DE602004012718T2

DE602004012718T2 - Formulierung für einen dosierinhalator unter verwendung von hydro-fluoro-alkanen als treibstoffe

Info

Publication number: DE602004012718T2
Application number: DE602004012718T
Authority: DE
Inventors: George Boehringer I Ridgefield DESTEFANO; Linda Jean Ridgefield KELASH-CANNAVO
Original assignee: Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2003-03-20
Filing date: 2004-03-19
Publication date: 2009-05-07
Anticipated expiration: 2024-03-20
Also published as: RS20050705A; AU2004224367B2; DK1608336T3; CY1108137T1; PT1608336E; US20040184994A1; PL1608336T3; ME00420B; AU2004224367A1; EP1608336B1; HRP20050822B1; RS51663B; SI1608336T1; WO2004084858A3; KR20050111382A; JP2006520797A; ES2304616T3; US7914770B2; NO336457B1; CA2519523A1

Description

Anmeldedaten:
Diese Anmeldung beansprucht die Priorität der US-Provisional-Anmeldung Nr. 60/456113, eingereicht am 20. März 2003.
Hintergrund der Erfindung
Die physikalische Stabilität (Partikelgrößenwachstum, Flokkulationsgeschwindigkeit, Sedimentation/Aufrahmverhalten) einer Suspensionsformulierung auf nicht-wässeriger Basis für einen Dosierinhalator (MDI; metered dose inhaler) ist ein kritischer Faktor, der die pharmazeutischen Leistungsfähigkeits-Charakteristika des Arzneimittelprodukts beeinflusst. Für eine MDI-Suspension umfassen die pharmazeutischen Schlüssel-Leistungsfähigkeits-Charakteristika der Formulierung reproduzierbare Dosierung, bereitstehende Dispergierbarkeit des suspendierten Arzneimittels und minimale Partikelgrößenänderung im Lauf der Zeit.
Von Wasser wurde lange Zeit angenommen, dass es einen negativen Einfluss auf die physikalische Stabilität von nicht-wässerigen Suspensionen hat. In der Literatur sind die nachfolgenden zwei Aspekte gut etabliert:

a) zu viel Wasser resultiert in veränderten Sedimentations-Charakteristika, die zu schneller Sedimentation führen und daher zu Variabilität der Dosis des suspendierten Wirkstoffs, und
b) zu viel Wasser kann die Partikelgrößenverteilung verändern, indem dieses zur Bildung von Flokkulaten und Aggregaten einzelner Arzneimittelpartikel beiträgt oder Solubilisierung und erneute Kristallisation der Arzneimittelpartikel bewirken kann.

Zusammenfassung der Erfindung
Es ist daher ein Ziel, eine Formulierung bereitzustellen, worin die Menge an Wasser etwa 0,13 bis etwa 0,18% (Gew./Gew.) der Produktformulierung beträgt.
Es ist ein weiteres Ziel der Erfindung, einen Dosierinhalator bereitzustellen, der die erfindungsgemäße Formulierung enthält.
Es ist noch ein weiteres Ziel der Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung einer erfindungsgemäßen Formulierung bereitzustellen.
Detaillierte Beschreibung der bevorzugten Ausführungsformen
Die Erfinder haben festgestellt, dass eine minimale Menge an Wasser notwendig ist, um die angemessene Redispergierung des suspendierten Wirkstoffs sicherzustellen. Der Begriff "Produktformulierung" soll verstanden werden, dass er sämtliche Komponenten, wie hier beschrieben, bedeutet, die in dem Dosierinhalator enthalten sind. Es wird vom Fachmann im Stand der Technik geschätzt werden, dass diese Menge an Wasser (Gew./Gew.) der Produktformulierung das endgültige Volumen darstellt, und dass ein oder mehrere der Komponenten bereits Wasser besitzen können. Die Menge an Wasser, die zuzugeben ist, um die gewünschte Menge in der Produktformulierung zu erreichen, kann ohne übermäßige Versuche durch den Fachmann im Stand der Technik aus den Lehren dieser Anmeldung und aus Verfahren, die im Stand der Technik bekannt sind, bestimmt werden. Bevorzugt beträgt die Menge an Wasser 0,16% Gew./Gew. der Produktformulierung. In diesem Fall wurde von den Erfindern dieser Anmeldung festgestellt, dass das Zugeben von etwa 0,13% oder 0,14% Wasser zu den anderen Komponenten, wie in den nachfolgenden Tabellen gezeigt, die bevorzugte Menge ergibt.
Wenn der Wirkstoff nicht ohne weiteres erneut dispergierbar ist, dann ist die Menge des Wirkstoffs je Betätigung nach einer Zeit der Nichtverwendung durch den Patienten nicht richtig (entweder super-potent oder sub-potent). Die Zugabe spezifischer Mengen an Wasser kann die bereitstehende erneute Dispergierbarkeit des Wirkstoffs in der Dosierkammer unterstützen. Diese Erkenntnis wurde für eine Suspensions-/Lösungsformulierung zur Verwendung in einem Dosierinhalator unter Verwendung eines Hydro-Fluoro-Alkans (HFA) als Treibmittel aufgestellt. Speziell wird eine Formulierung, umfassend Albuterolsulfat und Ipratropiumbromid, zusammen mit verschiedenartigen anderen Hilfsstoffen und Trägern unter Verwendung des HFA, das in der Industrie als 134a bekannt ist, beschrieben.
Geeignete Hilfsstoffe sind dem Fachmann im Stand der Technik offensichtlich. Diese umfassen, sind aber nicht beschränkt auf: organische Säuren, wie Citronensäure, Schmiermittel, wie Oleinsäure, Ethanol und Träger.
Geeignete Träger sind dem Fachmann im Stand der Technik offensichtlich. Diese umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Sojalecithin, Polyvinylpyrrolidone, organische Polymere, Phospholipide.
Es gibt verschiedene MDI-Publikationen in der Literatur, einschließlich der US-Veröffentlichungen 2003/0066525 , 2003/0089368 , US 2001/031244 , US 2003/089369 , US 2003/190287 , US 2003/206870 , US-Patente Nr. 5 225 183 , 5 919 435 , 6 306 368 , 5 836 299 , 6 092 696 , 6 234 362 , 6 036 942 , 5 682 875 , 6 305 371 und der PCT-Veröffentlichungen WO 95/02651 , WO 97/01611 , WO 03/002169 , WO 00/30607 , WO 00/30608 und WO 98/56349 und der EP 1 241 113 , viele beschäftigen sich mit sämtlichen Aspekten der HFA-Formulierungen. Die Erfinder kennen keine Formulierungspatentveröffentlichungen für MDI-Suspensionen, die erfordern oder empfehlen, Wasser zur Formulierung zuzugeben, um die Leistungsfähigkeit zu verbessern.
Daher wird bereitgestellt:
eine Formulierung, umfassend
Wasser in einer Menge von etwa 0,13 bis etwa 0,18% (Gew./Gew.) der Produktformulierung,
mindestens ein HFA als Treibmittel,
Albuterolsulfat,
Ipratropiumbromid und
ein oder mehrere Hilfsstoffe.

Nachfolgend sind drei Tabellen angegeben, die Formulierungen zeigen, welche die Erfindung einbeziehen, d. h. die bewußte Zugabe von Wasser zu einer in einem MDI zu verwendenden Formulierung unter Verwendung mindestens eines HFA als Treibmittel. Die erste der zwei Tabellen liefert spezifische Einzelheiten für eine derartige Formulierung mit Albuterolsulfat und Ipratropiumbromid als Wirkstoffe. Die erste Tabelle liefert die Formulierung ohne Behälterüberfüllung. Tabelle 1

KOMPONENTE	MASSE PRO BEHÄLTER	PROZENT
Albuterolsulfat (mikronisiert)	0,0240 g	0,208
Ipratropiumbromid (Monohydrat)	0,0042 g	0,036
Ethanol (dehydriert, USP)	1,153 g	10
Wasser	0,0150 g	0,13
Polyvinylpyrrolidon (PVP, K-25)	0,0058 g	0,050
Citronensäure (wasserfrei)	0,0005 g	0,004
HFA 134a (1,1,1,2-Tetrafluorethan)	10,3285 g	89,542
INSGESAMT	11,5310 g	100

Die zweite Tabelle liefert dieselbe Albuterolsulfat- und Ipratropiumbromid-Formulierung mit enthaltener beabsichtigter Behälterüberfüllung. Tabelle 2

KOMPONENTE	MASSE PRO BEHÄLTER	PROZENT
Albuterolsulfat (mikronisiert)	0,0309 g	0,208
Ipratropiumbromid (Monohydrat)	0,0054 g	0,036
Ethanol (dehydriert, USP)	1,482 g	10
Wasser	0,0193 g	0,13
Polyvinylpyrrolidon (PVP, K-25)	0,0074 g	0,050
Citronensäure (wasserfrei)	0,0006 g	0,004
HFA 134a (1,1,1,2-Tetrafluorethan)	13,2744 g	89,542
INSGESAMT	14,82 g	100

Die dritte Tabelle liefert erwartete Bereiche für eine erfindungsgemäße Albuterolsulfat/Ipratropiumbromid-Formulierung. Tabelle 3

KOMPONENTE	MASSE PRO BEHÄLTER	PROZENT
Albuterolsulfat (mikronisiert)	0,0240 g 0,0216–0,0264 (±10%)	0,208
Ipratropiumbromid (Monohydrat)	0,0042 g 0,0038–0,0046 (±10%)	0,036
Ethanol (dehydriert, USP)	1,153 g	10
Polyvinylpyrrolidon (PVP, K-25)	0,0058 g 0,0049–0,0067 (±15%)	0,050
Citronensäure (wasserfrei)	0,0005 g	0,004
HFA 134a (1,1,1,2-Tetrafluorethan) und/oder HFA 227	10,325 g	89,542
INSGESAMT	11,5125 g	100

Diese Erfindung liefert eine Lösung für das Problem der Betätigungsvariabilität in Formulierungen, verwendet in MDIs, mit mindestens einem HFA als Treibmittel, worin:

a) die Formulierung ein suspendiertes festes Arzneimittel aufweist und
b) das Ventil ausgelegt ist, um eine Dosierkammer zu enthalten, d. h. einen Bereich für die zu dosierende oder abzugebende Formulierung, um zwischen Betätigung oder Dosierung zu verbleiben.

Vorausgesetzt, dass diese zwei Bedingungen erfüllt werden, gibt es die Möglichkeit, dass die Zugabe einer kleinen kontrollierten Menge an Wasser die erneute Dispergierbarkeit der Formulierung in der Dosierkammer verbessern kann, Diese Möglichkeit existiert ungeachtet dessen, ob die Formulierung eine "reine" Suspension darstellt, d. h. kein. Arzneimittel oder Wirkstoff in der Formulierung gelöst ist. Diese Möglichkeit hängt ebenfalls nicht vom festem Arzneimittel, dem stabilisierenden Mittel (wenn eines verwendet wird), den verwendeten Treibmitteln oder dem Typ des Co-Lösungsmittels, wenn eines vorhanden ist, ab.
Daher wird in einer weiteren Ausführungsform der Erfindung ein Dosierinhalator bereitgestellt, umfassend:
eine Formulierung, wie hier oben beschrieben, worin das Albuterolsulfat und das Ipratropiumbromid der Formulierung suspendiert wird;
ein Ventil, enthaltend eine Messkammer, d. h. einen Bereich für die zu dosierende oder abzugebende Formulierung, wo diese zwischen Betätigungen oder Dosierungen verbleibt.
In noch einer weiteren Ausführungsform der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung einer Formulierung, wie hier oben beschrieben, bereitgestellt, umfassend:
Herstellen eines Konzentrats durch Zugabe von:
Ethanol, Citronensäure, Ipratropiumbromidmonohydrat, Polyvinylpyrrolidon und Albuterolsulfat;
Herstellen einer Mischung aus Treibmittel, Ethanol und Wasser, wobei die Mischung enthält:
Treibmittel HFA 134a,
eine Mischung von Ethanol und Wasser;
Zugeben des Konzentrats zu der Mischung von Treibmittel-Ethanol-Wasser, um die Formulierung bereitzustellen.
Eine erfindungsgemäße Formulierung kann wie folgt hergestellt werden:
1. Herstellen des Konzentrats
Stelle das Konzentrat her mit:
Ethanol
Citronensäure
Ipratropiumbromidmonohydrat
PVP
Albuterolsulfat
Füge kein Wasser zu.
2. Zugeben von Treibmittel, Ethanol und Wasser
Beaufschlagen des Formulierungsgefäßes mit:
Treibmittel HFA 134a
Mischung von Ethanol/Wasser Konzentration der Formulierung bei diesem Verfahrensschritt:

Treibmittel 95,45%

Ethanol 4,38%

Wasser 0,17%
3. Endgültige Produktformulierung
Gib Konzentrat (von Schritt 1) zur Mischung aus
Treibmittel-Ethanol-Wasser zu. Konzentration der Formulierung bei diesem Verfahrensschritt:

Treibmittel 89,84%

Ethanol 10,00%

Wasser 0,16%

Aktive Bestandteile vernachlässigbar

PVP vernachlässigbar

Citronensäure vernachlässigbar

Claims

Formulierung, umfassend: Wasser in einer Menge von etwa 0,13 bis etwa 0,18 Prozent (Gew./Gew.) der Produktformulierung, mindestens ein HFA als Treibmittel, ein oder mehr Hilfsstoffe und die Wirkstoffe Albuterolsulfat und Ipratropiumbromid, wobei die Wirkstoffe der Formulierung suspendiert sind.
Formulierung nach Anspruch 1, worin die Menge an Wasser 0,13 bis 0,16% Gew./Gew. der Produktformulierung beträgt.
Formulierung nach Anspruch 1, worin das HFA-Treibmittel HFA 134a darstellt.
Formulierung nach Anspruch 1, worin die Hilfsstoffe Ethanol, Zitronensäure und Polyvinylpyrrolidon darstellen.
Formulierung nach Anspruch 4, worin die Formulierung in einem Dosierinhalator vorliegt, umfassend ein Ventil, enthaltend eine Messkammer, die einen Bereich für die zu dosierende oder abzugebende Formulierung darstellt, wo diese zwischen Betätigungen oder Dosierungen verbleibt.
Dosierinhalator, umfassend eine Formulierung nach den Ansprüchen 1–5; ein Ventil, enthaltend eine Messkammer, die einen Bereich für die zu dosierende oder abzugebende Formulierung darstellt, wo diese zwischen Betätigungen oder Dosierungen verbleibt.
Verfahren zur Herstellung einer Formulierung nach Anspruch 5, umfassend: Herstellen eines Konzentrats durch Zugabe von: Ethanol, Zitronensäure, Ipratropiumbromidmonohydrat, Polyvinylpyrrolidon und Albuterolsulfat; Herstellen einer Mischung aus Treibmittel, Ethanol und Wasser, wobei die Mischung enthält: Treibmittel HFA 134a, eine Mischung von Ethanol und Wasser; Zugeben des Konzentrats zu der Mischung von Treibmittel-Ethanol-Wasser, um die Formulierung bereitzustellen.