniederalkylacrylate und -methacrylate, Allylalkohol und dergleichen, wobei diese Liste nicht vollständig ist. Hydroxy-substituierte C2-C4-Alkyl(meth)acrylate, 5- bis 7-gliedrige N-Vinyllactame, N,N-Di-C1-C4-alkyl(meth)acrylamide und vinylisch ungesättigte Carbonsäuren mit insgesamt 3 bis 5 Kohlenstoffatomen sind beispielsweise besonders zu bevorzugen.
  • Kontrastmittel
  • Es kann wünschenswert sein, ein Kontrastmittel in die Emboliezusammensetzungen zu integrieren. Ein Kontrastmittel ist ein bioverträgliches (nicht toxisches) Material, das beispielsweise mittels Radiographie kontrolliert werden kann. Das Kontrastmittel kann wasserlöslich oder wasserunlöslich sein. Beispiele für wasserlösliche Kontrastmittel umfassen Metrizamid, Iopamidol, Iothalamatnatrium, Iodomidnatrium und Meglumin. Iodierte flüssige Kontrastmittel umfassen Omipaque®, Visipaque® und Hypaque-76®. Beispiele für wasserunlösliche Kontrastmittel umfassen Tantal, Tantaloxid, Bariumsulfat, Gold, Wolfram und Platin. Diese sind herkömmlicherweise in Form von Teilchen, vorzugsweise mit einer Größe von etwa 10 μm oder weniger, erhältlich.
  • Das Kontrastmittel kann zu den Emboliezusammensetzungen vor der Verabreichung zugesetzt werden. Feste und flüssige Kontrastmittel können einfach mit einer Lösung der flüssigen Emboliezusammensetzungen oder mit den festen Artikeln gemischt werden. Flüssige Kontrastmittel können in einer Konzentration von etwa 10 bis 80 Vol.-%, noch bevorzugter 20 bis 50 Vol.-%, beigemischt werden. Feste Kontrastmittel werden vorzugsweise in einer Menge von etwa 10 bis 40 Gew.-%, noch bevorzugter von etwa 20 bis 40 Gew.-%, zugesetzt werden.
  • Verschlussvorrichtungen
  • Es kann wünschenswert sein, die Emboliezusammensetzungen in Kombination mit einer oder mehreren Verschlussvorrichtungen einzusetzen. Solche Vorrichtungen umfassen Ballons, Mikrospiralen und andere Vorrichtungen, die Fachleuten auf dem Gebiet der Erfindung bekannt sind. Die Vorrichtung kann an der zu verschließenden Stelle platziert werden oder vor, während oder nach der Verabreichung der Emboliezusammensetzung gefüllt werden. Eine Verschlussspirale kann beispielsweise in einem Aneurysmasack, der befüllt werden soll, platziert werden und die flüssige Emboliezusammensetzung kann in den Sack injiziert werden, um den Raum um die Spirale zu füllen. Ein Vorteil der Verwendung einer Verschlussvorrichtung in Kombination mit der Emboliezusammensetzung besteht darin, dass der Füllung dadurch höhere Festigkeit verliehen werden kann.
  • Wirkstoffe
  • Eine wirksame Menge eines oder mehrerer biologisch aktiver Stoffe kann in die Emboliezusammensetzungen integriert werden. Es kann wünschenswert sein, den Wirkstoff von dem gebildeten Hydrogel aus zuzuführen. Biologisch aktive Stoffe, die wünschenswerterweise zugeführt werden, umfassen prophylaktische, therapeutische und diagnostische Mittel, umfassend organische und anorganische Moleküle und Zellen (hierin kollektiv als "Wirkstoff" oder "Arzneimittel" bezeichnet). Viele verschiedene Wirkstoffe können in das Hydrogel inkorporiert werden. Die Freisetzung des inkorporierten Additivs aus dem Hydrogel erfolgt durch Diffusion des Mittels aus dem Hydrogel, Abbau des Hydrogels und/oder Abbau einer chemischen Bindung, die das Mittel an das Polymer bindet. In diesem Zusammenhang bezieht sich eine "wirksame Menge" auf die Menge eines Wirkstoffs, die erforderlich ist, um die gewünschte Wirkung zu erzielen.
  • Beispiele für Wirkstoffe, die integriert werden können, umfassen antiangiogene Mittel, chemotherapeutische Mittel, Strahlungszufuhrvorrichtungen, wie z. B. radioaktive Samen für Brachytherapie, und Gentherapiezusammensetzungen.
  • Chemotherapeutische Mittel, die integriert werden können, umfassen wasserlösliche chemotherapeutische Mittel, wie z. B. Cisplatin (Platinol), Doxorubicin (Adramycin, Rubex) oder Mitomycin C (Mutamycin). Weitere chemotherapeutische Mittel umfassen iodierte Fettsäureethylester von Mohnsamenöl, wie z. B. Lipiodol.
  • Es können auch Zellen in die Emboliezusammensetzungen integriert werden, umfassend Zellen zur Förderung von Gewebewachstum oder Zellen zur Sekretion eines gewünschten Wirkstoffs. Zellen, die integriert werden können, umfassen beispielsweise Fibroblasten, Endothelzellen, Muskelzellen, Stammzellen etc. Die Zellen können modifiziert werden, um Wirkstoffe, wie z. B. Wachstumsfaktoren, zu sekretieren.
  • Wirkstoffe können einfach durch Vermischen der Wirkstoffe mit der Emboliezusammensetzung vor der Verabreichung in die flüssigen Emboliezusammensetzungen integriert werden. Der Wirkstoff wird dann von dem bei Verabreichung der Emboliezusammensetzung gebildeten Hydrogel eingeschlossen. Wirkstoffe können auch durch Verkapseln und andere auf dem Gebiet der Erfindung bekannte und nachstehend erläuterte Verfahren in die vorgeformten Embolieartikel inkorporiert werden. Der Wirkstoff kann in Form einer Verbindung oder in Form von abbaubaren oder nicht abbaubaren Nano- oder Mikrokügelchen vorliegen. In manchen Fällen ist es möglich und wünschenswert, den Wirkstoff an das Makromer oder den vorgeformten Artikel zu binden. Der Wirkstoff kann auch auf die Oberfläche des vorgeformten Artikels beschichtet werden. Der Wirkstoff kann von dem Makromer oder Hydrogel mit der Zeit oder in Reaktion auf eine bestimmte Bedingung im Umfeld freigesetzt werden.
  • Weitere Additive
  • Es kann wünschenswert sein, eine Peroxidstabilisator in redoxinitiierte Systeme zu integrieren. Beispiele für Peroxidstabilisatoren umfassen Dequest®-Produkte von Solutia Inc., wie z. B. Dequest®2010 und Dequest®2060S. Bei diesen handelt es sich um Phosphonate und Chelatbildner, die eine Stabilisierung von Peroxidsystemen ermöglichen. Dequest®2060S ist Diethylentriaminpenta(methylenphosphonsäure). Diese können in den vom Hersteller empfohlenen Mengen zugesetzt werden.
  • Es kann wünschenswert sein, Füllstoffe in die Emboliezusammensetzungen zu integrieren, wie z. B. Füllstoffe, die über einen bestimmten Zeitraum hinweg aus dem gebildeten Hydrogel austreten und dazu führen, dass das Hydrogel porös wird. Das kann beispielsweise dann wünschenswert sein, wenn die Emboliezusammensetzung zur Chemoembolisierung eingesetzt wird und es wünschenswert ist, eine weitere Dosis des chemoaktiven Mittels zu verabreichen. Geeignete Füllstoffe umfassen beispielsweise Calciumsalze.
  • Eigenschaften, die modifiziert werden können
  • Die Emboliezusammensetzungen sind äußerst anpassungsfähig. Eine Reihe von Eigenschaften kann leicht modifiziert werden, wodurch die Emboliezusammensetzungen für eine Reihe von Anwendungen einsetzbar. Wie obenstehend erläutert können die Polymerrückgrate beispielsweise Comonomere umfassen, um die gewünschten Eigenschaften zu verleihen, wie z. B. Thermoresponsibilität, Abbaubarkeit, Geliergeschwindigkeit und Hydrophobie. Modifkatoren können an das Polymerrückgrat (oder an seitenständige Gruppen) gebunden werden, um gewünschte Eigenschaften zu verleihen, wie z. B. Thermoansprechbarkeit, Abbaubarkeit, Hydrophobie und Haftfähigkeit. Wirkstoffe können auch unter Einsatz von freien Hydroxylgruppen an das Polymerrückgrat gebunden werden oder an seitenständige Gruppen gebunden werden.
  • Die Gelzeit der flüssigen Emboliezusammensetzungen kann zwischen etwa 0,5 s und 10 min, oder nach Wunsch noch länger, variieren. Die bevorzugte Gelzeit für die meisten flüssigen Emboliezusammensetzungen beträgt jedoch weniger als 5 s, vorzugsweise weniger als 2 s. Die gewünschte Gelzeit hängt davon ab, ob ein Verschluss in der Nähe des Katheterendes oder ein diffuseres Netzwerk gebildet werden soll. Im Allgemeinen ist eine längere Gelzeit erforderlich, wenn die Vernetzung in einer Entfernung von der gewünschten Emboliestelle initiiert wird.
  • Die Gelzeit wird im Allgemeinen zumindest durch folgende Variablen beeinflusst und kann durch deren Veränderung modifiziert werden: das Initiatorsystem, die Vernetzungsmitteldichte, das Molekulargewicht des Makromers, die Makromerkonzentration (Feststoffgehalt) und die Art des Vernetzungsmittels. Eine höhere Vernetzungsmitteldichte stellt eine kürzere Gelzeit bereit; ein geringeres Molekulargewicht stellt eine längere Gelzeit bereit. Ein höherer Feststoffgehalt stellt eine kürzere Gelzeit bereit. Für Redoxsysteme kann die Gelzeit durch die Variation der Konzentrationen der Redoxkomponenten bestimmt werden. Mehr Reduktionsmittel oder mehr Oxidationsmittel sowie eine höhere Pufferkonzentration und ein geringerer pH-Wert steilen eine kürzere Gelzeit bereit.
  • Die Festigkeit des gebildeten Hydrogels wird teilweise durch das Hydrophil/Hydrophob-Gleichgewicht bestimmt, wobei ein höherer hydrophober Anteil ein festeres Hydrogel bereitstellt. Die Festigkeit wird auch durch die Vernetzungsmitteldichte (eine höhere Dichte stellt ein festeres Hydrogel bereit), das Molekulargewicht des Makromers (ein geringeres MG stellt ein festeres Hydrogel bereit) und die Länge des Vernetzungsmittels (ein kürzeres Vernetzungsmittel stellt ein festeres Hydrogel bereit) bestimmt.
  • Das Quellen des Hydrogels verhält sich umgekehrt proportional zu der Vernetzungsmitteldichte. Im Allgemeinen ist kein oder nur minimales Quellen erwünscht, vorzugsweise weniger als 10%.
  • Die Elastizität des gebildeten Hydrogels kann durch Erhöhung der Größe des Rückgrats zwischen Vernetzungsstellen und eine Senkung der Vernetzungsmitteldichte gesteigert werden. Unvollständige Vernetzung stellt ebenfalls ein elastischeres Hydrogel bereit. Vorzugsweise ist die Elastizität des Hydrogels im Wesentlichen auf die Elastizität des Gewebes abgestimmt, in das die Emboliezusammensetzung verabreicht wird.
  • Herstellung vorgeformter Embolieartikel
  • Vorgeformte Artikel werden im Allgemeinen durch Lösen von Makromeren in einem geeigneten Lösungsmittel, Formen der Makromere, wie z. B. durch Gießen der Makromerlösung in eine Form und, falls gewünscht, Vernetzen der Makromere hergestellt. Eine Form ist beispielsweise für die Herstellung von stabförmigen Artikeln geeignet. Mikroteilchen können durch die Bildung einer Hydrogelbahn und Zerkleinerung derselben zu Teilchen hergestellt werden. Solche Teilchen weisen eine unregelmäßige Größe und Form auf.
  • In einer Ausführungsform handelt es sich bei den vorgeformten Artikeln um kugelförmige Mikroteilchen, die als Mikrokügelchen bezeichnet werden. Mikroteilchen können durch eine Reihe von Verfahren hergestellt werden, die Fachleuten auf dem Gebiet der Erfindung bekannt sind, wie z. B. Einfach- und Doppelemulsion, Suspensionspolymerisation, Lösungsmittelabdampfen, Sprühtrocknen und Lösungsmittelextraktion. Verfahren zur Herstellung von Mikrokügelchen werden in der Literatur beschrieben, beispielsweise in Mathiowitz und Langer, J. Controlled Release 5, 13-22 (1987); Mathiowitz et al., Reactive Polymers 6, 275-283 (1987); Mathiowitz et al., J. Appl. Polymer Sci. 35, 755-774 (1988); Mathiowitz et al., Scanning Microscopy 4, 329-340 (1990); Mathiowitz et al., J. Appl. Polymer Sci. 45, 125-134 (1992) und Benita et al., J. Pharm. Sci. 73, 1721-1724 (1984).
  • Beim Lösungsmittelabdampfen, das beispielsweise von Methiowitz et al. (1990), Benita et al. (1984) und im US-Patent Nr. 4.272.398 beschrieben wird, werden die Makromere in einem Lösungsmittel gelöst. Falls gewünscht wird ein Wirkstoff, der integriert werden soll, entweder in löslicher Form oder durch Dispersion in Form von feinen Teilchen zu der Makromerlösung zugesetzt, und das Gemisch wird in einer wässrigen Phase, die ein Tensid enthält, suspendiert. Die resultierende Emulsion wird gerührt, bis der Großteil des Lösungsmittels verdampft, wodurch feste Mikrokügelchen zurückbleiben, die mit Wasser gewaschen und über Nacht in einem Gefriertrockner getrocknet werden können. Die Mikrokügelchen werden beispielsweise durch Bestrahlung mit Licht polymerisiert.
  • Sprühtrocknen erfolgt dadurch, dass die polymerisierbaren Makromere, die zur Bildung des Hydrogels eingesetzt werden, durch eine Düse, eine Sprühscheibe oder eine ähnliche Vorrichtung geleitet werden, um das Gemisch zur Bildung feiner Tröpfchen zu zerstäuben. Die polymerisierbaren Makromere können in einer Lösung oder Suspension, wie z. B. in einer wässrigen Lösung, bereitgestellt werden. Die feinen Tröpfchen werden beispielsweise mit Licht bestrahlt, um eine Polymerisation des Makromers und die Bildung von Hydrogelmikrokügelchen hervorzurufen.
  • In einer anderen Ausführungsform werden Hydrogelteilchen durch ein Wasser-in-Öl-Emulsions- oder -Suspensionsverfahren hergestellt, wobei die polymerisierbaren Makromere und, falls gewünscht, die zu inkorporierende Substanz in einer Wasser-in-Öl-Suspension suspendiert und mit Licht bestrahlt werden, um die Makromere zur Bildung von Hydrogelteilchen, in die die Substanz, wie z. B. ein biologisch aktiver Stoff, inkorporiert ist, zu polymerisieren.
  • In einer anderen Ausführungsform können Mikrokügelchen durch Zerstäuben einer Makromerklösung in Öl, gefolgt von Polymerisation hergestellt werden.
  • Es gibt viele Variablen, die die Größe, Größenverteilung und die Qualität der gebildeten Mikrokügelchen beeinflussen. Eine wichtige Variable ist die Wahl des Stabilisators. Gute Stabilisatoren haben einen HLB-Wert von 1 bis 4 und weisen eine gewisse Löslichkeit in der Ölphase auf. Einige geeignete Stabilisatoren umfassen Celluloseacetatbutyrat (mit 17% Butyrat), Sorbitanoleate und Dioctylsulfosuccinat. Die Menge und die Art des Stabilisators steuert die Teilchengröße und reduziert das Koaleszieren von Teilchen während des Vernetzens. Bei dem Öl kann es sich um ein wasserunlösliches Öl, wie z. B. flüssiges Paraffin, handeln, wobei jedoch herkömmlicherweise wasserunlösliche halogenierte Lösungsmittel, wie z. B. Dichlorethan, eingesetzt werden. Das Verhältnis von Wasser zu Öl ist wesentlich und liegt vorzugsweise im Bereich von etwa 1:1 bis 1:4.
  • Mikrokügelchen können in Größen im Bereich von etwa 10 μm bis zu 2000 μm hergestellt werden. In den meisten Anwendungen sind Mikrokügelchen in einem kleinen Größenbereich wünschenswert. Das Verfahren zur Herstellung der Mikrokügelchen kann gesteuert werden, um Mikrokügelchen in einem bestimmten gewünschten Größenbereich zu erhalten. Weitere Verfahren, wie z. B. Sieben, können eingesetzt werden, um den Größenbereich der Mikrokügelchen noch strenger zu steuern.
  • Wirkstoffe können wie oben beschrieben in die Mikrokügelchen integriert werden. Es kann wünschenswert sein, die Mikrokügelchen mit Modifikatoren oder Wirkstoffen zu beschichten, wie z. B. mit Mitteln zur Steigerung der Zellhaftung. Dieses Beschichten kann durch Verfahren erfolgen, die Fachleuten auf dem Gebiet der Erfindung bekannt sind.
  • II. Verfahren zur Verwendung der Emboliezusammensetzungen Die Emboliezusammensetzungen können für verschiedene Anwendungen eingesetzt werden, wie z. B. zum Verschließen von Gefäßen zur Behandlung von Tumoren und Fibromen, Verschließen von Gefäßmissbildungen, wie z. B. arteriovenösen Missbildungen (AVM), Verschließen des linken Herzohrs, Füllen von Aneurysmasäcken, Abdichten von Endoleaks, Verschließen von Arterien und Punkturen sowie Verschließen von anderen Hohlorganen, wie z. B. Eileitern.
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren wird eine wirksame Menge der Emboliezusammensetzung in einem wässrigen Lösungsmittel in ein Hohlorgan oder einen Hohlraum verabreicht. In einer Ausführungsform werden die Makromere in situ vernetzt. Die Bezeichnung "wirksame Menge" bezieht sich, wie hierin verwendet, auf die Menge der Emboliezusammensetzung, die erforderlich ist, um die biologische Struktur von Interesse zu füllen oder zu verschließen. Die wirksame Menge der Emboliezusammensetzung, die einem bestimmten Patienten verabreicht wird, variiert in Abhängigkeit von einer Reihe von Faktoren, wie z. B. Geschlecht, Gewicht, Alter und allgemeinem Gesundheitszustand des Patienten, Art, Konzentration und Konsistenz der Makromere und des Hydrogels, das durch das Vernetzen entsteht, und der Stelle und der Erkrankung, die behandelt werden. Die Makromere können im Verlauf einer Reihe von Behandlungssitzungen verabreicht werden.
  • Die Verfahren, bei denen flüssige Emboliezusammensetzungen verwendet werden, umfassen die Kombination der Komponenten, umfassend etwaige Comonomere und weitere Additive, unter Bedingungen, die für das Vernetzen der Makromere geeignet sind. Das Vernetzen erfolgt geeigneterweise in einem Lösungsmittel. Im Prinzip ist jedes Lösungsmittel geeignet, das die Makromere löst, wie z. B. Wasser, Alkohole, wie z. B. niedere Alkohole (beispielsweise Ethanol oder Methanol), Carbonsäureamide (wie z. B. Dimethylformamid) oder Dimethylsulfoxid oder auch ein Gemisch geeigneter Lösungsmittel, wie z. B. ein Gemisch aus Wasser mit einem Alkohol (beispielsweise ein Wasser/Ethanol- oder Wasser/Methanolgemisch). Die Kombination der Makromere erfolgt vorzugsweise in einer im Wesentlichen wässrigen Lösung. Ge mäß der Erfindung bezeichnet das Kriterium, dass das Makromer wasserlöslich ist, insbesondere, dass das Makromer in einer Konzentration von etwa 3 bis 90 Gew.-%, vorzugsweise etwa 5 bis 60 Gew.-%, in einer im Wesentlichen wässrigen Lösung löslich ist. Soweit dies in einzelnen Fällen möglich ist, sind Makromerkonzentrationen von mehr als 90% ebenfalls Teil des Umfangs der vorliegenden Erfindung.
  • Gemäß dem Umfang der vorliegenden Erfindung umfassen im Wesentlichen wässrige Lösungen des Makromers insbesondere Lösungen des Makromers in Wasser, in wässrigen Salzlösungen, insbesondere in wässrigen Lösungen mit einer Osmolarität von etwa 200 bis 450 Milliosmol pro 1000 ml (mOsm/l), vorzugsweise mit einer Osmolarität von etwa 250 bis 350 mOsm/l, besonders bevorzugt von etwa 300 mOsm/l, oder in Gemischen von Wasser oder wässrigen Salzlösungen mit physiologisch annehmbaren polaren organischen Lösungsmitteln, wie z. B. Glycerin. Lösungen des Makromers in Wasser oder in wässrigen Salzlösungen sind zu bevorzugen.
  • Die Viskosität der Lösung des Makromers in einer im Wesentlichen wässrigen Lösung liegt in einem großen Bereich und ist nicht wesentlich, wobei die Lösung vorzugsweise eine fließfähige Lösung sein sollte, die durch einen Katheter oder eine Spritze mit angemessener Größe verabreicht werden kann. Zur Zufuhr durch einen Mikrokatheter ist eine Viskosität im Bereich von etwa 10 bis 50 cp wünschenswert. Die Viskosität kann für die Zufuhr durch eine Spritze wesentlich höher sein. Die Viskosität wird im Allgemeinen durch das Molekulargewicht der Makromere, den Feststoffgehalt der Lösung und die Art und Menge des vorhandenen Kontrastmittels gesteuert.
  • Der Feststoffgehalt der Lösung liegt vorzugsweise im Bereich von etwa 2 bis 30 Gew.-%, wünschenswerterweise im Bereich von etwa 6 bis 12 Gew.-%.
  • In einer Ausführungsform sind die Makromere durch radikalische Polymerisation vernetzbar. In einer Ausführungsform wird der Vernetzungsinitiator mit der Makromerlösung vor der Verabreichung, während der Verabreichung oder nach der Verabreichung vermischt. Ein Redoxsystem kann beispielsweise zum Zeitpunkt der Verabrei chung mit der Makromerlösung gemischt werden. In einer Ausführungsform kann der Vernetzungsinitiator an der Stelle der Verabreichung vorhanden sein. Der Initiator könnte beispielsweise eine Substanz sein, wie z. B. geladene Blutkomponenten, die an der Stelle vorhanden ist. Es können Makromere eingesetzt werden, die vernetzen, wenn sie einander kontaktieren. Diese können vor, während oder nach der Verabreichung vermischt werden. In einer Ausführungsform handelt es sich bei dem Vernetzungsinitiator um einen angelegten Stimulus, wie z. B. Licht oder Wärme, der die Vernetzung hervorruft. In einem redoxinitiierten System unter Verwendung von Eisen(II)ionen, Peroxid und Ascorbat, wird die gewünschte Menge der Komponenten durch Überlegungen in Zusammenhang mit Geliergeschwindigkeit, Toxizität, gewünschtes Gelierausmaß und Stabilität bestimmt. Sehr allgemein beträgt die Konzentration von Eisen etwa 20 bis 1000 ppm; die Konzentration von Wasserstoffperoxid beträgt etwa 10 bis 1000 ppm; der pH-Wert beträgt etwa 3 bis 7; die Pufferkonzentration beträgt etwa 10 bis 200 mM; und die Ascorbatkonzentration beträgt etwa 10 bis 40 mM.
  • Wenn der Initiator vor der Verabreichung zugesetzt wird, kann es wünschenswert sein, ein System zu verwenden, das eine verzögerte Vernetzung bereitstellt, so dass die Emboliezusammensetzung nicht zu früh fest wird. Weiters kann die Zusammensetzung bei Einsatz von verzögertem Härten eine gewünschte Form annehmen oder in diese gebracht werden, bevor sie vollständig ausgehärtet ist.
  • In manchen Ausführungsformen sollte die Emboliezusammensetzung injiziert werden, bevor es zu einer deutlichen Vernetzung der Makromere gekommen ist. Das ermöglicht, dass sich die Makromere in situ weiter vernetzen, und verhindert das Verschließen der Injektionsnadel oder des Katheters durch verfestigtes Polymer. Zusätzlich dazu kann das Vernetzen in situ das Verankern des Hydrogels an Wirtsgewebe durch kovalente Bindung mit in dem Wirtsgewebe vorhandenen Collagenmolekülen ermöglichen.
  • Da die Emboliezusammensetzungen vorzugsweise keine unerwünschten niedermolekularen Komponenten aufweisen, umfassen die vernetzten Hydrogelprodukte auch keine solchen Komponenten. Die Emboliemittel, die durch die Emboliezusammenset zungen erhalten werden können, zeichnen sich daher in einer vorteilhaften Ausführungsform durch ihre extreme Reinheit aus.
  • Die Emboliezusammensetzungen können in Kombination mit anderen Verfahren eingesetzt werden. Die Emboliezusammensetzungen können beispielsweise in Kombination mit thermischer Ablation oder Laserablation eingesetzt werden, wobei das flüssige Emboliemittel anfangs platziert wird, wonach die thermische Ablation oder Laserablation folgt, um eine synergistische Wirkung mit verbesserter Effizienz bereitzustellen.
  • Die vorgeformten Embolieartikel können auf ähnliche Weise verabreicht werden wie feste Emboliemittel derzeit verabreicht werden. Die Mikrokügelchen werden wünschenswerterweise in physiologischer steriler Salzlösung zugeführt. Beispielsweise kann ein Mikrokatheter eingesetzt werden, um die Mikrokügelchen an der gewünschten Verabreichungsstelle zuzuführen. Es kann wünschenswert sein, vor der Verabreichung ein Kontrastmittel und/oder ein chemotherapeutisches Mittel mit den Mikrokügelchen zu vermischen.
  • Zufuhrvorrichtungen
  • Die Zusammensetzungen können unter Einsatz von Zufuhrvorrichtungen, die Fachleuten auf dem Gebiet der Erfindung im Allgemeinen bekannt sind, an der gewünschten Emboliestelle zugeführt werden. In den meisten Fällen wird ein Katheter oder eine Spritze verwendet. In vielen Fällen wird ein Mehrfachlumenkatheter eingesetzt, um die flüssige Emboliezusammensetzung an der gewünschten Verabreichungsstelle zuzuführen. Im Allgemeinen wird ein Doppel- oder Dreifachlumenkatheter eingesetzt, wobei sich die Komponenten der Zusammensetzung, die sich vernetzen oder die Vernetzung initiieren, bis zum Zeitpunkt der Verabreichung in getrennten Lumen befinden. Im Fall eines Makromers, das durch redoxinitiierte radikalische Polymerisation vernetzt wird, wird beispielsweise eine Lösung, die das Reduktionsmittel enthält, durch ein erstes Lumen zugeführt, während eine Lösung, die das Oxidationsmittel enthält, durch ein zweites Lumen zugeführt wird. Das Makromer kann in einer Lö sung oder in beiden Lösungen vorhanden sein. Ein drittes Lumen kann eingesetzt werden, um ein Kontrastmittel zuzuführen, oder das Kontrastmittel kann in einer oder in beiden Redoxlösungen vorhanden sein. Durch eines der Lumina kann ein Führungsdraht eingeführt werden, der vor der Zufuhr einer Lösung durch das entsprechende Lumen entfernt wird.
  • In einer Ausführungsform umfasst der Katheter eine Mischkammer an seinem Zufuhrende. Es kann ein nebeneinander angeordnetes "Doppel-D"-Lumen kann eingesetzt werden, wobei die Innenwand am distalen Ende entfernt wurde, um einen Bereich zu bilden, in dem die beiden Lösungen vor deren Injektion in das Hohlorgan oder den Hohlraum kombiniert werden. Alternativ dazu kann ein koaxialer Katheter eingesetzt werden, wobei eines der inneren oder äußeren Lumina sich weiter als die anderen erstreckt. Weitere Arten von Mehrfachlumenkatheter wurden bereits auf dem Gebiet der Erfindung offenbart.
  • Verschließen von Gefäßen
  • Die Emboliezusammensetzungen können zur Ausbildung eines Verschlusses in verschiedenen biologischen Lumina eingesetzt werden. Die Zusammensetzungen können beispielsweise endovaskulär zugeführt werden, um das Gefäß/die Gefäße zu verschließen, das/die einen Tumor oder ein Gebärmutterfibrom versorgt/versorgen. Es kann in manchen Fällen wünschenswert sein, eine langsam vernetzende Formulierung als flüssige Emboliezusammensetzung einzusetzen, so dass die Emboliezusammensetzung diffundiert, bevor sie aushärtet, und ein Netzwerk oder Netz aus polymerisiertem Hydrogel gebildet wird. In anderen Fällen, wenn eine kompaktere Embolisierung in der Nähe der Verabreichungsstelle erwünscht ist, ist es wünschenswert, eine schneller vernetzende Formulierung zu verwenden.
  • In einer Ausführungsform wird eine redoxinitiierte Makromerzusammensetzung eingesetzt. Unter Einsatz eines Dreifachlumenkatheters wird eine Lösung, die das Reduktionsmittel enthält, durch ein Lumen eingeführt, eine Lösung, die das Oxidationsmittel enthält, wird durch das zweite Lumen eingeführt, und das dritte Lumen wird zur Einführung eines flüssigen Kontrastmittels zur Überwachung der Stelle vor und nach der Verabreichung der Emboliezusammensetzung eingesetzt. Das Makromer kann in der Reduktionsmittel- oder der Oxidationsmittellösung oder in beiden vorhanden sein. Wünschenswerterweise ist ein Kontrastmittel in der Reduktionsmittel- oder der Oxidationsmittellösung oder in beiden vorhanden, so dass die Verabreichung der Emboliezusammensetzung überwacht werden kann. Die Gebärmutterarterie, die beispielsweise embolisiert werden soll, kann durch die Femoralarterie oder transzervikal erreicht werden.
  • Füllen von Aneurysmasäcken
  • Viele Aneurysmen, insbesondere zerebrale Aneurysmen, können endovaskulär durch Verschließen des Aneurysmas mit einer Emboliezusammensetzung behandelt werden. Die Emboliezusammensetzung wird unter Einsatz eines Mikrokatheters verabreicht. Verfahren zur Verabreichung von Emboliemitteln sind Fachleuten auf dem Gebiet der Erfindung bekannt und können im Allgemeinen für die Emboliezusammensetzung angewandt werden.
  • In einer Ausführungsform wird eine redoxinitiierte Makromerzusammensetzung wie oben für Lumenembolien beschrieben eingesetzt. Es kann wünschenswert sein, einen Ballon, einen Stent oder einen anderen Mechanismus einzusetzen, um das Aneurysma vorübergehend zu isolieren und eine Matrize für die Emboliebildung bereitzustellen.
  • AAA und TARA werden derzeit endovaskulär durch das Platzieren eines Stentgrafts an der Stelle des Aneurysmas behandelt. Aufgrund der Gefäße, die den Sack versorgen, Abständen zwischen dem Stentgraft und der Gefäßwand oder Löchern in der Wand des Stentgrafts bestehen oft undichte Stellen, die in den abgeschlossenen Aneurysmasack führen und als Endoleaks bezeichnet werden. Solche Endoleaks können dazu führen, dass sich das Aneurysma weiter ausdehnt und reißt. Die hierin offenbarten Emboliezusammensetzungen können zum Verschließen von Endoleaks eingesetzt werden. In einer Ausführungsform werden die Emboliezusammensetzungen zum Füllen des Aneurysmasacks eingesetzt.
  • Ein abgeschlossener Aneurysmasack kann zumindest auf drei Arten erreicht werden: unter Einsatz eines Katheters, um den Sack durch die Seitenwand des Stentgrafts zu erreichen; unter Einsatz einer Spritze, um den abgeschlossenen Aneurysmasack durch den Rücken des Patienten zu erreichen oder unter Einsatz eines Katheters, um den Sack durch Blutgefäße, die den Sack versorgen, zu erreichen. Ein beliebiges dieser Verfahren kann eingesetzt werden, um die Emboliezusammensetzungen in den Sack zuzuführen. Wenn das Endoleak auf ein den Sack versorgendes Gefäß zurückzuführen ist, kann es wünschenswert sein, den Sack auf endovaskulärem Weg durch das Versorgungsgefäß zu erreichen. Unter Einsatz dieses Verfahrens kann der Sack gefüllt und das Gefäß, wenn gewünscht, embolisiert werden. In manchen Fällen kann es schwierig sein, den Sack auf endovaskulärem Weg zu erreichen, wobei die Emboliezusammensetzung dann vorzugsweise unter Einsatz einer Spritze durch den Rücken des Patienten direkt in den Sack injiziert wird.
  • Es kann wünschenswert sein, eine haftfähigere Emboliezusammensetzung zu verwenden, die an der Gefäßwand in dem Aneurysmasack haftet und die Entstehung von undichten Stellen zwischen der Hydrogelmasse und der Gefäßwand hemmt.
  • Chemoembolisierung
  • Die Emboliezusammensetzungen können zur Chemoembolisierung eingesetzt werden. Wie oben beschrieben wird ein chemotherapeutisches Mittel in die Emboliezusammensetzungen integriert oder einfach mit den vorgeformten Embolieartikeln vermischt. Die Emboliezusammensetzung wird dann wie oben beschrieben verabreicht.
  • Für die Chemoembolisierung sowie für andere Anwendungen kann es wünschenswert sein, eine Emboliezusammensetzung zu verwenden, die ein teilweise oder vollständig abbaubares Hydrogel bildet. Die derzeitige Praxis erfordert mehrere Anwen dungen von chemotherapeutischen Mitteln in Zeitabständen von etwa 4 bis 8 Wochen. Die Emboliezusammensetzungen können so formuliert werden, dass sie in einem gewünschten Zeitraum teilweise oder vollständig abgebaut werden, wobei dann die Chemoemboliezusammensetzung oder nur das chemotherapeutische Mittel erneut verabreicht werden können. In einer anderen Ausführungsform können Embolektomieverfahren eingesetzt werden, um die Embolisierung wieder zu kanülieren, um die Erneute Anwendung des chemotherapeutischen Mittels zu ermöglichen.
  • In einer anderen Ausführungsform bildet die Chemoemboliezusammensetzung ein Hydrogel, das das chemotherapeutische Mittel im Verlauf des gewünschten Behandlungszeitraums freisetzt.
  • Beispiele
  • Die nachstehenden Beispiele dienen zur näheren Veranschaulichung der Erfindung und stellen Fachleuten auf dem Gebiet der Erfindung eine vollständige Offenbarung und Beschreibung dessen bereit, wie die hierin beanspruchten Verbindungen, Zusammensetzungen, Artikel, Vorrichtungen und/oder Verfahren hergestellt und bewertet werden, und dienen nicht zur Einschränkung des Umfangs der Erfindung. In den Beispielen entsprechen, sofern nicht anders angegeben, Mengen Gewichtsangaben und Prozentangaben Gewichtsprozent, ist die Temperatur in Grad Celsius angegeben oder entspricht Raumtemperatur, und ist der Druck Atmosphärendruck oder entspricht diesem annähernd. Die Beispiele dienen nicht der Einschränkung des Umfangs der Erfindung.
  • BEISPIEL 1: Embolisierunq von Nierengefäßen bei Kaninchen unter Verwendung von flüssigen Emboliezusammensetzungen
  • Allgemeines Verfahren:
  • Nach einer allgemeinen Anästhesie wurde die Femoralarterie chirurgisch freigelegt, und ein Mikrokatheter (drei Lumen, 3,4 Fr von ACT Medical, wenn nicht anders angegeben) wurde unter Einsatz eines Führungsdrahts eingeführt. Eines der Lumen wurde eingesetzt, um dem Tier ein Kontrastmittel zu verabreichen. Der Mikrokatheter wurde unter fluoroskopischer Führung in die linke Nierenarterie eingeführt. Die Emboliezusammensetzung wurde ebenfalls unter fluoroskopischer Kontrolle injiziert. Nach der Injektion des Polymers folgte auf die Lokalisierung des ausgehärteten strahlenundurchlässigen Polymers die Durchführung eines Angiogramms, um zu bewerten, ob ein vollständiger Verschluss der Nierengefäße erzielt worden war.
  • Bei den flüssigen Emboliezusammensetzungen handelte es sich um zweiteilige Redoxformulierungen mit Reduktionsmittel- und Oxidationsmittellösungen. Das Makromer wies bei allen Proben mit Ausnahme von F ein PVA-Rückgrat auf (14 kDa, 12% Acetatieinbau), das mit 0,45 mÄqu./g seitenständigen, polymerisierbaren N-Acrylamidoacetaldehyddimethylacetal-Gruppen (etwa 6,3 Vernetzungen pro Kette) modifiziert war. In Probe F wies das Makromer ein PVA-Rückgrat (6 kDa, 80% hydrolysiert, von Polysciences) auf, das mit 1,0 mÄqu./g N-Acrylamidoacetaldehyddimethylacetal und 0,5 mÄqu./g Acetaldehyddimethylacetal (hydrophober Modifikator) modifiziert war. Die Makromere entsprachen im Wesentlichen den in US-Patent Nr. 5.932.674 beschriebenen.
  • Bei dem eingesetzten Comonomer handelte es sich um AMPS. Bei dem Kontrastmittel handelte es sich um Omnipaque®. Bei dem in den Oxidationsmittellösungen eingesetzten Puffer handelte es sich um 1M Acetatpuffer mit pH = 4,1. Die Reduktionsmittellösungen enthielten keinen Puffer.
    Figure 00400001
    Tabelle 2: Ergebnisse von Beispiel 1
    Injektionsvolumen (ml) Injektionsdauer (s) Verschluss des Durchflusses? In-vitro-Gelzeit (s)
    A 1,0 65 Ja 1,75
    B 0,8 15 Ja 1,2
    C 0,5 12 Ja 0,82
    D 0,8 14 Ja 0,70
    E 0,8 n. b. Ja 0,74
    F 0,5 12 Ja 0,75
    G 0,5 10 Ja 1,2
    H 0,9 14 Ja 1,23
    I 1,4 45 Ja 2,79
    J 1,6 45 Ja 1,15
    K 1,4 20 Nein 0,87
    L 1,4 20 Ja 0,79
    M 1,4 32 Nein 0,85
    N 0,8 17 Nein 0,68
    O 3,2 45 Ja 0,85
    P 1,6 18 Ja 0,79
  • Die flüssigen Emboliezusammensetzungen konnten leicht durch den Katheter injiziert und leicht durch Fluoroskopie sichtbar gemacht werden. Die Zusammensetzungen flossen in kleine distale Gefäße in den Nieren, bevor sie fest wurden. Durch die Fluoroskopie konnte das Polymer nach der Injektion homogen in den Nierengefäßen geortet werden, wobei kleine Arterien gefüllt waren. In keiner der Proben mit Ausnahme von K, M und N war das Polymer in der Nierenvene zu sehen.
  • BEISPIEL 2: Emboliezusammensetzungsmikrokügelchen
  • Allgemeines Verfahren zur Herstellung der Mikrokügelchen:
  • 300 ml 1,2-Dichlorethan (DCE) oder Paraffin wurden in einem ausgekerbten 500-ml-Kessel platziert und mit einem Glasrührstab gerührt. Stabilisator wurde zugesetzt (entweder Celluloseacetatbutyrat (CAB) oder Dioctylsulfosuccinat (DOS) (der ange gebene Prozentsatz basiert auf der eingesetzten DCE-Menge)) und gerührt, bis er sich gelöst hatte. Sobald der Stabilisator vollständig gelöst war, wurde das Rühren beendet, und Stickstoff wurde 10 min lang durch die Lösung durchperlen gelassen.
  • Die in Tabelle 3 beschriebene Makromerlösung (zwischen 10 und 30% Feststoffe) wurde in einem 100-ml-Stehkolben platziert und gerührt. 0,5% Kaliumpersulfat (bezogen auf die eingesetzte Menge an DCE oder Paraffin) wurden unter Rühren zu dem Makromer zugesetzt. Sobald das Persulfat gelöst war, wurde Stickstoff 5 min lang durch die Lösung durchperlen gelassen.
  • Die Makromerlösung wurde zu dem DCE oder dem Paraffin unter Rühren mit 400 U/min zugetropft. Sobald die gesamte Makromerlösung zugesetzt worden war, wurde ein geringer positiver Stickstoffdruck angelegt. 0,5% N,N,N,N-Tetramethylethylendiamin (bezogen auf die verwendete Menge an DCE oder Paraffin) wurden zu der Lösung zugesetzt. Die Lösung wurde bei einer Temperatur von 55°C in ein Ölbad abgesenkt und 3 h lang reagieren gelassen.
  • Nach 3 h wurde die Hitze entfernt und das Rühren wurde fortgesetzt. Nach dem Abkühlen wurden das DCE oder Paraffin vakuumabfiltriert, und das Produkt wurde mit DCE und Aceton gewaschen. Das Produkt wurde 30 min lang in Aceton eingeweicht, dann wurde das Aceton abdekantiert, und das Produkt wurde zumindest 30 min lang in Wasser eingeweicht. Das Wasser wurde von dem Produkt vakuumabfiltriert. Die Mikrokügelchen wurden 30 min lang beschallt und in die gewünschten Größenbereiche von mehr als 850 μm, zwischen 850 und 500 μm, zwischen 500 und 250 μm und kleiner als 250 μm gesiebt. Das in den Proben A bis G eingesetzte Makromer wies ein PVA-Rückgrat (14 kDa, 12% Acetateinbau) auf, das mit 0,45 mÄqu./g seitenständigen, polymerisierbaren N-Acrylamidoacetaldehyddimethylacetal-Gruppen (etwa 6,3 Vernetzungen pro Kette) modifiziert war. Das in Probe H eingesetzte Makromer wies ein PVA-Rückgrat (67 kDa, 12% Acetateinbau) auf, das mit seitenständigen, polymerisierbaren N-Acrylamidoacetaldehyddimethylacetal-Gruppen (etwa 7 Vernetzungen pro Kette) modifiziert war. Das in Probe I eingesetzt Makromer wies ein Rückgrat aus PVA 4-88 (31 kDa, 12% Acetateinbau) auf, das mit seitenständigen, polymerisierbaren N-Acrylamidoacetaldehyddimethylacetal-Gruppen (etwa 7 Vernetzungen pro Kette) modifiziert war. Die Rührgeschwindigkeit betrug 400 U/min, nur bei Probe G betrug sie 350 U/min. Tabelle 3: Herstellung von Mikrokügelchen
    Probe Makromer Stabilisator Ausbeute Größenverteilung (μm)
    (%) (%) > 850 850-500 500-250 < 250
    A 20 0,8% CAB in DCE 101 0 3 80 17
    B 20 0,5% CAB in DCE 115 34 41 19 6
    C 30 1% DOS in Paraffin 41 nb nb nb nb
    D 30 1% DOS in Paraffin 134 16 60 19 5
    E 20 1% CAB in DCE 96 0 14 72 13
    F 20 0,8% CAB in DCE 96 0 32 57 11
    G 10 0,8% CAB in DCE 96 3 0 22 76
    H 11 0,8% CAB in DCE 150 0 10 84 6
    I 20 0,8% CAB in DCE 92 6 60 31 3
  • Die Mikrokügelchenprodukte wiesen (mit Ausnahme von Probe D) kaum Aggregate auf und waren großteils alle kugelförmig.
  • Für Fachleute auf dem Gebiet der Erfindung sind Modifikationen und Variationen der vorliegenden Erfindung durch die vorhergehende detaillierte Beschreibung offensichtlich. Die folgenden Ansprüche umfassen all diese Modifikationen und Variationen. Alle Veröffentlichungen, Patente und Patentanmeldungen, die hierin zitiert werden, sind in ihrer Gesamtheit durch Verweis hierein aufgenommen.

Claims (30)

  1. Verwendung von Makromeren mit einem Polymerrückgrat, das Einheiten mit einer 1,2-Diol- oder einer 1,3-Diolstruktur und zumindest zwei Seitenketten mit vernetzbaren Gruppen umfasst, zur Herstellung einer Emboliezusammensetzung.
  2. Verwendung nach Anspruch 1, worin die Zusammensetzung an der gewünschten Embolisationsstelle oder stromauf davon zugeführt wird und die Makromere dann zu einem Hydrogel vernetzt werden.
  3. Verwendung nach Anspruch 1, worin die Makromere vernetzt werden, um ein Hydrogel zu bilden, bevor die Zusammensetzung an der gewünschten Embolisationsstelle oder stromauf davon zugeführt wird, wodurch die Zusammensetzung Hydrogelartikel umfasst.
  4. Verwendung nach Anspruch 3, worin die Hydrogelartikel Mikrokügelchen sind.
  5. Verwendung nach einem der vorangegangenen Ansprüche, worin die vernetzbaren Gruppen durch radikalische Polymerisation vernetzbar sind.
  6. Verwendung nach Anspruch 5, worin die radikalische Polymerisation redoxinitiiert ist.
  7. Verwendung nach einem der vorangegangenen Ansprüche, worin die Seitenketten mit vernetzbaren Gruppen über zyklische Acetalbindungen an das Rückgrat gebunden sind.
  8. Verwendung nach einem der vorangegangenen Ansprüche, worin das Polymerrückgrat Poly(vinylalkohol) (PVA) und Copolymere davon umfasst.
  9. Verwendung nach einem der vorangegangenen Ansprüche, worin das Makromer Einheiten der folgenden Formel umfasst:
    Figure 00450001
    worin R ein unverzweigtes oder verzweigtes C1-C8-Alkylen ist; R1 Wasserstoff, ein C1-C6-Alkyl oder ein Cycloalkyl ist; R2 Wasserstoff oder ein C1-C6-Alkyl ist; und R3 ein olefinisch ungesättigter, Elektronen anziehender, copolymerisierbarer Rest mit bis zu 25 Kohlenstoffatomen ist.
  10. Verwendung nach einem der vorangegangenen Ansprüche, worin das Makromer weiters seitenständige Modifikationsgruppen umfasst.
  11. Verwendung nach einem der vorangegangenen Ansprüche, worin ein Wirkstoff in der Emboliezusammensetzung enthalten ist.
  12. Verwendung nach einem der vorangegangenen Ansprüche, worin die Makromere ein Hydrogel bilden, das biologisch abbaubar ist.
  13. Verwendung nach einem der vorangegangenen Ansprüche, worin ein Kontrastmittel in der Emboliezusammensetzung enthalten ist.
  14. Verwendung nach einem der vorangegangenen Ansprüche, worin copolymerisierbare Monomere in die Polymerisation eingeschlossen sind.
  15. Verwendung nach einem der vorangegangenen Ansprüche, worin die Emboliezusammensetzung in ein Gefäß verabreicht werden kann, das ein Gebärmutterfibrom versorgt, um das Gefäß zu verschließen.
  16. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 14, worin die Emboliezusammensetzung an ein Gefäß verabreicht werden kann, das einen Tumor versorgt, um das Gefäß zu verschließen.
  17. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 14, worin die Emboliezusammensetzung zur Schließung eines Endoleaks dient.
  18. Emboliezusammensetzung, die Hydrogel-Mikrokügelchen umfasst, welche aus Makromeren mit einem Polymerrückgrat gebildet sind, das Einheiten mit einer 1,2-Diol- oder einer 1,3-Diolstruktur und zumindest zwei Seitenketten mit vernetzbaren Gruppen, bei denen es sich um olefinisch ungesättigte Gruppen handelt, umfasst, worin die Makromere durch radikalische Polymerisation vernetzt sind, um ein Hydrogel zu bilden, bevor die Zusammensetzung an der gewünschten Embolisationsstelle oder stromauf davon zugeführt wird.
  19. Zusammensetzung, die Makromere mit einem Polymerrückgrat umfasst, das Einheiten mit einer 1,2-Diol- oder einer 1,3-Diolstruktur und zumindest zwei Seitenketten mit vernetzbaren Gruppen, bei denen es sich um olefinisch ungesättigte Gruppen handelt, umfasst, zur Verwendung in einem Embolisationsverfahren, worin die Zusammensetzung an der gewünschten Embolisationsstelle oder stromauf davon zugeführt wird und die Makromere dann durch radikalische Polymerisation zu einem Hydrogel vernetzt werden.
  20. Emboliezusammensetzung nach Anspruch 19, worin die vernetzbaren Gruppen durch redoxinitiierte radikalische Polymerisation vernetzbar sind, worin die Zusammensetzung eine ein Reduktionsmittel umfassende erste Komponente und eine ein Oxidationsmittel umfassende zweite Komponente umfasst, worin die Makromere in einer oder in beiden Komponenten vorhanden sind und die erste und zweite Komponente mit einem Mikrokatheter zugeführt werden können.
  21. Emboliezusammensetzung, die Makromere mit einem Polymerrückgrat umfasst, das Einheiten mit einer 1,2-Diol- oder einer 1,3-Diolstruktur und zumindest zwei Sei tenketten mit vernetzbaren Gruppen, die durch redoxinitiierte radikalische Polymerisation vernetzbar sind, umfasst, worin die Zusammensetzung eine ein Reduktionsmittel umfassende erste Komponente und eine ein Oxidationsmittel umfassende zweite Komponente umfasst, worin die Makromere in einer oder in beiden Komponenten vorhanden sind und die erste und zweite Komponente mit einem Mikrokatheter zugeführt werden können.
  22. Emboliezusammensetzung nach einem der Ansprüche 18 bis 21, worin die radikalische Polymerisation redoxinitiiert ist.
  23. Emboliezusammensetzung nach einem der Ansprüche 18 bis 22, worin die Seitenketten mit vernetzbaren Gruppen über zyklische Acetalbindungen an das Rückgrat gebunden sind.
  24. Emboliezusammensetzung nach einem der Ansprüche 18 bis 23, worin das Polymerrückgrat Poly(vinylalkohol) (PVA) und Copolymere davon umfasst.
  25. Emboliezusammensetzung nach einem der Ansprüche 18 bis 24, worin das Makromer Einheiten der folgenden Formel umfasst:
    Figure 00470001
    worin R ein unverzweigtes oder verzweigtes C1-C8-Alkylen ist; R1 Wasserstoff, ein C1-C6-Alkyl oder ein Cycloalkyl ist; R2 Wasserstoff oder ein C1-C6-Alkyl ist; und R3 ein olefinisch ungesättigter, Elektronen anziehender, copolymerisierbarer Rest mit bis zu 25 Kohlenstoffatomen ist.
  26. Emboliezusammensetzung nach einem der Ansprüche 18 bis 25, worin das Makromer weiters seitenständige Modifikationsgruppen umfasst.
  27. Emboliezusammensetzung nach einem der Ansprüche 18 bis 26, die weiters einen Wirkstoff umfasst.
  28. Emboliezusammensetzung nach einem der Ansprüche 18 bis 27, worin die Makromere ein Hydrogel bilden, das biologisch abbaubar ist.
  29. Emboliezusammensetzung nach einem der Ansprüche 18 bis 28, die weiters ein Kontrastmittel umfasst.
  30. Emboliezusammensetzung nach einem der Ansprüche 18 bis 29, die weiters ein copolymerisierbares Monomer umfasst.
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