DE60131991T2 - Nanopartikuläre zusammensetzungen in form festen darreichungen - Google Patents

Nanopartikuläre zusammensetzungen in form festen darreichungen Download PDF

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft nanopartikuläre Zusammensetzungen in Form einer festen Dosis, die eine synergistische Kombination aus wenigstens einem polymeren Oberflächenstabilisator und Dioctylnatriumsulfosuccinat (DOSS) aufweisen. Die Zusammensetzungen in Form einer festen Dosis zeigen eine überlegene Redispersion der nanopartikulären Zusammensetzung entweder bei Verabreichung an einen Säuger, wie einen Menschen oder ein Tier, oder bei Rekonstitution in einer wäßrigen Elektrolytlösung.
  • Nanopartikuläre Zusammensetzungen, die in dem US-Patent Nr. 5,145,684 ("dem '684-Patent") zuerst beschrieben wurden, sind Teilchen, bestehend aus einem schlecht löslichen therapeutischen oder diagnostischen Mittel, an dessen Oberfläche ein nicht-vernetzter Oberflächenstabilisator adsorbiert ist. Diese Erfindung stellt eine Verbesserung gegenüber dem dar, was in dem '684-Patent offenbart wurde, da das '684-Patent nicht die Verwendung synergistischer Kombinationen von polymeren Oberflächenstabilisatoren und DOSS in Zusammensetzungen in Form fester Dosen beschreibt.
  • Frühere US-Patente lehren die Verwendung von DOSS als primärer oder sekundärer Oberflächenstabilisator für nanopartikuläre Zusammensetzungen. Siehe z. B. US-Patent Nr. 5,145,684 , "Surface Modified Drug Nanoparticles"; US-Patent Nr. 5,302,401 , "Method to Reduce Particle Size Growth During Lyophilization"; US-Patent Nr. 5,318,767 , "X-Ray Contrast Compositions Useful in Medical Imaging"; US-Patent Nr. 5,336,507 , "Use of Charged Phospholipids to Reduce Nanoparticle Aggregation"; US-Patent Nr. 5,346,702 , "Use of Non-Ionic Cloud Point Modifiers to Minimize Nanoparticulate Aggregation During Sterilization"; US-Patent Nr. 5,399,363 , "Surface Modified Anticancer Nanoparticles"; US-Patent Nr. 5,401,492 , "Water-Insoluble Non-Magnetic Manganese Particles as Magnetic Resonance Enhancement Agents"; US-Patent Nr. 5,429,824 , "Use of Tyloxapol as a Nanoparticulate Stabilizer"; US-Patent Nr. 5,451,393 , "X-Ray Contrast Compositions Useful in Medical Imaging"; US-Patent Nr. 5,466,440 , "Formulations of Oral Gastrointestinal Diagnostic X-Ray Contrast Agents in Combination with Pharmaceutically Acceptable Clays"; US-Patent Nr. 5,470,583 , "Method of Preparing Nanoparticle Compositions Containing Charged Phospholipids to Reduce Aggregation"; US-Patent Nr. 5,494,683 , "Surface Modified Anticancer Nanoparticles"; US-Patent Nr. 5,503,723 , "Isolation of Ultra Small Particles' US-Patent Nr. 5,510,118 , "Process for Preparing Therapeutic Compositions Containing Nanoparticles"; US-Patent Nr. 5,543,133 , "Process of Preparing X-Ray Contrast Compositions Containing Nanoparticles"; US-Patent Nr. 5,552,160 , "Surface Modified NSAID Nanoparticles"; US-Patent Nr. 5,560,931 , "Formulations of Compounds as Nanoparticulate Dispersions in Digestible Oils or Fatty Acids"; US-Patent Nr. 5,560,932 , "Microprecipitation of Nanoparticulate Pharmaceutical Agents"; US-Patent Nr. 5,571,536 , "Formulations of Compounds as Nanoparticulate Dispersions in Digestible Oils or Fatty Acids"; US-Patent Nr. 5,580,579 , "Site-Specific Adhesion Within the GI Tract Using Nanoparticles Stabilized by High Molecular Weight, Linear Poly(ethylene Oxide) Polymers"; US-Patent Nr. 5,587,143 , "Butylene Oxide-Ethylene Oxide Block Copolymer Surfactants as Stabilizer Coatings for Nanoparticulate Compositions"; US-Patent Nr. 5,593,657 , "Novel Barium Salt Formulations Stabilized by Non-Ionic and Anionic Stabilizers"; US-Patent Nr. 5,628,981 , "Improved Formulations of Oral Gastrointestinal Diagnostic X-Ray Contrast Agents and Oral Gastrointestinal Therapeutic Agents"; US-Patent Nr. 5,665,331 , "Co-Microprecipitation of Nanoparticulate Pharmaceutical Agents with Crystal Growth Modifiers"; US-Patent Nr. 5,716,642 , "Microprecipitation of Nanoparticulate Pharmaceutical Agents Using Surface Active Material Derived from Similar Pharmaceutical Agents"; US-Patent Nr. 5,718,919 , "Nanoparticles Containing the R(–) Enantiomer of Ibuprofen"; US-Patent Nr. 5,747,001 , "Aerosols Containing Beclomethasone Nanoparticle Dispersions"; US-Patent Nr. 5,834,025 , "Reduction of Intravenously Administered Nanoparticulate Formulation Induced Adverse Physiological Reactions"; US-Patent Nr. 6,045,829 , "Nanocrystalline Formulations of Human Immunodeficiency Virus (HIV) Protease Inhibitors Using Cellulosic Surface Stabilizers" und US-Patent Nr. 6,068,858 , "Methods of Making Nanocrystalline Formulations of Human Immunodeficiency Virus (HIV) Protease Inhibitors Using Cellulosic Surface Stabilizers". Zusätzlich lehren mehrere veröffentlichte internationale.
  • Anmeldungen die Nützlichkeit von DOSS als primärer oder sekundärer Oberflächenstabilisator für nanopartikuläre Zusammensetzungen. Siehe z. B. WO 98/35666 , "Formulations of Nanoparticle Naproxen Tablets"; WO 00/18374 , "Controlled Release Nanoparticulate Compositions"; WO 96/25918 , "Aerosols Containing Nanoparticulate Dispersions" und WO 00/27363 , "Aerosols Comprising Nanoparticle Drugs".
  • Patente aus dem Stand der Technik lehren auch die Verwendung von DOSS als Trübungspunktmodifizierer für nanopartikuläre Oberflächenstabilisatoren. Siehe z. B. US-Patent Nr. 5,298,262 , "Use of Ionic Cloud Point Modifiers to Prevent Particle Aggregation During Sterilization"; US-Patent Nr. 5,326,552 , "Novel Formulation for Nanoparticulate X-Ray Blood Pool Contrast Agents Using High Molecular Weight Non-ionic Surfactants"; US-Patent Nr. 5,346,702 , "Use of Non-ionic Cloud Point Modifiers to Minimize Nanoparticulate Aggregation During Sterilization"; US-Patent Nr. 5,352,459 , "Use of Purified Surface Modifiers to Prevent Particle Aggregation During Sterilization"; US-Patent Nr. 5,447,710 , "Method for Making Nanoparticulate X-Ray Blood Pool Contrast Agents Using High Molecular Weight Non-ionic Surfactants"; US-Patent Nr. 5,565,188 , "Polyalkylene Block Copolymers as Surface Modifiers for Nanoparticles"; US-Patent Nr. 5,665,330 , "Dual Purpose Diagnostic/Therapeutic Agent having a Tri-Iodinated Benzoyl Group Linked to a Coumarin".
  • Und mehrere Literaturstellen aus dem Stand der Technik lehren die Verwendung von DOSS in nanopartikulären Zusammensetzungen sowohl als Oberflächenstabilisator als auch als Trübungspunktmodifizierer für einen primären Oberflächenstabilisator. Siehe z. B. US-Patent Nr. 5,466,433 , "Polyiodinated Aroyloxy Esters"; US-Patent Nr. 5,472,683 , "Nanoparticle Mixed Carbamic Anhydrides as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging"; US-Patent Nr. 5,500,204 , "Nanoparticulate Diagnostic Dimers as X-Ray Contrast Agents for Blond Pool and Lymphatic System Imaging"; US-Patent Nr. 5,521,218 , "Nanoparticulate Iododipamide Derivatives for Use as X-Ray Contrast Agents"; US-Patent Nr. 5,525,328 , "Nanoparticulate Diagnostic Diatrizoxy Ester X-Ray Contrast Agents for Blond Pool and Lymphatic Systems Imaging"; US-Patent Nr. 5,534,270 , "Method of Preparing X-Ray Contrast Compositions Containing Nanoparticles"; US-Patent Nr. 5,573,749 , "Nanoparticulate Diagnostic Mixed Carboxylic Anhydrides as X-Ray Contrast Agents for Blond Pool and Lymphatic System Imaging"; US-Patent Nr. 5,573,750 , "Diagnostic Imaging X-Ray Contrast Agents"; US-Patent Nr. 5,603,916 , "3,5-Bis[Alkanoyl Amino]-2,4,6-Triiodobenzyl Esters"; US-Patent Nr. 5,643,552 , "Nanoparticulate Diagnostic Mixed Carbonic Anhydrides as X-Ray Contrast Agents for Blond Pool and Lymphatic System Imaging"; US-Patent Nr. 5,668,196 , "3-Amido-Triiodophenyl Esters as X-Ray Contrast Agents" und US-Patent Nr. 5,670,136 , "2,4,6-Triiodo-5-Substituted-Amino-Isophthalate Esters Useful as X-Ray Contrast Agents for Medical Diagnostic Imaging".
  • Das US-Patent Nr. 5,585,108 , "Formulations of Oral Gastrointestinal Therapeutic Agents in Combination with Pharmaceutically Acceptable Clays", beansprucht eine nanopartikuläre Dispersion, die unter anderem ein wasserunlösliches partikuläres Arzneimittel, ein oberflächenaktives Mittel, welches ein polymerer Stabilisator sein kann, wie Hydroxypropylmethylzellulose, einen pharmazeutisch verträglichen Ton und einen sekundären Stabilisator, wie DOSS oder Natriumlaurylsulfat, enthält. Siehe Spalte 7 des Patents. Diese Literaturstelle unterscheidet sich von der vorliegenden Erfindung dahingehend, daß sie auf eine nanopartikuläre Dispersion und nicht auf eine nanopartikuläre Formulierung in Form einer festen Dosis gerichtet ist.
  • Das US-Patent Nr. 5,298,262 , "Use of Ionic Cloud Point Modifiers to Prevent Particle Aggregation During Sterilization", beschreibt die Verwendung von DOSS in einer nanopartikulären Zusammensetzung als ein anionisches oberflächenaktives Mittel, welches beim Erhöhen des Trübungspunkts eines Oberflächenstabilisators von Nutzen ist. Laut dem '262-Patent kann durch Erhöhen des Trübungspunkts des Oberflächenstabilisators einer nanopartikulären Zusammensetzung die Zusammensetzung hitzesterilisiert werden, ohne daß es aufgrund der Aussetzung an erhöhte Temperaturen zu einer Aggregation von Teilchen kommt. Flüssige Zusammensetzungen werden hitzesterilisiert, keine Pulver. Dies geschieht deshalb, weil sterile Produkte aufgrund der Kosten, der Komplexität usw. nicht für die orale Verabreichung hergestellt werden. Somit lehrt dieses Patent nicht die Verwendung von DOSS in einer Formulierung in Form einer festen Dosis zur Steigerung der Redispersion der nanopartikulären Zusammensetzung bei Verabreichung an einen Säuger, wie z. B. einen Menschen oder ein Tier, oder bei Rekonstitution in einer wäßrigen Elektrolytlösung, noch schlägt es sie vor.
  • Schließlich beschreibt das US-Patent Nr. 5,518,738 , "Nanoparticulate NSAID Compositions", eine nanopartikuläre feste Dosis eines NSAID mit einem Film aus Polyvinylpyrrolidon (PVP), hygroskopischem Zucker und Natriumlaurylsulfat, der an die Oberfläche des Arzneimittels adsorbiert ist. in den Beispielen dieses Patents werden feste Filme der nanopartikulären Zusam mensetzung mit verschiedenen Redispergiermitteln hergestellt, einschließlich DOSS. Im Gegensatz zur vorliegenden Erfindung lehrt das '738-Patent, daß ein fester Film eines nanopartikulären Arzneimittels, DOSS und PVP eine extrem schlechte Redispergierbarkeit zeigt. Somit entfernt sich die Lehre dieser Literaturstelle von der vorliegenden Erfindung.
  • Viele der oben aufgelisteten Patente aus dem Stand der Technik lehren auch die Nützlichkeit von polymeren Oberflächenstabilisatoren für nanopartikuläre Zusammensetzungen, wie Hydroxypropylzellulose, Hydroxypropylmethylzellulose und Polyvinylpyrrolidon.
  • Der Stand der Technik lehrt jedoch nicht die Verwendung von synergistischen Kombinationen von polymeren Oberflächenstabilisatoren und DOSS in Zusammensetzungen in Form fester Dosen aus nanopartikulären aktiven Mitteln, noch schlägt er sie vor. Noch lehrt der Stand der Technik, daß solche synergistischen Zusammensetzungen zu einer überlegenen Redispersion der nanopartikulären Zusammensetzung bei Verabreichung an einen Säuger, wie z. B. einen Menschen oder ein Tier, oder bei Rekonstitution in einer wäßrigen Elektrolytlösung führen können, oder deutet dies an.
  • DOSS ist ein anionisches oberflächenaktives Mittel, welches von einer Vielzahl von Quellen kommerziell erhältlich ist, einschließlich Chemax Inc. (Greenville, SC), Finetex Inc. (Elmwood Park, NJ), R. W. Greeff & Co. (Greenwich, CT), Mclntyre Group Ltd. (Chicago, IL), Penta Mfg. Co. (Livingston, NJ), Rhone-Poulenc Inc. Specialty Chemicals Div. (Cranbury, NJ), RTD Chemicals Corp. (Hackettown, NJ), Scher Chemicals Inc. (Clifton, NJ), Spectrum Quality Products Inc. (Gardena, CA), Thornley Co. Inc. (Wilmington, DE) und Van Waters & Rogers (Kirkland, WA). Es hat die chemische Formel C20H37O7S–Na und die folgende Struktur:
    Figure 00040001
  • DOSS ist ein weithin verwendetes Netzmittel und Dispergiermittel. Es ist ein weißer, wachsartiger, plastischer Feststoff, der zu pulverförmigen Gelatinen, Mischgetränken und Kakaos zugegeben wird, damit sie sich schneller und vollständiger in Flüssigkeiten lösen. Es wird auch als Stabilisator in Pharmazeutika, Kaugummis und Dosenmilch verwendet, und es wird zu Shampoos, Badeprodukten und Hautreinigern zugegeben. Obwohl die US-Nahrungs- und Arzneimittelbehörde (FDA) die Menge an DOSS, die in Lebensmittel- und Arzneimittelprodukten verwendet werden kann, begrenzt, beurteilt sie die Verbindung noch immer als "allgemein als sicher anerkannte Verbindung" ("Compound Generally Recognized as Safe" – GRAS). 21 CFR § 172.810.
  • Auf dem Gebiet besteht ein Bedarf nach nanopartikulären Zusammensetzungen in Form einer festen Dosis, die eine überlegene Redispersion der nanopartikulären Zusammensetzung bei Verabreichung an einen Säuger, wie z. B. einen Menschen oder ein Tier, oder bei Rekonstitution in einer wäßrigen Elektrolytlösung zeigen. Die vorliegende Erfindung erfüllt diesen Bedarf.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft die überraschende und unerwartete Erkenntnis, daß nanopartikuläre Zusammensetzungen in Form einer festen Dosis, die wenigstens einen polymeren Oberflächenstabilisator und DOSS umfassen, eine überlegene Redispersion der nanopartikulären Zusammensetzung bei Verabreichung an einen Säuger, wie z. B. einen Menschen oder ein Tier, oder bei Rekonstitution in einer wäßrigen Elektrolytlösung zeigen. Die nanopartikulären Zusammensetzungen in Form einer festen Dosis, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Kapseln, Tabletten, Pillen, Pulvern, Pellets und Granalien, umfassen wenigstens ein schlecht lösliches aktives Mittel, wenigstens einen polymeren Oberflächenstabilisator, der an die Oberfläche des aktiven Mittels adsorbiert ist, und 0,1% bis 20% w/w DOSS.
  • Ein weiterer Aspekt der Erfindung betrifft pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine erfindungsgemäße nanopartikuläre Zusammensetzung in Form einer festen Dosis umfassen. Die pharmazeutische Zusammensetzung umfaßt wenigstens ein schlecht lösliches aktives Mittel, wenigstens einen polymeren Oberflächenstabilisator, der an die Oberfläche des Arzneimittels adsorbiert ist, DOSS und einen pharmazeutisch verträglichen Träger sowie jegliche gewünschten Hilfsstoffe.
  • Diese Erfindung offenbart weiterhin Verfahren zum Herstellen einer nanopartikulären Zusammensetzung mit wenigstens einem polymeren Oberflächenstabilisator, der an die Oberfläche des aktiven Mittels und DOSS adsorbiert ist. Ein solches Verfahren umfaßt das Inkontaktbringen eines schlecht löslichen nanopartikulären aktiven Mittels mit wenigstens einem polymeren Oberflächenstabilisator und DOSS für eine Zeitdauer und unter Bedingungen, die ausreichend sind, um eine Zusammensetzung aus nanopartikulärem aktivem Mittel/Oberflächenstabilisator/DOSS bereitzustellen. Einige oder alle unter den polymeren Oberflächenstabilisatoren und DOSS können entweder vor, während oder nach der Größenreduzierung des aktiven Mittels mit dem aktiven Mittel in Kontakt gebracht werden.
  • Wir beschreiben auch Behandlungsverfahren, welche die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer nanopartikulären Zusammensetzung gemäß der Erfindung an einen Säuger, welcher diese benötigt, umfassen.
  • Sowohl die vorstehende allgemeine Beschreibung als auch die nachfolgende ausführliche Beschreibung sind beispielhaft und erläuternd und sollen eine weitere Erklärung der beanspruchten Erfindung bereitstellen. Weitere Ziele, Vorteile und neue Merkmale ergeben sich für Fachleute auf dem Gebiet aus der nachfolgenden ausführlichen Beschreibung der Erfindung.
  • Nun werden Ausführungsformen der Erfindung ausführlich beschrieben, wobei beispielhaft auf die begleitenden Zeichnungen Bezug genommen wird.
  • 1:Zeigt die Redispersion in einer Elektrolytlösung in % als eine Funktion der Konzentration der Elektrolytlösung für eine sprühgetrocknete nanopartikuläre MAP-Kinaseinhibitor-Zusammensetzung.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft die überraschende und unerwartete Erkenntnis, daß nanopartikuläre Zusammensetzungen in Form einer festen Dosis mit wenigstens einem polymeren Oberflächenstabilisator und DOSS eine drastisch überlegene Redispersion der nanopartikulären Zusammensetzung bei Verabreichung an einen Säuger, wie z. B. einen Menschen oder ein Tier, oder bei Rekonstitution eines trockenen Pulvers, hergestellt aus einer nanopartikulären Zusammensetzung, in einer wäßrigen Elektrolytlösung zeigen. Die Elektrolytkonzentration sollte für physiologische Zustände, wie sie im menschlichen Körper zu finden sind, repräsentativ sein. Repräsentative Elektrolytlösungen können ohne Beschränkung hierauf 0,1, 0,01 oder 0,001 N HCl und/oder 0,1, 0,01 oder 0,001 M NaCl und Kombinationen davon sein. Von diesen Elektrolytlösungen sind 0,01 N HCl, 0,1 M NaCl und Kombinationen davon am meisten repräsentativ für physiologische Zustände im Menschen.
  • Vor der vorliegenden Erfindung waren flüssige Dispersionen und feste Dosierungsformen von nanopartikulären Zusammensetzungen bekannt. Ein häufiges Problem bei nanopartikulären Zusammensetzungen in Form fester Dosen aus dem Stand der Technik bestand darin, daß bei Verabreichung an einen Säuger, wie z. B. einen Menschen oder ein Tier, die nanopartikuläre Zusammensetzung nicht redispergierte und somit die Zusammensetzung in Form einer festen Dosis die Vorteile, die durch Formulieren der Zusammensetzung in nanopartikulärer Form erzielt wurden, verlor. Dies geschieht, weil nanopartikuläre Zusammensetzungen von der kleinen Teilchengröße des aktiven Mittels profitieren; wenn das aktive Mittel bei Verabreichung nicht in die kleinen Teilchengrößen redispergiert, bilden sich "Klumpen" oder Agglomerate von Arzneimittelteilchen. Mit der Bildung solcher Teilchenagglomerate fällt die Bioverfügbarkeit der Zusammensetzung drastisch unter diejenige ab, die bei der Form des Arzneimittels als flüssige Dispersion beobachtet wird.
  • Die meisten Arzneimittel werden in Form einer festen Dosis, wie z. B. als Tablette, Kapsel usw., vermarktet. Dies erfolgt, weil solche Dosierungsformen leicht zu lagern und zu transportieren sind. Zusätzlich lassen sich solche Dosierungsformen leicht vermarkten. Die Compliance bei Patienten ist im Vergleich zu injizierbaren Formen von Arzneimitteln hoch. Es ist somit kritisch, feste Dosierungsformen von nanopartikulären Zusammensetzungen zu entwickeln, die die gleichen Vorteile zeigen, wie sie bei der Form der Zusammensetzungen als flüssige Dispersion beobachtet werden.
  • Es wurde entdeckt, daß nanopartikuläre Zusammensetzungen in Form einer festen Dosis mit wenigstens einem polymeren Oberflächenstabilisator und DOSS eine drastische Redispersion der nanopartikulären Zusammensetzung bei Verabreichung an einen Säuger, wie z. B. einen Menschen oder ein Tier, oder bei Rekonstitution in einer wäßrigen Elektrolytlösung zeigen. DOSS oder polymere Stabilisatoren alleine können keine hochgradig redispergierbaren nanopartikulären Zusammensetzungen in Form fester Dosen erzeugen. In Kombination jedoch zeigen die beiden Verbindungen eine synergistische Wirkung, bei der das aktive Mittel stabilisiert wird, und die zu einer drastischen Redispersion der nanopartikulären Zusammensetzung in Form einer festen Dosis bei Verabreichung an einen Säuger, wie z. B. einen Menschen oder ein Tier, oder bei Rekonstitution in einer wäßrigen Elektrolytlösung führt.
  • Ein weiterer Vorteil der Erfindung besteht darin, daß DOSS vom menschlichen Körper in hohem Maße toleriert wird, im Gegensatz zu anderen Dispergiermitteln, wie SLS, für die der menschliche Körper eine geringe Toleranz besitzt. DOSS kann dauerhaft in hohen Dosen an Menschen verabreicht werden, da die FDA die Verwendung von DOSS als Stuhlweichmacher in Dosen von bis zu 500 mg/Tag für Erwachsene und von bis zu 75 mg/Tag für Kinder im Alter von mehr als sechs Monaten genehmigt hat. Siehe Handbook of Pharmaceutical Excipients, Dritte Auflage, S. 189 (American Pharmaceutical Association, 2000). Die Dosierung von DOSS, die in der vorliegenden Erfindung verwendet wird, liegt unterhalb der Grenzwertmenge, die abführende Wirkungen erzeugt.
  • Die Kombination von DOSS und einem polymeren Oberflächenstabilisator wurde bei einer großen Vielzahl von Arzneimitteln getestet, einschließlich Mitogen-aktiviertem Protein-(MAP-)Kinaseinhibitor, einem Analgetikum und einem Angiogeneseinhibitor. Somit ist das Phänomen der hohen Redispergierbarkeit nicht auf ein spezifisches Arzneimittel oder eine Klasse von Arzneimitteln beschränkt. Das Phänomen ist jedoch auf nanopartikuläre Zusammensetzungen beschränkt, die wenigstens einen polymeren Oberflächenstabilisator und DOSS umfassen. Es wurde herausgefunden, daß weitere Typen von Oberflächenstabilisatoren, die mit DOSS formuliert sind, wie amphiphile Stabilisatoren mit hydrophoben und hydrophilen Enden, keine Zusammensetzungen in Form fester Dosen mit vergleichbaren Redispersionseigenschaften erzeugen.
  • A. Nanopartikuläre Zusammensetzungen
  • Die erfindungsgemäßen nanopartikulären Zusammensetzungen umfassen ein nanopartikuläres aktives Mittel, wie ein Arzneimittel, mit wenigstens einem polymeren Oberflächenstabilisator, der an dessen Oberfläche adsorbiert ist, und DOSS. Die nanopartikulären Zusammenset zungen des aktiven Mittels, die ein nanopartikuläres aktives Mittel und wenigstens ein polymeres oberflächenaktives Mittel umfassen, haben vor der Aufnahme in eine feste Dosierungsform eine effektive mittlere Teilchengröße von weniger als etwa 1 Mikrometer, weniger als etwa 800 nm, weniger als etwa 600 nm, weniger als etwa 400 m und weniger als etwa 200 nm.
  • Bei Verabreichung an einen Säuger, wie z. B. einen Menschen oder ein Tier, oder bei Rekonstitution in einer Elektrolytlösung redispergiert die nanopartikuläre Zusammensetzung in Form einer festen Dosis so, daß 90% der Teilchen des aktiven Mittels eine Teilchengröße von weniger als etwa (1) 5 Mikrometern, wenn die nanopartikuläre Dispersion vor der Aufnahme in eine feste Dosierungsform eine effektive mittlere Teilchengröße von weniger als etwa 1 Mikrometer hat, (2) 4 Mikrometern, wenn die nanopartikuläre Dispersion vor der Aufnahme in eine feste Dosierungsform eine effektive mittlere Teilchengröße von weniger als etwa 800 nm hat, (3) 3 Mikrometern, wenn die nanopartikuläre Dispersion vor der Aufnahme in eine feste Dosierungsform eine effektive mittlere Teilchengröße von weniger als etwa 600 nm hat, (4) 2 Mikrometern, wenn die nanopartikuläre Dispersion vor der Aufnahme in eine feste Dosierungsform eine effektive mittlere Teilchengröße von weniger als etwa 400 nm hat, und (5) 1 Mikrometer, wenn die nanopartikuläre Dispersion vor der Aufnahme in eine feste Dosierungsform eine effektive mittlere Teilchengröße von weniger als etwa 200 nm hat, haben.
  • 1. Arzneimittelteilchen
  • Die erfindungsgemäßen Nanopartikel umfassen ein therapeutisches oder diagnostisches Mittel, insgesamt als ein "Arzneimittel" bezeichnet, welches in wenigstens einem Medium schlecht löslich ist. "Schlecht löslich" bedeutet, daß das Arzneimittel in dem flüssigen Dispersionsmedium eine Löslichkeit von weniger als etwa 10 mg/ml und vorzugsweise von weniger als etwa 1 mg/ml hat. Ein therapeutisches Mittel kann ein pharmazeutisches Mittel, einschließlich biologischer Präparate, wie Proteine, Peptide und Nukleotide, oder ein diagnostisches Mittel, wie z. B. ein Kontrastmittel, einschließlich Röntgenkontrastmittel, sein. Das Arzneimittel liegt vorzugsweise in im wesentlichen reiner Form vor, ist in wenigstens einem flüssigen Medium dispergierbar und liegt entweder als diskrete, kristalline Phase oder als amorphe Phase vor. Die kristalline Phase unterscheidet sich von einer nicht-kristallinen oder amorphen Phase, was aus Präzipitationstechniken, wie beispielsweise den in dem EP-Patent Nr. 275,796 beschriebenen, resultiert.
  • Das Arzneimittel kann aus einer Vielzahl bekannter Klassen von Arzneimitteln ausgewählt werden, einschließlich beispielsweise Proteinen, Peptiden, Nukleotiden, gegen Fettsucht wirkenden Arzneimitteln, Nutrizeutika, Kortikosteroiden, Elastaseinhibitoren, Analgetika, Anti-Pilzmitteln, Onkologie-Therapien, Antiemetika, Analgetika, kardiovaskulären Mitteln, antiinflammatorischen Mitteln, Anthelmintika, Antiarrhythmika, Antibiotika (einschließlich Penicillinen), Antikoagulanzien, Antidepressiva, Antidiabetika, Antiepileptika, Antihistaminika, Antihypertonika, Antimuscarinergika, antimykobakteriellen Mitteln, antineoplastischen Mitteln, Immunsuppressiva, Thyreostatika, antiviralen Mitteln, Tranquilizern (Hypnotika und Neuroleptika), Adstringenzien, Beta-Adrenore zeptor-blockierenden Mitteln, Blutprodukten und Substituten, die Herz-Muskelkraft beeinflussenden Mitteln, Kontrastmitteln, Kortikosteroiden, Hustenmitteln (Expektoranzien und Mukolytika), diagnostischen Mitteln, diagnostischen Abbildungsmitteln, Diuretika, Dopaminergika (Anti-Parkinson-Mitteln), Hämostatika, immunologischen Mitteln, Lipid-regulierenden Mitteln, Muskelrelaxanzien, Parasympathikomimetika, Nebenschilddrüsen-Calcitonin und -Biphosphonaten, Prostaglandinen, Radiopharmazeutika, Sexualhormonen (einschließlich Steroiden), Antiallergika, Stimulanzien und Appetitzüglern, Sympathikomimetika, Schilddrüsenmitteln, Vasodilatatoren und Xanthinen.
  • Die Arzneimittel sind kommerziell erhältlich und/oder können durch auf dem Gebiet bekannte Techniken hergestellt werden.
  • 2. Oberflächenstabilisatoren
  • Polymere Oberflächenstabilisatoren, die hier von Nutzen sind, haften physikalisch an der Oberfläche des nanopartikulären aktiven Mittels an, reagieren jedoch nicht chemisch mit dem Arzneimittel oder miteinander. Einzeln adsorbierte Moleküle des Oberflächenstabilisators sind im wesentlichen frei von intermolekularen Vernetzungen.
  • Der polymere Oberflächenstabilisator ist in einer Menge, die ausreichend ist, um eine effektive mittlere Teilchengröße von weniger als etwa 1 Mikrometer aufrechtzuerhalten, an die Oberfläche des aktiven Mittels adsorbiert. Zwei oder mehrere Oberflächenstabilisatoren können in den Zusammensetzungen und Verfahren der Erfindung verwendet werden.
  • Repräsentative Beispiele geeigneter polymerer Oberflächenstabilisatoren umfassen ohne Beschränkung hierauf Polyvinylpyrrolidon (PVP), Zelluloseether, wie beispielsweise, jedoch ohne Beschränkung hierauf, Hydroxypropylzellulose, Hydroxypropylmethylzellulose, Carboxymethylzellulose, Methylzellulose und Hydroxyethylzellulose, Polysaccharide, wie beispielsweise, jedoch ohne Beschränkung hierauf, Dextrin, Guargummi, Stärke, statistische Copolymere von Vinylacetat und Vinylpyrrolidon, wie Plasdone® S630 (ISP), Kollidone® VA 64 (BASF), Polyvinylalkohol, Copolymere von Vinylacetat und Vinylalkohol.
  • Plasdone® S630 ist ein statistisches Copolymer von Vinylpyrrolidon und Vinylacetat in einem Verhältnis von 60:40. Weitere statistische Copolymere von Vinylpyrrolidon und Vinylacetat können ebenfalls in der Erfindung verwendet werden und haben beispielsweise Verhältnisse von Vinylpyrrolidon zu Vinylacetat von 90:10, 80:20 oder 50:50. Vorzugsweise enthält das statistische Copolymer wenigstens 50% Vinylpyrrolidon.
  • Die Oberflächenstabilisatoren sind kommerziell erhältlich und/oder können durch auf dem Gebiet bekannte Techniken hergestellt werden.
  • 3. Teilchengröße von nanopartikulärem Arzneimittel/Oberflächenstabilisator
  • Wie der Begriff hier verwendet wird, wird die Teilchengröße auf Basis der auf das Gewichtsmittel bezogenen Teilchengröße bestimmt, gemessen durch konventionelle Teilchengrö ßen-Meßtechniken, die Fachleuten auf dem Gebiet gut bekannt sind. Solche Techniken umfassen beispielsweise Sedimentationsfeld-Strömungsfraktionierung, dynamische und statische Lichtstreuung und Tellerzentrifugation.
  • "Eine effektive mittlere Teilchengröße von weniger als etwa 1 Mikrometer" bedeutet, daß wenigstens 90% der Teilchen des aktiven Mittels eine Teilchengröße von weniger als etwa 1 Mikrometer haben, gemessen durch die obigen Techniken. In anderen Ausführungsformen haben die nanopartikulären Zusammensetzungen des aktiven Mittels, umfassend ein nanopartikuläres aktives Mittel und wenigstens ein polymeres oberflächenaktives Mittel, vor der Aufnahme in eine feste Dosierungsform eine effektive mittlere Teilchengröße von weniger als etwa 800 nm, weniger als etwa 600 nm, weniger als etwa 400 nm und weniger als etwa 200 nm.
  • Bei Verabreichung an einen Säuger, wie z. B. einen Menschen oder ein Tier, oder bei Rekonstitution in einer Elektrolytlösung redispergiert die nanopartikuläre Zusammensetzung in Form einer festen Dosis so, daß 90% der Teilchen des aktiven Mittels eine Teilchengröße von weniger als etwa (1) 5 Mikrometern, wenn die nanopartikuläre Dispersion vor der Aufnahme in eine feste Dosierungsform eine effektive mittlere Teilchengröße von weniger als etwa 1 Mikrometer hat, (2) 4 Mikrometern, wenn die nanopartikuläre Dispersion vor der Aufnahme in eine feste Dosierungsform eine effektive mittlere Teilchengröße von weniger als etwa 800 nm hat, (3) 3 Mikrometern, wenn die nanopartikuläre Dispersion vor der Aufnahme in eine feste Dosierungsform eine effektive mittlere Teilchengröße von weniger als etwa 600 nm hat, (4) 2 Mikrometern, wenn die nanopartikuläre Dispersion vor der Aufnahme in eine feste Dosierungsform eine effektive mittlere Teilchengröße von weniger als etwa 400 nm hat, und (5) 1 Mikrometer, wenn die nanokristalline Dispersion vor der Aufnahme in eine feste Dosierungsform eine effektive mittlere Teilchengröße von weniger als etwa 200 nm hat, haben.
  • 4. Weitere pharmazeutische Hilfsstoffe
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen gemäß der Erfindung können auch ein oder mehrere Bindemittel, Füllmittel, Schmiermittel, Suspendiermittel, Süßungsmittel, Geschmacksstoffe, Konservierungsstoffe, Puffer, Netzmittel, Sprengmittel, Schaummittel und weitere Hilfsstoffe umfassen. Solche Hilfsstoffe sind auf dem Gebiet bekannt.
  • Beispiele von Füllmitteln sind Lactosemonohydrat, wasserfreie Lactose und verschiedene Stärken, Beispiele von Bindemitteln sind verschiedene Zellulosen und vernetztes Polyvinylpyrrolidon, mikrokristalline Zellulose, wie Avicel® PH101 und Avicel® PH102, mikrokristalline Zellulose und verkieselte mikrokristalline Zellulose (SMCC).
  • Geeignete Schmiermittel, einschließlich Mitteln, die auf die Fließfähigkeit des zu komprimierenden Pulvers wirken, sind kolloidales Siliciumdioxid, wie Aerosil® 200, Talk, Stearinsäure, Magnesiumstearat, Calciumstearat und Silicagel.
  • Beispiele von Süßungsmitteln sind jegliche natürliche oder künstliche Süßungsmittel, wie z. B. Saccharose, Xylitol, Natriumsaccharin, Cyclamat, Aspartam und Acesulfam K. Beispiele von Geschmacksstoffen sind Magnasweet® (Marke von MAFCO), Bubble-Gum-Geschmack und Fruchtaromen und dergleichen.
  • Beispiele von Konservierungsmitteln sind Kaliumsorbat, Methylparaben, Propylparaben, Benzoesäure und deren Salze, weitere Ester von Parahydroxybenzoesäure, wie Butylparaben, Alkohole, wie Ethyl- oder Benzylalkohol, phenolische Verbindungen, wie Phenol, oder quaternäre Verbindungen, wie Benzalkoniumchlorid.
  • Geeignete Verdünnungsmittel umfassen pharmazeutisch verträgliche inerte Füllmittel, wie mikrokristalline Zellulose, Lactose, zweibasiges Calciumphosphat, Saccharide und/oder Gemische von irgendwelchen der vorgenannten. Beispiele von Verdünnungsmitteln umfassen mikrokristalline Zellulose, wie Avicel® PH101 und Avicel® PH102, Lactose, wie Lactosemonohydrat, wasserfreie Lactose und Pharmatose® DCL21, zweibasiges Calciumphosphat, wie Emcompress®, Mannitol, Stärke, Sorbitol, Saccharose und Glucose.
  • Geeignete Sprengmittel umfassen Getreidestärke, Kartoffelstärke, Maisstärke und modifizierte Stärken, Croscarmellosenatrium, Crospovidon, Natriumstärkeglycolat und Gemische davon.
  • Beispiele von Schaummitteln sind schaumbildende Paare, wie eine organische Säure und ein Carbonat oder Bicarbonat. Geeignete organische Säuren umfassen beispielsweise Zitronen-, Wein-, Äpfel-, Fumar-, Adipin-, Bernstein- und Alginsäure und Anhydride und Säuresalze. Geeignete Carbonate und Bicarbonate umfassen beispielsweise Natriumcarbonat, Natriumbicarbonat, Kaliumcarbonat, Kaliumbicarbonat, Magnesiumcarbonat, Natriumglycincarbonat, L-Lysincarbonat und Arginincarbonat. Alternativ kann auch nur die Säurekomponente des schaumbildenden Paares vorliegen.
  • 5. Konzentration von nanopartikulärem Arzneimittel, Oberflächenstabilisator und DOSS
  • Die relative Menge an Arzneimittel, einem oder mehreren polymeren Oberflächenstabilisatoren und DOSS kann weit variieren. Die optimale Menge der polymeren Oberflächenstabilisatoren kann beispielsweise von dem bestimmten ausgewählten Arzneimittel, dem äquivalenten Hydrophile-lipophile-Gleichgewicht (HLB) des Arzneimittels, dem Schmelzpunkt, dem Trübungspunkt und der Wasserlöslichkeit des polymeren Oberflächenstabilisators sowie der Oberflächenspannung von wäßrigen Lösungen des Stabilisators usw. abhängig sein.
  • Die Konzentration des einen oder der mehreren polymeren Oberflächenstabilisatoren kann von etwa 0,01 bis etwa 90 Gewichts-%, von etwa 1 bis etwa 75 Gewichts-%, von etwa 10 bis etwa 60 Gewichts-% oder von etwa 10 bis etwa 55 Gewichts-%, basierend auf dem gesamten kombinierten Trockengewicht der Arzneimittelsubstanz und des Oberflächenstabilisators, nicht eingeschlossen weitere Hilfsstoffe, variieren.
  • Die Konzentration des Arzneimittels kann von etwa 99,8 Gewichts-% bis etwa 0,1 Gewichts-%, von etwa 80 Gewichts-% bis etwa 5,0 Gewichts-% oder von etwa 50 Gewichts-% bis etwa 10 Gewichts-%, basierend auf dem gesamten kombinierten Trockengewicht des Arzneimittels und des polymeren Oberflächenstabilisators, nicht eingeschlossen weitere Hilfsstoffe, variieren.
  • Die Konzentration von DOSS kann von etwa 0,1 bis etwa 20% und von etwa 1 bis etwa 10%, basierend auf dem gesamten Trockengewicht von Arzneimittel, Oberflächenstabilisator und DOSS, nicht eingeschlossen weitere Hilfsstoffe, variieren.
  • B. Verfahren zum Herstellen nanopartikulärer Formulierungen
  • Die nanopartikulären Arzneimittelzusammensetzungen können beispielsweise unter Verwendung von Mahl- oder Präzipitationstechniken hergestellt werden. Beispielhafte Verfahren zum Herstellen von nanopartikulären Zusammensetzungen sind in dem '684-Patent beschrieben.
  • 1. Mahlen unter Erhalt von nanopartikulären Arzneimitteldispersionen
  • Das Mahlen von wäßrigen Arzneimitteldispersionen unter Erhalt einer nanopartikulären Dispersion umfaßt das Dispergieren schlecht löslicher Arzneimittelteilchen in einem flüssigen Dispersionsmedium, gefolgt von der Anwendung mechanischer Mittel in der Gegenwart von mahlenden Medien, um die Teilchengröße des Arzneimittels auf die gewünschte effektive mittlere Teilchengröße zu reduzieren. Die Arzneimittelteilchen können in der Gegenwart von wenigstens einem polymeren Oberflächenstabilisator und/oder DOSS in der Größe reduziert werden. Alternativ können die Arzneimittelteilchen nach dem Zerkleinern mit einem oder mehreren polymeren Oberflächenstabilisatoren und/oder DOSS in Kontakt gebracht werden. Weitere Verbindungen, wie ein Verdünnungsmittel, können während des Vorgangs der Größenreduzierung zu der Zusammensetzung aus Arzneimittel/Oberflächenstabilisator zugegeben werden. Dispersionen können kontinuierlich oder in einem chargenweisen Modus hergestellt werden. Die resultierende nanopartikuläre Arzneimitteldispersion kann in Formulierungen in Form fester Dosen, wie z. B. Formulierungen mit kontrollierter Dosisfreisetzung, schnell schmelzenden Formulierungen in Form fester Dosen, Aerosolformulierungen, Tabletten, Kapseln usw., verwendet werden.
  • 2. Präzipitation unter Erhalt von nanopartikulären Arzneimittelzusammensetzungen
  • Ein weiteres Verfahren zum Bilden der gewünschten nanopartikulären Zusammensetzung erfolgt durch Mikropräzipitation. Dies ist ein Verfahren zum Herstellen stabiler Dispersionen schlecht löslicher Arzneimittel in der Gegenwart eines oder mehrerer polymerer Oberflächenstabilisatoren und eines oder mehrerer die Kolloidstabilität verstärkender oberflächenaktiver Mittel frei von jeglicher Spur toxischer Lösungsmittel oder gelöster Schwermetallverunreinigungen. Ein solches Verfahren umfaßt beispielsweise folgendes:(1) Lösen des schlecht wasserlöslichen Arzneimittels in einem geeigneten Lösungsmittel, (2) Zugeben der Formulierung aus Stufe (1) zu einer Lösung, die wenigstens einen polymeren Oberflächenstabilisator und DOSS umfaßt, unter Bildung einer Lösung und (3) Präzipitieren der Formulierung aus Stufe (2) unter Verwendung eines geeigneten Nichtlösungsmittels. Das Verfahren kann durch Entfernen jegliches gebildeten Salzes, falls vorhanden, mittels Dialyse oder Diafiltration und Konzentrieren der Dispersion durch konventionelle Mittel durchgeführt werden. Die resultierende nanopartikuläre Arzneimitteldispersion kann getrocknet und in einer Zusammensetzung in Form einer festen Dosis verwendet werden.
  • 3. Verfahren zum Trocknen von nanopartikulären Dispersionen
  • Die nanopartikuläre flüssige Dispersion, gebildet entweder durch Mahlen oder durch Präzipitation, kann vor dem Formulieren der Zusammensetzung in eine feste Dosierungsform zur Verabreichung getrocknet werden.
  • Pulver, die nanopartikuläres Arzneimittel umfassen, können durch Sprühtrocknen wäßriger Dispersionen eines nanopartikulären Arzneimittels, polymerem Oberflächenstabilisator und DOSS unter Bildung eines trockenen Pulvers, bestehend aus aggregierten Nanopartikeln von Arzneimittel/polymerem Oberflächenstabilisator/DOSS, hergestellt werden. Alternativ kann die wäßrige Dispersion von Arzneimittel, polymerem Oberflächenstabilisator und DOSS ein gelöstes Verdünnungsmittel, wie Lactose oder Mannitol, enthalten, welches beim Sprühtrocknen Verdünnungsmittelteilchen bildet, von denen jedes wenigstens ein darin eingebettetes Nanopartikel in Kombination mit einem polymeren Oberflächenstabilisator und DOSS enthält.
  • Nanopartikuläre Arzneimitteldispersionen können auch unter Erhalt von Pulvern, die für die Formulierung in feste Dosierungsformen geeignet sind, gefriergetrocknet werden. Solche Pulver umfassen aggregierte nanopartikuläre Arzneimittelteilchen mit einem polymeren Oberflächenstabilisator und DOSS. Gefriergetrocknete Pulver können auch durch Gefriertrocknen wäßriger Dispersionen von Arzneimittel, polymerem Oberflächenstabilisator und DOSS erhalten werden, die zusätzlich ein gelöstes Verdünnungsmittel, wie Lactose oder Mannitol, enthalten. In diesen Fällen bestehen die gefriergetrockneten Pulver aus Teilchen von Verdünnungsmittel, von denen jedes wenigstens ein darin eingebettetes Arzneimittel-Nanopartikel in Kombination mit einem polymeren Oberflächenstabilisator und DOSS enthält.
  • Weitere bekannte Verfahren zum Verarbeiten flüssiger Dispersionen, die in der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, umfassen Granulieren, einschließlich, jedoch ohne Beschränkung hierauf, Granulieren mit hoher Scherkraft, Fließbettgranulieren, Roto-Granulieren und Schmelzgranulieren. Zusätzliche Verfahren, wie Sprühbeschichtung und Kugelbildung durch Extrusion, können ebenfalls verwendet werden. Jedes weitere konventionelle Verfahren zum Trocknen oder anderweitigen Verarbeiten einer flüssigen Dispersion kann ebenfalls in der Erfindung verwendet werden.
  • C. Verfahren zum Verwenden nanopartikulärer Arzneimittelformulierungen, die einen oder mehrere polymere Oberflächenstabilisatoren und DOSS umfassen
  • Die nanopartikulären Zusammensetzungen in Form fester Dosen gemäß der vorliegenden Erfindung können in jeder pharmazeutisch verträglichen Weise, wie z. B. oral, rektal, pulmonal, intravaginal, lokal (Pulver, Salben oder Drops), bukkal oder als Nasenspray, an Menschen und Tiere verabreicht werden. Feste Dosierungsformen für die orale Verabreichung umfassen Kapseln, Tabletten, Pillen, Pulver, Pellets und Granalien. In solchen festen Dosierungsformen ist das nanopartikuläre Arzneimittel mit wenigstens einem der folgenden gemischt:(a) einem oder mehreren inerten Hilfsstoffen (oder Trägern), wie Natriumcitrat oder Dicalciumphosphat, (b) Füllmitteln oder Streckmitteln, wie Stärken, Lactose, Saccharose, Glucose, Mannitol und Kieselsäure, (c) Bindemitteln, wie Carboxymethylzellulose, Alignaten, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, Saccharose und Akaziengummi, (d) Feuchthaltemitteln, wie Glycerol, (e) Sprengmitteln, wie Agar-Agar, Calciumcarbonat, Kartoffel- oder Tapiokastärke, Alginsäure, bestimmten komplexen Silicaten und Natriumcarbonat, (f) Lösungsverzögerern, wie Paraffin, (g) Absorptionsbeschleunigern, wie quaternären Ammoniumverbindungen, (h) Netzmitteln, wie Cetylalkohol und Glycerylmonostearat, (i) Adsorptionsmitteln, wie Kaolin und Bentonit, und (j) Schmiermitteln, wie Talk, Calciumstearat, Magnesiumstearat, festen Polyethylenglycolen, Natriumlaurylsulfat oder Gemischen davon. Für Kapseln, Tabletten und Pillen können die Dosierungsformen auch Puffermittel umfassen.
  • Die tatsächlichen Dosierungslevel des Arzneimittels in den nanopartikulären Zusammensetzungen der Erfindung können so variiert werden, daß sie eine Menge an aktivem Inhaltsstoff erzielen, welche wirksam ist, um eine gewünschte therapeutische Reaktion für eine bestimmte Zusammensetzung und ein bestimmtes Verabreichungsverfahren zu erzielen. Das ausgewählte Dosierungslevel ist daher abhängig von der gewünschten therapeutischen Wirkung, dem Verabreichungsweg, der Wirksamkeit des Arzneimittels, der gewünschten Behandlungsdauer und anderen Faktoren.
  • Die nachfolgenden Beispiele werden angegeben, um die vorliegende Erfindung zu veranschaulichen. Es versteht sich jedoch, daß die Erfindung nicht auf die spezifischen Bedingungen oder Einzelheiten, die in diesen Beispielen beschrieben werden, beschränkt sein soll. In der gesamten Beschreibung sind alle Verweise auf ein öffentlich verfügbares Dokument, einschließlich eines US-Patents, speziell durch Bezugnahme aufgenommen.
  • Beispiel 1
  • Der Zweck dieses Beispiels bestand darin, die Redispersionseigenschaften verschiedener nanopartikulärer Ketoprofenzusammensetzungen in Form einer festen Dosis, in denen DOSS nach dem Mahlen und Sprühtrocknen (statt während des Mahlprozesses) zu einer nanopartikulä ren Dispersion zugegeben wird, zu vergleichen. Ketoprofen, auch bekannt als m-Benzoylhydratopinsäure, ist ein nicht-steroidales antiinflammatorisches Analgetikum.
  • Eine nanopartikuläre Ketoprofendispersion wurde hergestellt, die 15% Ketoprofen, 1,5% PVP K29/32 und 0,075% SLS enthielt. Die Dispersion wurde unter Verwendung einer Dyno®-Mühle (Typ:KDL, Hst.: Willy A. Bachofen AG, Basel, Schweiz), ausgestattet mit einer 150 cm3 großen Ansatzkammer, unter Verwendung von 500 μm Mahlmedium des Typs Polymill500® für 2 h bei 10°C hergestellt.
  • Die nanopartikuläre Ketoprofendispersion (Ketoprofen-NCD) wurde dann mit verschiedenen Hilfsstoffen, wie in Tabelle 1 gezeigt, unter Verwendung eines Büchi-Mini-Sprühtrockners B-191 (Büchi Schweiz) sprühgetrocknet. Nach dem Sprühtrocknen wurden die Redispersionseigenschaften jedes sprühgetrockneten Ketoprofenpulvers durch Messen der Teilchengröße von Ketoprofen nach Redispersion und Verdünnung mit gesättigter Ketoprofenlösung, ohne Ultraschallbehandlung und nach 1 Minute Ultraschallbehandlung getestet. Die Teilchengröße wurde unter Verwendung einer Horiba LA910-Teilchengrößen-Meßeinrichtung gemessen. Die Ergebnisse der Redispersionstests sind ebenfalls in Tabelle 1 unten gezeigt.
    TABELLE 1 Redispersionsvergleich von sprühgetrocknetem Pulver von nanopartikulärem Ketoprofen
    Zusammensetzung Redispergierte Teilchengröße (nm) (keine Ultraschallbehandlung/1 Min. Ultraschallbehandlung)
    Mischungsverhältnis Mittelwert D90* % unter 1000 nm
    A keine Additive 3801/3725 7697/7152 12,8/12,8
    B Arzneimittel:Mannitol 1:1,2 6836/4050 15415/11173 41,8/52,2
    C Arzneimittel:Mannitol:DOSS 1:1,2:0,08 1860/1055 8785/453 84,6/90,1
    D Arzneimittel:Maltrin150** 1:1,2 20665/6104 38879/14479 9,2/26,6
    E Arzrieimittel:Mannitol:DOSS 1:0,6:0,08 17149/2737 72756/10229 55,4/75,0
    F Arzneimittel:Xylitol 1:1 11241/5277 43502/12536 65,0/67,8
    G Arzneimittel:Xylitol:DOSS 1:1:0,08 1936/501 390/269 90,2/95,6
    H Arzneimittel:Mannitol:DOSS 1:1:0,08 4069/1944 15113/8313 72,6/80,0
    I Arzneimittel:Xylitol:DOSS 1:1:0,02 11469/2168 42333/7702 64,1/75,2
    J Arzneimittel:Mannitol:DOSS 1:1:0,08 2963/2004 10800/8011 72,2/77,5
    K Arzneimittel:Xylitol:DOSS 1:0,75:0,08 654/332 273/251 95,0/98,2
    • * 90% der Teilchen liegen unterhalb dieser Größe
    • ** Maltodextrin
  • Die Ergebnisse zeigen auf drastische Weise die Wirkung, die DOSS auf die Redispergierbarkeit der sprühgetrockneten nanopartikulären Ketoprofenzusammensetzung hat. Nach der Redispersion hatten weniger als 13% der Ketoprofenteilchen von Zusammensetzung A, die keinerlei Additive enthielt (d. h. nur sprühgetrocknete Ketoprofen-NCD), eine Teilchengröße von weniger als einem Mikrometer. In ähnlicher Weise hatten nach der Redispersion weniger als 52,2% (nach Ultraschallbehandlung) der Ketoprofenteilchen von Zusammensetzung B, die nur Mannitol als Additiv enthielt, eine Teilchengröße von weniger als einem Mikrometer. Im Gegensatz dazu hatten nach der Redispersion 90,1% (nach Ultraschallbehandlung) der Ketoprofenteilchen von Zusammensetzung C, die Mannitol und DOSS als Additive enthielt, eine Teilchengröße von weniger als einem Mikrometer. Somit führte DOSS zu einer 75%-igen Steigerung der Anzahl an Teilchen, die nach der Redispersion eine Teilchengröße von weniger als 1 Mikrometer hatten.
  • Dies ist signifikant, da kleinere Arzneimittelteilchen zu einer größeren Bioverfügbarkeit des Arzneimittels führen.
  • Die Menge an DOSS im Verhältnis zu anderen Hilfsstoffen beeinflußt auch die Redispersionseigenschaften der nanopartikulären Arzneimittelzusammensetzung in Form einer festen Dosis. Somit kann durch Variieren der Menge an DOSS und anderen Hilfsstoffen die Redispersion einer nanopartikulären Zusammensetzung in Form einer festen Dosis optimiert werden. Beispielsweise zeigte Zusammensetzung C, die ein Verhältnis von Arzneimittel:Mannitol:DOSS von 1:1,2:0,08 hatte, daß 90,1% der Ketoprofenteilchen (nach Ultraschallbehandlung) nach der Redispersion eine Teilchengröße von weniger als 1 Mikrometer hatten. Zusammensetzung E, die ein Verhältnis von Arzneimittel:Mannitol:DOSS von 1:0,6:0,08 enthielt, zeigte jedoch, daß 75,0% der Ketoprofenteilchen (nach Ultraschallbehandlung) nach der Redispersion eine Teilchengröße von weniger als 1 Mikrometer hatten; die Zusammensetzungen H und J, die ein Verhältnis von Arzneimittel:Mannitol:DOSS von 1:1:0,08 aufwiesen, zeigten, daß 80,0% bzw. 77,5% der Ketoprofenteilchen (nach Ultraschallbehandlung) nach der Redispersion eine Teilchengröße von weniger als 1 Mikrometer hatten.
  • Ähnliche Ergebnisse wurden mit anderen sprühgetrockneten Hilfsstoffen als Mannitol erzielt. Beispielsweise zeigte Zusammensetzung F, die ein Verhältnis von Arzneimittel:Xylitol von 1:1 aufwies, daß 67,8% der Ketoprofenteilchen (nach Ultraschallbehandlung) nach der Redispersion eine Teilchengröße von weniger als 1 Mikrometer hatten. Im Gegensatz dazu zeigten die Zusammensetzungen G und K, die ein Verhältnis von Arzneimittel:Xylitol:DOSS von 1:1: 0,08 bzw. 1:0,75:0,08 aufwiesen, daß 95,6% bzw. 98,2% der Ketoprofenteilchen (nach Ultraschallbehandlung) nach der Redispersion eine Teilchengröße von weniger als 1 Mikrometer hatten. Dies ist eine Steigerung um 41% (Zusammensetzung G) und 45% gegenüber den Ergebnissen, die mit Zusammensetzung F, ohne DOSS, erhalten wurden.
  • Dieses Beispiel demonstriert die Wirksamkeit der Zugabe von DOSS unter Bildung einer hochgradig redispergierbaren nanopartikulären Zusammensetzung in Form einer festen Dosis, wenn DOSS nach dem Mahlen, jedoch vor dem Sprühtrocknen der nanopartikulären Dispersion zugegeben wird. Weitere Beispiele demonstrieren die Zugabe von DOSS zu der nanopartikulären Dispersion während des Mahlens. Somit ist der Zeitpunkt der Zugabe von DOSS während der Herstellung der pharmazeutischen Zusammensetzung für das Ziel, eine hochgradig redispergierbare Zusammensetzung zu erhalten, nicht kritisch.
  • Beispiel 2
  • Der Zweck dieses Beispiels bestand darin, die Redispersionseigenschaften einer nanopartikulären Ketoprofenzusammensetzung in Form einer festen Dosis, die DOSS und einen polymeren Stabilisator umfaßt, in einer Elektrolytlösung zu beurteilen. Dieses Beispiel unterscheidet sich von Beispiel 1 dahingehend, daß DOSS während des Mahlens direkt zu der nanopartikulären Dispersion (NCD) zugegeben wird, gefolgt von der Herstellung einer Zusammensetzung in Form einer festen Dosis.
  • Eine nanopartikuläre Ketoprofendispersion, bestehend aus 5% Ketoprofen, 1% PVP K29/32 und 0,2% DOSS, wurde hergestellt. Die Dispersion wurde unter Verwendung einer Dyno®-Mühle (Typ:KDL, Hst.: Willy A. Bachofen AG, Basel, Schweiz), ausgestattet mit einer 150 cm3 großen Ansatzkammer, unter Verwendung von 500 μm Mahlmedium des Typs Polymill500® für 2 h bei 10°C hergestellt.
  • Die nanopartikuläre Ketoprofendispersion (Ketoprofen-NCD) wurde dann mit Mannitol mit einem Verhältnis von Arzneimittel zu Mannitol von 1:1 und unter Verwendung eines Büchi-Mini-Sprühtrockners B-191 (Büchi Schweiz) sprühgetrocknet. Die Redispersionseigenschaften des sprühgetrockneten Ketoprofens in Wasser sind unten in Tabelle 2 gezeigt.
    TABELLE 2 Redispersionseigenschaften von sprühgetrockneter Ketoprofen-NCD, enthaltend DOSS, in Wasser
    Zeit (Tage) Mittelwert (keine Ultraschallbehandlung Mittelwert (1 Min. Ultraschallbehandlung D50 (1 Min. Ultraschallbehandlung D50 (keine Ultraschallbehandlung) D50 (1 Min. Ultraschallbehandlung) D50 (keine Ultraschallbehandlung)
    0 118 121 105 107 192 198
    1 152 163 144 155 219 233
    • Alle Messungen in Nanometern (nm).
  • Die Ergebnisse des Redispersionstests zeigen die ausgezeichnete Redispersion der sprühgetrockneten nanopartikulären Ketoprofenzusammensetzung, die DOSS umfaßt.
  • Die Redispersionseigenschaften derselben sprühgetrockneten Ketoprofenzusammensetzung wurden dann in Elektrolytlösungen getestet, welche die Bedingungen nachahmen, die im menschlichen Gastrointestinaltrakt zu finden sind. Die Ergebnisse dieser Tests sind in Tabelle 3 unten gezeigt.
    TABELLE 3 Redispersionseigenschaften von sprühgetrockneter Ketoprofen-NCD, die DOSS umfaßt, in einer Elektrolytlösung
    Elektrolytkonz. (M) Typ keine Ultraschallbeh. Mittelwert keine Ultraschallbeh. kleiner %-setz keine Ultraschallbeh. großer %-satz 1 Min. Ultraschallbeh. Mittelwert 1 Min. Ultraschallbeh. kleiner %-satz keine Ultraschallbeh. großer %-satz
    0 – 172 100 0 182 100 0
    0,001 HCl 535 97 3 166 100 0
    0,01 HCl 176 100 0 188 100 0
    0,1 HCl 17756 2 98 5908 8 92
    0,001 NaCl 178 100 0 191 100 0
    0,01 NaCl 151 100 0 163 100 0
    0,1 NaCl 186 100 0 204 100 0
    • Alle Teilchengrößen in Nanometern (nm).
  • "Kleine" Teilchen sind definiert als diejenigen unterhalb von 1 Mikrometer (1000 nm), und "große" Teilchen sind diejenigen oberhalb von 1 Mikrometer. Elektrolytkonzentrationen von 0,001 HCl, 0,01 HCl und 0,1 HCl entsprechen pH 3, pH 2 bzw. pH 1. Im Magen liegt der pH-Wert im Bereich von etwas weniger als 2 (typischerweise jedoch größer als 1) bis zu 4 oder 5. Im Dünndarm kann der pH-Wert im Bereich von 4 bis 6 liegen, und im Darm kann er im Bereich von 6 bis 8 liegen. Somit simuliert eine Konzentration von 0,01 N HCl die im Magen anzutreffenden typischen sauren Bedingungen. 0,1 M NaCl simuliert die Elektrolytkonzentration, die im ganzen Körper, einschließlich des Darms, zu finden ist.
  • Die Ergebnisse zeigen, daß unter sauren bis neutralen pH-Bedingungen die nanopartikuläre Ketoprofenzusammensetzung in Form einer festen Dosis ausgezeichnete Redispersionseigenschaften zeigte, wobei 100% der nanopartikulären Teilchen eine redispergierte Teilchengröße von weniger als 1 Mikrometer hatten. Zusätzlich zeigte die nanopartikuläre Ketoprofenzusammensetzung in Form einer festen Dosis unter allen mit Ausnahme der sauersten Bedingungen von 0,1 M HCl (die typischerweise nicht repräsentativ für den pH-Wert im menschlichen Magen sind) ausgezeichnete Redispersionseigenschaften, wobei nahezu 100% der nanopartikulären Teilchen eine redispergierte Teilchengröße von weniger als 1 Mikrometer hatten.
  • Beispiel 3
  • Der Zweck dieses Beispiels bestand darin, die Redispersionseigenschaften einer nanopartikulären MAP-Kinaseinhibitor-Zusammensetzung, umfassend DOSS und einen polymeren Stabilisator, in Elektrolytlösungen zu beurteilen.
  • 5% (w/w) Verbindung A, ein MAP-Kinaseinhibitor, 1% Plasdone® S630 und 0,2% DOSS wurden unter Verwendung einer Dyno®-Mühle (Typ:KDL, Hst.: Willy A. Bachofen AG, Basel, Schweiz), ausgestattet mit einer 150 cm3 großen Ansatzkammer, unter Verwendung von 500 μm Mahlmedium des Typs Polymill500® für 3 h bei 10°C gemahlen.
  • Die nanopartikuläre MAP-Kinaseinhibitor-Dispersion (NCD) wurde dann bei einem Verhältnis von Arzneimittel zu Mannitol von 1:1 unter Verwendung eines Büchi-Mini-Sprühtrockners 6-191 (Büchi Schweiz) sprühgetrocknet. Die Redispersionseigenschaften des sprühgetrockneten MAP-Kinaseinhibitors in Elektrolytlösungen sind in Tabelle 4 unten und in 1 gezeigt. Eine Horiba LA910-Teilchengrößen-Meßeinrichtung wurde verwendet, um die Teilchengröße zu messen. "Kleine" Teilchen wurden als diejenigen unterhalb 1 Mikrometer definiert, und "große" Teilchen wurden als die jenigen oberhalb 1 Mikrometer definiert.
    TABELLE 4 Redispersionseigenschaften einer sprühgetrockneten MAP-Kinaseinhibitor-NCD, umfassend DOSS und einen polymeren Stabilisator, in einer Elektrolytlösung
    Elektrolytkonz. (M) Typ keine Ultraschallbeh. Mittelwert keine Ultraschallbeh. kleiner %-satz keine Ultraschallbeh. großer %-satz 1 Min. Ultraschallbeh. Mittelwert 1 Min. Ultraschallbeh. kleiner %-satz keine Ultraschallbeh. großer %-satz
    0 – 99 100 0 99 100 0
    0,001 HCl 100 100 0 100 100 0
    0,01 HCl 105 100 0 106 100 0
    0,1 HCl 4708 23 77 1901 52 48
    0,001 NaCl 103 100 0 103 100 0
    0,01 NaCl 101 100 0 101 100 0
    0,1 NaCl 105 100 0 105 100 0
    • Alle Teilchengrößen in Nanometern (nm).
  • Die Ergebnisse zeigen, daß die nanopartikuläre MAP-Kinaseinhibitor-Zusammensetzung in Form einer festen Dosis, umfassend DOSS und einen polymeren Stabilisator, in allen getesteten Elektrolytmedien, die für Bedingungen in vivo repräsentativ sind, eine ausgezeichnete Redispersion zeigte. Selbst bei einer höheren Säurekonzentration von 0,1 N HCl zeigte die Zusammensetzung, daß über 50% der Arzneimittelteilchen der Zusammensetzung nach 1 Minute Ultraschallbehandlung eine kleine Teilchengröße hatten.
  • Beispiel 4
  • Der Zweck dieses Beispiels bestand darin, die Redispersionseigenschaften einer nanopartikulären Angiogeneseinhibitor-Zusammensetzung in Form einer festen Dosis, umfassend DOSS und einen polymeren Stabilisator, die mit verschiedenen Hilfsstoffen sprühgranuliert wurde, in Wasser und in Elektrolytlösungen zu beurteilen.
  • Nanokristalline Dispersionen (NCD) eines Angiogeneseinhibitors, Verbindung C, wurden durch Mahlen der Inhaltsstoffe, die für jede Zusammensetzung in Tabelle 7 gezeigt sind, hergestellt. Die Proben A und B wurden auf einer Netzch-Mühle (Netzsch Inc., Exton, PA), die eine LMZ 2L-Kammer aufweist, für 11 h gemahlen. Es wurden 500 Mikrometer PolyMill-Medium verwendet. Die Verarbeitungstemperaturen lagen im Bereich von 11,6°C bis 27,4°C. Die Proben C-E wurden auf einer Dyno®-Mühle, die eine 150 cm3 große Kammer aufweist, bei einer Temperatur von 10°C für 3 Stunden und ebenfalls unter Verwendung von 500 Mikrometern PolyMill-Medium gemahlen.
  • Nach dem Mahlen wurden die in Tabelle 5 aufgelisteten Additive zu der nanopartikulären Dispersion zugegeben, bis sie gelöst waren, gefolgt von Sprühen der Dispersion über einen fluidisierten Mannitolhilfsstoff, ebenfalls in Tabelle 5 angegeben, unter Bildung einer Zusammensetzung in Form einer festen Dosis. Ein Glatt GPCG-1-Fließbettprozessor (Glatt Air Technologies, Inc., Ramsey, NJ) wurde für dieses Verfahren verwendet.
    TABELLE 5 Sprühgranulierte nanopartikuläre Angiogeneseinhibitor-Zusammensetzungen
    Probe Mischungsverhältnis Teilchengroße der nanokristallinen Dispersion (nm) Additive Fluidisiertes Mannitol
    A 15% Arzneimittel + 3,75% PVP K29/32 und 0,15% SLS Mittelwert 105 nm, D90 167 nm Arzneimittel:Mannitol Verhältnis 1:0,75 Pearlitol® SD200
    B 15% Arzneimittel + 3,75% PVP K29/32 und 0,15% SLS Mittelwert 105 nm, D90 167 nm Arzneimittel:Mannitol Verhältnis 1:0,75 Pearlitol® SD200
    C 15% Arzneimittel + 3,75% PVP K29/32, 0,15% SLS und 0,1% Natriumascorbat Mittelwert 101 nm, D90 165 nm Arzneimittel:Mannitol Verhältnis 1:0,75 Mannitol 35
    D 15% Arzneimittel + 3,75% PVP K29/32, 0,15% SLS und 0,1% Natriumascorbat Mittelwert 101 nm, D90 165 nm Arzneimittel:Mannitol Verhältnis 1:0,75 Mannitol 35
    E 15% Arzneimittel + 3,75% PVP K29/32, 0,15% SLS und 0,1% Natriumascorbat Mittelwert 101 nm, D90 165 nm Arzneimittel:Mannitol Verhältnis 1:0,75 und Stabilisator DOSS Verhältnis 1:0,2 Mannitol 35
  • Jede der Zusammensetzungen A-E, umfassend Arzneimittel/Hilfsstoff-Granalien, wurde dann in einer Quadro-Comill (Modell 193, auch bezeichnet als Kegelmühle, die fixierte stationäre Siebe und einen rotierenden Impellerrührer umfaßt) auf eine einheitliche Teilchengröße gemahlen, wodurch die Zusammensetzungen A2-E2 erzeugt wurden. Der Mahlvorgang umfaßte das Hindurchleiten des Pulvers durch die Mühle (ein Durchlauf, etwa 2–5 Minuten).
  • Die Redispergierbarkeit in Wasser und verschiedenen Elektrolytlösungen wurde dann für die nanopartikulären Angiogenesezusammensetzungen in Form einer festen Dosis, und zwar sowohl für die Zusammensetzungen A-E (ungemahlen) und A2-E2 (gemahlen), gemessen, wie in Tabelle 6 gezeigt.
    TABELLE 6 Redispergierbarkeit von sprühgranulierten nanopartikulären Angiogeneseinhibitor-Zusammensetzungen (gemahlene und ungemahlene Granulatzusammensetzungen)
    Keine Ultraschallbehandlung 1 Min. Ultraschallbehandlung
    Zusammensetzung Redisp.-Medium Mittelwert (nm) D90 (nm) % unter 1000 nm D90 (nm) % unter 1000 nm
    A (ungemahlen) Wasser 5265 11776 26,2 1440 4717 70,8
    0,01 N HCl 12160 27244 9,4 3034 6997 36,1
    0,01 M NaCl 7487 15324 11,6 2274 6504 57,6
    A2 (gemahlen) Wasser 5777 12463 23,0 2538 7547 62,9
    0,01 N HCl 58519 236602 5,3 3573 7929 30
    0,01 M NaCl 8341 17698 11 1975 5366 54,9
    B (ungemahlen) Wasser 8222 18365 18,5 4368 9033 51,5
    0,01 N HCl 83643 264545 4,8 4238 9458 26,3
    0,01 M NaCl 14863 33139 8 2579 6561 45,8
    B2 (gemahlen) Wasser 18897 55523 14,2 2691 7294 50
    0,01 N HCl 44037 103747 4,1 5161 11771 22,4
    0,01 M NaCl 13514 29820 6,8 2547 6163 42,1
    C (ungemahlen) Wasser 3124 8088 46,9 422 645 93,4
    0,01 N HCl 6713 14117 16,6 2471 6285 47
    0,01 M NaCl 4103 9426 30,6 904 3006 80,4
    C2 (gemahlen) Wasser 3150 8427 49 1071 3602 83,6
    0,01 N HCl 8728 19180 17,1 3039 7626 43,3
    0,01 M NaCl 4544 9896 25,5 1278 4345 75
    D (ungemahlen) Wasser 3094 7865 44,8 342 569 97,3
    0,01 N HCl 9630 21697 14,8 2762 7043 45,3
    0,01 M NaCl 4295 8561 20,6 1475 5034 73,6
    D2 (gemahlen) Wasser 2162 5885 54,4 295 488 98,7
    0,01 N HCl 8885 20181 16,9 1982 5087 51,7
    0,01 M NaCl 4410 8710 19 1066 3420 75,9
    E (ungemahlen) Wasser 2186 7520 69,9 384 614 98,3
    0,01 N HCl 2161 7812 73,4 297 492 99
    0,01 M NaCl 2544 8755 68,1 357 588 98,5
    E2 (gemahlen) Wasser 2711 9141 66,6 436 672 93,6
    0,01 N HCl 2014 7608 75,9 291 483 99,1
    0,01 M NaCl 2203 8075 74,1 292 484 99
  • Lediglich Probe E umfaßt DOSS. Die Ergebnisse zur Redispergierbarkeit zeigten, daß nur diese Probe eine wesentlich verbesserte Redispersion in Elektrolytmedien zeigte, mit einer Redispergierbarkeit von 99,1% in 0,01 N HCl und 99% in 0,01% M NaCl. Im Gegensatz dazu zeigten die Proben A-D eine Redispergierbarkeit in 0,01 N HCl von 22,4% (Probe 62) bis 51,7% (Probe D2) und eine Redispergierbarkeit in 0,01 N HCl von 42,1% (Probe B2) bis 80,4% (Probe C). Die Ergebnisse sind drastisch, da der einzige Unterschied zwischen Probe E und den Proben C und D im Vorliegen (Probe E) oder Nichtvorliegen (Proben C und D) von DOSS bestand.
  • Die Ergebnisse demonstrieren die drastisch überlegenen Redispergierbarkeitseigenschaften einer nanopartikulären Formulierung in Form einer festen Dosis, die DOSS umfaßt.

Claims (20)

  1. Nanopartikuläre Zusammensetzung in Form einer festen Dosis, welche folgendes umfaßt: (a) ein schlecht lösliches aktives Mittel, (b) wenigstens einen polymeren Oberfächenstabilisator, der an die Oberfläche des aktiven Mittels adsorbiert ist, und (c) 0,1% bis 20% w/w Dioctylnatriumsulfosuccinat (DOSS), wobei die feste Dosis in einer festen Dosierungsform vorliegt, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Kapseln, Tabletten, Pillen, Pulvern, Pellets und Granalien, und wobei die effektive mittlere Teilchengröße des nanopartikulären, schlecht löslichen aktiven Mittels in der Dispersion vor der Aufnahme in die Formulierung der festen Dosis, umfassend das schlecht lösliche aktive Mittel und wenigstens einen polymeren Oberflächenstabilisator, weniger als etwa 1 Mikrometer beträgt und die nanopartikuläre Zusammensetzung in Form einer festen Dosis beim Rekonstituieren in Medium, welches physiologische Bedingungen im Menschen repräsentiert, so redispergiert wird, daß 90% der Teilchen des aktiven Mittels eine Teilchengröße von weniger als etwa 5 Mikrometern haben.
  2. Verfahren zur Herstellung einer nanopartikulären Zusammensetzung in Form einer festen Dosis mit einer hohen Redispergierbarkeit bei Verabreichung an einen Säuger, wobei das Verfahren folgendes umfaßt: (a) Dispergieren von Teilchen eines schlecht löslichen aktiven Mittels in einem flüssigen Dispersionsmedium, (b) Anwenden mechanischer Mittel in der Gegenwart von Mahlkörpern, um die effektive mittlere Teilchengröße des aktiven Mittels in dem flüssigen Dispersionsmedium auf weniger als etwa 1 Mikrometer zu reduzieren, wobei wenigstens ein polymerer Oberflächenstabilisator und Dioctylnatriumsulfosuccinat vor oder nach dem Mahlen zu dem flüssigen Dispersionsmedium zugegeben werden, (c) Trocknen der nanopartikulären Dispersion, welche ein aktives Mittel, wenigstens einen polymeren Oberflächenstabilisator und Dioctylnatriumsulfosuccinat umfaßt, und (d) Formulieren der trockenen nanopartikulären Zusammensetzung in eine feste Dosierungsform für die Verabreichung, wobei die feste Dosierungsform aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Kapseln, Tabletten, Pillen, Pulvern, Pellets und Granalien, wobei die nanopartikuläre Zusammensetzung in Form einer festen Dosis beim Rekonstituieren in Medium, welches physiologische Bedingungen im Menschen repräsentiert, so redispergiert wird, daß 90% der Teilchen des aktiven Mittels eine Teilchengröße von weniger als etwa 5 Mikrometern haben und wobei die nanopartikuläre Zusammensetzung in Form einer festen Dosis etwa 0,1% bis etwa 20% w/w Dioctylnatriumsulfosuccinat umfaßt.
  3. Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder Verfahren nach Anspruch 2, wobei das aktive Mittel in einer Menge von 99,8% bis 0,1% (w/w) vorliegt.
  4. Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 3 oder Verfahren nach Anspruch 2 oder 3, wobei das aktive Mittel in einer Menge von 80% bis 5% (w/w) vorliegt.
  5. Zusammensetzung oder Verfahren nach einem der vorangegangenen Ansprüche, wobei das aktive Mittel in einer Menge von 50% bis 10% (w/w) vorliegt.
  6. Zusammensetzung oder Verfahren nach einem der vorangegangenen Ansprüche, wobei wenigstens ein polymerer Oberflächenstabilisator in einer Menge von 0,01% bis 90% (w/w) vorliegt.
  7. Zusammensetzung oder Verfahren nach einem der vorangegangenen Ansprüche, wobei wenigstens ein polymerer Oberfächenstabilisator in einer Menge von 1% bis 75% (w/w) vorliegt.
  8. Zusammensetzung oder Verfahren nach einem der vorangegangenen Ansprüche, wobei wenigstens ein polymerer Oberflächenstabilisator in einer Menge von 10% bis 60% (w/w) vorliegt.
  9. Zusammensetzung oder Verfahren nach einem der vorangegangenen Ansprüche, wobei DOSS in einer Menge von 0,1% bis 20% (w/w) vorliegt.
  10. Zusammensetzung oder Verfahren nach einem der vorangegangenen Ansprüche, wobei DOSS in einer Menge von 1% bis 10% (w/w) vorliegt.
  11. Zusammensetzung oder Verfahren nach einem der vorangegangenen Ansprüche, wobei die effektive mittlere Teilchengröße des nanopartikulären, schlecht löslichen aktiven Mittels in der Dispersion vor der Aufnahme in die Formulierung der festen Dosis, umfassend das schlecht lösliche aktive Mittel und wenigstens einen polymeren Oberflächenstabilisator, weniger als etwa 800 nm beträgt und die nanopartikuläre Zusammensetzung in Form einer festen Dosis beim Rekonstituieren in Medium, welches physiologische Bedingungen im Menschen repräsentiert, so redisper giert wird, daß 90% der Teilchen des aktiven Mittels eine Teilchengröße von weniger als etwa 4 Mikrometern haben.
  12. Zusammensetzung oder Verfahren nach einem der vorangegangenen Ansprüche, wobei die effektive mittlere Teilchengröße des nanopartikulären, schlecht löslichen aktiven Mittels in der Dispersion vor der Aufnahme in die Formulierung der festen Dosis, umfassend das schlecht lösliche aktive Mittel und wenigstens einen polymeren Oberflächenstabilisator, weniger als etwa 600 nm beträgt und die nanopartikuläre Zusammensetzung in Form einer festen Dosis beim Rekonstituieren in Medium, welches physiologische Bedingungen im Menschen repräsentiert, so redispergiert wird, daß 90% der Teilchen des aktiven Mittels eine Teilchengröße von weniger als etwa 3 Mikrometern haben.
  13. Zusammensetzung oder Verfahren nach einem der vorangegangenen Ansprüche, wobei die effektive mittlere Teilchengröße des nanopartikulären, schlecht löslichen aktiven Mittels in der Dispersion vor der Aufnahme in die Formulierung der festen Dosis, umfassend das schlecht lösliche aktive Mittel und wenigstens einen polymeren Oberflächenstabilisator, weniger als etwa 400 nm beträgt und die nanopartikuläre Zusammensetzung in Form einer festen Dosis beim Rekonstituieren in Medium, welches physiologische Bedingungen im Menschen repräsentiert, so redispergiert wird, daß 90% der Teilchen des aktiven Mittels eine Teilchengröße von weniger als etwa 2 Mikrometern haben.
  14. Zusammensetzung oder Verfahren nach einem der vorangegangenen Ansprüche, wobei die effektive mittlere Teilchengröße des nanopartikulären, schlecht löslichen aktiven Mittels in der Dispersion vor der Aufnahme in die Formulierung der festen Dosis, umfassend das schlecht lösliche aktive Mittel und wenigstens einen polymeren Oberflächenstabilisator, weniger als etwa 200 nm beträgt und die nanopartikuläre Zusammensetzung in Form einer festen Dosis beim Rekonstituieren in Medium, welches physiologische Bedingungen im Menschen repräsentiert, so redispergiert wird, daß 90% der Teilchen des aktiven Mittels eine Teilchengröße von weniger als etwa 1 Mikrometer haben.
  15. Zusammensetzung oder Verfahren nach einem der vorangegangenen Ansprüche, wobei das aktive Mittel aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus einem Arzneimittel mit kristalliner Phase, einem Arzneimittel mit semikristalliner Phase und einem Arzneimittel mit amorpher Phase.
  16. Zusammensetzung oder Verfahren nach einem der vorangegangenen Ansprüche, wobei das aktive Mittel aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Proteinen, Peptiden, Nukleotiden, gegen Fettsucht wirkenden Arzneimitteln, Nutrizeutika, Kortikosteroiden, Elastaseinhibitoren, Analgetika, Anti-Pilzmitteln, Onkologie-Therapien, Antiemetika, Analgetika, kardiovaskulären Mitteln, antiinflammatorischen Mitteln, Anthelmintika, Antiarrhythmika, Antibiotika, Antikoagulanzien, Antidepressiva, Antidiabetika, Antiepileptika, Antihistaminika, Antihypertonika, Antimuscarinergika, antimykobakteriellen Mitteln, antineoplastischen Mitteln, Immunsuppressiva, Thyreostatika, antiviralen Mitteln, Tranquilizern, Adstringenzien, Beta-Adrenorezeptor-blockierenden Mitteln, Blutprodukten und Substituten, die Herz-Muskelkraft beeinflussenden Mitteln, Kontrastmitteln, Kortikosteroiden, Hustenmitteln, diagnostischen Mitteln, diagnostischen Abbildungsmitteln, Diuretika, Dopaminergika, Hämostatika, immunologischen Mitteln, Lipid-regulierenden Mitteln, Muskelrelaxanzien, Parasympathikomimetika, Nebenschilddrüsen-Calcitonin und -Biphosphonaten, Prostaglandinen, Radiopharmazeutika, Sexualhormonen, Antiallergika, Stimulanzien und Appetitzüglern, Sympathikomimetika, Schilddrüsenmitteln, Vasodilatatoren und Xanthinen.
  17. Zusammensetzung oder Verfahren nach einem der vorangegangenen Ansprüche, wobei das aktive Mittel aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Ketoprofen, einem MAP-Kinaseinhibitor und einem Angiogeneseinhibitor.
  18. Zusammensetzung oder Verfahren nach einem der vorangegangenen Ansprüche, wobei der wenigstens eine polymere Oberflächenstabilisator aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Polyvinylpyrrolidon (PVP), Zelluloseethern, Polysacchariden, statistischen Copolymeren von Vinylacetat und Vinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol und Copolymeren von Vinylacetat und Vinylalkohol.
  19. Zusammensetzung oder Verfahren nach einem der vorangegangenen Ansprüche, wobei wenigstens ein polymerer Oberflächenstabilisator aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Hydroxypropylzellulose, Hydroxypropylmethylzellulose, Carboxymethylzellulose, Methylzellulose, Hydroxyethylzellulose, Dextrin, Guargummi, Stärke, Plasdone® S630 und Kollidone® VA64.
  20. Verwendung einer nanopartikulären Zusammensetzung nach einem der vorangegangenen Ansprüche für die Herstellung eines Medikaments.
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