DE60131537T2 - Nitrosierte und nitrosylierte taxane, zubereitungen und methoden der verwendung - Google Patents

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Description

  • IN BEZUG GENOMMENE ANMELDUNGEN
  • Die vorliegende Anmeldung beansprucht die Priorität der vorläufigen US-Anmeldung Nr. 60/213 294, Anmeldetag 22. Juni 2000, und der vorläufigen US-Anmeldung Nr. 60/226 090, Anmeldetag 18. August 2000.
  • GEBIET DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung beschreibt neu nitrosierte und/oder nitrosylierte Taxane und neue Zusammensetzungen, die enthalten: mindestens ein nitrosiertes und/oder nitrosyliertes Taxan sowie wahlweise mindestens eine Verbindung, die Stickoxid liefert, überträgt oder freisetzt, die endogenen Niveaus von endothelialem relaxierendem Faktor erhöht, die endogene Synthese von Stickoxid stimuliert oder ein Substrat für Stickoxidsynthase darstellt, und/oder mindestens ein therapeutisches Mittel. Die vorliegende Erfindung gibt ferner neue Zusammensetzungen an, die enthalten: mindestens ein Taxan und mindestens eine Verbindung, die Stickoxid liefert, überträgt oder freisetzt, die endogenen Niveaus von endothelialem relaxierendem Faktor erhöht, die endogene Synthese von Stickoxid stimuliert oder ein Substrat für Stickoxid-Synthase darstellt, und/oder mindestens ein therapeutisches Mittel. Die Verbindungen und Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können auch an eine Matrix gebunden sein. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können bei Verfahren zur Behandlung oder Vorbeugung von kardiovaskulären Erkrankungen und Störungen, Autoimmunerkrankungen, pathologischen Zuständen, die von einer anomalen Zellproliferation herrühren, der polycystischen Nierenerkrankung und von entzündlichen Erkrankungen, zum Schutz von Organen und/oder Geweben oder zur Inhibierung von Wundkontraktionen, insbesondere zur prophylaktischen und/oder zur therapeutischen Behandlung der Restenose durch Verabreichung von nitrosiertem und/oder nitrosyliertem Taxan oder von Ausgangs-Taxanen in Kombination mit Stickstoff-Donoren, die befähigt sind, unter physiologischen Bedingungen Stickoxid freizusetzen oder Stickoxid indirekt an Zielstellen zu liefern oder zu übertragen.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Der endotheliale relaxierende Faktor (endothelium-derived relaxing factor, EDRF) ist ein vaskulärer relaxierender Faktor, der durch das Endothel sezerniert wird und von Bedeutung ist bei der Kontrolle des Gefäßtonus, des Blutdrucks, der Verhinderung der Plättchenaggregation, der Verhinderung der Plättchenadhäsion, der Inhibierung der Mitogenese, der Inhibierung der Proliferation gezüchteter glatter Gefäßmuskeln, der Inhibierung der Leukozyten-Adhäsion und der Vorbeugung von Thrombosen. EDRF wurde als Stickoxid (NO) oder eng damit verwandtes Derivat identifiziert (Palmer et al., Nature, 327:524–526 (1987); Ignarro et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 84:9265–9269 (1987)).
  • Die Entfernung des Endothels ist ein potenter Stimulus für die neointimale Proliferation, ein allgemeiner Mechanismus, welcher der Restenose atherosklerotischer Gefäße nach Ballon-Angioplastie zugrundeliegt (Liu et al., Circulation, 79:1374–1387 (1989); Ferns et al., Science, 253:1129–1132 (1991)). Die arterielle Verletzung durch Ballone führt zu einer endothelialen Denudation und einem anschließenden Neuwachstum von dysfunktionellem Endothel (Saville, Analyst, 83:670–672 (1958)), das zur lokalen Proliferation glatter Gefäßmuskelzellen und zur Produktion von extracellulärer Matrix beitragen kann, die zu einer Reokklusion des arteriellen Lumens führen. Stickoxid führt zu einer Dilatation der Blutgefäße (Vallance et al., Lancet, 2:997–1000 (1989)), inhibiert die Plättchenaktivierung und die Plättchenadhäsion (Radomski et al., Br. J. Pharmacol., 92:181–187 (1987)), und Stickoxid begrenzt die Proliferation glatter Gefäßmuskelzellen in vitro (Garg et al., J. Clin. Invest., 83:1774–1777 (1986)). In ähnlicher Weise verringert in Tiermodellen die Unterdrückung von plättchenvermittelten Mitogenen die Intima-Proliferation (Fetus et al., Science, 253:1129–1132 (1991)). Die mögliche Bedeutung von Endothel-vermitteltem Stickoxid bei der Kontrolle der arteriellen Remodellierung nach Verletzung wird durch jüngste vorläufige Berichte weiter gestützt, die beim Menschen nahelegen, dass systemische NO-Donoren die angiographische Restenose sechs Monate nach der Ballon-Angioplastie verringern (The ACCORD Study Investigators, J. Am. Coil. Cardiol., 23:59A (Abstr.) (1994)).
  • Ein weiterer Aspekt der Restenose kann ein einfacher mechanischer Aspekt sein, der zum Beispiel durch das Phänomen des elastischen Rebounds der Arterienwand und/oder durch Dissektionen in der Gefäßwand verursacht wird, die durch die Angioplastieprozedur hervorgerufen werden. Diese mechanischen Probleme wurden durch Verwendung von Stents zum Offenhaltung von Dissektionen erfolgreich angegangen und verhindern das elastische Zurückfedern des Gefäßes, wodurch das Niveau der Reokklusion bei zahlreichen Patienten verringert wird. Der Stent wird typischerweise mit einem Katheter in ein Gefäßlumen eingeführt und zum Kontakt mit dem erkrankten Bereich der Arterienwand expandiert, wodurch eine innere Stütze für das Lumen erzeugt wird. Allerdings wurde bisher noch kein Material entwickelt, das mit der blutkompatiblen Oberfläche des Endothels übereinstimmt. In der Tat sind künstliche Oberflächen in Gegenwart von Blut- und Plasmaproteinen ein idealer Ansatzpunkt für die Plättchenablagerung (Salzman et al., Phil. Trans. R. Soc. Lond., B294:389–398 (1981)). Die Blutexposition einer künstlichen Oberfläche initiiert Reaktionen, die zur Blutgerinnung oder zur Plättchenadhäsion und Plättchenaggregation führen. Innerhalb von Sekunden nach Blutkontakt wird die künstliche Oberfläche mit einer Schicht von Plasmaproteinen beschichtet, die als neue Oberfläche dient, an der Plättchen leicht haften, aktiviert werden und die Thrombusbildung erheblich beschleunigen (Forbes et al., Brit. Med. Bull., 34(2):201–207 (1978)).
  • Trotz erheblicher Anstrengungen zur Entwicklung nichtthrombogener Materialien wurde noch kein synthetisches Material geschaffen, das von diesem Effekt frei ist. Darüber hinaus ist die Verwendung von Antikoagulantien und Mitteln zur Plättcheninhibition keineswegs zufriedenstellend zur Verhinderung der nachträglichen Konsequenzen, die von der Wechselwirkung zwischen Blut und künstlichen Oberflächen herrühren. Dementsprechend besteht ein erhebliches Bedürfnis nach Entwicklung zusätzlicher Verfahren zur Verhinderung der Plättchenabscheidung und der Thrombusbildung auf künstlichen Oberflächen.
  • Auf dem vorliegenden Gebiet besteht ein Bedürfnis nach wirksamen Verfahren zur Verhinderung und Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen und Störungen, insbesondere der Restenose und der Atherosklerose.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Taxanverbindungen, die mindestens eine NO-Gruppe oder mindestens eine NO2-Gruppe enthalten, wie in den beigefügten Ansprüchen 1 und 2 beschrieben ist; sie bezieht sich ferner auf Zusammensetzungen dieser Verbindungen, wie sie in den beigefügten Ansprüchen 3–23 beschrieben sind, auf medizinische Vorrichtungen mit diesen Zusammensetzungen, wie sie in den beigefügten Ansprüchen 24–27 beschrieben sind, auf Kits mit diesen Verbindungen, wie sie in den beigefügten Ansprüchen 28–31 beschrieben sind, sowie auf diese Verbindungen und Zusammensetzungen zur Verwendung als Arzneimittel, wie in den beigefügten Ansprüchen 32–42 beschrieben ist.
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung sind die Taxane nitrosiert und/oder nitrosyliert über eine oder mehrere Stellen wie Sauerstoff (Hydroxylkondensation), Schwefel (Sulfhydrylkondensation) und/oder Stickstoff. Die vorliegende Erfindung gibt ferner Zusammensetzungen an, die eine therapeutische wirksame Menge solcher Verbindungen in einem pharmazeutisch geeigneten Träger enthalten.
  • Gemäß einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung werden Zusammensetzungen angegeben, die eine therapeutisch wirksame Menge mindestens eines Taxans der vorliegenden Erfindung, das mit mindestens einer NO- und/oder NO2-Gruppe substituiert (d. h. nitrosyliert und/oder nitrosiert) ist, und mindestens eine Verbindung enthalten, die Stickstoffmonoxid liefert, überträgt oder freisetzt als geladene Species, d. h., als Nitrosonium (NO+) oder Nitroxyl (NO–), oder als neutrale Species Stickoxid (NO•), und/oder die endogene Produktion von Stickoxid oder EDRF in vivo stimuliert und/oder ein Substrat für Stickoxidsynthase darstellt. Die vorliegende Erfindung gibt ferner solche Zusammensetzungen in einem pharmazeutisch akzeptablen Träger an.
  • Gemäß einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung werden Zusammensetzungen angegeben, die eine therapeutisch wirksame Menge mindestens eines Taxans der vorliegenden Erfindung, das mit mindestens einer NO- und/oder NO2-Gruppe substituiert (d. h., nitrosyliert und/oder nitrosiert) ist, mindestens ein therapeutisches Mittel und wahlweise mindestens eine Verbindung enthalten, die Stickstoffmonoxid als geladene Species, d. h., als Nitrosonium (NO+) oder Nitroxyl (NO–), oder als neutrale Species Stickoxid (NO•) liefert, überträgt oder freisetzt und/oder die endogene Produktion von Stickoxid oder EDRF in vivo stimuliert und/oder ein Substrat für Stickoxidsynthase ist. Die Erfindung gibt ferner solche Zusammensetzungen in einem pharmazeutisch akzeptablen Träger an.
  • In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung werden Zusammensetzungen beschrieben, die mindestens ein Taxan der vorliegenden Erfindung, das mit mindestens einer NO- und/oder NO2-Gruppe substituiert (d. h. nitrosyliert und/oder nitrosiert) ist, und wahlweise mindestens eine Verbindung enthalten, die Stickoxid liefert, überträgt oder freisetzt und/oder die endogene Produktion von Stickoxid oder EDRF in vivo stimuliert und/oder ein Substrat für Stickoxidsynthase ist, und/oder mindestens ein therapeutisches Mittel enthalten und die an eine natürliche oder synthetische Matrix gebunden sind, die mit Spezifität an einer biologischen Stelle von Interesse angewandt werden kann. So kann zum Beispiel die Matrix, die nitrosiertes und/oder nitrosyliertes Taxan der vorliegenden Erfindung enthält, zur Beschichtung der Oberfläche einer medizinischen Vorrichtung oder eines medizinischen Instruments verwendet werden, das mit Blut (einschließlich Blutbestandteilen, Blutprodukten und dergleichen) oder Gefäßgewebe in Kontakt kommt.
  • Gemäß einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung werden diese Verbindungen oder Zusammensetzungen zur Verwendung als Arzneimittel angegeben, insbesondere zur Behandlung und/oder Vorbeugung von kardiovaskulären Erkrankungen und Störungen dadurch, dass einem Patienten, bei dem dies erforderlich ist, eine therapeutisch wirksame Menge mindestens eines nitrosierten und/oder nitrosylierten Taxans der vorliegenden Erfindung und wahlweise mindestens eine Verbindung verabreicht wird, die Stickoxid als geladene Species, d. h. als Nitrosonium (NO+) oder Nitroxyl (NO–), oder als neutrale Species Stickoxid (NO•) liefert, überträgt oder freisetzt und/oder die endogene Produktion von Stickoxid oder EDRF in vivo stimuliert oder ein Substrat für Stickoxidsynthase darstellt. Die angestrebte Verwendung kann ferner die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge mindestens eines therapeutischen Mittels umfassen. Alternativ kann die angestrebte Verwendung zur Behandlung und/oder Vorbeugung kardiovaskulärer Erkrankungen und Störungen die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge mindestens eines nitrosierten und/oder nitrosylierten Taxans der vorliegenden Erfindung, mindestens eines therapeutischen Mittels und wahlweise mindestens einer Verbindung umfassen, die Stickoxid als geladene Species, d. h. als Nitrosonium (NO+) oder Nitroxyl (NO–), oder als neutrale Species Stickoxid (NO•) liefert, überträgt oder freisetzt und/oder die endogene Produktion von Stickoxid oder EDRF in vivo stimuliert und/oder ein Substrat für Stickoxidsynthase darstellt. Die nitrosierten und/oder nitrosylierten Taxane der vorliegenden Erfindung, Stickoxid-Donoren und/oder therapeutische Mittel können separat oder als Komponenten der gleichen Zusammensetzung in einem oder mehreren pharmazeutisch akzeptablen Trägern verabreicht werden.
  • Die vorliegende Erfindung gibt ferner diese Verbindungen oder Zusammensetzungen zur Verwendung als Arzneimittel an, insbesondere zur Behandlung und/oder Vorbeugung von kardiovaskulären Erkrankungen und Störungen dadurch, dass einem Patienten, bei dem dies erforderlich ist, eine therapeutisch wirksame Menge mindestens eines Taxans der vorliegenden Erfindung und mindestens einer Verbindung verabreicht wird, die Stickoxid als geladene Species, d. h. als Nitrosonium (NO+) oder Nitroxyl (NO–), oder als neutrale Species Stickoxid (NO•) liefert, überträgt oder freisetzt und/oder die endogene Produktion von Stickoxid oder EDRF in vivo stimuliert oder ein Substrat für Stickoxidsynthase darstellt. Die angestrebte Verwendung kann ferner die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge mindestens eines therpeutischen Mittels umfassen. Alternativ kann die angestrebte Verwendung zur Behandlung und/oder Vorbeugung kardiovaskulärer Erkrankungen und Störungen die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge mindestens eines Taxans der vorliegenden Erfindung, mindestens eines therapeutischen Mittels und wahlweise mindestens einer Verbindung umfassen, die Stickoxid als geladene Species, d. h. als Nitrosonium (NO+) oder Nitroxyl (NO–), oder als neutrale Species Stickoxid (NO) liefert, überträgt oder freisetzt und/oder die endogene Produktion von Stickoxid oder EDRF in vivo stimuliert oder eine Substrat für Stickoxidsynthase darstellt.
  • Die Taxane der vorliegenden Erfindung, die Stickoxid-Donoren und die therapeutischen Mittel können separat oder als Bestandteile der gleichen Zusammensetzung in einem oder mehreren pharmazeutisch akzeptablen Trägern verabreicht werden.
  • Gemäß einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung werden die Verbindungen oder Zusammensetzungen zur Verwendung als Arzneimittel beschrieben, insbesondere zur Vorbeugung der Plättchenaggregation und Plättchenadhäsion, die dadurch hervorgerufen werden, dass Blut mit einer medizinischen Vorrichtung oder einem medizinischen Instrumen in Kontakt gebracht wird, indem mindestens ein nitrosiertes und/oder nitrosyliertes Taxan der vorliegenden Erfindung eingebracht wird, das befähigt ist, eine therapeutisch wirksame Menge Stickoxid in die medizinische Vorrichtung und/oder auf einem oder mehreren Bereichen der medizinischen Vorrichtung freizusetzen, die mit Blut (einschließlich Blutbestandteilen und Blutprodukten) oder Gefäßgewebe in Kontakt kommen. Die vorgesehene Verwendung kann ferner das Einbringen mindestens einer Verbindung, die Stickoxid liefert, überträgt oder freisetzt und/oder die endogene Produktion von Stickoxid oder EDRF in vivo stimuliert und/oder ein Substrat für Stickoxidsynthase darstellt, und wahlweise mindestens eines therapeutischen Mittels in die medizinische Vorrichtung und/oder auf einen oder mehrere Bereiche der medizinischen Vorrichtung, die mit Blut oder Gefäßgewebe in Kontakt kommen, umfasst. Alternativ kann die angestrebte Verwendung das Einbringen mindestens eines Taxans der vorliegenden Erfindung und mindestens eines NO-Donors sowie wahlweise mindestens eines therapeutischen Mittels umfassen.
  • Eine weitere Ausführungsform der Erfindung bezieht sich auf die vorgesehene Anwendung der lokalen Verabreichung mindestens eines Taxans der vorliegenden Erfindung, das mit mindestens einer NO- und/oder NO2-Gruppe substituiert ist, und wahlweise mindestens eines therapeutischen Mittels und/oder mindestens eines Stickoxid-Donors zur Behandlung von verletztem Gewebe wie etwa beschädigten Blutgefäßen.
  • Die vorliegende Erfindung gibt ferner die Verbindungen oder Zusammensetzungen zur Verwendung als Arzneimittel an, insbesondere zur Vorbeugung oder Behandlung von Autoimmunerkrankungen, eines aus anomaler Zellproliferation resultierenden pathologischen Zustands, der polycystischen Nierenerkrankung, von entzündlichen Erkrankungen, zum Schutz von Organen und/oder Geweben oder zur Inhibierung der Wundkontraktion, indem einem Patienten, bei dem dies erforderlich ist, eine therapeutisch wirksame Menge mindestens einer der Verbindungen und/oder Zusammensetzungen, die hier beschrieben sind, verabreicht wird. Bei diesen vorgesehenen Verwendungen können die Taxane der vorliegenden Erfindung, die nitrosiert und/oder nitrosyliert sind, Stickoxid-Donoren und therapeutische Mittel separat oder als Bestandteile der gleichen Zusammensetzung in einem oder mehreren pharmazeutisch akzeptablen Trägern verabreicht werden.
  • Diese und andere Aspekte der vorliegenden Erfindung werden im Folgenden im Detail erläutert.
  • KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
  • 1 ist ein Dosis-Antwort-Diagramm für menschliche glatte Koronararterienmuskelzellen für die Verbindung Paclitaxel (offene Kreise), die Verbindung von Beispiel 1 (offene Dreiecke, nitrosyliertes Paclitaxelderivat) und von Beispiel 1d (offene Quadrate, Sulfhydrylderivat von Paclitaxel).
  • 2 ist ein Dosis-Antwort-Diagramm zur Inhibition der Plättchenaggregation durch Paclitaxel (offene umgedrehte Dreiecke), die Verbindung von Beispiel 1 (offene Dreiecke, nitrosyliertes Paclitaxelderivat) und die Verbindung von Beispiel 1d (offene Kreise, Sulfhydrylderivat von Paclitaxel) und S-Nitrosoglutathion (offene Quadrate) .
  • 3 ist ein Dosis-Antwort-Diagramm für menschliche glatte Koronararterienmuskelzellen für die Verbindung Paclitaxel (offene Quadrate), die Verbindung von Beispiel 3 (offene Dreiecke, nitrosiertes Paclitaxelderivat) und die Verbindung von Beispiel 4 (offene umgekehrte Dreiecke, nitrosiertes Paclitaxelderivat).
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Die folgenden Ausdrücke, die in der Beschreibung verwendet sind, sollen, wenn nichts anderes angegeben ist, mit den folgenden Bedeutungen verstanden werden.
  • "Taxan" bezieht sich auf eine beliebige Verbindung, die das Kohlenstoff-Kerngerüst der Formel A aufweist:
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    "Kardiovaskuläre Erkrankung oder Störung" bezieht sich auf eine beliebige kardiovaskuläre Erkrankung oder Störung, die auf diesem Gebiet bekannt ist; hierzu gehören, ohne dass eine diesbezügliche Beschränkung vorliegt, die Restenose, die Atherosklerose, die Atherogenese, Angina (insbesondere chronische, stabile Angina pectoris), ischämische Erkrankungen, kongestive Herzinsuffizienz oder Lungenödem, das mit einem akuten Myocard-Infarkt assoziiert ist, Thrombose, Kontrolle des Blutdrucks bei Bluthochdruck (insbesondere Bluthochdruck, der mit kardiovaskulären chirurgischen Eingriffen in Verbindung steht), Plättchenaggregation, Plättchenadhäsion, die Zellproliferation glatter Muskelzellen, vaskuläre Komplikationen, die mit der Verwendung medizinischer Vorrichtungen in Verbindung stehen, Wunden, die mit der Verwendung medizinischer Vorrichtungen in Verbindung stehen, und dergleichen. Komplikationen, die mit der Verwendung medizinischer Vorrichtungen in Verbindung stehen, können als Ergebnis einer erhöhten Plättchenablagerung, Plättchenaktivierung, Thrombusbildung oder des Verbrauchs von Plättchen und Koagulationsproteinen auftreten. Solche Komplikationen, die unter die Definition der "kardiovaskulären Erkrankung oder Störung" fallen, umfassen zum Beispiel den Myocard-Infarkt, die Lungen-Thromboembolie, die Hirn-Thromboembolie, Thrombophlebitis, Thrombocytopenie, Blutungsstörungen und/oder andere Komplikationen, die entweder direkt oder indirekt als Folge der vorgenannten Störungen auftreten.
  • "Restenose" ist eine kardiovaskuläre Erkrankung oder Störung, die sich auf den Verschluss einer peripheren oder koronaren Arterie nach einem Trauma der Arterie bezieht, die durch eine Verletzung hervorgerufen ist, wie zum Beispiel durch Angioplastie, Ballondilatation, Atherektomie, Laserablationsbehandlung oder die Einführung eines Stents. Bei diesen Angioplastieverfahren tritt Restenose mit einer Häufigkeit von etwa 30 bis 60°% in Abhängigkeit vom Ort des Gefäßes, der Länge der Läsion und einer Reihe anderer Variablen auf. Die Restenose kann auch im Gefolge einer Reihe invasiver chirurgischer Techniken auftreten, wie zum Beispiel bei der Transplantationschirurgie, der Venenbypasschirurgie, der Koronararterien-Bypasschirurgie, der Endarterektomie, der Herztransplantation, der Ballonangioplastie, der Atherektomie, der Laserablation, der endovaskulären Stenteinführung und dergleichen.
  • "Atherosklerose" ist eine Form von chronischen Gefäßschäden, bei der einige der normalen glatten Gefäßmuskelzellen in der Arterienwand, die normalerweise den Gefäßtonus kontrollieren, der den Blutfluss regelt, sich in ihrer Natur verändern und "krebsartiges" Verhalten entwickeln. Diese glatten Gefäßmuskelzellen werden anomal proliferativ, sezernieren Substanzen, wie etwa Wachstumsfaktoren, gewebeabbauende Enzyme und andere Proteine, die es ihnen ermöglichen, in die innere Blutgefäßauskleidung einzudringen und sich darin auszubreiten, blockieren den Blutfluss und machen dieses Gefäß anomal empfänglich für eine vollständige Blockierung durch lokale Blutgerinnung, was zum Absterben des von dieser Arterie versorgten Gewebes führt.
  • "Entzündliche Erkrankungen" bezieht sich auf beliebige entzündliche Erkrankungen oder Störungen, die auf diesem Gebiet bekannt sind, und zwar unabhängig davon, ob es sich um eine chronische oder akute Erkrankung oder Störung handelt; hierzu gehören, ohne dass diesbezügliche eine Beschränkung vorliegt, die rheumatoide Arthritis, entzündliche Hauterkrankungen, wie Psoriasis und Ekzeme, Restenose, multiple Sklerose, chirurgische Adhäsion, Tuberkulose, entzündliche Lungenerkrankungen, wie Asthma, Pneumokoniose, die chronisch-obstruktive Lungenerkrankung, Nasenpolypen und Lungenfibrose, entzündliche Baucherkrankungen wie Morbus Crohn und Colitis ulcerosa, Transplantatabstoßungen, entzündliche Erkrankungen, die einen Körperdurchgang beeinträchtigen oder eine Obstruktion verursachen, wie etwas Vaskulitis, die Wegener-Granulomatose und das Kawasaki-Syndrom, systemischer Lupus erythematodes, Entzündungen des Auges, der Nase oder des Rachens, wie etwa neovaskuläre Erkrankungen des Auges einschließlich des neovaskulären Glaukoms, proliferative diabetische Retinopathie, retrolentale Fibroblasie, Makuladegeneration, die Verringerung des Augeninnendrucks, corneale Neovaskularisierung, wie etwa Hornhautinfektionen, immunologische Prozesse, wie Transplantatabstoßung und Steven-Johnson-Syndrom, Alkaliverbrennungen, Trauma und Entzündungen (jeglicher Genese). Eine Beschreibung entzündlicher Erkrankungen findet sich auch in WO 98/24427 , WO 99/62510 und in dem Patent US 5 886 026 .
  • "Pathologische Zustände, die aus anomaler Zellproliferation resultieren" bezieht sich auf eine beliebige anomale Zellproliferation maligner oder nicht-maligner Zellen in verschiedenen Geweben und/oder Organen, zu denen, ohne dass diesbezüglich eine Beschränkung vorliegt, Muskeln, Knochen, Bindegewebe, Haut, Hirn, Lungen, Sexualorgane, das lymphatische System, das renale System, Brustzellen, Blutzellen, Leber, das Verdauungssystem, Pankreas, Schilddrüse, Nebennieren und dergleichen gehören. Diese pathologischen Zustande können auch umfassen: Psoriasis; feste Tumoren; Eierstockkrebs, Brustkrebs, Gehirnkrebs, Prostatakrebs, Colonkrebs, Speiseröhrenkrebs, Lungenkrebs, Magenkrebs, Nierenkrebs und/oder Hodenkrebs. Kaposi-Sarkom, Cholangiocarcinome; Choriocarcinome; Neoblastome; den Wilm-Tumor; die Hodgkin-Erkrankung; Melanome, multiple Myelome; die chronische lymphocytische Leukämie sowie die akuten oder chronischen granulocytischen Lymphome.
  • "Künstliche Oberfläche" bezieht sich auf ein beliebiges synthetisches Material, das in einer Vorrichtung oder einem Gerät enthalten ist, das mit Blut, Gefäßen oder anderen Geweben in Kontakt steht.
  • "Blut" umfasst Blutprodukte, Blutbestandteile und dergleichen.
  • "Plättchenadhäsion" bezieht sich auf den Kontakt eines Plättchens mit einer Fremdoberfläche einschließlich einer beliebigen künstlichen Oberfläche, wie etwa einer medizinischen Vorrichtung oder einem medizinischen Instrument, sowie auf verletzte Gefäßoberflächen, wie etwa Collagen. Die Plättchenadhäsion erfordert keine Plättchenaktivierung. Nichtaktivierte, zirkulierende Plättchen haften an verletzten Gefäßoberflächen oder künstlichen Oberflächen über Eindungs-Wechselwirkungen zwischen zirkulierendem Von-Willebrand-Faktor und dem Glycoprotein Ib/IX der Plättchenoberfläche.
  • "Plättchenaggregation" bezieht sich auf die gegenseitige Bindung eines oder mehrerer Plättchen. Auf die Plättchenaggregation wird allgemein im Kontext der generalisierten Atherosklerose Bezug genommen, nicht im Hinblick auf die Plättchenadhäsion auf beschädigten Gefäßen als Ergebnis einer physikalischen Verletzung während eines medizinischen Eingriffs. Die Plättchenaggregation erfordert die Plättchenaktivierung, die von der Wechselwirkung zwischen dem Liganden und seinem spezifischen Rezeptor an der Plättchenoberfläche abhängt.
  • "Passivierung" bezieht sich auf die Beschichtung einer Oberfläche, durch welche die Oberfläche nicht-reaktiv gemacht wird.
  • "Plättchenaktivierung" bezieht sich auf die Änderung der Konformation (Form) einer Zelle, die Expression von Zelloberflächenproteinen (z. B. des IIb/IIIa-Rezeptorkomplexes, Verlust des GPIb-Oberfächenproteins) sowie die Sekretion von plättchenvermittelten Faktoren (z. B. Serotonin, Wachstumsfaktoren).
  • "Patient" bezieht sich auf Lebewesen, bevorzugt auf Säuger und noch bevorzugter auf Menschen, und schließt Kinder und Erwachsene ein.
  • "Therapeutisch wirksame Menge" bezieht sich auf die Menge der Verbindung und/oder Zusammensetzung, die wirksam ist, um den angestrebten Zweck zu erzielen.
  • "Medizinische Vorrichtung" bezieht sich auf beliebige intravaskuläre oder extravaskuläre medizinische Vorrichtungen, medizinische Instrumente, Fremdkörper und dergleichen. Zu den Beispielen für intravaskuläre medizinische Vorrichtungen und Instrumente gehören Ballons oder Katheterspitzen, die für die Einführung ausgebildet sind, Herzklappenprothesen, Nahtmaterialien, synthetische Gefäßtransplantate, Stents (z. B. Palmaz-Schatz-Stents, Ösophagus-Stents, Colon-Stents, Gefäß-Stents, Harnleiter-Stents und dergleichen), Arzneimittelpumpen, arteriovenöse Shunts, künstliche Herzklappen, künstliche Implantate, Fremdkörper, die chirurgisch in die Blutgefäße oder an Gefäßstellen eingeführt werden, Leitungen, Herzschrittmacher, implantierbare Impusgeneratoren, implantierbare Herz-Defibrillatoren, Cardioverter-Defibrillatoren, Defibrillatoren, Spinalstimulatoren, Gehirnstimulatoren, Sakralnervenstimulatoren, chemische Sensoren und dergleichen. Zu den Beispielen für extravaskuläre medizinische Vorrichtungen und Instrumente gehören Kunststoffschläuche, Dialysebeutel oder Dialysemembranen, deren Oberflächen mit dem Blutstrom eines Patienten in Kontakt kommen.
  • "Prodrug" bezieht sich auf eine Verbindung, die in vivo in eine aktivere Form übergeht.
  • "Stickoxidaddukt" oder "NO-Addukt" bezieht sich auf Verbindungen und funktionelle Gruppen, die unter physiologischen Bedingungen eine der drei Redoxformen von Stickstoffmonoxid (NO+, NO–, NO•) liefern, freisetzen und/oder direkt oder indirekt übertragen können, sodass die biologische Wirksamkeit der Stickstoffmonoxid-Species an der beabsichtigten Wirkungsstelle zum Ausdruck kommt.
  • "Stickoxid freisetzen" oder "Stickoxid liefern" bezieht sich auf Verfahren der Lieferung, der Freisetzung und/oder der direkten oder indirekten Übertragung beliebiger der drei Redoxformen von Stickstoffmonoxid (NO+, NO–, NO•), sodass die biologische Aktivität der Stickstoffmonoxid-Species an der beabsichtigten Wirkungsstelle zum Ausdruck kommt.
  • "Stickoxid-Donor" oder "NO-Donor" bezieht sich auf Verbindungen, die in vivo eine Stickststoffmonoxid-Species liefern, freisetzen und/oder direkt oder indirekt übertragen und/oder die endogene Produktion von Stickoxid von enothelvermitteltem relaxierendem Faktor (EDRF) stimulieren und/oder die endogenen Niveaus an Stickoxid oder EDRF in vivo erhöhen.
  • "NO-Donor" umfasst auch Verbindungen, die Substrate für Stickoxidsynthase darstellen.
  • "Alkyl" bezieht sich auf eine niedere Alkylgruppe, eine Halogenalkylgruppe, eine Alkenylgruppe, eine Alkinylgruppe, eine verbrückte Cycloalkylgruppe, eine Cycloalkylgruppe oder einen heterocyclischen Ring, wie hier definiert.
  • "Niederes Alkyl" bezieht sich auf verzeigte oder geradkettige acyclische Alkylgruppen mit 1 bis etwa 10 Kohlenstoffatomen (bevorzugt 1 bis etwa 8 Kohlenstoffatomen, noch bevorzugter mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen). Zu den Beispielen für niedere Alkylgruppen gehören Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, t-Butyl, Pentyl, Neopentyl, Isoamyl, Hexyl, Octyl und dergleichen.
  • "Halogenalkyl" bezieht sich auf eine niedere Alkylgruppe, eine Alkenylgruppe, eine Alkinylgruppe, eine verbrückte Cycloalkylgruppe, eine Cycloalkylgruppe oder einen heterocyclischen Ring, wie hier definiert, an denen sich ein oder mehrere Halogenatome befinden, wie hier definiert. Zu den Beispielen für Halogenalkylgruppen gehören: Trifluormethyl, Chlormethyl, 2-Brombutyl, 1-Brom-2-chlorpentyl und dergleichen.
  • "Alkenyl" bezieht sich auf eine verzweigte oder geradkettige C2-C10-Kohlenwasserstoffgruppe (vorzugsweise eine C2-C8-Kohlenwasserstoffgruppe und noch bevorzugter eine C2-C6-Kohlenwasser stoffgruppe), die eine oder mehrere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen aufweisen kann. Zu den Beispielen für Alkenylgruppen gehören Propylenyl, Buten-1-yl, Isobutenyl, Penten-1-yl, 2,2-Methylbuten-1-yl, 3-Methylbuten-1-yl, Hexan-1-yl, Hepten-1-yl, Octen-1-yl und dergleichen.
  • "Alkinyl" bezieht sich auf eine ungesättigte acyclische C2-C10-Kohlenwasserstoffgruppe (vorzugsweise eine C2-C8-Kohlenwasserstoffgruppe und noch bevorzugter eine C2-C6-Kohlenwasserstoffgruppe), die eine oder mehrere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindungen aufweisen kann. Zu den Beispielen für Alkinylgruppen gehören: Ethinyl, Propinyl, Butin-1-yl, Butin-2-yl, Pentyl-1-yl, Pentyl-2-yl, 3-Methyl-butin-1-yl, Hexyl-1-yl, Hexyl-2-yl, Hexyl-3-yl, 3,3-Dimethyl-butin-1-yl und dergleichen.
  • "Verbrücktes Cycloalkyl" bezieht sich auf zwei oder mehr Cycloalkylgruppen, heterocyclische Gruppen oder eine Kombination davon, die über benachbarte oder nicht-benachbarte Atome miteinander verbunden sind. Verbrückte Cycloalkylgruppen können unsubstituiert oder mit einem, zwei oder drei Substituenten substituiert sein, die unabhängig ausgewählt sind unter Alkyl, Alkoxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Hydroxy, Halogen, Carboxyl, Alkylcarbonsäure, Aryl, Amidyl, Ester, Alkylcarbonsäureester, Carboxamido, Alkylcarboxamido, Oxo und Nitro. Zu den Beispielen für verbrückte Cycloalkylgruppen gehören Adamantyl, Decahydronaphthyl, Chinuclidyl, 2,6-Dioxabicyclo(3.3.0)octan, 7-Oxabicyclo(2.2.1)heptyl, 8-Azabicyclo(3.2.1)oct-2-enyl und dergleichen.
  • "Cycloalkyl" bezieht sich auf eine gesättigte oder ungesättigte cyclische Kohlenwasserstoffgruppe, die etwa 3 bis etwa 10 Kohlenstoffatome aufweist. Die Cycloalkylgruppen können unsubstituiert oder mit einem, zwei oder drei Substituenten substituiert sein, die unabhängig ausgewählt sind unter Alkyl, Alkoxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Arylamino, Diarylamino, Alkylarylamino, Aryl, Amidyl, Ester, Hydroxy, Halogen, Carboxyl, Alkylcarbonsäure, Alkylcarbonsäureester, Carboxamido, Alkylcarboxarnido, Oxo und Nitro. Zu den Beispielen für Cycloalkylgruppen gehören Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclohexenyl, Cyclohepta-1,3-dienyl und dergleichen.
  • "Heterocyclischer Ring oder heterocyclische Gruppe" bezieht sich auf eine gesättigte, ungesättigte, cyclische oder aromatische oder polycyclische Kohlenwasserstoffgruppe mit etwa 3 bis etwa 10 Kohlenstoffatomen (vorzugsweise mit etwa 4 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen), worin 1 bis etwa 4 Kohlenstoffatome durch ein oder mehrere Stickstoffatome, ein oder mehrere Sauerstoffatome und/oder mehrere Schwefelatome ersetzt sind. Schwefel kann sich im Thio-, Sulfinyl- oder Sulfonyl-Oxidationszustand befinden. Der heterocyclische Ring oder die heterocyclische Gruppe kann mit einer aromatischen Kohlenwasserstoffgruppe verknüpft sein. Die heterocyclischen Gruppen können unsubstituiert oder mit einem, zwei oder drei Substituenten substituiert sein, die unabhängig ausgewählt sind unter Alkyl, Alkoxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Arylamino, Diarylamino, Alkylarylamino, Hydroxy, Oxo, Thial, Halogen, Carboxyl, Carbonsäureester, Alkylcarbonsäure, Alkylcarbonsäureester, Aryl, Arylcarbonsäure, Arylcarbonsäureester, Amidyl, Ester, Carboxamido, Alkylcarboxamido, Arylcarboxamido, Sulfonsäure, Sulfonsäureester, Sulfonamido und Nitro. Zu den Beispielen für heterocyclische Gruppen gehören Pyrrolyl, 3-Pyrrolinyl-4,5,6-trihydro-2H-pyranyl, Pyridinyl, 1,4-Dihydropyridinyl, Pyrazolyl, Triazolyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Indolyl, Thiophenyl, Furanyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrazolyl, 2-Pyrrolinyl, 3-Pyrrolinyl, Pyrrolidinyl, Oxazolidinyl, 1,3-Dioxolanyl, 2,6-Dioxabicyclo(3.3.0)octanyl, 2-Imidazolinyl, Imidazolidinyl, 2-Pyrazolinyl, Pyrazolidinyl, Isoxalyl, Isothiazolyl, 1,2,3-Oxadiazolyl, 1,2,3-Triazolyl,1,3,4-Thiadiazolyl, 2H-Pyranyl, 4H-Pyranyl, Piperidinyl, 1,4-Dioxanyl, Morpholinyl, 1,4-Dithianyl, Thiomorpholinyl, Pyrazinyl, Piperazinyl, 1,3,5-Triazinyl, 1,3,5-Trithianyl, Benzo(b)thiophenyl, Benzimidazolyl, Chinolinyl und dergleichen.
  • "Heterocyclische Verbindungen" bezieht sich auf monocyclische und polycyclische Verbindungen, die mindestens einen Arylring oder einen heterocyclischen Ring aufweisen.
  • "Aryl" bezieht sich auf ein monocyclisches, bicyclisches, carbocyclisches oder heterocyclisches Ringsystem, das einen oder zwei aromatische Ringe aufweist. Zu den Beispielen für Arylgruppen gehören Phenyl, Pyridyl, Naphthyl, Chinolyl, Tetrahydronaphthyl, Furanyl, Indanyl, Indenyl, Indolyl und dergleichen. Die Arylgruppen (einschließlich bicylischer Arylgruppen) können unsubstituiert oder mit einem, zwei oder drei Substituenten substituiert sein, die unabhängig ausgewählt sind unter Alkyl, Alkoxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Arylamino, Aiarylamino, Alkylarylamino, Hydroxy, Carboxyl, Carbonsäureester, Alkylcarbonsäure, Alkylcarbonsäureester, Aryl, Halogen, Arylcarbonsäure, Arylcarbonsäureester, Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl, Amidyl, Ester, Carboxamido, Alkylcarboxamido, Carbamoyl, Sulfonsäure, Sulfonsäureester, Sulfonamido und Nitro. Zu den Beispielen für substituierte Arylgruppen gehören Tetrafluorphenyl, Pentafluorphenyl, Sulfonamid, Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl und dergleichen.
  • "Alkylaryl" bezieht sich auf eine Alkylgruppe, wie hier definiert, die eine Arylgruppe trägt, wie sie hier definiert ist. Zu den Beispielen für Alkylarylgruppen gehören Benzyl, Phenylethyl, Hydroxybenzyl, Fluorbenzyl, Fluorphenylethyl und dergleichen.
  • "Alkylcycloalkyl" bezieht sich auf eine Cycloalkylgruppe, wie hier definiert, die mit einem Alkylradikal verbunden ist, wie es hier definiert ist. Zu den Beispielen für Alkylcycloalkylgruppen gehören Cyclohexylmethyl, 2-Cyclopentenylmethyl und dergleichen.
  • "Alkylheterocyclischer Ring" bezieht sich auf eine heterocyclische Ringgruppe, wie sie hier definiert ist, an der sich eine Alkylgruppe befindet, wie sie hier definiert ist. Zu den Beispielen für alkylheterocyclische Ringe gehören 2-Pyridylmethyl, 1-Methylpiperidin-2-on-3-methyl und dergleichen.
  • "Cycloalkenyl" bezieht sich eine ungesättigte cyclische Kohlenwasserstoffgruppe mit etwa 3 bis etwa 10 Kohlenstoffatomen (bevorzugt mit etwa 3 bis etwa 8 Kohlenstoffatomen und noch bevorzugter mit etwa 3 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen), die eine oder mehrere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen aufweist.
  • "Arylheterocyclischer Ring" bezieht sich auf einen bicyclischen oder tricyclischen Ring, der aus einem Arylring wie hier definiert besteht, der über zwei benachbarte Kohlenstoffatome des Arylrings mit einem heterocyclischen Ring verbunden ist, wie er hier definiert ist. Zu den Beispielen für arylheterocyclische Ringe gehören Dihydroindol, 1,2,3,4-Tetrahydrochinolin und dergleichen.
  • "Alkoxy" bezieht sich auf R50O-, worin R50 eine Alkylgruppe bedeutet, wie sie hier definiert ist. Zu den Beispielen für Alkoxygruppen gehören Methoxy, Ethoxy, t-Butoxy, Cyclopentyloxy und dergleichen.
  • "Arylalkoxy oder Alkoxyaryl" bezieht sich auf eine Alkoxygruppe, wie sie hier definiert ist, an der sich eine Arylgruppe befindet, wie sie hier definiert ist. Zu den Beispielen für Arylalkoxygruppen gehören Benzyloxy, Phenylethoxy, Chlorphenylethoxy und dergleichen.
  • "Aryloxy" bezieht sich auf auf R55O-, worin R55 eine Arylgruppe bedeutet, wie sie hier definiert ist. Zu den Beispielen für Aryloxygruppen gehören Naphthyloxy, Chinolyloxy, Isochinolizinyloxy und dergleichen.
  • "Alkoxyalkyl" bezieht sich auf eine Alkoxygruppe, wie sie hier definiert ist, an der eine Alkylgruppe gebunden ist, wie sie hier definiert ist. Zu den Beispielen für Alkoxyalkylgruppen gehören Methoxymethyl, Methoxyethyl, Isopropoxymethyl und dergleichen.
  • "Alkoxyhalogenalkyl" bezieht sich auf eine Alkoxygruppe, wie sie hier definiert ist, die mit einer Halogenalkylgruppe verbunden ist, wie sie hier definiert ist. Zu den Beispielen für Alkoxyhalogenalkylgruppen gehört 4-Methoxy-2-chlorbutyl und dergleichen.
  • "Cycloalkoxy" bezieht sich auf R54O-, worin R54 eine Cycloalkylgruppe oder eine verbrückte Cycloalkylgruppe bedeutet, wie sie hier definiert ist. Zu den Beispielen für Cycloalkoxygruppen gehören Cyclopropyloxy, Cyclopentyloxy, Cyclohexyloxy und dergleichen.
  • "Halogenalkoxy" bezieht sich auf eine Halogenalkoxygruppe, wie sie hier definiert ist, die eine Alkoxygruppe trägt, wie sie hier definiert ist. Zu den Beispielen für Halogenalkoxygruppen gehören 1,1,1-Trichlorethoxy, 2-Brombutoxy und dergleichen.
  • "Hydroxy" bezieht sich auf -OH.
  • "Oxo " bezieht sich =O.
  • "Oxy " bezieht sich auf -O-R77 +, wobei R77 ein organisches oder anorganisches Kation bedeutet.
  • "Organisches Kation" bezieht sich auf ein positiv geladenes organisches Ion. Zu den Beispielen für organische Kationen gehören alkylsubstituierte Ammoniumkationen und dergleichen.
  • "Anorganisches Kation" bezieht sich auf ein positiv geladenes Metallion. Zu den Beispielen für anorganische Kationen gehören Metallkationen der Gruppe I, wie zum Beispiel Natrium, Kalium und dergleichen.
  • "Hydroxyalkyl" bezieht sich auf eine Hydroxygruppe, wie sie hier definiert ist, die sich an einer Alkylgruppe befindet, wie sie hier definiert ist.
  • "Amino" bezieht sich auf -NH2.
  • "Nitrat" bezieht sich auf -O-NO2.
  • "Nitrit" bezieht sich auf -O-NO.
  • "Thionitrat" bezieht sich auf -S-NO2.
  • "Thionitrit" und "Nitrosothiol" beziehen sich auf -S-NO.
  • "Nitro" bezieht sich auf die Gruppe -NO2, und "nitrosiert" bezieht sich auf Verbindungen, die damit substituiert wurden.
  • "Nitroso" bezieht sich auf die Gruppe -NO, und "nitrosyliert" bezieht sich auf Verbindungen, die damit substituiert wurden.
  • "Nitril" und "Cyano" beziehen sich auf -CN.
  • "Halogen" bezieht sich auf Iod (I), Brom (Br), chlor (Cl), und/oder Fluor (F) .
  • "Alkylamino" bezieht sich auf R50NH-, worin R50 eine Alkylgruppe bedeutet, wie sie hier definiert ist. Zu den Beispielen für Alkylaminogruppen gehören Methylamino, Ethylamino, Butylamino, Cyclohexylamino und dergleichen.
  • "Arylamino" bezieht sich auf R55NH-, worin R55 eine Arylgruppe bedeutet, wie sie hier definiert ist.
  • "Dialkylamino" bezieht sich auf R50R52N-, worin R50 und R52 jeweils unabhängig eine Alkylgruppe bedeuten, wie sie hier definiert ist. Zu den Beispielen für Dialkylaminogruppen gehören Dimethylamino, Diethylamino, Methylpropargylamino und dergleichen.
  • "Diarylamino" bezieht sich auf R55R60N-, worin R55 und R60 jeweils unabhängig eine Alkylgruppe bedeuten, wie sie hier definiert ist.
  • "Alkylarylamino" bezieht sich auf R50R55N-, worin R50 eine Alkylgruppe, wie sie hier definiert ist, und R55 eine Arylgruppe, wie sie hier definiert ist, bedeuten.
  • "Aminoalkyl" bezieht sich auf eine Aminogruppe, eine Alkylaminogruppe, eine Dialkylaminogruppe, eine Arylaminogruppe, eine Diarylaminogruppe, eine Alkylarylaminogruppe oder einen heterocyclischen Ring, wie hier definiert, an denen sich eine Alkylgruppe befindet, wie sie hier definiert ist.
  • "Aminoaryl" bezieht sich auf eine Aminogruppe, eine Alkylaminogruppe, eine Dialkylaminogruppe, eine Arylaminogruppe, eine Diarylaminogruppe, eine Alkylarylaminogruppe oder einen heterocyclischen Ring, wie hier definiert, an denen sich eine Arylgruppe, wie sie hier definiert ist, befindet.
  • "Thio" bezieht sich auf -S-.
  • "Sulfinyl" bezieht sich auf -S(O)-.
  • "Methanthial" bezieht sich auf -C(S)-.
  • "Thial" bezieht sich auf =S.
  • "Sulfonyl" bezieht sich auf -S(O)2 –.
  • "Sulfonsäure" bezieht sich auf -S(O)2OR76, worin R76 Wasserstoff, ein organisches Kation oder ein anorganisches Kation bedeutet.
  • "Alkylsulfonsäure" bezieht sich auf eine Sulfonsäuregruppe, wie sie hier definiert ist, die sich an einer Alkylgruppe befindet, wie sie hier definiert ist.
  • "Arylsulfonsäure" bezieht sich auf eine Sulfonsäuregruppe, wie sie hier definiert ist, die sich an einer Arylgruppe befindet, wie sie hier definiert ist.
  • "Sulfonsäureester" bezieht sich auf -S(O)2OR58, worin R58 eine Alkylgruppe, eine Arylgruppe, eine Akylarylgruppe oder einen arylheterocyclischen Ring, wie er hier definiert ist, bedeutet.
  • "Sulfonamido" bezieht sich auf -S(O)2-N(R51)(R57), worin R51 und R57 jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, eine Arylgruppe, eine Alkylarylgruppe oder einen arylheterocyclischen Ring, wie hier definiert, bedeuten oder R51 und R57 zusammen einen heterocyclischen Ring, eine Cycloalkylgruppe oder eine verbrückte Cycloalkylgruppe bilden, wie hier definiert.
  • "Alkylsulfonamido" bezieht sich auf eine Sulfonamidogruppe, wie sie hier definiert ist, die sich an einer Alkylgruppe befindet, wie sie hier definiert ist.
  • "Arylsulfonamido" bezieht sich auf eine Sulfonamidogruppe, wie sie hier definiert ist, die sich an einer Arylgruppe befindet, wie sie hier definiert ist.
  • "Alkylthio" bezieht sich auf R50S-, worin R50 eine Alkylgruppe bedeutet, wie sie hier definiert ist.
  • "Arylthio" bezieht sich auf R55S-, worin R55 eine Arylgruppe bedeutet, wie sie hier definiert ist.
  • "Cycloalkylthio" bezieht sich auf R54S-, worin R54 eine Cycloalkylgruppe oder eine verbrückte Cycloalkylgruppe bedeutet, wie sie hier definiert sind. Zu den Beispielen für Cycloalkylthiogruppen gehören Cyclopropylthio, Cyclopentylthio, Cyclohexylthio und dergleichen.
  • "Alkylsulfinyl" bezieht sich auf R50-S(O)-, worin R50 eine Alkylgruppe bedeutet, wie sie hier definiert ist.
  • "Alkylsulfonyl" bezieht sich auf R50-S(O)2-, worin R50 eine Alkylgruppe bedeutet, wie sie hier definiert ist.
  • "Arylsulfinyl" bezieht sich auf R55-S(O)-, worin R55 eine Arylgruppe bedeutet, wie sie hier definiert ist.
  • "Arylsulfonyl" bezieht sich auf R55-S(O)2-, worin R55 eine Arylgruppe bedeutet, wie sie hier definiert ist.
  • "Amidyl" bezieht sich auf R51C(O)N(R57)-, worin R51 und R57 jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, eine Arylgruppe, eine Alkylarylgruppe oder einen arylheterocyclischen Ring bedeuten, wie sie hier definiert sind.
  • "Ester" bezieht sich auf R51C(O)O-, worin R51 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, eine Arylgruppe, eine Alkylarylgruppe oder einen arylheterocyclischen Ring bedeutet, wie sie hier definiert sind.
  • "Carbamoyl" bezieht sich auf -O-C(O)N(R51)(R57), worin R51 und R57 jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, eine Arylgruppe, eine Alkylarylgruppe oder einen arylheterocyclischen Ring bedeuten, wie sie hier definiert sind, oder R51 und R57 bilden zusammen einen heterocyclischen Ring, eine Cycloalkylgruppe oder eine verbrückte Cycloalkylgruppe, wie sie hier definiert sind.
  • "Carbamat" bezieht sich auf -R51O-C(O)N(R57), worin R51 und R57 jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, eine Arylgruppe, eine Alkylarylgruppe oder einen arylheterocyclischen Rinb bedeuten, wie sie hier definiert sind, oder R51 und R57 bilden zusammen einen heterocyclischen Ring, eine Cycloalkylgruppe oder eine verbrückte Cycloalkylgruppe, wie sie hier definiert sind.
  • "Carboxyl" bezieht sich auf -C(O)OR76, worin R76 Wasserstoff, ein organisches Kation oder ein anorganisches Kation bedeutet, wie sie hier definiert sind.
  • "Carbonyl" bezieht sich auf -C(O)-.
  • "Alkylcarbonyl" oder "Alkanoyl" bezieht sich auf R50-C(O)-, worin R50 eine Alkylgruppe bedeutet, wie sie hier definiert ist.
  • "Arylcarbonyl" oder "Aroyl" bezieht sich auf R55-C(O)-, worin R55 eine Arylgruppe bedeutet, wie sie hier definiert ist.
  • "Carbonsäureester" bezieht sich auf -C(O)OR58, worin R58 eine Alkylgruppe, eine Arylgruppe, eine Alkylarylgruppe oder einen arylheterocyclischen Ring bedeutet, wie sie hier definiert sind.
  • "Alkylcarbonsäure" und "Alkylcarboxyl" beziehen sich auf eine Alkylgruppe, wie sie hier definiert ist, die sich an einer Carboxylgruppe befindet, wie sie hier definiert ist.
  • "Alkylcarbonsäureester" bezieht sich auf eine Alkylgruppe, wie sie hier definiert ist, die sich an einer Carbonsäureestergruppe befindet, wie sie hier definiert ist.
  • "Arylcarbonsäure" bezieht sich auf eine Arylgruppe, wie sie hier definiert ist, an der sich eine Carboxylgruppe befindet, wie sie hier definiert ist.
  • "Arylcarbonsäureester" und "Arylcarboxyl" beziehen sich auf eine Arylgruppe, wie sie hier definiert ist, an der sich eine Carbonsäureestergruppe befindet, wie sie hier definiert ist.
  • "Carboxamido" bezieht sich auf -C(O)N(R51)(R57), worin R51 und R57 jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, eine Arylgruppe, eine Alkylarylgruppe oder einen arylheterocyclischen Ring bedeuten, wie sie hier definiert sind, oder R51 und R57 bilden zusammen mit dem Stickstoff, an dem sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring, eine Cycloalkylgruppe oder eine verbrückte Cycloalkylgruppe, wie sie hier definiert sind.
  • "Alkylcarboxamido" bezieht sich auf eine Alkylgruppe, wie sie hier definiert ist, die sich an einer Carboxamidogruppe befindet, wie sie hier definiert ist.
  • "Arylcarboxamido" bezieht sich auf eine Arylgruppe, wie sie hier definiert, die sich an einer Carboxamidogruppe befindet, wie sie hier definiert ist.
  • "Harnstoff bezieht sich auf -N(R59)-C(O)N(R51)(R57), worin R51, R57, und R59 jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, eine Arylgruppe, eine Alkylarylgruppe oder einen arylheterocyclischen Ring bedeuten, wie sie hier definiert sind, oder R51 und R57 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an dem sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring, wie er hier definiert ist.
  • "Phosphoryl" bezieht sich auf -P(R70) (R71) (R72), worin Rio ein einsames Elektronenpaar, Schwefel oder Sauerstoff bedeutet und R71 und R72 jeweils unabhängig eine kovalente Bindung, Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe, eine Alkoxygruppe, eine Alkylaminogruppe, Hydroxy oder eine Arylgruppe bedeuten, wie sie hier definiert sind.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können zur Behandlung und/oder zur Vorbeugung kardiovaskulärer Erkrankungen und Störungen bei Patienten verwendet werden, indem ein oder mehrere Taxane verabreicht werden, die (direkt oder indirekt) mit einem oder mehreren Stickoxid-Addukten verknüpft sind. Die Taxane, die mit einem oder mehreren Stickoxid-Addukten verknüpft sind, werden vorzugsweise in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung verabreicht, die ferner einen pharmazeutisch akzeptablen Träger oder ein pharmazeutisch akzeptables Verdünnungsmittel enthält. Die neuen Verbindungen und neuen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung werden im Folgenden näher erläutert.
  • Zu den Taxanen, die im Rahmen der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, gehören zum Beispiel Paclitaxel und Docetaxel. Paclitaxel ist ein natürlich vorkommendes Taxan-Diterpenoid, das in der Rinde verschiedener Arten der Eibe wie Taxus brevifolia, Gattung Taxus, Familie der Taxaceae, gefunden wird. Paclitaxel ist in der Literatur als Taxol bekannt, und eine pharmazeutische Zusammensetzung davon ist als TAXOL® bekannt, eine registrierte Handelsmarke der Bristol-Myers Squibb Company, Princeton, NJ. Docetaxel ist ein halbsynthetisches Analogon von Paclitaxel und wird unter der Handelsmarke TAXOTERE® von Rhone-Poulenc Rorer, Vitry-sur-Seine, Frankreich, vertrieben. Die Strukturen von TAXOL® und TAXOTERE® sind nachstehend angegeben:
    Figure 00320001
  • TAXOL®: R1= Acetyl, R2 = C6H5
  • TAXOTERE®: R1 = Wasserstoff, R2 = t-Butoxy
  • Andere zur Verwendung im Rahmen der vorliegenden Erfindung in Betracht gezogene Taxane umfassen alle auf diesem Gebiet bekannten Taxane und schließen die hier beschriebenen Taxanverbindungen ein, wie zum Beispiel wasserlösliche Zusammensetzungen von Paclitaxel und Docetaxel, Prodrugs von Paclitaxel und Docetaxel sowie funktionelle Analoga, Äquivalente oder Derivate von Taxanen. Zu den Beispielen für Derivate und Analoga von Taxanen gehören, ohne dass diesbezüglich eine Beschränkung vorläge, Baccatin III, 10-Desacetyltaxol, 7-Xylosyl-10-desacetyltaxol, Cephalomannin, 10-Desacetyl-7-epitaxol, 7-Epitaxol, 10-Desacetylbaccatin III, 10-Desacetyl-cephalomannin sowie Analoga und Derivate davon, und dergleichen. Taxane sind beispielsweise offenbart in den US-Patenten 4 960 790 , 5 157 049 , 5 284864, 5 399 726 , 5 550 261 , 5 616 608 , 5 629 433 , 5 646 176 , 5 688 977 , 5 703 117 , 5 760 072 , 5 808 113 , 5 912 263 , 5 919 815 , 5 965 739 , 5 977 163 , 5 981 564 , 5 998 656 , 6 017 935 , 6 017 948 , 6 028 205 , in WO 93/17121 , WO 94/15599 , WO 95/20582 , WO 96/00724 , WO 96/40091 , WO 97/10234 , WO 97/19938 , WO 97/32578 , WO 97/33552 , WO 98/00419 , WO 98/28288 , WO 98/37765 , WO 98/38862 , WO 99/14209 , WO 99/49901 , WO 99/57105 und WO 00/ 10988 sowie in EP 0 558 959 B1 , EP 0 624 377 A2 und EP 0 639 577 A1 .
  • In einer Ausführungsform beschreibt die vorliegende Erfindung Verbindungen der Formel (I) oder pharmazeutisch akzeptable Salze davon, wobei die Verbindungen folgende Formel (I) besitzen:
    Figure 00330001
    worin bedeuten:
    Figure 00340001
    R4, R5, R6, R7 und R8 jeweils unabhängig Wasserstoff, niederes Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkoxy, Halogen, Halogenalkyl, Nitro oder Amino, wobei sich "niederes Alkyl" auf eine verzweigte oder geradkettige acyclische Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen bezieht;
    R9 und R10 jeweils unabhängig Wasserstoff, -OD1, -SD1 oder ein Halogen;
    D1 Wasserstoff oder D;
    D2 Wasserstoff, -C(O)CH3 oder D;
    D Q oder K;
    Q -NO oder -NO2;
    K -Wa-Eb-(C(Re)(Rf))P-Ee-(C(Re)(Re))X-Wd-(C(Re)(Rf))y-Wi-Ej-Wg(C(Re)(Re))z-T-Q;
    a, b, c, d, g, i und j jeweils unabhängig eine ganze Zahl von 0 bis 3;
    p, x, y und z jeweils unabhängig eine ganze Zahl von 0 bis 10;
    W an jeder vorkommenden Stelle unabhängig -C(O), -C(S), -T-, -(C(Re)(Rf))h, eine Alkylgruppe, eine Arylgruppe, einen heterocyclischen Ring, einen arylheterocyclischen Ring oder -(CH2CH2O)q;
    E an jeder vorkommenden Stelle unabhängig -T-, eine Alkylgruppe, eine Arylgruppe, -(C(Re)(ReP))h, einen heterocyclischen Ring, einen arylheterocyclischen Ring oder -(CH2CH2O)q;
    h eine ganze Zahl von 1 bis 10;
    q eine ganze Zahl von 1 bis 5;
    Re und Rf jeweils unabhängig Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkoxy, Halogen, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl, einen arylheterocyclischen Ring, Alkylaryl, Alkylcycloalkyl, einen alkylheterocyclischen Ring, Alkoxy, Halogenalkoxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Arylamino, Diarylamino, Alkylarylamino, Alkoxyhalogenalkyl, Halogenalkoxy, eine Sulfonsäure, einen Sulfonsäureester, eine Alkylsulfonsäure, eine Arylsulfonsäure, Arylalkoxy, Alkylthio, Arylthio, Cycloalkylthio, Cycloalkenyl, Cyano, Aminoalkyl, Aminoaryl, Aryl, Alkylaryl, Carboxamido, Alkylcarboxamido, Arylcarboxamido, Amidyl, Carboxyl, Carbamoyl, eine Alkylcarbonsäure, eine Arylcarbonsäure, Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl, einen Ester, einen Carbonsäureester, einen Alkylcarbonsäureester, einen Arylcarbonsäureester, Halogenalkoxy, Sulfonamido, Alkylsulfonamido, Arylsulfonamido, Harnstoff, Phosphoryl, Nitro, Wh, -T-Q oder -(C(Re)(Rf))k-T-Q, oder Re und Rf bilden zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an denen sie gebunden sind, Carbonyl, Methanthial, einen heterocyclischen Ring, eine Cycloalkylgruppe oder eine verbrückte Cycloalkylgruppe;
    k eine ganze Zahl von 1 bis 3;
    T an jeder vorkommenden Stelle unabhängig eine kovalente Bindung, Carbonyl, Sauerstoff, -S(O). oder -N(Ra)Ri;
    o eine ganze Zahl von 0 bis 2;
    Ra ein einsames Elektronenpaar, Wasserstoff oder eine Alkylgruppe;
    Ri Wasserstoff, Alkyl, Aryl, eine Alkylcarbonsäure, eine Arylcarbonsäure, einen Alkylcarbonsäureester, einen Arylcarbonsäureester, Alkylcarboxamido, Arylcarboxamido, Alkylaryl, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Arylsulfinyl, Arylsulfonyl, Sulfonamido, Carboxamido, einen Carbonsäureester, Aminoalkyl, Aminoaryl, -CH2-C(T-Q)(Re)(Rf) oder -(N2O2-)-·M+, wobei M+ ein organisches oder anorganisches Kation bedeutet;
    mit der Maßgabe, dass die Verbindungen der Formel (I) mindestens eine NO-Gruppe oder mindestens eine NO2-Gruppe enthalten müssen, wobei die mindestens eine NO-Gruppe oder die mindestens eine NO2-Gruppe über ein Sauerstoffatom, ein Stickstoffatom oder ein Schwefelatom mit der Verbindung der Formel (I) verknüpft ist, und -OD1 und -OD2 nicht -O-NO2 bedeuten, R9 nicht -O-NO2 darstellt oder die Gruppe D1 bei R9 keine Nitroaryl-Gruppe oder Nitroxylosid-Gruppe enthält und R10 nicht -O-NO2 ist.
  • In Fällen, in denen Re und Rf ein heterocyclischer Ring sind oder Re und Rf zusammen einen heterocyclischen Ring bilden, kann Ri ein Substituent an einem disubstituierten Stickstoff sein, der in dem Rest enthalten ist, wobei Ri wie hier definiert ist.
  • In Fällen, in denen mehrfache Bezeichnungen von Variablen in einer Abfolge als "kovalente Bindung" gewählt sind oder die ausgewählte ganze Zahl gleich 0 ist, soll damit eine einfache kovalente Bindung bezeichnet sein, die einen Rest mit einem anderen verbindet. So würde zum Beispiel E0 eine kovalente Bindung bezeichnen, während
    E2 (E-E) bezeichnet und (C(Re)(Rf))2 -C(Re)(Rf)-C(Re)(Re)- bedeutet,
    wobei Re und Rf an jeder vorkommenden Stelle unabhängig unter den hier definierten Gruppen ausgewählt sind.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform umfassen die Verbindungen der Formel (I) diejenigen Verbindungen nicht, bei denen
    -OD1 und -OD2 unabhängig -O-NO2 bedeuten,
    R9 -O-NO2 ist oder die Gruppe D1 an R9 eine Nitroarylgruppe oder eine Nitroxylosidgruppe enthält,
    R10 -O-NO2 ist.
  • Diese Verbindungen enthalten eine Nitroarylgruppe oder eine Nitroxylosidgruppe oder sind Verbindungen, bei denen die Nitrogruppe direkt an der Taxanstruktur gebunden ist, wie offenbart ist in WO 96/40091 , WO 96/00724 und WO 98/38862 sowie in Tetrahedron Leiters, 39:4611–4614 (1998).
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome aufweisen, können als optisch reine Enantiomere, reine Diastereomere, Gemische von Enantiomeren, Gemische von Diastereomeren, racemische Gemische von Enantiomeren, als diastereomere Racemate oder Gemische von diastereomeren Racematen vorliegen. Es ist klar, dass die vorliegende Erfindung sämtliche derartigen Isomere und Gemische davon vorwegnimmt und einschließt.
  • Die zugrundeliegende Taxanverbindung kann von Fachleuten nach den hier beschriebenen Verfahren sowie nach den Verfahren synthetisiert werden, die zum Beispiel beschrieben sind in den US-Patenten 4 960 790 , 5 157 049 , 5 284 864 , 5 399 726 , 5 550261 , 5 616 608 , 5 629 433 , 5 646 176 , 5 688 977 , 5 703 117 , 5 760 072 , 5 808 113 , 5 912 263 , 5 919 815 , 5 965 739 , 5 977 163 , 5 981 564 , 5 998 656 , 6 017 935 , 6 017 948 , 6 028 205 , 6 147 234 und 6 177 456 und in WO 94/15599 , WO 95/20582 , WO 96/00724 , WO 96/40091 , WO 97/ 10234 , WO 97/ 19938 , WO 97/32578 , WO 97/33552 , WO 98/00419 , WO 98/28288 , WO 98/37765 , WO 98/38862 , WO 99/02648 , WO 99/ 14209 , WO 99/31079 , WO 99/49901 , WO 99/57105 , WO 00/ 10988 und WO 00/35896 sowie in EP 0 558 959 B1 , EP 0 624 377 A2 und EP 0 639 577 A1 .
  • Die Verbindungen der Formel (I) können nach den hier beschriebenen Methoden synthetisiert werden. Die Umsetzungen werden in für die Reagentien geeigneten Lösungsmitteln vorgenommen, und die verwendeten Materialien sind für die vorgenommenen Umwandlungen geeignet. Für Fachleute auf dem Gebiet der organischen Synthese ist klar, dass die im Molekül vorliegende Funktionalität mit der vorgeschlagenen chemischen Umwandlung konsistent sein muss. Dies erfordert gelegentlich die Entscheidung des Routiniers hinsichtlich der Reihenfolge der Syntheseschritte, der erforderlichen Schutzgruppen und der Bedingungen der Schutzgruppenabspaltung. Es besteht die Möglichkeit, dass Substituenten an den Ausgangsmaterialien mit einigen Reaktionsbedingungen inkompatibel sind, die bei einigen der beschriebenen Verfahren erforderlich sind, jedoch sind Fachleuten auf dem vorliegenden Gebiet alternative Verfahren und Substituenten, die mit den Reaktionsbedingungen kompatibel sind, geläufig. Die Verwendung von Schwefel- und Sauerstoff-Schutzgruppen ist auf dem vorliegenden Gebiet zum Schutz von Thiol- und Alkoholgruppen gegen unerwünschte Reaktionen während eines Syntheseverfahrens bekannt, und es sind zahlreiche Schutzgruppen hierfür bekannt, siehe z. B. T. H. Greene und P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York (1999), worauf hier in vollem Umfang Bezug genommen wird.
  • Einige der Verbindungen der Erfindung werden synthetisiert, wie in den nachstehenden Schemata 1 bis 9 dargestellt ist, worin D, D1, D2, E, K, Q, T, W, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, Re, Rf, Ra, R, a, b, c, d, g, h, i, j, k, o, p, q, x, y und z wie hier definiert sind oder wie in den Reaktionsschemata für Struktur I angegeben ist; P1 ist eine Sauerstoff-Schutzgruppe, P2 ist eine Schwefel-Schutzgruppe, und A1, A2 und A3 werden unabhängig als niedere Alkylgruppe oder Phenylgruppe ausgewählt. Nitrosoverbindungen der Formel (I), in der R1, R2, R3, A1, A2 und A3 wie hier definiert sind, D1 Wasserstoff oder eine Nitrosogruppe, D2 ein Acetat und R10 Wasserstoff bedeuten und die Gruppe R9, wie sie hier definiert ist, für ein Nitrit steht, können hergestellt werden, wie in Schema 1 dargestellt ist. Die 2'-Hydroxy-Gruppe in Formel 1 wird durch Umsetzung mit Silylchlorid und einem Amin in einem inerten Lösungsmittel in die Trialkylsilyloxy-Gruppe von Formel 2 umgewandelt. Bevorzugte Verfahren zur Herstellung von Silyloxy-Gruppen sind die Umsetzung des Alkohols mit Triethylsilylchlorid in Gegenwart von Pyridin in einem wasserfreien inerten Lösungsmittel, wie Dichlormethan, bei 0°C oder die Umsetzung von tert-Butyldimethylsilylchlorid in Gegenwart von Imidazol in einem wasserfreien inerten Lösungsmittel, wie DMF, bei 60°C. Die Verbindung der Formel 2 wird dann durch Umsetzung mit einem geeigneten Nitrosylierungsmittel, wie Thionylchloridnitrit, Thionyldinitrit oder Nitrosiumtetrafluorborat, in einem geeigneten wasserfreien Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, THF, DMF oder Acetonitril, mit oder ohne eine Aminbase, wie Pyridin oder Triethylamin, in die Verbindung der Formel 3 umgewandelt. Die Schutzgruppenabspaltung vom 2'-Hydroxyl-Rest (Fluoridionen oder wässerige Säure sind bevorzugte Verfahren zur Entfernung von Silylether-Schutzgruppen) ergibt die Verbindungen der Formel IA.
  • Schema 1
    Figure 00400001
  • Nitrosoverbindungen der Formel (I), in der R1, R2 und R3 wie hier definiert sind, D1 Wasserstoff oder eine Nitrosogruppe bedeutet, D2 ein Acetat ist, R10 Wasserstoff bedeutet und die Gruppe R9, wie sie hier definiert ist, für ein Nitrit steht, können hergestellt werden, wie in Schema 2 dargestellt ist. Die Verbindung der Formel 1 wird durch Umsetzung mit einem geeigneten Nitrosylierungsmittel, wie Thionylchloridnitrit, Thionyldinitrit oder Nitrosiumtetrafluorborat, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, THF, DMF oder Acetonitril, mit oder ohne eine Aminbase, wie Pyridin oder Triethylamin, in die Verbindung der Formel IB umgewandelt.
  • Schema 2
    Figure 00410001
  • Nitrosoverbindungen der Formel (I), in der R1, R2, R3, A1, A2 und A3 wie hier definiert sind, D1 Wasserstoff oder eine Nitrosogruppe, D2 ein Acetat und R10 Wasserstoff bedeuten und die Gruppe R9, wie sie hier definiert ist, für ein Nitrosothiol steht, können hergestellt werden, wie in Schema 3 dargestellt ist. Die Verbindung der Formel 2 wird durch Umsetzung der 7-Hydroxyl-Gruppe mit Trifluormethansulfonylchlorid in Gegenwart von 4-Dimethylaminopyridin (DMAP) in einem inerten Lösungsmittel, wie Dichlormethan, bei 0°C bis Raumtemperatur in die Verbindung der Formel 4 umgewandelt. Die Verbindung der Formel 4 wird durch Ersatz der Triflatgruppe mit Kaliumthioacetat in wasserfreiem Ethanol und anschließende Entfernung der Acetatgruppe durch Behandlung des Zwischenprodukts mit einer gesättigten wasserfreien Ethanollösung von Ammoniak in das Thiol der Formel 5 umgewandelt. Die Verbindung der Formel 5 wird dann zunächst durch Umsetzung mit einem geeigneten Nitrosylierungsmittel, wie Thionylchloridnitrit, Thionyldinitrit oder Nitrosiumtetrafluorborat, in einem geeigneten wasserfreien Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, THF, DMF oder Acetonitril, mit oder ohne eine Aminbase, wie Pyridin oder Triethylamin, und anschließende Schutzgruppenabspaltung vom 2'-Hydroxyl-Rest (Fluoridionen oder wässerige Säure sind bevorzugte Verfahren zur Entfernung von Silylether-Schutzgruppen) in die Verbindung der Formel IC umgewandelt.
  • Schema 3
    Figure 00420001
  • Nitrosoverbindungen der Formel (I), in der R1, R2, R3, Re, Rf, a, b, c, d, g, i, j, p, v, x, z, A1, A2 und A3 wie hier definiert sind und D1 Wasserstoff, D2 ein Acetat und R10 Wasserstoff bedeuten und die Gruppe R9, wie sie hier definiert ist, für einen Nitrit enthaltenden Ester steht, können hergestellt werden, wie in Schema 4 dargestellt ist. Die 7-Hydroxyl-Gruppe der Verbindung der Formel 2 wird durch Umsetzung mit einem geeigneten geschützten Alkohol, der ein aktives Acylierungsmittel enthält, in den Ester der Formel 6 umgewandelt, worin R -Wa-1-Eb-(C(Re)(Rf))n-Ec-(C(Re)(Rf))x-Wd-(C(Re)(Rf))y-Wi-Ej-Wg(C(Re)(Re))z bedeutet, wobei P1 wie hier definiert ist. Bevorzugte Verfahren zur Herstellung von Estern bestehen darin, zunächst durch Umsetzung der Säure mit einem Chlorformiat, wie Isobutylchlorformiat, in Gegenwart einer nicht-nucleophilen Base, wie Triethylamin, in einem wasserfreien inerten Lösungsmittel, wie Dichlormethan, Diethylether oder THF, ein gemischtes Anhydrid herzustellen. Das gemischte Anhydrid wird dann mit der 7-Hydroxyl-Gruppe umgesetzt, bevorzugt in Gegenwart eines Kondensationskatalysators, wie DMAP. Alternativ dazu kann die Säure zuerst durch Behandlung mit Oxalylchlorid in Gegenwart einer katalytischen Menge von DMF in das Säurechlorid umgewandelt werden. Das Säurechlorid wird dann mit der 7-Hydroxyl-Gruppe, vorzugsweise in Gegenwart eines Kondensationskatalysators, wie DMAP, und einer tertiären Aminbase, wie Triethylamin, in den Ester umgewandelt. Alternativ dazu können der Säure enthaltende geschützte Alkohol und die 7-Hydroxyl-Gruppe gekuppelt werden, um durch Behandlung mit einem wasserabspaltenden Mittel, wie Dicyclohexylcarbodiimid (ODD) oder 1-Ethyl-3(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid-hydrochlorid (EDAC·HCl) mit einem Katalysator, wie DMAP oder 1-Hydroxybenzotriazol (HOBt) den Ester zu erzeugen. Bevorzugte Schutzgruppen für den Alkoholrest liegen in Form eines Benzylethers oder eines Benzylcarbonats vor. Die Schutzgruppenabspaltung vom Hydroxylrest (Hydrogenolyse mit einem Palladiumkatalysator oder elektrolytische Reduktion sind die bevorzugten Verfahren zur Entfernung von Benzylether- und Benzylcarbonat-Schutzgruppen) und die anschließende Umsetzung mit einem geeigneten Nitrosylierungsmittel, wie Thionylchloridnitrit, Thionyldinitrit oder Nitrosoniumtetrafluorborat in einem geeigneten wasserfreien Lösungsmittel, wie Dichlormethan, THF, DMF oder Acetonitril, mit oder ohne eine Aminbase wie Pyridin oder Triethylamin, liefert die Verbindung der Formel 7. Die Schutzgruppenabspaltung vom 2'-Hydroxyl-Rest (Fluoridionen oder wässerige Säure) sind die bevorzugten Verfahren zur Entfernung von Silylether-Schutzgruppen) ergibt die Verbindung der Formel ID.
  • Schema 4
    Figure 00440001
  • Nitrosoverbindungen der Formel (I), in der R, R1, R2, R3, Re, Rf, a, b, c, d, g, i, j, p, v, x, z, K, A1, A2 und A3 wie hier definiert sind, D1 Wasserstoff oder eine Gruppe K, D2 ein Acetat und R10 Wasserstoff bedeuten und die Gruppe R9, wie sie hier definiert wurde, für einen Nitrit enthaltenden Ester steht, können hergestellt werden, wie in Schema 5 dargestellt ist. Die Verbindung der Formel 1 wird durch Umsetzung mit einem geeigneten geschützten Alkohol, der das aktive Acylierungsmittel enthält, in den Diester der Formel 8 umgewandelt, worin R und P1 wie hier definiert sind. Bevorzugte Verfahren zur Herstellung von Estern bestehen darin, dass zunächst das gemischte Anhydrid durch Umsetzung der Säure mit einem Chlorformiat, wie Isobutylchlorformiat, in Gegenwart einer nicht-nucleophilen Base, wie Triethylamin, in einem wasserfreien Lösungsmittel, wie Dichiormethan, Diethylether oder THF, hergestellt wird. Das gemischte Anhydrid wird dann mit den 2'- und 7-Hydroxyl-Gruppen umgesetzt, bevorzugt in Gegenwart eines Kondensationskatalysators, wie DMAP. Alternativ kann die Säure zunächst durch Behandlung mit Oxalylchlorid in Gegenwart einer katalytischen Menge DMF in das Säurechlorid übergeführt werden. Das Säurechlorid wird dann mit den 2'- und 7-Hydroxyl-Gruppen umgesetzt, bevorzugt in Gegenwart eines Kondensationskatalysators, wie DMAP, und einer tertiären Aminbase, wie Triethylamin, um den Diester zu erzeugen. Alternativ können der die Säure enthaltende geschützte Alkohol und die 2'- und 7-Hydroxyl-Gruppen gekuppelt werden, um durch Behandlung mit einem wasserabspaltenden Mittel, wie DCC oder EDAC·HCl, mit einem Katalysator, wie DMAP oder HOBt, den Diester zu erzeugen. Bevorzugte Schutzgruppen für die Alkoholreste sind Benzylether oder Benzylcarbonate. Die Schutzgruppenabspaltung von den Hydroxylresten (Hydrogenolyse unter Verwendung eines Palladiumkatalysators oder die elektrolytische Reduktion sind die bevorzugten Verfahren zur Entfernung von Benzylether- oder Benzylcarbonat-Schutzgruppen) und die anschließende Umsetzung eines geeigneten Nitrosylierungsmittels, wie Thionylchloridnitrit, Thionyldinitrit oder Nitrosoniumtetrafluorborat, in einem geeigneten wasserfreien Lösungsmittel, wie Dichlormethan, THF, DMF oder Acetonitril, mit oder ohne eine Aminbase, wie Pyridin oder Triethylamin, ergibt die Verbindung der Formel IE.
  • Schema 5
    Figure 00460001
  • Nitrosoverbindungen der Formel (I), in der R1, R2, R3, Re, Rf, a, b, c, d, g, i, j, p, v, x, z, A1, A2 und A3 wie hier definiert sind, D1 Wasserstoff, D2 ein Acetat und R10 Wasserstoff bedeuten und die Gruppe R9, wie sie hier definiert ist, für einen Nitrosothiol enthaltenden Ester steht, können hergestellt werden, wie in Schema 6 dargestellt ist. Die 7-Hydroxyl-Gruppe der Verbindung der Formel 2 wird durch Umsetzung mit einem geeigneten aktiven Acylierungsmittel, das geschütztes Thiol enthält, in den Ester der Formel 9 umgewandelt, worin R und P2 wie hier definiert sind. Bevorzugte Verfahren zur Herstellung von Estern bestehen darin, dass zunächst durch Reaktion der Säure mit einem Chlorformiat, wie Isobutylchlorformiat, in Gegenwart einer nicht-nucleophilen Base, wie Triethylamin, in einem wasserfreien Lösungsmittel, wie Dichlormethan, Diethylether oder THF, ein gemischtes Anhydrid hergestellt wird. Das gemischte Anhydrid wird dann mit der 7-Hydroxyl-Gruppe umgesetzt, bevorzugt in Gegenwart eines Kondensationskatalysators, wie DMAP. Alternativ kann die Säure zunächst durch Behandlung mit Oxalylchlorid in Gegenwart einer katalytischen Menge DMF in das Säurechlorid umgewandelt werden. Das Säurechlorid wird dann mit der 7-Hydroxyl-Gruppe, bevorzugt in Gegenwart eines Kondensationskatalysators, wie DMAP, und einer tertiären Aminbase, wie Triethylamin, unter Erhalt des Esters umgesetzt. Alternativ können die das geschützte Thiol enthaltende Säure und die 7-Hydroxyl-Gruppe gekuppelt werden, um durch Behandlung mit einem wasserabspaltenden Mittel, wie DCC oder EDAC·HCl, mit einem Katalysator, wie DMAP oder HOBt, den Ester zu erzeugen. Bevorzugte Schutzgruppen für den Thiolrest liegen als Thioester, wie Thioacetat oder Thiobenzoat, als Disulfid, als Thiocarbamat, wie zum Beispiel als N-Methoxymethylthiocarbamat, oder als Thioether vor, etwa als p-Methoxybenzylthioether, 2,4,6-Trimethoxybenzylthioether, Tetrahydropyranylthioether oder S-Triphenylmethylthioether. Durch Schutzgruppenabspaltung vom Thiolrest (Zink in verdünnter wässeriger Säure, Triphenylphosphin in Wasser und Natriumborhydrid sind bevorzugte Verfahren zur Reduktion von Disulfidgruppen, während eine wässerige Base typischerweise zur Hydrolyse von Thioestern und N-Methoxymethylthiocarbamaten verwendet wird und Quecksilber-Trifluoracetat, Silbernitrat oder starke Säuren wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure und Wärme zur Entfernung einer p-Methoxybenzylthioether-Gruppe, einer 2,4,6-Trimethoxybenzylthioether-Gruppe, einer Tetrahydropyranylthioether-Gruppe oder einer S-Triphenylmethylthioether-Gruppe verwendet werden) und anschließende Umsetzung mit einem geeigneten Nitrosylierungsmittel, wie einem niederen Alkylnitrit, wie tert-Butlynitrit, in einem geeigneten wasserfreien Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, THF, DMF oder Acetonitril, ergibt die Verbindung der Formel 10. Die Schutzgruppenabspaltung vom 2'-Hydroxyl-Rest (Fluoridionen oder wässerige Säure sind die bevorzugten Verfahren zur Abspaltung von Silylether-Schutzgruppen) ergibt die Verbindungen der Formel IF.
  • Schema 6
    Figure 00480001
  • Nitrosoverbindungen der Formel (I), in der R, R1, R2, R3, Re, Rf, a, b, c, d, g, i, j, p, v, x, z, K, A1, A2 und A3 wie hier definiert sind, D1 Wasserstoff oder eine Gruppe K, D2 ein Acetat und R10 Wasserstoff bedeuten und die Gruppe R9, wie sie hier definiert ist, für einen Nitrosothiol enthaltenden Ester steht, wie hier definiert, können hergestellt werden, wie in Schema 7 dargestellt ist. Die Verbindung der Formel 1 wird durch Umsetzung mit einem geeigneten, das geschützte Thiol enthaltenden aktiven Acylierungsmittel in den Diester der Formel 11 umgewandelt, worin R und P2 die hier definierte Bedeutung besitzen. Bevorzugte Verfahren zur Herstellung von Estern bestehen darin, dass zunächst durch Reaktion der Säure mit einem Chlorformiat, wie Isobutylchlorformiat, in Gegenwart einer nicht-nucleophilen Base, wie Triethylamin, in einem wasserfreien inerten Lösungsmittel, wie Dichlormethan, Diethylether oder THF, das gemischte Anhydrid hergestellt wird. Das gemischte Anhydrid wird dann mit den 2'- und 7-Hydroxyl-Gruppen umgesetzt, bevorzugt in Gegenwart eines Kondensationskatalysators, wie DMAP. Alternativ dazu kann die Säure zunächst durch Behandlung mit Oxalylchlorid in Gegenwart einer katalytischen Menge DMF in das Säurechlorid umgewandelt werden. Das Säurechlorid wird dann mit den 2'- und 7-Hydroxyl-Gruppen, bevorzugt in Gegenwart eines Kondensationskatalysators, wie DMAP, und einer tertiären Aminbase, wie Triethylamin, umgesetzt, um den Diester zu erzeugen. Alternativ dazu können die das geschützte Thiol enthaltende Säure und die 2'- und 7-Hydroxyl-Gruppen gekuppelt werden, um durch Behandlung mit einem wasserabspaltenden Mittel, wie DCC oder EDAC·HCl, mit einem Katalysator, wie DMAP oder HOBt, den Diester zu erzeugen. Bevorzugte Schutzgruppen für die Thiolreste liegen in Form eines Thioesters, wie eines Thioacetats oder Thiobenzoats, als Disulfide, als Thiocarbamate, wie etwa als N-Methoxymethylthiocarbamat, oder als Thioether vor, etwa als p-Methoxybenzylthioether, 2,4,6-Trimethoxybenzylthioether, Tetrahydropyranylthioether oder S-Triphenylmethylthioether. Durch Schutzgruppenabspaltung von den Thiolresten (Zink in verdünnter wässeriger Säure, Triphenylphosphin in Wasser und Natriumborhydrid sind bevorzugte Verfahren zur Reduktion von Disulfidgruppen, während eine wässerige Base typischerweise zur Hydrolyse von Thioestern von N-Methoxymethylthiocarbamaten verwendet wird und Quecksilbertrifluoracetat, Silbernitrat oder starke Säure, wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure, und Wärme angewandt werden, um eine p-Methoxybenzylthioether-Gruppe, eine 2,4,6-Trimethoxybenzylthioether-Gruppe, eine Tetrahydropyranylthioether-Gruppe oder eine S-Triphenylmethylthioether-Gruppe abzuspalten) und anschließende Umsetzung mit einem geeigneten Nitrosylierungsmittel, wie einem niederen Alkylnitrit, wie tert-Butylnitrit, in einem geeigneten wasserfreien Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, THF, DMF oder Acetonitril, ergibt die Verbindung der Formel IG.
  • Schema 7
    Figure 00500001
  • Nitroverbindungen der Formel (I), in der R1, R2, R3, Re, Rf, a, b, c, d, g, i, j, p, v, x, z, A1, A2 und A3 wie hier definiert sind, D1 Wasserstoff, D2 ein Acetat und R10 Wasserstoff bedeuten und die Gruppe R9, wie sie hier definiert ist, für einen Nitrat enthaltenden Ester steht, können hergestellt werden, wie in Schema 8 dargestellt ist. Die 7-Hydroxylgruppe der Verbindung der Formel 2 wird durch Umsetzung mit einem geeigneten geschützten, Nitrat enthaltenden aktiven Acylierungsmittel in den Ester der Formel 12 umgewandelt, worin R wie hier definiert ist. Bevorzugte Verfahren zur Herstellung von Estern bestehen darin, dass zunächst durch Umsetzung der Säure mit einem Chlorformiat, wie Isobutylchlorformiat, in Gegenwart einer nicht-nucleophilen Base, wie Triethylamin, in einem wasserfreien inerten Lösungsmittel, wie Dichlormethan, Diethylether oder THF, das gemischte Anhydrid erzeugt wird. Das gemischte Anhydrid wird dann mit der 7-Hydroxyl-Verbindung umgesetzt, bevorzugt in Gegenwart eines Kondensationskatalysators wie DMAP. Alternativ dazu kann die Säure zunächst durch Behandlung mit Oxalylchlorid in Gegenwart einer katalytischen Menge DMF in das Säurechlorid umgewandet werden. Das Säurechlorid wird dann mit der 7-Hydroxyl-Verbindung umgesetzt, bevorzugt in Gegenwart eines Kondensationskatalysators, wie DMAP, und einer tertiären Aminbase, wie Triethylamin, um den Ester herzustellen. Alternativ dazu können die Nitrat enthaltende Säure und die 7-Hydroxyl-Verbindung durch Behandlung mit einem wasserabspaltenden Mittel, wie DCC oder EDAC·HCl, mit einem Katalysator wie DMAP oder HOBt miteinander verbunden werden, um den Ester zu erzeugen. Die Schutzgruppenabspaltung von dem 2'-Hydroxylrest (Fluoridionen oder wässerige Säure sind die bevorzugten Verfahren zur Entfernung von Silyletherschutzgruppen) ergibt die Verbindungen der Formel IH.
  • Schema 8
    Figure 00520001
  • Nitroverbindungen der Formel (I), in der R1, R2, R3, Re, Rf, a, b, c, d, g, i, j, p, v, x, z, K, A1, A2 und A3 wie hier definiert sind, D1 Wasserstoff oder eine Gruppe K, D2 ein Acetat und R10 Wasserstoff bedeuten und die Gruppe R9, wie sie hier definiert ist, für einen Nitrat enthaltenden Ester steht, können hergestellt werden, wie in Schema 9 dargestellt ist. Die Verbindung der Formel 1 wird durch Umsetzung mit einem geeigneten, Nitrat enthaltenen aktiven Acrylierungsmittel in dem Diester der Formel IJ umgewandelt, worin R wie hier definiert ist. Bevorzugte Verfahren zur Herstellung von Estern bestehen darin, zunächst durch Umsetzung der Säure mit einem Chlorformiat, wie Isobutylchiorformiat, in Gegenwart einer nicht-nucleophilen Base wie Triethylamin, in einem wasserfreien inerten Lösungsmittel, wie Dichlormethan, Diethylether oder THF, das gemischte Anhydrid zu erzeugen. Das gemischte Anhydrid wird dann mit den 2'- and 7-Hydroxyl-Gruppen umgesetzt, bevorzugt in Gegenwart eines Kondensationskatalysators wie DMAP. Alternativ dazu kann zunächst die Säure durch Behandlung mit Oxalylchlorid in Gegenwart einer katalytischen Menge DMF in das Säurechlorid umgewandelt werden. Das Säurechlorid wird dann mit den 2'- and 7-Hydroxyl-Gruppen umgesetzt, bevorzugt in Gegenwart eines Kondensationskatalysators, wie DMAP, und einer tertiären Aminbase, wie Triethylamin, um den Diester zu erzeugen. Alternativ dazu können die Nitrat enthaltende Säure und die 2'- und 7-Hydroxyl-Gruppen durch Behandlung mit einem wasserabspaltenden Mittel, wie DCC oder EDAC·HCl, mit einem Katalysator, wie DMAP oder HOBt, miteinander umgesetzt werden, um den Diester zu erzeugen.
  • Schema 9
    Figure 00530001
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung umfassen Taxanverbindungen einschließlich der hier beschriebenen Verbindungen, die an einer oder mehreren Stellen wie Sauerstoff (Hydroxalkondensation), Schwefel (Sulfhydrylkondensation) und/oder Stickstoff nitrosiert und/oder nitrosyliert wurden. Die nitrosierten und/oder nitrosylierten Taxane der vorliegenden Erfindung liefern, übertragen oder führen zur Freisetzung einer biologisch aktiven Form von Stickstoffmonoxid (Stickoxid).
  • Stickstoffmonoxid kann in drei Formen vorliegen: Als NO– (Nitroxyl), NO• (Stickoxid) und als NO+ (Nitrosonium). NO• ist eine hoch reaktive kurzlebige Species, die für Zellen potentiell toxisch ist. Dies ist von entscheidender Bedeutung, da die pharmakologische Wirksamkeit von NO von der Form abhängig ist, in der es geliefert wird. Im Gegensatz zum Stickoxid-Radikal (NO•) reagiert das Nitrosonium (NO+) nicht mit O2 oder O2-Species, und Funktionalitäten, die zur Übertragung und/oder Freisetzung von NO+ and NO– befähigt sind, sind ferner gegen Zersetzung in Gegenwart zahlreicher Redoxmetalle beständig.
  • Dementsprechend führt die Verabreichung von geladenen NO-Äquivalenten (positiv und/oder negativ) nicht zur Erzeugung toxischer Nebenprodukte oder zur Eliminierung des aktiven NO-Restes.
  • Verbindungen, die zur Verwendung im Rahmen der vorliegenden Erfindung in Betracht gezogen werden (z. B. Taxane und/oder nitrosierte und/oder nitrosylierte Taxane), werden wahlweise in Kombination mit Stickoxid und Verbindungen, die Stickoxid freisetzen oder in anderer Weise direkt oder indirekt Stickoxid liefern oder an eine Wirkungsstelle übertragen, wie etwa an eine Zellmembran in vivo, eingesetzt.
  • Der Ausdruck "Stickoxid" umfasst ungeladenes Stickoxid (NO•) und geladene Stickstoffmonoxid-Species, insbesondere geladene Stickstoffmonoxid-Species, wie das Nitrosoniumion (NO+) und das Nitroxylion (NO–). Die reaktive Form des Stickoxids kann durch gasförmiges Stickoxid geliefert werden. Die Verbindungen, die Stickoxid freisetzen, liefern oder übertragen, besitzen die Struktur F-NO, wobei F einen Rest bedeutet, der Stickoxid freisetzt, liefert oder überträgt, einschließlich beliebiger und sämtlicher derartiger Verbindungen, die Stickoxid an seine angestrebte Wirkungsstelle in einer Form liefern, die für den angestrebten Zweck aktiv ist. Der Ausdruck "NO-Addukte" umfasst beliebige Verbindungen, die Stickstoffmonoxid freisetzen, liefern oder übertragen; hierzu gehören zum Beispiel S-Nitrosothiole, Nitrite, Nitrate, S-Nitrothiole, Sydnonimine, 2-Hydroxy-2-nitrosohydrazine (NONOate), (E)-Alkyl-2-((E)-hydroxyimino)-5-nitro-3-hexenamine oder -amide, Nitrosamine, Furoxane sowie Substrate für die endogenen Enzyme, die Stickoxid synthetisieren. NONOate umfassen, ohne dass diesbezüglich eine Einschränkung vorliegt, (Z)-1-{N-Methyl-N-(6-(N-methylammoniohexyl)-amino)}-diazen-1-ium-1,2-diolat ("MAHMA/ NO"), (Z)-1-(N-(3-Ammoniopropyl)-N-(n-propyl)-amino)-diazen-1-ium-1,2-diolat ("PAPA/NO"), (Z)-1-{N-(3-Aminopropyl)-N-(4-(3-aminopropylammonio)-butyl)-amino}-diazen-1-ium-1,2-diolat (Spermin-NONOat oder "SPER/NO") und Natrium-(Z)-1-(N,N-diethylamino)-diazenium- 1,2-diolat (Diethylamin-NONOat oder "DEA/ NO") sowie die Derivate dieser Verbindungen. Die "NO-Addukte" können mononitrosyliert, polynitrosyliert, mononitrosiert und/oder polynitrosiert sein oder können eine Kombination davon darstellen an vielfältigen natürlich zugänglichen oder künstlich erzeugten Bindungsstellen für biologisch aktive Formen von Stickstoffmonoxid.
  • Eine Gruppe von NO-Addukten ist die Gruppe der S-Nitrosothiole, die Verbindungen darstellen, die mindestens eine -S-NO-Gruppe aufweisen. Diese Verbindungen umfassen S-Nitroso-Polypeptide (der Ausdruck Polypeptid umfasst Proteine und Polyaminosäuren, die keine nachgewiesene biologische Funktion besitzen, und Derivate davon); S-nitrosylierte Aminosäuren (einschließlich natürlicher und synthetischer Aminosäuren und ihrer Stereoisomeren und racemischen Gemische und Derivate davon); S-nitrosylierte Zucker; S-nitrosylierte, modifizierte und unmodifizierte Oligonucleotide (bevorzugt mit mindestens 5 und noch bevorzugter 5–200 Nucleotiden); geradkettige oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte, aliphatische oder aromatische und substituierte oder urisubstituierte S-nitrosylierte Kohlenwasserstoffe sowie heterocyclische S-Nitroso-Verbindungen. S-Nitrosothiole und Verfahren zu ihrer Herstellung sind beschrieben in den US-Patenten 5 380 758 und 5 703 073 , in WO 97/27749 und WO 98/19672 sowie von Oae et al., Org. Prep. Proc. Int., 15(3):165–198 (1983).
  • Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung bezieht sich auf S-Nitroso-aminosäuren, bei denen die Nitrosogruppe mit einer Schwefelgruppe einer schwefelhaltigen Aminosäure oder einem Derivat davon verknüpft ist. Zu den Beispielen solcher Verbindungen gehören S-Nitroso-N-acetylcystein, S-Nitroso-captopril, S-Nitroso-N-acetylpenicillamin, S-Nitroso-homocystein, S-Nitroso-cystein und S-Nitroso-glutathion.
  • Geeignete S-nitrosylierte Proteine umfassen Thiol-enthaltende Proteine (wobei die NO-Gruppe an eine oder mehrere Schwefelgruppen einer Aminosäure oder eines Aminosäurederivats davon gebunden ist) aus verschiedenen funktionellen Klassen einschließlich Enzyme, wie der Gewebe-Plasminogenaktivator (TPA) und Cathepsin B; Transportproteine wie Lipoproteine; Häm-Proteine, wie Hämoglobin und Serumalbumin, sowie biologische Schutzproteine, wie Immunglobuline, Antikörper und Cytokine. Solche nitrosylierten Proteine sind in WO 93/09806 beschrieben.
  • Zu den Beispielen hierfür gehört polynitrosyliertes Albumin, bei dem eine oder mehrere Thiolgruppen oder andere nucleophile Zentren im Protein modifiziert sind.
  • Zu weiteren Beispielen für geeignete S-Nitrosothiole gehören:
    • (i) HS(C(Re)(Rf))m,SNO;
    • (ii) ONS(C(Re)(Rn))mRe und
    • (iii) H2N-CH(CO2H)-(CH2)m-C(O)NH-CH(CH2SNO)-C(O)NH-CH2-CO2H;
    hierin bedeuten:
    m eine ganze Zahl von 2 bis 20;
    Re und Rf jeweils unabhängig Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkoxy, Halogen, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl, einen arylheterocyclischen Ring, Alkylaryl, Alkylcycloalkyl, einen alkylheterocyclischen Ring, Alkoxy, Halogenalkoxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Arylamino, Diarylamino, Alkylarylamino, Alkoxyhalogenalkyl, Halogenalkoxy, eine Sulfonsäure, einen Sulfonsäureester, eine Alkylsulfonsäure, eine Arylsulfonsäure, Arylalkoxy, Alkylthio, Arylthio, Cycloalkylthio, Cycloalkenyl, Cyano, Aminoalkyl, Aminoaryl, Aryl, Alkylaryl, Carboxamido, Alkylcarboxamido, Arylcarboxamido, Amidyl, Carboxyl, Carbamoyl, ein Carbamat, eine Alkylcarbonsäure, eine Arylcarbonsäure, Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl, einen Ester, einen Carbonsäureester, einen Alkylcarbonsäureester, einen Arylcarbonsäureester, Halogenalkoxy, Sulfonamido, Alkylsulfonamido, Arylsulfonamido, einen Sulfonsäureester, einen Harnstoff, Phosphoryl, Nitro, Wh, -T-Q oder -(C(Re)(Rn))k-T-Q, oder Re und Rf bilden zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an denen sie gebunden sind, Carbonyl, Methanthial, einen heterocyclischen Ring, eine Cycloalkylgruppe oder eine verbrückte Cycloalkylgruppe;
    Q -NO oder -NO2 und
    T unabhängig eine kovalente Bindung, Carbonyl, Sauerstoff, -S(O)o-oder -N(Ra)Ri, wobei o eine ganze Zahl von 0 bis 2 bedeutet,
    Ra ein einsames Elektronenpaar, Wasserstoff oder eine Alkylgruppe bedeutet,
    Ri Wasserstoff, Alkyl, Aryl, eine Alkylcarbonsäure, eine Arylcarbonsäure, einen Alkylcarbonsäureester, einen Arylcarbonsäureester, Alkylcarboxamido, Arylcarboxamido, Alkylaryl, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Arylsulfinyl, Arylsulfonyl, Sulfonamido, Carboxamido, einen Carbonsäureester, Aminoalkyl, Aminoaryl, -CH2-C(T-Q)(Re)(Rf) oder -(N2O2-)-·M+ darstellt, wobei M+ ein organisches oder anorganisches Kation bedeutet,
    mit der Maßgabe, dass, wenn Ri -CH2-C(T-Q)(Re)(Rf) oder -(N2O2-)-·M+ ist, "-T-Q" Wasserstoff, Alkyl, Alkoxyalkyl, Aminoalkyl, Hydroxy oder Aryl sein kann.
  • In Fällen, in denen Re und Rf ein heterocyclischer Ring sind oder Re und Rf zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring bilden, kann Re ein Substituent an einem beliebigen disubstituierten Stickstoff sein, der in der Gruppe enthalten ist, wobei Ri wie hier definiert ist.
  • Nitrosothiole können nach verschiedenen Syntheseverfahren hergestellt werden. Allgemein wird zunächst der Thiol-Vorläufer hergestellt, der dann durch Nitrosierung der Thiolgruppe mit NaNO2 unter sauren Bedingungen (pH etwa 2,5), die das S-Nitroso-Derivat liefert, in das S-Nitrosothiol-Derivat umgewandet wird. Zu den Säuren, die zu diesem Zweck verwendet werden können, gehören wässerige Schwefelsäure, wässerige Essigsäure und wässerige Salzsäure. Der Thiol-Vorläufer kann auch durch Umsetzung mit einem organischen Nitrit wie tert-Butylnitrit oder einem Nitrosoniumsalz wie Nitrosoniumtetrafluorborat in einem inerten Lösungsmittel nitrosyliert werden.
  • Eine weitere Gruppe von NO-Addukten zur Verwendung im Rahmen der vorliegenden Erfindung, wobei das NO-Addukt eine Verbindung ist, die Stickoxid liefert, überträgt oder freisetzt, umfasst Verbindungen, die mindestens eine Gruppe ON-O-, ON-N- oder ON-C- aufweisen. Die Verbindungen, die mindestens eine Gruppe ON-O-, ON-N- oder ON-C- aufweisen, sind bevorzugt ON-O-Polypeptide, ON-N-Polypeptide oder ON-C-Polypeptide (der Ausdruck "Polypeptid" umfasst Proteine und Polyaminosäuren, die keine nachgewiesene biologische Funktion aufweisen, und Derivate davon); ON-O-Aminosäuren, ON-N-Aminosäuren oder ON-C-Aminosäuren (einschließlich natürlicher und synthetischer Aminosäuren und ihrer Stereoisomeren und racemischen Gemische); ON-O-Zucker, ON-N-Zucker oder ON-C-Zucker; modifizierte oder unmodifizierte ON-O-Oligonucleotide, modifizierte oder unmodifizierte ON-N-Oligonucleotide oder modifizierte oder unmodifizierte ON-C-Oligonucleotide (die mindestens 5 Nucleotide und vorzugsweise 5 bis 200 Nucleotide enthalten); geradkettige oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte, substituierte oder unsubstituierte aliphatische oder aromatische ON-O-Kohlenwasserstoffe, geradkettige oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte, substituierte oder unsubstituierte aliphatische oder aromatische ON-N-Kohlenwasserstoffe oder geradkettige oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte, substituierte oder unsubstituierte aliphatische oder aromatische ON-C-Kohlenwasserstoffe sowie heterocyclische ON-O-Verbindungen, heterocyclische ONN-Verbindungen oder heterocyclische ON-C-Verbindungen.
  • Eine weitere Gruppe von NO-Addukten zur Verwendung der vorliegenden Erfindung umfasst Nitrate, die Stickoxid liefern, übertragen oder freisetzen, wie etwa Verbindungen, die mindestens eine Gruppe O2N-O-, O2N-N-, O2N-S- oder O2N-C- enthalten. Von diesen Verbindungen bevorzugte Verbindungen sind O2N-O-Polypeptide, O2N-N-Polypeptide, O2N-S-Polypeptide oder O2N-C-Polypeptide (der Ausdruck "Polypeptid" umfasst Proteine und ferner Polyaminosäuren, die keine nachgewiesene biologische Funktion aufweisen, sowie Derivate davon); O2N-O-Aminosäuren, O2N-N-Aminosäuren, O2N-S-Aminosäuren oder O2N-C-Aminosäuren (einschließlich natürlicher und synthetischer Aminosäuren und ihrer Stereoisomeren and racemischen Gemische); O2N-O-Zucker, O2N-N-Zucker, O2N-S-Zucker oder O2N-C-Zucker; modifizierte und unmodifizierte O2N-O- Oligonucleotide, modifizierte und unmodifizierte O2N-N- Oligonucleotide, modifizierte und unmodifizierte O2N-S- Oligonucleotide oder modifizierte und unmodifizierte O2N-C- Oligonucleotide (die mindestens 5 Nucleotide und vorzugsweise 5–200 Nucleotide enthalten); geradkettige oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte, substituierte oder unsubstituierte aliphatische oder aromatische O2N-O-Kohlenwasserstoffe, geradkettige oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte, substituierte oder unsubstituierte aliphatische oder aromatische O2N-N-Kohlenwasserstoffe, geradkettige oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte, substituierte oder unsubstituierte aliphatische oder aromatische O2N-S-Kohlenwasserstoffe oder geradkettige oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte, substituierte oder unsubstituierte aliphatische oder aromatische O2N-C-Kohlenwasserstoffe sowie heterocyclische O2N-O-Verbindungen, heterocyclische O2N-N-Verbindungen, heterocyclische O2N-S-Verbindungen oder heterocyclische O2N-C-Verbindungen. Zu den bevorzugten Beispielen für Verbindungen, die mindestens eine Gruppe O2NO-, O2N-N-, O2N-S- oder O2N-C- enthalten, gehören Isosorbiddinitrat, Isosorbidmononitrat, Clonitrat, Erythrityltetranitrat, Mannithexanitrat, Nitroglycerin, Pentaerythrittetranitrat, Pentrinitrol, Propatylnitrat sowie organische Nitrate mit einer Sulfhydryl-enthaltenden Aminosäure, wie zum Beispiel SPM 3672, SPM 5185, SPM 5186 und die Verbindungen, die offenbart sind in den US-Patenten 5 284 872 , 5 428 061 , 5 661 129 , 5 807 847 und 5 883 122 sowie in WO 97/46521 und WO 00/54756 .
  • Eine weitere Gruppe von NO-Addukten sind die N-Oxo-N-nitrosamine, die Stickoxid liefern, übertragen oder freisetzen und durch die Formel R1R2N-N(O-M+)-NO dargestellt werden, in der R1 and R2 jeweils unabhängig ein Polypeptid, eine Aminosäure, einen Zucker, ein modifiziertes oder urimodifiziertes Oligonucleotid, einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten, substituierten oder unsubstituierten aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoff oder eine heterocyclische Gruppe bedeuten und M+ wie in dieser Beschreibung definiert ist.
  • Eine weitere Gruppe von NO-Addukten sind Thionitrate, die Stickoxid liefern, übertragen oder freisetzen und durch die Formel R1-(S)-NO2 dargestellt werden, in der R1 ein Polypeptid, eine Aminsoäure, einen Zucker, ein modifiziertes oder unmodifiziertes Oligonucleotid, einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten, substituierten oder unsubstituierten aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoff oder eine heterocyclische Gruppe bedeutet. Bevorzugt sind die Verbindungen, in deren Formel R1 ein Polypeptid oder ein Kohlenwasserstoff mit zwei Thiolgruppen oder Paaren von Thiolgruppen ist, die strukturell ausreichend benachbart, d. h. vicinal, sind, damit die beiden Thiolgruppen zu einem Disulfid reduziert werden können. Verbindungen, die Disulfid-Species bilden, setzen Nitroxylionen (NO–) und ungeladenes Stickoxid (NO•) frei.
  • Die vorliegende Erfindung ist ferner auch auf Verbindungen gerichtet, die endogenes NO stimulieren oder die Niveaus des endothelvermittelten relaxierenden Faktors (EDRF) in vivo erhöhen oder Substrate für das Enzym Stickoxidsynthase darstellen. Zu derartigen Verbindungen gehören zum Beispiel L-Arginin, L-Homoarginin und N-Hydroxy-L-arginin, einschließlich ihrer nitrosierten und nitrosylierten Analoga (z. B. nitrosiertes L-Arginin, nitro syliertes L-Arginin, nitrosiertes N-Hydroxy-L-Arginin, nitrosyliertes N-Hydroxy-L-Arginin, nitrosiertes L-Homoarginin und nitrosyliertes L-Homoarginin), Vorläufer von L-Arginin und/oder physiologisch akzeptable Salze davon; hierzu gehören zum Beispiel Citrullin, Ornithin, Glutamin, Lysin, Polypeptide, die mindestens eine dieser Aminosäuren enthalten, Inhibitoren des Enzyms Arginase (z. B. N-Hydroxy-L-arginin und 2(S)-Amino-6-boronohexansäure) und die Substrate für Stickoxidsynthase, Cytokine, Adenosin, Bradykinin, Calreticulin, Bisacodyl und Phenolphthalein.
  • EDRF ist ein vaskulärer relaxierender Faktor, der vom Endothel sezerniert wird, und wurde als Stickoxid (NO) oder nahe damit verwandtes Derivat identifiziert (Palmer et al., Nature, 327: 524–526 (1987); Ignarro et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 84: 9265–9269 (1987)).
  • Die vorliegende Erfindung beruht ferner auf der Feststellung, dass die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge der Verbindungen und Zusammensetzungen, wie sie hier beschrieben sind, zur Behandlung oder Vorbeugung von kardiovaskulären Erkrankungen und Störungen wirksam ist. So kann zum Beispiel einem Patienten eine therapeutisch wirksame Menge mindestens eines nitrosierten und/oder nitrosylierten Taxans der vorliegenden Erfindung verabreicht werden. Bei einer anderen Ausführungsform kann dem Patienten eine therapeutisch wirksame Menge mindestens eines Taxans, das wahlweise mit mindestens einer NO- und/oder NO2-Gruppe substituiert ist, und mindestens eine Verbindung verabreicht werden, die Stickoxid als geladene Species liefert, überträgt oder freisetzt oder welche die Niveaus des endogenen EDRF oder von Stickoxid erhöht oder ein Substrat für Stickoxidsynthase darstellt. Bei einer weiteren Ausführungsform kann dem Patienten eine therapeutisch wirksame Menge mindestens eines Taxans, das gegebenenfalls mit mindestens einer NO- und/oder einer NO2-Gruppe substituiert ist, und mindestens ein therapeutisches Mittel sowie wahlweise mindestens eine Verbindung verabreicht werden, die Stickoxid als geladene Species liefert, überträgt oder freisetzt oder die Niveaus von endogenem EDRF oder von Stickoxid erhöht oder ein Substrat für Stickoxidsynthase darstellt. Die Verbindungen können separat oder in Form einer Zusammensetzung verabreicht werden.
  • Ein "therapeutisches Mittel", das sich im Rahmen der vorliegenden Erfindung eignet, umfasst, ohne dass diesbezüglich eine Beschränkung vorliegt, Mittel, die nach einem Trauma durch vaskulären Eingriff ein Gefäß biologisch offen halten und/oder die vaskuläre Remodellierung verringern oder verhindern und/oder die Proliferation glatter Gefäßmuskeln inhibieren oder verringern. Zu den "therapeutischen Mitteln" der Erfindung gehören Mittel, welche die zelluläre Aktivität einer glatten Gefäßmuskelzelle inhibieren, zum Beispiel die Proliferation, die Migration, die Vergrößerung des Zellvolumens, die Verstärkung der Synthese der extrazellulären Matrix (z. B. Collagene, Proteoglycane und dergleichen) oder die Sekretion von Materialien der extrazellulären Matrix durch die Zelle. Zu geeigneten "therapeutischen Mitteln", die im Rahmen der vorliegenden Erfindung geeignet sind, gehören, ohne dass hier eine Beschränkung vorliegt, antithrombogene Mittel (wie zum Beispiel Heparin, kovalentes Heparin, Hirudin, Hirulog, Coumadin, Protamin, Argatroban, D-Phenylalanyl-L-poly-L-arginylchlormethylketon und dergleichen); thrombolytische Mittel (wie zum Beispiel Urokinase, Streptokinase, Gewebeplasminogen-Aktivatoren und dergleichen); fibrinolytische Mittel; Vasospasmus-Inhibitoren; Kaliumkanalaktivatoren (wie zum Beispiel Nicorandil, Pinacidil, Cromakalim, Minoxidil, Aprilcalim, Loprazolam und der gleichen); Calciumkanalblocker (wie zum Beispiel Nifedipin, Verapamil, Diltiazem, Gallopamil, Niludipin, Nimodipin, Nicardipin und dergleichen); antihypertensive Mittel (wie zum Beispiel HYTRIN® und dergleichen); antimikrobielle Mittel oder Antibiotika (wie zum Beispiel Ariamycin und dergleichen); plättchenaggregationshemmende Mittel (wie zum Beispiel Aspirin, Ticlopidin, ein Glycoprotein-IIb/IIIa-Inhibitor, Glycoprotein-Oberflächenrezeptoren und dergleichen); antimitotische, antiproliferative Mittel oder Mikrotubuli-Inhibitoren (wie zum Beispiel Colchicin, Methotrexat, Azathioprin, Vincristin, Vinblastin, Cytochalasin, Fluoruracil, Adriamycin, Mutamycin, Tubercidin, Epothilon A oder B, Discodermolid und dergleichen); antisekretorische Mittel (wie zum Beispiel Retinoide); Remodellierungsinhibitoren; Antisense-Nucleotide (wie zum Beispiel Desoxyribonucleinsäure und dergleichen); Antikrebsmittel (wie zum Beispiel Tamoxifencitrat, Acivicin, Bizelesin, Daunorubicin, Epirubicin, Mitoxantron und dergleichen); Steroide (wie zum Beispiel Dexamethason, Dexamethason-Natriumphosphat, Dexamethason-Acetat und dergleichen); nicht-steroidale antiinflammatorische Mittel (NSAID); COX-2-Inhibitoren; immunsuppressive Mittel (wie zum Beispiel Cyclosporin); Wachstumsfaktor-Antagonisten oder Wachstumsfaktor-Antikörper (wie zum Beispiel Trapidal (ein PDGF-Antagonist), Angiopeptin (ein Wachstumshormon-Antagonist), Angiogenin und dergleichen); Dopamin-Agonisten (wie zum Beispiel Apomorphin, Bromcriptin, Testosteron, Cocain, Strychnin und dergleichen); strahlentherapeutische Mittel (wie zum Beispiel 6000 (Halbwertszeit 5,3 Jahre), 192Ir (Halbwertszeit 73,8 Tage), 32P (Halbwertszeit 14,3 Tage), 111In (Halbwertszeit 68 Stunden), 90Y (Halbwertszeit 64 Stunden), 99mTc (Halbwertszeit 6 Stunden) und dergleichen); Schwermetalle, die als Röntgenkontrastmittel wirken (wie zum Beispiel iodhaltige Verbindungen, bariumhaltige Verbindungen, Gold, Tantal, Platin, Wolfram und dergleichen); biologische Mittel (wie zum Beispiel Peptide, Proteine, Enzyme, Komponenten der extrazellulären Matrix, Zellbestandteile und dergleichen); Inhibitoren des Angiotensin umwandelnden Enzyms (ACE); Angiotensin II-Rezeptorantagonisten; Renin-Inhibitoren; Radikalfänger, Eisenchelatbildner oder Antioxidantien (wie zum Beispiel Ascorbinsäure, Alpha-tocopherol, Superoxiddismutase, Deferoxamin, 21-Aminosteroide und dergleichen); Sexualhormone (wie zum Beispiel Östrogene und dergleichen); Antipolymerasen (wie zum Beispiel AZT und dergleichen); antivirale Mittel (wie zum Beispiel Aciclovir, Famciclovir, Rimantadin-hydrochlorid, Ganciclovir-Natrium, Norvir, Crixivan und dergleichen); Mittel zur photodynamischen Therapie (zum Beispiel 5-Aminolaevulinsäure, Metatetrahydroxyphenylchlorin, Hexadecafluor-Zink-phthalocyanin, Tetramethylhämatoporphyrin, Rhodamin 123 und dergleichen); antikörpergekoppelte therapeutische Mittel (wie zum Beispiel IgG2-Kappa-Antikörper gegen Pseudomonas aeruginosa-Exotoxin A und mit Reaktivität mit A431-epidermoiden Carcinomzellen, ein monoklonaler Antikörper gegen das noradrenerge Enzym Dopamin-betahydroxylase, der mit Saporin konjugiert ist, und dergleichen); gentherapeutische Mittel sowie Gemische dieser Stoffe. Das Taxan, die Stickoxid-Donoren und/oder die therapeutischen Mittel können separat oder in Form einer Zusammensetzung verabreicht werden. Die Verbindungen und Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können ferner auch in Kombination mit anderen Medikationen verabreicht werden, die zur Behandlung dieser Erkrankungen oder Störungen verwendet werden.
  • Zu den geeigneten NSAIDs gehören, ohne dass diesbezüglich eine Beschränkung vorliegt, Acetaminophen, Aspirin, Diclofenac, Ibuprofen, Ketoprofen, Naproxen und dergleichen. Geeignete NSAIDs sind detaillierter in der Literatur beschrieben, zum Beispiel in Goodman und Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics (9. Auflage), McGraw-Rill, 1995, Seiten 617–657; dem Merck-Index auf CD-ROM, zwölfte Auflage, Version 12:1, 1996; STN Express File Reg und File Phar. Geeignete NSAIDs sind ferner beschrieben und beansprucht in dem Patent US 6 057 347 von NitroMed, Inc.
  • Zu den geeigneten COX-2-Inhibitoren gehören, ohne dass hiermit eine Einschränkung verbunden wäre, die Verbindungen, die zum Beispiel beschrieben sind in den US-Patenten 5 134 142 , 5 344 991 , 5 380 738 , 5 393 790 , 5 409 944 , 5 434 178 , 5 436 265 , 5 466 823 , 5 474 995 , 5 475 021 , 5 486 534 , 5 504 215 , 5 508 426 , 5 510 368 , 5 510 496 , 5 516 907 , 5 521 207 , 5 521 213 , 5 536 752 , 5 550 142 , 5 552 422 , 5 563 165 , 5 580 985 , 5 585 504 , 5 596 008 , 5 604 253 , 5 604 260 , 5 616 601 , 5 620 999 , 5 633 272 , 5 639 780 , 5 643 933 , 5 677 318 , 5 681 842 , 5 686 460 , 5 686 470 , 5 691 374 , 5 696 143 , 5 698 584 , 5 700 816 , 5 710 140 , 5 719 163 , 5 733 909 , 5 750 558 , 5 753 688 , 5 756 530 , 5 756 531 , 5 760 068 , 5 776 967 , 5 776 984 , 5 783 597 , 5 789 413 , 5 807 873 , 5 817 700 , 5 824 699 , 5 830 911 , 5 840 746 , 5 840 924 , 5 849 943 , 5 859 257 , 5 861 419 , 5 883 267 , 5 905 089 , 5 908 852 , 5 908 858 , 5 935 990 , 5 945 539 , 5 972 986 , 5 980 905 , 5 981 576 , 5 985 902 , 5 925 631 , 5 990 148 , 5 994 379 , 5 994 381 , 6 001 843 , 6 002 014 , 6 020 343 , 6 025 353 , 6 046 191 , 6 071 936 , 6 071 954 , 6 077 869 , 6 080 876 und 6 083 969 und in WO 94/20480 , WO 94/13635 , WO 94/15932 , WO 94/26731 , WO 94/27980 , WO 95/00501 , WO 95/11883 , WO 95/15315 , WO 95/15316 , WO 95/ 15318 , WO 95/ 17317 , WO 95/ 18799 , WO 95/21817 , WO 95/30652 , WO 95/30656 , WO 96/03392 , WO 96/03385 , WO 96/03387 , WO 96/03388 , WO 96/06840 , WO 96/10021 , WO 96/13483 , WO 96/16934 , WO 96/19469 , WO 96/21667 , WO 96/23786 , WO 96/24584 , WO 96/25405 , WO 96/31509 , WO 96/36623 , WO 96/36617 , WO 96/38418 , WO 96/38442 , WO 96/37467 , WO 96/37468 , WO 96/37469 , WO 96/41626 , WO 96/41645 , WO 97/03953 , WO 97/13767 , WO 97/14691 , WO 97/16435 , WO 97/25045 , WO 97127181 , WO 97/28120 , WO 97/28121 , WO 97/29776 , WO 97/34882 , WO 97/36863 , WO 97/37984 , WO 97/38986 , WO 97/44027 , WO 97/44028 , WO 97/45420 , WO 98/00416 , WO 98/03484 , WO 98/04527 , WO 98/06708 , WO 98/07714 , WO 98/11080 , WO 98/21195 , WO 98/22442 , WO 98/39330 , WO 98/41511 , WO 98/41516 , WO 98/43649 , WO 98/43966 , WO 98/46594 , WO 98/47509 , WO 98/47871 , WO 98/47890 , WO 98/50033 , WO 98/50075 , WO 99/05104 , WO 99/10331 , WO 99/10332 , WO 99/12930 , WO 99/13799 , WO 99/14194 , WO 99/4195 , WO 99/15205 , WO 99/15503 , WO 99/15505 , WO 99/15513 , WO 99/ 18960 , WO 99/20110 , WO 99/21585 , WO 99/22720 , WO 99/23087 , WO 99/25695 , WO 99/33796 , WO 99/35130 , WO 99/45913 , WO 99/55830 , WO 99/59634 , WO 99/59635 , WO 99/61016 , WO 99/61436 , WO 99/62884 , WO 00/00200 , WO 00/08024 , WO 00/01380 , WO 00/13685 , WO 00/24719 , WO 00/23433 und WO 00/26216 sowie in EP 0 745 596 A1 , EP 0 788 476 B1 , EP 0 863 134 A1 , EP 0 937 722 A1 und in der US-Patentanmeldung No. 09/741 816, Anmeldetag 23. Dezember 2000, Anmelderin NitroMed, Inc.
  • Zu den geeigneten Antikoagulantien gehören, ohne dass diesbezüglich eine Beschränkung vorliegt, Heparin, Cumarin, Aspirin, Protamine, Warfarin, Dicumarol, Phenprocoumon, Indan-1,3-dion, Acenocoumarol, Ansindion und dergleichen. Geeignete Antikoagulatien sind mit mehr Details in der Literatur beschrieben, zum Beispiel in Goodman und Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics (9. Auflage), McGraw-Rill, 1995, Seiten 1341–1359; im Merck-Index auf CD-ROM, zwölfte Auflage, Version 12:1, 1996; STN Express File Reg und File Phar.
  • Zu den geeigneten Inhibitoren des Angiotensin-umwandelnden Enzyms gehören, ohne dass diesbezüglich eine Beschränkung vorliegt, Alacepril, Benazepril, Captopril, Ceronapril, Cilazapril, Delapril, Enalapril, Enalaprilat, Fosinopril, Imidapril, Lisinopril, Moveltipril, Perindopril, Quinapril, Ramipril, Spirapril, Temocapril, Trandolapril und dergleichen. Geeignete Inhibitoren des Angiotensinumwandelnden Enzyms sind mit mehr Details in der Literatur beschrieben, zum Beispiel in Goodman und Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics (9. Auflage), McGraw-Rill, 1995, Seiten 733–838; dem Merck-Index auf CD-ROM, zwölfte Auflage, Version 12:1, 1996; und in STN Express, File Phar.
  • Zu den Beispielen für geeignete Angiotensin II-Rezeptor-Antagonisten gehören, ohne dass diesbezüglich eine Beschränkung vorliegt, Ciclosidomin, Eprosartan, Furosemid, Irbesartan, Losartan, Saralasin, Valsartan und dergleichen. Geeignete Antiotensin II-Rezeptor-Antagonisten sind mit mehr Details in der Literatur beschrieben, zum Beispiel in Goodman und Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics (9. Auflage), McGraw-Rill, 1995, Seiten 733–838; dem Merck-Index auf CD-ROM, zwölfte Auflage, Version 12:1, 1996; und in STN Express, File Phar.
  • Zu den geeigneten Renin-Inhibitoren gehören, ohne dass diesbezüglich eine Beschränkung vorliegt, Enalkrein, RO 42-5892, A 65317, CP 80794, ES 1005, ES 8891, SQ 34017 und dergleichen. Geeignete Renin-Inhibitoren sind mit mehr Details in der Literatur beschrieben, zum Beispiel in Goodman und Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics (9. Auflage), McGraw-Rill, 1995, Seiten 733–838; und dem Merck-Index auf CD-ROM, zwölfte Auflage, Version 12:1, 1996; und in STN Express, File Phar und File Reg.
  • Eine weitere Ausführungsform gibt Zusammensetzungen an, die mindestens ein Taxan, das gegebenenfalls nitrosiert und/oder nitrosyliert ist, und wahlweise mindestens eine Verbindung, die Stickoxid liefert, überträgt oder freisetzt und/oder die endogene Produktion von NO oder EDRF in vivo stimuliert und/oder eine Substrat für Stickoxidsynthase darstellt, und/oder mindestens ein therapeutisches Mittel enthalten, und zwar in Bindung an eine Matrix. Das nitrosierte und/oder nitrosylierte Taxan besitzt vorzugsweise die Formel (I). Die Verbindungen, die Stickoxid liefern, übertragen oder freisetzen und/oder die endogene Produktion von NO oder EDRF in vivo stimulieren und/oder ein Substrat für Stickoxidsynthase darstellen (d. h. NO-Donoren) und die therapeutischen Mittel sind bevorzugt Verbindungen, wie sie hier beschrieben sind.
  • Die nitrosierten und/oder nitrosylierten Taxane sowie wahlweise die NO-Donoren und/oder die therapeutischen Mittel können in eine natürliche oder synthetische Matrix eingebracht werden, die dann mit Spezifität an einer interessierenden biologischen Stelle angewandt werden können. Dementsprechend ist das wahlweise substituierte Taxan und wahlweise der NO-Donor und/oder das therapeutische Mittel "an die Matrix gebunden", was bedeutet, dass die nitrosierten oder nitrosylierten Taxane und wahlweise die NO-Donoren und/oder die therapeutischen Mittel physikalisch und/oder chemisch verbunden sind mit einem Teil der natürlichen oder synthetischen Matrix, in die natürliche oder synthetische Matrix eingebracht, an ihr angebracht oder in der natürlichen oder synthetischen Matrix enthalten sind. Bei einer Ausführungsform kann die physikalische Verbindung oder die Bindung beispielsweise durch Kopräzipitation des nitrosierten und/oder nitrosylierten Taxans und gegebenenfalls des NO-Donors und/oder des therapeutischen Mittels mit der Matrix erzielt werden. Bei einer anderen Ausführungsform kann die chemische Verbindung oder Bindung beispielsweise durch kovalente Bindung eines nucleophilen Rests des nitrosierten und/ oder nitrosylierten Taxans und wahlweise des NO-Donors und/oder des therapeutischen Mittels an die Matrix in der Weise erzielt werden, dass das Taxan einen Teil der Matrix selbst darstellt. Bei einer weiteren Ausführungsform kann das nitrosierte und/oder nitrosylierte Taxan und wahlweise der NO-Donor und/oder das therapeutische Mittel in eine poröse Schicht der Matrix eingebracht oder in Poren in der natürlichen oder synthetischen Matrix eingeschlossen werden. Die Art, wie das nitrosierte und/oder nitrosylierte Taxan sowie wahlweise der NO-Donor und/oder das therapeutische Mittel mit der Matrix verbunden, mit einem Teil der Matrix verbunden, an der Matrix angebracht oder in die Matrix eingebracht oder in der Matrix enthalten sind (d. h. "daran gebunden sind"), ist für die vorliegende Erfindung ohne Belang, und sämtliche Arten der Verbindung, des Einbringens, des Anbringens und der Bindung werden hier in Betracht gezogen. Das Einbringen der nitrosierten und/oder nitrosylierten Taxane und wahlweise der NO-Donoren und/oder der therapeutischen Mittel in die Matrix führt zu einer ortsspezifischen Anwendung, wodurch die Selektivität der Wirkung für das freigesetzte Stickoxid und das Ausgangs-Taxan erhöht wird. Zusätzlich verringert das Einbringen der nitrosierten und/oder nitrosylierten Taxane in die Matrix die Rate der Freisetzung des Stickoxids und des zugrundeliegenden Taxans. Hierdurch wird die Freisetzung des Stickoxids und des zugrunde liegenden Taxans verlängert, wodurch eine wirksame Dosierung zur Erzielung einer gewünschten biologischen Wirkung bei verringerter Häufigkeit der Verabreichung ermöglicht wird.
  • Als Matrix kann im Kontext der vorliegenden Erfindung eine breite Vielzahl natürlicher oder synthetischer Polymerer verwendet werden. Für die Matrix ist dabei lediglich erforderlich, dass sie biologisch akzeptabel ist. Beispiele für im Rahmen der vorliegenden Erfindung geeignete Matrices sind Polymere, zu denen zum Beispiel gehören: Polyolefine (wie Polystyrol, Polypropylen, Polyethylen, Polyethylen hoher Dichte, Polytetrafluorethylen, Polyvinylidendifluorid und Polyvinylchlorid), Polyethylenimin oder Derivative davon, Polyether (wie Polyethylenglycol), Polyester (wie Poly-L-Milchsäure, Poly-D,L-Milchsäure, Poly-D-Milchsäure, Polyglycolsäure, Polybuttersäure, Poly-Caprolacton, Polyethylen-Vinylactetat, Polyisopropylmyristat, Poly-(lactid/glycolid)), Polyanhydride, Polyhydroxybutyrate, Polyamide (wie Nylon), Polyurethane, Polyurethan-Copolymere (wie Pellethan-Polymere), Polyacrylate (wie Polymethacrylat, Poly-(2-(methacryloyloxyethyl)-2'-(trimethylammonium)-ethylphosphatinneres Salz-co-n-dodecylmethacrylat), Gemische von Polymeren (wie Polymilchsäure/Polylysin-Copolymere, Polymilchsäure/Polyglycolsäure-Copolymere, Polymilchsäure/Polycaprolacton-Copolymere, Polyurethan/Polyester-Copolymere, Polyurethan/Polyether-Copolymere, Nylon /Polyether-Copolymere wie Vestamid), Blockpolymere, Blockcopolymere, Biopolymere (wie Peptide, Proteine, Oligonucleotide, Antikörper, Peptidhormone, Glycoproteine, Glycogen und Nucleinsäuren), Starburst-Dendrimere, natürliche faserförmige Matrices (wie Filterpapier), synthetische faserförmige Matrixmaterialien (wie das dreidimensionale Gitter von synthetischen Polymeren und Copolymeren) und dergleichen. Die Matrix kann auch ein Gemisch von Polymerbeschichtungen oder eine Hybridbeschichtung in der Weise sein, dass eine kontrollierte Freisetzung des Wirkstoffs erzielt wird. Beispiele für Polymere sind beschrieben in den US-Patenten 5 705 583 , 5 770 645 , 5 994 444 , 6 087 479 und 6 231 600 sowie in WO 99/21908 und WO 01/01890 .
  • Die physikalischen und strukturellen Charakteristika der Matrices, die zur Verwendung im Rahmen der vorliegenden Erfindung geeignet sind, sind nicht von entscheidender Bedeutung, sondern hängen von der Anwendung ab. Fachleuten des vorliegenden Gebiets ist klar, dass die Matrix-Taxan-Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung, wenn sie zur lokalen, kurzzeitigen Verabreichung oder einer ähnlichen Verabreichung vorgesehen ist, nicht biologisch abbaubar sein muss. Für einige Anwendungen, wie etwa der Postangioplastie, der koronaren Bypass-Chirurgie oder der intimalen Hyperplasie in Verbindung mit Gefäßimplantaten oder dergleichen kann es wünschenswert sein, dass sich die Matrix in einer physiologischen Umgebung langsam auflöst oder biologisch abbaubar ist.
  • Das nitrosierte und/oder nitrosylierte Taxan oder das Ausgangs-Taxan sowie wahlweise die Verbindung, die Stickoxid liefert, überträgt oder freisetzt und/oder die endogene Produktion von NO oder EDRF in vivo stimuliert und/oder ein Substrat für Stickoxidsynthase ist, und/oder das therapeutische Mittel in Bindung an die Matrix können in einer breiten Vielfalt von Formen oder Abgabemitteln verabreicht werden. Abgabemittel sollten die Integrität des Stickoxids vor seiner Freisetzung adäquat schützen und die Freisetzung des Stickoxids mit einer solchen Rate, in einer solchen Menge und an solchen Orten kontrollieren, dass es als wirksames Mittel zur Verbeugung und/oder Behandlung kardiovaskulärer Erkrankungen und Störungen einschließlich der Restenose dienen kann. Zu den Abgabemitteln zur lokalen Verabreichung gehören zum Beispiel Nahtmaterialien, vaskuläre Implantate, Stents, Herzklappen, Arzneimittelpumpen, Arzneimittel abgebende Katheter und dergleichen. Zu den Abgabemitteln für die systemische Verabreichung gehören zum Beispiel Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Kapseln, Pulver, Sachets, Tabletten, Brausetabletten, topische Pflaster, Lutschtabletten, Aerosole, Liposomen, Mikropartikel, Mikrokügelchen, Perlen und dergleichen. Die Matrix selbst kann strukturell ausreichend sein, um als Abgabemittel dienen zu können.
  • Das nitrosierte und/oder nitrosylierte Taxan oder das Ausgangs-Taxan und wahlweise die Verbindung, die Stickoxid liefert, überträgt oder freisetzt und/oder die endogene Produktion von NO oder EDRF in vivo stimuliert und/oder ein Substrat für Stickoxidsynthase ist und/oder ein therapeutisches Mittel in Bindung an die Matrix können ferner zur Beschichtung der Oberfläche einer medizinischen Vorrichtung oder eines medizinischen Instruments verwendet werden, das mit Blut (einschließlich Blutbestandteilen und Blutprodukten) oder Gefäßgewebe in Kontakt kommt, um so die Oberfläche passiv zu machen. Alternativ können das nitrosierte und/oder nitrosylierte Taxan oder das Ausgangs-Taxan und die Verbindung, die Stickoxid liefert, überträgt oder freisetzt und/oder die endogene Produktion von NO oder EDRF in vivo stimuliert und/oder ein Substrat für Stickoxidsynthase darstellt, sowie wahlweise das therapeutische Mittel in Bindung an die Matrix zur Beschichtung der Oberfläche einer medizinischen Vorrichtung oder eines medizinischen Instruments verwendet werden, das mit Blut (einschließlich Blutbestandteilen und Blutprodukten) oder Gefäßgewebe in Kontakt kommt, um dadurch die Oberfläche passiv zu machen. Die US-Patente 5 837 008 , 5 665 077 , 5 797 887 und 5 824 049 beschreiben Verfahren zur Beschichtung einer Oberfläche einer medizinischen Vorrichtung oder eines medizinischen Instruments. So ist es zum Beispiel möglich, (i) die ganze medizinische Vorrichtung oder einen Teil davon mit dem nitrosierten und/oder nitrosylierten Taxanen und wahlweise NO-Donoren und/ oder therapeutischen Mitteln, entweder als Beschichtung per se oder gebunden an eine Matrix zu beschichten, wie hier beschrieben, oder (ii) die gesamte medizinische Vorrichtung oder einen Teil davon aus einem Material herzustellen, welches das nitrosierte und/oder nitrosylierte Taxan und wahlweise den NO-Donor und/oder das therapeutische Mittel umfasst, per se oder in Bindung an eine Matrix, wie hier beschrieben, umfasst.
  • Es wird ferner in Betracht gezogen, dass künstliche Oberflächen je nach Art der Oberfläche variieren, und solche Eigenschaften die Kontur, die Kristallinität, die Hydrophobie, die Hydrophilie, die Fähigkeit zur Wasserstoffbrückenbildung und die Flexibilität des Molekülgerüsts und der Polymeren einschließen. Daher sind Fachleute unter Anwendung von Routineverfahren in der Lage, die Beschichtungstechnik durch Einstellung von Parametern wie der Menge an Addukt, der Länge der Behandlung, der Temperatur, der Verdünnungsmittel und der Lagerungsbedingungen individuell anzupassen, um für jeden besonderen Oberflächentyp eine optimale Beschichtung zu erzielen.
  • Nachdem die Vorrichtung oder das künstliche Material mit dem nitrosierten und/oder nitrosylierten Taxan und wahlweise dem NO- Donor und/oder dem therapeutischen Mittel oder mit dem Taxan und NO-Donor und wahlweise dem therapeutischen Mittel beschichtet wurde, ist es für die angestrebte Verwendung geeignet; zu solchen Verwendungen gehören zum Beispiel die Implantation als Herzklappe, die Einführung als Katheter, die Einführung als Stent oder die Verwendung zur kardiopulmonalen Oxygenierung oder zur Hämodialyse.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können bei Verfahren zur Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge der Verbindungen und Zusammensetzungen, wie sie hier beschrieben sind, zur Behandlung oder Vorbeugung von kardiovaskulären Erkrankungen und Störungen Verwendung finden; hierzu gehören zum Beispiel die Restenose und die Atherosclerose. Dem Patienten kann zum Beispiel eine therapeutisch wirksame Menge mindestens eines nitrosierten und/oder nitrosylierten Taxans der vorliegenden Erfindung verabreicht werden. Bei einer anderen Ausführungsform kann dem Patienten eine therapeutisch wirksame Menge mindestens eines Taxans, das wahlweise mit mindestens einer NO- und/oder NO2-Gruppe substituiert ist, und mindestens einer Verbindung verabreicht werden, die Stickoxid als geladene Species liefert, überträgt oder freisetzt oder die Niveaus von endogenem EDRF oder von Stickoxid erhöht oder ein Substrat für Stickoxidsynthase darstellt. Bei einer weiteren Ausführungsform kann dem Patienten eine therapeutisch wirksame Menge mindestens eines Taxans, das gegebenenfalls mit mindestens einer NO- und/oder NO2-Gruppe substituiert ist, und mindestens eines therapeutischen Mittels sowie wahlweise mindestens einer Verbindung verabreicht werden, die Stickoxid als geladene Species liefert, überträgt oder freisetzt oder die Niveaus von endogenem EDRF oder Stickoxid erhöht oder ein Substrat für Stickoxidsynthase darstellt. Die Verbindungen können separat oder in Form einer Zusammensetzung verabreicht werden.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in Verfahren zur Vorbeugung der Plättchenaggregation und der Plättchenadhäsion verwendet werden, die dadurch hervorgerufen werden, dass Blut (einschließlich Blutbestandteile oder Blutprodukte) mit einer medizinischen Vorrichtung oder einem medizinischen Instrument in Kontakt gebracht werden, indem mindestens ein nitrosiertes und/oder nitrosyliertes Taxan oder das Ausgangs-Taxan und wahlweise mindestens eine Verbindung, die Stickoxid liefert, überträgt oder freisetzt, und/oder die endogene Produktion von NO oder EDRF in vivo stimuliert und/oder ein Substrat für Stickoxidsynthase darstellt, und/oder ein therapeutisches Mittel, das zur Freisetzung einer therapeutisch wirksamen Menge Stickoxid befähigt ist, in die medizinische Vorrichtung, die mit Blut (einschließlich Blutbestandteile oder Blutprodukte) oder Gefäßgewebe in Kontakt kommt, eingebracht und/oder auf einen oder mehrere Bereiche der medizinischen Vorrichtung aufgebracht wird. Das nitrosierte und/oder nitrosylierte Taxan oder das Ausgangs-Taxan sowie wahlweise die NO-Donoren können direkt oder indirekt an das natürliche oder synthetische Polymermaterial gebunden werden, aus dem die gesamte Vorrichtung oder ein Teil der Vorrichtung hergestellt ist, wie in dem Patent US 6 087 479 , Patentinhaber NitroMed, offenbart ist. Alternativ dazu können das nitrosierte und/oder nitrosylierte Taxan oder das Ausgangs-Taxan sowie wahlweise NO-Donoren in den Körper der Vorrichtung eingebracht werden, die aus einem biologisch abbaubaren oder bioresorbierbaren Material besteht, einschließlich der hier beschriebenen Matrix. Auf diese Weise wird das Stickoxid über einen längeren Zeitraum der Resorption oder des Abbaus des Körpers der Vorrichtung freigesetzt.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung eignen sich in Verfahren zur Vorbeugung oder zur Behandlung von Autoimmunerkrankungen, von pathologischen Zuständen, die aus einer anomalen Zellproliferation resultieren, der polycystischen Nierenerkrankung (PDK), von entzündlichen Erkrankungen, zum Schutz von Organen und/oder Geweben (wie zum Beispiel für Organtransplantate und dergleichen) sowie zur Inhibierung der Wundkontraktion, indem einem Patienten, bei dem dies erforderlich ist, eine therapeutisch wirksame Menge der Verbindungen und/oder Zusammensetzungen, wie sie hier beschrieben sind, verabreicht wird. Dem Patienten kann zum Beispiel eine therapeutisch wirksame Menge mindestens eines nitrosierten und/oder nitrosylierten Taxans der vorliegenden Erfindung verabreicht werden. Bei einer weiteren Ausführungsform kann dem Patienten eine therapeutisch wirksame Menge mindestens eines Taxans, das wahlweise mit mindestens einer NO- und/oder NO2-Gruppe substituiert ist, und mindestens einer Verbindung verabreicht werden, die Stickoxid als geladene Species liefert, überträgt oder freisetzt oder die Niveaus an endogenem EDRF oder Stickoxid erhöht oder ein Substrat für Stickoxidsynthase darstellt. Bei einer noch weiteren Ausführungsform kann dem Patienten eine therapeutisch wirksame Menge mindestens eines Taxans, das gegebenenfalls mit mindestens einer NO- und/oder NO2-Gruppe substituiert ist, mindestens eines therapeutischen Mittels sowie wahlweise mindestens einer Verbindung verabreicht werden, die Stickoxid als geladene Species liefert, überträgt oder freisetzt oder die Niveaus an endogenem EDRF erhöht oder ein Substrat für Stickoxidsynthase darstellt. Die gegebenenfalls mit mindestens einer NO- und/oder NO2-Gruppe substituierten Taxane, die Stickoxid-Donoren und/oder die therapeutischen Mittel können separat oder in Form einer Zusammensetzung verabreicht werden. Die Verbindungen und Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können ferner auch in Kombination mit anderen Medikationen verabreicht werden, die für die Behandlung dieser Erkrankungen verwendet werden.
  • Sie können ferner auch zur lokalen Verabreichung von nitrosierten und/oder nitrosylierten Taxanen und/oder Ausgangs-Taxanen und wahlweise mindestens einer Verbindung, die Stickoxid liefert, überträgt oder freisetzt und/oder die endogene Produktion von NO oder EDRF in vivo stimuliert und/oder ein Substrat für Stickoxidsynthase darstellt, an der Stelle eines verletzten oder geschädigten Gewebes (zum Beispiel von beschädigten Blutgefäßen) zur Behandlung des verletzten oder beschädigten Gewebes verwendet werden. Eine solche Schädigung kann von der Verwendung einer medizinischen Vorrichtung bei einem invasiven Eingriff herrühren. So kann zum Beispiel bei der Behandlung von blockierten Gefäßen, zum Beispiel durch Angioplastie, eine Schädigung des Blutgefäßes resultieren. Eine solche Schädigung kann durch Verwendung der hier beschriebenen Verbindungen und Zusammensetzungen behandelt werden. Zusätzlich zur Reparatur des geschädigten Gewebes kann eine solche Behandlung auch dazu herangezogen werden, um Wiederverschlüsse, zum Beispiel eine Restenose, zu verhindern und/oder abzuschwächen und/oder zu verzögern. Die Verbindungen und Zusammensetzungen können unter Anwendung von beliebigen Verfahren, die Fachleuten dieses Gebiets geläufig sind, lokal abgegeben werden; hierzu gehören, ohne dass diesbezüglich eine Einschränkung vorliegt, Arzneimittel abgebende Katheter, Infusionskatheter, Arzneimittel abgebende Führungsdrähte, implantierbare medizinische Vorrichtungen und dergleichen. Bei einer Ausführungsform wird der gesamte geschädigte Bereich oder der meiste geschädigte Bereich mit den hier beschriebenen nitrosierten und/oder nitrosylierten Taxanen per se oder in einem pharmazeutisch akzeptablen Träger oder Excipiens das als Beschichtungsmatrix dient, einschließlich der hier beschriebenen Matrix, beschichtet. Diese Beschichtungsmatrix kann von flüssiger, gelartiger oder halbfester Konsistenz sein. Die nitrosierten und/oder nitrosylierten Taxane können in Kombination mit einem oder mehreren therapeutischen Mitteln, etwa solchen, wie sie oben aufgelistet wurden, angewandt werden. Der Träger oder die Matrix können aus Mitteln bestehen oder Mittel aufweisen, die eine dosierte oder protrahierte Freisetzung der therapeutischen Mittel ergeben.
  • Bei der Vorbeugung und/oder Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen und Störungen können die nitrosierten und/oder nitrosylierten Taxane und wahlweise mindestens eine Verbindung, die Stickoxid liefert, überträgt oder freisetzt und/oder die endogene Produktion von NO oder EDRF in vivo stimuliert und/oder ein Substrat für Stickoxidsynthase darstellt, direkt an die geschädigte Gefäßoberfläche intravenös unter Verwendung eines intraarteriellen oder intravenösen Katheters verabreicht werden, der für die Abgabe der Verbindungen am gewünschten Ort geeignet ist. Der Ort der geschädigten arteriellen Oberflächen wird durch herkömmliche diagnostische Verfahren ermittelt, etwa durch Röntgen-Angiographie, die durch routinemäßige und wohl bekannte Verfahren, die Fachleuten dieses Gebiets zur Verfügung stehen, durchgeführt wird. Zusätzlich wird die Verabreichung der nitrosierten und/oder nitrosylierten Taxane sowie wahlweise der NO-Donoren unter Verwendung eines intraarteriellen oder intravenösen Katheters nach Routineverfahren durchgeführt, die Fachleuten dieses Gebiets geläufig sind. Typischerweise wird die Verbindung oder Zusammensetzung zur Stelle der Angioplastie durch den gleichen Katheter abgegeben, der für den primären Eingriff verwendet wird und der üblicherweise in die Carotis- oder Koronararterie bei der Angioplastie durch Ballondilatation eingeführt wird. Die nitrosierten und/oder nitrosylierten Taxane sowie wahlweise die NO-Donoren zersetzen sich bei Körpertemperatur während einer längeren Zeitperiode langsam unter Freisetzung von Stickoxid mit einer Rate, die zur Vorbeugung und/oder Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen und Störungen, zu denen beispielsweise die Restenose gehört, wirksam ist.
  • Bei Verabreichung in vivo können die Verbindungen und Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung in Kombination mit pharmazeutisch akzeptablen Trägern sowie in den hier beschriebenen Dosierungen verabreicht werden. Wenn die Verbindungen und Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung als Gemisch von mindestens einem nitrosierten und/oder nitrosylierten Taxan oder mindestens einem Ausgangs-Taxan und mindestens einem Stickoxid-Donor verabreicht werden, können sie auch in Kombination mit einer oder mehreren zusätzlichen Verbindungen verwendet werden, von denen bekannt ist, dass sie den speziellen Krankheitszustand, gegen den die Behandlung gerichtet ist, wirksam sind (zum Beispiel therapeutische Mittel). Die Stickoxid-Donoren und/oder therapeutischen Mittel können zugleich mit, nach der oder vor der Verabreichung des Taxans verabreicht werden, einschließlich der Verbindungen, die mit einer oder mehreren NO- und/oder NO2-Gruppen substituiert sind, und/oder anderen zusätzlichen Verbindungen.
  • Die Verbindungen und Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können durch beliebige und wirksame Abgabesysteme verabreicht werden; hierzu gehören, ohne dass diesbezüglich eine Beschränkung vorliegt, orale, bukkale und parenterale Anwendung, die Anwendung durch Inhalationsspray, die topische Anwendung, die Anwendung durch Injektion, die transdermale Anwendung oder die rektale Anwendung (zum Beispiel durch Verwendung von Suppositorien) in Dosiseinheit-Formulierungen, die, je nach Bedarf, herkömmliche nichttoxische pharmazeutisch akzeptable Träger, Adjuvantien und Vehikel enthalten. Die parenterale Anwendung umfasst subkutane Injektionen, intravenöse Injektionen, intramuskuläre Injektionen, intrasternale Injektionen oder Infusionstechniken.
  • Die transdermale Verabreichung der Verbindungen umfasst, wie Fachleuten dieses Gebiets bekannt ist, die Abgabe von pharmazeutischen Verbindungen durch perkutane Einführung der Verbindung in den systemischen Kreislauf des Patienten. Die topische Verabreichung kann auch die Verwendung der transdermalen Verabreichung umfassen, wie etwa transdermale Pflaster oder Iontophoresevorrichtunten. Andere Komponenten können ebenfalls in die Transdermalpflaster eingebracht werden. So können zum Beispiel Zusammensetzungen und/oder transdermale Pflaster mit einem oder mehreren Konservierungsstoffen oder bakteriostatischen Mitteln formuliert werden, zu denen, ohne dass diesbezüglich eine Beschränkung vorliegt, Methylhydroxybenzoat, Propylhydroxybenzoat, Chlorcresol, Benzalkoniumchlorid und dergleichen gehören. Die Dosierformen zur topischen Verabreichung der Verbindungen und Zusammensetzungen können Cremen, Pasten, Sprays, Lotionen, Gele, Salben, Augentropfen, Nasentropfen, Ohrentropfen und dergleichen umfassen. Für solche Dosierformen können die Zusammensetzungen der Erfindung zur Erzielung einer weißen, glatten, homogenen, opaken Creme oder Lotion beispielsweise mit 1 oder 2% (G/G) Benzylalkohol als Konservierungsmittel, einem emulgierenden Wachs, Glycerin, Isopropylpalmitat, Milchsäure, gereinigtem Wasser und Sorbitlösung gemischt werden. Die Zusammensetzungen können ferner Polyethylenglycol 400 enthalten. Sie können zur Erzeugung von Salben beispielsweise mit 2% Benzylalkohol (G/G) als Konservierungsmittel, mit weißer Vaseline, einem emulgierenden Wachs und Tenox II (butyliertes Hydroxyanisol, Propylgallat, Zitronensäure, Propylenglycol) gemischt werden. Gewebepads oder Rollen von Bindenmaterial, z. B. aus Gaze, können mit den Zusammensetzungen in Lösung, als Lotion, Creme oder Salbe imprägniert werden, oder andere derartige Formen können ebenfalls zur topischen Anwendung verwendet werden. Die Zusammensetzungen können auch unter Verwendung eines transdermalen Systems topisch angewandt werden, wie zum Beispiel unter Verwendung eines Polymerklebers auf Acrylbasis mit einem harzartigen Vernetzungsmittel, das mit der Zusammensetzung imprägniert und mit einer undurchlässigen Rückschicht laminiert ist.
  • Feste Dosierformen zur oralen Verabreichung können Kapseln, Tabletten, Brausetabletten, Kautabletten, Pillen, Pulver, Sachets, Granulate und Gele umfassen. In solchen festen Dosierformen können die Wirkstoffe mit mindestens einem inerten Verdünnungsmittel wie Saccharose, Lactose oder Stärke gemischt sein. Solche Dosierformen können ferner auch, wie bei der üblichen Praxis, zusätzliche Substanzen enthalten, die keine inerten Verdünnungs mittel sind, zum Beispiel Schmiermittel wie Magnesiumstearat. Im Fall von Kapseln, Tabletten, Brausetabletten und Pillen können die Dosierformen ferner Puffermittel enthalten. Weichgelatinekapseln können so hergestellt werden, dass sie ein Gemisch der Wirkstoffe oder Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung oder ein Pflanzenöl enthalten. Hartgelatinekapseln können Granulate des Wirkstoffs in Kombination mit einem festen, pulverförmigen Träger enthalten, wie z. B. Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Kartoffelstärke, Maisstärke, Amylopectin, Cellulosederivate von Gelatine. Tabletten und Pillen können mit magensaftresistenten Überzügen hergestellt werden.
  • Flüssige Dosierformen zur oralen Verabreichung können pharmazeutisch akzeptable Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirupe und Elixiere umfassen, die inerte Verdünnungsmittel enthalten, wie sie üblicherweise auf diesem Gebiet verwendet werden, zum Beispiel Wasser. Solche Zusammensetzungen können auch Adjuvantien, wie Netzmittel, Emulgatoren und Suspendiermittel, sowie Süßungsmittel, Aromastoffe und Parfümiermittel enthalten.
  • Suppositoren zur vaginalen oder rektalen Verabreichungen der Verbindungen und Zusammensetzungen der Erfindung können durch Mischen der Verbindungen oder Zusammensetzungen mit einem geeigneten, nicht reizenden Excipiens, wie Kakaobutter und Polyethylenglycole, die bei Raumtemperatur fest, jedoch bei Körpertemperatur flüssig sind, hergestellt werden, sodass sie schmelzen und das Arzneimittel freisetzen.
  • Injizierbare Präparationen, zum Beispiel sterile injizierbare wässerige oder ölige Suspensionen, können in bekannter Weise unter Verwendung geeigneter Dispergiermittel, Netzmittel und/oder Suspendiermittel formuliert werden. Die sterile injizierbare Präration kann ferner auch eine sterile injizierbare Lösung oder Suspension in einem nichttoxischen, parenteral akzeptablen Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel sein, zum Beispiel als Lösung in 1,3-Butandiol. Von den akzeptablen Trägern und Lösungsmitteln können Wasser, Ringer-Lösung und isotonische Kochsalzlösung verwendet werden. Sterile Fettöle werden ebenfalls herkömmlicherweise als Lösungsmittel oder Suspendiermedium eingesetzt.
  • Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können ferner herkömmliche Excipientien enthalten, zum Beispiel pharmazeutisch akzeptable organische oder anorganische Trägersubstanzen, die zur parenteralen Anwendung geeignet sind und mit den Wirkstoffen keine schädliche Reaktion zeigen. Zu den pharmazeutisch geeigneten Trägern gehören beispielsweise Wasser, Salzlösungen, Alkohol, Pflanzenöle, Polyethylenglycole, Gelatine, Lactose, Amylose, Magnesiumstearat, Talk, grenzflächenaktive Mittel, Kieselsäure, viskoses Paraffin, Perfumöl, Fettsäure-Monoglyceride und Fettsäure-Diglyceride, Petroethral-Fettsäureester, Hydroxymethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon und dergleichen. Die pharmazeutischen Präparationen können sterilisiert und erforderlichenfalls mit Hilfsstoffen gemischt werden, zum Beispiel mit Schmiermitteln, Konservierungsmitteln, Stabilisatoren, Netzmitteln, Emulgatoren, Salzen zur Beeinflussung des osmotischen Drucks, Puffern, Färbemitteln, Aromatisierungsmitteln und/oder aromatischen Substanzen und dergleichen, die nicht in schädlicher Weise mit den Wirkstoffen reagieren. Zur parenteralen Anwendung bestehen besonders geeignete Vehikel aus Lösungen, bevorzugt öligen oder wässerigen Lösungen, sowie aus Suspensionen, Emulsionen oder Implantaten. Wässerige Suspensionen können Substanzen enthalten, welche die Viskosität der Suspension erhöhen; sie können zum Beispiel Natriumcarboxymethylcellulose, Sorbit und/oder Dextran enthalten. Die Suspension kann wahlweise auch Stabilisatoren enthalten.
  • In der Praxis der vorliegenden Erfindung geeignete Lösungsmittel umfassen pharmazeutisch akzeptable, mit Wasser mischbare, nichtwässerige Lösungsmittel. Im Kontext der vorliegenden Erfindung sollten diese Lösungsmittel so gewählt werden, dass sie Lösungsmittel umfassen, die zur pharmazeutischen Verwendung allgemein akzeptabel sind, im Wesentlichen mit Wasser mischbar und im Wesentlichen nichtwässerig sind. Diese Lösungsmittel sind ferner Lösungsmittel, die keine Phthalat-Weichmacher herauslösen, sodass sie, wenn sie in einer medizinischen Gerätschaft verwendet werden, im Wesentlichen keine Phthalat-Weichmacher herauslösen, die in der medizinischen Gerätschaft vorliegen können. Noch bevorzugter umfassen die pharmazeutisch akzeptablen, mit Wasser mischbaren, nichtwässerigen Lösungsmittel, die in der Praxis der vorliegenden Erfindung verwendbar sind, ohne dass hier eine Beschränkung vorliegt, N-Methylpyrrolidon (NMP); Propylenglycol; Ethylacetat; Dimethylsulfoxid; Dimethylacetamid; Benzylalkohol; 2-Pyrrolidon; Benzylbenzoat; C2-6-Alkanole; 2-Ethoxyethanol; Alkylester wie 2-Ethoxyethylacetat, Methylacetat, Ethylacetat; Ethylenglycoldiethylether oder Ethylenglycoldimethylether; (S)-(–)-Ethyl-Lactat; Aceton; Glycerin; Alkylketone wie Methylethylketon oder Dimethylsulfon; Tetrahydrofuran; cyclische Alkylamide wie Caprolactam; Decylmethylsulfoxid; Ölsäure; aromatische Amine wie N,N-Diethyl-m-toluamid oder 1-Dodecylazacycloheptan-2-on.
  • Die am meisten bevorzugten pharmazeutisch akzeptablen, mit Wasser mischbaren nichtwässerigen Lösungsmittel sind N-Methylpyrrolidon (NMP), Propylenglycol, Ethylacetat, Dimethylsulfoxid, Dimethylacetamid, Benzylalkohol, 2-Pyrrolidon oder Benzylbenzoat. Ethanol kann ebenfalls als pharmazeutisch akzeptables, mit Wasser mischbares nichtwässeriges Lösungsmittel gemäß der Erfindung verwendet werden, trotz seiner negativen Auswirkungen auf die Stabilität. Ferner kann auch Triacetin als pharmazeutisch geeignetes, mit Wasser mischbares nichtwässeriges Lösungsmittel verwendet werden, das in bestimmten Fällen auch als Solubilisierungsmittel wirkt. NMP kann als PHARMASOLVE® von International Specialty Products (Wayne, N. J.) bezogen werden. Benzylalkohol ist von J. T. Baker, Inc., erhältlich. Ethanol kann von Spectrum, Inc., bezogen werden; Triacetin ist von Mallinckrodt, Inc., erhältlich.
  • Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können Solubilisierungsmittel enthalten. Solubilisierung ist ein Phänomen, das die Bildung einer Lösung erlaubt. Es steht mit dem Vorliegen von Amphiphilen in Zusammenhang, also solchen Molekülen, welche die beiden Eigenschaften der Polarität und der Nichtpolarität in Lösung besitzen und die Fähigkeit aufweisen, die Löslichkeit von Materialien, die normalerweise in dem Dispersionsmedium unlöslich oder nur wenig löslich sind, zu erhöhen. Solubilisierungsmittel besitzen oft grenzflächenaktive Eigenschaften. Ihre Funktion kann darin bestehen, die Löslichkeit eines gelösten Stoffs in einer Lösung zu fördern und weniger als Lösungsmittel zu wirken, obgleich in Ausnahmefällen eine einzige Verbindung sowohl Solubilisierungs eigenschaften als auch Lösungsmitteleigenschaften aufweisen kann. In der Praxis der vorliegenden Erfindung geeignete Solubilisierungsmittel umfassen, ohne dass hier eine Beschränkung vorliegt, Triacetin, Polyethylenglycole (wie zum Beispiel PEG 300, PEG 400 oder ihre Gemische mit 3350 und dergleichen), Polysorbate (wie zum Beispiel Polysorbat 20, Polysorbat 40, Polysorbat 60, Polysorbat 65, Polysorbat 80 und dergleichen), Poloxamere (wie zum Beispiel Poloxamer 124, Poloxamer 188, Poloxamer 237, Poloxamer 338, Poloxamer 407 und dergleichen), Polyoxyethylenether (wie zum Beispiel Polyoxyl 2-Cetylether, Polyoxyl 10-Cetylether und Polyoxyl 20-Cetylether, Polyoxyl 4-Laurylether, Polyoxyl 23-Laurylether, Polyoxyl 2-Oleylether, Polyoxyl 10-Oleylether, Polyoxyl 20-Oleylether, Polyoxyl 2-Stearylether, Polyoxyl 10-Stearylether, Polyoxyl 20-Stearylether, Polyoxyl 100-Stearylether und dergleichen), Polyoxylstearate (wie zum Beispiel Polyoxyl 30-Stearat, Polyoxyl 40-Stearate, Polyoxyl 50-Stearate, Polyoxyl 100-Stearate und dergleichen), polyethoxylierte Stearate (wie zum Beispiel polyethoxyliertes 12-Hydroxystearate und dergleichen) sowie Tributyrin.
  • Zu weiteren Materialien, die zu den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung hinzugefügt werden können, gehören Cyclodextrine und Cyclodestrin-Analoga und Cyclodextrin-Derivate sowie andere lösliche Excipientien, welche die Stabilität der Zusammensetzung der Erfindung fördern, das Produkt in Lösung halten oder mit der Verabreichung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung verbundene Nebenwirkungen verhindern. Cyclodextrine sind als ENCAPSIN® von Janssen Pharmaceuticals erhältlich.
  • Die Zusammensetzung kann erforderlichenfalls ferner auch geringe Mengen Netzmittel, Emulgatoren und/oder pH-Puffermittel enthalten. Die Zusammensetzung kann in Form einer flüssigen Lösung, einer Suspension, einer Emulsion, von Tabletten, Pillen, Kapseln, Formulierungen zur protrahierten Freisetzung oder in Form eines Pulvers vorliegen. Die Zusammensetzung kann mit herkömmlichen Bindemitteln und Trägern wie etwa Triglyceriden in Form von Suppositorien formuliert werden. Orale Formulierungen können Standard-Träger enthalten, wie zum Beispiel Mannit, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Saccharinnatrium, Cellulose, Magnesiumcarbonat und dergleichen von pharmazeutischer Qualität.
  • Es sind verschiedene Abgabesysteme bekannt, die dazu verwendet werden können, die Verbindungen oder Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung zu verabreichen. Hierzu gehören beispielsweise die Verkapselung in Liposomen, Mikrobläschen, Emulsionen, Mikropartikel, Mikrokapseln, Nanopartikel und dergleichen. Die erforderliche Dosis kann in Form einer einzigen Einheit oder in einer Form mit anhaltender Freisetzung verabreicht werden.
  • Die Bioverfügbarkeit der Zusammensetzungen kann durch Mikronisierung der Formulierungen unter Anwendung herkömmlicher Techniken wie Zerkleinern, Mahlen, Sprühtrocknen und dergleichen in Gegenwart von geeigneten Excipientien oder Mitteln wie Phospholipiden oder grenzflächenaktiven Mitteln gefördert werden.
  • Dosierformen der Erfindung mit anhaltender Freisetzung können Mikropartikel und/oder Nanopartikel enthalten, in denen ein therapeutisches Mittel dispergiert ist, oder können das therapeutische Mittel in reiner, bevorzugt kristalliner, fester Form enthalten. Zur Verabreichung mit anhaltender Freisetzung sind Mikropartikel-Dosierformen bevorzugt, die reine, bevorzugt kristalline therapeutische Mittel enthalten. Die therapeutischen Dosierformen dieses Aspekts der vorliegenden Erfindung können von beliebiger Beschaffenheit sein, die sich zur anhaltenden Freisetzung eignet. Bevorzugte therapeutische Dosierformen mit anhaltender Freisetzung weisen eine oder mehrere der folgenden Eigenschaften auf: Mikropartikel (z. B. von etwa 0,5 bis etwa 100 μm Durchmesser, bevorzugt etwa 0,5 bis etwa 2 μm, oder etwa 0,01 μm bis etwa 200 μm Durchmesser, bevorzugt etwa 0,5 bis etwa 50 μm und noch bevorzugter etwa 2 bis etwa 15 μm) oder Nanopartikel (z. B. von etwa 1,0 bis etwa 1000 nm Durchmesser, bevorzugt etwa 50 bis etwa 250 nm, oder etwa 0,01 bis etwa 1000 nm Durchmesser, bevorzugt etwa 50 bis etwa 200 nm); eine freifließende Pulverstruktur; eine biologisch abbaubare Struktur, die so ausgelegt ist, dass der biologische Abbau über einen Zeitraum von etwa 0,5 bis etwa 180 Tagen, bevorzugt von etwa 1 bis 3 bis etwa 150 Tagen, noch bevorzugter von etwa 3 bis etwa 180 Tagen und am meisten bevorzugt von etwa 10 bis etwa 21 Tagen vorliegt, oder eine nicht biologisch abbaubare Struktur, die es erlaubt, dass eine Diffusion des therapeutischen Mittels während einer Zeitdauer von etwa 0,5 bis etwa 180 Tagen, noch bevorzugter von etwa 30 bis etwa 120 Tagen, oder von etwa 3 bis etwa 180 Tagen und noch bevorzugter von etwa 10 bis etwa 21 Tagen eintritt; Biokompatibilität mit dem Zielgewebe und der lokalen physiologischen Umgebung, in welche die Dosierform zu verabreichen ist, einschließlich auftretender biokompatibler Produkte des biologischen Abbaus; Erleichterung einer stabilen und reproduzierbaren Dispergierung des therapeutischen Mittels darin, bevorzugt unter Bildung einer Polymermatrix mit einem therapeutischen Mittel, wobei die Freisetzung des aktiven therapeutischen Mittels auf einem oder beiden der folgenden Wege erfolgt: (1) Diffusion des therapeutischen Mittels durch die Dosierform (wenn das therapeutische Mittel in dem geformten Polymer oder Polymergemisch, das die Abmessungen der Dosierform vorgibt, löslich ist) oder (2) Freisetzung des therapeutischen Mittels mit dem biologischen Abbau der Dosierform und/oder zielgerichtete Dosierformen mit der Fähigkeit, das vorzugsweise etwa 1 bis 10.000 Bindungen von bindendem Protein/Peptid an die Dosierform und noch bevorzugter ein Maximum der Bindung an die Dosierform von etwa 1 bindendem Peptid pro 150 Quadratängström Partikeloberfläche vorliegt. Die Gesamtzahl der Bindungen von Protein/Peptid an die Dosierform hängt von der verwendeten Teilchengröße ab. Die bindenden Proteine oder Peptide sind befähigt, sich an die Partikel der therapeutischen Dosierform über einen kovalenten Ligandensandwich oder auf nichtkovalente Weise zu binden, wie hier erläutert ist.
  • Therapeutische Dosierformen mit Nanopartikeln mit anhaltender Freisetzung sind vorzugsweise biologisch abbaubar und binden wahlweise an die glatten Gefäßmuskelzellen und dringen in diese Zellen ein, primär durch Endocytose. Der biologische Abbau der Nanopartikel tritt in prälysosomalen Vesikeln und Lysosomen mit der Zeit ein (z. B. 30 bis 120 Tage oder 10 bis 21 Tage). Bevorzugte therapeutische Dosierformen der vorliegenden Erfindung mit größeren Mikropartikeln setzen die therapeutischen Mittel zur anschließenden Aufnahme durch die Zielzellen frei, wobei lediglich die kleineren Mikropartikel durch Phagocytose in die Zellen eindringen. Fachfachleuten wird klar, dass der genaue Mechanismus, durch den eine Zielzelle eine Dosierform der vorliegenden Erfindung assimiliert und metabolisiert, von der Morphologie, der Physiologie und den Stoffwechselprozessen dieser Zellen abhängig ist. Die Größe der Partikel der therapeutischen Dosierformen mit anhaltender Freisetzung ist ferner im Hinblick auf die Art der zellulären Assimilation von Bedeutung. So können zum Beispiel die kleineren Nanopartikel mit der Interstitialflüssigkeit zwischen den Zellen fließen und in das infundierte Gewebe eindringen. Bei den größeren Mikropartikeln besteht die Tendenz, dass sie leichter im Interstitialbereich im infundierten primären Gewebe eingefangen werden und so dazu dienen können, antiproliferative therapeutische Mittel abzugeben.
  • Bevorzugte Dosierformen der vorliegenen Erfindung mit anhaltender Freisetzung umfassen biologisch abbaubare Mikropartikel oder Nanopartikel. Noch bevorzugter werden biologisch abbaubare Mikropartikel oder Nanopartikel aus einer Polymer enthaltenden Matrix erzeugt, die durch regellose, nichtenzymatische hydrolytische Spaltung unter Freisetzung des therapeutischen Mittels biologisch abgebaut wird, wodurch Poren in der Partikelstruktur erzeugt werden.
  • Die Verbindungen und Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können als pharmazeutisch akzeptable Salze formuliert werden. Zu den pharmazeutisch akzeptablen Salzen gehören beispielsweise Alkalimetallsalze und Additionssalze von freien Säuren oder freien Basen. Die Art des Salzes ist nicht von entscheidender Bedeutung, sofern es pharmazeutisch akzeptabel ist. Geeignete pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze können aus einer anorganischen Säure oder einer organischen Säure hergestellt werden. Zu den Beispielen für solche anorganischen Säuren gehören, ohne dass hier eine Beschränkung vorliegt, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, salpetrige Säure (Nitritsalze), Salpetersäure (Nitratsalze), Kohlensäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und dergleichen. Zu den Beispielen für organische Säuren gehören, ohne dass hier eine Einschränkung vorliegt, die Klassen der aliphatischen, cycloaliphatischen, aromatischen, heterocyclischen, organischen Carbonsäuren und Sulfonsäuren, wie zum Beispiel Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Bernsteinsäure, Glycolsäure, Gluconsäure, Milchsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Ascorbinsäure, Glucuronsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Brenztraubensäure, Asparaginsäure, Glutaminsäure, Benzoesäure, Anthranilsäure, Methansulfonsäure, Salicylsäure, p-Hydroxybenzoesäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure, Embonsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Pantothensäure, Toluolsulfonsäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure, Sulfanilsäure, Stearinsäure, Alginsäure, β-Hydroxybuttersäure, Cyclohexylaminosulfonsäure, Schleimsäure und Galacturonsäure und dergleichen. Zu den Beispielen für geeignete, pharmazeutisch akzeptable Basenadditionssalze gehören, ohne dass hier eine Beschränkung vorliegt, Metallsalze von Aluminum, Calcium, Lithium, Magnesium, Kalium, Natrium und Zink oder organische Salze aus primären, sekundären und tertiären Aminen, cyclischen Aminen, N,N'-Dibenzylethylendiamin, Chlorprocain, Cholin, Diethanolamin, Ethylenediamin, Meglumin (N-Methylglucamin) und Procain und dergleichen. Alle diese Salze können durch herkömmliche Mittel aus der entsprechenden Verbindung beispielsweise durch Reaktion der geeigneten Säure oder Base mit der Verbindung hergestellt werden.
  • Da die individuellen Bedürfnisse variieren können, liegt die Ermittlung der optimalen Bereiche für wirksame Mengen der Verbindungen und/oder Zusammensetzungen im Rahmen des fachmännischen Wissens. Allgemein hängt die Dosis, die zur Erzielung einer wirksamen Menge der Verbindungen und Zusammensetzungen erforderlich ist, die durch Fachleute eingestellt werden kann, vom Alter, dem Gesundheitszustand, dem körperlichen Zustand, dem Geschlecht, der Ernährungsweise, dem Gewicht, dem Ausmaß der Dysfunktion beim Empfänger, der Häufigkeit der Behandlung und der Art und dem Umfang der Dysfunktion oder Erkrankung, dem medizinischen Zustand des Patienten, dem Verabreichungsweg, pharmakologischen Betrachtungen wie der Aktivität, der Wirksamkeit, den pharmacokinetischen und toxikologischen Profilen der speziellen verwendeten Verbindung, vom Umstand, ob ein Arzneimittelabgabesystem verwendet wird, sowie davon ab, ob die Verbindung als Teil einer Arzneimittelkombination verabreicht wird.
  • Die üblichen Dosen von Taxanen (einschließlich der nitrosierten und/oder nitrosylierten Taxane) zur Behandlung oder Vorbeugung von Restenose und/oder Atherosklerose können, ohne dass diesbezüglich eine Beschränkung vorliegt, wie folgt sein: 24 Stunden kontinuierliche intravenöse Vorbehandlung mit bis zu etwa 0,5 bis etwa 2 mg/kg (etwa 20 bis etwa 80 mg/m2) vor dem vaskulären Eingriff, kontinuierliche intravenöse Infusion über etwa 245 Stunden nach dem Eingriff mit etwa 0,25 bis etwa 0,2 mg/kg (etwa 10 bis etwa 80 mg/m2) und dann kontinuierliche intravenöse Infusion während 24 Stunden alle 21 Tage für 1 bis 6 Zyklen mit etwa 0,25 bis etwa 2 mg/kg (etwa 10 bis etwa 80 mg/m2). Eine solche Dosierung ist signifikant niedriger als die zur Behandlung von menschlichem Krebs angewandte Dosierung, die ungefähr etwa 0,1 mg/kg bis etwa 1000 mg/kg beträgt.
  • Die Dosen der Stickoxid-Donoren in der pharmazeutischen Zusammensetzung hängen von der speziellen Stickoxid-Donorverbindung und der Art der Verabreichung ab. Wenn zum Beispiel L-Arginin der oral verabreichte Stickoxid-Donor ist, kann er in einer Menge von etwa 3 g bis etwa 15 g verabreicht werden, um einen Plasmaspiegel im Bereich von etwa 0,2 bis etwa 30 mM zu erzielen. Wenn L-Arginin durch lokale Verabreichung direkt an die Verletzungsstelle gebracht wird, wird L-Arginin in einer Menge von mindestens etwa 50 bis etwa 500 mg und bevorzugt etwa 100 mg bis etwa 2 g abgegeben. Die Behandlungsdauer beträgt überlicherweise mindestens etwa 2 bis etwa 30 Minuten und noch bevorzugter etwa 5 bis etwa 15 Minuten.
  • Die nitrosierten und/oder nitrosylierten Taxane der Erfindung werden in Dosisbereichen und im Verlauf eines Dosisregimes verwendet und in den gleichen oder im Wesentlichen äquivalenten Vehikeln/Trägern durch das gleiche oder im Wesentlichen gleiche Äquivalent verabreicht, wie dies bei den entsprechenden nichtnitrosierten/nitrolyiserten Verbindungen der Fall ist. Die nitrosierten und/oder nitrosylierten Verbindungen der Verbindung können ferner in niedrigeren Dosen und in weniger extensiven Behandlungsregimes verwendet werden. Die Menge des Wirkstoffs, der mit den Trägermaterialien zur Erzeugung einer einzigen Dosierform kombiniert werden kann, hängt von dem behandelten Wirt und der speziellen Verabreichungsart ab und liegt im Rahmen des Fachwissens.
  • Die vorliegende Erfindung gibt ferner pharmazeutische Kits an, die einen oder mehrere Behälter aufweisen, die mit einem oder mehreren Inhaltsstoffen der pharmazeutischen Verbindungen und/oder Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung gefüllt sind, die ein oder mehrere Taxane, die gegebenenfalls mit einer oder mehreren NO- und/oder NO2-Gruppen substituiert sind, und einen oder mehrere NO-Donoren und ein oder mehrere therapeutische Mittel, wie hier beschrieben, umfassen. Solche Kits können beispielsweise weitere Verbindungen und/oder Zusammensetzungen (z. B. therapeutische Mittel, permeationsfördernde Mittel, Schmiermittel und dergleichen), eine oder mehrere Vorrichtungen zur Verabreichung der Verbindungen und/oder Zusammensetzungen sowie schriftliche Instruktionen in einer Form enthalten, die durch eine staatliche Stelle, welche die Herstellung, die Verwendung oder den Vertrieb von pharmazeutischen oder biologischen Produkten reguliert, vorgeschrieben ist, wobei diese Instruktionen auch die Zulassung der Herstellung, der Verwendung oder des Vertriebs zur Verabreichung an Menschen wiedergibt.
  • BEISPIELE
  • Die folgenden nicht einschränkenden Beispiele erläutern die vorliegende Erfindung weiter und ermöglichen Fachleuten ihre Anwendung.
  • Beispiel 1: 15-((3S,2R)-2-Hydroxy-3-phenyl-3-(phenylcarbonylamino)-propanoyloxy)-(2S,4S,9S,10S,15S,7R,12R)-4,12-diacetyloxy-1-hydroxy-10,14,17,17-tetramethyl-6-oxa-11-oxo-2-phenylcarbonyloxytetracyclo-(11.3.1.0<3,10>.0<4,7>)-heptadec-13-en-9-yl-3-methyl-3-(nitrosothio)-butanoat
  • 1a. (2S,4S,9S,10S,15S,7R,12R)-4,12-Diacetyloxy-1,9-dihydroxy-10,14,17,17-tetramethyl-6-oxa-11-oxo-2-phenylcarbonyloxytetracyclo-(11.3.1.0<3,10>.0<4,7>)-heptadec-13-en-15-yl-(3S,2R)-3-phenyl-3-(phenylcarbonylamino)-2-(2,2,2 trichlorethoxycarbonyloxy)-propanoat
  • Zu Paclitaxel (1.73 g, 2,02 mmol) unter Argon wurde Methylenchlorid zugegeben (36 ml). Die Lösung wurde auf –23 ± 3°C (Innentemperatur) abgekühlt und mit Pyridin (3,5 ml) versetzt. 2,2,2-Trichloroethylchlorformiat (290 μl, 446 mg, 2,11 mmol) wurde langsam zugegeben. Das Rühren wurde bei –23 ± 3°C 45 min aufrechterhalten. Die Dünnschichtchromatographie zeigte eine unvollständige Reaktion, weshalb mehr 2,2,2-Trichloroethylchlorformiat (150 μl, 231 mg, 1,09 mmol) zugegeben wurde. Das Rühren wurde bei –23 + 3°C weitere 45 min aufrechterhalten. Die Reaktionslösung wurde mit Methylenchlorid verdünnt, mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat), eingedampft und durch Chromatographie gereinigt (Ethylacetat:Hexan 1:3, dann Ethylacetat:Hexane 2:3), wodurch die Titelverbindung erhalten wurde (1,82 g, 87%). 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8,15 (m, 2H), 7,76 (m, 2H), 7,62 (m, 1H), 7,52 (m, 3H), 7,40 (m, 7H), 6,93 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 6,29 (s, 1H), 6,29 (t, J = 9,1 Hz, 1H), 6.05 (dd, J = 2,6 und 9,3 Hz, 1H), 5.69 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 5,44 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 4,97 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,78 (AB q, J = 11,9 Hz, ΔνAB =17,8 Hz, 2H), 4,43 (dd, J = 6,6 und 10,8 Hz, 1H), 4,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,20 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,82 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 2.55 (m, 1H), 2,47 (s, 3H), 2,41 (m, 1H), 2,22 (s, 3H), 2,22 (m, 1H), 1,91 (s, 3H), 1,91 (m, 1H), 1,68 (s, 3H), 1,24 (s, 3H), 1,14 (s, 3H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 203,7, 171,2, 169,9, 167,3, 167,2, 167,0, 153,3, 142,3, 136,4, 133,6, 133,4, 133,0, 132,1, 130,2, 129,2, 128,7, 127,2, 126,6, 93,9, 84,4, 81,1, 79,1, 77,6, 77,2, 76,4, 75,5, 75,1, 72,4, 72,1, 58,5, 52,7, 45,6, 43,2, 35,5, 29,7, 26,8, 22,7, 22,1, 20,1, 14,7, 9,6. LRMS (APIMS) m/z 1028 (MH+), 1046 (M+NH4 +).
  • 1b. 15-((3S,2R)-3-Phenyl-3-(phenylcarbonylamino)-2-(2,2,2-trichlorethoxycarbonyloxy)-propanoyloxy)-(2S,4S,9S, 10S, 15S,7R,12R)-4,12-diacetyloxy-1-hydroxy-10,14,17,17-tetramethyl-6-oxa-11-oxo-2-phenylcarbonyloxytetracyclo-(11.3.1.0<3,10>.0<4,7>)-heptadec-13-en-9-yl-3-methyl-3-((2,4,6-trimethoxyphenyl)-methylthio)-butanoat
  • Zu dem Produkt von Beispiel 1a (2,38 g, 2,31 mmol) in Methylenchlorid (50 ml) wurden 3-Methyl-3-(2,4,6-trimethoxyphenylmethylthiobuttersäure (2,41 g, 7,67 mmol), 4-Dimethylaminopyridin (509 mg, 4,17 mmol) und dann 1-(3-(Dimethylamino)-propyl)-3-ethylcarbodiimid-hydrochlorid (1,46 g, 7,61 mmol) hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und mit Wasser, gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung, 0,2 M Citronensäurelösung, gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (Natriumsulfat), eingedampft und zweimal durch Chromatographie gereinigt (Ethylacetat:Hexan 1:3 und Methanol:Methylenchlorid 1:99), wonach die Titelverbindung erhalten wurde (2,08 g, 67%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,14 (m, 2H), 7,75 (m, 2H), 7,61 (m, 1H), 7,52 (m, 3H), 7,40 (m, 7H), 6,94 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 6,28 (s, 1H), 6,26 (t, J = 9,3 Hz, 1H), 6,10 (s, 2H), 6,05 (dd, J = 2,6 und 9,3 Hz, 1H), 5,68 (m, 2H), 5,56 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 4,97 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,78 (AB q, J = 11,9 Hz, ΔνAB =17,8 Hz, 2H), 4,34 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,29 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,98 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 3,82 (s, 6H), 3,79 (s, 2H) 3,78 (s, 3H), 2,71 (s, 2H), 2,67 (m, 1H), 2,47 (s, 3H), 2,42 (m, 1H), 2,22 (m, 1H), 2,14 (s, 3H), 2,00 (s, 3H), 1,92 (m, 1H), 1,83 (s, 3H), 1,47 (s, 3H), 1,41 (s, 3H), 1,21 (s, 3 H), 1,17 (s, 3H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 201,9, 170,0, 169,6, 168,6, 167,4, 167,0, 166,9, 160,2, 158,6, 153,2, 140,9, 136,4, 133,7, 133,5, 132,7, 132,0, 130,2, 129,2, 129,1, 128,7, 127,1, 126,6, 107,7, 93,9, 90,7, 84,1, 81,0, 78,6, 77,5, 77,2, 76,3, 75,2, 74,6, 72,3, 71,4, 56,0, 55,7, 55,3, 52,8, 47,0, 46,6, 43,8, 43,3, 35,3, 33,2, 28,7, 28,0, 26,5, 22,7, 21,2, 20,8, 20,6, 14,5, 10,9. LRMS (APIMS) m/z 1341 (M+NH4 +).
  • 1c. 5-((3S,2R)-3-phenyl-3-(phenylcarbonylamino)-2-(2,2,2-trichlorethoxycarbonyloxy)-propanoyloxy)-(2S,4S,9S,10S,15S,7R,12R)-4,12-diacetyloxy-1-hydroxy-10,14,17,17-tetramethyl-6-oxa-11-oxo-2-phenylcarbonyloxytetracyclo-(11.3.1.0<3,10>.0<4,7>)-heptadec-13-en-9-yl-3-methyl-3-sulfanylbutanoat
  • L-Cystein (7,21 g, 59,5 mmol) wurde in Ameisensäure (100 ml) gelöst. Das Produkt von Beispiel 1b (1,64 g, 1,23 mmol) in Methylenchlorid (100 ml) wurde bei Raumtemperatur langsam zugegeben, wodurch sich eine farblose Lösung bildete. Das Reaktionsgemisch wurde 40 min bei Raumtemperatur gerührt, zur Trockne eingedampft, mit Ethylacetat behandelt und mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung (3x) und gesättigter Kochsalzlösung (2x) gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (Natriumsulfat), aufkonzentriert und durch Chromatographie gereinigt (Ethylacetat:Hexan 1:4, dann Ethylacetat:Hexan 1:3), wonach die Titelverbindung erhalten wurde (1,31 g, 73%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,13 (m, 2H), 7,75 (m, 2H), 7,62 (m, 1H), 7,50 (m, 3H), 7,39 (m, 7H), 6,94 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 6,26 (s, 1H), 6,26 (t, J = 9,3 Hz, 1H), 6,05 (dd, J = 2,7 und 9,3 Hz, 1H), 5,69 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 5,63 (dd, J = 7,0 und 11,3 Hz, 1H), 5,55 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 4,96 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,78 (AB q, J = 11,9 Hz, ΔνAB =17,8 Hz, 2H), 4,33 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,19 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,97 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 2,64 (m, 3H), 2,48 (s, 3H), 2,42 (m, 1H), 2,24 (m, 1H), 2,15 (s, 3H), 1,99 (s, 3H), 1,89 (m, 1H), 1,82 (s, 3H), 1,49 (s, 3H), 1,45 (s, 3H), 1,21 (s, 3H), 1,17 (s, 3H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 201,9, 169,7, 169,6, 168,7, 167,4, 167,2, 166,9, 153,2, 140,9, 136,4, 133,7, 133,5, 132,7, 132,0, 130,2, 129,2, 129,1, 128,7, 128,6, 127,1, 126,6, 93,8, 83,9, 80,9, 78,6, 77,5, 77,2, 76,3, 75,2, 74,5, 72,3, 71,6, 56,0, 52,7, 50,2, 46,9, 43,3, 41,7, 35,3, 33,4, 32,9, 32,3, 26,4, 22,6, 21,2, 20,7, 14,4, 10,9. LRMS (APIMS) m/z 1161 (M+NH4 +).
  • 1d. 15-((3S, 2R)-2-Hydroxy-3-phenyl-3-(phenylcarbonylamino)propanoyloxy)-(2S,4S,9S,10S,15S,7R, 12R)-4,12-diacetyloxy-1-hydroxy-10,14,17,17-tetramethyl-6-oxa-11-oxo-2-phenylcarbonyloxytetracyclo-(11.3.1.0<3,10>.0<4,7>)-heptadec-13-en-9-yl-3-methyl-3-sulfanylbutanoat
  • Das Produkt von Beispiel 1c (1,24 g, 1,08 mmol) in Methanol-Essigsäure (9:1, 80 ml) wurde mit Zinkstaub versetzt (4,53 g, 69,35 mmol). Die Reaktionssuspension wurde 20 min bei Raum temperatur gerührt. Das Zink wurde durch Filtration entfernt. Das Filtrat wurde zur Trockne eingedampft, mit Methylenchlorid behandelt und mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (Natriumsulfat), aufkonzentriert und durch Chromatographie gereinigt (Ethylacetat:Hexan 1:3, dann Ethylacetat:Hexan 8:17), wonach die Titelverbindung erhalten wurde (1,04 g, 99%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,11 (m, 2H), 7,76 (m, 2H), 7,62 (m, 1H), 7,50 (m, 3H), 7,39 (m, 7H), 7,07 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,21 (s, 1H), 6,18 (t, J = 9,3 Hz, 1H), 5,81 (dd, J = 2,1 und 9,0 Hz, 1H), 5,67 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 5,59 (dd, J = 7,2 und 10,0 Hz, 1H), 4,95 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,79 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 4,32 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,19 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,93 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 3,62 (broad s, 1H) 2,64 (m, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,34 (m, 2H), 2,16 (s, 3H), 1,89 (m, 1H), 1,85 (s, 3H), 1,83 (s, 3H), 1,49 (s, 3H), 1,45 (s, 3H), 1,20 (s, 3H), 1,17 (s, 3H). 13C NMR (300 MHz, CDCl3) δ 201,8, 172,4, 170,4, 169,9, 168,8, 166,9, 140,4, 138,0, 133,8, 133,7, 133,0, 131,9, 130,2, 129,1, 129,0, 128,7, 128,3, 127,1, 127,0, 83,9, 81,1, 78,5, 77,2, 75,3, 74,3, 73,3, 72,2, 71,7, 56,1, 54,9, 50,3, 47,1, 43,2, 41,8, 35,6, 33,5, 33,0, 32,4, 26,6, 22,5, 20,8, 14,7, 10,9. LRMS (APIMS) m/z 970 (MW), 987 (M+NH4 +), 992 (M+Na+).
  • 1e. 15-((3 S,2R)-2-Hydroxy-3-phenyl-3-(phenylcarbonylamino)propanoyloxy)-(2S,4S,9S,10S,15S,7R, 12R)-4,12-diacetyloxy-1-hydroxy-10,14,17,17-tetramethyl-6-oxa-11-oxo-2-phenylcarbonyloxytetracyclo-(11.3.1.0<3,10>.0<4,7>)-heptadec-13-en-9-yl-3-methyl-3-(nitrosothio)-butanoat
  • Das Produkt von Beispiel 1d (659 mg, 0,68 mmol) in Methylenchlorid (8,5 ml) wurde mit tert-Butylnitrit bei Raumtemperatur versetzt (120 μl einer 90-%igen Lösung, 104 mg, 1,01 mmol). Das Reaktionsgemisch wurde 15 min bei Raumtemperatur gerührt, zur Trockne eingedampft und in Methylenchlorid gelöst. Die Methylenchloridlösung wurde mit Wasser und mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (Natriumsulfat), aufkonzentriert und im Vakuum getrocknet und ergab die Titelverbindung (602 mg, 89%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,09 (m, 2H), 7,75 (m, 2H), 7,61 (m, 1H), 7,49 (m, 3H), 7,37 (m, 7H), 7,12 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,19 (s, 1H), 6,16 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 5,79 (dd, J = 2,0 und 8,7 Hz, 1H), 5,65 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 5,57 (dd, J = 7,2 und 10,3 Hz, 1H), 4,91 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,78 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 4,30 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,17 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,90 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 3,25 (s, 2H) 2,52 (m, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,31 (m, 2H), 2,16 (s, 3H), 1,99 (s, 3H), 1,95 (s, 3H), 1,88 (m, 1H), 1,82 (s, 3H), 1,77 (s, 3H), 1,19 (s, 3H), 1,15 (s, 3H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 201,7, 172,3, 170,4, 169,2, 168,9, 167,0,
    166,8, 140,4, 138,0, 133,7, 133,6, 132,9, 131,9, 130,1, 129,0, 128,9, 128,7, 128,3, 127,04, 127,02, 83,8, 81,0, 78,5, 76,4, 75,2, 74,2, 73,2, 72,1, 71,9, 56,0, 54,9, 53,6, 47,1, 47,0, 43,2, 35,5, 33,3, 29,5, 28,6, 26,5, 22,5, 20,7, 14,6, 10,8. LRMS (APIMS) m/z 999 (MH+) 1016 (M+NH4 +), 1021 (M+Na+) .
  • Beispiel 2: (1S,2S,4S,9S,10S,15S,7R,12R)-4,12-Diacetyloxy-1,9-dihydroxy-10,14,17,17-tetramethyl-6-oxa-11-oxo-2-phenylcarbonyloxytetracyclo(11.3.1.0<3,10>.0<4,7))-heptadec-13-en-15-yl-(3S,2R)-2-(2-({N-(2-methyl-2-(nitrosothio)-propyl)-carbamoyl}-methoxy)-acetyloxy)-3-phenyl-3-(phenylcarbonylamino)-propanoat
  • 2a. 2-{(N- (2-Methyl-2-sulfanylpropyl)-carbamoyl)-methoxy}-essigsäure
  • Zu einer eisgekühlten Suspension von 1-Amino-2-methyl-2-propanthiol-hydrochlorid (4,21 g, 29,72 mmol) in Methylenchlorid (50 ml) wurde Triethylamin (4,56 ml, 32,72 mmol) und anschließend Diglycolsäureanhydrid (3,43 g, 29,55 mmol) zugegeben. Die Lösung wurde 30 min bei Raumtemperatur gerührt, und das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingedampft. Zu dem Rückstand wurde kalte 2N HCl (50 ml) zugegeben, und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (Natriumsulfat). Eindampfen und Verreiben mit Ether/Hexan ergab die Titelverbindung als weißen Feststoff (5,50 g, 84%). Fp. 81–82°C. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,80 (br s, 1H), 7,48 (br s, 1H), 4,24 (s, 2H), 4,20 (s, 2H), 3,41 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 1,59 (s, 1H), 1,38 (s, 6H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 172,8, 170,4, 70,7, 68,3, 51,9, 44,9, 29,8. LRMS (APIMS) m/z 222 (MH+), 239 (M+NH4 +).
  • 2b. 2-({N-(2-Methyl-2-(nitrosothio)-propyl)-carbamoyl}-methoxy)-essigsäure
  • Zu einer Lösung des Produkts von Beispiel 2a (5,76 g, 26,03 mmol) in Methylenchlorid (100 ml) wurde bei Raumtemperatur tert-Butylnitrit (3,2 ml, 27,37 mmol) hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde 30 min gerührt und aufkonzentriert; beim Abkühlen fiel ein Feststoff aus. Dieser wurde gesammelt und mit Ether/Hexan gewaschen und ergab die Titelverbindung als grünen Feststoff (6,41 g, 98%). Fp. 81–83°C. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,49 (br s, 1H), 7,28 (br s, 1H), 4,18 (s, 2H) 4,17 (s, 2H), 4,12 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 1,90 (s, 6H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 173,0, 170,7, 70,9, 68,4, 56,7, 49,1, 26,7. LRMS (APIMS) m/z 251 (MH+), 268 (M+NH4 +). Analyse berechnet für C8H14N2O5S: C: 38,39; H: 5,64; N: 11,19; S: 12,81, gefunden: C: 38,56; H: 5,76; N: 10,88; S: 12,96. 239 (M+NH4 +).
  • 2c. (1S,2S,4S,9S,10S,15S,7R,12R)-4,12-Diacetyloxy-1,9-dihydroxy-10,14,17,17-tetramethyl-6-oxa-11-oxo-2-phenylcarbonyloxytetracyclo-(11.3.1.0<3,10>.0<4,7>)-heptadec-13-en-15-yl-(3S,2R)-2-(2-({N-(2-methyl-2-(nitrosothio)-propyl)-carbamoyl}-methoxy)-acetyloxy)-3-phenyl-3-(phenylcarbonylamino)-propanoat
  • Zu einer eisgekühlten Lösung von Paclitaxel (104 mg, 0,12 mmol), dem Produkt von Beispiel 2b (36 mg, 0.15 mmol) und DMAP (1 mg) in Methylenchlorid (3 ml) wurde Dicyclohexylcarbodiimid zugegeben (145 mg, 0,7 mmol). Nach Entfernen des Eisbads wurde die resultierende Lösung 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 2 N Salzsäure gewaschen und getrocknet (Natriumsulfat). Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde durch Chromatographie gereinigt (Ethylacetat:Hexan 2:1), wodurch die Titelverbindung als blassgrünes Pulver erhalten wurde (56 mg, 42%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,14 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,72 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,60 (br t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,44 (m, 10H), 7,01 (br t, J = 6,2 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 6,30 (s, 1H), 6,25 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 6,03 (dd, J = 9,2 und 3,2 Hz, 1H), 5,65 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 5,60 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 4,97 (br d, J = 9,4 Hz, 1H), 4,29 (m, 10H), 3,82 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 2,57 (m, 1H), 2,54 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 2,46 (s, 3H), 2,37 (m, 1H), 1,92 (m, 1H), 1,92 (s, 3H), 1,91 (s, 1H), 1,86 (s, 6H), 1,68 (s, 3H), 1,23 (s, 3H), 1,14 (s, 3H).
  • 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 203,7, 171,2, 169,8, 169,0, 168,9, 167,5, 167,1, 167,0, 142,3, 136,4, 133,6, 133,4, 133,0, 132,1, 130,2, 129,2, 128,7, 128,7, 127,1, 126,4, 84,4, 81,1, 79,1, 76,4, 75,5, 75,1, 74,6, 72,1, 72,1, 71,5, 71,0, 68,0, 58,5, 56,9, 55,6, 52,6, 50,0, 48,9, 45,6, 43,2, 35,5, 32,6, 30,8, 26,8, 26,1, 25,3, 25,2, 24,6, 22,7, 22,1, 20,8, 14,7, 9,6. LRMS (APIMS) m/z 1104 (M+NH4 +).
  • Beispiel 3: 9-(2-({((2R)-2,3-Bis(nitrooxy)-propyl)-oxycarbonyl}-methoxy)-acetyloxy)-(1S,2S,4S,9S,10S,15S,7R,12R)-4,12-diacetylozy-1-hydroxy-10,14,17,17-tetramethyl-6-oxa-11-oxo-2-phenylcarbonyloxytetracyclo(11.3.1.0<3,10>.0<4,7>)heptadec-13-en-15-yl-2-(2-({((2R)-2,3-bis(nitrooxy)-propyl)-oxycarbonyl}-methoxy)-acetyloxy)-(3S,2R)-3-phenyl-3-(phenylcarbonylamino)-propanoat
  • 3a. 2-(({15-((3S,2R)-2-{((Oxycarbonyl)-methoxy)-essigsäure}-3-phenyl-3-(phenylcarbonylamino-propanoyloxy)-(1S,2S,4S,9S,10S,15S,7R,12R)-4,12-diacetyloxy-1-hydroxy-10,14,17,17-tetramethyl-6-oxa-11-oxo-2-phenylcarbonyloxytetracyclo-(11.3.1.0<3,10>.0<4,7>)-heptadec-13-en-9-yl}-oxycarbonyl)-methoxy)-essigsäure
  • Zu (1S,2S,4S,9S,10S,15S,7R,12R)-4,12-Diacetyloxy-1,9-dihydroxy-10,14,17,17-tetramethyl-6-oxa-11-oxo-2-phenylcarbonyloxytetracyclo-(11.3.1.0<3,10>.0<4,7>)-heptadec-13-en-15-yl-(3S,2R)-2-hydroxy-3-phenyl-3-(phenylcarbonylamino)-propanoat (233,3 mg, 0,2732 mmol) und Diglycolsäureanhydrid (243,4 mg, 2,097 mmol) wurden bei Raumtemperatur Pyridin (1,5 ml) und 4-Dimethylaminopyridin (5 mg, 0,04 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 40 h bei Raumtemperatur gerührt, zur Trockne eingedampft, mit Methylenchlorid verdünnt und zweimal mit 0,2 M Citronensäure und einmal mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet. Während des Trocknens wurde die Lösung wolkig. Die Suspension wurde dekantiert. Das Natriumsulfat wurde dreimal mit Methylenchlorid gewaschen. Die kombinierte Suspension wurde filtriert und ergab die Titelverbindung (98,8 mg, 0,0910 mmol, 33%). Das Filtrat wurde aufkonzentriert und ergab die rohere Titelverbindung (165,2 mg, 0,1521 mmol, 56%). 1H NMR (CDCl3) δ 8,14-8,12 (m, 2H), 7,82–7,80 (m, 2H), 7,67–7,64 (m, 1H), 7,61–7,56 (m, 3H), 7,53–7,43 (m, 7H), 7,31 (m, 1H), 6,26 (s, 1H), 6,13 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 5,92 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 5,69 (dd, J = 6,9 & 10,2 Hz, 1H), 5,65 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 5,59 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 5,02 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,35 (s, 2H), 4,25–4,20 (m, 2H), 4,18–4,14 (m, 4H), 4,03 (s, 2H), 3,93 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 2,65–2,55 (m, 1H), 2,45 (s, 3H), 2,32–2,24 (m, 1H), 2,15 (s, 3H), 2,02–1,97 (m, 1H), 1,94 (s, 3H), 1,87–1,83 (m, 1H), 1,78 (s, 3H), 1,15 (s, 3H), 1,11 (s, 3H). LRMS (APIMS) m/z 1086 (MH+), 1103 (M+NH4 +), 1108 (M+Na+).
  • 3b. 9-(2-({((2R)-2,3-Bis(nitrooxy)-propyl)-oxycarbonyl}-methoxy)-acetyloxy)-(1S,2S,4S,9S,10S,15S,7R, 12R)-4,12-diacetyloxy-1-hydroxy-10,14,17,17-tetramethyl-6-oxa-11-oxo-2-phenylcarbonyloxytetracyclo-(11.3.1.0<3,10>.0<4,7>)-heptadec-13-en-15-yl-2-(2-({((2R)-2,3-bis(nitrooxy)-propyl)-oxycarbonyl}-methoxy)-acetyloxy)-(3S,2R)-3-phenyl-3-(phenylcarbonylamino)-propanoat
  • Zu dem Produkt von Beispiel 3a (53,3 mg, 0,0491 mmol) und 4-Dimethylaminopyridin (13,9 mg, 0,114 mmol) in Methylenchlorid (1 ml) wurde (2R)-2,3-Bis(nitrooxy)propan-1-ol (58 μl, 88,7 mg, 0,487 mmol) und dann 1-(3-(Dimethylamino)-propyl)-3-ethylcarbodiimid-hydrochlorid (96,1 mg, 0,501 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, mit Methylenchlorid verdünnt und mit Wasser, 0,2 M Citronensäure und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, aufkonzentriert und durch Chromatographie gereinigt (Ethylacetat:Hexan 35:65, dann Ethylacetat:Hexan 40:60, darauf Ethylacetat:Hexan 45:55, anschließend Ethylacetat: Hexan 50:50), wonach die Titelverbindung erhalten wurde (52,6 mg, 0,0372 mmol, 76%). 1H NMR (CDCl3) δ 8,14–8,11 (m, 2H), 7,77–7,75 (m, 2H), 7,64–7,59 (m, 1H), 7,53–7,48 (m, 3H), 7,46–7,35 (m, 7H), 7,11 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 6,23–6,17 (m, 2H), 6,03 (dd, J = 2,9 86 9,3 Hz, 1H), 5,70–5,65 (m, 2H), 5,63 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 5,54–5,47 (m, 1H), 5,47–5,41 (m, 1H), 4,96 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,86–4,75 (m, 2H), 4,75–4,62 (m, 2H), 4,62–4,38 (m, 4H), 4,3 8–4,26 (m, 6H), 4,26–4,14 (m, 4H), 3,94 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 2,65–2,55 (m, 1H), 2,46 (s, 3H), 2,40–2,35 (m, 1H), 2,28–2,20 (m, 1H), 2,15 (s, 3H), 1,97 (s, 3H), 1,91–1,80 (m, 1H), 1,80 (s, 3H), 1,21 (s, 3H), 1,14 (s, 3H). 13C NMR (CDCl3) δ 201,9, 169,8, 169,6, 169,37, 169,34, 169,0, 168,9, 167,8, 167,2, 166,9, 141,2, 136,6, 133,8, 133,6, 132,5, 132,1, 130,2, 129,2, 129,1,128,75, 128,71, 128,63, 127,2, 126,6, 83,8, 80,8, 78,7, 77,2, 76,3, 76,1, 75,9, 75,3, 74,4, 74,3, 72,2, 72,1, 68,6, 68,4, 67,9, 67,7, 67,6, 61,0, 60,7, 55,9, 52,7, 46,9, 43,2, 35,4, 33,3, 26,4, 22,6, 21,2, 20,7, 14,5, 10,8. LRMS (APIMS) m/z 1414 (MH+), 1431 (M+NH4 +), 1436 (M+Na+).
  • Beispiel 4: (1S,2S,4S, 9S,10S,15S,7R,12R)-4,12-Diacetyloxy-9-{2-(({ 12,2-bis((nitrooxy)-methyl)-3-(nitrooxy)-propyl}-oxycarbonyl)-methoxy)-acetyloxy}-1-hydroxy-10,14,17,17-tetramethyl-6-oxa-11-oxo-2-phenylcarbonyloxytetracyclo-(11.3.1.0<3,10>.0<4,7))-heptadec-13-en-15-yl-(3S,2R)-2-{2-(({2,2-bis((nitrooxy)-methyl)-3-(nitrooxy)-propyl}-oxycarbonyl)-methoxy)-acetyloxy}-3-phenyl-3-(phenylcarbonylamino)-propanoat
  • Zu dem Produkt von Beispiel 3a (53,7 mg, 0,0494 mmol) und 4-(Dimethylamino)pyridin (66,9 mg, 0,247 mmol) in Methylenchlorid (1 ml) wurde 2,2-Bis((nitrooxy)-methyl)-3-(nitrooxy)-propan-1-ol (NMI 609, 66,9 mg, 0,247 mmol) und dann 1-(3-(Dimethylamino)-propyl)-3-ethylcarbodiimid-hydrochlorid zugegeben (65,7 mg, 0,538 mmol). Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, mit Methylenchlorid verdünnt und mit Wasser, 02 M Citronensäure und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, aufkonzentriert und durch Chromatographie gereinigt (Ethylacetat:Hexan 35:65, dann Ethylacetat:Hexan 40:60), wonach die Titelverbindung erhalten wurde (51,0 mg, 0,0320 mmol, 65%). 1H NMR (CDCl3) δ 8,13–8,11 (m, 2H), 7,77–7,75 (m, 2H), 7,64–7,59 (m, 1H), 7,54–7,46 (m, 3H), 7,46–7,35 (m, 7H), 7,02 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 6,23–6,17 (m, 2H), 6,02 (dd, J = 2,4 & 9,4 Hz, 1H), 5,69–5,64 (m, 2H), 5,63 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 4,96 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,60 (s, 6H), 4,51 (s, 6H), 4,36–4,25 (m, 7H), 4,25–4,15 (m, 7H), 3,92 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 2,66–2,55 (m, 1H), 2,45 (s, 3H), 2,40–2,33 (m, 1H), 2,29–2,21 (m, 1H), 2,15 (s, 3H), 1,97 (s, 3H), 1,91–1,82 (m, 1H), 1,79 (s, 3H), 1,21 (s, 3H), 1,15 (s, 3H). 13C NMR (CDCl3) δ 201,9, 169,8, 169,6, 169,41, 169,37, 168,9, 168,8, 167,9, 167,2, 166,9, 141,1, 136,6, 133,8, 133,5, 132,5, 132,0, 130,2, 129,2, 129,0, 128,73, 128,68, 128,62, 127,2, 126,6, 83,7, 80,8, 78,6, 77,2, 76,3, 75,2, 74,3, 72,3, 72,1, 69,3, 69,2, 68,0, 67,84, 67,78, 62,0, 61,6, 55,9, 52,7, 47,0, 43,2, 42,2, 42,0, 35,3, 33,2, 26,3, 22,5, 21,1, 20,7, 14,5, 14,2, 10,8. LRMS (APIMS) m/z 1609 (M+NH4 +), 1614 (M+Na+).
  • Beispiel 5: Antiproliferations-Assay mit vaskulären glatten Muskelzellen (SMC)
  • Die bei diesem Assay verwendeten Zellen waren humane glatte Muskelzellen aus Koronararterien (coronary artery smooth muscle cells, CASMC), die von Clonetics Corp. (San Diego, CA) geliefert wurden. Sie wurden in SmGM-2-Wachstumsmedium (Clonetics Corp.) gehalten, das aus modifiziertem MCDB 131-Medium bestand, das mit 5% (V/V) Rinderfötalserum (FBS), 0,5 ng/ml humanem rekombinantem epidermalem Wachstumsfaktor (EGF), 2 ng/ml humanem rekombinantem Fibroblasten-Wachstumsfaktor (FGF), 5 μg/m1 Rinderinsulin, 50 μg/m1 Gentamicinsulfat und 50 ng/ml Amphotericin B ergänzt war und unter einer Atmosphäre von 95% befeuchteter Luft und 5% CO2 bei 37°C gehalten wurde. Die Zellen wurden für die Experimente bis zu etwa 17 kumulativen Populationsverdopplungen (d. h. Passage 9) verwendet; in diesem Alter wurden sie noch positiv auf Aktin aus glatten Muskeln gefärbt, einem Proteinmarker für die Zellen glatter Muskeln.
  • Für das SMC(smooth muscle cell)-Antiproliferationsassay wurden die Zellen in einer Anzahl von 3 × 104 lebensfähigen Zellen in 2 ml SmGM-2-Medium pro Vertiefung einer Corning-Platte (Corning, NY) mit 24 Vertiefungen eingesät. Die Vorratslösungen der Test verbindungen wurden unmittelbar vor der Zugabe zu den Zellen durch Lösen in Ethanol zu einer Konzentration von 40 mM hergestellt. Diese Vorratslösung wurde wie erforderlich mit Ethanol auf niedrigere Konzentrationen verdünnt. Am gleichen Tag, an dem die Zellen gesät worden waren, jedoch nachdem sie sich angeheftet und ausgebreitet hatten (etwa 3 h), wurde jede Testverbindung in variierenden Konzentrationen (2 μl der verdünnten Vorratslösungen) zugegeben, wobei für jede Konzentration zur Reproduzierung vier Vertiefungen (n = 4) verwendet wurden. Die Kontrollkulturen erhielten 2 μl Ethanol pro Vertiefung (n = 4). Am folgenden Morgen wurden die Kulturen mikroskopisch untersucht, und ihr Zustand wurde erfasst. Am dritten Tag nach der Zugabe der Testverbindung (~ 68 h) wurden die Kulturen wieder mikroskopisch untersucht, und die lebensfähigen Zellen wurden nach Trypsinisierung mit 0,25% Trypsin-1mM EDTA mit einem Hämatocytometer gezählt. Der Ausschluss mit dem Farbstoff Trypanblau wurde dazu herangezogen, zwischen lebensfähigen und abgestorbenen Zellen zu unterscheiden. Die Ergebnisse wurden wie üblich in % des Zählergebnisses der lebensfähigen Kontrollzellen angegeben (Mittelwert ± Standardfehler des Stichprobenmittelwertes, SEM).
  • Beispiel 6: Unterdrückung der Proliferation von humanen glatten Muskelzellen aus Koronararterien (human coronary artery smooth muscle cells, CASMC) mit Paclitaxel, Beispiel 1 und Beispiel 1d
  • Das SMC-Antiproliferations-Assay wurde wie in Beispiel 5 beschrieben durchgeführt. Die Paclitaxel-Nitrosothiol-Verbindung (Beispiel 1) war dem nicht-nitrosylierten Derivat (Beispiel 1d) hinsichtlich der Inhibierung der Proliferation der glatten Gefäßmuskelzellen überlegen. Diese Ergebnisse sind in 1 dargestellt. Im Einzelnen zeigt 1 die Dosis-Antwort-Kurve von glatten Muskelzellen von Koronararterien für die Verbindung Paclitaxel, Beispiel 1 (nitrosyliertes Paclitaxel-Derivat) und von Beispiel 1d (Paclitaxel-Sulfhydrylderivat). Paclitaxel unterdrückte bei einer Konzentration von 0,01 μM (10–8 und höher) die Zellproliferation der eingesäten Zellen vollständig; sowohl die Verbindung von Beispiel 1 als auch die Verbindung von Beispiel 1 d unterdrückten die Zellproliferation ebenfalls vollständig, jedoch bei der höheren Konzentration von 0,1 μM (10–7) (1). Bei hohen Konzentrationen von bis zu 10 μM (obere Löslichkeitsgrenze für diese Verbindungen) trat keine Erhöhung des Niveaus der Unterdrückung der Zellproliferation mehr auf, und auch kein Unterschied hinsichtlich der Unterdrückung zwischen den drei Verbindungen (Daten nicht dargestellt).
  • Beispiel 7: Wirkung von Paclitaxel, Beispiel 1 und Beispiel 1d, auf die Aggregation von Kaninchen-Blutplättchen
  • Aggregations-Assay mit Kaninchen-Blutplättchen
  • Von New Zealand White-Kaninchen wurde Blut in eine Natriumcitratlösung hinein abgenommen. Das plättchenreiche Plasma (PRP) und plättchenarme Plasma (PPP) wurden durch Zentrifugieren des Citratbluts erhalten. Die Aggregation der Plättchen, die durch Zugabe von Adenosindiphosphat (ADP) induziert wurde, wurde in einem Chrono-Log-Aggregometer (Havertown, PA) gemessen. Die Vorratslösungen der Testverbindungen wurden in Ethanol in Konzentrationen hergestellt, die 1000-fach höher waren als die Endkonzentrationen. Die Testverbindungen bei diesen verschiedenen Konzentrationen wurden mit dem PRP 2 min unter Rühren inkubiert, bevor ADP zugegeben wurde. Die Inhibierung der Aggregation wurde quantitativ wie folgt ermittelt:
    % Inhibition = 100% (1-(Max. Ampl. Agg. mit Testverbindung/Max. Ampl. Agg. Kontrolle)).
  • "Max. Ampl. Agg. mit Testverbindung" war die gemessene maximale Amplitude der Plättchen im PRP in Gegenwart von und nach Vorinkubation mit der Testverbindung.
  • "Max. Ampl. Agg. Kontrolle" war die gemessene maximale Amplitude der Plättchen im PRP ohne Zugabe einer Testverbindung.
  • Stickoxid inhibiert die Aggregation von Plättchen unabhängig davon, ob es als Gas oder in Form eines NO-Donors zugegeben wird. Wie in 2 gezeigt ist, inhibierte S-Nitrosoglutathion (SNO-Glu) die Plättchenaggregation bei einer Endkonzentration von 1 μM vollständig. Die Verbindung von Beispiel 1 inhibierte die Plättchenaggregation ebenfalls, erforderte jedoch höhere Konzentrationen als SNO-Glu. Paclitaxel und die Verbindung von Beispiel 1d verhinderten die Plättchenaggregation sogar bei diesen höheren Konzentrationen nicht. Diese Ergebnisse zeigen an, dass die Inhibierung der Plättchenaggregation durch die Verbindung von Beispiel 1 dem Vorliegen des NO-Restes zuzuschreiben ist.
  • Beispiel 8: Unterdrückung der Proliferation von menschlichen glatten Muskelzellen aus Koronararterien (CASMC) mit Paclitaxel, Beispiel 3 und Beispiel 4
  • Das SMC-Antiproliferations-Assay wurde wie in Beispiel 5 beschrieben durchgeführt. Die nitrosierte Paclitaxel-Verbindung (Beispiel 3 und Beispiel 4) war Paclitaxel hinsichtlich der Inhibierung der Proliferation von Zellen von glatten Gefäßmuskeln überlegen. Diese Ergebnisse sind in 3 gezeigt. Im Einzelnen zeigt 3 die Dosis-Antwort-Kurve von glatten Muskelzellen von Koronararterien mit Paclitaxel, der Verbindung von Beispiel 3 und der Verbindung von Beispiel 4 (nitrosiertes Paclitaxelderivat). Paclitaxel unterdrückte bei einer Konzentration von 0,01 μM (10–8 und höher) die Zellproliferation der eingesäten Zellen vollständig; die beiden Verbindungen von Beispiel 3 und Beispiel 4 unterdrückten die Zellproliferation ebenfalls vollständig, jedoch bei der höheren Konzentration von 1 μM (10–6) (3).
  • Die Offenbarung von allen Patenten, Patentanmeldungen und Veröffentlichungen, die in der vorliegenden Beschreibung zitiert oder beschrieben wurden, wird hiermit in vollem Umfang in Bezug genommen.
  • Obgleich die Erfindung im Detail beschrieben wurde, ist Fachleuten klar, dass zahlreiche Änderungen und Modifizierungen vorgenommen werden können, ohne den Rahmen der vorliegenden Erfindung zu verlassen.

Claims (42)

  1. Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, wobei die Verbindung folgende Formel (I) besitzt:
    Figure 01140001
    worin bedeuten:
    Figure 01140002
    Figure 01150001
    R4, R5, R6, R7 und R8 jeweils unabhängig Wasserstoff, niederes Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkoxy, Halogen, Halogenalkyl, Nitro oder Amino, wobei sich "niederes Alkyl" auf eine verzweigte oder geradkettige acyclische Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen bezieht; R9 und R10 jeweils unabhängig Wasserstoff, -OD1, -SD1 oder ein Halogen; D1 Wasserstoff oder D; D2 Wasserstoff, -C(O)CH3 oder D; D Q oder K; Q -NO oder -NO2; K -Wa-Eb-(C(Re) (Rf))p-Ec-(C(Re) (Rf))X-Wd-(C(Re) (Rf))y-Wi-Ej-Wg-(C(Re) (Rf))Z-T-Q; a, b, c, d, g, i und j jeweils unabhängig eine ganze Zahl von 0 bis 3; p, x, y und z jeweils unabhängig eine ganze Zahl von 0 bis 10; W an jeder vorkommenden Stelle unabhängig -C(O), -C(S), -T-, -(C(Re)(Rf))h, eine Alkylgruppe, eine Arylgruppe, einen heterocyclischen Ring, einen arylheterocyclischen Ring oder -(CH2CH2O)q; E an jeder vorkommenden Stelle unabhängig -T-, eine Alkylgruppe, eine Arylgruppe, -(C(Re)(Rf))h, einen heterocyclischen Ring, einen arylheterocyclischen Ring oder -(CH2CH2O)q; h eine ganze Zahl von 1 bis 10; q eine ganze Zahl von 1 bis 5; Re und Rf jeweils unabhängig Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkoxy, Halogen, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl, einen arylheterocyclischen Ring, Alkylaryl, Alkylcycloalkyl, einen alkylheterocyclischen Ring, Alkoxy, Halogenalkoxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Arylamino, Diarylamino, Alkylarylamino, Alkoxyhalogenalkyl, Halogenalkoxy, eine Sulfonsäure, einen Sulfonsäureester, eine Alkylsulfonsäure, eine Arylsulfonsäure, Arylalkoxy, Alkylthio, Arylthio, Cycloalkylthio, Cycloalkenyl, Cyano, Aminoalkyl, Aminoaryl, Aryl, Alkylaryl, Carboxamido, Alkylcarboxamido, Arylcarboxamido, Amidyl, Carboxyl, Carbamoyl, eine Alkylcarbonsäure, eine Arylcarbonsäure, Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl, einen Ester, einen Carbonsäureester, einen Alkylcarbonsäureester, einen Arylcarbonsäureester, Halogenalkoxy, Sulfonamido, Alkylsulfonamido, Arylsulfonamido, Harnstoff, Phosphoryl, Nitro, Wh, -T-Q oder -(C(Re)(Rf))k-T-Q, oder Re und Rf bilden zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an denen sie gebunden sind, Carbonyl, Methanthial, einen heterocyclischen Ring, eine Cycloalkylgruppe oder eine verbrückte Cycloalkylgruppe; k eine ganze Zahl von 1 bis 3; T an jeder vorkommenden Stelle unabhängig eine kovalente Bindung, Carbonyl, Sauerstoff, -S(O). oder -N(Ra)Ri; o eine ganze Zahl von 0 bis 2; Ra ein einsames Elektronenpaar, Wasserstoff oder eine Alkylgruppe; Ri Wasserstoff, Alkyl, Aryl, eine Alkylcarbonsäure, eine Arylcarbonsäure, einen Alkylcarbonsäureester, einen Arylcarbonsäureester, Alkylcarboxamido, Arylcarboxamido, Alkylaryl, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Arylsulfinyl, Arylsulfonyl, Sulfonamido, Carboxamido, einen Carbonsäureester, Aminoalkyl, Aminoaryl, -CH2-C(T-Q)(Re)(Rf) oder -(N2O2-)-·M+, wobei M+ ein organisches oder anorganisches Kation bedeutet; mit der Maßgabe, dass die Verbindungen der Formel (I) mindestens eine NO-Gruppe oder mindestens eine NO2-Gruppe enthalten müssen, wobei die mindestens eine NO-Gruppe oder die mindestens eine NO2-Gruppe über ein Sauerstoffatom, ein Stickstoffatom oder ein Schwefelatom mit der Verbindung der Formel (I) verknüpft ist, und -OD1 und -OD2 nicht -O-NO2 bedeuten, R9 nicht -O-NO2 darstellt oder die Gruppe D1 bei R9 keine Nitroaryl-Gruppe oder Nitroxylosid-Gruppe enthält und R10 nicht -O-NO2 ist.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung ein nitrosiertes Paclitaxel, ein nitrosyliertes Paclitaxel, ein nitrosiertes und nitrosyliertes Paclitaxel, ein nitrosiertes Docetaxel, ein nitrosyliertes Docetaxel, ein nitrosiertes und nitrosyliertes Docetaxel, ein nitrosiertes Baccatin III, ein nitrosyliertes Baccatin III oder ein nitrosiertes und nitrosyliertes Baccatin III darstellt.
  3. Zusammensetzung, welche die Verbindung nach Anspruch 1 oder 2 enthält.
  4. Zusammensetzung nach Anspruch 3, die ferner einen pharmazeutisch akzeptablen Träger enthält.
  5. Zusammensetzung nach Anspruch 3 oder 4, die ferner mindestens ein therapeutisches Mittel enthält.
  6. Zusammensetzung nach Anspruch 5, wobei das therapeutische Mittel ist: ein antithrombogenes Mittel, ein thrombolytisches Mittel, ein fibrinolytisches Mittel, ein Vasospasmen-Inhibitor, ein Kaliumkanalaktivator, ein Calciumkanalblocker, ein antihypertensives Mittel, ein antimikrobielles Mittel, ein Antibiotikum, ein Mittel gegen Plättchenaggregation, ein antimitotisches Mittel, ein antiproliferatives Mittel, ein Microtubuli-Inhibitor, ein antisekretorisches Mittel, ein Remodelling-Inhibitor, ein Antisense-Nucleotid, ein chemotherapeutisches Krebsmittel, ein Steroid, ein nichtsteroidales entzündungshemmendes Mittel, ein selektiver COX-2-Inhibitor, ein immunsuppressives Mittel, ein Wachstumsfaktor-Antagonist oder ein Wachstumsfaktor-Antikörper, ein Dopamin-Agonist, ein radiotherapeutisches Mittel, ein als radiologisches Kontrastmittel wirkendes Schwermetall, ein biologisches Mittel, ein Inhibitor für Angiotensin umwandelnde Enzyme, ein Angiotensin II-Rezeptorantagonist, ein Renin-Inhibitor, ein Radikalfänger, ein Eisenchelatbildner, ein Antioxidationsmittel, ein Sexualhormon, eine Antipolymerase, ein antivirales Mittel, ein Mittel zur photodynamischen Therapie, ein Mittel zur Antikörper-konjugierten Therapie, ein gentherapeutisches Mittel oder ein Gemisch solcher Mittel.
  7. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 3 bis 6, die ferner mindestens eine weitere Verbindung, die Stickoxid liefert, überträgt oder freisetzt oder die Produktion von endogenem Stickoxid oder von endothelialem relaxierendem Faktor induziert oder ein Substrat für Stickoxid-Synthase darstellt, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon enthält.
  8. Zusammensetzung nach Anspruch 7, bei der die mindestens eine weitere Verbindung ein S-Nitrosothiol ist.
  9. Zusammensetzung nach Anspruch 8, bei der das S-Nitrosothiol S-Nitroso-N-acetylcystein, S-Nitrosocaptopril, S-Nitroso-N-acetylpenicillamin, S-Nitrosohomocystein, S-Nitrosocystein oder S-Nitrosoglutathion ist.
  10. Zusammensetzung nach Anspruch 8, bei der das S-Nitrosothiol ist: (i) HS(C(Re)(Rf))mSNO, (ii) ONS(C(Re)(Rf))mRe oder (iii) H2N-CH(CO2H)-(CH2)m-C(O)NH-CH(CH2SNO)-C(O)NH-CH2-CO2H, worin bedeuten: m eine ganze Zahl von 2 bis 20; Re und Rf jeweils unabhängig Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkoxy, Halogen, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl, einen arylheterocyclischen Ring, Alkylaryl, Alkylcycloalkyl, einen alkylheterocyclischen Ring, Alkoxy, Halogenalkoxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Arylamino, Diarylamino, Alkylarylamino, Alkoxyhalogenalkyl, Halogenalkoxy, eine Sulfonsäure, einen Sulfonsäureester, eine Alkylsulfonsäure, eine Arylsulfonsäure, Arylalkoxy, Alkylthio, Arylthio, Cycloalkylthio, Cycloalkenyl, Cyano, Aminoalkyl, Aminoaryl, unsubstituiertes oder substituiertes Aryl, Alkylaryl, Carboxamido, Alkylcarboxamido, Arylcarboxamido, Amidyl, Carboxyl, Carbamoyl, ein Carbamat, eine Alkylcarbonsäure, eine Arylcarbonsäure, Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl, einen Ester, einen Carbonsäureester, einen Alkylcarbonsäureester, einen Arylcarbonsäureester, Halogenalkoxy, Sulfonamido, Alkylsulfonamido, Arylsulfonamido, einen Sulfonsäureester, einen Harnstoff, Phosphoryl, Nitro, Wh, -T-Q oder -(C(Re)(Re))k-T-Q, oder Re und Rf bilden zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an denen sie gebunden sind, Carbonyl, Methanthial, einen unsubstituierten oder substituierten heterocyclischen Ring, eine Cycloalkylgruppe oder eine verbrückte Cycloalkylgruppe; Q -NO oder -NO2 und T unabhängig eine kovalente Bindung, Carbonyl, Sauerstoff, -S(O)o- oder -N(Ra)Ri, wobei o eine ganze Zahl von 0 bis 2 bedeutet, Ra ein einsames Elektronenpaar, Wasserstoff oder eine Alkylgruppe bedeutet, Ri Wasserstoff, Alkyl, unsubstituiertes oder substituiertes Aryl, eine Alkylcarbonsäure, eine Arylcarbonsäure, einen Alkylcarbonsäureester, einen Arylcarbonsäureester, Alkylcarboxamido, Arylcarboxamido, Alkylaryl, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Arylsulfinyl, Arylsulfonyl, Sulfonamido, Carboxamido, einen Carbonsäureester, Aminoalkyl, Aminoaryl, -CH2-C(T-Q)(Re)(Rf) oder -(N2O2-)-·M+ darstellt, wobei W ein organisches oder anorganisches Kation bedeutet, mit der Maßgabe, dass, wenn Ri -CH2-C(T-Q)(Re)(Rf) oder -(N2O2-)-·M+ ist, "-T-Q" Wasserstoff, Alkyl, Alkoxyalkyl, Aminoalkyl, Hydroxy oder unsubstituiertes oder substituiertes Aryl sein kann.
  11. Zusammensetzung nach Anspruch 7, wobei die mindestens eine weitere Verbindung ist: (i) eine Verbindung, die mindestens eine Gruppe ON-O-, ON-N- oder ON-C- aufweist; (ii) eine Verbindung, die mindestens eine Gruppe O2N-O-, O2N-N-, O2N-S- oder -O2N-C aufweist, oder (iii) ein N-Oxo-N-nitrosamin der Formel R1R2N-N(O-M+)-NO, worin bedeuten: R1 und R2 jeweils unabhängig ein Polypeptid, eine Aminosäure, einen Zucker, ein Oligonucleotid, einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten, aliphatischen oder aromatischen, substituierten oder unsubstituierten Kohlenwasserstoff oder eine unsubstituierte oder substituierte heterocyclische Gruppe und M+ ein organisches oder anorganisches Kation.
  12. Zusammensetzung nach Anspruch 11, bei der die Verbindung (i) ist: ein ON-O-Polypeptid, ein ON-N-Polypeptid, ein ON-C-Polypeptid, eine ON-O-Aminosäure, eine ON-N-Aminosäure, eine ON-C-Aminosäure, ein ON-O-Zucker, ein ON-N-Zucker, ein ON-C-Zucker, ein ON-O-Oligonucleotid, ein ON-N-Oligonucleotid, ein ON-C-Oligonucleotid, ein geradkettiger oder verzweigter, gesättigter oder ungesättigter, substituierter oder unsubstituierter, aliphatischer oder aromatischer ON-O-Kohlenwasserstoff, ein geradkettiger oder verzweigter, gesättigter oder ungesättigter, substituierter oder unsubstituierter, aliphatischer oder aromatischer ON-N-Kohlenwasserstoff, ein geradkettiger oder verzweigter, gesättigter oder ungesättigter, substituierter oder unsubstituierter aliphatischer oder aromatischer ON-C-Kohlenwasserstoff, eine ON-Oheterocyclische Verbindung, eine ON-N-heterocyclische Verbindung oder eine ON-C-heterocyclische Verbindung.
  13. Zusammensetzung nach Anspruch 11, bei der die Verbindung (ii) ist: ein O2N-O-Polypeptid, ein O2N-N-Polypeptid, ein O2N-S-Polypeptid, ein O2N-C-Polypeptid, eine O2N-O-Aminosäure, eine O2N-N-Aminosäure, eine O2N-S-Aminosäure, eine O2N-C-Aminosäure, ein O2N-O-Zucker, ein O2N-N-Zucker, ein O2N-S-Zucker, ein O2N-C-Zucker, ein O2N-O-Oligonucleotid, ein O2N-N-Oligonucleotid, ein O2N-S-Oligonucleotid, ein O2N-C-Oligonucleotid, ein geradkettiger oder verzweigter, gesättigter oder ungesättigter, aliphatischer oder aromatischer, substituierter oder unsubstituierter O2N-O-Kohlenwasserstoff, ein geradkettiger oder verzweigter, gesättigter oder ungesättigter, aliphatischer oder aromatischer, substituierter oder unsubstituierter O2N-N-Kohlenwasserstoff, ein geradkettiger oder verzweigter, gesättigter oder ungesättigter, aliphatischer oder aromatischer, substituierter oder unsubstituierter O2N-S-Kohlenwasserstoff, ein geradkettiger oder verzweigter, gesättigter oder ungesättigter, aliphatischer oder aromatischer, substituierter oder unsubstituierter O2N-C-Kohlenwasserstoff, eine O2N-O- heterocyclische Verbindung, eine O2N-N-heterocyclische Verbindung, eine O2N-S-heterocyclische Verbindung oder eine O2N-C-heterocyclische Verbindung.
  14. Zusammensetzung nach Anspruch 7, bei der die mindestens eine weitere Verbindung ist: L-Arginin, L-Homoarginin, N-Hydroxy-L-arginin, nitrosiertes L-Arginin, nitrosyliertes L-Arginin, nitrosiertes N-Hydroxy-L-arginin, nitrosyliertes N-Hydroxy-L-arginin, Citrullin, Ornithin, Glutamin, Lysin, Polypeptide, die mindestens eine dieser Aminosäuren enthalten, oder Inhibitoren des Enzyms Arginase.
  15. Zusammensetzung nach Anspruch 7, bei der die mindestens eine weitere Verbindung ein NONOat ist.
  16. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 3 bis 15, bei der die Komponente(n) der Zusammensetzung an eine Matrix gebunden ist (sind), die ein natürliches Polymer, ein synthetisches Polymer, eine Naturfaser, eine synthetische Faser oder ein Gemisch von diesen darstellt.
  17. Zusammensetzung nach Anspruch 16, in der das Polymer ist: ein Polyolefin, ein Polyethylenimin, ein Polyethylenimin-Derivat, ein Polyether, ein Polyanhydrid, ein Polyhydroxybutyrat, ein Polyester, ein Polyamid, ein Polyurethan, ein Copolymer, ein Blockpolymer, ein Blockcopolymer, ein Biopolymer oder ein Starburst-Dendrimer oder ein Gemisch von diesen.
  18. Zusammensetzung, die mindestens eine Taxanverbindung oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon sowie mindestens eine weitere Verbindung, die Stickoxid liefert, überträgt oder freisetzt oder die Produktion von endogenem Stickoxid oder von endothelialem relaxierendem Faktor induziert oder ein Substrat für Stickoxid-Synthase darstellt, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon enthält.
  19. Zusammensetzung nach Anspruch 18, bei der die mindestens eine Taxanverbindung Paclitaxel, Docetaxel oder Baccatin III ist.
  20. Zusammensetzung nach Anspruch 18 oder 19, bei der die mindestens eine weitere Verbindung eine Verbindung ist, wie sie in einem der Ansprüche 8 bis 15 definiert ist.
  21. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 18 bis 20, die ferner mindestens ein therapeutisches Mittel enthält.
  22. Zusammensetzung nach Anspruch 21, wobei das therapeutische Mittel wie in Anspruch 6 definiert ist.
  23. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 18 bis 22, bei der die Komponente(n) der Zusammensetzung an eine Matrix gebunden ist (sind), wie sie in Anspruch 16 oder 17 definiert ist.
  24. Medizinische Vorrichtung, welche die Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 3 bis 23 enthält.
  25. Medizinische Vorrichtung nach Anspruch 24, wobei die gesamte Oberfläche der medizinischen Vorrichtung oder ein Teil davon mit der Zusammensetzung beschichtet ist.
  26. Medizinische Vorrichtung nach Anspruch 24, bei der die Zusammensetzung die gesamte medizinische Vorrichtung oder einen Teil davon bildet.
  27. Medizinische Vorrichtung nach einem der Ansprüche 24 bis 26, wobei die medizinische Vorrichtung ist: ein Ballon, eine Katheterspitze, ein Stent, ein Katheter, eine Herzklappenprothese, ein synthetisches Gefäßtransplantat, ein arteriovenöser Shunt, eine Herzklappe, ein Nahtmaterial, ein vaskuläres Implantat, eine Arzneimittelpumpe, ein Arzneimittel abgebender Katheter, Kunststoffschläuche, ein Dialysebeutel, eine Leitung, ein Herzschrittmacher, ein implantierbarer Impulsgenerator, ein implantierbarer Herz-Defibrillator, ein Cardioverter-Defibrillator, ein Defibrillator, ein Spinalstimulator, ein Gehirnstimulator, ein Sakralnervenstimulator, ein chemischer Sensor oder eine Membranoberfläche.
  28. Kit, der mindestens eine Taxanverbindung oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon und mindestens eine weitere Verbindung, die Stickoxid liefert, überträgt oder freisetzt oder die Produktion von endogenem Stickoxid oder von endothelialem relaxierendem Faktor induziert oder ein Substrat für Stickoxid-Synthase darstellt, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon enthält.
  29. Kit nach Anspruch 28, bei dem die mindestens eine Taxanverbindung eine Verbindung von Anspruch 1 oder 2 ist.
  30. Kit nach Anspruch 28 oder 29, der ferner mindestens ein therapeutisches Mittel enthält.
  31. Kit nach Anspruch 28 oder 29, bei dem die beiden Verbindungen als separate Komponenten im Kit oder in Form einer Zusammensetzung im Kit vorliegen.
  32. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2 oder Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 3 bis 23 zur Verwendung als Arzneimittel.
  33. Verbindung oder Zusammensetzung nach Anspruch 32, wobei das Arzneimittel zur Behandlung oder Verbeugung einer kardiovaskulären Erkrankung oder Störung bei einem Patienten dient, bei dem dies erforderlich ist.
  34. Verbindung oder Zusammensetzung nach Anspruch 33, wobei die kardiovaskuläre Erkrankung oder Störung ist: Restenose, Atherosklerose, Atherogenese, Angina, eine ischämische Erkrankung, kongestive Herzinsuffizienz oder ein Lungenödem, das assoziiert ist mit einem akuten Myocardinfarkt, Atherosklerose, Thrombose, Kontrolle des Blutdrucks bei Bluthochdruck, Plättchenadhäsion, Plättchenaggregation, Proliferation glatter Muskelzellen, vaskuläre Komplikationen, die mit der Verwendung medizinischer Vorrichtungen assoziiert sind, Wunden, die mit der Verwendung medizinischer Vorrichtungen assoziiert sind, Myocardinfarkt, Lungenthromboembolie, cerebrale Thromboembolie, Thrombophlebitis, Thrombocytopenie oder Blutungserkrankungen.
  35. Verbindung oder Zusammensetzung nach Anspruch 34, wobei das Arzneimittel zur Behandlung oder Verbeugung einer Autoimmunerkrankung, eines aus anomaler Zellproliferation resultierenden pathologischen Zustands, der polycystischen Nierenerkrankung, einer entzündlichen Erkrankung, zum Schutz eines Organs und/oder eines Gewebes oder zur Inhibierung der Wundkontraktion bei einem Patienten vorgesehen ist, bei dem dies erforderlich ist.
  36. Verbindung oder Zusammensetzung nach Anspruch 35, wobei der pathologische Zustand, der von einer anomalen Zellproliferation herrührt, Krebs, Kaposi-Sarkom, ein Cholangiocarcinom, ein Choriocarcinom, ein Neoblastom, ein Wilm-Tumor, Hodgkin-Erkrankung, ein Melanom, multiple Myelome, chronische lymphocytische Leukämie oder ein akutes oder chronisches granulocytisches Lymphom ist.
  37. Verbindung oder Zusammensetzung nach Anspruch 35, wobei die entzündliche Erkrankung ist: rheumatoide Arthritis, eine entzündliche Hauterkrankung, Restenose, multiple Sklerose, chirurgische Adhäsion, Tuberkulose, Transplantatabstoßung, eine entzündliche Lungenerkrankung, eine entzündliche Baucherkrankung, eine entzündliche Erkrankung, die einen Körperdurchgang beeinträchtigt oder eine Obstruktion verursacht, eine Entzündung des Auges, eine Entzündung der Nase, eine Halsentzündung oder eine neovaskuläre Erkrankung des Auges.
  38. Verbindung oder Zusammensetzung nach Anspruch 32, wobei das Arzneimittel zur Abgabe von Stickoxid an eine Zielstelle bei einem Patienten dient, bei dem dies erforderlich ist.
  39. Verbindung oder Zusammensetzung nach Anspruch 32, wobei das Arzneimittel zur Verhinderung der Plättchenaggregation und der Plättchenadhäsion dient, die dadurch hervorgerufen werden, dass Blut mit einer medizinischen Vorrichtung in Kontakt gebracht wird.
  40. Verbindung oder Zusammensetzung nach Anspruch 39, wobei das Blut ein Blutprodukt oder ein Blutbestandteil ist.
  41. Verbindung oder Zusammensetzung nach Anspruch 32, wobei das Arzneimittel zur Behandlung von verletztem Gewebe bei einem Patienten dient, bei dem dies erforderlich ist.
  42. Verbindung oder Zusammensetzung nach Anspruch 41, wobei das verletzte Gewebe ein Blutgefäß ist.
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