DE60132230T2

DE60132230T2 - Verfahren zur herstellung von partikeln und deren produkte

Info

Publication number: DE60132230T2
Application number: DE60132230T
Authority: DE
Inventors: Mazen Hermiz Heaton HANNA; Peter York
Original assignee: Nektar Therapeutics UK Ltd
Current assignee: Nektar Therapeutics UK Ltd
Priority date: 2000-11-09
Filing date: 2001-11-01
Publication date: 2009-01-02
Anticipated expiration: 2021-11-02
Also published as: AU1076502A; WO2002038127A3; US7115280B2; GB0027357D0; KR100822098B1; US20020114844A1; US20100222220A1; ATE382336T1; CA2426247C; GB2371501B; US20170318839A1; GB2380147A; TWI241198B; JP2004512942A; US9120031B2; JP4880863B2; GB2371501A; EP1331928A2; AU2002210765B2; GB0217667D0

Description

Gebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von Teilchen von einem Wirkstoff, die eine Schicht von einem Additiv, wie einem Geschmacksmaskierungsadditiv, an den Teilchenoberflächen aufweisen. Die Erfindung betrifft auch die teilchenförmigen Produkte solcher Verfahren.
Hintergrund der Erfindung
Es gibt eine Reihe von Gründen, warum ein teilchenförmiger Wirkstoff (wie ein Arzneimittel) eine Schutzbarriere an den Teilchenoberflächen brauchen könnte. Der Wirkstoff kann physikalisch oder chemisch instabil oder mit einer anderen Substanz, mit der er formuliert werden muss, inkompatibel sein. Er kann z. B. Schutz gegen Feuchtigkeit, Licht, Sauerstoff oder andere Chemikalien benötigen. Eine Oberflächenbeschichtung kann alternativ benötigt werden, um die Freisetzung des Wirkstoffs für einen gewünschten Zeitraum zu verzögern oder bis er eine geeignete Stelle erreicht oder um die Zuführung auf eine solche Stelle abzuzielen. Arzneimittel, die zur oralen Verabreichung gedacht sind, brauchen vielleicht Beschichtungen, um ihren Geschmack zu maskieren und sie für die Patienten schmackhafter zu machen.
Um einen Wirkstoff auf diese Weise zu schützen, muss ein Schutzadditiv auf die Außenoberflächen der wirksamen Teilchen aufgebracht werden. Mehrere Verfahren sind zum Aufbringen solcher Beschichtungen bekannt. Herkömmliche Trommel- oder Fließbetttechniken bringen eine fluide Beschichtung direkt auf feste wirksame Teilchen auf. Alternativ kann eine Dünnfilmschicht von einem Beschichtungsmaterial auf Teilchenoberflächen abgeschieden werden, indem die Teilchen zu einer Lösung des Beschichtungsmaterials hinzugefügt werden und das Lösungsmittel dann entfernt wird, z. B. durch Verdampfung, Sprühtrocknung oder Gefriertrocknung. Weichmacher, wie Polyethylenglycol (PEG), können zur Lösung zugegeben werden, um die Beschichtungsflexibilität und Oberflächenhaftung zu verbessern. Diese Technik wird in großem Umfang in der pharmazeutischen Industrie verwendet, um feste Arzneimitteldosierungsformen, wie Tabletten, Granulat und Pulver, zu beschichten.
Mit sich ändernden Trends in der Arzneimittelverabreichung gibt es einen wachsenden Bedarf für die direkte Beschichtung von Arzneimittelteilchen, insbe sondere feinen Teilchen. Herkömmliche Beschichtungsverfahren wie vorstehend beschrieben beinhalten mehrere Stufen, wie Kristallisieren, Sammeln, Trocknen, Mahlen und Sieben des Arzneimmittels, um Teilchen des gewünschten Größenbereichs zu erhalten, und einen nachfolgenden gesonderten Beschichtungsschritt. Dies erhöht die Gefahr des Produktverlusts und der Verunreinigung.
Es hat sich häufig erwiesen, dass die Beschichtung von mikrofeinen Teilchen, z. B. im Bereich von 0,5 bis 100 μm, aufgrund der großen Oberfläche der Teilchen und der ungleichmäßigen, häufig unvollständigen Beschichtungen, die durch herkömmliche Trommel- oder Fließbett-Beschichtungstechniken erzielt wurden, besonders problematisch ist. Die Probleme können besonders heftig sein, wenn die Teilchen von unregelmäßiger Gestalt sind. Wenn das zu beschichtende Material wasserlöslich ist, sind für die Beschichtungslösung organische Lösungsmittel erforderlich, was zu Problemen bezüglich der Toxizität, Entflammbarkeit und/oder Umwelt führen kann. Die erhaltenen Beschichtungen können häufig Schwierigkeiten verursachen, wie eine erhöhte Teilchenaggregation und erhöhte Restlösungsmittelgehalte, was seinerseits schädliche Wirkungen auf die nachgeschaltete Verarbeitung haben kann.
Im speziellen Fall der Geschmacksmaskierungsbeschichtungen ist die Notwendigkeit für eine zusammenhängende und gleichmäßige Beschichtungsschicht besonders groß, da jede Diskontinuität in der Beschichtung, welche die Freisetzung von selbst den geringsten Mengen von einem Wirkstoff mit schlechtem Geschmack ermöglicht, ohne weiteres nachweisbar ist. Daher wird angenommen, dass die oben beschriebenen Probleme mit den Beschichtungstechniken nach dem Stand der Technik sogar noch eine größere Bedeutung im Fall der Geschmacksmaskierung aufweisen.
Kürzliche Entwicklungen bei der Bildung von teilchenförmigen Wirkstoffen beinhalten Verfahren unter Verwendung von überkritischen oder nahezu kritischen Fluiden als Nicht-Lösungsmittel, um den Wirkstoff aus Lösung oder Suspension auszufällen. Eine solche Technik ist als SEDS^® ("Solution Enhanced Dispersion by Supercritical fluids") bekannt, die in WO-95/01221 und in verschiedenen modifizierten Formen in WO-96/00610 , WO-98/36825 , WO-99/44733 , WO-99/59710 , WO-01/03821 und WO-01/15664 beschrieben ist. Die Literatur zu SEDS^® bezieht sich auf die Möglichkeit der Beschichtung von feinen Teilchen, ausgehend von einer Suspension der Teilchen in einer Lösung des Beschichtungsmaterials (siehe insbesondere WO-96/00610 , Seite 20, Zeile 28, bis Seite 21, Zeile 2, auch WO-95/01221 , Beispiel 5). Das Teilchen muss aber wiederum vorher hergestellt und in einem gesonderten Schritt beschichtet werden.
Anders als die Beschichtung von teilchenförmigen Wirkstoffen ist es auch bekannt, Wirkstoffe wie Arzneimittel, mit Exzipienten (typischerweise Polymeren) zu mischen, die als Träger, Füllstoffe oder Löslichkeitsmodifikatoren dienen. Für diesen Zweck werden der Wirkstoff und der Exzipient idealerweise coformuliert, um eine innige und homogene Mischung der beiden zu ergeben. Bekannte Techniken beinhalten die Copräzipitation von sowohl dem Wirkstoff als auch dem Exzipienten aus einem Lösungsmittelsystem, das beide enthält. Das SEDS^®-Verfahren kann auch verwendet werden, um auf diese Weise zu coformulieren, wie z. B. in WO-95/01221 (Beispiele 10 und 16), WO-01/03821 (Beispiele 1 bis 4) und WO-01/15664 beschrieben.
Andere Verfahren zur Coformulierung eines Wirkstoffs und eines Exzipienten auf diese Weise sind in US-5424076 und WO-01/45731 beschrieben.
Die Produkte von Coformulierungsverfahren sind im allgemeinen innige Mischungen der ausgefällten Spezies, z. B. eine feste Dispersion eines Arzneimittels in einer Polymermatrix. Dies ist insbesondere der Fall für die Produkte eines sehr raschen Teilchenbildungsverfahrens wie SEDS^® (siehe die obigen Literaturstellen). Da Coformulierungen nach dem Stand der Technik größtenteils durch den Bedarf nach einer Modifizierung der Auflösungsgeschwindigkeit eines Wirkstoffs motiviert waren, haben sie sich tatsächlich auf den Erhalt von echt homogenen Mischungen des Wirkstoffs und des oder der Exzipienten konzentriert (wie in WO-01/15664 ), wobei der Wirkstoff bevorzugt in seinem löslicheren amorphen, im Gegensatz zum kristallinen, Zustand vorliegt.
Obwohl ein solch hoher Grad an Mischung für viele Produkte wünschenswert ist, ist dies eindeutig nicht zweckmäßig, wenn das Additiv ein Oberflächenschutzmittel oder Geschmacksmaskierungsmittel ist, da dies zumindest einen Teil des Wirkstoffs an den Teilchenoberflächen freilegt, während ein beträchtlicher Anteil des Additivs im Teilchenkern "lahm gelegt ist". Im Fall eines unangenehm schmeckenden Arzneimittels können sogar sehr winzige Mengen an den Teilchenoberflächen trotz der zusätzlichen Anwesenheit eines Geschmacksmaskierungsmittels ausreichen, um die Geschmacksknospen zu stimulieren.
Wenn es bei solchen Formulierungen nach dem Stand der Technik nicht gelang, eine vollständig homogene Dispersion des Wirkstoffs im Exzipienten zu erreichen, z. B. bei höheren Wirkstoffbeladungen, wies die REM-Analyse darauf hin, dass sie Domänen von rein kristallinem, Exzipienten-freiem Wirkstoff enthielten. Es wäre zu erwarten, dass diese Domänen von einer zweiten Phase umgeben sind, die eine homogene Mischung von dem verbleibenden Wirkstoff und dem Exzipienten enthalten. Dies wäre für geschmacksmaskierende oder andere oberflächengeschützte Systeme auch sehr unerwünscht; zumindest ein Teil des Wirkstoffs wäre immer noch an den Teilchenoberflächen vorhanden. Aus diesem Grund wurden in der Regel Wirkstoff/Exzipient-Coformulierungen für Systeme verwendet, die niedrigere Wirkstoffbeladungen enthalten, um innige homogene Mischungen des Wirkstoffs (vorzugsweise in seiner amorphen Phase) und des Exzipienten zu erreichen. Alternative Techniken unter Verwendung von physikalisch verschiedenen Wirkstoff- und Exzipientenphasen sind verwendet worden, um Beschichtungen von Wirkstoffen zu erhalten, insbesondere mit relativ hohen Verhältnissen von Wirkstoff:Exzipient.
Daher ist die Coformulierung, insbesondere über SEDS^® wie in WO-01/15664 bisher nicht verwendet worden, um Wirkstoffe mit Schutzmitteln, wie Geschmacksmaskierungsmitteln, zu beschichten.
Angaben zur Erfindung
Es ist nun aber überraschenderweise festgestellt worden, dass das SEDS^®-Verfahren eingesetzt werden kann, um eine teilchenförmige Coformulierung von einem Wirkstoff und einem Additiv, im allgemeinen einem Schutzadditiv, herzustellen, bei dem der Wirkstoff in ausreichender Weise an den Teilchenoberflächen geschützt ist, wobei das Verfahren zur Herstellung von geschmacksmaskierten oder in anderer Weise oberflächengeschützten Arzneimitteln geeignet ist. Das Verfahren kann Teilchen erzeugen, in denen das Konzentrationsverhältnis Wirkstoff:Additiv über den Radius variiert, wobei die Oberfläche eine ausreichend hohe Additivkonzentration aufweist, um den Wirkstoff zu "schützen" (was maskieren beinhaltet), aber der Kern des Teilchens eine beträchtlich höhere Konzentration des Wirkstoffs enthält. Obwohl die Teilchen nicht strikt "beschichtet" sind, d. h. im allgemeinen keine ausgeprägte physikalische Grenze zwischen einem Kern und einer Beschichtung besitzen, können sie sich daher nichtsdestotrotz so verhalten, als ob sie beschichtet wären.
Auf diese Weise kann SEDS^® ein außerordentlich vorteilhaftes Verfahren zum "Beschichten" und Schützen von Wirkstoffe liefern. Das SEDS^®-Verfahren, wie in WO-95/01221 und den anderen vorstehend aufgeführten Dokumenten diskutiert, kann eine Reihe von allgemeinen Vorteilen mit sich bringen, wie Umweltfreundlichkeit, Vielseitigkeit und ein außerordentlich hohes Maß an Kontrolle über die physikochemischen Eigenschaften (z. B. Teilchengröße und Morphologie) des Produkts. Es ermöglicht auch eine einstufige Herstellung von Mehrkomponentenprodukten.
Gemäß einem ersten Aspekt der vorliegenden Erfindung wird daher für die Herstellung von Teilchen von einer Coformulierung von einem Wirkstoff und einem Additiv, wobei die Coformulierung eine feste Dispersion von einer Komponente in der anderen ist, die aber einen finiten Gradienten in der relativen Additivkonzentration aufweist, wobei die Konzentration von dem Kern radial nach außen zu der Oberfläche der Teilchen ansteigt, so dass die Teilchen einen an Additiv reichen Oberflächenbereich aufweisen, aber keine separate Kern- und Überzugsschichten mit einer deutlichen physikalischen Grenze dazwischen besitzen, die Verwendung eines Copräzipitationsverfahrens bereitgestellt, welches das Lösen von sowohl dem Wirkstoff als auch dem Additiv in einem Vehikel unter Bildung einer Ziellösung, das Kontaktieren der Ziellösung mit einem überkritischen oder nahezu kritischen Nicht-Lösungsmittelfluid, das gleichzeitige Verwenden des Nicht-Lösungsmittelfluids, um sowohl zu dispergieren als auch das Vehikel aus der Zielllösung zu extrahieren, und daher das Bewirken der Copräzipitation von Wirkstoff und Additiv beinhaltet.
In der folgenden Beschreibung beziehen sich die Bezugnahmen auf Kristallinität, Morphologie, Teilchenwachstumsgeschwindigkeit, Löslichkeit und Mischbarkeit eines Materials auf die relevanten Eigenschaften unter den Arbeitsbedingungen (z. B. Druck, Temperatur, Art der Reagenzien), die für den Teilchenbildungsschritt verwendet werden.
Mit "Wirkstoff" ist eine Substanz gemeint, die in der Lage ist, eine nützliche Funktion in einem Endprodukt, egal ob pharmazeutisch, nutrazeutisch, herbizid, Pestizid oder was auch immer, auszuüben. Der Ausdruck soll Substanzen einschließen, deren Funktion die eines Trägers, Verdünnungsmittels oder Füllstoffs für das Additiv ist (z. B. in Lebensmittelprodukten kann ein Polymer wie ein Cellulosepolymer mit einem wohlschmeckenden Additiv wie Zucker überzogen werden, um ein Produkt mit dem gewünschten Geschmack, aber mit einer verringerten Additivkonzentration zu ergeben).
Der Wirkstoff kann ein einzelner Wirkstoff oder eine Mischung von zwei oder mehr sein. Er kann monomer, oligomer oder polymer, organisch (einschließlich organometallisch) oder anorganisch, hydrophil oder hydrophob sein. Es kann sich um ein kleines Molekül, z. B. ein synthetisches Arzneimittel, wie Paracetamol, oder ein großes Molekül, wie ein (Poly)peptid, ein Enzym, ein Antigen oder ein anderes biologisches Material, handeln. Er ist typischerweise (obwohl nicht notwendigerweise) kristallin oder halbkristallin, bevorzugt kristallin, womit gemeint ist, dass er in einer kristallinen Form unter den ausgewählten Arbeitsbedingungen existieren kann.
Der Wirkstoff umfasst bevorzugt eine pharmazeutisch wirksame Substanz, obwohl viele andere Wirkstoffe, was auch immer ihre beabsichtigte Funktion ist (z. B. Herbizide, Pestizide, Nahrungsmittel, Nutrazeutika, Farbstoffe, Parfums, Kosmetika, Reinigungsmittel usw.), gemäß der Erfindung mit Additiven coformuliert werden können.
Insbesondere kann es sich bei dem Wirkstoff um ein Material (wie z. B. ein Arzneimittel) handeln, das für den Verzehr gedacht ist und einen unangenehmen Geschmack und/oder Geruch aufweist und mit einem Geschmacksmaskierungsmittel überzogen werden muss. Beispiele beinhalten die bitter schmeckenden Malariamittel Chininsulfat und Chlorchinin; viele oral verabreichte Corticosteroide, die zur Asthmabehandlung verwendet werden; viele Antibiotika; Dicyclomin HCl (krampflösend); Dipyridamol (Plättchenaggregationshemmer); Toprimat (Antiepileptikum); Oxycodon (Analgetikum); Carispodol (verwendet bei der Behandlung von Hyperaktivität von Skelettmuskeln); Bupropion (Antidepressivum); Sumatripan (verwendet bei der Migränebehandlung); Verapamil HCl (Calciumionenfluss-Hemmer); Tinidazol (antiparasitäres Mittel); Acetylsalicylsäure (Aspirin, fiebersenkend); Cimetidin HCl (verwendet bei der Behandlung von Säure-/peptischen Störungen); Diltiazem HCl (antianginal); Theophyllin; Paracetamol; und Orphenadrincitrat (Muscarinhemmer). Die Liste ist natürlich nicht erschöpfend.
Bei dem Wirkstoff kann es sich um ein Material handeln, das aufgrund seiner Empfindlichkeit gegen Wärme, Licht, Feuchtigkeit, Sauerstoff, chemische Verunreinigung oder andere Umgebungseinflüsse oder aufgrund seiner Inkompatibilität mit anderen Materialien, mit denen es gelagert oder verarbeitet werden muss, eine Schutzschicht erfordert.
Wirkstoffinstabilität kann ein besonders akutes Problem bei Pharmazeutika sein, da ein Abbau nicht nur zu einer Verringerung der Wirkstoffkonzentration oder seiner Bioverfügbarkeit führen kann, sondern auch in einigen Fällen zur Erzeugung von giftigen Produkten und/oder zu einer unerwünschten Änderung der physikalischen Form oder des Aussehens. Die häufigsten Gründe für den Abbau von Arzneimittelsubstanzen, die Atmosphärenstress ausgesetzt sind, sind Oxidation, Hydrolyse und photochemische Zersetzung.
Wirkstoffe, die für die Hydrolyse anfällig sind, enthalten typischerweise eine oder mehrere der folgenden funktionellen Gruppen: Amide (z. B. wie in Dibucain, Benzylpenicillin, Natriumchloramphenicol und Ergometrin); Ester (z. B. wie in Procain, Tetracain, Methyladopat und Physostigmin); Lactame (z. B. wie in Cephalosporin, Nitrazepam und Chlordiazeproxid); Lactone (z. B. wie in Pilocarpin und Spironolacton); Oxime (z. B. wie in Steroidoximen); Imide (z. B. wie in Glutethimid und Ethosuximid); Malonurease (z. B. wie in Barbituraten); und Stickstoff-Lostverbindungen (z. B. wie in Melphalan).
Wirkstoffe, die photochemische Zersetzung eingehen, beinhalten Hydrocortison, Prednisolon, einige Vitamine wie Ascorbinsäure (Vitamin C), Phenothiazin und Folsäure. Solche, die durch oxidativen Abbau beeinflusst werden können, häufig unter Umgebungsbedingungen, beinhalten Morphin, Dopamin, Adrenalin, Steroide, Antibiotika und Vitamine.
In einigen Fällen kann es aber bevorzugt sein, dass der Wirkstoff nicht Ascorbinsäure ist.
Bei dem Additiv kann es sich auch um eine einzelne Substanz oder eine Mischung von zwei oder mehr handeln und es kann monomer, oligomer oder polymer (typischerweise entweder oligomer oder polymer) sein. Es kann organisch (einschließlich organometallisch) oder anorganisch, hydrophil oder hydrophob sein. Es ist typischerweise eine Substanz, die in der Lage ist, einen Wirkstoff vor äußeren Effekten, wie Wärme, Licht, Feuchtigkeit, Sauerstoff oder chemischen Verunreinigungen, zu schützen und/oder die Inkompatibilität zwischen dem Wirkstoff und einem anderen Material, mit dem er verarbeitet oder gelagert werden muss, zu verringern und/oder die Freisetzung des Wirkstoffs zu verzögern, zu verlangsamen oder zielgenau zu machen (z. B. für Arzneimittelverabreichungssysteme) und/oder den Geschmack und/oder den Geruch eines Wirkstoffs zu maskieren, wenn er auf die Oberfläche des Wirkstoffs aufgebracht wird. Es ist bevorzugt ungiftig und pharmazeutisch verträglich. Insbesondere kann es sich um ein hydrophobes Polymer, wie z. B. eine Ethylcellulose, handeln.
Das Additiv kann insbesondere ein Geschmacks- und/oder Geruchsmaskierungsmittel sein, wobei es in diesem Fall ohne Geschmack und ohne Geruch sein sollte oder zumindest ein angenehm schmeckendes und riechendes Material sein sollte, bevorzugt hydrophob, das während der typischen Verweilzeiten eines verzehrbaren Produkts, wie eines Arzneimittels oder eines Nahrungsmittels, in dem Mund des Verbrauchers durch Speichel nicht beträchtlich abgebaut wird. In Wasser unlösliche Polymere sind als Geschmacksmaskierungsmittel besonders geeignet.
Stattdessen oder zusätzlich dazu kann die Funktion des Additivs in der verzögerten Freisetzung des Wirkstoffs und/oder der Zielführung der Verabreichung zu einer vorbestimmten Stelle oder Reagenzspezies bestehen. Dies ist von besonderem Nutzen, wenn der Wirkstoff ein Pharmazeutikum ist (z. B. kann die Arzneimittelverabreichung zu den Eingeweiden und dem Kolon unter Verwendung einer Beschichtung, die in Magenfluiden unlöslich ist, geführt werden), es kann aber auch z. B. notwendig sein, den Beginn einer chemischen Reaktion, an welcher der Wirkstoff beteiligt ist, zu verzögern.
In einigen Fällen kann das Additiv selbst eine "wirksame" (z. B. pharmazeutisch wirksame) Substanz sein, z. B. wenn zwei oder mehr Arzneimittel gemeinsam verabreicht werden sollen, aber eines vor einem anderen freigesetzt werden muss.
Beispiele für pharmazeutisch verträgliche Additive beinhalten Cellulosen und Cellulosederivate (z. B. Ethylcellulose (hydrophobes Überzugsmittel), Hydroxyethyl cellulose (gewöhnlich für Tablettenüberzüge verwendet), Hydroxypropylcellulose und Hydroxypropylmethylcellulose); Polymere, die Phthalatgruppen beinhalten, wie Hydroxypropylmethylphthalat (als Magensaft-resistenter Überzug für Tabletten und Granulat eingesetzt); Acrylate und Methacrylate, wie Polymethylacrylate und -methacrylate, die als Eudragit^® erhältlich sind; Polyoxyalkylene, wie Polyoxyethylen, Polyoxypropylen und ihre Copolymere, die z. B. als Poloxamer^®, Pluronic^® und Lutrol^® erhältlich sind; Vinylpolymere, wie Polyvinylalkohol; Homo- und Copolymere von Hydroxysäuren, wie Milch- und Glycolsäuren; und Mischungen davon. Diese sind alle amorph oder im Fall von (Co)polymeren, die Milchsäure beinhalten, halbkristallin.
Andere, herkömmlicherweise verwendete Überzugsadditive beinhalten natürlich vorkommende Gummen, wie Schellack, und viele Lipidmaterialien, beispielsweise Lecithin, Wachse, wie Carnaubawachs und mikrokristallines Wachs, und Phospholipide, wie DPPC (Dipalmitoylphosphatidylcholin). Bei dem Additiv kann es sich um Geschmacksstoffe, einschließlich Zucker und Süßstoffe, handeln oder es kann diese enthalten. Wiederum sind diese Listen keinesfalls erschöpfend.
Bevorzugte Additive sind solche, die amorph oder halbkristallin, am meisten bevorzugt amorph in der Beschaffenheit sind. Geeigneterweise ist das Additiv oligomer oder polymer; am meisten bevorzugt ist es ein polymeres Material. Es hat auch bevorzugt filmbildende Eigenschaften unter den eingesetzten Arbeitsbedingungen; Polymere, die dafür bekannt sind, dass sie solche Fähigkeiten aufweisen, beinhalten Ethylcellulose, Hydroxypropylcellulose und Hydroxypropylmethylcellulose.
Es kann in Fällen, insbesondere wenn der Wirkstoff kristallin oder halbkristallin ist, unzweckmäßig sein, dass das Additiv Polyvinylpyrolidon (PVP) ist, da es bekannt ist, dass es die Kristallisation hemmt und zu einer homogenen amorphen Wirkstoff/Additiv-Dispersion statt zu einem "überzogenen" System führen kann.
In einigen Fällen kann es bevorzugt sein, dass das Additiv kein kationisches Polymer oder Copolymer ist, insbesondere kein kationisches Copolymer, das aus Acrylaten und/oder Methacrylaten, wie aus Dimethylaminoethylmethacrylat und neutralem Methacrylsäureestern, hergestellt ist.
In einigen Fällen kann es bevorzugt sein, dass das Additiv kein Homo- oder Copolymer von Hydroxysäuren, wie Milch- und Glycolsäuren, ist, insbesondere dass es keine Poly(glycolsäure) ist.
Es kann auch unzweckmäßig sein, dass, wenn der Wirkstoff Paracetamol, Theophyllin oder Ascorbinsäure, insbesondere Ascorbinsäure, ist, das Additiv ein hydrophobes Polymer ist, insbesondere Ethylcellulose. Wenn der Wirkstoff Ketoprofen ist, kann es unzweckmäßig sein, dass das Additiv Hydroxypropylmethylcellulose ist.
Der Wirkstoff und/oder das Additiv können aus einer in situ-Reaktion (d. h. einer Reaktion, die unmittelbar vor oder beim Kontakt mit dem Nicht-Lösungsmittelfluid ausgeführt wird) zwischen zwei oder mehr Reaktantsubstanzen, die jeweils von einem geeigneten Vehikel getragen werden, gebildet werden.
Das Vehikel ist ein Fluid, das in der Lage ist, sowohl den Wirkstoff als auch das Additiv zu lösen, wobei die Löslichkeit des Wirkstoffs und des Additivs im Vehikel bevorzugt 0,5 bis 40% Gew./Vol., bevorzugter 1 bis 20% Gew./Vol. oder 1 bis 10% Gew./Vol. beträgt. Insbesondere sollte das Vehikel mit dem Wirkstoff und dem Additiv eine Einphasenlösung bilden statt z. B. einer Emulsion oder einer anderen Form von kolloidaler Dispersion.
Die Konzentration des Additivs in der Ziellösung beträgt geeigneterweise (insbesondere im Fall eines polymeren Additivs) 10% Gew./Vol. oder weniger, noch zweckmäßiger 5% Gew./Vol. oder weniger, wie zwischen 1 und 2% Gew./Vol..
Das Vehikel muss mit dem Nicht-Lösungsmittelfluid unter den Arbeitsbedingungen mischbar sein, die zur Durchführung des SEDS^®-Verfahrens verwendet werden. (Mit "mischbar" ist gemeint, dass die beiden Fluide in allen Anteilen miteinander mischbar sind und/oder unter den eingesetzten Arbeitsbedingungen ausreichend gut miteinander gemischt werden können, um den gleichen oder einen ähnlichen Effekt zu erreichen, d. h. die Auflösung der Fluide ineinander und die Fällung des Wirkstoffs und des Additivs.) Das Vehikel und das Nicht-Lösungsmittel sind vorzugsweise vollständig in allen Anteilen mischbar, wiederum unter den Arbeitsbedingungen am Punkt des Kontakts von Vehikel/Nicht-Lösungsmittel.
Der Ausdruck "Vehikel" beinhaltet ein einzelnes Fluid oder eine Mischung von zwei oder mehr Fluiden, die typischerweise Flüssigkeiten sind, es sich aber auch z. B. um überkritische oder nahezu kritische Fluide handeln kann. Die Fluide können organische Lösungsmittel oder wässrig sein. Im Fall eines Vehikels umfassend zwei oder mehr Fluide sollte die Gesamtmischung die notwendigen Löslichkeits- und Mischbarkeitseigenschaften gegenüber dem Wirkstoff, dem Additiv und dem Nicht-Lösungsmittelfluid aufweisen.
Das Vehikel oder dessen Fluidkomponenten können in Lösung oder Suspension neben dem Wirkstoff und dem Additiv andere Materialien enthalten.
Die Auswahl eines geeigneten Vehikels hängt von dem Wirkstoff, dem Additiv und dem Nicht-Lösungsmittelfluid und auch von den ausgewählten Arbeitsbedingungen (einschließlich Druck, Temperatur und Fluiddurchsätzen) ab. Auf Basis der obigen Richtlinien bezüglich Mischbarkeits- und Löslichkeitseigenschaften der beteiligten Fluide ist der Fachmann gut in der Lage, geeignete Materialien auszuwählen, mit denen das Verfahren der Erfindung auszuführen ist.
Wenn das Vehikel aus zwei oder mehr Fluiden zusammengesetzt ist, z. B. einem organischen Lösungsmittel mit einer geringeren Menge an einem Colösungsmittel-"Modifizierungsmittel" oder einer Wasser/organisches Lösungsmittel-Mischung, können die zwei oder mehr Fluide gemischt werden, um die Ziellösung in situ zu bilden, d. h. bei oder unmittelbar bevor die Ziellösung das Nicht-Lösungsmittelfluid kontaktiert und Teilchenbildung auftritt. So wird in einer Ausführungsform der Erfindung der Wirkstoff in einem ersten Fluid gelöst und das Additiv in einem zweiten Fluid und die ersten und zweiten Fluide werden gemischt, um die Ziellösung zu bilden, wenn oder unmittelbar bevor die Ziellösung das Nicht-Lösungsmittelfluid kontaktiert und die Ausfällung auftritt.
Idealerweise erfolgt diese Mischung der Vehikelfluide an der Auslassöffnung einer Düse, die zum gemeinsamen Einleiten der Fluide in einen Teilchenbildungsbehälter verwendet wird. Ein erstes Fluid, in dem der Wirkstoff gelöst ist, kann z. B. durch einen Durchgang einer koaxialen Düse mit mehreren Durchgängen, wie in WO-96/00610 (3 und 4) oder WO-01/03821 (4) beschrieben, eingeleitet werden. Ein zweites Fluid, in dem das Additiv gelöst ist, kann durch einen anderen Durchgang der Düse eingeführt werden. Die Düsendurchgangsauslassöffnungen können so angeordnet sein, dass sie zueinander benachbart am Eingang zum Teilchenbildungsbehälter in einer solchen Weise enden, dass die beiden Fluide sich innerhalb der Düse treffen und mischen können, unmittelbar bevor sie mit einem Nicht-Lösungsmittelfluid in Kontakt kommen, das durch einen anderen Düsendurchgang eingeleitet wird. Beide Fluide werden zusammen in das Nicht-Lösungsmittel fluid extrahiert, was zu einer Copräzipitation des Wirkstoffs und des Additivs führt. Damit dies funktioniert, sollte mindestens eines der Vehikelfluide mit dem Nicht-Lösungsmittelfluid mischbar oder im wesentlichen mischbar sein. Idealerweise, obwohl nicht notwendigerweise (wie in WO-01/03821 beschrieben), sollten die beiden Vehikelfluide untereinander mischbar oder im wesentlichen mischbar sein.
Ein solches in situ-Mischen von Vehikelfluiden kann besonders brauchbar sein, wenn es kein ohne weiteres verfügbares übliches Lösungsmittel für den Wirkstoff und das Additiv gibt (z. B. wenn ein Material organisch und das andere anorganisch ist) oder wenn die Wirkstoff- und Additivlösungen in irgendeiner Weise inkompatibel sind, z. B. wenn der Wirkstoff und das Additiv eine instabile Lösungsmischung in einem übliche Lösungsmittel bilden würden.
Das Nicht-Lösungsmittelfluid ist ein Fluid oder eine Mischung von Fluiden, worin sowohl der Wirkstoff als auch das Additiv für alle praktischen Zwecke (insbesondere unter den gewählten Arbeitsbedingungen und unter Berücksichtigung von vorhandenen Fluidmodifikationsmitteln) unlöslich oder im wesentlichen unlöslich sind. Mit "unlöslich" ist gemeint, dass das Nicht-Lösungsmittel an dem Punkt, wo es das Vehikel extrahiert, den Wirkstoff oder das Additiv nicht extrahieren oder lösen kann, wenn die Teilchen gebildet werden. Bevorzugt sind der Wirkstoff und das Additiv mit weniger als 10^–5 Mol-%, bevorzugter weniger als 10^–7 Mol-% oder weniger als als 10^–8 Mol-% löslich in dem Nicht-Lösungsmittelfluid.
Das Nicht-Lösungsmittelfluid sollte ein überkritisches oder nahezu kritisches Fluid unter den eingesetzten Arbeitsbedingungen sein. Mit "überkritischem Fluid" ist ein Fluid gemeint, das gleichzeitig am oder über seinem kritischen Druck (P_c) und seiner kritischen Temperatur (T_c) liegt. In der Praxis liegt der Druck des Fluids wahrscheinlich im Bereich von (1,01–9,0) P_c, bevorzugt (1,01–7,0) P_c, und seine Temperatur im Bereich von (1,01–4,0) T_c (wobei T_c in Kelvin gemessen ist). Einige Fluide (z. B. Helium und Neon) haben aber besonders niedrige kritische Drücke und Temperaturen und müssen gegebenenfalls unter Arbeitsbedingungen deutlich über diesen kritischen Werten (z. B. das bis zu 200-fache) verwendet werden.
Der Ausdruck "nahezu kritisches Fluid" umfasst sowohl Hochdruckflüssigkeiten, die Fluide am oder über dem kritischen Druck, aber unter (obwohl vorzugsweise nahe an) der kritischen Temperatur sind, als auch dichte Dämpfe, bei denen es sich um Fluide an oder über der kritischen Temperatur, aber unter (obwohl bevorzugt nahe an) dem kritischen Druck handelt.
Beispielsweise könnte eine Hochdruckflüssigkeit einen Druck zwischen etwa dem 1,01- und 9-fachen ihres P_c und eine Temperatur zwischen etwa dem 0,5- und 0,99-fachen ihrer T_c, bevorzugt zwischen dem 0,8- und 0,99-fachen ihrer T_c aufweisen. Ein dichter Dampf könnte entsprechend einem Druck zwischen etwa dem 0,5- und 0,99-fachen seines P_c (bevorzugt zwischen dem 0,8- und 0,99-fachen) und eine Temperatur zwischen etwa dem 1,01- und 4-fachen seiner T_c aufweisen.
Das Nicht-Lösungsmittel ist bevorzugt ein überkritisches Fluid, wie überkritisches Kohlendioxid, überkritischer Stickstoff, überkritisches Stickstoffoxid, Schwefelhexafluorid, Xenon, Ethan, Ethylen, Chlortrifluormethan, Chlordifluormethan, Dichlormethan, Trifluormethan oder ein Edelgas, wie Helium oder Neon, oder eine überkritische Mischung von irgendwelchen davon. Am meisten bevorzugt ist überkritisches Kohlendioxid, idealerweise für sich allein, statt in Mischung mit anderen Fluiden, wie überkritischem Stickstoff.
Bei Durchführung der vorliegenden Erfindung unter Verwendung eines überkritischen oder nahezu kritischen fluiden Nicht-Lösungsmittels müssen die Arbeitsbedingungen im allgemeinen so sein, dass die Lösung, die gebildet wird, wenn das Nicht-Lösungsmittel das Vehikel extrahiert, in überkritischer/nahezu kritischer Form während des Teilchenbildungsschritts bleibt. Diese überkritische/nahezu kritische Lösung sollte daher oberhalb der T_c und des P_c der Vehikel/Nicht-Lösungsmittel-Mischung liegen. Dies bedeutet im allgemeinen, dass zumindest einer der Fluidbestandteile (gewöhnlich das Nicht-Lösungsmittelfluid, das im allgemeinen der Hauptbestandteil der Mischung ist) zum Zeitpunkt der Teilchenbildung in einem überkritischen oder nahezu kritischen Zustand sein sollte. Es sollte zu diesem Zeitpunkt eine Einphasenmischung des Vehikels und des Nicht-Lösungsmittelfluids vorliegen, andernfalls könnte das teilchenförmige Produkt zwischen zwei oder mehr Fluidphasen verteilt sein, in einem Teil von denen es erneut aufgelöst werden könnte. Dies ist der Grund, warum das Nicht-Lösungsmittelfluid mit dem Vehikel mischbar oder im wesentlichen mischbar sein soll.
Das Nicht-Lösungsmittelfluid kann ein oder mehr Modifizierungsmittel, z. B. Wasser, Methanol, Ethanol, Isopropanol oder Aceton, enthalten. Ein Modifizierungs mittel (oder Colösungsmittel) kann als eine Chemikalie beschrieben werden, die bei Zugabe zu einem Fluid, wie einem überkritischen oder nahezu kritischen Fluid, die inhärenten Eigenschaften dieses Fluids in oder um dessen kritischen Punkt ändert, insbesondere dessen Fähigkeit, andere Materialien zu lösen. Bei Einsatz bildet ein Modifizierungsmittel bevorzugt nicht mehr als 40 Mol-%, bevorzugter nicht mehr als 20 Mol-% und am meisten bevorzugt zwischen 1 und 10 Mol-% des Nicht-Lösungsmittelfluids.
Die Nicht-Lösungsmittel-Strömungsgeschwindigkeit wird im allgemeinen so ausgewählt, um einen Überschuss des Nicht-Lösungsmittels gegenüber der Ziellösung zu gewährleisten, wenn die Fluide in Kontakt kommen, um die Gefahr zu minimieren, dass das Vehikel die gebildeten Teilchen erneut löst und/oder agglomeriert. An der Stelle der Extraktion kann das Vehikel typischerweise 80 Mol-% oder weniger, bevorzugt 50 Mol-% oder weniger oder 30 Mol-% oder weniger, bevorzugter 20 Mol-% oder weniger und am meisten bevorzugt 5 Mol-% oder weniger der gebildeten Fluidmischung ausmachen.
Mit "einem SEDS^®-Teilchenbildungsverfahren" ist ein Verfahren wie in WO-95/01221 , WO-96/00610 , WO-98/36825 , WO-99/44733 , WO-99/59710 , WO-01/03821 und/oder WO-01/15664 beschrieben gemeint, bei dem ein überkritisches oder nahezu kritisches fluides Nicht-Lösungsmittel verwendet wird, um gleichzeitig sowohl zu dispergieren als auch ein Fluidvehikel aus einer Lösung oder Suspension von einer Zielsubstanz zu extrahieren. Eine solche Technik kann eine bessere und konsistentere Kontrolle über die physikochemischen Eigenschaften des Produkts (Teilchengröße und Größenverteilung, Teilchenmorphologie usw.) ergeben als es sich in der Vergangenheit für Coformulierungen für möglich erwiesen hat.
Die gleichzeitige Vehikeldispersion und -extraktion werden bevorzugt durch gemeinsames Einleiten der Fluide in einen Teilchenbildungsbehälter in einer solchen Weise erreicht, dass das Nicht-Lösungsmittel und die Ziellösung beide am gleichen Punkt in den Behälter gelangen, wobei es sich im wesentlichen um denselben Punkt handelt, wo sie sich treffen und bei dem die Teilchenbildung stattfindet. Dies wird geeigneterweise unter Verwendung einer Fluideinlassdüse mit zwei oder mehr koaxialen konzentrischen Durchgängen erreicht, wie in den 3 und 4 von WO-95/01221 gezeigt.
Da die vorliegende Erfindung eine modifizierte Version der in den vorstehend aufgeführten Patentveröffentlichungen offenbarten ist, können technische Merkmale der Verfahren, die in diesen Dokumenten beschrieben sind, auch für die vorliegende Erfindung gelten. Die früheren Dokumente sollen daher zusammen mit der vorliegenden Anmeldung gelesen werden.
Die Konzentration des Wirkstoffs und des Additivs in der Ziellösung muss so ausgewählt werden, um das gewünschte Verhältnis Wirkstoff:Additiv im Endprodukt zu ergeben. Im Fall eines kristallinen oder halbkristallinen Wirkstoffs ist es bevorzugt, dass ihre relativen Konzentrationen so sind, dass der Wirkstoff in der Lage ist, unter den eingesetzten Arbeitsbedingungen in einer kristallinen Form auszufällen (bei einigen Additiven, insbesondere polymeren Exzipienten, insbesondere halbkristallinen und/oder amorphen Polymeren, kann eine zu hohe Additivkonzentration den Wirkstoff dazu bringen, in einer amorphen Form homogen verteilt in der ganzen "Matrix" des Additivs ohne Außenüberzug auszufallen). Gleichzeitig sind die relativen Wirkstoff- und Additivkonzentrationen bei Durchführung der vorliegenden Erfindung bevorzugt so, dass es ausreichend Additive gibt, um eine an Additiv reiche, vorzugsweise an Wirkstoff freie oder im wesentlichen an Wirkstoff freie Schicht an der Teilchenoberfläche zu erzeugen (eine zu geringe Additivkonzentration könnte für die Erzielung eines "Überzugs" von allen Teilchen unzureichend sein).
Der Additivgehalt in den copräzipitierten Teilchen kann bis zu 50, 60, 70 oder sogar 80% Gew./Gew. betragen. Allerdings sind relativ geringe Gehalte des Additivs besonders bevorzugt, z. B. 45% Gew./Gew. oder weniger, bevorzugt 40% Gew./Gew. oder weniger, bevorzugter 30% Gew./Gew. oder weniger, am meisten bevorzugt 25% oder 20% oder 15% oder 10% oder 5% Gew./Gew. oder weniger. Der Wirkstoffgehalt ist daher entsprechend bevorzugt 55% Gew./Gew. oder mehr, bevorzugter 60% Gew./Gew. oder mehr, am meisten bevorzugt 70% oder 75% oder 80% oder 85% oder 90% oder 95% Gew./Gew. oder mehr.
Eine zu geringe Additivkonzentration kann aber ungenügend sein, um eine Oberflächenschutzschicht um den an Wirkstoff reichen Teilchenkern zu bilden. Der Additivgehalt kann daher bevorzugt mindestens 1%, bevorzugt mindestens 2%, bevorzugter mindestens 5%, am meisten bevorzugt mindestens 10% oder 20% Gew./Gew. betragen. Für ein Geschmacksmaskierungsadditiv kann der Gehalt bevorzugt mindestens 10% Gew./Gew., bevorzugt mindestens 15% Gew./Gew., bevorzugter mindestens 20% oder 25% oder 30% oder 40% Gew./Gew. der Gesamtzusammensetzung betragen. Die erforderliche Menge für einen wirksamen Überzug hängt in einem gewissen Umfang von der Größe der zu bildenden Teilchen ab kleinere Teilchen haben eine größere Oberfläche und erfordern daher entsprechend höhere Additivgehalte.
Somit können bevorzugte Additivkonzentrationen zwischen 1 und 45 Gew./Gew., bevorzugter zwischen 5 und 45% Gew./Gew., und am meisten bevorzugt zwischen 10 und 40% Gew./Gew. oder zwischen 15 und 35% Gew./Gew. liegen.
Ein zweckmäßiges Konzentrationsverhältnis Wirkstoff:Additiv manifestiert sich gewöhnlich selbst durch eine Verringerung in der Kristallinität eines kristallinen/halbkristallinen Wirkstoffs, wenn er gemäß der Erfindung coformuliert wird, im Vergleich zu seiner reinen Form, obwohl keine Reduktion zu einer vollständig amorphen Phase vorliegt. Das Verhältnis ist bevorzugt so, dass in der Produktcoformulierung ein kristalliner oder halbkristalliner Wirkstoff zwischen 20 und 95%, bevorzugt zwischen 50 und 90% und bevorzugter zwischen 60 und 90% Kristallinität im Vergleich zum Wirkstoff-Ausgangsmaterial zeigt. Dies weist auf einen Grad an Wirkstoff/Additiv-Wechselwirkung hin, aber nicht auf eine wirklich innige feste Dispersion.
Es ist somit möglich, für ein System mit einem kristallinen oder halbkristallinen Wirkstoff für ein zweckmäßiges Konzentrationsverhältnis von Wirkstoff:Additiv zu prüfen, indem eine Reihe von Proben mit unterschiedlichen Verhältnissen hergestellt und eine Obergrenze in der Additivkonzentration identifiziert wird, über der die Wirkstoffkristallinität zu stark gestört ist (z. B. weniger als 10% Kristallinität oder 100% amorph). Ein empfindlicher Additivgehalt unterhalb dieser Grenze kann dann festgestellt werden, indem Systeme identizifiert werden, in denen die Wirkstoffkristallinität merklich verringert ist (z. B. um mindestens 10% oder bevorzugt 20%, möglicherweise bis zu 30 oder 40 oder 50%).
Eine Analyse durch Rasterelektronenmikroskopie (REM) kann zweckmäßigerweise eingesetzt werden, um die Beschaffenheit der geprüften Produkte zu belegen; Differentialscanningkalorimetrie (DSK) und/oder Röntgenbeugung (XRD) können eingesetzt werden, um den Kristallinitätsgrad zu untersuchen, typischerweise durch Vergleich mit Daten aus dem reinen, vollständig kristallinen Wirkstoff-Ausgangsmaterial und auch mit dessen vollständig amorpher Form. Konfokale Raman-Mikroskopie (z. B. unter Verwendung eines Systems wie die HoloLab^®-Reihe 5000) kann auch eingesetzt werden, um zu ermitteln, ob ein gegebenes Produkt die gewünschte Wirkstoff/Additiv-Verteilung aufweist – dies ergibt eine "Schnitt"-Ansicht durch ein Teilchen und kann die Art und/oder die relativen Mengen der Substanzen zeigen, die im geprüften Abschnitt vorhanden sind.
Ebenso wie die relativen Konzentrationen des Wirkstoffs und des Additivs können andere Parameter variiert werden, falls dies erforderlich ist, um eine Coformulierung gemäß der vorliegenden Erfindung zu erreichen. Solche Parameter beinhalten die Temperatur und den Druck am Punkt der Teilchenbildung, die Konzentrationen des Wirkstoffs und des Additivs in der Ziellösung, die Art des Vehikels und des Nicht-Lösungsmittelfluids (unter Berücksichtigung irgendwelcher vorhandener Modifizierungsmittel) und ihre Strömungsgeschwindigkeiten beim Kontakt miteinander.
Es ist früher nicht erkannt worden, dass ein Copräzipitationsverfahren, das unter Verwendung von SEDS^® ausgeführt wird, unabhängig von den relativen Konzentrationen der copräzipitierten Spezies sogar zu einem Produkt führen kann, bei dem sowohl eine innige feste Dispersion der Spezies als auch ein Überzugseffekt von einer Spezies durch die andere ohne strenge Phasengrenze zwischen den beiden Bereichen vorliegen.
Das copräzipitierte Produkt des Verfahrens der Erfindung scheint ein Typ von fester Dispersion zu sein, wobei jedes Teilchen eine Mischung von sowohl dem Wirkstoff als auch dem Additiv auf molekularem Niveau enthält. Es ist aber überraschenderweise festgestellt worden, dass das Produkt keine homogene Mischung der beiden Komponenten ist, sondern einen beträchtlich geringeren Gehalt des Wirkstoffs an oder nahe der Oberfläche jedes Teilchens im Vergleich zu dem im Teilchenkern aufweist, was ausreicht, damit das Additiv in der Wirkung eine Oberflächenschutzschicht bildet. So kann z. B. ein Geschmacksmaskierungsadditiv sogar einen Wirkstoff mit starkem Geschmack maskieren, obwohl es gleichzeitig auch in den Kern unter der Oberfläche jedes Teilchens eingebaut ist. Es gibt aber typischerweise keine eindeutige physikalische Grenze zwischen der Oberflächen schutz-"Schicht" und dem "umhüllten" Kern, sondern stattdessen eine allmähliche Änderung mit einem finiten Gradienten im Verhältnis Wirkstoff:Additiv. Der Teilchenaufbau ist der einer festen Dispersion im Ganzen, aber mit einer variierenden Additivkonzentration über dessen Radius.
Es ist auch überraschenderweise festgestellt worden, dass für bestimmte Systeme Wirkstoff/Additiv, insbesondere bestimmte Systeme Arzneimittel/Polymer, eine SEDS^®-Coformulierung nicht ohne weiteres eine amorphe Phase des Wirkstoffs ergibt, in manchen Fällen selbst bei bis zu 80% Gew./Gew. Additiv. Stattdessen kann das coformulierte Produkt immer noch kristallinen Wirkstoff mit einer relativ hohen Additivkonzentration an den Teilchenoberflächen enthalten.
Es wird angenommen (obwohl wir uns nicht an diese Theorie binden wollen), dass das Verfahren der Erfindung besonders gut arbeitet, wenn der Wirkstoff rascher ausfällt als das Additiv unter den eingesetzten Arbeitsbedingungen (einschließlich der Wahl der Feststoff- und Fluidreagenzien). Genauer erfolgt dies, wenn die Keimbildungs- und/oder die Teilchenwachstumsgeschwindigkeit des Wirkstoffs höher ist, bevorzugt beträchtlich höher ist, als die des Additivs. Der rascher wachsende Wirkstoff scheint anfänglich als "Kern"-Teilchen auszufallen, um den sich sowohl der Wirkstoff als auch das Additiv sammeln, wenn die festen Teilchen wachsen, wobei die relative Konzentration des langsamer wachsenden Additivs allmählich steigt wenn die Teilchen im Durchmesser wachsen. In Richtung der Außenoberflächen der Teilchen, wenn der größte Teil des vorhandenen Wirkstoffs bereits ausgefallen ist, wird die Konzentration des Additivs ausreichend hoch, so dass es dann wirksam den an Wirkstoff reichen Kern "überziehen" kann.
Somit sollten die Arbeitsbedingungen und/oder die Reagenzien, die im Verfahren der Erfindung verwendet werden, idealerweise so gewählt werden, um den Unterschied zwischen den Ausfällungsgeschwindigkeiten des Wirkstoffs und des Additivs zu verbessern oder zu maximieren. (Mit "Ausfällungsgeschwindigkeit" sind die vereinten Wirkungen der Keimbildungs- und der Teilchenwachstumsgeschwindigkeiten gemeint.) Dies kann seinerseits die Verbesserung oder Maximierung der Möglichkeit der Phasentrennung, die einerseits zwischen dem Wirkstoff und dem damit verbundenen Vehikel und andererseits dem Additiv und dessen verbundenem Vehikel auftritt, unmittelbar vor oder am Punkt der Teilchenbildung bedeuten; die Phasentrennung kann die Bildung einer wirklich homogenen festen Dispersion zwischen dem Wirkstoff und dem Additiv hemmen.
Bestimmte Paare Wirkstoff/Additiv haben bereits beträchtlich unterschiedliche Ausfällungsgeschwindigkeiten. Dies erscheint insbesondere dann der Fall zu sein, wenn der Wirkstoff in kristalliner Form ausfällt und das Additiv in einer amorphen Form. Die Kristalltracht kann auch die Ausfällungsgeschwindigkeit des Wirkstoffs beeinflussen. Es ist z. B. festgestellt worden, dass das erfindungsgemäße Verfahren für Wirkstoffe mit einer nadelartigen Kristalltracht wirksam sein kann, möglicherweise weil die Kristallwachstumsrate in einer Dimension beträchtlich schneller ist als in den anderen. Allgemein gesagt kann der Wirkstoff eine kristalline Form (unter den eingesetzten Bedingungen) aufweisen, die in einer Dimension beträchtlich länger ist als in mindestens einer anderen Dimension und/oder die Kristalle können beträchtlich schneller in einer Dimension als in mindestens einer anderen Dimension wachsen; dies umfasst z. B. nadelartige Kristalle und auch möglicherweise wafer- oder plattenartige Kristalle (für die das Wachstum in zwei Dimensionen schneller ist als in der dritten) und längliche prismenförmige Kristalle. Wirkstoffe mit anderen Kristalltrachten oder amorphe Wirkstoffe können natürlich unter Verwendung des Verfahrens der Erfindung geschützt werden unter Verwendung von Arbeitsbedingungen, die sich zur Erhöhung des Unterschieds zwischen den Wirkstoff- und Additiv-Ausfällungsgeschwindigkeiten eignen.
In der obigen Diskussion bedeutet "beträchtlich" länger oder schneller etwa 5% oder mehr, bevorzugt mindestens 10% oder 20% oder 30% größer als die Länge oder Geschwindigkeit der niedrigeren der beiden zu vergleichenden Parameter.
Die vorliegende Erfindung kann auch wirksam sein, wenn der Wirkstoff und das Additiv beträchtlich unterschiedliche (z. B. mindestens 5% verschieden, bevorzugt mindestens 10%, bevorzugter mindestens 20% oder 30%, auf Basis des kleineren der beiden Werte) Löslichkeiten in dem Nicht-Lösungsmittelfluid aufweisen, da dies auch die relativen Ausfällungsgeschwindigkeiten der Wirkstoff- und Additiv-Teilchen beeinflusst. Diese Wirkung könnte durch die Aufnahme von geeigneten Modifizierungsmitteln in dem Nicht-Lösungsmittelfluid und/oder durch Einführung eines "sekundären" Nicht-Lösungsmittelfluids mit einer geringeren Kapazität als das Haupt-Nicht-Lösungsmittel zum Extrahieren des Vehikels verbessert werden, wie in WO-99/44733 beschrieben. Im allgemeinen sollte das Additiv in dem Nicht-Lösungsmittelfluid löslicher sein als der Wirkstoff, was die Präzipitation des Additivs näher an den Teilchenoberflächen fördern sollte.
Wenn der Wirkstoff und das Additiv eine geringe Kompatibilität miteinander aufweisen, d. h. eine geringe Löslichkeit oder Affinität oder Mischbarkeit in- oder miteinander aufweisen, sollte dies es auch in ähnlicher Weise weniger wahrscheinlich machen, dass sie zusammen in inniger Mischung präzipitieren. Der Wirkstoff und das Additiv haben z. B. bevorzugt eine Löslichkeit ineinander von weniger als 30% Gew./Gew., bevorzugter weniger als 25% Gew./Gew., am meisten bevorzugt weniger als 20% oder 15% oder 10% Gew./Gew.
Der Wirkstoff und das Additiv könnten somit bevorzugt beträchtlich unterschiedliche Polaritäten und so eine geringe wechselseitige Löslichkeit und eine geringe wechselseitige Affinität aufweisen – das verringert wahrscheinlich die Wechselwirkung zwischen dem Wirkstoff und dem Additiv während der Teilchenbildung und fördert das Wachstum von an Wirkstoff reichen und an Additiv reichen Bereichen in den Produktteilchen.
Unterschiede in der Polarität können z. B. durch Einteilen jedes Reagenz als entweder polar, apolar oder von intermediärer Polarität abgeschätzt werden. Die Polarität einer Substanz ist etwas, was vom durchschnittlichen Fachmann durch Bezugnahme auf die Zahl, die Position und die Polarität von funktionellen Gruppen, die in der Substanz vorhanden sind, abgeschätzt werden und können durch Faktoren, wie die Substituentenkettenlängen, beeinflusst werden. Polare Substanzen enthalten z. B. typischerweise einen beträchtlichen Anteil an polaren funktionellen Gruppen, wie Amin, primären Amiden, Hydroxyl, Cyano, Carbonsäure, Carboxylat, Nitril, Sulfoxid, Sulfonyl, Thiol, Halogenid und Carbonsäurehalogenidgruppen und anderen ionisierbaren Gruppen. Substanzen von mittlerer Polarität könnten funktionelle Gruppen von mittlerer Polarität enthalten, wie z. B. Ester, Aldehyde, Ketone, Sulfide und sekundäre und tertiäre Amide. Substanzen von geringer Polarität enthalten typischerweise keine funktionellen Gruppen oder nur funktionelle Gruppen von apolarer Beschaffenheit, wie Alkyl-, Alkenyl-, Alkyinyl-, Aryl- und Ethergruppen. So wird z. B. Ethylcellulose, ein Polymer dessen Kettenstruktur durch Alkylgruppen dominiert wird, als nicht polar angesehen, während die Anwesenheit einer beträchtlichen Anzahl von Hydroxylgruppen in Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) es zu einer polaren Substanz macht.
Bei Polymeren kann die Polarität auch von der Qualität, z. B. dem Molekulargewicht, dem Substitutionsgrad, dem Vernetzungsgrad und irgendwelchen vorhandenen anderen Comonomeren, abhängen.
Polare Verbindungen beinhalten z. B. saure oder basische Verbindungen, ionische Verbindungen, einschließlich Salzen, und in anderer Weise hoch geladene Spezies, Vinylpolymere, wie Polyvinylalkohol (PVA), HPMC, wie vorstehend angegeben, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Polyethylenglycole, Polyacrylate und Polymethacrylate und Polyoxyalkylene. Niedrig polare/apolare Verbindungen beinhalten z. B. Steroide, Ethylcellulose und Lipidmaterialien. Materialien von mittlerer Polarität beinhalten die Polylactide und Glycolide und Mischungen davon.
Bei einer Zuordnung eines Werts von 1, 2 oder 3 zu jedem Reagenz, wobei 1 niedrig polar oder apolar meint, 3 hoch polar meint und 2 Substanzen von mittlerer Polarität repräsentiert, ist es bevorzugt, dass bei Durchführung der vorliegenden Erfindung der Wirkstoff und das Additiv unterschiedliche Polaritätswerte aufweisen. Bevorzugter hat der Wirkstoff eine Polarität von 1 und das Additiv von 3 oder umgekehrt.
Es hätte vorher erwartet werden können, dass in solchen inkompatiblen Systemen Wirkstoff/Additiv ein rasches Lösungsmittelentfernungsverfahren, wie SEDS^®, zu Produkten führen würde, die zwei unterschiedliche Phasen enthalten, nämlich den Wirkstoff und das Additiv, die separat aus dem Fluidvehikel präzipitieren. Stattdessen ist überraschenderweise festgestellt worden, dass SEDS^® verwendet werden kann, um ein Produkt mit einem graduellen Konzentrationsgradienten Wirkstoff/Additiv zu bilden.
Stattdessen oder zusätzlich dazu können die Arbeitsbedingungen während des Verfahrens der Erfindung modifiziert werden, um den Unterschied zwischen den Wirkstoff- und Additiv-Ausfällungsgeschwindigkeiten zu verbessern. Beim Arbeiten unter relativ milden Temperaturen und/oder Drücken (z. B. nur gerade oberhalb der kritischen Temperatur und/oder des kritischen Drucks des Nicht-Lösungsmittelfluids (zusammen mit irgendwelchen Modifizierungsmitteln, die darin vorhanden sind)) kann man erwarten, inhärente Unterschiede in den Teilchenausfällungsgeschwin digkeiten durch Verringerung der Vehikelextraktionsrate und der Maximierung der Möglichkeit der Phasentrennung zwischen den Wirkstoff- und Additivkomponenten zu verbessern.
Typischerweise könnten solche "milden" Bedingungen zwischen dem 1- und 1,1-fachen der kritischen Temperatur T_c (in Kelvin) des Nicht-Lösungsmittelfluids, bevorzugt zwischen dem 1- und 1,05-fachen von T_c oder zwischen dem 1,01- und 1,1-fachen von T_c, bevorzugter zwischen dem 1,01- und 1,05-fachen von T_c oder zwischen dem 1,01- und 1,03-fachen von T_c entsprechen. Der Druck kann zwischen dem 1- und 1,5-fachen des kritischen Drucks P_c, bevorzugt zwischen dem 1,05- und 1,4-fachen von P_c, bevorzugter zwischen dem 1,08- oder 1,1- und 1,35-fachen von P_C liegen. In dem besonderen Fall von dem Nicht-Lösungsmittel Kohlendioxid (T_c = 304 K; P_c = 74 bar) könnten typische Arbeitstemperaturen zwischen 304 und 313 K und Arbeitsdrücke zwischen 80 und 100 und 120 bar liegen.
"Milde" Arbeitsbedingungen können zweckmäßigerweise so sein, dass das Nicht-Lösungsmittelfluid in überkritischer Form vorliegt, in seinen Eigenschaften aber mehr flüssigartig als gasartig ist, d. h. seine Temperatur ist relativ nahe an (z. B. zwischen dem 1- und 1,3-fachen) von T_c (gemessen in Kelvin), aber der Druck ist beträchtlich größer als (z. B. zwischen dem 1,2- und 1,6-fachen von) P_c. Typischerweise werden für ein überkritisches Kohlendioxid-Nicht-Lösungsmittel die Arbeitsbedingungen so gewählt, dass die Dichte des Nicht-Lösungsmittelfluids zwischen 0,4 und 0,8 g/cm³ und bevorzugter zwischen 0,6 und 0,8 g/cm³ liegt. Geeignete Arbeitsbedingungen für ein Kohlendioxid-Nicht-Lösungsmittel sind daher zwischen 25 und 50°C (298 und 323 K), bevorzugt zwischen 32 und 40°C (305 und 313 K), bevorzugter zwischen 32 und 35°C (305 und 308 K) und zwischen 70 und 120 bar, bevorzugt zwischen 70 und 110 bar, bevorzugter zwischen 70 und 100 bar.
Bei Durchführung der vorliegenden Erfindung ist es wie vorstehend beschrieben am meisten bevorzugt, ein inkompatibles Paar Wirkstoff/Additiv zu benutzen und wie vorstehend ebenfalls beschrieben die Teilchenbildung unter milden Bedingungen durchzuführen.
Es kann somit bei der Durchführung der Erfindung wichtig sein, ein SEDS^®-Verfahren zu verwenden, aber dabei danach zu streben, die Geschwindigkeit der Vehikelextraktion durch das Nicht-Lösungsmittel zu minimieren. Dies scheint den graduellen Additivkonzentrationsgradienten zu ermöglichen, der für die Produkte nach der Erfindung charakteristisch ist. Es ist in der Tat überraschend, dass ein Verfahren wie SEDS^®, von dem bekannt ist, dass es eine extrem rasche Lösungsmittelentfernung beinhaltet, nichtsdestotrotz verwendet werden kann, um Reagenzien in Produkte mit einer nicht homogenen Wirkstoff/Additiv-Verteilung zu coformulieren.
Die Geschwindigkeit der Lösungsmittelextraktion kann in den vorstehend beschriebenen Weisen verringert werden, z. B. durch Arbeiten unter relativ "milden" Bedingungen bezüglich der kritischen Temperatur und des kritischen Drucks des Nicht-Lösungsmittels. Stattdessen oder zusätzlich dazu können das Vehikel und das Nicht-Lösungsmittelfluid so gewählt werden, dass sie eine weniger als vollständige Mischbarkeit (d. h. nicht mischbar in zumindest einigen relativen Anteilen) unter den gewählten Arbeitsbedingungen aufweisen, z. B. weniger als sehr oder frei ineinander löslich (z. B. wie in British Pharmacopoeia 1999, Bd. 1, Seiten 11 und 21 definiert). Für ein Kohlendioxid-Nicht-Lösungsmittel können geeignete Vehikel höhersiedende Lösungsmittel beinhalten, wie z. B. solche mit einem Siedepunkt von mindestens 373 K, z. B. höhere (wie C₄-C₁₀) Alkohole, wie Butanol, Dimethylsulfoxid (DMSO), Dimethylformamid (DMF) und Mischungen davon. Andere niedriger siedende Lösungsmittel, wie niedere Alkohole (z. B. Methanol, Ethanol), Ketone (z. B. Aceton) usw., einschließlich Mischungen von solchen Lösungsmitteln, können natürlich auch verwendet werden. Falls geeignet, kann das Vehikel geringere (z. B. 10% Vol./Vol. oder weniger) Mengen von anderen Lösungsmitteln (die Wasser beinhalten können) enthalten, um die Löslichkeitseigenschaften zu modifizieren.
Eine höhere Ziellösungs-Strömungsgeschwindigkeit relativ zu der des Nicht-Lösungsmittelfluids kann auch helfen, die Lösungsmittelextraktionszeiten zu erhöhen. Geeigneterweise werden die Fluid-Strömungsgeschwindigkeiten so gewählt, um am Punkt des Kontakts von Ziellösung/Nicht-Lösungsmittel ein Molverhältnis Vehikel:Nicht-Lösungsmittel zwischen 5 und 20%, bevorzugt zwischen 5 und 10%, zu erreichen. Eine geeignete Strömungsgeschwindigkeit für ein überkritisches CO₂-Nicht-Lösungsmittel kann z. B. 20 ml/min sein und die Ziellösungs-Strömungsgeschwindigkeit kann dann geeigneterweise 1 ml/min oder mehr sein.
Außerdem hat eine Ziellösung, die ein halbkristallines oder insbesondere ein amorphes Additiv enthält, typischerweise eine relativ hohe Viskosität. Dies kann auch dazu beitragen, die Lösungsmittelentfernung zu erschweren, was wiederum den Teilchenbildungsprozess verlangsamt und es ermöglicht, dass der Wirkstoff rascher als das Additiv ausfällt.
Wie vorstehend beschrieben kann das Verfahren der Erfindung unter Verwendung von zwei gesonderten Vehikelfluiden durchgeführt werden, wobei eines den Wirkstoff trägt und eines das Additiv trägt, die sich miteinander nur am oder unmittelbar vor dem Punkt ihres Kontakts mit dem Nicht-Lösungsmittelfluid (d. h. dem Punkt der Vehikelextraktion und Teilchenbildung) treffen. Wenn die beiden Vehikelfluide beträchtlich unterschiedliche Löslichkeiten in dem Nicht-Lösungsmittelfluid aufweisen, kann dies ein geringes Maß an Phasentrennung am Punkt der Teilchenbildung bewirken, wobei deren Ausmaß u. a. vom Zeitraum zwischen dem Mischen der Vehikel und ihrem Kontakt mit dem Nicht-Lösungsmittelfluid (was seinerseits von den Fluid-Strömungsgeschwindigkeiten und der inneren Geometrie des eingesetzten Fluideinlaßes abhängt) abhängen kann und wiederum zu Unterschieden in den Präzipitationsgeschwindigkeiten zwischen dem Wirkstoff und dem Additiv führen kann.
Allgemein gesprochen wird angenommen, dass jeder Unterschied in der Geschwindigkeit der Vehikelextraktion durch das Nicht-Lösungsmittelfluid zwischen der den Wirkstoff enthaltenden Lösung und der das Additiv tragenden Lösung es ermöglicht, die Wirksamkeit der vorliegenden Erfindung zu erhöhen. Die Geschwindigkeit der Vehikelextraktion ist ihrerseits durch die molekluaren Wechselwirkungen zwischen jedem gelösten Stoff und dem betreffenden Lösungsmittel beeinflusst, wobei starke Wechselwirkungen wahrscheinlich die Lösungsmittelextraktion verlangsamen und die Präzipitation hemmen. Somit sollte in dieser Version der Erfindung die Löslichkeit des Wirkstoffs in seinem Vehikelfluid beträchtlich (z. B. 5% oder mehr, bevorzugt mindestens 10% oder 20% oder 30%, bezogen auf die geringere der beiden Löslichkeiten) verschieden sein von der Löslichkeit des Additivs in dessen Vehikelfluid. Der Wirkstoff sollte idealerweise weniger löslich in seinem (ersten) Vehikelfluid (d. h. schwächere Wechselwirkungen damit bilden) als das Additiv in dessen (zweiten) Vehikelfluid, so dass das Additiv geringfügig weniger bereit zur Ausfällung als der Wirkstoff ist.
Modifizierungsmittel (Colösungsmittel) in einem oder mehreren der Vehikelfluide und/oder dem Nicht-Lösungsmittelfluid können ausgewählt werden, um solche Effekte zu verbessern; Arbeitsdrücke und -temperaturen und sogar Fluid-Strömungsgeschwindigkeiten können sie auch beeinflussen.
Das Verfahren der Erfindung beinhaltet bevorzugt das Auswählen der Reagenzien (d. h. des Wirkstoffs, des Additivs, des oder der Vehikelfluide, des Nicht-Lösungsmittelfluids und von Modifizierungsmitteln oder Colösungsmitteln, die vorhanden sind) und der Arbeitsbedingungen (wie Temperatur und Druck am Punkt der Teilchenbildung, Fluidströmungsgeschwindigkeiten und Konzentrationen des Wirkstoffs und des Additivs im Vehikel), um den Unterschied in den Teilchenausfällungsgeschwindigkeiten unter den eingesetzten Bedingungen zwischen dem Wirkstoff und dem Additiv zu erhöhen. Vorzugsweise ist der Ausfällungsgeschwindigkeitsunterschied mindestens 5% von der des langsamer ausfällenden Materials, bevorzugter mindestens 10%, am meisten bevorzugt mindestens 20% oder 30% oder 40% oder 50% oder 75% oder 90% oder 100%.
Es ist aus dem Obigen ersichtlich, dass es mehrere mögliche Wege gibt, mit denen der Präzipitationsgeschwindigkeitunterschied gemäß der Erfindung verbessert oder maximiert werden kann.
Das Verfahren der Erfindung kann beträchtliche Vorteile über bekannte Verfahren zum Überziehen eines Wirkstoffs mit einem Additiv liefern. Da es die Teilchenbildung durch SEDS^® beinhaltet, ist es ein einstufiges Verfahren, das in einer geschlossenen Umgebung durchgeführt werden kann, falls notwendig von Licht, Sauerstoff und anderen Verunreinigungen abgeschirmt, und es ermöglicht eine ausgezeichnete Kontrolle über die physikochemischen Eigenschaften des Produkts (wie Teilchengröße und Größenverteilung, Morphologie, Reinheit, Ausbeute und Handhabungseigenschaften), wie im Stand der Technik für SEDS^® beschrieben. Es ist auch zur Formulierung kleiner Teilchen ausgesprochen geeignet, die ansonsten schwer zu beschichten sind.
Die gemäß der Erfindung hergestellten coformulierten Teilchen unterscheiden sich von herkömmlichen überzogenen Produkten; sie sind feste Dispersionen von einem Material in dem anderen, aber mit einem finiten Gradienten in der relativen Konzentration des Additivs, wobei sich die Konzentration von dem Kern radial nach außen zur Oberfläche jedes Teilchens erhöht. Die Teilchen sind somit (insbesondere an ihren Oberflächen) keine eigentlichen homogenen Mischungen von den zwei Komponenten, wie man aus einem Coformulierungsverfahren nach dem Stand der Technik erwarten würde, da diese Mischungen zumindest einen Teil an freigelegtem Wirkstoff an den Teilchenoberflächen beinhalten würde und damit für den Schutz oder die Maskierung des Wirkstoffs ungeeignet wäre. In Teilchen, die gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellt werden, kann das Verhältnis Wirkstoff:Additiv an der Teilchenoberfläche für ein Geruchsmaskierungsadditiv ausreichend gering sein, um den Geschmack von z. B. einem außerordentlich bitter schmeckenden Arzneimittel wie Chininsulfat wirksam zu maskieren.
Die Teilchen sind aber jedoch nicht im herkömmlichen Sinne des Wortes mit dem Additiv "überzogen". Sie haben in der Regel keinen Kern und eine separate Beschichtung mit einer deutlichen physikalischen Grenze (wobei an dieser Grenze der "Gradient" in der Additivkonzentration theoretisch infinit ist) zwischen ihnen. Stattdessen zeigen sie eine allmähliche Änderung von einem an Wirkstoff reichen Kern zu einer an Additiv reichen (und vorzugsweise an Wirkstoff freien) Oberfläche.
Es ist möglich, dass der Wirkstoff im Kern eines Teilchens gemäß der Erfindung zumindest zum Teil mit dem im Teilchen vorhandenen Additiv wechselwirkt und in Richtung des Zentrums kann das Teilchen die Form einer festen Dispersion des Wirkstoffs und des Additivs aufweisen, was sich im allgemeinen durch eine Störung in der Kristallinität eines kristallinen oder halbkristallinen Wirkstoffs selbst im Teilchenkern manifestiert. Es ist aber auch möglich, dass ein Teilchen gebildet werden kann, bei dem in seinem Zentrum der Wirkstoff in einer reinen (und falls relevant, kristallinen) Form existiert. Bisherige Belege (insbesondere konfokale Raman-Mikroskopie-Untersuchungen) weisen darauf hin, dass ein Teilchen, das nach dem Verfahren der Erfindung hergestellt wird, weder mehr als eine separate "Phase" noch irgendeine deutliche Phasengrenze zeigt, sondern stattdessen nur graduelle Übergänge zwischen Bereichen von unterschiedlichen Konzentrationsverhältnissen Wirkstoff:Additiv über seinen Durchmesser enthält.
Diese Teilcheneigenschaften, von denen angenommen wird, dass sie einzigartig sind, beeinflussen wahrscheinlich ihre Auflösungsprofile, insbesondere wenn das Additiv wirkt, um die Freisetzung des Wirkstoffs zu inhibieren. Der die Freisetzung inhibierende Effekt ist wahrscheinlich am ausgeprägtesten während eines anfänglichen Zeitraums, welcher der Auflösung des Additivs an den Teilchenoberflächen entspricht, und fällt danach allmählich ab.
Daten aus der Differentialscanningkalorimetrie (DSK) von diesen Produkten werden auch wahrscheinlich durch ihr einzigartiges Konzentrationsprofil Wirkstoff:Additiv beeinflusst. Wenn der Wirkstoff z. B. kristallin oder halbkristallin ist, wird erwartet, dass das DSK-Profil für ein nach der Erfindung hergestelltes Produkt ein oder mehrere Peaks zeigt, die auf den kristallinen Wirkstoff hinweisen, aber dass der oder die Peaks zumindest in einem gewissen Umfang breiter sind als die des reinen Wirkstoffs, was auf ein Maß an Wechselwirkung zwischen dem Wirkstoff und dem Additiv hinweist. Wenn sowohl der Wirkstoff als auch das Additiv kristallin oder halbkristallin sind, ist zu erwarten, dass das DSK-Profil der Coformulierung zwei unterschiedliche Peaks oder Sätze von Peaks, einen für den Wirkstoff und einen für das Additiv, zeigt, wobei beide Peaks/Sätze breiter sind als jene für die reinen Ausgangsmaterialien, was wiederum auf einen gewissen Grad an Feststoff/Feststoff-Wechselwirkung, aber auf die Aufrechterhaltung von zumindest einem Teil des Charakters der individuellen Materialien hinweist.
In ähnlicher Weise weist eine Röntgenbeugungs(XRD)-Analyse eines nach der Erfindung hergestellten Produkts aufgrund der Wechselwirkung mit dem Additiv wahrscheinlich auf eine verringerte Kristallinität für einen normalerweise kristallinen Wirkstoff hin, aber nicht auf ein vollständig amorphes System, wie es bei einer wirklich homogenen festen Dispersion gesehen werden könnte.
Der Gradient in der relativen Additivkonzentration über den Teilchenradius hängt von einer Reihe von Faktoren ab, wie den Löslichkeitseigenschaften der vorhandenen Spezies, der Viskosität ihrer Lösungen, der Art und der Geschwindigkeit des Teilchenwachstums usw. wie vorstehend beschrieben. Der Gradient kann über den Radius konstant sein oder nicht, aber die Änderungsrate in der Additivkonzentration ist von dem Kern zu der an Additiv reichen Oberfläche (die vorzugsweise als Außengrenze 100% Additiv enthält) typischerweise eher kontinuierlich als abgestuft. Es kann möglich sein "Kern"- und "Oberflächen"-Bereiche der Teilchen mit einem Konzentrationsgradienten dazwischen zu identifizieren. In diesem Fall ist der Aufbau des "Kerns" bevorzugt zwischen 90 und 100% Gew./Gew. Wirkstoff, bevorzugter zwischen 95 und 100%, am meisten bevorzugt zwischen 98 und 100% Gew./Gew. (es ist möglich, dass der Kern überhaupt kein Additiv enthält).
Der Wirkstoff im Kern ist bevorzugt in einer kristallinen Form, z. B. zwischen 80% und 100% oder zwischen 90 und 100%, idealerweise 100% kristallin.
Die "Oberflächen"-Schicht enthält bevorzugt zwischen 5 und 0%, bevorzugter zwischen 2 und 0% oder zwischen 1 und 0% oder zwischen 0,5 und 0%, am meisten bevorzugt 0% Gew./Gew. des Wirkstoffs, d. h., es ist bevorzugt kein Wirkstoff, der an der Außenteilchenoberfläche freigelegt ist.
Für diese Zwecke kann die "Oberflächen"-Schicht geeigneterweise als der äußerste Bereich genommen werden, der 0,0001% oder mehr des Gesamtteilchenvolumens, bevorzugt 0,001% oder mehr, enthält. Der "Kern"-Bereich kann geeigneterweise als der zentrale Bereich mit 0,0001% oder mehr des gesamten Teilchenvolumens, bevorzugter 0,001% oder mehr, genommen werden. Jeder Bereich kann genommen werden, um bis zu 0,01%, 0,1%, 1%, 5%, 10% oder sogar 15% des Gesamtteilchenvolumens anzunehmen.
Der Konzentrationsgradient Wirkstoff:Additiv kann im Verfahren der Erfindung durch Änderung der Arbeitsbedingungen wie vorstehend beschrieben gesteuert werden. Er wird durch sie und die Beschaffenheit von insbesondere dem Wirkstoff und dem Additiv, aber auch von dem Vehikel und dem Nicht-Lösungsmittelfluid beeinflusst. Der Fachmann sollte unter Verwendung der verfügbaren Daten zu Löslichkeiten, Mischbarkeiten und Viskositäten der Reagenzien, die er verwendet, gut in der Lage sein, die Arbeitsbedingungen auszuwählen und zu ändern, um die Verteilung des Additivs in den Produktteilchen zu beeinflussen.
Der Kristallinitätsgrad eines normalerweise kristallinen Wirkstoffs wird auch graduell vom Kern zur Oberfläche des Teilchens variieren. Im Zentrum kann der Wirkstoff sehr kristallin sein, möglicherweise sogar 100% kristallin, aber in Richtung der Oberfläche wird seine Wechselwirkung mit dem Additiv typischerweise so sein, dass die Kristallinität gestört wird und steigend hohe Konzentrationen an amorpher Phase des Wirkstoffs vorhanden sein können, wenn man sich der Teilchenoberfläche nähert. Es kann häufig zweckmäßig sein, z. B. in Formulierungen Arzneimittel/Exzipient, dass der Wirkstoff in einer rascher auflösbaren (und damit bioverfügbareren) amorphen Form vorliegt; diese Charakteristik der Produkte der Erfindung können somit vorteilhaft sein, insbesondere wenn sie mit dem Überzugseffekt, mit dem ein unangenehmer Geschmack maskiert werden kann, und/oder mit einer verzögerten Freisetzung des Wirkstoffs für einen gewünschten Zeitraum, kombiniert wird.
Gemäß einem zweiten Aspekt der vorliegenden Erfindung wird eine teilchenförmige Coformulierung von einem Wirkstoff und einem Additiv bereitgestellt, die eine feste Dispersion von einer Komponente in der anderen ist, aber die einen finiten Gradienten in der relativen Additivkonzentration aufweist, wobei die Konzentration vom Kern radial nach außen zur Oberfläche des Teilchen ansteigt, so dass die Teilchen einen an Additiv reichen Oberflächenbereich aufweisen, aber keine separaten Kern- und Oberzugsschichten mit einer deutlichen physikalischen Grenze dazwischen besitzen, wobei die Coformulierung ein pharmazeutisches oder nutrazeutisches Mittel oder ein Nahrungsmittel ist oder dieses umfasst.
Eine teilchenförmige Coformulierung entsprechend der Erfindung kann alternativ als eine innige, auf molekularem Niveau vorliegende Feststoffphasenmischung von einem Wirkstoff und einem Additiv beschrieben werden, wobei die Teilchen davon einen an Additiv reichen, bevorzugt wirkstofffreien Oberflächenbereich aufweisen. Das Verhältnis Wirkstoff:Additiv an der Teilchenoberfläche ist bevorzugt ausreichend niedrig, damit das Additiv in wirksamer Weise eine Oberflächenschutzschicht um den Wirkstoff bilden kann.
Wenn der Wirkstoff einen unangenehmen Geschmack oder Geruch aufweist und das Additiv ein Geschmacksmaskierungsmittel ist, ist das Gewichtsverhältnis Wirkstoff:Additiv an den Teilchenoberflächen bevorzugt ausreichend niedrig, damit das Additiv in wirksamer Weise den Geschmack oder den Geruch des Wirkstoffs maskiert.
Die äußere Additivschicht reicht vorzugsweise aus, um jede nachweisbare Freisetzung des Wirkstoffs für mindestens 30 s, bevorzugt mindestens 60, bevorzugter mindestens 90 oder 120 oder 150 oder 180 oder sogar 240 oder 300 s, nachdem das Produkt der Erfindung mit dem Speichel in dem Mund eines Konsumenten in Kontakt kommt (oder beim Eintauchen des Produkts in eine pH-neutrale wässrige Lösung), zu verhindern. Es kann auch bevorzugt sein, dass es keine nachweisbare Freisetzung des Wirkstoffs für mindestens 2, bevorzugter 3 oder sogar 4 oder 5 min nach Eintauchen des Produkts in eine wässrige Lösung mit einem pH zwischen 1 und 2 gibt, was die Bedingungen in dem Magen eines Konsumenten nachbildet.
Der Dicke der äußeren Additiv ("Überzugs")-Schicht hängt von der Art des Wirkstoffs und des Additivs, der Größe der Teilchen im Ganzen und dem Einsatz, für die sie gedacht sind, ab. Geeignete äußere Schichten können eine Tiefe zwischen 0,1 und 10 μm, bevorzugter zwischen 0,1 und 5 μm, aufweisen.
Eine Coformulierung nach der Erfindung besteht bevorzugt im wesentlichen aus dem Wirkstoff und dem Additiv, d. h. sie enthält bevorzugt keine oder nur geringe Mengen (z. B. weniger als 5% Gew./Gew., bevorzugt weniger als 2% Gew./Gew. oder weniger als 1% Gew.Gew.) von zusätzlichen Bestandteilen, wie Tensiden, Emulgatoren und Stabilisatoren. Sie enthält bevorzugt keine Füllmittel, wie Kieselsäure, insbesondere kolloidale Kieselsäure.
Eine Coformulierung nach dem zweiten Aspekt der Erfindung wird bevorzugt durch ein Verfahren nach dem ersten Aspekt der Erfindung hergestellt. Aspekte der Coformulierung, wie die Art, die Mengen und die Verteilung des Wirkstoffs und des Additivs, sind daher bevorzugt wie vorstehend in Verbindung mit dem ersten Aspekt der Erfindung beschrieben. Die Coformulierung muss auch ein pharmazeutisches oder ein nutrazeutisches Mittel oder ein Nahrungsmittel sein oder dieses umfassen. Der Wirkstoff liegt bevorzugt in einer kristallinen Form vor und das Additiv in einer amorphen Form.
Die Coformulierung kann ein Volumenmittel des Teilchendurchmessers (im Fall von kugelförmigen oder nahezu kugelförmigen Teilchen) zwischen 0,5 und 100 um, bevorzugt zwischen 0,5 und 20, bevorzugter zwischen 0,5 und 10 oder zwischen 1 und 10 μm aufweisen. Im Fall von nadelartigen Teilchen liegt das Volumenmittel der Teilchenlänge typischerweise zwischen 5 und 100 μm, bevorzugt zwischen 10 und 100, bevorzugter zwischen 50 und 100 μm und das Volumenmittel der Dicke zwischen 0,5 und 5, bevorzugt zwischen 1 und 5 μm. Im Fall von plättchenartigen Teilchen ist das Volumenmittel der Dicke typischerweise zwischen 0,5 und 5 μm. Die vorliegende Erfindung kann so von besonderem Vorteil bei der Herstellung von kleinen Teilchen mit einem wirksamen, darauf abgeschiedenen Überzug sein, da unter Verwendung von herkömmlichen Überzugstechniken die Beschichtung von feinen Teilchen (z. B. mit einer Größe von unter 10 μm oder 5 μm oder insbesondere unter 1 μm) extrem schwierig sein kann. Die vorliegende Erfindung ermöglicht es, dass sowohl Kern als auch Überzug in einem einzigen Verfahrensschritt mit einem hohen Maß an Kontrolle über die Produkteigenschaften, wie Größe und Größenverteilung, gebildet werden können.
Die vorliegende Erfindung liefert auch eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Coformuilerung nach dem zweiten Aspekt beinhaltet. Die Zusammensetzung kann z. B. eine Tablette oder Pulver, eine Suspension oder irgendeine andere Dosierungsform, insbesondere eine, die für die orale oder nasale Verabreichung gedacht ist, sein.
Die Erfindung liefert ferner ein Nahrungsmittel oder eine nutrazeutische Zusammensetzung, die eine Coformulierung nach dem zweiten Aspekt beinhaltet.
Der erste Aspekt der Erfindung liefert so die Verwendung eines SEDS^®-Copräzipitationsverfahrens bei der Herstellung von Teilchen von einer Coformulierung von einem Wirkstoff und einem Additiv, wobei die Coformulierung eine feste Dispersion von einer Komponente in der anderen ist, aber die einen finiten Gradienten in der relativen Additivkonzentration aufweist, wobei die Konzentration sich von dem Kern radial nach außen zu der Oberfläche der Teilchen erhöht, so dass die Teilchen einen an Additiv reichen Oberflächenbereich aufweisen, aber keine gesonderte Kern- und Überzugsschichten mit einer deutlichen physikalischen Grenze dazwischen besitzen. Mit "Copräzipitationsverfahren" ist ein Verfahren gemeint, welches das Auflösen von sowohl dem Wirkstoff als auch dem Additiv in einem Vehikel unter Bildung einer Ziellösung und das Kontaktieren der Ziellösung mit einem Nicht-Lösungsmittelfluid, um die Copräzipitation des Wirkstoffs und des Additivs zu verursachen, beinhaltet.
Gemäß diesem Aspekt der Erfindung wird die SEDS^®-Copräzipitation verwendet, um einen Überzug des Additivs an den Teilchenoberflächen zu erreichen. Vorzugsweise ist der Überzug eine Schutzschicht, insbesondere eine Geschmacks- und/oder Geruchsmaskierungsschicht. Eine SEDS^®-Copräzipitation (d. h. sowohl Wirkstoff als auch Additiv werden zusammen aus einem üblichen Lösungsmittelsystem gefällt) ist vorher für einen solchen Zweck nicht verwendet worden.
Die vorliegende Erfindung wird nun nur als Beispiel unter Bezugnahme auf die beigefügten erläuternden Zeichnungen beschrieben, von denen:
die 1 bis 9 Rasterelektronenmikroskop (REM)-Photographien von einigen der Produkte und Ausgangsmaterialien für nachstehende Beispiele A1 bis A10 sind;
die 10 bis 12 Röntgenbeugungs (XRD)-Muster für reines Chininsulfat bzw. die Produkte der Beispiele A6 und A8 sind;
die 13 bis 19 REM-Photographien von einigen der Produkte und Ausgangsmaterialien für die nachstehenden Beispiele B1 bis B3, C1 und C2 sind;
die 20 und 21 XRD-Muster für reines Natriumchlorid bzw. das Produkt von Beispiel C1 sind; und
die 22A und B die Ergebnisse einer konfokalen Raman-Spektroskopie-Analyse des Aufbaus eines Produkts nach der Erfindung zeigen.
VERSUCHSBEISPIELE A
Diese Beispiele zeigen die Coformulierung unter Verwendung von SEDS^® des stark polaren Malaria-Arzneimittels Chininsulfat (QS) (Sigma^®, GB) mit dem apolaren Polymer Ethylcellulose (EC-N7, Hercules^®, GB). QS hat einen unangenehmen bitteren Geschmack und müsste üblicherweise vor der Verabreichung mit einem Geschmacksmaskierungsmittel überzogen werden.
Ein SEDS^®-Verfahren wurde verwendet, um sowohl Arzneimittel als auch Polymer zusammen aus einer "Ziellösung" auszufällen. Die eingesetzte Vorrichtung war analog zu der in WO-95/01221 beschriebenen (1) unter Verwendung eines 50 ml Keystone^®-Druckkessels als Teilchenbildungsbehälter und einer konzentrischen Düse mit zwei Durchgängen der in 3 von WO-95/01221 aufgezeigten Form. Die Düsenauslassöffnung hatte einen Innendurchmesser von 0,2 mm. Überkritisches Kohlendioxid wurde als Nicht-Lösungsmittel ausgewählt. Der Teilchenbildungsbehälter wurde bei 100 bar und 35°C gehalten.
BEISPIEL A1 – Fällung von QS allein
Eine 1% Gew./Vol. Lösung von QS in absolutem Ethanol wurde in den Teilchenbildungsbehälter mit 0,3 ml/min über den inneren Düsendurchgang eingeleitet. Überkritisches Kohlendioxid wurde mit 9 ml/min durch den äußeren Düsendurchgang eingeleitet. Es bildeten sich Teilchen und sie wurden im Behälter gesammelt.
Das Produkt war ein feines, flockiges, weißes Pulver. Eine REM (Rasterelektronenmikroskop)-Untersuchung zeigte eine nadelartige Morphologie (1), die sich von der des Ausgangsmaterials (2) unterschied.
BEISPIEL A2 – Copräzipitation von QS und Ethylcellulose
Eine 1% Gew./Vol. Lösung von QS in absolutem Ethanol, die auch 20 Gew.-% (bezogen auf die Gesamtmischung Arzneimittel/Polymer) Ethylcellulose enthielt, wurde in den Teilchenbildungsbehälter mit überkritischem Kohlendioxid unter Verwendung der gleichen Arbeitstemperatur und des gleichen Arbeitsdrucks und den gleichen Fluid-Strömungsraten wie für Beispiel A1 eingeleitet.
Das im Behälter gesammelte Produkt war wiederum ein feines, flockiges, weißes Pulver mit einer ähnlichen Teilchenmorphologie wie das Produkt von Beispiel A1 (siehe die REM-Photographie in 3).
BEISPIELE A3 – A10 – Erhöhung der Polymerkonzentration
Beispiel A2 wurde wiederholt, aber unter Verwendung von 5%, 10%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70% bzw. 80% Gew./Gew. Ethylcellulose-Polymer.
Alle Produkte waren feine, flockige, weiße Pulver. Die von den Beispielen A3 bis A7 (5%, 10%, 30%, 40% bzw. 50% Gew./Gew. Ethylcellulose) wiesen eine nadelartige Teilchenmorphologie mit glatten Oberflächen auf – siehe die repräsentativen REM-Photographien in den 4, 5 und 6 für die Produkte der Beispiele A3, A4 bzw. A6.
Das Produkt von Beispiel A8 (60% Gew./Gew. Ethylcellulose) enthielt kugelförmige Teilchen, höchstwahrscheinlich Ethylcellulose, die an den Rändern von nadelartigen Teilchen abgeschieden wurde (siehe 7). Diese Wirkung wurde ausgeprägter, wenn der Ethylcellulosegehalt anstieg, wobei die kugelförmigen Polymerteilchen fast die ganzen QS-Kristalloberflächen in den Produkten der Beispiele A9 (70% Gew./Gew. Ethylcellulose, 8) und A10 (80% Gew./Gew. Ethylcellulose, 9) bedeckten.
Ergebnisse und Diskussion
Die Röntgenbeugungs(XRD)-Muster für die Produkte der Beispiele A2 bis A10 waren im wesentlichen ähnlich (bezüglich der Peak-Positionen) zu denen des reinen, unbehandelten QS-Pulvers (10). Dies weist darauf hin, dass es keine (polymorphe) Feststoffphasenänderung bei QS während der SEDS^®-Behandlung gab und dass die kristalline Phase immer noch in allen Produkten vorhanden war. Die Produkte waren mit anderen Worten keine echten festen "Dispersionen" des Arzneimittels in dem Polymer (wie z. B. in den Produkten, die in WO-01/15664 beschrieben wurden). Die 11 und 12 zeigen die XRD-Muster für die Produkte der Beispiele A6 bzw. A8; eine leichte Verringerung der Kristallinität kann beobachtet werden, was im Einklang steht mit der Anwesenheit des Polymers in den Oberflächenbereichen der Teilchen.
Die XRD-Daten sind auch im Einklang mit den REM-Beobachtungen der kristallinen Teilchen mit polymerartigen Merkmalen auf den Teilchenoberflächen.
Bei Coformulierung eines Arzneimittels mit mehr als etwa 40% Gew./Gew. eines Polymers würde man im allgemeinen ein amorphes teilchenförmiges Produkt erwarten. Typischerweise würde man sogar bei Gehalten unter 40% Gew./Gew. immer noch erwarten, dass die Anwesenheit des Polymers eine wesentliche Abnahme im Arzneimittelkristallinitätsgrad verursacht. Dies wird durch die Lehren in WO-01/15664 veranschaulicht und bestätigt. Es ist daher überraschend festzustellen, dass die Produkte der vorliegenden Beispiele einen wesentlichen Kristallinitätsgrad beibehielten, selbst bei solchen, die soviel wie 60% Gew./Gew. (7 und 12) oder 80% Gew./Gew. (9) des Polymers enthielten. Es wird angenommen, dass dies durch den Unterschied in der Geschwindigkeit der Lösungsmittelextraktion durch das überkritische Kohlendioxid aus den Lösungselementen von dem Arzneimittel einerseits und dem Polymer andererseits unter den eingesetzten relativ milden Arbeitsbedingungen begründet ist. Ein relativ hohes Maß an Wechselwirkung zwischen dem Polymer und dem Ethanollösungsmittel im Vergleich zu jener zwischen QS und Ethanol in Verbindung mit dem relativ geringen Maß an Wechselwirkung zwischen dem polaren Arzneimittel und dem hydrophoben Polymer könnte eine langsamere Lösungsmittelextraktion im Bereich der Polymermoleküle verursachen und damit deren Präzipitation verzögern oder verhindern.
Beim Probieren der Produkte der Beispiele A5 bis A10 (von vier Teilnehmern) konnte für so lange wie bis zu 120 s oder mehr keine Bitterkeit nachgewiesen werden. Im Gegensatz dazu ergab reines QS unmittelbar einen nachweisbaren bitteren Geschmack. Dies weist darauf hin, dass zumindest an den Teilchenoberflächen in den coformulierten Produkten kein verfügbares QS und eine extrem hohe (vielleicht 100%) Konzentration an Ethylcellulose vorlag. Das dies sogar mit bis zu 70% Gew./Gew. QS (Beispiel A5) erreicht werden kann, könnte von beträchtlichem Vorteil bei der Formulierung von Chininsulfat-Dosierungsformen sein.
Diese Geschmacksexperimente, obwohl sie nicht streng sind, liefern einen effektiven Hinweis auf die Existenz einer kontinuierlichen Schutzschicht, analog zu einem Überzug, an den Teilchenoberflächen, ein unerwartetes Ergebnis bei einem Coformulierungsverfahren. Es scheint, dass diese kontinuierliche Schicht zusätzlich zu den separaten Teilchen von überschüssigem Polymer, die auf den Kristalloberflächen in den Produkten der Beispiele A8 bis A10 (7 bis 9) sichtbar sind, vorhanden ist.
VERSUCHSBEISPIELE B
Diese Beispiele zeigen die Coformulierung unter Verwendung von SEDS^® von dem künstlichen Süßstoff Aspartam (L-Aspartyl-L-phenylalaninmethylester, Aldrich^®, GB) mit Ethylcellulose (EC-N7, Hercules^®, GB). Aspartam ist eine intensiv süß schmeckende Chemikalie mit einer Süßungskraft von etwa dem 180- bis 200-fachen von Sucrose, die in großem Umfang in Getränken, Tischsüßungsmitteln und anderen Nahrungsmittelprodukten und nutrazeutischen Produkten (z. B. Vitaminpräparaten) verwendet wird. Es wurde für diese Versuche aufgrund der Einfachheit ausgewählt, mit der es nachgewiesen werden kann, wenn es in unzureichender Weise geschmacksmaskiert ist.
Aspartam (polar) und Ethylcellulose (nicht polar) wurden zusammen aus einer "Ziellösung" in einer Lösungsmittelmischung 1:1 Vol./.Vol. Aceton:Methanol ausgefällt. Die Vorrichtung und die Arbeitsbedingungen (Temperatur, Druck und Fluidströmungsgeschwindigkeiten), die verwendet wurden, waren die gleichen wie in den Beispielen A. Wiederum war das Nicht-Lösungsmittel überkritisches Kohlendioxid.
BEISPIEL B1 – Copräzipitation von Aspartam und Ethylcellulose
Die Ziellösung enthielt 1% Gew./Vol. Aspartam und 10% Gew./Gew. Ethylcellulose. Das in dem Teilchenbildungsbehälter gesammelte Produkt war ein feines, flockiges, weißes Pulver. Die REM-Untersuchung zeigte eine nadelartige Morphologie (14) ähnlich zu der des Aspartam-Ausgangsmaterials (13), aber mit kleinen kugelförmigen Polymerteilchen, die auf den Aspartam-Kristallflächen selbst bei dieser relativ geringen Polymerkonzentration sichtbar waren.
BEISPIELE B2 und B3 – Erhöhung der Polymerkonzentration
Beispiel B1 wurde wiederholt, aber mit Ethylcellulosekonzentrationen von 30 bzw. 60% Gew./Gew. in der Zielllösung. In beiden Fällen war das Produkt ein feines, flockiges, weißes Pulver mit ähnlicher Morphologie wie bei dem Beispiel B1, obwohl bei diesen Konzentrationen die Polymerteilchen die Aspartamkristalle vollständig zu bedecken schienen. 15 ist eine REM-Photographie des Produkts von Beispiel B2 (30% Gew./Gew. Ethylcellulose); 16 zeigt die von Beispiel B3 (60% Gew./Gew. Ethylcellulose).
Das Produkt von Beispiel B2 (30% Gew./Gew. Ethylcellulose) wurde von sieben Teilnehmern probiert. Für mehr als 600 s wurde keine Süße nachgewiesen. Im Gegensatz dazu konnte die Süße aus dem wie gelieferten Aspartam-Ausgangsmaterial sofort nachgewiesen werden. Es wird angenommen, dass der Geschmacksmaskierungseffekt durch die hydrophobe Ethylcelluloseschicht begründet ist, die praktisch jedes Aspartamteilchen bedeckt (15).
VERSUCHSBEISPIELE C
In diesen Versuchen wurde das Verfahren der Erfindung eingesetzt, um einen Geschmacksmaskierungsüberzug auf einen stark polaren Wirkstoff (NaCl) anzuwenden, der aus einer wässrigen Lösung ausgefällt wird. Zwei alternative Behandlungsverfahren wurden eingesetzt (Versuche C1 und C2). Die Produkte von beiden Versuchen wurden von fünf Teilnehmern probiert. Für mehr als 300 s wurde, falls überhaupt, sehr wenig salziger Geschmack nachgewiesen, was auf eine wirksame Beschichtung des NaCl mit dem Geschmacksmaskierungsadditiv hinweist.
Diese Ergebnisse veranschaulichen weiter die breite Anwendbarkeit der vorliegenden Erfindung.
BEISPIEL C1 – in situ-Mischen von Wirkstoff- und Additivlösungen
Eine koaxiale Düse mit drei Durchgängen des in 3 von WO-96/00610 veranschaulichten Typs wurde verwendet, um (a) eine 30% Gew./Vol. Lösung von reinem NaCl (> 99%, Sigma^®, GB) in entionisiertem Wasser, (b) eine 0,22% Gew./Vol. Lösung von EC-N7 (wie in Beispiel B) in reinem Methanol und (c) überkritisches Kohlendioxid als Nicht-Lösungsmittel gemeinsam in einen 50 ml Keystone^® Druckkessel einzuleiten. Die NaCl- und EC-N7-Lösungen, die durch die mittleren bzw. inneren Düsendurchgänge eingeleitet wurden, trafen sich innerhalb der Düse unmittelbar vor ihrem Kontakt mit Kohlendioxid, das durch den äußeren Düsendurchgang strömte.
Die Strömungsgechwindigkeiten für die Fluide waren (a) 0,02 ml/min, (b) 1,2 ml/min und (c) 36 ml/min. Der Druckkessel wurde bei 100 bar und 35°C gehalten. Die Düsenauslassöffnung hatte einen Innendurchmesser von 0,2 mm.
Die relativen NaCl- und EC-N7-Konzentrationen ergaben eine Coformulierung mit 30% Gew./Gew. Ethylcellulose. Das Produkt war ein feines, flockiges, weißes Pulver; die REM-Analyse zeigt Mikroteilchen mit einer abgerundeten Morphologie (18), die sehr viel kleiner waren als jene des gemahlenen reinen NaCl wie erhalten (17).
Die 20 und 21 sind XRD-Muster für das NaCl-Ausgangsmaterial bzw. das Produkt von Beispiel Cl. Das für das Produkt Cl weist auf eine leichte Verringerung der Kristallinität im Vergleich zu der des Ausgangsmaterials aufgrund der Anwesenheit des Polymers hin.
BEISPIEL C2 – Vormischen von Wirkstoff- und Additivlösungen
In diesem Versuch wurden 0,3 g reines NaCl in 1 ml entionisiertes Wasser unter Bildung von Lösung A aufgelöst. 0,13 g EC-N7 wurden in 60 ml reinem Methanol gelöst, um eine Lösung B zu bilden. Lösung B wurde dann zur Lösung A gegeben, um eine Lösungsmischung C zu bilden. Die Mischung C wurde dann mit 0,3 ml/min über den Innendurchgang einer koaxialen Düse mit zwei Durchgängen (Außendurch-messer 0,2 mm) wie in den Beispielen B verwendet in einen 50 ml Keystone^®-Kessel gepumpt, der bei 100 bar und 35°C gehalten wurde. Oberkritisches Kohlendioxid wurde mit 9 ml/min durch den äußeren Düsendurchgang eingeleitet.
Das Produkt war ein feines, flockiges, weißes Pulver (REM-Photomikrographie in 19 gezeigt) mit einer ähnlichen Morphologie wie der des Produkts von Beispiels Cl.
VERSUCHSBEISPIEL D – Produktcharakterisierung
In diesem Beispiel wurde der Aufbau eines gemäß der Erfindung hergestellten Produkts analysiert.
Das Produkt enthielt 20% Gew./Gew. Chininsulfat (QS) mit einem Ethylcellulose (EC)-Überzugsmittel. Es wurde in der gleichen Weise wie in den Beispielen A unter Verwendung der gleichen Arbeitstemperatur, dem gleichen Arbeitsdruck und den gleichen Fluidströmungsgeschwindigkeiten und der gleichen koaxialen Düse mit zwei Durchgängen hergestellt. Überkritisches Kohlendioxid war das Nicht-Lösungsmittel und das Arzneimittel und das Überzugsmittel wurden in absolutem Ethanol mit 1% Gew./Vol. aufgelöst.
Das Produkt wurde durch Raman-Spektroskopie unter Verwendung des konfokalen Raman-Mikroskopsystems Kaiser^® (HoloLab^® Series 5000) analysiert. Dies baut ein Querschnittsbild des Aufbaus der Produktteilchen auf. Die Laserenergie an der Probe war etwa 27 mW bei 785 nm aus einem abgeschwächten Kaiser^® Invictus^®-Diodenlaser.
22A zeigt ein visuelles Bild der Probe, worin die nadelartigen QS-Kristalle sichtbar sind. Die beiden Kreuze weisen auf den Raman-Mappingbereich hin, der 15 × 18 μm betrug. 22B ist eine Umrisskarte auf Basis der Integration des Signals von der Bande bei 1.370 cm^–2, die der Schwingung von Chinin entspricht. Diese Bande ist im Spektrum des reines EC-Polymers nicht vorhanden; dessen Abwesenheit ist durch die am dunkelsten schattierten äußeren Bereiche in 22B angezeigt. Die weißen Flächen repräsentieren reines QS.
22B zeigt eindeutig, dass die Produktteilchen äußere Bereiche von reinem EC enthalten und somit vollständig "überzogen" sind. Einige enthalten auch einen QS"Kern", in dem das EC-Schutzmittel vollständig abwesend ist. Andere schattierte Flächen in 22B reflektieren den Intensitätsmaßstabsgradienten des Spektralbands bei 1.370 cm^–1 und weisen somit auf die unterschiedlichen Verhältnisse Arzneimittel:Polymer hin. Diese Umrisse weisen nicht auf die Existenz von unterschiedlichen Verbindungen oder diskreten Phasen hin, sondern auf eine graduelle Änderung in dem QS:EC-Konzentrationsverhältnis zwischen dem Kern und der Oberfläche der Teilchen.
VERSUCHSBEISPIELE E
Diese Beispiele untersuchten den Restlösungsmittelgehalt und die Stabilität von mit Ethylcelluose (EC) überzogenem Chininsulfat (QS), das gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellt wurde.
Das Produkt von Beispiel A7 (50% Gew./Gew. QS in EC) wurde auf den Restlösungsmittelgehalt (Ethanol) unter Verwendung des Kopfraum-Gaschromatographieverfahrens analysiert (Genesis^® Headspace-Analysegerät auf einem Chromatographen der Reihe Varian^® 3400).
Die Analyse zeigte einen Restethanolgehalt von weniger als 500 ppm, was die untere quantifizierbare Grenze darstellt. Dies ist auch sehr viel weniger als die Grenze, die in den ICH(International Conference an Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use)-Richtlinien angegeben ist, die derzeit für Ethanol 5.000 ppm ist.
Für die Bewertung der Stabilität wurden 200 mg des Produkts von Beispiel A6 (60% Gew./Gew. QS in EC) für einen Monat bei Raumtemperatur und 100% relativer Feuchtigkeit zusammen mit einer Probe des reinen QS wie erhalten gelagert. Die gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellte Probe zeigte keine Änderung in physikalischem Pulveraussehen oder den Fließeigenschaften nach der Lagerung. Im Gegensatz dazu zeigte das nicht beschichtete QS Zeichen eines teilweisen Verbackens und eines geringeren Grads an Pulverrieselfähigkeit. Dies weist darauf hin, dass das erfindungsgemäße Produkt einen wirksamen Polymerüberzug aufwies, der für den Schutz des verkapselten Wirkstoffs vor der Umgebungsfeuchtigkeit angemessen ist und die Lagerstabilität erhöht.

Claims

Teilchenförmige Coformulierung von einem Wirkstoff und einem Additiv, die eine feste Dispersion von einer Komponente in der anderen ist, die aber einen finiten Gradienten in der relativen Additivkonzentration aufweist, wobei diese Konzentration von dem Kern radial nach außen zu der Oberfläche der Teilchen ansteigt, so dass die Teilchen einen an Additiv reichen Oberflächenbereich aufweisen, aber keine separaten Kern- und Überzugsschichten mit einer deutlichen physikalischen Grenze dazwischen besitzen, wobei die Coformulierung ein pharmazeutisches oder nutrazeutisches Mittel oder ein Nahrungsmittel ist oder dieses umfasst.
Teilchenförmige Coformulierung nach Anspruch 1, bei der das Verhältnis Wirkstoff:Additiv an den Teilchenoberflächen ausreichend gering ist, damit das Additiv wirksam eine Oberflächenschutzschicht um den Wirkstoff bildet.
Teilchenförmige Coformulierung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, bei der das Additiv ein Geschmacks- und/oder Geruchsmaskierungsmittel ist und wobei das Gewichtsverhältnis Wirkstoff:Additiv an den Teilchenoberflächen ausreichend gering ist, dass keine nachweisbare Freisetzung des Wirkstoffs für mindestens 30 Sekunden erfolgt, nachdem die Coformulierung mit dem Speichel im Mund eines Konsumenten in Kontakt gekommen ist.
Teilchenförmige Coformulierung nach irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche, bei der die Teilchenoberflächen an ihren äußeren Grenzen keinen freiliegenden Wirkstoff enthalten.
Teilchenförmige Coformulierung nach irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche, bei der das Additiv ein oligomeres oder polymeres Material ist.
Teilchenförmige Coformulierung nach irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche, bei der das Additiv eine Substanz ist, die in der Lage ist, den Wirkstoff vor äußeren Wirkungen wie Wärme, Licht, Feuchtigkeit, Sauerstoff oder chemischen Verunreinigungen zu schützen, und/oder Unverträglichkeiten zwischen dem Wirkstoff und einem anderen Material, mit dem er verarbeitet oder gelagert werden muss, zu reduzieren, und/oder die Freisetzung des Wirkstoffs zu verzögern, zu verlangsamen oder zielzurichten, und/oder den Geschmack und/oder den Geruch des Wirkstoffs zu maskieren, wenn es auf die Oberfläche des Wirkstoffs aufgebracht wird.
Teilchenförmige Coformulierung nach Anspruch 6, bei der das Additiv ein Geschmacks- und/oder Geruchsmaskierungsmittel ist.
Teilchenförmige Coformulierung nach irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche, bei der der Wirkstoff eine pharmazeutisch wirksame Substanz umfasst.
Teilchenförmige Coformulierung nach Anspruch 8, bei der sowohl der Wirkstoff als auch das Additiv pharmazeutisch wirksame Substanzen für die gemeinsame Verabreichung umfassen.
Teilchenförmige Coformulierung nach irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche, bei der der Wirkstoff ein Träger, Verdünnungsmittel oder ein Füllstoff für das Additiv ist.
Teilchenförmige Coformulierung nach irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche, bei der der Wirkstoff in einer kristallinen Form vorliegt und das Additiv in einer amorphen Form vorliegt und wobei Differentialscanningkalorimetrie (DSK) und/oder Röntgenbeugungs-(XRD)-Analyse der Coformulierung auf eine verringerte Kristallinität des Wirkstoffs im Vergleich zu der des Wirkstoffs allein hinweisen.
Teilchenförmige Coformulierung nach irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche, die in Form von kugelförmigen oder etwa kugelförmigen Teilchen mit einem Volumenmittel des Durchmessers zwischen 0,5 und 100 μm oder von nadelförmigen Teilchen mit einem Volumenmittel der Länge zwischen 5 und 100 μm und einem Volumenmittel der Dicke zwischen 0,5 und 5 μm oder von plättchenförmigen Teilchen mit einem Volumenmittel der Dicke zwischen 0,5 und 5 μm vorliegt.
Teilchenförmige Coformulierung nach irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche, bei der die Wirkstoffkonzentration 55% Gew./Gew. oder mehr beträgt.
Teilchenförmige Coformulierung nach irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche, bei der die Additivkonzentration bis zu 60% Gew./Gew. beträgt.
Teilchenförmige Coformulierung nach irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche, bei der die Additivkonzentration 10% Gew./Gew. oder mehr beträgt.
Verwendung eines Copräzipitationsverfahrens, welches das Lösen von sowohl dem Wirkstoff als auch dem Additiv in einem Vehikel unter Bildung einer Ziellösung, das Kontaktieren der Ziellösung mit einem überkritischen oder nahezu kritischen Nicht-Lösungsmittelfluid, das gleichzeitige Verwenden des Nicht-Lösungsmittelfluids, um sowohl zu dispergieren als auch das Vehikel aus der Ziellösung zu extrahieren, und daher das Bewirken der Copräzipitation von Wirkstoff und Additiv beinhaltet, bei der Herstellung von Teilchen einer Coformulierung von einem Wirkstoff und einem Additiv, wobei die Coformulierung eine feste Dispersion von einer Komponente in der anderen ist, die aber einen finiten Gradienten in der relativen Additivkonzentration aufweist, wobei diese Konzentration von dem Kern radial nach außen zu der Oberfläche der Teilchen ansteigt, so dass die Teilchen einen an Additiv reichen Oberflächenbereich aufweisen, aber keine separaten Kern- und Überzugsschichten mit einer deutlichen physikalischen Grenze dazwischen besitzen.
Verwendung nach Anspruch 16, bei der das Nicht-Lösungsmittelfluid ein überkritisches Fluid ist.
Verwendung nach Anspruch 16 oder Anspruch 17, bei der die Präzipitationsrate des Wirkstoffs größer ist als die des Additivs unter den eingesetzten Arbeitsbedingungen.
Verwendung nach irgendeinem der Ansprüche 16 bis 18, bei der unter den angewandten Arbeitsbedingungen der Wirkstoff in einer kristallinen Form und das Additiv in amorpher Form ausfällt.
Verwendung nach irgendeinem der Ansprüche 16 bis 19, bei der das Additiv eine signifikant höhere Löslichkeit in dem Nicht-Lösungsmittelfluid unter den angewandten Arbeitsbedingungen als der Wirkstoff aufweist.
Verwendung nach irgendeinem der Ansprüche 16 bis 20, bei der unter den angewandten Arbeitsbedingungen der Wirkstoff in einer kristallinen Form ausfällt, die in einer Dimension signifikant länger ist als in mindestens einer anderen Dimension, und/oder dessen Kristalle in einer Dimension signifikant schneller wachsen als in mindestens einer anderen Dimension.
Verwendung nach irgendeinem der Ansprüche 16 bis 21, bei der der Wirkstoff und das Additiv untereinander eine geringe Verträglichkeit aufweisen.
Verwendung nach irgendeinem der Ansprüche 16 bis 22, bei der bei Zuordnung eines Werts von 1, 2 oder 3 jeweils zum Wirkstoff und zum Additiv, wobei 1 bedeutet, dass das fragliche Material eine geringe Polarität aufweist, 3 bedeutet, dass es hochpolar ist, und 2 bedeutet, dass es von mittlerer Polarität ist, der Wirkstoff und das Additiv unterschiedliche Polaritätswerte aufweisen.
Verwendung nach irgendeinem der Ansprüche 16 bis 23, die bei einer Temperatur und einem Druck durchgeführt wird, bei denen das Nicht-Lösungsmittelfluid in einer überkritischen Form vorliegt, aber in den Eigenschaften mehr flüssigartig als gasartig ist.
Verwendung nach irgendeinem der Ansprüche 16 bis 24, bei der der Wirkstoff ein kristallines Material ist und die relativen Konzentrationen des Wirkstoffs und des Additivs in der Ziellösung so sind, dass: (a) der Wirkstoff in einer kristallinen Form unter den angewandten Arbeitsbedingungen ausfallen kann; während gleichzeitig: (b) es genügend Additiv gibt, um eine an Additiv reiche, bevorzugt Wirkstoff-freie oder im wesentlichen Wirkstoff-freie, Schicht an den Teilchenoberflächen zu erzeugen.
Verwendung nach irgendeinem der Ansprüche 16 bis 25, bei der der Wirkstoff in einem ersten Fluid gelöst ist und das Additiv in einem zweiten Fluid und das erste und zweite Fluid gemischt werden, um die Ziellösung zu bilden, wenn oder unmittelbar bevor die Ziellösung das Nicht-Lösungsmittelfluid kontaktiert und die Fällung stattfindet.
Verwendung nach Anspruch 26, bei der die beiden Vehikelfluide unter den eingesetzten Arbeitsbedingungen signifikant unterschiedliche Löslichkeiten in dem Nicht-Lösungsmittelfluid aufweisen.