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Die
vorliegende Erfindung betrifft neue Benzamidinhibitoren des P2X7-Rezeptors, Verfahren für deren Herstellung, bei deren
Herstellung verwendbare Zwischenprodukte, diese enthaltende pharmazeutische
Zusammensetzungen und deren Verwendung bei der Therapie. Die aktiven
Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind bei der Behandlung
von entzündlichen
Erkrankungen, wie Osteoarthritis und rheumatoide Arthritis; Allergien,
Asthma, COPD, Krebs, Reperfusion oder Ischämie bei einem Schlaganfall
oder einer Herzattacke, Autoimmunerkrankungen und anderen Störungen verwendbar.
Die aktiven Verbindungen sind auch Antagonisten des P2X7-Rezeptors.
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Der
P2X7-Rezeptor (früher als P2Z-Rezeptor bekannt),
der ein ligandengesteuerter Ionenkanal ist, ist auf einer Vielzahl
von Zellarten, breit gefasst denjenigen, von denen bekannt ist,
dass sie an einem entzündlichen/Immunprozess
beteiligt sind, insbesondere Makrophagen, Mastzellen und Lymphocyten
(T und B), vorhanden. Die Aktivierung des P2X7-Rezeptors durch extrazelluläre Nucleotide,
insbesondere Adenosintriphosphat, führt zu Freisetzung von Interleukin-1β (IL-1β) und Riesenzellbildung (Makrophagen/Mikrogliazellen), Degranulation
(Mastzellen) und Proliferation (T-Zellen), Apoptose und L-Selectin-Verbreitung
(Lymphocyten). P2X7-Rezeptoren befinden
sich auch auf Antigen präsentierenden
Zellen (APC), Keratinocyten, Salivoacinuszellen (Parotiszellen),
Hepatocyten und Mesangialzellen.
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P2X7-Antagonisten sind einschlägig bekannt,
beispielsweise die in den internationalen Patentveröffentlichungen
WO 01/64200, WO 01/42194, WO 01/44213, WO 99/29660, WO 00/61569,
WO 99/29661, WO 99/29686, WO 00/71529 und WO 01/44170 beschriebenen.
Andere Inhibitoren von P2X7 sind in der
United States Non-Provisional Application 10/292887, eingereicht
am 12. November 2002, die die Priorität der United States Provisional
Application 60/336781, eingereicht am 12. November 2001, beanspruchte,
beschrieben. Weitere Adamantyl-P2X7-Inhibitoren
sind in der United States Non-Provisional Application 10/292886,
eingereicht am 12. November 2002, die die Priorität der States
Provisional Application 60/336892, eingereicht am 12. November 2001,
beanspruchte, beschrieben. Noch weitere P2X7-Inhibitoren
sind in den States Non-Provisional Applications 60/437228 und 60/437505,
die beide am 31. Dezember 2002 eingereicht wurden, beschrieben.
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Benzamide,
Heteroarylamide und reverse Amide für andere Verwendungszwecke
als die Hemmung des P2X
7-Rezeptors sind
in verschiedenen Veröffentlichungen,
beispielsweise den internationalen Patentveröffentlichungen WO 97/22600,
EP 138527 , WO 00/71509, WO
98/28269, WO 99/17777 und WO 01/58883, beschrieben.
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ZUSAMMENFASSUNG
DER ERFINDUNG
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In
einem Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der
Formel
worin R
1 für ein (C
1-C
6)Alkyl steht,
das optional mit einem oder zwei Resten substituiert ist, die unabhängig vonein ander
aus Hydroxy, Halogen, -CN, (C
1-C
6)Alkyl, HO(C
1-C
6)Alkyl,
NH
2(C=O)-, (C
1-C
6)Alkyl-NH-(C=O)-, [(C
1-C
6)Alkyl]
2N-(C=O)-, Oxo und (C
1-C
6)Alkoxy ausgewählt sind; wobei das (C
1-C
6)Alkyl von R
1 auch optional mit einer oder zwei Gruppen
substituiert sein kann, die unabhängig voneinander aus (C
1-C
6)Alkyl, (C
3-C
10)Cycloalkyl,
(C
6-C
10)Aryl und
(C
1-C
10)Heteroaryl
ausgewählt
sind; wobei die (C
3-C
10)Cycloalkylgruppe
von Adamantyl verschieden ist; wobei das (C
1-C
6)Alkyl
und (C
3-C
10)Cycloalkyl
optional mit Oxo substituiert sein können; wobei das (C
1-C
10)Heteroaryl aus Furanyl, Thiophenyl, Benzthiophenyl,
Benzfuranyl und Chromanyl ausgewählt
ist; wobei jede der (C
1-C
6)Alkyl-,
(C
3-C
10)Cycloalkyl-,
(C
6-C
10)Aryl- und
(C
1-C
10)Heteroarylgruppen
ferner optional mit einem bis drei Resten substituiert sein kann,
die unabhängig
voneinander aus Hydroxy, Halogen, -CN, (C
1-C
6)Alkyl,
HO(C
1-C
6)Alkyl,
NH
2(C=O)-, (C
1-C
6)Alkyl-NH(C=O)-, [(C
1-C
6)Alkyl]
2N-(C=O)-, (C
1-C
6)Alkoxy, (C
6-C
10)Aryl und (C
3-C
10)Cycloalkyl ausgewählt sind; wobei die (C
3-C
10)Cycloalkyl- und (C
6-C
10)Arylreste optional mit einer bis drei
Einheiten substituiert sind, die unabhängig voneinander aus Halogen,
(C
1-C
6)Alkyl, -CN
und (C
1-C
6)Alkoxy
ausgewählt
sind;
R
2 für Halogen, -CN oder (C
1-C
6)Alkyl steht;
wobei das (C
1-C
6)Alkyl optional
mit einem bis drei Resten substituiert ist, die unabhängig voneinander
aus der Gruppe von Halogen, Hydroxy, Amino, -CN, (C
1-C
6)Alkyl, (C
1-C
6)Alkoxy, -CF
3, CF
3O-, NH
2, (C
1-C
6)Alkyl-NH-, [(C
1-C
6)Alkyl]
2-N-, (C
1-C
6)Alkyl-S-,
(C
1-C
6)Alkyl-(S=O)-, (C
1-C
6)Alkyl-(SO
2)-, (C
1-C
6)Alkyl-O-(C=O)-,
Formyl, (C
1-C
6)Alkyl-(C=O)-
und (C
3-C
6)Cycloalkyl ausgewählt sind;
R
3 für ein optional
substituiertes, kohlenstoffgebundenes (C
1-C
10)Heteroaryl oder (C
1-C
10)Heterocyclyl steht; wobei die optionalen
Substituenten an einem beliebigen Kohlenstoffatom des (C
1-C
10)Heteroaryl
oder (C
1-C
10)Heterocyclyl
zur Substitution mit einem bis drei R
4 pro
Ring fähig
sein können;
wobei die optionalen Substituenten an einem beliebigen Stickstoffatom
des (C
1-C
10)Heteroaryl
oder (C
1-C
10)Heterocyclyl zur Substitution mit einem
bis zwei R
5 pro Ring fähig sein können;
wobei jedes R
4 unabhängig
voneinander aus der Gruppe von Halogen, -CN, NH
2,
Hydroxy, H
2N(C=O)-, H
2N-SO
2- und optional substituierten R
6-Substituenten
ausgewählt
ist;
wobei die optional substituierten R
6-Substituenten
aus der Gruppe von (C
1-C
6)Alkyl,
(C
3-C
10)Cycloalkyl, (C
1-C
10)Heterocyclyl,
(C
6-C
10)Aryl, (C
1-C
10)Heteroaryl,
(C
1-C
6)Alkoxy, (C
1-C
6)Alkyl-(C=O)O-, (C
1-C
6)Alkyl-NH-, [(C
1-C
6)Alkyl]
2-N-, (C
6-C
10)Aryl-NH-, (C
1-C
6)Alkyl-(C=O)NH-, (C
1-C
6)Alkyl-SO
2-NH-,
(C
1-C
6)Alkyl-(C=O)-, (C
1-C
6)Alkyl-NH-(C=O)-,
[(C
1-C
6)Alkyl]
2-N-(C=O)-,
(C
1-C
6)Alkyl-O(C=O)-,
(C
3-C
10)Cycloalkyl-(C=O)-, (C
1-C
10)Heterocyclyl-(C=O)-,
(C
6-C
10)Aryl-(C=O)-,
(C
1-C
10)Heteroaryl-(C=O)-, (C
1-C
6)Alkyl-SO
2-, (C
6-C
10)Aryl-SO
2-, (C
1-C
10)Heteroaryl-SO
2-,
(C
1-C
6)Alkyl-NH-SO
2- und [(C
1-C
6)Alkyl]
2N-SO
2- ausgewählt sind;
wobei
beliebige zwei R
4-Reste an einem Kohlenstoffatom
des (C
1-C
10)Heterocyclyl
unter Bildung einer Oxogruppe oder einer Spiro(C
3-C
6)carbocyclus- oder (C
1-C
6)Heterocyclusgruppe zusammengenommen werden können;
wobei
jedes R
5 unabhängig voneinander aus der Gruppe
von H
2N(C=O)- und den im folgenden angegebenen optional
substituierten R
8-Gruppen: (C
1-C
6)Alkyl, (C
1-C
10)Heterocyclyl, (C
1-C
10)Heteroaryl, (C
1-C
6)Alkyl-(C=O)-, (C
1-C
6)Alkyl-NH-(C=O)-, [(C
1-C
6)Alkyl]
2-N-(C=O)-,
(C
1-C
6)Alkyl-O(C=O)-,
(C
3-C
10)Cycloalkyl-(C=O)-, (C
1-C
10)Heterocyclyl-(C=O)-, (C
6-C
10)Aryl-(C=O)-,
(C
1-C
10)Heteroaryl-(C=O) – und (C
1-C
6)Alkyl-SO
2-
ausgewählt
ist;
wobei jeder der optional substituierten R
6-Substituenten
mit einer bis drei Gruppen substituiert sein kann, die unabhängig voneinander
aus der Gruppe von Halogen, NH
2, -CN, Hydroxy,
(C
1-C
6)Alkyl-SO
2-, H
2N-SO
2-, (C
1-C
6)Alkyl-NH- SO
2- und [(C
1-C
6)Alkyl]
2N-SO
2-, (C
1-C
6)Alkoxy, (C
1-C
6)Alkyl-SO
2-NH-,
(C
1-C
6)Alkyl-(C=O)-, (C
1-C
6)Alkyl-(C=O)O-,
H
2N(C=O)-, (C
1-C
6)Alkyl-NH-(C=O)-, [(C
1-C
6)Alkyl]
2-N-(C=O)-,
(C
1-C
6)Alkyl-O(C=O)- und
optional substituierten R
7-Gruppen ausgewählt sind;
wobei
jede der optional substituierten R
7-Gruppen
unabhängig
voneinander aus der Gruppe von (C
3-C
10)Cycloalkyl, (C
1-C
10)Heterocyclyl,
(C
6-C
10)Aryl, (C
1-C
10)Heteroaryl,
Phenoxy, (C
1-C
6)Alkyl-NH-,
[(C
1-C
6)Alkyl]
2-N-, (C
6-C
10)Aryl-NH-, (C
3-C
10)Cycloalkyl-(C=O)-,
(C
1-C
10)Heterocyclyl-(C=O)-,
(C
6-C
10)Aryl-(C=O)-, (C
1-C
10)Heteroaryl-(C=O)-, (C
6-C
10)Aryl-SO
2- und (C
1-C
10)Heteroaryl-SO
2-
ausgewählt
ist;
wobei jede der optional substituierten R
7-Gruppen
optional mit einem bis drei Substituenten substituiert sein kann,
die unabhängig
voneinander aus der Gruppe von Halogen, CF
3,
-CN, (C
1-C
6)Alkyl,
(C
1-C
10)Heterocyclyl, (C
1-C
10)Heteroaryl,
Hydroxy, (C
1-C
6)Alkoxy,
(C
1-C
6)Alkyl-O(C=O)-,
(C
1-C
6)Alkyl-SO
2-NH-,
(C
1-C
6)Alkyl-SO
2-, (C
6-C
10)Aryl-SO
2-, (C
1-C
10)Heteroaryl-SO
2-, H
2N-SO
2-, (C
1-C
6)Alkyl-NH-SO
2- und
[(C
1-C
6)Alkyl]
2N-SO
2- ausgewählt
sind;
wobei jede der optional substituierten R
8-Gruppen
mit einem bis drei Substituenten substituiert sein kann, die unabhängig voneinander
aus der Gruppe von Halogen, -CN, Hydroxy, (C
1-C
6)Alkoxy, (C
1-C
6)Alkyl- (C=O)O-, H
2N-(C=O)O-,
(C
1-C
6)Alkyl-NH-(C=O)O-, ((C
1-C
6)Alkyl)
2N-(C=O)O-,
NH
2, (C
1-C
6)Alkyl-NH-,
[(C
1-C
6)Alkyl]
2-N-, (C
1-C
6)Alkyl-(C=O)NH-, (C
1-C
6)Alkyl-NH-(C=O)NH-,
(C
1-C
6)Alkyl-SO
2-NH-, (C
1-C
6)Alkyl-(C=O)NH-,
(C
1-C
6)Alkyl-(C=O)-,
H
2N(C=O)-, (C
1-C
6)Alkyl-NH-(C=O)-, [(C
1-C
6)Alkyl]
2-N-(C=O)-,
(C
1-C
6)Alkyl-O(C=O)-,
(C
1-C
6)Alkyl-SO
2-, H
2N-SO
2-, (C
1-C
6)Alkyl-NH-SO
2- und [(C
1-C
6)Alkyl]
2N-SO
2- und optional
substituierten R
9-Gruppen ausgewählt sein
können;
wobei
jede der optional substituierten R
9-Gruppen
unabhängig
voneinander aus der Gruppe von (C
6-C
10)Aryl, (C
3- C
6)Cycloalkyl-NH(C=O)-,
(C
1-C
10)Heterocyclyl-NH-(C=O)-,
(C
6-C
10)Aryl-NH-(C=O)-, (C
1-C
10)Heteroaryl-NH-(C=O)-, (C
3-C
10)Cycloalkyl-(C=O)-,
(C
1-C
10)Heterocyclyl-(C=O)-,
(C
6-C
10)Aryl-(C=O)-, (C
1-C
10)Heteroaryl-(C=O)-, (C
6-C
10)Aryl-SO
2-, (C
1-C
10)Heteroaryl-SO
2- ausgewählt
ist;
wobei jede der optional substituierten R
9-Gruppen
optional mit einem bis drei Substituenten substituiert sein kann,
die unabhängig
voneinander aus der Gruppe von Halogen, (C
1-C
6)Alkyl,
-CN, Hydroxy, (C
1-C
6)Alkoxy, (C
1-C
6)Alkyl-(C=O)O-,
NH
2, (C
1-C
6)Alkyl-NH-, [(C
1-C
6)Alkyl]
2-N-, ((C
1-C
6)Alkyl)-(C=O)NH-, (C
1-C
6)Alkyl-(C=O)-, H
2N(C=O)-, (C
1-C
6)Alkyl-NH-(C=O)- und [(C
1-C
6)Alkyl]
2-N-(C=O)-
ausgewählt
sind;
wobei das Molekulargewicht der Verbindung der Formel
I weniger als 700 AMU beträgt;
oder
ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben.
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Die
vorliegende Erfindung betrifft ferner die pharmazeutisch akzeptablen
Säureadditionssalze
von Verbindungen der Formel I. Die Säuren, die zur Herstellung der
pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze
der im vorhergehenden genannten Baseverbindungen dieser Erfindung
verwendet werden, sind diejenigen, die nichttoxische Säureadditionssalze,
d.h. Salze, die pharmakologisch akzeptable Anionen enthalten, beispielsweise
die Chlorid-, Bromid-, Iodid-, Nitrat-, Sulfat-, Bisulfat-, Phosphat-,
sauren Phosphat-, Acetat-, Lactat-, Citrat-, sauren Citrat-, Tartrat-,
Bitartrat-, Succinat-, Maleat-, Fumarat-, Gluconat-, Saccharat-,
Benzoat-, Methansulfonat-, Ethansulfonat-, Benzolsulfonat-, p-Toluolsulfonat-
und Pamoat-[d.h. 1,1'-Methylen-bis-(2-hydroxy-3-naphthoat)]salze,
bilden.
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Die
Erfindung betrifft ferner Baseadditionssalze der Formel I. Die chemischen
Basen, die als Reagentien zur Herstellung pharmazeutisch akzeptabler
Basesalze der Verbindungen der Formel I, die sauerer Natur sind,
verwendet werden können,
sind diejenigen, die nichttoxische Basesalze mit derartigen Verbindungen
bilden. Derartige nichttoxische Basesalze umfassen, ohne hierauf
beschränkt
zu sein, die von pharmakologisch akzeptablen Kationen, wie Alkalimetallkationen
(beispielsweise Kalium und Natrium) und Erdalkalimetallkationen
(beispielsweise Calcium und Magnesium), abgeleiteten, Ammoniumsalze
oder Additionssalze eines wasserlöslichen Amins, wie N-Methylglucamin
(Meglumin), und die Niederalkanolammonium- und andere Basesalze
pharmazeutisch akzeptabler organischer Amine.
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Diese
Erfindung umfasst ferner pharmazeutische Zusammensetzungen, die
Prodrugs von Verbindungen der Formel I enthalten. Verbindungen der
Formel I, die freie Amino-, Amido-, Hydroxy- oder Carboxylgruppen
aufweisen, können
in Prodrugs umgewandelt werden. Prodrugs umfassen Verbindungen,
worin ein Aminosäurerest
oder eine Polypeptidkette von zwei oder mehreren (beispielsweise
zwei, drei oder vier) Aminosäureresten,
die kovalent über
Peptidbindungen verbunden sind, an freie Amino-, Hydroxy- oder Carbonsäuregruppen
von Verbindungen der Formel I binden. Die Aminosäurereste umfassen die 20 natürlich vorkommenden
Aminosäuren,
die üblicherweise
durch Dreibuchstabensymbole bezeichnet werden, und umfassen ferner 4-Hydroxyprolin,
Hydroxylysin, Demosin, Isodemosin, 3-Methylhistidin, Norvalin, beta-Alanin,
gamma-Aminobuttersäure, Citrullin,
Homocystein, Homoserin, Ornithin und Methioninsulfon. Prodrugs umfassen
ferner Verbindungen, worin Carbonate, Carbamate, Amide und Alkylester
kovalent an die obigen Substituenten der Formel I über die
Carbonylkohlenstoff-Prodrugseitenkette gebunden sind.
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Diese
Erfindung umfasst ferner Verbindungen der Formel I, die Schutzgruppen
enthalten. Einem Fachmann ist ferner klar, dass Verbindungen der
Erfindung auch mit bestimmten Schutzgruppen, die zur Reinigung oder
Aufbewahrung günstig
sind und vor der Verabreichung an einen Patienten entfernt werden
können,
hergestellt werden können.
Der Schutz und das Entschützen
von funktionellen Gruppen ist in "Protective Groups in Organic Chemistry", herausgegeben von
J. W. F. McOmie, Plenum Press (1973) und "Protective Groups in Organic Synthesis", 3. Auflage, T.
W. Greene und P. G. M. Wuts, Wiley-Interscience (1999), beschrieben.
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Die
Verbindungen dieser Erfindung umfassen alle Stereoisomere (beispielsweise
cis- und trans-Isomere) und alle optischen Isomere von Verbindungen
der Formel I (beispielsweise R- und S-Enantiomere) sowie racemische,
Diastereomeren- und andere Gemische derartiger Isomere.
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Die
Verbindungen, Salze und Prodrugs der vorliegenden Erfindung können in
mehreren tautomeren Formen, die die Enol- und Iminform umfassen, und der Keto-
und Enaminform und als geometrische Isomere und Gemische derselben
existieren.
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Alle
derartigen tautomeren Formen werden vom Schutzumfang der vorliegenden
Erfindung umfasst. Tautomere existieren als Gemische eines Tautomerensatzes
in Lösung.
In fester Form überwiegt üblicherweise
ein Tautomer. Auch wenn ein Tautomer beschrieben sein kann, umfasst
die vorliegende Erfindung alle Tautomere der vorliegenden Verbindung.
Ein Beispiel für
eine tautomere Struktur ist es, wenn R
3 eine
Gruppe der Formel
ist.
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Dem
Fachmann ist klar, dass diese Gruppe auch als deren Tautomer
gezeichnet werden kann.
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Die
vorliegende Erfindung umfasst ferner Atropisomere der vorliegenden
Erfindung. Atropisomere bezeichnen Verbindungen der Formel I, die
in bezüglich
Rotation beschränkte
Isomere getrennt werden können.
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Die
Verbindungen dieser Erfindung können
olefinähnliche
Doppelbindungen enthalten. Wenn derartige Bindungen vorhanden sind,
existieren die Verbindungen der Erfindung als cis- und trans-Konfigurationen und
als Gemische derselben.
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Der
hier verwendete Ausdruck "spiro" bezeichnet eine
Verbindung zwischen zwei Gruppen, Substituenten und dgl., wobei
die Verbindung am gleichen Kohlenstoffatom erfolgt, wie dies beispielsweise
gemäß der folgenden
Formel angegeben werden kann
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Der
hier verwendete Ausdruck "Alkyl" sowie die Alkyleinheiten
anderer hier angegebener Gruppen (beispielsweise Alkoxy) kann eine
lineare oder verzweigte Gruppe sein (beispielsweise Methyl, Ethyl,
n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek-Butyl, tert-Butyl),
die optional mit 1 bis 3 geeigneten Substituenten gemäß der obigen
Definition, wie Fluor, Chlor, Trifluormethyl, (C1- C6)Alkoxy,
(C6-C10)Aryloxy,
Trifluormethoxy, Difluormethoxy oder (C1-C6)Alkyl, substituiert sein kann. Die hier
verwendete Phrase "jede
der Alkylgruppen" bezeichnet jede
der voranstehenden Alkyleinheiten in einer Gruppe wie Alkoxy, Alkenyl
oder Alkylamino. Bevorzugte Alkylgruppen umfassen (C1-C6)Alkyl, noch günstiger (C1-C4)Alkyl und noch besser Methyl und Ethyl.
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Der
hier verwendete Ausdruck "Cycloalkyl" bezeichnet einen
mono-, bicyclischen oder tricyclischen carbocyclischen Ring (beispielsweise
Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cycloocytl,
Cyclononyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Bicyclo[2.2.1]heptanyl,
Bicyclo[3.2.1]octanyl und Bicyclo[5.2.0]nonanyl und dgl.), der optional
1 oder 2 Doppelbindungen enthält
und optional mit 1 bis 3 geeigneten Substituenten gemäß der obigen
Definition, wie Fluor, Chlor, Trifluormethyl, (C1-C6)Alkoxy, (C6-C10)Aryloxy, Trifluormethoxy, Difluormethoxy
oder (C1-C6)Alkyl, substituiert ist.
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Der
hier verwendete Ausdruck "Halogen" umfasst Fluor, Chlor,
Brom oder Iod oder Fluorid, Chlorid, Bromid oder Iodid.
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Der
hier verwendete Ausdruck "Carbonyl" oder "(C=O)" (der in Phrasen
wie Alkylcarbonyl, Alkyl-(C=O)- oder Alkoxycarbonyl verwendet wird)
bezeichnet das Bindungselement der >C=O-Einheit an eine zweite Einheit, wie
eine Alkyl- oder Aminogruppe (d.h. eine Amidogruppe). Alkoxycarbonylamino
(d.h. Alkoxy(C=O)-NH-) bezeichnet eine Alkylcarbamatgruppe. Die
Carbonylgruppe ist hier auch äquivalent
als (C=O) definiert. Alkylcarbonylamino bezeichnet Gruppen wie Acetamid.
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Der
hier verwendete Ausdruck "Oxo" wird hierin so verwendet,
dass er einen über
eine Doppelbindung gebundenen Sauerstoffrest (=O), wobei der Bindungspartner
ein Kohlenstoffatom ist, bedeutet. Ein derartiger Rest kann auch
als Carbonylgruppe gedacht werden.
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Der
hier verwendete Ausdruck "Aryl" bedeutet aromatische
Reste, wie Phenyl, Naphthyl, Tetrahydronaphthyl, Indanyl und dgl.,
die optional mit 1 bis 3 geeigneten Substituenten gemäß der obigen
Definition, wie Fluor, Chlor, Trifluormethyl, (C1-C6)Alkoxy, (C6-C10)Aryloxy, Trifluormethoxy, Difluormethoxy
oder (C1-C6)Alkyl, substituiert
sind.
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Der
hier verwendete Ausdruck "Heteroaryl" bezeichnet eine
aromatische heterocyclische Gruppe, üblicherweise mit einem aus
O, S und N ausgewählten
Heteroatom im Ring. Zusätzlich
zu dem Heteroatom kann die aromatische Gruppe bis zu vier N-Atome
im Ring aufweisen. Beispielsweise umfasst eine Heteroarylgruppe
Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Thienyl, Furyl, Imidazolyl,
Pyrrolyl, Oxazolyl (beispielsweise 1,3-Oxazolyl, 1,2-Oxazolyl),
Thiazolyl (beispielsweise 1,2-Thiazolyl, 1,3-Thiazolyl), Pyrazolyl,
Tetrazolyl, Triazolyl (beispielsweise 1,2,3-Triazolyl, 1,2,4-Triazolyl),
Oxadiazolyl (beispielsweise 1,2,3-Oxadiazolyl), Thiadiazolyl (beispielsweise
1,3,4,-Thiadiazolyl),
Chinolyl, Isochinolyl, Benzothienyl, Benzofuryl, Indolyl und dgl.;
die optional mit 1 bis 3 geeigneten Substituenten gemäß der obigen
Definition, wie Fluor, Chlor, Trifluormethyl, (C1-C6)Alkoxy, (C6-C10)Aryloxy, Trifluormethoxy, Difluormethoxy
oder (C1-C6)Alkyl,
substituiert sind. Besonders bevorzugte R3-Heteroarylgruppen
umfassen Oxazolyl, Imidazolyl, Pyridyl, Thienyl, Furyl, Thiazolyl,
Pyridazinyl und Pyrazolyl.
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Der
hierin verwendete Ausdruck "Heterocyclusrest" oder "Heterocyclyl" bezeichnet eine
cyclische Gruppe, die 1–10
Kohlenstoffatome und 1–4
Heteroatome, die aus N, O, S(O)n oder NR
(worin "R" ein geeigneter Substituent
gemäß der obigen
Definition ist) ausgewählt
sind, enthält.
Eine heterocyclische Gruppe kann einen mono-, bicyclischen oder
tricyclischen Ring mit 1–10
Kohlenstoffatomen und 1–4
Heteroatomen, die aus N, O, S(O)n oder NR
ausgewählt
sind, umfassen. Beispiele für
derartige Ringe umfassen Azetidinyl, Tetrahydrofuranyl, Imidazolidinyl,
Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Oxazolidinyl, Thiazolidinyl,
Pyrazolidinyl, Thiomorpholinyl, Tetrahydrothiazinyl, Tetrahydro-thiadiazinyl,
Morpholinyl, Oxethanyl, Tetrahydrodiazinyl, Oxazinyl, Oxathiazinyl,
Indolinyl, Isoindolinyl, Chinuclidinyl, Chromanyl, Isochromanyl,
Benzoxazinyl und dgl. Beispiele für die monocyclischen gesättigten
oder partiell gesättigten
Ringsysteme sind Tetrahydrofuran-2-yl, Tetrahydrofuran-3-yl, Imidazolidin-1-yl,
Imidazolidin-2-yl, Imidazolidin-4-yl, Pyrrolidin-1-yl, Pyrrolidin-2-yl,
Pyrrolidin-3-yl, Piperidin-1-yl, Piperidin-2-yl, Piperidin-3-yl,
Piperazin-1-yl,
Piperazin-2-yl, Piperazin-3-yl, 1,3-Oxazolidin-3-yl, Isothiazolidin,
1,3-Thiazolidin-3-yl, 1,2-Pyrazolidin-2-yl, 1,3-Pyrazolidin-1-yl,
Thiomorpholin-yl, 1,2-Tetrahydrothiazin-2-yl,
1,3-Tetrahydrothiazin-3-yl, Tetrahydrothiadiazin-yl, Morpholinyl,
1,2-Tetrahydrodiazin-2-yl, 1,3-Tetrahydrodiazin-1-yl,
1,4-Oxazin-2-yl, 1,2,5-Oxothiazin-4-yl
und dgl.; die optional 1 oder 2 Doppelbindungen enthalten und optional
mit 1 bis 3 geeigneten Substituenten gemäß der obigen Definition, wie
Fluor, Chlor, Trifluormethyl, (C1-C6)Alkoxy, (C6-C10)Aryloxy, Trifluormethoxy, Difluormethoxy
oder (C1-C6)Alkyl,
substituiert sind. Bevorzugte R3-Heterocyclusreste
umfassen Tetrahydrofuranyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl
und Morpholinyl.
-
Die
hierin verwendeten Stickstoffheteroatome bezeichnen N=, >N und -NH, wobei -N=
eine Stickstoffdoppelbindung bezeichnet, >N einen zwei Bindungen enthaltenden Stickstoff
bezeichnet und -N einen eine Bindung enthaltenden Stickstoff bezeichnet.
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Der
hier verwendete Ausdruck "Ausführungsform" bezeichnet spezielle
Gruppierungen von Verbindungen oder Verwendungen für diskrete
Unterarten. Derartige Unterarten können entsprechend einem speziellen
Substituenten, beispielsweise einer spezielle R1-
oder R3-Gruppe, erkennbar sein. Weitere
Unterarten sind entsprechend Kombinationen verschiedener Substituenten,
beispielsweise alle Verbindungen, worin R2 Chlor
ist und R1 (C1-C4)Alkyl, das optional mit (C3-C10)Cycloalkyl
substituiert ist, ist, erkennbar. Die Phrase "in Kombination mit jeder der im vorhergehenden
genannten Ausführungsformen" bezeichnet Kombinationen
der angegebenen Ausführungsform
mit jeder zuvor in der Beschreibung angegebenen Ausführungsform.
Daher bezeichnet eine Ausführungsform
von Verbindungen, worin R1 (C1-C4)Alkyl, das optional mit (C3-C10)Cycloalkyl substituiert ist, "in Kombination mit
jeder der im vorhergehenden genannten Ausführungsformen" weitere Ausführungsformen,
die Kombinationen mit jeder zuvor in der Beschreibung angegebenen
Ausführungsform
umfassen.
-
Eine
Ausführungsform
der Erfindung umfasst Verbindungen der Formel (I), worin R2 für
Halogen oder (C1-C6)Alkyl
steht, und vorzugsweise Verbindungen, worin R2 Chlor,
Methyl oder Ethyl ist.
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Eine
weitere Ausführungsform
der Erfindung umfasst Verbindungen der Formel (I), worin R1 für (C1-C12)Alkyl steht,
das optional mit einem bis sechs (vorzugsweise einem bis drei) Resten
substituiert ist, die unabhängig
voneinander aus der Gruppe von Hydroxy, Halogen, -CN, (C1-C6)Alkyl, HO(C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkyl-NH(C=O)-, NH2(C=O)-
und (C1-C6)Alkoxy
ausgewählt
sind.
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Eine
weitere Ausführungsform
der Erfindung umfasst Verbindungen der Formel (I), worin R1 optional substituiertes (C1-C2)Alkyl
ist.
-
Eine
weitere Ausführungsform
der Erfindung umfasst Verbindungen der Formel (I), worin R1 für (C1-C4)Alkyl, das mit
einem oder zwei (vorzugsweise einem) Resten (C3-C10)Cycloalkyl
substituiert ist, steht; wobei das (C1-C4)Alkyl
(vorzugsweise (C1-C2)Alkyl)
ebenfalls optional mit einem bis drei Resten substituiert ist, die
unabhängig
voneinander aus der Gruppe von Hydroxy, Halogen, -CN, (C1-C6)Alkyl, HO(C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkyl-NH(C=O)-, NH2(C=O)- und (C1-C6)Alkoxy ausgewählt sind;
wobei das (C3-C10)Cycloalkyl
optional mit einem bis drei Resten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus
Hydroxy, Halogen, -CN, (C1-C6)Alkyl,
HO(C1-C6)Alkyl,
(C1-C6)Alkyl-NH(C=O)-, NH2(C=O)-,
(C1-C6)Alkoxy und
(C3-C6)Cycloalkyl ausgewählt sind; wobei der (C3-C10)Cycloalkylrest optional mit einer bis
drei Einheiten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus Halogen
und (C1-C6)Alkyl
ausgewählt
sind.
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Eine
weitere Ausführungsform
der Erfindung umfasst die Verbindungen der Formel (I), worin R1 für (C1-C4)Alkyl (vorzugsweise
(C1-C2)Alkyl) steht,
das mit einem oder zwei (vorzugsweise einem) Resten von (C3-C10)Cycloalkyl
substituiert ist; wobei das (C3-C6)Cycloalkyl an der (C1-C4)Alkylverknüpfung durch einen Rest spirosubstituiert
ist, der aus der Gruppe von Hydroxy, Halogen, -CN, (C1-C6)Alkyl, HO(C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkyl-NH(C=O)-,
NH2(C=O)-, (C1-C6)Alkoxy und (C6-C10)Aryl ausgewählt ist.
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Eine
weitere Ausführungsform
der Erfindung umfasst die Verbindungen der Formel (I), worin R1 für (C1-C4)Alkyl, das mit
einem oder zwei (vorzugsweise einem) Resten (C6-C10)Aryl substituiert ist, steht; wobei das
(C1-C4)Alkyl (vorzugsweise
(C1-C2)Alkyl) ferner
optional mit einem bis drei Resten substituiert ist, die unabhängig voneinander
aus der Gruppe von Hydroxy, Halogen, -CN, (C1-C6)Alkyl, HO(C1-C6)Alkyl,
(C1-C6)Alkyl-NH(C=O)-,
NH2(C=O) – und (C1-C6)Alkoxy ausgewählt sind; wobei das (C6-C10)Aryl optional
mit einem bis drei Resten substituiert ist, die unabhängig voneinander
aus Hydroxy, Halogen, -CN, (C1-C6)Alkyl, HO(C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkyl-NH(C=O)-, NH2(C=O)-,
(C1-C6)Alkoxy und
(C3-C10)Cycloalkyl ausgewählt sind; wobei der (C3-C10)Cycloalkylrest optional mit einer bis
drei Einheiten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus Halogen
und (C1-C6)Alkyl
ausgewählt
sind.
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Eine
weitere Ausführungsform
der Erfindung umfasst die Verbindungen der Formel (I), worin R1 für (C1-C4)Alkyl, das mit
einem oder zwei (vorzugsweise einem) Resten (C1-C10)Heteroaryl
substituiert ist, steht; wobei das (C1-C4)Alkyl
(vorzugsweise (C1-C2)Alkyl)
ferner optional mit einem bis drei Resten substituiert ist, die unabhängig voneinander
aus der Gruppe von Hydroxy, Halogen, -CN, (C1-C6)Alkyl,
HO(C1-C6)Alkyl,
(C1-C6)Alkyl-NH(C=O)-,
NH2(C=O)- und
(C1-C6)Alkoxy ausgewählt sind;
wobei das (C1-C10)Heteroaryl
optional mit einem bis drei Resten substituiert ist, die unabhängig voneinander
aus Hydroxy, Halogen, -CN, (C1-C6)Alkyl, HO(C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkyl-NH(C=O)-, NH2(C=O)-,
(C1-C6)Alkoxy und
(C3-C10)Cycloalkyl
ausgewählt
sind; wobei der (C3-C10)Cycloalkylrest
optional mit einer bis drei Einheiten substituiert ist, die unabhängig voneinander
aus Halogen und (C1-C6)Alkyl
ausgewählt
sind.
-
Eine
weitere Ausführungsform
der Verbindungen der Formel (I), worin R3 für ein kohlenstoffgebundenes
(C1-C10)Heteroaryl
oder (C1-C10)Heterocyclyl
steht, das optional an einem beliebigen, zur Substitution fähigen Kohlenstoff-
oder Stickstoffatom mit einem bis drei Resten R4,
die unabhängig
voneinander aus der Gruppe von Wasserstoff, Hydroxy, Halogen und
-CN ausgewählt
sind, noch besser einem oder zwei Resten R4 pro
Ring, wobei einer der Reste R4 Wasserstoff,
-CN oder Halogen ist, substituiert ist.
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Eine
bestimmte Ausführungsform
der Formel I sind Verbindungen, worin R2 für Halogen
oder (C1-C6)Alkyl
steht. Eine bestimmte Ausführungsform
der Formel I sind Verbindungen, worin R1 für (C1-C2)Alkyl, das mit
einem oder zwei Resten (C3-C10)Cycloalkyl
substituiert ist, steht; wobei das (C1-C2)Alkyl
ferner optional mit einem bis drei Resten substituiert ist, die
unabhängig
voneinander aus der Gruppe von Hydroxy, Halogen, -CN, (C1-C6)Alkyl, HO(C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkyl-NH(C=O)-, NH2(C=O)-
und (C1-C6)Rlkoxy
ausgewählt
sind; wobei das (C3-C10)Cycloalkyl
optional mit einem bis drei Resten substituiert ist, die unabhängig voneinander
aus Hydroxy, Halogen, -CN, (C1-C6)Alkyl, HO(C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkyl-NH(C=O)-,
NH2(C=O)-, (C1-C6)Alkoxy und (C3-C10)Cycloalkyl
ausgewählt
sind; und das (C3-C10)Cycloalkyl
optional an der (C1-C2)Alkylverknüpfung durch einen
Rest spirosubstituiert sein kann, der aus der Gruppe von Hydroxy,
Halogen, -CN, (C1-C6)Alkyl, HO(C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkyl-NH(C=O)-, NH2(C=O)-,
(C1-C6)Alkoxy und
(C6-C10)Aryl ausgewählt ist.
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Eine
bestimmte Ausführungsform
der Formel I sind Verbindungen, worin R3 für ein kohlenstoffgebundenes
(C1-C10)Heteroaryl
oder (C1-C10)Heterocyclyl
steht, das an einem zur Substitution fähigen Kohlenstoffatom mit einem
bis drei Resten R4 substituiert ist;
worin
das R4 (C1-C6)Alkoxy oder Phenoxy ist;
worin R4 optional mit einem bis drei Substituenten
substituiert ist, die unabhängig
voneinander aus der Gruppe von Halogen, Hydroxy, -CN, -NH2 und (C1-C6)Alkoxy und optional substituierten R6-Substituenten, die aus der Gruppe von (C1-C6)Alkyl-(C=O)- und (C1-C6)Alkyl-O(C=O)- ausgewählt sind, ausgewählt sind;
oder
worin R4 optional mit einem (C1-C10)Heterocyclyl
substituiert ist, das optional mit einem Substituenten substituiert
sein kann, der aus der Gruppe von Halogen, CF3,
-CN, (C1-C6)Alkyl, Hydroxy, (C1-C6)Alkoxy, (C1-C6)Alkyl-O(C=O)-, (C1-C6)Alkyl-SO2-, H2N-SO2-, [(C1-C6)Alkyl]NH-SO2-,
[(C1-C6)Alkyl]2N-SO2-, (C1-C6)Alkyl-NH-, [(C1-C6)Alkyl]2-N-, (C6-C10)Aryl-NH-,
NH2-(C=O)-, (C1-C6)Alkyl-NH-(C=O)- und [(C1-C6)Alkyl]2-N-(C=O)- ausgewählt ist.
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Eine
bestimmte Ausführungsform
der Formel I sind Verbindungen, worin R3 für ein kohlenstoffgebundenes
(C1-C10)Heteroaryl
oder (C1-C10)Heterocyclyl
steht, das an einem beliebigen, zur Substitution fähigen Kohlenstoffatom
mit einem bis drei optional substituierten R6-Substituenten
substituiert ist, die unabhängig voneinander
aus der Gruppe von (C3-C10)Cycloalkyl,
(C1-C10)Heterocyclyl,
(C6-C10)Aryl und
(C1-C10)Heteroaryl ausgewählt sind.
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Eine
bestimmte Ausführungsform
der Formel I sind Verbindungen, worin R3 für ein kohlenstoffgebundenes
(C1-C1)Heteroaryl
oder (C1-C10)Heterocyclyl
steht, das an einem beliebigen, zur Substitution fähigen Kohlenstoffatom
mit einem R4, das aus der Gruppe von H2NSO2- ausgewählt ist,
und einem optional substituierten R6-Substituenten,
der aus der Gruppe von (C1-C6)Alkyl-SO2-, (C1-C6)Alkyl-NH-SO2- und
((C1-C6)Alkyl)2N-SO2- ausgewählt
ist, substituiert ist.
-
Eine
bestimmte Ausführungsform
der Formel I sind Verbindun gen, worin R3 für ein kohlenstoffgebundenes
(C1-C10)Heteroaryl
oder (C1-C10)Heterocyclyl
steht, das an einem beliebigen, zur Substitution fähigen Stickstoffatom
mit einem R5 pro Ring substituiert ist;
worin
R5 für
ein (C1-C6)Alkyl-
steht, das optional mit einem bis drei Substituenten substituiert
sein kann, die unabhängig
voneinander aus der Gruppe von Halogen, -CN, Hydroxy, (C1-C6)Alkoxy, (C1-C6)Alkyl-(C=O)O-, H2N-(C=O)O-, (C1-C6)Alkyl-NH-(C=O)O-,
((C1-C6)Alkyl)2N- (C=O)O-, NH2,
(C1-C6)Alkyl-NH-, [(C1-C6)Alkyl]2-N-, (C1-C6)Alkyl-(C=O)NH-,
(C1-C6)Alkyl-NH-(C=O)NH-, (C1-C6)Alkyl-(C=O)-, H2N(C=O)-,
[(C1-C6)Alkyl]2-N-(C=O)-,
(C1-C6)Alkyl-O(C=O)-
und einem optional substituierten R9, das
aus der Gruppe von (C6-C10)Aryl,
(C1-C6)Alkyl-NH-(C=O)-, (C3-C10)Cycloalkyl-NH(C=O)-, (C1-C10)Heterocyclyl-NH-(C=O)-, (C6-C10)Aryl-NH-(C=O)-,
(C1-C10)Heteroaryl-NH-(C=O)-, (C3-C10)Cycloalkyl-(C=O)-, (C1-C10)Heterocyclyl-(C=O)-,
(C6-C10)Aryl-(C=O)-
und (Cl-C10)Heteroaryl-(C=O)- ausgewählt ist,
ausgewählt
sind;
wobei das optional substituierte R9 mit
einem bis drei Substituenten substituiert sein kann, die unabhängig voneinander
aus der Gruppe von Halogen, (C1-C6)Alkyl, Hydroxy, (C1-C6)Alkoxy,
NH2, (C1-C6)Alkyl-NH-, [(C1-C6)Alkyl]2-N-, H2N(C=O)-, (C1-C6)Alkyl-NH-(C=O)- und [(C1-C6)Alkyl]2-N-(C=O)- ausgewählt sind.
-
Eine
bestimmte Ausführungsform
der Formel I sind Verbindungen, worin R
3 für ein in
geeigneter Weise substituiertes fünfgliedriges kohlenstoffgebundenes
(C
1-C
5)Heterocyclyl
der Formel II(a)–II(j)
steht:
Formel
II(a)–II(j)
-
Eine
bestimmte Ausführungsform
der Formel I sind Verbindungen, worin R
3 für ein sechsgliedriges kohlenstoffgebundenes
(C
1-C
6)Heterocyclyl
der Formel III(a)–III(h),
das einen bis drei R
4-Substituenten enthält, steht:
Formel
III(a)–III(h)
-
Eine
bestimmte Ausführungsform
der Formel I sind Verbindungen, worin R
3 für ein kondensiertes
bicyclisches kohlenstoffgebundenes (C
1-C
10)Heterocyclyl der Formel IV(a)–IV(n),
das einen bis drei Reste R
4 enthält, steht:
Formel
IV(a)–IV(i)
-
Eine
bestimmte Ausführungsform
der Formel I sind Verbindungen, worin R
3 für ein in
geeigneter Weise substituiertes, oxosubstituiertes, kohlenstoffgebundenes
(C
1-C
10)Hetero cyclyl
der Formel V(a)–V(d)
steht:
Formel
V(a)–V(d)
-
Eine
bestimmte Ausführungsform
der Formel I sind Verbindungen der Formel XXIX.
-
-
Bestimmte
Ausführungsformen
der Formel XXIX sind Verbindungen, worin R3 für ein in
geeigneter Weise substituiertes, fünfgliedriges kohlenstoffgebundenes
(C1-C5)Heterocyclyl der Formel II(a)–II(j) steht.
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Beispiele
für bevorzugte
Verbindungen der Formel I sind die folgenden:
2-Chlor-5-[1-(2,3-dihydroxy-propyl)-5-methyl-1H-pyrazol-3-yl]-N-(1-hydroxy-cycloheptylmethyl)-benzamid;
2-Chlor-N-(1-hydroxy-cycloheptylmethyl)-5-[1-(2-hydroxy-3-methoxy-propyl)-5-methyl-1H-pyrazol-3-yl]-benzamid;
5-[1-(2-Amino-ethyl)-1H-pyrazol-3-yl]-2-chlor-N-(1-hydroxy-cycloheptylmethyl)-benzamid;
5-[1-(2-Amino-ethyl)-5-methyl-1H-pyrazol-3-yl]-2-chlor-N- (1-hydroxy-cycloheptylmethyl)-benzamid;
2-Chlor-N-(1-hydroxy-cycloheptylmethyl)-5-[1-(2-hydroxy-ethyl)-5-methyl-1H-pyrazol-3-yl]-benzamid;
2-Chlor-5-(5-ethyl-2H-pyrazol-3-yl)-N-(1-hydroxy-cycloheptylmethyl)-benzamid;
2-Chlor-N-(1-hydroxy-cycloheptylmethyl)-5-(5-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-benzamid;
2-Chlor-5-(5-methyl-pyridin-2-yl)-N-(1-p-tolyl-cyclohexylmethyl)-benzamid;
2-Chlor-5-(1H-pyrazol-3-yl)-N-(1-p-tolyl-cyclohexylmethyl)-benzamid;
2-Chlor-N-[2-(2-chlor-phenyl)-ethyl]-5-(6-oxo-1,6-dihydro-pyridazin-3-yl)-benzamid;
2-Chlor-N-(1-hydroxy-cycloheptylmethyl)-5-(6-oxo-1,6-dihydro-pyridazin-3-yl)-benzamid;
2-Chlor-N-[2-(2-chlor-phenyl)-ethyl]-5-(5-methyl-pyridin-2-yl)-benzamid;
2-Chlor-5-{1-[(2-dimethylamino-ethylcarbamoyl]-methyl)-5-methyl-1H-pyrazol-3-yl}-N-(1-hydroxy-cycloheptylmethyl)
benzamid;
2-Chlor-N-(1-hydroxy-cycloheptylmethyl)-5-{1-[(2-hydroxy-ethylcarbamoyl)-methyl]-5-methyl-1H-pyrazol-3-yl}-benzamid;
2-Chlor-N-(1-hydroxy-cycloheptylmethyl)-5-{1-[(2-hydroxy-1-methyl-ethylcarbamoyl)-methyl]-5-methyl-1H-pyrazol-3-yl}-benzamid;
2-Chlor-N-(1-hydroxy-cycloheptylmethyl)-5-{5-methyl-1-[(methylcarbamoylmethyl-carbamoyl)-methyl]-1H-pyrazol-3-yl}-benzamid;
2-Chlor-N-(1-hydroxy-cycloheptylmethyl)-5-{1-[(2-hydroxy-1-hydroxymethyl-ethylcarbamoyl)-methyl]-5-methyl-1H-pyrazol-3-yl}-benzamid;
2-Chlor-5-{1-[2-(3,4-dihydroxy-pyrrolidin-1-yl)-2-oxo-ethyl]-5-methyl-1H-pyrazol-3-yl}-N-(1-hydroxy-cycloheptylmethyl)-benzamid
und
5-[1-(3-Amino-2-hydroxy-propyl)-5-methyl-1H-pyrazol-3-yl]- 2-chlor-N-(1-hydroxy-cycloheptylmethyl)-benzamid.
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Bestimmte
spezielle Verbindungen der Erfindung sind die in den Beispielen
1–58 angegebenen
Verbindungen.
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Weitere
spezielle Verbindungen der Erfindung umfassen:
2-Chlor-N-(1-hydroxy-cycloheptylmethyl)-5-[5-(2-hydroxy-ethyl)-2H-pyrazol-3-yl]-benzamid;
2-Chlor-N-(1-hydroxy-cyclooctylmethyl)-5-[5-(2-hydroxy-ethyl)-2H-pyrazol-3-yl]-benzamid;
2-Chlor-5-[5-(2-hydroxy-ethyl)-2H-pyrazol-3-yl]-N-(1-p-tolyl-cyclohexylmethyl)-benzamid;
2-Chlor-5-[5-(2-hydroxy-ethyl)-2H-pyrazol-3-yl]-N-(2-hydroxy-2-phenyl-ethyl)-benzamid;
2-Chlor-N-[2-(2-chlor-phenyl)-ethyl]-5-(5-(2-hydroxy-ethyl)-2H-pyrazol-3-yl]-benzamid;
2-Chlor-N-(1-hydroxy-3,3-dimethyl-cyclohexylmethyl)-5-[5-(2-hydroxy-ethyl)-2H-pyrazol-3-yl]-benzamid;
N-(1-Hydroxy-cycloheptylmethyl)-5-[5-(2-hydroxy-ethyl)-2H-pyrazol-3-yl]-2-methyl-benzamid;
N-(1-Hydroxy-cyclooctylmethyl)-5-[5-(2-hydroxy-ethyl)-2H-pyrazol-3-yl]-2-methyl-benzamid;
5-[5-(2-Hydroxy-ethyl)-2H-pyrazol-3-yl]-2-methyl-N-(1-p-tolyl-cyclohexylmethyl)-benzamid;
5-[5-(2-Hydroxy-ethyl)-2H-pyrazol-3-yl]-N-(2-hydroxy-2-phenyl-ethyl)-2-methyl-benzamid;
N-[2-(2-Chlor-phenyl)-ethyl]-5-[5-(2-hydroxy-ethyl)-2H-pyrazol-3-yl]-2-methyl-benzamid;
N-(1-Hydroxy-3,3-dimethyl-cyclohexylmethyl)-5-[5-(2-hydroxy-ethyl)-2H-pyrazol-3-yl]-2-methyl-benzamid;
5-[1-(3-Amino-2-hydroxy-2-methyl-propyl)-5-cyclopropyl-1H-pyrazol-3-yl]-2-chlor-N-(1-hydroxy-cycloheptylmethyl)-benzamid;
5-[1-(3-Amino-2-hydroxy-2-methyl-propyl)-5-methyl-1H-pyrazol-3-yl]-2-chlor-N-(1-hydroxy-cyclooctylmethyl)- benzamid;
5-[1-(3-Amino-2-hydroxy-2-methyl-propyl)-5-methyl-1H-pyrazol-3-yl)-2-chlor-N-(1-hydroxy-3,3-dimethyl-cyclohexylmethyl)-benzamid;
5-[1-(3-Amino-2-hydroxy-2-methyl-propyl)-5-cyclopropyl-1H-pyrazol-3-yl]-2-chlor-N-(1-hydroxy-3,3-dimethyl-cyclohexylmethyl)-benzamid;
5-[1-(3-Amino-2-hydroxy-2-methyl-propyl)-5-methyl-1H-pyrazol-3-yl]-2-chlor-N-(1-hydroxy-cycloheptylmethyl)-benzamid;
5-[1-(3-Amino-2-hydroxy-2-methyl-propyl)-5-cyclopropyl-1H-pyrazol-3-yl]-2-chlor-N-(1-hydroxy-cyclooctylmethyl)-benzamid;
5-[5-(2-Amino-ethyl)-2H-pyrazol-3-yl]-2-chlor-N-(1-hydroxy-cycloheptylmethyl)-benzamid;
5-(1-Azetidin-3-yl-5-methyl-1H-pyrazol-3-yl)-2-chlor-N-(1-hydroxy-cyclooctylmethyl)-benzamid;
5-(1-Azetidin-3-yl-5-methyl-1H-pyrazol-3-yl)-2-chlor-N-(2-hydroxy-2-phenyl-ethyl)-benzamid;
5-(1-Azetidin-3-yl-5-cyclopropyl-1H-pyrazol-3-yl)-2-chlor-N-(2-hydroxy-2-phenyl-ethyl)-benzamid;
5-(1-Azetidin-3-yl-5-cyclopropyl-1H-pyrazol-3-yl)-2-chlor-N-(1-phenyl-cyclohexylmethyl)-benzamid;
2-Chlor-N-(1-hydroxy-cycloheptylmethyl)-5-[1-(4-hydroxy-pyrrolidin-3-yl)-5-methyl-1H-pyrazol-3-yl]-benzamid;
2-Chlor-N-(1-hydroxy-3,3-dimethyl-cyclohexylmethyl)-5-[1-(4-hydroxy-pyrrolidin-3-yl)-5-methyl-1H-pyrazol-3-yl]-benzamid;
2-Chlor-5-[5-cyclopropyl-1-(4-hydroxy-pyrrolidin-3-yl)-1H-pyrazol-3-yl]-N-(1-hydroxy-3,3-dimethyl-cyclohexylmethyl)-benzamid;
2-Chlor-N-(1-hydroxy-cycloheptylmethyl)-5-[5-methyl-1-(2-oxo-pyrrolidin-3-yl)-1H-pyrazol-3-yl]-benzamid;
2-Chlor-N-(1-hydroxy-cycloheptylmethyl)-5-[5-methyl-1-(5-oxo-pyrrolidin-3-yl)-1H-pyrazol-3-yl]-benzamid;
2-Chlor-N-(1-hydroxy-cycloheptylmethyl)-5-(5-methyl-1-pyrimidin-4-yl-1H-pyrazol-3-yl)-benzamid;
2-Chlor-5-(5-cyclopropyl-1-pyrimidin-4-yl-1H-pyrazol-3-yl)-N-(1-hydroxy-cycloheptylmethyl)-benzamid;
2-Chlor-5-(5-cyclopropyl-1-pyrimidin-4-yl-1H-pyrazol-3-yl)-N-(1-hydroxy-3,3-dimethyl-cyclohexylmethyl)-benzamid;
2-Chlor-N-(1-hydroxy-cycloheptylmethyl)-5-[1-(2-hydroxyethyl)-5-oxo-4,5-dihydro-1H-[1,2,4]triazol-3-yl]-benzamid;
2-Chlor-5-[1-(2-hydroxy-ethyl)-5-oxo-4,5-dihydro-1H-[1,2,4]triazol-3-yl]-N-(1-phenyl-cyclohexylmethyl)-benzamid;
5-[5-(3-Amino-2-hydroxy-propyl)-5-oxo-4,5-dihydro-1H-[1,2,4]triazol-3-yl]-2-chlor-N-(1-hydroxy-cycloheptylmethyl)-benzamid;
2-Chlor-N-(1-hydroxy-cycloheptylmethyl)-5-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3-yl-benzamid;
5-[1-(3-Amino-2-hydroxy-propyl)-5-oxo-4,5-dihydro-1H-[1,2,4]triazol-3-yl]-2-chlor-N-(1-cyano-cycloheptylmethyl)-benzamid;
2-Chlor-N-[2-(2-chlor-phenyl)-ethyl]-5-[1-(2,3-dihydroxy-propyl)-1H-indazol-3-yl]-benzamid;
2-Chlor-5-[1-(2,3-dihydroxy-propyl)-1H-indazol-3-yl]-N-(1-p-tolyl-cyclohexylmethyl)-benzamid;
2-Chlor-N-(1-hydroxy-cycloheptylmethyl)-5-(1H-indazol-3-yl)-benzamid;
2-Chlor-5-[1-(2,3-dihydroxy-propyl)-1H-indazol-3-yl]-N-(1-hydroxy-cycloheptylmethyl)-benzamid;
5-[5-(2-Amino-ethoxy)-1-methyl-1H-pyrazol-3-yl]-2-chlor-N-(1-hydroxy-cycloheptylmethyl)-benzamid;
5-[1-(3-Amino-2-hydroxy-propyl)-5-hydroxy-1H-pyrazol-3-yl]-2-chlor-N-(1-hydroxy-cycloheptylmethyl)-benzamid;
und
2-Chlor-N-(1-hydroxy-cycloheptylmethyl)-5-(5-hydroxy-1H-pyrazol-3-yl)-benzamid.
-
Die
obige Formel I umfasst auch isotopenmarkierte Verbin dungen, die
mit den in Formel I angegebenen identisch sind, mit Ausnahme der
Tatsache, dass ein oder mehrere Atome durch ein Atom mit einer Atommasse
oder Massenzahl, die von der üblicherweise
in der Natur gefundenen Atommasse oder Massenzahl verschieden ist,
ersetzt sind. Beispiele für
Isotope, die in Verbindungen der Erfindung eingearbeitet werden
können,
umfassen Isotope von Wasserstoff, Kohlenstoff, Stickstoff, Sauerstoff,
Phosphor, Fluor und Chlor, wie 2H 3H 13C, 14C, 15N 18O 17O 31P 32P 35S 18F bzw. 36Cl.
-
Verbindungen
der vorliegenden Erfindung, Prodrugs derselben und pharmazeutisch
akzeptable Salze der Verbindung oder Prodrugs, die die im vorhergehenden
genannten Isotope und/oder andere Isotope anderer Atome enthalten,
liegen im Schutzumfang dieser Erfindung. Bestimmte isotopenmarkierte
Verbindungen der vorliegenden Erfindung, beispielsweise diejenigen,
in die radioaktive Isotope, wie 3H und 14C eingearbeitet sind, sind in Arzneimittel-
und/oder Substratgewebeverteilungstests verwendbar. Tritium-, d.h. 3H-, und Kohlenstoff-14-, d.h. 14C-,
Isotope sind wegen ihrer leichten Herstellung und Nachweisbarkeit
besonders bevorzugt. Ferner kann eine Substitution mit schwereren
Isotopen, wie Deuterium, d.h. 2H, bestimmte
therapeutische Vorteile infolge der größeren Metabolisierungsstabilität, beispielsweise
einer erhöhten
In-vivo-Halbwertszeit oder geringerer Dosisanforderungen, bieten
und daher in einigen Fällen
bevorzugt sein. Isotopenmarkierte Verbindungen der Formel I der
vorliegenden Erfindung und Prodrugs derselben können im allgemeinen durch Durchführen der
in den folgenden Reaktionsschemata und/oder Beispielen und Herstellungsbeispielen
offenbarten Verfahren durch Ersetzen eines nichtisotopenmarkierten
Reagens durch ein ohne weiteres verfügbares isotopenmarkiertes Reagens
hergestellt werden.
-
Die
Verbindungen der Formel I oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz
derselben können
bei der Herstellung eines Medikaments zur prophylaktischen oder
therapeutischen Behandlung eines Erkrankungszustands bei einem Menschen
oder anderen Säuger,
der durch eine übermäßige oder
ungeregelte Cytokinproduktion durch derartige Säugerzellen, beispielsweise,
ohne hierauf beschränkt
zu sein, Monocyten und/oder Makrophagen, verschlimmert oder verursacht
wird, verwendet werden.
-
Der
hierin definierte "IL-1-vermittelte
Zustand" umfasst,
ohne hierauf beschränkt
zu sein, eine Erkrankung oder Störung,
die aus der Gruppe von Arthritis (die Arthritis psoriatica, Reiter-Syndrom,
rheumatoide Arthritis, Gicht, posttraumatische Arthrose, Rötelnarthritis,
Morbus Bechterew, Osteoarthritis, Gichtarthritis und akute Synovitis
umfasst), entzündlicher
Darmerkrankung, Morbus Crohn, Emphysem, akutem Atemnotsyndrom, Schocklunge,
Asthma, Bronchitis, chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung, chronischer
Lungenentzündungserkrankung,
Silikose, pulmonaler Sarkoidose, allergischen Reaktionen, Überempfindlichkeitsreaktion,
Ekzem, Kontaktdermatitis, Psoriasis, Sonnenbrand, Krebs, Gewebeulzeration,
Restenose, Periodontiumerkrankung, Epidermolysis bullosa, Osteoporose,
Knochenresorptionserkrankung, Lockerwerden künstlicher Gelenkimplantate,
Atherosklerose, Aortaaneurysma, dekompensierter Herzinsuffizienz,
Myokardinfarkt, Schlaganfall, zerebraler Ischämie, Kopftrauma, Neurotrauma,
Rückenmarkläsion, neurodegenerativen
Störungen,
Alzheimer-Krankheit, Parkinson-Krankheit, Migräne, Depression, peripherer
Neuropathie, Schmerz, zerebraler Amyloidangiopathie, nootroper oder
Kognitionsverstärkung,
amyotrophischer Lateralsklerose, multipler Sklerose, okularer Angiogenese,
Cornealäsion,
Makuladegeneration, Corneanarbenbildung, Skleritis, anomaler Wundheilung,
Verbrennungen, Autoimmunerkrankungen, Chorea Huntington, Diabetes,
AIDS, Kachexie, Sepsis, septischem Schock, endotoxischem Schock,
Konjunkti vitisschock, gramnegativer Sepsis, toxischem Schocksyndrom,
Malaria cerebralis, Herz- und Nierenreperfusionsläsion, Thrombose,
Glomerulonephritis, Transplantat-Wirt-Reaktion, Allotransplantatabstoßung, Organtransplantattoxizität, ulzeröser Kolitis
oder Muskeldegeneration bei einem Säuger, vorzugsweise einem Menschen
ausgewählt
ist, wobei das Verabreichen einer zur Behandlung eines derartigen
Zustands wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I an den Säuger umfasst
wird.
-
Die
vorliegende Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung
zur Behandlung einer IL-1-vermittelten Erkrankung bei einem Säuger, die
eine wirksame Menge einer Verbindung gemäß der Formel I und einen pharmazeutisch
akzeptablen Träger
umfasst.
-
Die
vorliegende Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung
zur Behandlung eines IL-1-vermittelten Zustands bei einem Säuger, vorzugsweise
einem Menschen, die eine zur Behandlung eines derartigen Zustands
wirksame Menge einer Verbindung der Formel I und einen pharmazeutisch
akzeptablen Träger
umfasst.
-
Vorzugsweise
sind die Verbindungen der Erfindung zur Behandlung von rheumatoider
Arthritis, Osteoarthritis, Psoriasis, atopischer Dermatitis, Asthma,
chronischobstruktiver Lungenerkrankung (COPD), Hyperreaktivität der Luftwege,
septischem Schock, Glomerulonephritis, Reizdarmsyndrom, Morbus Crohn,
ulzeröser Kolitis,
Atherosklerose, Wachstum und Metastasen maligner Zellen, Myoblastenleukämie, Diabetes,
Alzheimer-Krankheit, Meningitis, Osteoporose, Brandverletzungen,
ischämischer
Herzkrankheit, Schlaganfall und varikösen Venen verwendbar.
-
Die
vorliegende Erfindung stellt ferner eine Verbindung der Formel (I)
oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder Solvat derselben gemäß der im
vorhergehenden gegebenen Definition zur Verwendung bei der Therapie
bereit.
-
In
einem weiteren Aspekt stellt die Erfindung die Verwendung einer
Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch akzeptablen
Salzes oder Solvats derselben gemäß der Definition im vorhergehenden
bei der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Therapie
bereit.
-
Die
vorliegende Erfindung betrifft ferner eine Verbindung der Formel:
worin R
1 für ein (C
1-C
6)Alkyl steht,
das optional mit einem oder zwei Resten substituiert ist, die unabhängig voneinander
aus Hydroxy, Halogen, -CN, (C
1-C
6)Alkyl, HO(C
1-C
6)Alkyl,
NH
2(C=O)-, (C
1-C
6)Alkyl-NH-(C=O)-, [(Cl-C
6)Alkyl]
2N-(C=O)-, Oxo und (C
1-C
6)Alkoxy ausgewählt sind;
wobei das (C
1-C
6)Alkyl von R
1 auch optional mit einer oder zwei Gruppen
substituiert sein kann, die unabhängig voneinander aus (C
1-C
6)Alkyl, (C
3-C
10)Cycloalkyl,
(C
6-C
10)Aryl und
(C
1-C
10)Heteroaryl
ausgewählt
sind; wobei die (C
3-C
10)Cycloalkylgruppe
von Adamantyl verschieden ist; wobei das (C
1-C
6)Alkyl und (C
3-C
10)Cycloalkyl optional mit Oxo substituiert
sein können;
wobei das (C
1-C
10)Heteroaryl
aus Furanyl, Thiophenyl, Benzthiophenyl, Benzfuranyl und Chromanyl
ausgewählt
ist; wobei jede der (C
1-C
6)Alkyl-,
(C
3-C
10)Cycloalkyl-, (C
6-C
10)Aryl- und (C
1-C
10)Heteroarylgruppen ferner optional mit
einem bis drei Resten substituiert sein kann, die unabhängig voneinander
aus Hydroxy, Halogen, -CN, (C
1-C
6)Alkyl, HO(C
1-C
6)Alkyl, NH
2(C=O)-,
(C
1-C
6)Alkyl-NH(C=O)-, [(C
1-C
6)Alkyl]
2N-(C=O)-, (C
1-C
6)Alkoxy, (C
6-C
10)Aryl und (C
3-C
10)Cycloalkyl ausgewählt sind; wobei die (C
3-C
10)Cycloalkyl- und (C
6-C
10)Arylreste optional mit einer bis drei
Einheiten substituiert sind, die unabhängig voneinander aus Halogen,
(C
1-C
6)Alkyl, -CN
und (C
1-C
6)Alkoxy
ausgewählt
sind;
R
2 für Halogen, -CN oder (C
1-C
6)Alkyl steht;
wobei das (C
1-C
6)Alkyl optional
mit einem bis drei Resten substituiert ist, die unabhängig voneinander
aus der Gruppe von Halogen, Hydroxy, Amino, -CN, (C
1-C
6)Alkyl, (C
1-C
6)Alkoxy, -CF
3, CF
3O-, NH
2, (C
1-C
6)Alkyl-NH-, [(C
1-C
6)Alkyl]
2-N-, (C
1-C
6)Alkyl-S-,
(C
1-C
6)Alkyl-(S=O)-, (C
1-C
6)Alkyl-(SO
2)-, (C
1-C
6)Alkyl-O-(C=O)-,
Formyl, (C
1-C
6)Alkyl-(C=O) – und (C
3-C
6)Cycloalkyl ausgewählt sind;
R
3 für ein optional
substituiertes, kohlenstoffgebundenes (C
1-C
10)Heteroaryl oder (C
1-C
10)Heterocyclyl steht; wobei die optionalen
Substituenten an einem beliebigen Kohlenstoffatom des (C
1-C
10)Heteroaryl
oder (C
1-C
10)Heterocyclyl
zur Substitution mit einem bis drei R
4 pro
Ring fähig
sein können;
wobei die optionalen Substituenten an einem beliebigen Stickstoffatom
des (C
1-C
10)Heteroaryl
oder (C
1-C
10)Heterocyclyl
zur Substitution mit einem bis zwei R
5 pro
Ring fähig
sein können;
jedes
R
4 unabhängig
voneinander ausgewählt
ist aus der Gruppe von Halogen, -CN, (R
6)
n-(C
1-C
6)Alkyl, (R
6)
n-(C
3-C
10)Cycloalkyl,
(R
6)
n-(C
1-C
10)Heterocyclyl,
(R
6)
n-(C
6-C
10)Aryl, (R
6)
n-(C
1-C
10)Heteroaryl, Hydroxy, (R
6)
n-(C
1-C
6)Alkoxy,
(R
6)
n-(C
1-C
6)Alkyl-(C=O)O-, NH
2,
(R
6)
n-(C
1-C
6)Alkyl-NH-, [(R
6)
n-(C
1-C
6)Alkyl]
2-N-, (R
6)
n-(C
6-C
10)Aryl-NH-,
(R
6)
n-(C
1-C
6)Alkyl-(C=O)NH-, (R
6)
n-(C
1-C
6)Alkyl-SO
2-NH-,
(R
6)
n-(C
1-C
6)Alkyl- (C=O)-, H
2N(C=O)-, (R
6)
n-(C
1-C
6)Alkyl-NH-(C=O)-,
[(R
6)
n-(C
1-C
6)Alkyl]
2-N-(C=O)-,
(R
6)
n-(C
1-C
6)Alkyl-O(C=O)-, (R
6)
n-(C
3-C
10)Cycloalkyl-(C=O)-,
(R
6)
n-(C
1-C
10)Heterocyclyl-(C=O)-,
(R
6)
n-(C
6-C
10)Aryl-(C=O)-, (R
6)
n-(C
1-C
10)Heteroaryl-(C=O)-, (R
6)
n-(C
1-C
6)Alkyl-SO
2-, (R
6)
n-(C
6-C
10)Aryl-SO
2-, (R
6)
n-(C
1-C
10)Heteroaryl-SO
2-,
H
2N-SO
2-, (R
6)
n-(C
1-C
6)Alkyl-NH-SO
2- und
[(R
6)
n-(C
1-C
6)Alkyl]
2N-SO
2-;
wobei
beliebige zwei R
4-Reste an einem Kohlenstoffatom
des (C
1-C
10)Heterocyclyl
unter Bildung einer Oxogruppe oder einer Spiro(C
3-C
6)carbocyclus- oder (C
1-C
6)Heterocyclusgruppe zusammengenommen werden können;
wobei
jedes R
5 unabhängig voneinander aus der Gruppe
von (R
8)
m-(C
1-C
6)Alkyl, (R
8)
m-(C
1-C
10)Heterocyclyl, (R
8)
m-(C
1-C
10)Heteroaryl,
(R
8)
m-(C
1-C
6)Alkyl-(C=O)-,
H
2N(C=O)-, (R
8)
m-(C
1-C
6)Alkyl-NH-(C=O)-, [(R
8)
m-(C
1-C
6)Alkyl]
2-N-(C=O)-,
(R
8)
m-(C
1-C
6)Alkyl-O(C=O)-, (R
8)
m-(C
3-C
10)Cycloalkyl-(C=O)-,
(R
8)
m-(C
1-C
10)Heterocyclyl-(C=O)-, (R
8)
m-(C
6-C
10)Aryl-(C=O)-,
(R
8)m(C
1-C
10)Heteroaryl-(C=O)- und (R
8)
m-(C
1-C
6)Alkyl-SO
2- ausgewählt ist;
wobei
jede der R
6-Gruppen unabhängig voneinander
aus der Gruppe von Wasserstoff, Halogen, -CN, (R
7)
p-(C
3-C
10)Cycloalkyl,
(R
7)
p-(C
1-C
10)Heterocyclyl,
(R
7)
P-(C
6-C
10)Aryl, (R
7)
p-(C
1-C
10)Heteroaryl, Hydroxy, (C
1-C
6)Alkoxy, (R
7)
p-Phenoxy,
(R
7)
p-(C
1-C
6)Alkyl-(C=O)O-,
NH
2, (R
7)
p-(C
6-C
10)Alkyl-NH-, [(R
7)
p-(C
1-C
6)Alkyl]
2-N-, (R
7)
p-(C
6-C
10)Aryl-NH-,
(C
1-C
6)Alkyl-SO
2-NH-,
(C
1-C
6)Alkyl-(C=O)-,
H
2N(C=O)-, (C
1-C
6)Alkyl-NH-(C=O)-,
[(C
1-C
6)Alkyl)
2-N-(C=O)-, (C
1-C
6)Alkyl-O(C=O)-,
(R
7)
p-(C
3-C
10)Cycloalkyl-(C=O)-, (R
7)
p-(C
1-C
10)Heterocyclyl-(C=O)-,
(R
7)p-(C
6-C
10)Aryl-(C=O)-, (R
7)
p-(C
1-C
10)Heteroaryl-(C=O)-,
(C
1-C
6)Alkyl-SO
2-, (R
7)
p-(C
6-C
10)Aryl-SO
2-
und (R
7)
p-(C
1-C
10)Heteroaryl-SO
2-, H
2N-SO
2-, (C
1-C
6)Alkyl-NH-SO
2- und [(C
1-C
6)Alkyl]
2N-SO
2- ausgewählt
ist;
wobei jede der R
7-Gruppen unabhängig voneinander
aus der Gruppe von Wasserstoff, Halogen, CF
3,
-CN, (C
1-C
6)Alkyl,
(C
1-C
10)Heterocyclyl,
(C
1-C
10)Heteroaryl,
Hydroxy, (C
1-C
6)Alkoxy, (C
1-C
6)Alkyl-O(C=O)-, (C
1-C
6)Alkyl-SO
2-NH-, (C
1-C
6)Alkyl-SO
2-, (C
6-C
10)Aryl-SO
2-, (C
1-C
10)Heteroaryl-SO
2-, H
2N-SO
2-,
(C
1-C
6)Alkyl-NH-SO
2- und [(C
1-C
6)Alkyl]
2N-SO
2- ausgewählt
ist;
wobei jede der R
8-Gruppen unabhängig voneinander
aus der Gruppe von Wasserstoff, Halogen, -CN, (R
9)t-(C
6-C
10)Aryl, Hydroxy,
(C
1-C
6)Alkoxy, (C
1-C
6)Alkyl-(C=O)O-,
H
2N-(C=O)O-, (C
1-C
6)Alkyl-NH-(C=O)O-, ((C
1-C
6)Alkyl)
2N-(C=O)O-,
NH
2, (C
1-C
6)Alkyl-NH-,
[(C
1-C
6)Alkyl]
2-N-, (C
1-C
6)Alkyl-(C=O)NH-, (C
1-C
6)Alkyl-NH-(C=O)NH-,
(C
1-C
6)Alkyl-SO
2-NH-, (R
9)
t-(C
3-C
10)Cycloalkyl-NH(C=O)-,
(R
9)
t-(C
1-C
10)Heterocyclyl-NH(C=O)-,
(R
9)
t-(C
6-C
10)Aryl-NH(C=O)-,
(R
9)
t-(C
1-C
10)Heteroaryl-NH(C=O)-, (C
1-C
6)Alkyl-(C=O)NH-, (C
1-C
6)Alkyl-(C=O)-,
H
2N(C=O)-, (C
1-C
6)Alkyl-NH-(C=O)-, [(C
1-C
6)Alkyl]
2-N-(C=O)-,
(C
1-C
6)Alkyl-O(C=O)-, (R
9)
t-(C
3-C
10)Cycloalkyl-(C=O)-, (R
9)
t-(C
1-C
10)Heterocyclyl-(C=O)-,
(R
9)
t-(C
6-C
10)Aryl-(C=O)-,
(R
9)
t-(C
1-C
10)Heteroaryl-(C=O)-, (C
1-C
6)Alkyl-SO
2-, (R
9)
t-(C
6-C
10)Aryl-SO
2-, (R
9)
t-(C
1-C
10)Heteroaryl-SO
2-, H
2N-SO
2-, (C
1-C
6)Alkyl-NH-SO
2- und [(C
1-C
6)Alkyl]
2N-SO
2- ausgewählt
ist;
wobei jede der R
9-Gruppen unabhängig voneinander
aus der Gruppe von Wasserstoff, Halogen, (C
1-C
6)Alkyl, -CN, Hydroxy, (C
1-C
6)Alkoxy, (C
1-C
6)Alkyl-(C=O)O-, NH
2,
(C
1-C
6)Alkyl-NH-,
[(C
1-C
6)Alkyl]
2-N-, ((C
1-C
6)Alkyl)-(C=O)NH-, (C
1-C
6)Alkyl-(C=O)-,
H
2N(C=O)-, (C
1-C
6)Alkyl-NH-(C=O)- und [(C
1-C
6)Alkyl]
2-N-(C=O)- ausgewählt ist;
wobei m, n, p
und t jeweils unabhängig
voneinander für
eine ganze Zahl von 0 bis 3 stehen;
wobei das Molekulargewicht
der Verbindung der Formel I we niger als 700 AMU, vorzugsweise weniger
als 550 AMU beträgt;
oder
pharmazeutisch akzeptable Salze oder Solvate oder Prodrugs derselben.
-
Der
hierin verwendete Ausdruck "Behandeln" bezeichnet die Aufhebung,
Linderung, Hemmung des Fortschreitens oder die Verhinderung der
Störung
oder des Zustands, für
die dieser Ausdruck gilt, oder von einem oder mehreren Symptomen
einer derartigen Störung
oder eines derartigen Zustands. Der hierin verwendete Ausdruck "Behandlung" bezeichnet den Akt
des Behandelns, wobei "Behandeln" wie im vorhergehenden definiert
ist.
-
Die
vorliegende Erfindung stellt ferner eine pharmazeutische Zusammensetzung
bereit, die eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch
akzeptables Salz oder Solvat derselben gemäß der im vorhergehenden gegebenen
Definition in Verbindung mit einem pharmazeutisch akzeptablen Adjuvans,
Verdünnungsmittel
oder Träger
umfasst.
-
Die
Erfindung stellt ferner ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen
Zusammensetzung der Erfindung bereit, das das Mischen einer Verbindung
der Formel. (I) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes oder
Solvats derselben gemäß der im
vorhergehenden gegebenen Definition mit einem pharmazeutisch akzeptablen
Adjuvans, Verdünnungsmittel
oder Träger
umfasst.
-
Für die oben
genannten therapeutischen Verwendungszwecke variiert die verabreichte
Dosierung natürlich
mit der verwendeten Verbindung, dem Verabreichungsmodus, der gewünschten
Behandlung und der indizierten Störung. Die Tagesdosierung der
Verbindung der Formel (I)/des Salzes/Solvats (Wirkstoff) kann im Bereich
von 1 mg bis 1 g, vorzugsweise 1 mg bis 250 mg, noch besser 10 mg
bis 100 mg liegen.
-
Die
vorliegende Erfindung umfasst ferner Zusammensetzungen mit nachhaltiger
Freisetzung.
-
Die
vorliegende Erfindung betrifft ferner Verfahren zur Herstellung
der Verbindungen der Formel I und bei derartigen Verfahren verwendete
Zwischenprodukte.
-
Eine
Ausführungsform
der Verfahren der Erfindung betrifft die Herstellung von Verbindungen
der Formel I, die durch eines oder mehrere der in den in den Reaktionsschemata
I-VIII angegebenen
Syntheseverfahren, die im folgenden detailliert angegeben sind,
durchgeführt
werden kann. Die vorliegende Erfindung stellt ferner Verfahren und
dessen Zwischenprodukte, die bei der Synthese von Verbindungen der
Formel (I) verwendbar sind und in den folgenden Reaktionsschemata
I-VIII identifiziert sind, bereit.
-
Dem
Fachmann üblicher
Erfahrung ist klar, dass die Verbindungen der Erfindung bei der
Behandlung einer breiten Zahl von Erkrankungen verwendbar sind.
Einem Fachmann üblicher
Erfahrung ist auch klar, dass, wenn die Verbindungen der Erfindung
bei der Behandlung einer speziellen Erkrankung verwendet werden,
die Verbindungen der Erfindung mit verschiedenen bestehenden Therapeutika,
die für
die Erkrankung verwendet werden, kombiniert werden können.
-
Zur
Behandlung von rheumatoider Arthritis können die Verbindungen der Erfindung
mit Mitteln wie TNF-α-Inhibitoren,
wie Anti-TNF-monoklonalen-Antikörpern
(wie Remicade, CDP-870
und D2E7), und TNF-Rezeptor-Immunglobulinmolekülen (wie
Enbrel®),
COX-2-Inhibitoren (wie Meloxicam, Celecoxib, Rofecoxib, Valdecoxib,
Paracoxib und Etoricoxib), Methotre xat niedriger Dosis, Lefunomid;
Ciclesonid; Hydroxychloroquin, d-Penicillamin, Auranofin oder parenteralem
oder oralem Gold kombiniert werden.
-
Die
vorliegende Erfindung betrifft noch ferner die Kombination einer
Verbindung der Erfindung zusammen mit einem Leukotrien-Biosyntheseinhibitor,
5-Lipoxygenase (5-LO)-Inhibitor
oder 5-Lipoxygenase-Aktivierungsprotein (FLAP)-Antagonisten, die aus der Gruppe von
Zileuton; ABT-761; Fenleuton; Tepoxalin; Abbott-79175; Abbott-85761;
N-(5-substituiertes)-Thiophen-2-alkylsulfonamiden;
2,6-Di-tertbutylphenolhydrazonen; Methoxytetrahydropyranen, wie
Zeneca ZD-2138; der Verbindung SB-210661; pyridinylsubstituierten 2-Cyanonaphthalinverbindungen,
wie L-739010; 2-Cyanochinolinverbindungen, wie L-746530; Indol-
und Chinolinverbindungen, wie MK-591, MK-886 und BAY × 1005,
ausgewählt
sind.
-
Die
vorliegende Erfindung betrifft noch ferner die Kombination einer
Verbindung der Erfindung zusammen mit Rezeptorantagonisten für Leukotriene
LTB4, LTC4, LTD4 und LTE4, die aus
der Gruppe von Phenothiazin-3-onen, wie L-651 392; Amidinoverbindungen,
wie CDS-25019C; Benzoxalaminen, wie Ontazolast; Benzolcarboximidamiden,
wie BILL 284/260; und Verbindungen wie Zafirlukast, Ablukast, Montelukast,
Pranlukast, Verlukast (MK-679), RG-12525, Ro-245913, Iralukast (CGP
45715A) und BAY × 7195
ausgewählt
sind.
-
Die
vorliegende Erfindung betrifft noch ferner die Kombination einer
Verbindung der Erfindung zusammen mit einem PDE4-Inhibitor, der
Inhibitoren der Isoform PDE4D umfasst.
-
Die
vorliegende Erfindung betrifft noch ferner die Kombination einer
Verbindung der Erfindung zusammen mit einem Antihistaminikum-H1-Rezeptorantagonisten, der Cetirizin, Loratadin,
Desloratadin, Fexofenadin, Astemizol, Azelastin und Chlorpheniramin
umfasst.
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Die
vorliegende Erfindung betrifft noch ferner die Kombination einer
Verbindung der Erfindung zusammen mit einem gastroprotektiven H2-Rezeptorantagonisten.
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Die
vorliegende Erfindung betrifft noch ferner die Kombination einer
Verbindung der Erfindung zusammen mit einem α1- und α2-Adrenorezeptoragonist-Vasokonstriktor-Sympathomimetikum,
das Propylhexedrin, Phenylephrin, Phenylpropanolamin, Pseudoephedrin,
Naphazolinhydrochlorid, Oxymetazolinhydrochlorid, Tetrahydrozolinhydrochlorid,
Xylometazolinhydrochorid und Ethylnorepinephrinhydrochlorid umfasst.
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Die
vorliegende Erfindung betrifft noch ferner die Kombination einer
Verbindung der Erfindung zusammen mit Anticholinergika, die Ipratropiumbromid,
Tiotropiumbromid, Oxitropiumbromid, Pirenzepin und Telenzepin umfassen.
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Die
vorliegende Erfindung betrifft noch ferner die Kombination einer
Verbindung der Erfindung zusammen mit β1- bis β4-Adrenorezeptoragonisten,
die Metaproterenol, Isoproterenol, Isoprenalin, Albuterol, Salbutamol,
Formoterol, Salmeterol, Terbutalin, Orciprenalin, Bitolterolmesylat
und Pirbuterol umfassen; oder Methylxanthinen, die Theophyllin und
Aminophyllin umfassen; Natriumchromoglycat; oder Muscarinrezeptor
(M1, M2 und M3)antagonisten.
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Die
vorliegende Erfindung betrifft noch ferner die Kombination einer
Verbindung der Erfindung zusammen mit einem Mimetikum des insulinähnlichen
Wachstumsfaktors Typ I (IGF-1).
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Die
vorliegende Erfindung betrifft noch ferner die Kombina tion einer
Verbindung der Erfindung zusammen mit einem zu inhalierenden Glucocorticoid
mit verringerten systemischen Nebenwirkungen, das Prednison, Prednisolon,
Flunisolid, Triamcinolonacetonid, Beclomethasondipropionat, Budesonid,
Fluticasonpropionat und Mometasonfluorat umfasst.
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Die
vorliegende Erfindung betrifft noch ferner die Kombination einer
Verbindung der Erfindung zusammen mit (a) Tryptaseinhibitoren, (b)
Plättchenaktivierungsfaktor(PAF)antagonisten,
(c) Inhibitoren des Interleukin Converting Enzyme (ICE), (d) IMPDH-Inhibitoren,
(e) Adhäsionsmolekülinhibitoren,
die VLA-4-Antagonisten umfassen, (f) Cathepsinen, (g) MAP-Kinase-Inhibitoren,
(h) Glucose-6-phosphatdehydrogenase-Inhibitoren, (i) Kinin-B1- und B2-Rezeptorantagonisten,
(j) Antigichtmitteln, beispielsweise Colchicin, (k) Xanthinoxidaseinhibitoren,
beispielsweise Allopurinol, (1) Urikosurika, beispielsweise Probenecid,
Sulfinpyrazon und Benzbromaron, (m) Wachstumshormon-Sekretagoga,
(n) transformierendem Wachstumsfaktor (TGFβ), (o) Plättchenwachstumsfaktor (PDGF),
(p) Fibroblastenwachstumsfaktor, beispielsweise basischer Fibroblastenwachstumsfaktor
(bFGF), (q) Granulocyten-Makrophagen-koloniestimulierender-Faktor
(GM-CSF), (r) Capsaicincreme, (s) Tachykinin-NK1-
und NK3-Rezeptorantagonisten,
die aus der Gruppe von NKP-608C, SB-233412 (Talnetant) und D-4418 ausgewählt sind,
und (t) Elastaseinhibitoren, die aus der Gruppe von UT-77 und ZD-0892 ausgewählt sind.
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Die
vorliegende Erfindung betrifft noch ferner die Kombination einer
Verbindung der Erfindung zusammen mit einem Inhibitor von Matrixmetalloproteasen
(MMPs), d.h. der Stromelysine, Collagenasen und Gelatinasen sowie
Aggrecanase, insbesondere Collagenase-1 (MMP-1), Collagenase-2 (MMP-8),
Collagenase-3 (MMP-13), Stromelysin-1 (MMP-3), Stromelysin-2 (MMP-10) und Stromelysin-3
(MMP-11).
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Die
Verbindungen der Erfindung können
auch in Kombination mit bestehenden Therapeutika zur Behandlung
von Osteoarthritis verwendet werden. In Kombination zu verwendende
geeignete Mittel umfassen nichtsteroidale entzündungshemmende Standardmittel
(im folgenden NSAIDs), wie Piroxicam, Diclofenac, Propionsäuren, wie
Naproxen, Flubiprofen, Fenoprofen, Ketoprofen und Ibuprofen, Fenamate,
wie Mefenamsäure,
Indomethacin, Sulindac, Apazon, Pyrazolone, wie Phenylbutazon, Salicylate,
wie Aspirin, COX-2-Inhibitoren, wie Celecoxib, Valdecoxib, Rofecoxib
und Etoricoxib, Analgetika und intraartikuläre Therapien, wie Corticosteroide
und Hyaluronsäuren,
wie Hyalgan und Synvisc.
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Die
Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch in Kombination mit
Antikrebsmitteln, wie Endostatin und Angiostatin, oder cytotoxischen
Mitteln, wie Adriamycin, Daunomycin, Cisplatin, Etoposid, Taxol,
Taxotere und Farnesyltransferaseinhibitoren, VEGF-Inhibitoren und
COX-2-Inhibitoren und Antimetaboliten, wie Metothrexat-Antineoplastika,
insbesondere Antimitotika, die die Vincoalkaloide, wie Vinblastin
und Vincristin, umfassen, verwendet werden.
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Die
Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch in Kombination mit
antiviralen Mitteln, wie Viracept, AZT, Aciclovir und Famciclovir,
und Antisepsisverbindungen, wie Valant, verwendet werden.
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Die
Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch in Kombination mit
kardiovaskulären
Mitteln, wie Calciumkanalblockern, Lipidsenkern, wie Statinen, Fibraten,
Betablockern, ACE-Inhibitoren, Angiotensin-2-Rezeptorantagonisten
und Plättchenaggregationsinhibitoren
verwendet werden.
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Die
Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch in Kombination mit
ZNS-Mitteln, wie Antidepressiva (wie Sertralin), Anti-Parkinson-Arzneimitteln
(wie Deprenyl, L-Dopa,
Requip, Mirapex, MAOB-Inhibitoren, wie Selegin und Rasagilin, comP-Inhibitoren,
wie Tasmar, A-2-Inhibitoren, Dopamin-Wiederaufnahmeinhibitoren,
NMDA-Antagonisten, Nicotinagonisten, Dopaminagonisten und Inhibitoren
von neuronaler Stickoxidsynthase) und Anti-Alzheimer-Arzneimitteln,
wie Donepezil, Tacrin, COX-2-Inhibitoren, Propentofyllin oder Metryfonat
verwendet werden.
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Die
Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch in Kombination mit
Osteoporosemitteln, wie Roloxifen, Droloxifen, Lasofoxifen oder
Fosomax, und Immunsuppressiva, wie FK-506, Rapamycin, Cyclosporin,
Acathioprin und Methotrexat verwendet werden.
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DETAILLIERTE
BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
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Verbindungen
der Formel I können
gemäß den folgenden
Reaktionsschemata und der folgenden Diskussion hergestellt werden.
Falls nicht anders angegeben, sind R
1 bis
R
9 in den Reaktionsschemata und der Diskussion,
die folgen, wie oben definiert. Reaktionsschema
1
Reaktionsschema
2
Reaktionsschema
3
Reaktionsschema
4
Reaktionsschema
5
Reaktionsschema
6
Reaktionsschema
7
Reaktionsschema
8
Reaktionsschema
9
Reaktionsschema
10
Reaktionsschema
11
Reaktionsschema
12
Reaktionsschema
13
Reaktionsschema
14
Reaktionsschema
15
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Das
Reaktionsschema 1 betrifft die Herstellung von Verbindungen der
Formel I. Verbindungen der Formel I können aus Verbindungen der Formel
II durch Reaktion mit einem Amin der Formel H2N-R1 in Gegenwart eines Kopplungsreagens, wie
1-[3-(Dimethylamino)propyl]-3-ethylcarbodiimid (EDCI), Dicyclohexylcarbodiimid
(DCC), 1,1'-Carbonyldiimidazol
(CDI), und einer Base, wie Dimethylaminopyridin (DMAP) oder Triethylamin,
in einem aprotischen Lösemittel,
wie Methylenchlorid, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid, vorzugsweise
1-[3-(Dimethylamino)propyl]-3-ethylcarbodiimid und Dimethylaminopyridin
in Dimethylformamid hergestellt werden. Die im vorhergehenden genannte
Reaktion kann bei einer Temperatur von etwa 22°C bis etwa 60°C über einen
Zeitraum von etwa 1 h bis etwa 20 h, vorzugsweise bei etwa 22°C über etwa
18 h durchgeführt werden.
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Verbindungen
der Formel II können
durch Reaktion einer Verbindung der Formel III, worin P eine Schutzgruppe
ist, mit einer Base, wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Cäsiumcarbonat,
Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Lithiumhydroxid, in einem Lösemittel,
wie Methanol, Ethanol, 2-Propanol, Tetrahydrofuran, Dioxan, mit
zugesetztem Wasser hergestellt werden. Bevorzugte Bedingungen umfassen
Kaliumhyroxid und Methanol. Die im vorhergehenden genannte Reaktion
kann bei einer Temperatur von etwa 22°C bis etwa 60°C über einen
Zeitraum von etwa 1 h bis etwa 20 h, vorzugsweise bei etwa 22°C während etwa
18 h durchgeführt
werden.
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Alternativ
kann eine Verbindung der Formel I auch aus einer Verbindung der
Formel VII durch Reaktion mit einer Verbindung der Formel R3-X, worin X eine geeignete Abgangsgruppe
ist, in Gegenwart eines Palladiumkatalysators und einer Base in
einem aprotischen Lösemittel
hergestellt werden. Geeignete Abgangsgruppen umfassen Chlor, Brom,
Iod, Triflat, Tosylat oder Mesylat. Geeignete Palladiumkatalysa toren
umfassen 1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocenpalladium(II)dichlorid-dichlormethan
oder Tetrakistriphenylphosphinpalladium(0). Geeignete Basen umfassen
Kaliumcarbonat, Cäsiumcarbonat,
Triethylamin, wässriges
Natriumhydroxid oder wässriges
Kaliumhydroxid. Geeignete Lösemittel
umfassen Methylendimethylformamid. Bevorzugte Bedingungen sind 1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocenpalladium(II)dichlorid-dichlormethan,
wässriges
Natriumcarbonat und Dimethylformamid. Die im vorhergehenden genannte
Reaktion kann bei einer Temperatur von etwa 22°C bis etwa 100°C über einen
Zeitraum von etwa 1 h bis etwa 24 h, vorzugsweise bei etwa 80°C über etwa
12 h durchgeführt
werden.
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Verbindungen
der Formel III können
gemäß den Verfahren
von Reaktionsschema 2 und 4–7
hergestellt werden. Verbindungen der Formel VII können gemäß den Verfahren
von Reaktionsschema 3 hergestellt werden.
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Das
Reaktionsschema 2 betrifft die Herstellung von Verbindungen der
Formel III, die Zwischenprodukte in Reaktionsschema 1 zur Herstellung
von Verbindungen der Formel I sind. Bezugnehmend auf Reaktionsschema
2 können
Verbindungen der Formel III durch Reaktion einer Verbindung der
Formel IV mit einer Verbindung der Formel R3-X,
worin X eine geeignete Abgangsgruppe ist, in Gegenwart eines Palladiumkatalysators
und einer Base in einem aprotischen Lösemittel hergestellt werden.
Geeignete Abgangsgruppen umfassen Chlor, Brom oder Iod, vorzugsweise
Iod. Geeignete Palladiumkatalysatoren umfassen 1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocenpalladium(II)dichlorid-dichlormethan
oder Tetrakistriphenylphosphinpalladium(0). Geeignete Basen umfassen
Kaliumacetat, Kaliumcarbonat, Cäsiumcarbonat,
Triethylamin, wässriges
Natriumhydroxid oder wässriges
Kaliumhydroxid. Geeignete Lösemittel
umfassen Methylenchlorid und Di methylformamid. Bevorzugte Bedingungen
umfassen 1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocenpalladium(II)dichloriddichlormethan, wässriges
Natriumcarbonat und Dimethylformamid. Die im vorhergehenden genannte
Reaktion kann bei einer Temperatur von etwa 22°C bis etwa 60°C über einen
Zeitraum von etwa 1 h bis etwa 20 h, vorzugsweise bei etwa 80°C über etwa
18 h durchgeführt
werden.
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Verbindungen
der Formel IV können
durch Reaktion einer Verbindung der Formel V, worin X eine geeignete
Abgangsgruppe ist, mit Bis(pinacolato)dibor in Gegenwart eines Palladiumkatalysators
und einer Base in einem aprotischen Lösemittel hergestellt werden.
Geeignete Abgangsgruppen umfassen Brom, Iod, Chlor und Triflat.
Geeignete Palladiumkatalysatoren umfassen 1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocenpalladium(II)dichlorid-dichlormethan
oder Tetrakistriphenylphosphinpalladium(0). Geeignete Basen umfassen
Kaliumacetat, Kaliumcarbonat, Cäsiumcarbonat,
Triethylamin, wässriges
Natriumhydroxid oder wässriges
Kaliumhydroxid. Geeignete Lösemittel
umfassen Methylenchlorid und Dimethylformamid. Bevorzugte Bedingungen
umfassen 1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocenpalladium(II)dichloriddichlormethan,
Kaliumacetat und Dimethylformamid.
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Eine
Verbindung der Formel V kann aus einer Verbindung der Formel VI
durch Reaktion mit Methanol in Gegenwart einer Säure, wie Schwefelsäure oder
gasförmiger
Chlorwasserstoffsäure,
bei einer Temperatur zwischen 22°C
und Rückflusstemperatur über einen
Zeitraum von 4 bis 24 h, vorzugsweise mit gasförmiger Chlorwasserstoffsäure bei
22°C während 24
h hergestellt werden.
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Verbindungen
der Formel VI sind im Handel erhältlich
oder können
nach dem Fachmann bekannten Verfahren hergestellt werden.
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Das
Reaktionsschema 3 betrifft die Herstellung von Verbindungen der
Formel VII, die Zwischenprodukte zur Herstellung von Verbindungen
der Formel I in Reaktionsschema 1 sind. Bezugnehmend auf Reaktionsschema
3 kann eine Verbindung der Formel VII durch Reaktion einer Verbindung
der Formel VIII, worin X eine Abgangsgruppe ist, mit Bis(pinacolato)dibor
in Gegenwart eines Palladiumkatalysators und einer Base in einem
aprotischen Lösemittel
hergestellt werden. Geeignete Abgangsgruppen umfassen Brom, Iod,
Chlor und Triflat, vorzugsweise Brom oder Iod. Geeignete Palladiumkatalysatoren
umfassen 1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocenpalladium(II)dichlorid-dichlormethan
oder Tetrakistriphenylphosphinpalladium(0). Geeignete Basen umfassen
Kaliumacetat, Kaliumcarbonat, Cäsiumcarbonat,
Triethylamin, wässriges
Natriumhydroxid oder wässriges
Kaliumhydroxid. Geeignete Lösemittel
umfassen Methylenchlorid und Dimethylformamid. Bevorzugte Bedingungen
umfassen 1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocenpalladium(II)dichloriddichlormethan,
Kaliumacetat und Dimethylformamid.
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Alternativ
können
Verbindungen der Formel VII direkt in Verbindungen der Formel I
durch Reaktion mit einem Borat der Formel R3-B(OH2) in Gegenwart eines Palladiumkatalysators
und einer Base in einem aprotischem Lösemittel umgewandelt werden.
Geeignete Katalysatoren umfassen 1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocenpalladium(II)dichloriddichlormethan
oder Tetrakistriphenylphosphinpalladium(0), vorzugsweise Tetrakistriphenylphosphinpalladium(0).
Geeignete Basen umfassen Kaliumacetat, Kaliumcarbonat, Cäsiumcarbonat, Triethylamin,
wässriges
Natriumhydroxid, wässriges
Natriumcarbonat, wässriges
Kaliumcarbonat oder wässriges
Kaliumhydroxid. Geeignete Lösemittel
umfassen Methylenchlorid, Ethylacetat, Toluol, Dichlorethan, Dimethylformamid
oder Dimethylsulfoxid. Bevorzugte Bedingungen umfassen wässriges
Natriumcarbonat in Dimethylformamid. Die im vorhergehenden genannte
Reaktion kann bei einer Temperatur von 22°C bis 100°C über einen Zeitraum vom 1 h
bis 20 h, vorzugsweise bei 80°C über 18 h
durchgeführt
werden. Borate der Formel R3-B(OH2) können
durch Reaktion einer Verbindung der Formel R3-X,
worin X eine Abgangsgruppe gemäß der obigen
Beschreibung ist, mit einer Base und einem Trialkylborat der Formel
B(OR)3 in einem aprotischen Lösemittel
hergestellt werden. Geeignete Basen umfassen n-Butyllithium oder
Isopropylmagnesiumchlorid, vorzugsweise Isopropylmagnesiumchlorid.
Geeignete Lösemittel
umfassen Diethylether, Tetrahydrofuran, Dimethoxyethan, vorzugsweise
Tetrahydrofuran. Die im vorhergehenden genannte Reaktion kann bei
einer Temperatur von –78°C bis 22°C über einen
Zeitraum von 1 h bis 24 h, vorzugsweise bei 22°C über 18 h durchgeführt werden.
Das gebildete Produkt wird unter Verwendung von wässriger
Säure,
wie Salzsäure,
Schwefelsäure,
Citronensäure
oder Perchlorsäure,
vorzugsweise Salzsäure,
hydrolysiert. Die Hydrolysereaktion kann bei einer Temperatur von
22°C bis
100°C über einen
Zeitraum von 1 h bis 24 h, vorzugsweise bei 22°C über 4 h durchgeführt werden.
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Verbindungen
der Formel VIII können
aus Verbindungen der Formel VI durch Reaktion mit einer Verbindung
der Formel R1NH2 in
Gegenwart eines Kopplungsreagens, wie 1-[3-(Dimethylamino)propyl]-3-ethylcarbodiimid
(EDCI), Dicyclohexylcarbodiimid (DCC), 1,1'-Carbonyldiimidazol (CDI), und einer
Base, wie Dimethylaminopyridin (DMAP) oder Triethylamin, in einem
aprotischen Lösemittel,
wie Methylenchlorid, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid, vorzugsweise
mit 1-[3-(Dimethylamino)propyl]-3-ethylcarbodiimid und Dimethylaminopyridin
in Dimethylformamid, hergestellt werden. Die im vorhergehenden genannte
Reaktion kann bei einer Temperatur von 22°C bis 60°C über einen Zeitraum von 1 h
bis 20 h, vorzugsweise bei 22°C über 184 h
durchgeführt
werden.
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Verbindungen
der Formel VIII können
auch aus Verbindungen der Formel IX durch Reaktion mit einer Verbindung
der Formel R1NH2 in
Gegenwart einer Base in einem aprotischen Lösemittel hergestellt werden. Geeignete
Basen umfassen Dimethylaminopyridin (DMAP), Triethylamin, Diisopropylethylamin,
wässriges
Natriumhydroxid oder wässriges
Kaliumhydroxid. Geeignete Lösemittel
umfassen Methylenchlorid, Ethylacetat, Dichlorethan, Dimethylformamid
oder Dimethylsulfoxid, vorzugsweise Diisopropylethylamin und Dichlorethan. Die
im vorhergehenden genannte Reaktion kann bei einer Temperatur von
22°C bis
60°C über einen
Zeitraum von 1 h bis 24 h, beispielsweise bei 22°C über 3 h durchgeführt werden.
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Verbindungen
der Formel IX können
aus Verbindungen der Formel VI durch Reaktion mit einem Reagens,
das zur Erzeugung eines Säurechlorids
fähig ist,
wie Thionylchlorid oder Oxalylchlorid, in Gegenwart oder Abwesenheit
eines polaren aprotischen Lösemittels,
wie Ethylacetat, Methylenchlorid oder Dichlorethan, bei einer Temperatur
von 22°C
bis 80°C über einen
Zeitraum von 1 h bis 24 h hergestellt werden. Bevorzugte Bedingungen
umfassen Thionylchlorid bei 80°C
während
4 h.
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Verbindungen
der Formel VI können
durch dem Fachmann bekannte Verfahren hergestellt werden.
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Das
Reaktionsschema 4 betrifft eine alternative Herstellung von Verbindungen
III, die zur Herstellung von Verbindungen der Formel I in den Reaktionsschemata
1 und 2 verwendbare Zwischenprodukte sind. Bezugnehmend auf Reaktionsschema
4 kann eine Verbindung der Formel III durch Reaktion einer Verbindung der
Formel X mit einem Cyclisierungsreagens in einem protischen Lösemittel,
wie Methanol, Ethanol oder Isopropanol, hergestellt werden. Die
im vorhergehenden genannte Reaktion kann bei einer Temperatur von
etwa 22°C
bis etwa 100°C über einen
Zeitraum von etwa 1 h bis etwa 24 h, vorzugsweise in Ethanol bei
etwa 22°C während etwa
16 h durchgeführt
werden.
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Wenn
das Cyclisierungsreagens ein Hydrazin ist, hat die Verbindung der
Formel III die Formel
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Wenn
das Cyclisierungsreagens ein Hydroxylamin ist, hat die Verbindung
der Formel III die Formel
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Wenn
das Cyclisierungsreagens ein Amidin ist, hat die Verbindung der
Formel III die Formel
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Eine
Verbindung der Formel X kann durch Reaktion einer Verbindung der
Formel XI mit einem Reagens der Formel XII entweder in Gegenwart
oder Abwesenheit eines Lösemittels,
wie Ethanol, Methanol oder Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur
von etwa 22°C
bis 100°C,
vorzugsweise in Abwesenheit eines Lösemittels bei 90°C während etwa
4 h hergestellt werden.
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Verbindungen
der Formel XI können
aus Verbindungen der Formel V, worin X eine geeignete Abgangsgruppe
ist, durch Reaktion mit Essigsäureanhydrid,
einem Palladiumkatalysator, Lithiumchlorid und einer Base in einem
aprotischen Lösemittel
hergestellt Werden. Geeignete Abgangsgruppen umfassen Brom, Iod,
Chlor oder Triflat, vorzugsweise Iod. Geeignete Palladiumkatalysatoren
umfassen 1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocenpalladium(II)dichlorid-dichlormethan,
Tetrakistriphenylphosphinpalladium(0) oder Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0),
vorzugsweise Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0). Geeignete Basen
umfassen Dimethylaminopyridin (DMAP), Triethylamin und Diisopropylethylamin.
Geeignete Lösemittel
umfassen Methylenchlorid, Ethylacetat, Dichlorethan, Dimethylformamid
oder Dimethylsulfoxid, vorzugsweise Diisopropylamin und Dimethylformamid.
Die im vorhergehenden genannte Reaktion kann bei einer Temperatur
von etwa 22°C bis
etwa 100°C über einen
Zeitraum von etwa 1 h bis etwa 24 h, vorzugsweise bei etwa 100°C über etwa
12 h durchgeführt werden.
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Verbindungen
der Formel V können
gemäß den Verfahren
von Reaktionsschema 2 hergestellt werden. Verbindungen der Formel
XII sind im Handel erhältlich
oder können
nach dem Fachmann bekannten Verfahren hergestellt werden.
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Das
Reaktionsschema 5 betrifft eine alternative Herstellung von Verbindungen
der Formel III (d.h. IIIa, IIIb und IIIc), die zur Herstellung von
Verbindungen der Formel I in den Reaktionsschemata 1 und 2 verwendbare
Zwischenprodukte sind. Bezugnehmend auf Reaktionsschema 5 kann eine
Verbindung der Formel III (d.h. IIIa, IIIb und IIIc) durch Reaktion
einer Verbindung der Formel XIII mit einem Cyclisierungsreagens
in einem protischen Lösemittel,
wie Methanol, Ethanol oder Isopropanol, hergestellt werden. Geeignete
Cyclisierungsreagentien sind wie oben in Reaktionsschema 4 zur Umwandlung
von Verbindungen der Formel X in Verbindungen der Formel IIIa, IIIb
bzw. IIIc beschrieben. Die im vorhergehenden genannte Reaktion kann
bei einer Temperatur von etwa 22°C
bis etwa 100°C über einen
Zeitraum von 1 h bis etwa 24 h, vorzugsweise in Ethanol bei etwa
22°C während etwa
16 h durchgeführt
werden.
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Verbindungen
der Formel XIII können
durch Reaktion einer Verbindung der Formel XI mit einer Verbindung
der Formel R4-(C=O)-X, worin x eine Abgangsgruppe
ist, mit einer Base in einem aprotischen Lösemittel hergestellt werden.
Geeignete Abgangsgruppen umfassen Chlor, Brom oder Alkoxy, vorzugsweise Chlor.
Geeignete Basen umfassen Kalium-tertbutoxid, Dimethylaminopyridin
(DMAP), Triethylamin und Diisopropylethylamin. Geeignete Lösemittel
umfassen Ethylether, Tetrahydrofuran, Toluol oder Dimethylformamid, vorzugsweise
Toluol. Die im vorhergehenden genannte Reaktion kann bei einer Temperatur
von 0°C
bis 80°C über etwa 1
h bis etwa 24 h, vorzugsweise bei etwa 0°C bis etwa 22°C während etwa
2 h durchgeführt
werden.
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Verbindungen
der Formel XI können
gemäß den Verfahren
von Reaktionsschema 4 hergestellt werden.
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Das
Reaktionsschema 6 betrifft eine alternative Herstellung von Verbindungen
der Formel IIId, die Verbindungen der Formel II, worin R3 Triazolyl ist, sind. Verbindungen der Formel
IIId sind bei der Herstellung von Verbindungen der Formel I in den
Reaktionsschemata 1 und 2 verwendbare Zwischenprodukte. Bezugnehmend
auf Reaktionsschema 6 kann eine Verbindung der Formel IIId durch
Reaktion einer Verbindung der Formel XIV mit Trimethylsilylazid
in einem protischen Lösemittel,
wie Methanol, Ethanol oder n-Butylalkohol,
vorzugsweise n-Butylalkohol hergestellt werden. Die im vorhergehenden
genannte Reaktion kann bei einer Temperatur von etwa 22°C bis etwa
150°C über einen
Zeitraum von etwa 1 h bis etwa 144 h, vorzugsweise bei etwa 125°C während etwa
120 h durchgeführt
werden.
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Eine
Verbindung der Formel XIV kann durch Reaktion einer Verbindung der
Formel XV mit 96 %–98 %
Ameisensäure
hergestellt werden. Die im vorhergehenden genannte Reaktion kann
bei einer Temperatur von etwa 22°C
bis etwa 120°C über einen
Zeitraum von etwa 1 h bis etwa 120 h, vorzugsweise mit 98 % Ameisensäure bei
etwa 22°C
während
etwa 12 h durchgeführt
werden.
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Eine
Verbindung der Formel XV kann durch Reaktion einer Verbindung der
Formel V, worin X eine geeignete Abgangsgruppe ist, mit einem Acetylen
der Formel (CH3)3Si-C≡C-H und
einer Base in Gegenwart oder Abwesenheit eines aprotischen Lösemittels
hergestellt werden. Geeignete Abgangsgruppen umfassen Brom, Iod,
Chlor oder Triflat, vorzugsweise Iod.
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Geeignete
Basen umfassen Triethylamin und Diisopropylethylamin. Geeignete
Lösemittel
umfassen Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder
Dioxan, vorzugsweise in Abwesenheit eines Lösemittels. Die im vorhergehenden
genannte Reaktion kann bei einer Temperatur von etwa 22°C bis etwa
100°C über einen
Zeitraum von 1 h bis 20 h, vorzugsweise bei 100°C über 18 h durchgeführt werden.
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Verbindungen
der Formel XV können
auch in einer alternativen Herstellung zur Bildung von Verbindungen
der Formel XI, die Zwischenprodukte zur Herstellung von Verbindungen
der Formel III in Reaktionsschema 4 sind, verwendet werden. Verbindungen
der Formel XV können
mit 96 %–98
% Ameisensäure
unter Bildung einer Verbindung der Formel XI umgesetzt werden. Die
im vorhergehenden genannte Reaktion kann bei einer Temperatur von
etwa 22°C
bis etwa 120°C über einen
Zeitraum von etwa 1 h bis etwa 120 h, vorzugsweise mit 98 % Ameisensäure bei
etwa 100°C
während
etwa 120 h durchgeführt
werden.
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Verbindungen
der Formel V können
gemäß den Verfahren
von Reaktionsschema 2 hergestellt werden.
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Das
Reaktionsschema 7 betrifft eine alternative Herstellung von Verbindungen
der Formeln IIIe und IIIf. Verbindungen der Formel IIIf können aus
Verbindungen der Formel XVI durch Reaktion mit einer Verbindung
der Formel R4-(C=NH)-NH2 in
einem aprotischen Lösemittel,
wie Dimethylsulfoxid, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder Toluol,
bei einer Temperatur im Bereich von etwa 0°C bis etwa 100°C über einen
Zeitraum von etwa 15 min bis etwa 18 h hergestellt werden. Die bevorzugten
Bedingungen sind Tetrahydrofuran bei etwa 60°C während etwa 1 h.
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Verbindungen
der Formel IIIe können
aus Verbindungen der Formel XVI durch Reaktion mit einer Verbindung
der Formel R4-(C=S)-NH2 in
einem aprotischen Lösemittel,
wie Dimethylsulfoxid, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder Toluol,
bei einer Temperatur im Bereich von etwa 0°C bis etwa 100°C über einen
Zeitraum von etwa 15 min bis etwa 18 h hergestellt werden. Die bevorzugten
Bedingungen sind Ethanol bei etwa 50°C während etwa 0,5 h.
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Verbindungen
der Formel XVI können
aus Verbindungen der Formel XI durch Reaktion mit Brom unter verschiedenen
Bedingungen, die dem Fachmann geläufig sind, hergestellt werden
(H. O. House, "Modern Synthetic
Reactions", W. A.
Benjamin, Inc., Menlo Park, California (1972), S. 459–478).
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Verbindungen
der Formel XI können
durch die Verfahren der Reaktionsschemata 4 und 6 hergestellt werden.
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Das
Reaktionsschema 8 betrifft eine alternative Herstellung von Verbindungen
der Formel Ia. Verbindungen der Formel Ia können aus Verbindungen der Formel
XVII durch Reaktion mit einer Verbindung der Formel R4(C=O)Cl
oder (R4-(C=O))2O
in Gegenwart und Abwesenheit eines aprotischen Lösemittels, wie Dimethylsulfoxid,
Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder Methylenchlorid, bei einer
Temperatur im Bereich von etwa 20°C
bis etwa 150°C über einen
Zeitraum von etwa 1 h bis etwa 18 h hergestellt werden. Die bevorzugten Bedingungen
sind pur bei etwa 120°C
während
etwa 2 h.
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Verbindungen
der Formel XVII können
aus Verbindungen der Formel XVIII durch Reaktion mit Hydroxylamin
in einem protischen Lösemittel,
wie Methanol oder Ethanol, bei einer Temperatur im Bereich von etwa 20°C bis etwa
100°C über einen
Zeitraum von etwa 1 h bis etwa 24 h hergestellt werden. Die bevorzugten
Bedingungen sind Methanol bei etwa 60°C während etwa 18 h.
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Verbindungen
der Formel XVIII können
aus Verbindungen der Formel VIII durch Reaktion mit einem Cyanidreagens
in Gegenwart oder Abwesenheit eines Palladiumkatalysators in einem
aprotischen Lösemittel bei
einer Temperatur im Bereich von etwa 50°C bis etwa 200°C über einen
Zeitraum von etwa 1 h bis etwa 48 h hergestellt werden (Tetrahedron
Letters 40 (1999) 8193–8195;
41 (2000) 3271–3273;
42 (2001) 6707–6710; 43
(2002) 387–389).
Geeignete Cyanidreagentien umfassen Zinkcyanid, Kupfercyanid, Natriumcyanid
und Kaliumcyanid. Geeignete Palladiumkatalysatoren umfassen 1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocenpalladium(II)dichloriddichlormethan
oder Tetrakistriphenylphosphinpalladium(0). Geeignete Lösemittel
umfassen Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidinon
und Toluol.
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Verbindungen
der Formel XVIII können
auch aus Verbindungen der Formel XIX durch Reaktion mit Hydroxylaminhydrochlorid
und Derivaten desselben unter dem Fachmann geläufigen Bedingungen hergestellt werden
(March, J. Advanced Organic Chemistry, John Wiley & Sons: New York,
1985; S. 806–807).
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Verbindungen
der Formel XIX können
aus Verbindungen der Formel XX durch Reaktion mit einem Reagens
der Formel NH2-R1 in
Gegenwart eines Kopplungsreagens und einer Base, wie Dimethylaminopyridin (DMAP)
oder Triethylamin, in einem aprotischen Lösemittel hergestellt werden.
Geeignete Kopplungsmittel umfassen 1-[3-(Dimethylamino)propyl]-3-ethylcarbodiimid
(EDCI), Dicyclohexylcarbodiimid (DCC), 1,1'-Carbonyldiimidazol (CDI), polymergebundenes
Carbodiimid und 1-Hydroxybenzotriazol. Geeignete Lösemittel umfassen
Methylenchlorid, Dimethylformamid oder Dimethylulfoxid. Bevorzugte
Bedingungen umfassen polymergebundenes Carbodiimid und 1-Hydroxybenzotriazol
in Dimethylformamid. Die im vorhergehenden genannte Reaktion kann
bei einer Tempe ratur von etwa 22°C
bis etwa 60°C über einen
Zeitraum von etwa 1 h bis etwa 20 h, vorzugsweise bei etwa 22°C über etwa
18 h durchgeführt
werden.
-
Verbindungen
der Formel XX können
aus Verbindungen der Formel VI durch Reaktion mit einer Base, wie
Methyllithium, n-Butyllithium oder tert-Butyllithium, in einem aprotischen
Lösemittel,
wie Methylether, Tetrahydrofuran oder Hexan, bei einer Temperatur
im Bereich von etwa –80°C bis etwa
25°C über einen
Zeitraum von etwa 10 min bis etwa 1 h und anschließende Reaktion
mit Dimethylformamid im gleichen Topf über einen Zeitraum von etwa
0,5 h bis etwa 3 h hergestellt werden. Die bevorzugten Bedingungen
sind Methyllithium (1 Äquivalent)
und anschließend
tert-Butyllithium (1 Äquivalent)
in Tetrahydrofuran bei etwa –78°C während etwa 10
min und anschließende
Reaktion mit Dimethylformamid über
etwa 30 min.
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Verbindungen
der Formel VI sind im Handel erhältlich
oder können
nach dem Fachmann bekannten Verfahren hergestellt werden.
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Das
Reaktionsschema 9 betrifft die Herstellung von Verbindungen der
Formel XXI und XXII, die Zwischenprodukte bei der Herstellung von
Verbindungen der Formel I in den Reaktionsschemata 10–12 sind.
Bezugnehmend auf Reaktionsschema 9 kann eine Verbindung der Formel
XXI aus einer Verbindung der Formel XXII durch verschiedene, dem
Fachmann geläufige
Verfahren hergestellt werden [R. C. Larock, "Comprehensive Organic Transformations.
A Guide to Functional Group Preparations", VCH Publishers, Inc., New York, New
York (1989), S. 966–972].
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Verbindungen
der Formel XXII können
aus Verbindungen der Formel XXIII auch durch verschiedene Verfahren,
die dem Fachmann geläufig
sind, hergestellt werden (R. C. Larock, "Comprehensive Organic Transformations.
A Guide to Functional Group Preparations", VCH Publishers, Inc., New York, New
York (1989), S. 838–841).
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Verbindungen
der Formel XXIII sind im Handel erhältlich oder können nach
dem Fachmann geläufigen Verfahren
hergestellt werden.
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Das
Reaktionsschema 10 betrifft eine alternative Herstellung von Verbindungen
der Formel Id. Verbindungen der Formel Id können aus Verbindungen der Formel
XXIV durch Reaktion mit einem Reagens der Formel HC≡C-R4, Natriumhypochlorit und einer Base, wie
Triethylamin oder Diethylisopropylamin, in einem Lösemittel,
wie Dichlormethan oder Dichlorethan, bei einer Temperatur im Bereich
von 0°C
bis 60°C über einen
Zeitraum von 3 h bis 72 h hergestellt werden. Die bevorzugten Bedingungen
sind Triethylamin, Dichlormethan, 22°C während 20 h.
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Verbindungen
der Formel XXIV können
aus Verbindungen der Formel XXIII durch Reaktion mit Hydroxylamin
oder Hydroxylaminhydrochlorid unter dem Fachmann bekannten Bedingungen
hergestellt werden (March, J. Advanced Organic Chemistry, John Wiley & Sons: New York,
1985, S. 805–806).
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Das
Reaktionsschema 11 betrifft eine alternative Herstellung von Verbindungen
der Formel Ic. Verbindungen der Formel Ic können aus Verbindungen der Formel
XXV durch Reaktion mit einem Reagens der Formel NH2NHR5 in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösemittels,
wie Methanol, Ethanol, Tetrahydrofuran oder Dimethylformamid, bei
einer Temperatur im Bereich von 22°C bis 150°C über einen Zeitraum von 1 h
bis 24 h hergestellt werden. Die bevorzugten Bedingungen sind Ethanol,
80°C während 12
h.
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Verbindungen
der Formel XXV können
aus Verbindungen der Formel XXII durch Reaktion mit Carbonyldiimidazol
in einem Lösemittel,
das, ohne hierauf beschränkt
zu sein, Tetrahydrofuran, Ether und Dichlormethan umfasst, bei einer
Temperatur im Bereich von 0°C
bis 60°C über einen
Zeitraum von 1 h bis 24 h und anschließende Reaktion mit dem Magnesiumsalz
von Monomethylmalonat bei einer Temperatur im Bereich von 0°C bis 60°C über einen
Zeitraum von 1 h bis 24 h hergestellt werden. Die bevorzugten Bedingungen
sind Carbonyldiimidazol in Tetrahydrofuran bei 22°C über 6 h
und anschließende
Reaktion mit dem Magnesiumsalz von Monomethylmalonat bei 22°C während 12
h (D. W. Brooks, L. D. Lu und S. Masamune, Angew. Chem. Int. Ed.
Eng. 18 (1979) S. 72).
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Das
Reaktionsschema 12 betrifft eine alternative Herstellung von Verbindungen
der Formel Ib. Verbindungen der Formel Ib können aus Verbindungen der Formel
XXVI durch Reaktion mit einem Reagens der Formel R4C(-OR)3 in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösemittels,
wie Dimethylacetamid, Dimethylformamid oder Xylol, bei einer Temperatur
im Bereich von 50°C
bis 200°C über einen
Zeitraum von 1 h bis 12 h hergestellt werden. Die bevorzugten Bedingungen
sind kein Lösemittel,
140°C während 2
h.
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Verbindungen
der Formel XXVI können
aus Verbindungen der Formel XXI durch Reaktion mit Hydrazin oder
Hydrazinhydrat in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösemittels,
wie Methanol oder Ethanol, bei einer Temperatur im Bereich von 50°C bis 150°C über einen
Zeitraum von 1 h bis 24 h hergestellt werden. Die bevorzugten Bedingungen
sind kein Lösemittel,
120°C während 2
h.
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Das
Reaktionsschema 13 betrifft eine alternative Herstellung von Verbindungen
der Formel Ig. Verbindungen der Formel Ig können aus anderen Verbindungen
der Formel I (worin R5 H ist) durch Reaktion
mit einer Verbindung der Formel L-R5 in
Gegenwart einer Base, worin L eine geeignete Abgangsgruppe, wie
Chlor, Brom, Iod, Tosylat oder Mesylat, ist, hergestellt werden.
Geeignete Basen umfassen Triethylamin, polymergeträgertes 2-tert-Butylimino-2-diethylamino-1,3-dimethylperhydro-1,3,2-diazaphosphorin
(BEMP), Cäsiumcarbonat,
Kaliumcarbonat und Natriumhydrid, wobei Cäsiumcarbonat bevorzugt ist.
Die im vorhergehenden genannte Reaktion kann bei Temperaturen im
Bereich von 0°C
bis 100°C
in Gegenwart eines polaren Lösemittels,
das, ohne hierauf beschränkt
zu sein, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, gleiche Mengen von
Dimethylsulfoxid und Aceton oder gleiche Mengen von Dimethylformamid
und Aceton umfasst, allgemein über
einen Zeitraum von 2 h bis 72 h, wobei die bevorzugten Bedingungen
Dimethylsulfoxid bei 80°C
während
18 h sind, durchgeführt
werden.
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Verbindungen
der Formel Ig können
auch aus anderen Verbindungen der Formel I durch Reaktion eines
geeignet substituierten Epoxids der Formel XXVII entweder pur oder
in Gegenwart eines polaren Lösemittels,
das, ohne hierauf beschränkt
zu sein, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid und Tetrahydrofuran
umfasst, hergestellt werden. Die im vorhergehenden genannte Reaktion
kann bei Temperaturen im Bereich von 0°C bis 100°C über einen Zeitraum von 2 bis
72 h durchgeführt
werden, wobei die bevorzugten Bedingungen Dimethylformamid bei 60°C während 16
h sind.
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Das
Reaktionsschema 14 betrifft alternative Herstellungen von Verbindungen
der Formel Ih, Ii und Ij. Verbindungen der Formel Ij können aus
Verbindungen der Formel Ii durch Reaktion mit einer Verbindung der Formel
HN(R10)2, worin
R10 wie oben für Amidsubstituenten in R8 beschrieben ist, in Gegenwart eines Kopplungsreagens
und einer Base, wie Dimethylaminopyridin (DMAP) oder Triethylamin,
in einem aprotischen Lösemittel
hergestellt werden. Geeignete Kopplungsmittel umfassen 1-[3-(Dimethylamino)propyl]-3-ethylcarbodiimid
(EDCI), Dicyclohexylcarbodiimid (DCC), 1,1'-Carbonyldiimidazol (CDI), polymergebundenes
Carbodiimid und 1-Hydroxybenzotriazol. Geeignete Lösemittel
umfassen Methylenchlorid, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid.
Bevorzugte Bedingungen umfassen polymergebundenes Carbodiimid und
1-Hydroxybenzotriazol in Dimethylformamid. Die im vorhergehenden
genannte Reaktion kann bei einer Temperatur von etwa 22°C bis etwa
60°C über einen
Zeitraum von etwa 1 h bis etwa 20 h, vorzugsweise bei etwa 22°C über etwa 18
h durchgeführt
werden.
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Verbindungen
der Formel Ii können
durch Reaktion einer Verbindung der Formel Ih und einer Base, wie
Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Cäsiumcarbonat, Natriumhydroxid,
Kaliumhydroxid oder Lithiumhydroxid, in einem Lösemittel, wie Methanol, Ethanol,
2-Propanol, Tetrahydrofuran, Dioxan mit zugesetztem Wasser, vorzugsweise
mit Kaliumhydroxid und Methanol, hergestellt werden. Die im vorhergehenden
genannte Reaktion kann bei einer Temperatur von etwa 22°C bis etwa
60°C über einen
Zeitraum von 1 h bis 20 h, vorzugsweise bei 22°C über 18 h durchgeführt werden.
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Verbindungen
der Formel Ih können
aus anderen Verbindungen der Formel I durch Reaktion mit einer Verbindung
der Formel L-(CH2)-CO2P,
worin L eine geeignete Abgangsgruppe, wie Chlor, Brom, Iod, Tosylat oder
Mesylat, und P eine geeignete Schutzgruppe, wie Alkyl, ist, in Gegenwart
einer Base hergestellt werden. Geeignete Basen umfassen Triethylamin,
polymergeträgertes
BEMP, Cäsiumcarbonat,
Kaliumcarbonat und Natriumhydrid, wobei polymergeträgertes BEMP
bevorzugt ist. Die im vorhergehenden genannte Reaktion kann bei
Temperaturen im Bereich von 0°C
bis 100°C
in Gegenwart eines polaren Lösemittels,
wie Acetonitril, variierende Kombinationen von Acetonitril und Dimethylformamid,
Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, gleiche Mengen von Dimethylsulfoxid
und Aceton oder gleiche Mengen von Dimethylformamid und Aceton,
allgemein über
einen Zeitraum von 2 h bis 72 h durchgeführt werden, wobei die bevorzugten
Bedingungen ein 3/2-Verhältnis
von Acetonitril und Dimethylformamid bei 22°C über 4 h sind.
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Das
Reaktionsschema 15 betrifft die Herstellung von Verbindungen der
Formeln Ik und Im. Verbindungen der Formel Im können aus Verbindungen der Formel
Ik durch Reaktion mit einer Verbindung der Formel HN(R10)2, worin R10 wie
oben für
Aminsubstituenten in R8 beschrieben ist,
entweder pur oder in Gegenwart eines polaren Lösemittels, das, ohne hierauf
beschränkt
zu sein, Methylalkohol, Ethylalkohol, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid
und Tetrahydrofuran umfasst, hergestellt werden. Die im vorhergehenden
genannte Reaktion kann bei Temperaturen im Bereich von 0°C bis 100°C über einen
Zeitraum von 2 bis 72 h durchgeführt
werden, wobei die bevorzugten Bedingungen Methanol bei 65°C während 16
h sind.
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Verbindungen
der Formel Ik können
aus anderen Verbindungen der Formel I durch Reaktion mit einer Verbindung
der Formel XXVIII in Gegenwart einer Base hergestellt werden, wobei
L eine geeignete Abgangsgruppe, wie Chlor, Brom, Iod, Tosylat, Nosylat
oder Mesylat, ist. Geeignete Basen umfassen, ohne hierauf beschränkt zu sein,
Triethylamin, polymergeträgertes
BEMP, Cäsiumcarbonat,
Kaliumcarbonat und Natriumhydrid, wobei polymergeträgertes BEMP
bevorzugt ist. Die im vorhergehenden genannte Reaktion kann bei
Temperaturen im Bereich von 0°C
bis 100°C
in Gegenwart eines polaren Lösemittels,
wie Acetonitril, variierende Kombina tionen von Acetonitril und Dimethylformamid,
Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, gleiche Mengen von Dimethylsulfoxid
und Aceton oder gleiche Mengen von Dimethylformamid und Aceton,
allgemein über
einen Zeitraum von 2 h bis 72 h durchgeführt werden, wobei die bevorzugten
Bedingungen ein 3:2-Verhältnis von
Acetonitril und Dimethylformamid bei 80°C während 18 h sind.
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Die
Aktivität
der Verbindungen der Erfindung für
die verschiedenen oben beschriebenen Störungen kann gemäß einem
oder mehreren der im folgenden angegebenen Assays bestimmt werden.
Alle der Verbindungen der Erfindung, die getestet wurden, wiesen
einen IC50-Wert von weniger als 10 μM in dem
im folgenden beschriebenen In-vitro-Assay auf.
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Vorzugsweise
weisen die Verbindungen der Erfindung einen IC50-Wert
in den im folgenden beschriebenen In-vitro-Assays von weniger als
100 nM, noch günstiger
weniger als 50 nM und noch besser weniger als 10 nM auf. Ferner
weisen die Verbindungen der Erfindung vorzugsweise einen IC50-Wert im Bereich von 0,01 nM–100 nM,
noch günstiger
zwischen 0,05 nM und 50 nM und noch besser zwischen 0,10 nM und
10 nM auf.
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PHARMAKOLOGISCHE
ANALYSE
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Es
ist bekannt, dass bestimmte Verbindungen, wie Benzoylbenzoyl-adenosintriphosphat
(bbATP), Agonisten des P2X7-Rezeptors sind, die
die Bildung von Poren in der Plasmamembran bewirken (Drug Development
Research (1996), 37 (3), S. 126). Folglich wird, wenn der Rezeptor
unter Verwendung von bbATP in Gegenwart von Ethidiumbromid (einer
fluoreszierenden DNA-Sonde) aktiviert wird, eine Zunahme der Fluoreszenz
von an intrazelluläre
DNA gebundenem Ethidiumbromid beobachtet. Alternativ kann der Propidiumfarbstoff YOPRO-1
statt Ethidiumbromid eingesetzt werden, um die Aufnahme des Farbstoffs
zu detektieren. Die Zunahme der Fluoreszenz kann als Maß der P2X7-Rezeptoraktivierung und daher zur quantitativen
Bestimmung der Wirkung einer Verbindung auf den P2X7-Rezeptor
verwendet werden.
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Auf
diese Weise können
die Verbindungen der Erfindung auf Antagonistenaktivität am P2X7-Rezeptor getestet werden. 96-Vertiefungen-Mikrotiterplatten
mit planem Boden werden mit 250 μl
Testlösung,
die 200 μl einer
Suspension von THP-1-Zellen
(2,5 × 106 Zellen/ml, vorzugsweise gemäß der Beschreibung
in der Literatur mit einer Kombination von LPS und TNF zur Förderung
der Rezeptorexpression vorstimuliert), die 10–4 M Ethidiumbromid
enthält,
25 μl einer
kaliumreichen, natriumarmen Pufferlösung (10 mM Hepes, 150 mM KC1, 5 mM D-Glucose und 1,0 % FBS bei pH 7,5),
die 10–5 M
bbATP enthält,
und 25 μl
der kaliumreichen Pufferlösung, die
3 × 10–5 M
Testverbindung (noch günstiger
5 × 10–4 M,
noch besser 1 × 10–4 M,
noch besser 1 × 10–3 M) enthält, umfasst,
gefüllt.
Die Platte wird mit einer Kunststofflage bedeckt und bei 37°C 1 h inkubiert.
Die Platte wird dann in einer Perkin-Elmer-Fluoreszenzplattenlesevorrichtung,
Anregung 520 nm, Emission 595 nm, Spaltbreiten: Ex 15 nm, Ein 20
nm, gelesen. Für
Vergleichszwecke können
bbATP (ein P2X7-Rezeptoragonist) und Pyridoxal-5-phosphat
(ein P2X7-Rezeptorantagonist) getrennt in dem
Test als Kontrollen verwendet werden. Aus den erhaltenen Ablesungen
kann für
jede Testverbindung eine pIC50-Zahl berechnet
werden, wobei diese Zahl der negative Logarithmus der Konzentration
einer Testverbindung ist, die zur Verringerung der bbATP-Agonistenaktivität um 50
% notwendig ist.
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Auf ähnliche
Weise können
die Verbindungen der Erfindung auf Antagonistenaktivität am P2X7-Rezeptor unter Verwendung des Cytokin-IL-1β als Ablesung
getestet werden. Von nor malen Freiwilligen in Gegenwart von Heparin
gewonnenes Blut wird unter Verwendung von Lymphocytenabtrennmedium,
das von Organon Technical (Westchester, PA) erhalten wurde, fraktioniert.
Die Region des erhaltenen Gradienten, die bandenförmig mononukleäre Zellen
enthält,
wird geerntet, mit 10 ml Maintenance Medium (RPMI 1640, 5 % FBS, 25
mM Hepes, pH 7,2, 1 % Penicillin/Streptomycin) verdünnt und
die Zellen werden durch Zentrifugation gewonnen. Das erhaltene Zellpellet
wurde in 10 ml Maintenance Medium suspendiert und es wurde eine
Zellzählung
durchgeführt.
In einem durchschnittlichen Experiment werden 2 × 105 mononukleäre Zellen
in jede Vertiefung von 96-Vertiefungen-Platten in einem Gesamtvolumen
von 0,1 ml gesät.
Monocyten werden 2 h anhaften gelassen, wonach die Überstände verworfen
werden und die angehefteten Zellen zweimal gespült und dann in Maintenance
Medium über
Nacht bei 37 °C
in einer Umgebung von 5 % CO2 inkubiert
werden.
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Die
kultivierten Monocyten können
mit 10 ng/ml LPS (E. coli Serotyp 055:B5, Sigma Chemicals, St. Louis,
MO) aktiviert werden. Nach einer Inkubation von 2 h wird das Aktivierungsmedium
entfernt, die Zellen werden zweimal mit 0,1 ml Chase Medium (RPMI
1640, 1 % FBS, 20 mM Hepes, 5 mM NaHCO3,
pH 6,9) gespült
und dann werden 0,1 ml Chase Medium, das ein Testmittel enthält, zugegeben
und die Platte 30 min inkubiert; wobei jede Testmittelkonzentration
in dreifachen Vertiefungen beurteilt werden kann. ATP wird dann eingeführt (von
einer 100 mM Stammlösung,
pH 7), um eine Endkonzentration von 2 mM zu erreichen, und die Platte
wird bei 37°C
weitere 3 h inkubiert. Medien wurden geerntet und durch Zentrifugation
geklärt
und deren IL-1β-Gehalt
wurde durch ELISA (R&D
Systems, Minneapolis, MN) bestimmt.
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Die
Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können auf herkömmliche
Weise unter Verwendung von einem oder mehreren pharmazeutisch akzeptablen
Trägern
formuliert werden. Daher können
die aktiven Verbindungen der Erfindung zur oralen, bukkalen, intranasalen,
parenteralen (beispielsweise intravenösen, intramuskulären oder
subkutanen), topischen oder rektalen Verabreichung oder in einer
zur Verabreichung durch Inhalation oder Insufflation geeigneten
Form formuliert werden. Zur oralen Verabreichung können die
pharmazeutischen Zusammensetzungen die Form von beispielsweise Tabletten
oder Kapseln erhalten, die durch herkömmliche Mittel mit pharmazeutisch
akzeptablen Streckmitteln, wie Bindemitteln (beispielsweise vorgelatinisierte
Maisstärke,
Polyvinylpyrrolidon oder Hydroxypropylmethylcellulose), Füllstoffen
(beispielsweise Lactose, mikrokristalline Cellulose oder Calciumphosphat),
Gleitmitteln (beispielsweise Magnesiumstearat, Talkum oder Siliciumdioxid),
Desintegrationsmitteln (beispielsweise Kartoffelstärke oder
Natriumstärkeglykolat)
oder Benetzungsmitteln (beispielsweise Natriumlaurylsulfat), hergestellt
werden. Die Tabletten können durch
einschlägig
bekannte Verfahren beschichtet werden. Flüssige Zubereitungen zur oralen
Verabreichung können
die Form von beispielsweise Lösungen,
Sirupen oder Suspensionen erhalten oder sie können als Trockenprodukt zur
Konstitution mit Wasser oder einem anderen geeigneten Vehikel vor
der Verwendung präsentiert
werden. Derartige flüssige
Zubereitungen können
durch herkömmliche
Mittel mit pharmazeutisch akzeptablen Additiven, wie Suspendiermitteln
(beispielsweise Sorbitsirup, Methylcelllulose oder hydrierte essbare Fette),
Emulgatoren (beispielsweise Lecithin oder Akaziengummi), nichtwässrigen
Vehikeln (beispielsweise Mandelöl, Ölester oder
Ethylalkohol) und Konservierungsmitteln (beispielsweise Methyl-
oder Propyl-p-hydroxybenzoate
oder Sorbinsäure),
hergestellt werden.
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Zur
bukkalen Verabreichung kann die Zusammensetzung die Form von Tabletten
oder Pastillen, die auf herkömmliche Weise
formuliert wurden, erhalten.
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Die
Verbindungen der Formel I können
auch zur nachhaltigen Abgabe gemäß dem Fachmann üblicher Erfahrung
bekannten Verfahren formuliert werden. Beispiele für derartige
Formulierungen finden sich in den US-Patenten 3 538 214, 4 060 598,
4 173 626, 3 119 742 und 3 492 397, die hierin als Bezug in ihrer
Gesamtheit aufgenommen sind.
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Die
aktiven Verbindungen der Erfindung können zur parenteralen Verabreichung
durch Injektion, die die Verwendung herkömmlicher Katheterisierungstechniken
oder Infusion umfasst, formuliert werden. Formulierungen zur Injektion
können
in Einheitsdosierungsform, beispielsweise in Ampullen oder in Mehrfachdosisbehältern, mit
einem zugesetzten Konservierungsmittel präsentiert werden. Die Zusammensetzungen
können Formen
wie Suspensionen, Lösungen
oder Emulsionen in öligen
oder wässrigen
Vehikeln erhalten und Formulierungsmittel, wie Suspendier-, Stabilisier-
und/oder Dispergiermittel, enthalten. Alternativ kann der Wirkstoff
in Pulverform zur Rekonstitution mit einem geeigneten Vehikel, beispielsweise
sterilem apyrogenem Wasser, vor der Verwendung sein.
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Die
aktiven Verbindungen der Erfindung können auch in rektalen Zusammensetzungen,
wie Suppositorien oder Retentionsklistieren, die beispielsweise
herkömmliche
Suppositoriumgrundlagen, wie Kakaobutter oder andere Glyceride,
enthalten, formuliert werden.
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Zur
intranasalen Verabreichung oder Verabreichung durch Inhalation werden
die aktiven Verbindungen der Erfindung in der Form einer Lösung, Trockenpulverformulierung
oder Suspension von einem Pumpsprühbehälter, der durch den Patienten
gequetscht oder gepumpt wird, oder als Aerosolsprayprä sentation
von einem unter Druck gesetzten Behälter oder einer Vernebelungsvorrichtung
unter Verwendung eines geeigneten Treibmittels, beispielsweise Dichlordifluormethan,
Trichlorfluormethan, Dichlortetrafluorethan, Heptafluoralkane, Kohlendioxid
oder ein anderes geeignetes Gas, abgegeben. Im Falle eines unter
Druck gesetzten Aerosols kann die Dosierungseinheit durch Anbringen
eines Ventils zur Abgabe einer abgemessenen Menge bestimmt werden.
Der unter Druck gesetzte Behälter
oder die Vernebelungsvorrichtung können eine Lösung oder Suspension der aktiven
Verbindung enthalten. Kapseln und Patronen (die aus beispielsweise
Gelatine bestehen) zur Verwendung in einer Inhaliervorrichtung oder
Insuffliervorrichtung können
so formuliert werden, dass sie ein Pulvergemisch einer Verbindung
der Erfindung und einer geeigneten Pulvergrundlage, wie Lactose oder
Stärke,
enthalten.
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Eine
vorgeschlagene Dosis für
die aktiven Verbindungen der Erfindung zur oralen, parenteralen
oder bukkalen Verabreichung an den durchschnittlichen erwachsenen
Menschen zur Behandlung der oben angegebenen Zustände (Entzündung) beträgt 0,1 bis
200 mg des Wirkstoffs pro Einheitsdosis, die beispielsweise 1- bis
4-mal pro Tag verabreicht werden kann.
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Die
Verbindung der Formel I und pharmazeutisch akzeptable Salze und
Solvate derselben können
als solche verwendet werden, werden jedoch allgemein in der Form
einer pharmazeutischen Zusammensetzung verabreicht, in der die Verbindung/das
Salz/das Solvat der Formel (I) (Wirkstoff) in Verbindung mit einem
pharmazeutisch akzeptablen Adjuvans, Verdünnungsmittel oder Träger ist.
In Abhängigkeit
vom Verabreichungsmodus umfasst die pharmazeutische Zusammensetzung
vorzugsweise 0,05 bis 99 Gew.-%, noch günstiger 0,10 bis 70 Gew.-%
an Wirkstoff und 1 bis 99,95 Gew.-%, noch günstiger 30 bis 99,90 Gew.-%
an einem pharmazeutisch akzeptablen Adjuvans, Verdünnungsmittel
oder Träger,
wobei alle Gewichtsprozentangaben auf die Gesamtzusammensetzung
bezogen sind.
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Aerosolformulierungen
zur Behandlung der oben angegebenen Zustände bei dem durchschnittlichen erwachsenen
Menschen sind vorzugsweise so angeordnet, dass jede abgemessene
Dosis oder jeder "Stoß" eines Aerosols 20 μg bis 1000 μg der Verbindung
der Erfindung enthält.
Die Gesamttagesdosis bei einem Aerosol liegt im Bereich von 100 μg bis 10
mg. Eine Verabreichung kann mehrere Male pro Tag, beispielsweise 2-,
3-, 4- oder 8-mal erfolgen, wobei jedes Mal beispielsweise 1, 2
oder 3 Dosen gegeben werden.
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Aerosolkombinationsformulierungen
zur Behandlung der oben angegebenen Zustände (beispielsweise Schocklunge)
beim durchschnittlichen erwachsenen Menschen werden vorzugsweise
so angeordnet, dass jede abgemessene Dosis oder jeder "Stoß" eines Aerosols etwa
1 μg bis
1000 μg
der Verbindung der Erfindung enthält. Die Gesamttagesdosis bei
einem Aerosol liegt im Bereich von 100 μg bis 10 mg. Eine Verabreichung kann
mehrere Male pro Tag, beispielsweise 2-, 3-, 4- oder 8-mal erfolgen, wobei jedes Mal
beispielsweise 1, 2 oder 3 Dosen gegeben werden.
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Aerosolformulierungen
zur Behandlung der oben angegebenen Zustände (beispielsweise Schocklunge)
beim durchschnittlichen erwachsenen Menschen werden vorzugsweise
so angeordnet, dass jede abgemessene Dosis oder jeder "Stoß" eines Aerosols etwa
20 μg bis
1000 μg
der Verbindung der Erfindung enthält. Die Gesamttagesdosis bei
einem Aerosol liegt im Bereich von 100 μg bis 10 mg des P2X7-Rezeptorinhibitors. Eine
Verabreichung kann mehrere Male pro Tag, beispielsweise 2-, 3-,
4- oder 8-mal erfolgen, wobei jedes Mal beispielsweise 1, 2 oder
3 Dosen gegeben werden.
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Verbindungen
der Formel I mit freien Amino-, Amido-, Hydroxy- oder Carboxylgruppen
können
in Prodrugs umgewandelt werden. Prodrugs umfassen Verbindungen,
worin ein Aminosäurerest
oder eine Polypeptidkette von zwei oder mehreren (beispielsweise
zwei, drei oder vier) Aminosäureresten,
die kovalent über Peptidbindungen
gebunden sind, an freie Amino-, Hydroxy- oder Carbonsäuregruppen
von Verbindungen der Formel I binden. Die Aminosäurereste umfassen die 20 natürlich vorkommenden
Aminosäuren,
die üblicherweise
durch Dreibuchstabensymbole bezeichnet werden, und sie umfassen
ferner 4-Hydroxyprolin, Hydroxylysin, Demosin, Isodemosin, 3-Methylhistidin,
Norvalin, beta-Alanin, gamma-Aminobuttersäure, Citrullin, Homocystein,
Homoserin, Ornithin und Methioninsulfon. Prodrugs umfassen ferner
Verbindungen, worin Carbonate, Carbamate, Amide und Alkylester kovalent
an die obigen Substituenten der Formel I über die Carbonylkohlenstoff-Prodrugseitenkette
gebunden sind.
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Die
folgenden Beispiele erläutern
die Herstellung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung. Die vorliegende
Erfindung ist nicht durch die hierin beschriebenen speziellen Ausführungsformen
im Hinblick auf den Schutzumfang beschränkt. Tatsächlich sind verschiedene Modifikationen
der Erfindung zusätzlich
zu den hierin beschriebenen dem Fachmann aus der im vorhergehenden
gegebenen Beschreibung und den begleitenden Figuren offensichtlich.
Derartige Modifikationen sollen in den Schutzumfang der angehängten Ansprüche fallen.
Alle hierin zitierten Patente, Anmeldungen, Veröffentlichungen, Testverfahren,
Literaturstellen und anderen Materialien werden hierdurch in ihrer
Gesamtheit als Bezug aufgenommen. Schmelzpunkte sind unkorrigiert.
NMR-Daten sind in parts per million (d) angegeben und auf das Deuterium-Locksignal
des Probenlösemittels
(Deuterio chloroform, falls nicht anders angegeben) bezogen. Massenspektraldaten
wurden unter Verwendung eines Micromass UMD APCI Mass Spectrometer,
das mit einem Gradientenhochleistungsflüssigchromatographen von Gilson
ausgestattet war, erhalten. Die folgenden Lösemittel und Gradienten wurden
zur Analyse verwendet. Lösemittel
A: 98 % Wasser/2 % Acetonitril/0,01 % Ameisensäure und Lösemittel B: Acetonitril, das
0,005 % Ameisensäure
enthält.
Typischerweise wurde ein Gradient über einen Zeitraum von etwa 4
min ausgehend von 95 % Lösemittel
A und endend mit 100 % Lösemittel
B geführt.
Das Massenspektrum der Hauptelutionskomponente wurde dann im positiven
oder negativen Ionenmodus unter Scannen eines Molekulargewichtsbereichs
von 165 AMU bis 1100 AMU erhalten. Die spezifische Drehung wurde
bei Raumtemperatur unter Verwendung der Natrium-D-Linie (589 nm)
gemessen. Kommerzielle Reagentien wurden ohne weitere Reinigung
verwendet. THF bezeichnet Tetrahydrofuran. DMF bezeichnet N,N-Dimethylformamid. Chromatographie
bezeichnet Säulenchromatographie,
die unter Verwendung von 32-63-mm-Silicagel durchgeführt und
unter Stickstoffdruck(Flashchromatographie)bedingungen ausgeführt wurde.
Raum- oder Umgebungstemperatur bezeichnet 20–25°C. Alle nichtwässrigen
Reaktionen wurden in Stickstoffatmosphäre aus Bequemlichkeitsgründen und
zur Maximierung der Ausbeuten durchgeführt. Konzentration unter vermindertem
Druck bedeutet, dass ein Rotationsverdampfer verwendet wurde.
-
Einem
Fachmann üblicher
Erfahrung ist klar, dass in einigen Fällen während der Herstellung Schutzgruppen
erforderlich sein können.
Nach der Herstellung des Zielmoleküls kann die Schutzgruppe durch
dem Fachmann üblicher
Erfahrung bekannte Verfahren, beispielsweise gemäß der Beschreibung in Greene
und Wuts, "Protective
Groups in Organic Synthesis",
entfernt werden (3. Auflage, John Wiley & Sons, 1999). BEISPIEL
1 2-Chlor-6-(6-methyl-pyridin-3-yl)-N-(1-p-tolyl-cyclohexylmethyl)-benzamid
2-Chlor-5-iod-benzoesäuremethylester
-
Eine
Lösung
von 2-Chlor-5-iod-benzoesäure
(25,63 g, 90 mmol) in Methanol (500 ml), die mit HC
1-Gas gesättigt war,
wurde bei Raumtemperatur 48 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde
unter Vakuum eingeengt, mit 1:1 Ethylacetat/Diethylether verdünnt und
mit gesättigtem
wässrigem
Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung
gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet,
filtriert und unter Vakuum eingeengt, wobei die Titelverbindung
erhalten wure (25,0 g). 2-Chlor-5-(4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)-benzoesäuremethylester
-
Ein
Gemisch von 2-Chlor-5-iod-benzoesäuremethylester (3,0 g, 10,17
mmol), Bis(pinacolato)diboran (4,12 g, 16,27 mmol), [1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen]dichlorpalladium(II)-dichlormethan
(0,37 g, 0,46 mmol) und Kaliumacetat (4,48 g, 45,77 mmol) in N,N-Dimethylformamid
(50 ml) wurde bei 90°C
7 h, dann bei Raumtemperatur weitere 16 h erhitzt. Das Gemisch wurde
mit 2:1 Ethylacetat/Diethylether (250 ml) verdünnt und filtriert. Das Filtrat
wurde mit Wasser und Kochsalzlösung
gewaschen, über
Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand
wurde durch Flashsäulenchromatographie
unter Elution mit Diethylether gereinigt, wobei die Titelverbindung
als dunkles Öl
(2,5 g) erhalten wurde. 2-Chlor5-(5-methyl-pyridin-3-yl)-benzoesäuremethylester
-
Zu
einem Gemisch von 2-Chlor-5-(4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)-benzoesäuremethylester
(628 mg, 2,12 mmol), Cäsiumcarbonat
(1,38 g, 4,25 mmol), Tetra kis(triphenylphosphin)palladium (62 mg, 0,08
mmol) und Molekularsieben (2 g, 4 Å) in 1,4-Dioxan (10 ml) wurde
2-Chlor-5-methylpyridin
(226 mg, 1,77 mmol) gegeben. Das Gemisch wurde wenige Minuten bei
Raumtemperatur gerührt,
dann 4 h auf 80 °C
erwärmt.
Eine weitere Portion Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (120 mg,
0,10 mmol) wurde zugegeben und das gebildete Gemisch wurde bei 80°C 16 h gerührt. Eine
zweite Portion 2-Chlor-5-methylpyridin (117 mg, 0,66 mmol) wurde
zugegeben. Das gebildete Gemisch wurde bei 80°C weiter 5 h gerührt. Das
Reaktionsgemisch wurde mit Acetonitril (30 ml) verdünnt und über einen
Celitepfropfen filtriert. Das Filtrat wurde unter Vakuum eingeengt
und durch Flashsäulenchromatographie
(Gradient 5-100 Ethylacetat-Hexan) gereinigt, wobei die Titelverbindung
(146 mg) erhalten wurde. 2-Chlor-5-(6-methyl-pyridin-3-yl)-benzoesäure
-
Eine
Lösung
von 2-Chlor-5-(6-methyl-pyridin-3-yl)-benzoesäuremethylester (146 mg, 0,56
mmol) in methanolischem Kaliumhydroxid (2,24 ml, 1 M) wurde bei
80°C 16
h gerührt.
Das Reaktionsgemisch wurde mit 1 N HCl angesäuert (pH 3) und unter Vakuum
eingeengt. Der Rückstand
wurde sorgfältig
mit Methanol geschüttelt
und filtriert. Das Filtrat wurde unter Vakuum eingeengt, wobei die
Titelverbindung (170 mg) erhalten wurde. 2-Chlor-5-(6-methyl-pyridin-3-yl)-N-(1-p-tolyl-cyclohexylmethyl)-benzamid
-
Zu
einer Lösung
von 2-Chlor-5-(6-methyl-pyridin-3-yl)-benzoesäure (73 mg, 0,29 mmol) in N,N-Dimethylformamid
(4 ml) wurden nacheinander, wobei nach jeder Zugabe 10 min bei Raumtemperatur
gerührt
wurde, 1-Hydroxybenzotriazol (48 mg, 0,35 mmol), 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid
(62 mg, 0,32 mmol), C-(1-p-Tolyl-cyclohexyl)-methylamin (60 mg, 0,29 mmol) und Triethylamin
(31 mg, 0,31 mmol) gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur
3 h gerührt.
Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert.
Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat
getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand
wurde durch Umkehrphasenchromatographie gereinigt, wobei die Titelverbindung
erhalten wurde (35 mg).
LCMS (m/z) 433,2 M+1.
-
Die
folgenden Verbindungen können
gemäß dem Verfahren
von Beispiel 1 hergestellt werden:
BEISPIEL
10 2-Chlor-N-[2-(2-chlor-phenyl)-ethyl]-5-(1H-pyrazol-4-yl)-benzamid
-
Zu
einer Lösung
von 2-Chlor-N-[2-(2-chlor-phenyl)-ethyl]-5-[1-(4-methoxy-benzyl)-1H-pyrazol-4-yl]-benzamid
(20 mg, 0,042 mmol) in Dichlormethan (0,2 ml) wurden Trifluoressigsäure (24
mg, 0,21 mmol) und Anisol (45 mg, 0,42 mol) gegeben. Das Gemisch
wurde bei 100°C
16 h gerührt.
Eine zweite Portion Trifluoressigsäure (0,2 ml) und Anisol (45 μl) wurde
zugegeben und das Gemisch wurde bei 110°C weitere 6 h gerührt. Das
Gemisch wurde unter Vakuum zur Trockne eingeengt und mit Hexan verrieben,
wobei die Titelverbindung als orangefarbener Feststoff (17 mg) erhalten
wurde.
LCMS (m/z) 358,5 M+1. BEISPIEL
11 2-Chlor-(1-hydroxy-cycloheptylmethyl)-5-(5-methyl-1H-pyrazol-3-yl)-benzamid
2-Chlor-5-trimethylsilanylethinyl-benzoesäuremethylester
-
Ein
Gemisch von 2-Chlor-5-iod-benzoesäuremethylester (3,5 g, 12 mmol),
Dichlorbis(triphenylphosphino)palladium(II) (0,04 g, 0,06 mmol)
Triphenylphosphin (0,06 g, 0,24 mmol), Kupferiodid (0,05 g, 0,24 mmol),
(Trimethylsilyl)acetylen (1,9 g, 19,2 mmol) in Triethylamin (40
ml) wurde unter Refluxieren 12 h erhitzt. Das Gemisch wurde unter
Vakuum eingeengt, mit Ethylacetat (150 ml) verdünnt und nacheinander mit 10%-iger
wässriger
Citronensäure,
Wasser und Kochsalzlösung
gewaschen. Die organische Lösung
wurde getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt, wobei die
Titelverbindung erhalten wurde (3,14 g). 5-Acetyl-2-chlor-benzoesäuremethylester
-
Ein
Gemisch von 2-Chlor-5-trimethylsilanylethinyl-benzoesäuremethylester
(3,2 g, 12 mmol) in Ameisensäure
(50 ml) wurde unter Refluxieren 16 h erhitzt. Das Gemisch wurde
auf Raumtemperatur gekühlt
und unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat
verdünnt
und mit gesättigtem
wässrigem
Natriumbicarbonat, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische
Schicht wurde getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt,
wobei die Titelverbindung erhalten wurde (1,4 g). 2-Chlor-5-(5-methyl-1H-pyrazol-3-yl)-benzoesäuremethylester
-
Eine
Lösung
von 5-Acetyl-2-chlor-benzoesäuremethylester
(1,58 g, 7,5 mmol) und N,N-Dimethylacetamiddimethylacetal in N,N-Dimethylformamid
und N,N-Dimethylacetamid wurde bei 90°C 3 h gerührt. Das Gemisch wurde auf
Raumtemperatur gekühlt
und unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Ethanol (18 ml)
und Tetrahydrofuran (2 ml) verdünnt.
Hydrazinhydrat (0,34 ml) wurde zugegeben und das Gemisch wurde bei
Raumtemperatur 16 h gerührt.
Das Gemisch wurde unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flashsäulenchromatographie
(Gradient 0–10
% Methanol-Ethylacetat) gereinigt, wobei die Titelverbindung (1,0
g) erhalten wurde. 2-Chlor-5-(5-methyl-1H-pyrazol-3-yl)-benzoesäure
-
Eine
Lösung
von 2-Chlor-5-(5-methyl-1H-pyrazol-3-yl)-benzoesäuremethylester (4,5 g, 17,0
mmol) in Methanol (20,0 ml) wurde mit Kaliumhydroxid (4,52 g, 80,0
mmol) behandelt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 16 h gerührt. Das
Gemisch wurde mit konz. HCl auf pH 4,0 angesäuert. Methanol wurde aus dem Gemisch
unter Vakuum entfernt. Der Rückstand
wurde bei Raumtemperatur 2 h gerührt
und die Feststoffe wurden durch Filtration gewonnen, mit Wasser,
2:1 Hexane/Ether gewaschen und getrocknet, wobei die Titelverbindung
(2,2 g) erhalten wurde. 2-Chlor-(1-hydroxy-cycloheptylmethyl)-5-(5-methyl-1H-pyrazol-3-yl)-benzamid
-
Zu
einer Lösung
von 2-Chlor-5-(5-methyl-1H-pyrazol-3-yl)-benzoesäuremethylester (100 mg, 0,422 mmol)
in DMF (10 ml) wurden 1-Hydroxybenzotriazol (85 mg, 0,63 mmol),
polystyrolgeträgertes
1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid (1,24 g, 1,27 mmol)
und 1-Aminomethyl-cycloheptanol hydrochlorid (113,4 mg, 0,633 mmol)
gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 15 min gerührt, dann
wurde polystyrolgeträgertes
N,N-Dimethylaminopyridin (0,64 g, 0,93 mmol) zugegeben und das Gemisch
bei Raumtemperatur 16 h gerührt.
Das Gemisch wurde über
eine Glasfritte filtriert und der Rückstand wurde sorgfältig mit
Methanol gewaschen. Das Filtrat wurde unter Vakuum zur Trockne eingeengt.
Der Rückstand
wurde durch Umkehrphasenchromatographie gereinigt, wobei die Titelverbindung
als weißer
Feststoff erhalten wurde (40 mg).
LC/MS (m/z): 362,5 (M+1).
-
Die
folgenden Beispiele können
gemäß dem Verfahren
in Beispiel III hergestellt werden:
BEISPIEL
22 2-Chlor-5-(5-cyclopropyl-1H-pyrazol-3-yl)-benzoesäureethylester
-
Zu
einer Lösung
von 5-Acetyl-2-chlor-benzoesäureethylester
(0,45 g, 2 mmol) in Toluol (10 ml) bei 0°C wurde Kaliumtert-butoxid (2,0
ml, 2 mmol, 1 M THF) gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur
10 min gerührt,
dann mit Cyclopropancarbonylchlorid (2,0 ml, 2 mmol, 1 M Toluol)
versetzt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 2 h gerührt. Polymergebundene
Sulfonsäure
(3 eq) wurde zugegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur
10 min gerührt,
filtriert und das Filtrat wurde unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand
wurde in Ethanol (10 ml) gelöst
und mit Hydrazin (0,15 ml) bei Raumtemperatur 12 h gerührt. Das
Gemisch wurde unter Vakuum eingeengt, mit silicagebundener Sulfonsäure 10 min
gerührt,
filtriert, mit Methanol gewaschen und mit methanolischem Ammoniak
(1,0 M) eluiert. Der rohe Rückstand
wurde durch Flashsäulenchromatographie
(Hexan-Ethylacetat-Gradient) gereinigt, wobei die Titelverbindung
(0,05 g) erhalten wurde. 2-Chlor-5-(5-cyclopropyl-1H-pyrazol-3-yl)-benzoesäure
-
Zu
einer Lösung
von 2-Chlor-5-(5-cyclopropyl-1H-pyrazol-3-yl)-benzoesäureethylester (0,05 g, 0,17 mmol)
in Methanol (4 ml) wurde KOH (0,12 g) gegeben. Das Gemisch wurde
bei Raumtemperatur 16 h geschüttelt.
Das Gemisch wurde mit 10%-iger
wässriger
Citronensäure
angesäuert
und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten
wurden mit Wasser und Kochsalzlösung
gewaschen und unter Vakuum eingeengt, wobei die Titelverbindung
(0,06 g) erhalten wurde. 2-Chlor-5-(5-cyclopropyl-1H-pyrazol-3-yl)-N-(1-hydroxycycloheptylmethyl)-benzamid
-
Ein
Gemisch von 2-Chlor-5-(5-cyclopropyl-1H-pyrazol-3-yl)-benzoesäure (0,06
g, 0,23 mmol), 1-Aminomethyl-cycloheptanol (0,082 g, 0,46 mmol),
polystyrolgeträgertem
Carbonyldiimidazol (0,37 g, 0,46 mmol), polystyrolgeträgertem Dimethylaminopyridin
(0,32 g, 0,46 mmol) und 1-Hydroxybenzotriazol
(0,06 g, 0,46 mmol) in N,N-Dimethylformamid (3 ml) wurde bei Raumtemperatur
16 h geschüttelt.
MP-Carbonat wurde zugegeben (0,5 g) und das gebildete Gemisch wurde
bei Raumtemperatur 2 h geschüttelt.
Das Gemisch wurde filtriert und das Filtrat wurde unter Vakuum eingeengt.
Der Rückstand
wurde durch Umkehrphasenchromatographie gereinigt, wobei die Titelverbindung
erhalten wurde (0,02 g).
LCMS (m/z) 388,4 M+1.
-
Die
folgenden Beispiele können
gemäß dem Verfahren
in Beispiel 22 hergestellt werden:
BEISPIEL
25 2-Chlor-N-(1-hydroxy-cyc:loheptylmethyl)-5-[1-(2-hydroxy-ethyl)-5-methyl-1H-pyrazol-3-yl]-benzamid
-
Ein
Gemisch von 2-Chlor-N-(1-hydroxy-cycloheptylmethyl)-5-(5-methyl-1H-pyrazol-3-yl)-benzamid (5,0
g, 13,8 mmol) und Cäsiumcarbonat
(9,0 g, 27,7 mmol) in Dimethylsulfoxid (50 ml) wurde bei Raumtemperatur
10 min gerührt.
Bromethanol (1,9 g, 15,2 mmol) wurde zugegeben und das gebildete
Gemisch wurde bei 80°C
12 h gerührt.
Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und filtriert. Das Filtrat
wurde mit Ethylacetat (300 ml) verdünnt, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen,
getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand
wurde mit Dichlormethan-Ethylacetat-Diethylether (1:1:1, 100 ml)
verrieben und mit Ethylacetat gewaschen, wobei die Titelverbindung
erhalten wurde (3,3 g).
LCMS (m/z) 406,1 M+1.
-
Die
folgenden Beispiele können
gemäß dem Verfahren
in Beispiel 25 hergestellt werden:
BEISPIEL
39 2-Chlor-N-(1-hydroxy-cycloheptylmethyl)-5-[1-(2-hydroxy-3-methoxy-propyl)-5-methyl-1H-pyrazol-3-yl]-benzamid
-
Ein
Gemisch von 2-Chlor-N-(1-hydroxy-cycloheptylmethyl)-5-(5-methyl-1H-pyrazol-3-yl)-benzamid (0,36
g, 1 mmol) und 1-Methoxymethyl-oxiran
(0,8 ml) wurde in N,N-Dimethylformamid (1,0 ml) bei 90°C 12 h gerührt. Das
Gemisch wurde unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Umkehrphasenchromatographie
gereinigt, worauf ein Verreiben (1:1:1 Diethylether-Dichlormethan-Ethylacetat)
folgte, wobei die Titelverbindung erhalten wurde (0,08 g).
LCMS
(m/z) 450,1 M+1.
-
Die
folgenden Beispiele können
gemäß dem Verfahren
in Beispiel 39 hergestellt werden:
BEISPIEL
46 (3-{4-Chlor-3-[(1-hydroxy-cycloheptylmethyl)-carbamoyl]-phenyl}-5-methyl-pyrazol-1-yl)-essigsäuremethylester
-
Ein
Gemisch von 2-Chlor-N-(1-hydroxy-cycloheptylmethyl)-5-(5-methyl-1H-pyrazol-3-yl)-benzamid (1,08
g, 3 mmol), 2-tert-Butylimino-2-diethylamino-1,3-dimethyl-perhydro-1,2,3-diazaphosphorin auf
Polystyrol (2,0 g, 4,6 mmol) und Bromessigsäuremethylester (0,69 g, 4,5
mmol) in N,N-Dimethylformamid (10 ml) wurde bei Raumtemperatur 2
h gerührt.
Das Gemisch wurde filtriert und mit Dichlormethan gewaschen.
-
Das
Filtrat wurde unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat
verrieben, wobei die Titelverbindung (1,05 g) erhalten wurde. (3-{4-Chlor-3-[(1-hydroxy-cycloheptylmethyl)-carbamoyl]-phenyl}-5-methyl-pyrazol-1-yl)-essigsäure
-
Ein
Gemisch von (3-{4-Chlor-3-[(1-hydroxy-cycloheptylmethyl)-carbamoyl]-phenyl}-5-methyl-pyrazol-1-yl)-essigsäuremethylester
(1,63 g, 3,76 mmol) und Kaliumhydroxid (1,12 g, 20 mmol) in Methanol
(25 ml) und Wasser (5 ml) wurde bei Raumtemperatur 6 h gerührt. Das
Gemisch wurde mit 10%-iger wässriger
Citronensäure
auf pH 6 angesäuert
und unter Vakuum eingeengt. 1 M HCl wurde zugegeben, bis das Gemisch
pH 4 erreichte. Die gebildeten Feststoffe wurden durch Filtration
gewonnen und nacheinander mit Wasser, Hexanen und Diethylether gewaschen,
wobei die Titelverbindung (1,1 g) gebildet wurde. 2-Chlor-N-(1-hydroxy-cycloheptylmethyl)-5-[5-methyl-1-(2-oxo-2-pyrrolidin-1-yl-ethyl)-1H-pyrazol-3-yl]-benzamid
-
Zu
einer Lösung
von (3-{4-Chlor-3-[(1-hydroxy-cycloheptylmethyl)-carbamoyl]-phenyl}-5-methyl-pyrazol-1-yl)-essigsäure (41,9
mg, 0,1 mmol) in N,N-Dimethylformamid (1 ml) wurde eine Lösung von
1-Hydroxybenzotriazol (20,25 mg, 0,15 mmol) in N,N-Dimethylformamid
(0,5 ml) und Carbonyldiimidazol auf Polystyrol (294 mg, 0,3 mmol)
gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 10 min geschüttelt. Pyrrolidin
(10,65 mg, 0,15 mmol) wurde als Lösung in N,N-Dimethylformamid
(1,5 ml) zugegeben. Polystyrolgeträgertes Dimethylaminopyridin
(152 mg, 0,22 mmol) wurde zugegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur
16 h geschüttelt.
MP-Carbonatharz
(139 mg, 0,4 mmol) wurde zugegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur
3 h geschüttelt.
Das Gemisch wurde filtriert, mit Methanol gewaschen und unter Vakuum
eingeengt. Der Rückstand
wurde durch Umkehrphasenchromatographie gereinigt, wobei die Titelverbindung
erhalten wurde (22 mg).
LCMS (m/z) 473,4 M+1.
-
Die
folgenden Beispiele können
gemäß dem Verfahren
in Beispiel 47 hergestellt werden:
BEISPIEL
54 2-Chlor-N-(1-hydroxy-cycloheptylmethyl)-5-(5-methyl-1-oxiranylmethyl-1H-pyrazol-3-yl)-benzamid
-
Ein
Gemisch von 2-Chlor-N-(1-hydroxy-cycloheptylmethyl)-5-(5-methyl-1H-pyrazol-3-yl)-benzamid (3,95
g, 11 mmol), 2-tert-Butylimino-2-diethylamino-1,3-dimethyl-perhydro-1,2,3-diazaphosphorin auf
Polystyrol (10,0 g, 23 mmol) in Acetonitril (60 ml) und N,N-Dimethylformamid
(20 ml) wurde bei Raumtemperatur 10 min gerührt. 2R-(–)-Glycidyl-3-nitrobenzolsulfonat
(3,0 g, 12,5 mmol) wurde zugegeben und das gebildete Gemisch wurde
bei 80°C
8 h gerührt.
Das Gemisch wurde filtriert und unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde
durch Flashsäulenchromatographie
(Gradient Dichlormethan-Ethylacetat-Methanol) gereinigt, wobei die
Titelver bindung (2,5 g) erhalten wurde. 5-[1-(3-Amino-2-hydroxy-propyl)-5-methyl-1H-pyrazol-3-yl]-2-chlor-N-(1-hydroxy-cycloheptylmethyl)-benzamid
-
Ein
Gemisch von 2-Chlor-N-(1-hydroxy-cycloheptylmethyl)-5-(5-methyl-1-oxiranylmethyl-1H-pyrazol-3-yl)-benzamid
(0,4 g, 0,96 mmol) in methanolischem Ammoniak (20 ml, 7,0 N) wurde
in einem geschlossenen Röhrchen
16 h auf 67°C
erhitzt. Das Gemisch wurde unter Vakuum eingeengt und der Rückstand
wurde mit Diethylether-Ethylacetat verrieben, wobei die Titelverbindung
erhalten wurde (0,12 g).
LCMS (m/z) 435,3 M+1. 5-[1-(3-Amino-2-hydroxy-propyl)-5-methyl-1H-pyrazol-3-yl]-2-chlor-N-(1-hydroxy-cycloheptylmethyl)-benzamidhydrochlorid
-
Zu
einer Lösung
von 5-[1-(3-Amino-2-hydroxy-propyl)-5-methyl-1H-pyrazol-3-yl]-2-chlor-N-(1-hydroxy-cycloheptylmethyl)-benzamid
(1,05 g, 2,41 mmol) in Dichlormethan (10,0 ml) wurde 2,0 N Chlorwasserstoffsäure in Diethylether
(4,0 ml, 8,0 mmol) gegeben. Das Gemisch wurde mit Ether (50 ml)
verdünnt
und 15 min gerührt.
Die ausgefallenen Feststoffe wurden durch Filtration gewonnen, mit
Ether gewaschen und getrocknet, wobei die Titelverbindung erhalten
wurde (1,0 g)
LCMS (m/z) 435,3 M+1.
-
Die
folgenden Beispiele können
gemäß dem Verfahren
in Beispiel 55 hergestellt werden:
BEISPIEL
56 2-Chlor-5-(2H-[1,2,3]triazol-4-yl)-benzoesäuremethylester
-
Ein
Gemisch von 2-Chlor-5-ethinyl-benzoesäuremethylester (0,18 g, 0,92
mmol) und Trimethylsilylazid (0,16 g, 1,39 mmol) in n-Butanol wurde
16 h auf Rückflusstemperatur
erhitzt. Eine zweite Portion Trimethylsilylazid (0,16 g, 1,39 mmol)
wurde zugegeben und das Gemisch wurde weitere 16 h refluxiert. Eine
dritte Portion Trimethylsilylazid (0,16 g, 1,39 mmol) wurde zugegeben
und das Gemisch wurde weitere 16 h refluxiert. Silicagel wurde zugegeben
und das Gemisch wurde unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand
wurde durch Flashsäulenchromatographie
(2:1 Hexane-Ethylacetat) gereinigt, wobei die Titelverbindung (0,095
g) erhalten wurde. 2-Chlor-5-(2H-[1,2,3]triazol-4-yl)-benzoesäure
-
Zu
einer Lösung
von 2-Chlor-5-(2H-[1,2,3]triazol-4-yl)-benzoesäuremethylester (0,095 g, 0,4
mmol) in Methanol (2 ml) wurde Kaliumhydroxid (0,25 g) gegeben.
Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 12 h geschüttelt. Das Gemisch wurde mit
Methanol verdünnt
und mit HCl (2 ml, 6 M) angesäuert.
Das Gemisch wurde unter Vakuum eingeengt, mit Wasser verdünnt und
ultraschallbehandelt. Die Feststoffe wurden durch Filtration gewonnen
und mit Hexanen gewaschen, wobei die Titelverbindung (0,075 g) erhalten
wurde. 2-Chlor-N-(1-hydroxy-cycloheptylmethyl)-5-(2H-[1,2,3]triazol-4-yl)-benzamid
-
Zu
einer Lösung
von 2-Chlor-5-(2H-[1,2,3]triazol-4-yl)-benzoesäure (0,03 g, 0,136 mmol) in
DMF (1,0 ml) wurden 1-Hydroxybenzotriazol
(28 mg, 0,204 mmol), polystyrolgeträgertes 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid
(0,4 g, 0,4 mmol) und 1-Aminomethyl-cycloheptanolhydrochlorid (0,036
g, 0,204 mmol) gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 10
min gerührt,
dann mit polystyrolgeträgertem
N,N-Dimethylaminopyridin (0,2 g, 0,29 mmol) versetzt und dann wurde
das Gemisch bei Raumtemperatur 16 h geschüttelt. MP-Carbonat wurde zugegeben
(200 mg) und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 3 h geschüttelt. Das
Gemisch wurde filtriert und mit Methanol gewaschen. Das Filtrat
wurde unter Vakuum eingeengt und durch Umkehrphasenchromatographie
gereinigt, wobei die Titelverbindung (22 mg) erhalten wurde.
LCMS
(m/z) 349,3 M+1. BEISPIEL
57 2-Chlor-N-(1-hydroxy-cycloheptylmethyl)-5-(1H-imidazol-4-yl)-benzamid
-
Eine
Lösung
von 2-Chlor-5-formyl-N-(1-hydroxy-cycloheptyl-methyl)-benzamid (50 mg, 0,16 mol) und Ammoniumhydroxid
(0,5 ml, 0,44 mmol) in THF (5 ml) wurde bei Raumtemperatur 6 h gerührt. p-Toluolsulfonylmethylisocyanat
(21 mg, 0,11 mmol) und Piperazin (14 mg, 0,16 mmol) wurden zugegeben
und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 5 d gerührt. Das Gemisch wurde mit
Ethylacetat und Wasser verdünnt.
Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat
getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand
wurde in HC
1 (20 ml, 1 M) gelöst und mit
Ethylacetat gewaschen. Die wässrige Schicht
wurde mit Natriumhydroxid (6 M) auf pH 12 verseift und mit Ethylacetat
extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat
getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt, wobei die Titelverbindung
als weißer
Feststoff erhalten wurde (12 mg). 2-Chlor-5-[1-(3-fluor-2-hydroxy-propyl)-1H-imidazol-4-yl]-N-(1-hydroxy-cycloheptylmethyl)-benzamid
-
Eine
Lösung
von 2-Chlor-N-(1-hydroxy-cycloheptylmethyl)-5-(1H-imidazol-4-yl)-benzamid (5 mg, 0,014
mmol) und 2-Fluormethyl-oxiran
(0,06 ml, 0,086 mmol) in N,N-Dimethylformamid (0,2 ml) wurde in
einem geschlossenen Röhrchen
20 h bei 65°C
erhitzt. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat verdünnt und mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat
getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt, wobei die Titelverbindung
(5,2 g) erhalten wurde. BEISPIEL
58 2-Chlor-N-(1-hydroxy-cycloheptylmethyl)-5-(hydroxyiminomethyl)-benzamid
-
Eine
Lösung
von 2-Chlor-5-formyl-N-(1-hydroxy-cycloheptylmethyl)-benzamid (290
mg, 0,94 mmol), Hydroxylaminhydrochlorid (78 mg, 1,13 mmol) und
Natriumacetat (223 mg, 2,72 mmol) in Methanol (5 ml) und Wasser
(5 ml) wurde bei Raumtemperatur 3 h gerührt. Das Gemisch wurde mit
Wasser verdünnt
und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten
wurden mit Wasser und Kochsalzlösung
gewaschen, über
Natriumsulfat getrocknet, filtriert und auf Silicagel adsorbiert.
Der Rückstand
wurde durch Chromatographie (1:1 Ethylacetat-Hexan) gereinigt, wobei
die Titelverbindung (140 mg) erhalten wurde. 2-Chlor-N-(1-hydroxy-cycloheptylmethyl)-5-[5-(2-hydroxyethyl)-isoxazol-3-yl]-benzamid
-
Ein
Gemisch von 2-Chlor-N-(1-hydroxy-cycloheptylmethyl)-5-(hydroxyimino-methyl)-benzamid
(50 mg, 0,15 mmol), But-3-in-1-ol
(27 mg, 0,38 mmol), Natriumhypochlorit (1 ml, 4 %) und Triethylamin
(2 Tropfen) in Dichlormethan (2 ml) wurde bei Raumtemperatur 5 d
gerührt.
Das Gemisch wurde mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert.
Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat
getrocknet, filtriert und auf Silicagel adsorbiert. Der Rückstand
wurde durch Flashsäulenchromatographie
(65 % Ethylacetat-Hexane) gereinigt, wobei die Titelverbindung (13
mg) erhalten wurde. BEISPIEL
59 5-(2-Brom-acetyl)-2-chlor-benzoesäuremethylester
-
Zu
einer Lösung
von 5-Acetyl-2-chlor-benzoesäuremethylester
(100 mg, 0,47 mmol) in Eisessig (5 ml) wurde Brom (0,05 ml, 0,94
mmol) gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 2 h gerührt. Bromwasserstoffsäure-Essigsäure (2 Tropfen,
30 %) wurde zugegeben und das Gemisch wurde 10 min gerührt. Das Gemisch
wurde unter Vakuum eingeengt, wobei die Titelverbindung erhalten
wurde (140 mg). 2-Chlor-5-(2-methyl-thiazol-4-yl)-benzoesäuremethylester
-
Ein
Gemisch von 5-(2-Brom-acetyl)-2-chlor-benzoesäuremethylester (25 mg, 0,09
mmol) und Thioacetamid (6,5 mg, 0,08 mmol) in Ethanol (2 ml) wurde
bei 50°C
15 min gerührt.
Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und unter Vakuum eingeengt.
Der Rückstand
wurde in Ethylacetat gelöst,
mit Wasser und Kochsalzlösung
gewaschen, über
Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt,
wobei die Titelverbindung (10 mg) erhalten wurde. 2-Chlor-5-(2-methylthiazol-4-yl)-benzoesäure
-
Ein
Gemisch von 2-Chlor-5-(2-methyl-thiazol-4-yl)-benzoesäuremethylester
(10 mg, 0,04 mmol) und Natriumhydroxid (80 μl, 1 M wässrig, 0,08 mmol) in tert-Butanol
(1 ml) wurde bei Raumtemperatur 3 d gerührt. Das Gemisch wurde unter
Vakuum zur Trockne eingeengt, in Wasser (5 ml) gelöst, auf
pH 6 angesäuert
(1 M HCl) und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen
Schichten wurden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat
getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt, wobei die Titelverbindung
erhalten wurde (7 mg). 2-Chlor-N-(1-hydroxy-cycloheptylmethyl)-5-(2-methyl-thiazol-4-yl)-benzamid
-
Ein
Gemisch von 2-Chlor-5-(2-methyl-thiazol-4-yl)-benzoesäure (7 mg, 0,027 mmol), 1-Aminomethyl-cycloheptanol
(6 mg, 0,03 mmol), 1-Hydroxybenzotriazol (5 mg, 0,03 mmol), 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid
(6 mg, 0,03 mmol) und Triethylamin (5 μl, 0,03 mmol) in N,N-Dimethylformamid
(0,5 ml) wurde bei Raumtemperatur 16 h gerührt. Das Gemisch wurde mit
Ethylacetat verdünnt
und mit 5%-iger Citronensäure,
Wasser, dann Kochsalzlösung
gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet,
filtriert und unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie
(1:1 Ethylacetat-Hexane)
gereinigt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde (3,4 mg).
-
BEISPIEL 60
-
Die
Verbindungen der Beispiele 1-59 wurden auf Antagonistenaktivität am P2X7-Rezeptor unter Verwendung des Cytokins
IL-1β als
Ablesung getestet. Blut wurde von normalen Freiwilligen in Gegenwart
von Heparin gewonnen und unter Verwendung von Lymphocytenabtrennungsmedium,
das von Organon Technica (Westchester, PA) erhalten wurde, fraktioniert.
Die Region des erhaltenen Gradienten, die bandenförmig mononukleäre Zellen
enthielt, wurde geerntet, mit 10 ml Maintenance Medium (RPMI 1640,
5 % FBS, 25 mM Hepes, pH 7,2, 1 % Penicillin/Streptomycin) verdünnt und
die mononukleären
Zellen wurden durch Zentrifugation gewonnen. Das erhaltene Zellpellet
wurde in 10 ml Maintenance Medium suspendiert und eine Zellzählung wurde
durchgeführt.
Etwa 2 × 105 mononukleäre Zellen wurden in jede Vertiefung
von 96-Vertiefungen-Platten in
einem Gesamtvolumen von 0,1 ml gesät. Monocyten wurden 2 h anhaften
gelassen, wonach die Überstände verworfen
wurden und die angehefteten Zellen zweimal gespült und dann in Maintenance
Medium über
Nacht bei 37°C
in einer Umgebung von 5 % CO2 inkubiert
wurden.
-
Die
kultivierten Monocyten wurden mit 10 mg/ml LPS (E. coli Serotyp
055:B5, Sigma Chemicals, St. Louis, MO) aktiviert. Nach einer Inkubation
von 2 h wurde das Aktivierungsmedium entfernt, die Zellen zweimal mit
0,1 ml Chase Medium (RPMI 1640, 1 % FBS, 20 mM Hepes, 5 mM NaHCO
3, pH 6,9) gespült und dann wurden 0,1 ml Chase
Medium, das eine Verbindung von Beispiel 1–59 enthielt, zugegeben und
die Platte 30 min inkubiert; wobei jede Verbindung von Beispiel
1–59 in
dreifachen Vertiefungen beurteilt wurde. ATP wurde dann eingeführt (von
einer 100 mM Stammlösung,
pH 7), um eine Endkonzentration von 2 mM zu erreichen, und die Platte
wurde bei 37 °C
weitere 3 h inkubiert. Medien wurden geerntet und durch Zentrifugation
geklärt und
deren IL-1β-Gehalt wurde durch
ELISA (R&D Systems,
Minneapolis, MN) bestimmt. Die Fähigkeit
einer Verbindung von Beispiel 1–59
zur Hemmung von 50 % der Stimulation der Freisetzung von IL-1β von Monocyten
durch ATP (d.h. der "IC
50-Wert")
ist in Tabelle 1 angegeben: Tabelle
1
Reaktionsschema 3
Reaktionsschema 4
Reaktionsschema 5
Reaktionsschema 6
Reaktionsschema 7
Reaktionsschema 8
Reaktionsschema 9
Reaktionsschema 10
Reaktionsschema 11
Reaktionsschema 12
Reaktionsschema 13
Reaktionsschema 14
Reaktionsschema 15
BEISPIEL 10 2-Chlor-N-[2-(2-chlor-phenyl)-ethyl]-5-(1H-pyrazol-4-yl)-benzamid
BEISPIEL 22 2-Chlor-5-(5-cyclopropyl-1H-pyrazol-3-yl)-benzoesäureethylester
BEISPIEL 39 2-Chlor-N-(1-hydroxy-cycloheptylmethyl)-5-[1-(2-hydroxy-3-methoxy-propyl)-5-methyl-1H-pyrazol-3-yl]-benzamid
BEISPIEL 46 (3-{4-Chlor-3-[(1-hydroxy-cycloheptylmethyl)-carbamoyl]-phenyl}-5-methyl-pyrazol-1-yl)-essigsäuremethylester
BEISPIEL 54 2-Chlor-N-(1-hydroxy-cycloheptylmethyl)-5-(5-methyl-1-oxiranylmethyl-1H-pyrazol-3-yl)-benzamid
