-
HINTERGRUND
DER ERFINDUNG
-
Gebiet der
Erfindung
-
Die
vorliegende Erfindung betrifft osmotisch kontrollierte implantierbare
Abgabevorrichtungen und insbesondere ein Abgabesystem mit einem Membranmaterial,
das die Abgabegeschwindigkeit eines nützlichen Agens aus dem Abgabesystem
kontrolliert, bei dem das Membranmaterial gegossen, kalandriert
oder extrudiert und dann maschinell bearbeitet wird (d. h. gestanzt,
abgestanzt oder anderweitig in Form geschnitten wird) und das Membranmaterial
innerhalb des Abgabesystems durch ein Rückhaltemittel gehalten wird.
-
Beschreibung
des verwandten Standes der Technik
-
Die
kontrollierte Abgabe von nützlichen Agenzien,
wie beispielsweise Wirkstoffen auf dem Gebiet der Humanmedizin und
Veterinärmedizin,
ist durch eine Vielzahl von Verfahren erreicht worden, einschließlich implantierbarer
Abgabevorrichtungen, wie beispielsweise implantierbare osmotische
Abgabevorrichtungen und implantierbare Diffusions-kontrollierte
Abgabesysteme. Osmotische Abgabesysteme sind sehr verlässlich bei
der Abgabe eines nützlichen
Agens über
einen längeren
Zeitraum, der als Verabreichungszeitraum bezeichnet wird. Allgemein arbeiten
osmotische Abgabesysteme dadurch, dass sie ein Fluid von einer äußeren Umgebung
aufnehmen und entsprechende Mengen an nützlichem Agens aus dem Abgabesystem
abgeben.
-
Typische
Beispiele für
verschiedene Arten von Abgabevorrichtungen sind in den US-Patenten 3,732,865;
3,987,790; 4,865,845; 5,059,423; 5,112,614; 5,137,727; 5,213,890;
5,234,692; 5,234,693; 5,308,348; 5,413,572; 5,540,665; 5,728,396;
und 5,985,305 offenbart. Alle vorstehenden Patente umfassen im Allgemeinen
eine Art von Kapsel mit wenigstens einem Wandabschnitt, der selektiv
Wasser in das Innere der Kapsel hindurchlässt, die ein wasserziehendes
Agens (auch als ein osmotisches Agens, Osmopolymer oder Osmoagens
bezeichnet) enthält.
Die Absorption von Wasser durch das wasseranziehende Agens innerhalb
des Kapselreservoirs erzeugt einen osmotischen Druck innerhalb der
Kapsel, was dazu führt, dass
ein nützliches Agens
in der Kapsel abgegeben wird. Das wasseranziehende Agens kann das
an den Patienten zu verabreichende nützliche Agens sein. In den
meisten Fällen
wird jedoch ein getrenntes Agens speziell aufgrund seiner Fähigkeit
verwendet, Wasser in die Kapsel zu ziehen.
-
Wenn
ein getrenntes osmotisches Agens verwendet wird, kann das osmotische
Agens von dem nützlichen
Agens innerhalb der Kapsel durch ein bewegliches Trennelement, wie
beispielsweise einen Kolben getrennt sein. Die Struktur der Kapsel
ist im Allgemeinen steif, so dass wenn das osmotische Agens Wasser
aufnimmt und expandiert, die Kapsel nicht expandiert. Während das
osmotische Agens expandiert, bedingt das Agens, dass sich das bewegliche
Trennelement bewegt und das nützliche
Agens durch eine Öffnung
oder einen Austrittsdurchgang der Kapsel entlassen wird. Das nützliche
Agens wird durch den Austrittsdurchgang mit der gleichen Volumengeschwindigkeit
entlassen, wie Wasser in das osmotische Mittel durch den semipermeablen Wandabschnitt
der Kapsel eintritt.
-
Die
Geschwindigkeit, mit der das nützliche Agens
aus der Abgabevorrichtung entlassen wird, wird durch viele Faktoren
bestimmt, einschließlich der
Art des wasseranziehenden Agens oder osmotischen Agens, der Permeabilität der semipermeablen Membranwand
und der Größe und Form
des Austrittsdurchgangs. Eine Art und Weise, wie die Rückdiffusion
des Umgebungsfluids in das Reservoir des nützlichen Agens kontrolliert
wird, ist durch einen Flussdämpfer
in dem Austrittsdurchgang der Kapsel, wobei der Flussdämpfer im
Allgemeinen aus einem röhrenförmigen Durchgang
mit einer speziellen Querschnittsfläche und Länge besteht.
-
Bei
bekannten osmotischen Abgabesystemen wird eine osmotische Tablette,
wie beispielsweise Salz, innerhalb der Kapsel angeordnet und ein Membranstopfen
ist in einem offenen Ende der Kapsel angeordnet, um eine semipermeable
Barriere bereitzustellen. Der Membranstopfen versiegelt das Innere
der Kapsel gegenüber
der äußeren Umgebung und
erlaubt nur bestimmten Flüssigkeitsmolekülen aus
der Umgebung, durch den Membranstopfen und in das Innere der Kapsel
zu permeieren. Der Membranstopfen ist für Gegenstände innerhalb der Kapsel einschließlich des
osmotischen Agens und des nützlichen
Agens nicht permeabel. Die Geschwindigkeit, mit der Geschwindigkeit
die Flüssigkeit
durch den Membranstopfen permeiert und in die Kapsel eintritt, schwankt
in Abhängigkeit
von der Art des Membranmaterials und der Größe und Form des Membranstopfens.
Weiter kontrolliert die Geschwindigkeit, mit der die Flüssigkeit
durch den Membranstopfen fließt, die
Geschwindigkeit, mit der das osmotische Agens expandiert, um dadurch
das nützliche
Agens aus dem Abgabesystem durch den Austrittsdurchgang zu treiben.
Entsprechend ist die Abgabegeschwindigkeit des nützlichen Agens aus dem osmotischen
Abgabesystem dadurch kontrollierbar, dass der Permeabilitätskoeffizient
des Membranstopfens und/oder die Größe des Membranstopfens variiert
wird.
-
Einige
bekannte osmotische Abgabesysteme verwenden Spritzgussmembranstopfen,
die vorstehende Dichtrippen in Umfangsrichtung aufweisen, die in
passende Umfangsnuten auf der Innenseite der Kapsel eingreifen (US-Patent
Nr. 6,113,938). Der Membranstopfen wird in der Kapsel durch die
Dichtrippen zurückgehalten,
was üblicherweise
erforderlich macht, dass die Membran von dem Membranende des Reservoirs
eingeführt
wird. Spritzgegossene semipermeable Membranen können ohne innere Spannungen
schwer herstellbar sein; deshalb können die Leistungscharakteristiken
von Stopfen zu Stopfen geringfügig
schwanken. Ein zusätzlicher Nachteil
bekannter osmotischer Abgabesysteme besteht darin, dass der Membranstopfen
selbst den Drücken
widerstehen muss, die durch die Expansion der osmotischen Maschine
erzeugt werden. Andere bekannte osmotische Abgabesysteme verwenden Membranstopfen
mit vorstehenden Dichtrippen in Umfangsrichtung, aber keine passenden
Nuten innerhalb der Kapsel in Umfangsrichtung. Noch andere bekannte
osmotische Abgabesysteme verwenden Membranstopfen ohne Dichtrippen
in Umfangsrichtung, die in die Kapsel durch Reibungsschluss passen.
Noch andere osmotische Abgabesysteme verwenden Membranstopfen ohne
irgendwelche Rippen in Umfangsrichtung, aber mit Löchern in
der Kapsel, in die der Membranstopfen expandieren kann (WO 99/33446).
Bekannte Abgabesysteme schließen
die Verwendung einer Kapsel mit einem zuvor installierten Rückhaltemerkmal
aus, das das Membranstopfenende der Kapsel vollständig oder
teilweise abdeckt, um den Membranstopfen abgedichtet in Position
zu halten. Entsprechend muss bei diesen Systemen, wenn ein Rückhaltemerkmal
verwendet werden soll, das verschieden ist von den Kapselnuten und
passenden Rippen des Membranstopfens, es an den Hauptkapselkörper angebracht
werden, nachdem der Membranstopfen eingeführt ist. Dieses Erfordernis
führt dazu,
die Kosten und die Komplexität
eines Abgabesystems mit hohem osmotischen Druck zu erhöhen.
-
Entsprechend
ist es wünschenswert,
eine Abgabevorrichtung bereitzustellen, die eine verbesserte Konsistenz
und Leistung des Membranmaterials und auch ein Merkmal zum Zurückhalten
des Membranmaterials innerhalb der Kapsel unter hohem Druck bereitstellt.
-
ZUSAMMENFASSUNG
DER ERFINDUNG
-
Gemäß der vorliegenden
Erfindung umfasst ein Abgabesystem für die kontrollierte Abgabe
eines nützlichen
Agens eine implantierbare Kapsel mit einem Ende für die Abgabe
des nützlichen
Agens und ein Flüssigkeitsaufnahmeende.
Die Kapsel umfasst auch ein Reservoir für das nützliche Agens, das innerhalb
der Kapsel angeordnet ist, um das nützliche Agens aufzunehmen.
Ein Membranmaterial ist in dem Flüssigkeitsaufnahmeende der Kapsel
aufgenommen und liefert eine flüssigkeitspermeable
Barriere zwischen einem Inneren und einem Äußeren der Kapsel. Ein Membranmaterialrückhaltemittel
ist an dem Flüssigkeitsaufnahmeende
der Kapsel angeordnet und umfasst wenigstens eine Öffnung,
um den Durchtritt von Fluid zu erlauben. Das Membranmaterialrückhaltemittel
verhindert auch, dass das Membranmaterial aus dem Flüssigkeitsaufnahmeende
der Kapsel ausgestoßen
wird.
-
In
einem weiteren Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung ein Abgabesystem
für die
kontrollierte Abgabe eines nützlichen
Agens, bei dem das Membranmaterialrückhaltemittel einen Rückhalteflansch
umfasst, der entlang einem proximalen Ende des Flüssigkeitsaufnahmeendes
der Kapsel angeordnet ist.
-
Gemäß einem
weiteren Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung ein Abgabesystem,
bei dem das Membranmaterialrückhaltemittel
ein Sieb, ein Gitter, eine perforierte Scheibe, eine Fritte oder
eine gesinterte Metallpulverstruktur mit porösen Kapillaren umfasst. Wenn
das Membranmaterialrückhaltemittel
poröse
Kapillaren enthält,
können
die Kapillaren einen Durchmesser zwischen 0,5 und 10 μm aufweisen.
Das Membranmaterialrückhaltemittel
kann flach sein oder eine abgerundete oder konturierte Oberfläche auf
wenigstens einer Oberfläche
davon aufweisen.
-
In
einem weiteren Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung ein Abgabesystem
für die
kontrollierte Abgabe eines nützlichen
Agens, bei dem das Membranmaterial eine im Allgemeinen glatte, zylindrische
oder Scheibenform aufweist.
-
In
einem noch weiteren Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung ein
Abgabesystem für
das kontrollierte Abgeben eines nützlichen Agens, bei dem das
Membranmaterial extrudiert, gegossen oder kalandriert und dann maschinell
bearbeitet ist (z. B. abgestanzt, gestanzt oder anderweitig in Form
geschnitten ist).
-
In
einem weiteren Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung ein Abgabesystem
für die
kontrollierte Abgabe eines nützlichen
Agens, bei dem die Kapsel eine oder eine Vielzahl von nach innen
vorstehenden Rippen aufweist und bei dem die nach innen vorstehenden
Rippen sicher in eine äußere Oberfläche des
Membranmaterials greifen. Es ist beachtlich, dass das Wort Leiste,
wie hierin verwendet, eine oder eine Vielzahl von nach innen vorstehenden Leisten
umfasst und bei dem die nach innen vorstehenden Leisten sicher eine äußere Oberfläche des Membranmaterials
ergreifen. Es ist beachtlich, dass das Wort Leiste, wie hierin verwendet,
eine oder mehrere Leisten bezeichnen kann. Zusätzlich sind die nach innen
vorstehende Leiste oder Vielzahl von nach innen vorstehenden Leisten
so geformt, dass sie eine Einführung
des Membranmaterials von dem Ende für die Abgabe des nützlichen
Agens aufnehmen, während
sie ein Zurückziehen
des Membranmaterials aus dem Ende für die Abgabe des nützlichen
Agens verhindern.
-
In
einem weiteren Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung ein Abgabesystem
für die
kontrollierte Abgabe eines nützlichen
Agens, bei dem eine osmotische Maschine zwischen dem Ende für die Abgabe
des nützlichen
Agens und dem Membranmaterial angeordnet ist.
-
In
einem weiteren Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung ein Abgabesystem
für die
kontrollierte Abgabe eines nützlichen
Agens und umfasst einen Stempel, der zwischen dem Ende für die nützliche
Abgabe und der osmotischen Maschine angeordnet ist, um eine Schubkraft,
die von der osmotischen Maschine erzeugt worden ist, auf das nützliche Agens
zu übertragen.
-
Entsprechend
einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung umfasst ein Verfahren
zum Ausbilden einer Abgabevorrichtung für ein nützliches Agens die Schritte
des Bereitstellens einer implantierbaren Kapsel mit einem offenen
Abgabeende, einem offenen Fluidaufnahmeende und einem Membranmaterialrückhaltemittel.
Ein Membranmaterial wird in die Kapsel von dem offenen Agensabgabeende
eingeführt
und so angeordnet, dass eine Endoberfläche davon in Kontakt ist mit
einer inneren Oberfläche
des Membranmaterialrückhaltemittels.
Das osmotische Agens wird in die Kapsel eingeführt, gefolgt von einem beweglichen
Trennmittel oder Kolben. Die Kapsel wird dann mit einem nützlichen
Agens gefüllt und
das Agensabgabeende wird verschlossen, während ein kontrollierter Auslass
für das
nützliche Agens
bereitgestellt wird, damit es austritt, wenn ein ausreichender Druck
auf das nützliche
Agens ausgeübt
wird.
-
In
einem weiteren Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung ein osmotisches
System für
die kontrollierte Abgabe eines nützlichen
Agens, das eine implantierbare Kapsel mit einem Ende für die Abgabe des
nützlichen
Agens und einem Flüssigkeitsaufnahmeende
umfasst. Die Kapsel umfasst ein Reservoir für das nützliche Agens, das benachbart
dem Ende für
die Abgabe des nützlichen
Agens angeordnet ist, um das nützliche
Agens aufzunehmen. Ein Kolben wird zwischen dem Reservoir für das nützliche
Agens und dem Flüssigkeitsaufnahmeende
angeordnet. Eine osmotische Maschine wird zwischen dem Kolben und
dem Flüssigkeitsaufnahmeende
angeordnet. Die osmotische Maschine ist mit einer kontrollierten
Geschwindigkeit expandierbar und übt, wenn sie expandiert, eine
Druckkraft gegen den Kolben aus, der eine Druckkraft gegen das nützliche
Agens ausübt,
so dass das nützliche
Agens durch das Ende für die
Abgabe des nützlichen
Agens mit einer zuvor bestimmten Geschwindigkeit freigesetzt wird.
Ein Membranmaterial wird in dem Flüssigkeitsaufnahmeende aufgenommen
und liefert eine fluidpermeable Barriere zwischen einem Inneren
und einem Äußeren der Kapsel.
Ein Membranmaterialrückhaltemittel
ist an dem Flüssigkeitsaufnahmeende
angeordnet, wobei das Membranmaterialrückhaltemittel wenigstens eine Öffnung umfasst,
um den Durchtritt von Fluid zu erlauben. Das Membranmaterialrückhaltemittel
verhindert auch, dass das Membranmaterial aus dem Flüssigkeitsaufnahmeende
der Kapsel durch osmotischen Druck ausgestoßen wird.
-
Die
vorliegende Erfindung bietet den Vorteil einer konsistenten und
vorhersagbaren Abgabegeschwindigkeit eines nützlichen Agens, indem die Verwendung
von extrudierten, gegossenen oder kalandrierten und dann maschinenbearbeiteten
(d. h. abgestanzten, gestanzten oder anderweitig in Form geschnittenen)
Membranmaterialien, deren Konsistenz verglichen mit der Teil-zu-Teil-Konsistenz
von spritzgegossenen Membranstopfen homogener ist, wenn sie auf
einer in hohem Maße
kontrollierten Maschinenbearbeitungs- oder Extrusionsstraße hergestellt werden.
-
Die
vorliegende Erfindung bietet auch den Vorteil, dass ein gegossenes,
kalandriertes oder extrudiertes Membranmaterial, das maschinell
(d. h. abgestanzt, gestanzt oder anderweitig in Form geschnitten)
bearbeitet worden ist, vor Ort in einer implantierbaren osmotischen
Abgabevorrichtung abgedichtet werden kann, während das Austreiben der Membran
aus der implantierbaren Vorrichtung unter Hochdruckbedingungen (größer als
1000 psi) wie jenen, die im Falle eines blockierten Austrittsdurchganges
auftreten, verringert wird.
-
Zusätzlich erlaubt
die vorliegende Erfindung, dass das Membranmaterialrückhaltemittel
einstöckig mit
der implantierbaren Kapsel ausgebildet oder daran während des
Zusammenbaus der Abgabevorrichtung angebracht wird.
-
KURZE BESCHREIBUNG
DER ZEICHNUNGEN
-
Die
Erfindung wird detaillierter unter Bezugnahme auf die beigefügten Zeichnungen
beschrieben werden, in denen ähnliche
Teile ähnliche
Bezugszeichen tragen und worin:
-
1 eine
Querschnittsseitenansicht einer osmotischen Wirkstoffabgabevorrichtung
einschließlich
einer Kapsel, eines Kolbens, einer osmotischen Maschine, einer Membran
und eines Austrittsdurchganges ist.
-
2 eine
Querschnittsansicht eines Abschnittes einer implantierbaren Kapsel
ist;
-
3 ein
Aufriss entlang der Linie 3-3 der implantierbaren Kapsel von 2 ist;
-
4 eine
Seitenansicht eines Membranstopfens ist;
-
5 ein
Aufriss entlang der Linie 5-5 des Membranstopfens von 4 ist;
-
6 eine
seitliche Querschnittsansicht eines Abschnittes einer implantierbaren
Kapsel gemäß einer
zweiten Ausführungsform
der Erfindung ist;
-
7 ein
Aufriss entlang der Linie 7-7 der implantierbaren Kapsel von 6 ist;
-
8 eine
Querschnittsansicht eines Teils einer implantierbaren Kapsel entsprechend
einer dritten Ausführungsform
der Erfindung ist;
-
9 ein
Aufriss entlang der Linie 9-9 der implantierbaren Kapsel von 8 ist;
und
-
10 eine
vergrößerte Ansicht
des Details A von 1 ist.
-
11 eine
Querschnittsansicht von der Seite eines Abschnittes einer implantierbaren
Kapsel gemäß einer
vierten Ausführungsform
der Erfindung ist;
-
12 eine
Querschnittsansicht von der Seite eines Abschnittes einer implantierbaren
Kapsel gemäß einem
fünften
Aspekt der Erfindung ist.
-
BESCHREIBUNG
DER BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORMEN
-
Die
vorliegende Erfindung betrifft ein osmotisches Abgabesystem 10 mit
einem Membranmaterial 30 zum Steuern einer Abgabegeschwindigkeit
eines nützlichen
Agens aus einem osmotischen Abgabesystem.
-
Definitionen
-
Der
Begriff „aktives
Agens" oder „nützliches Agens" bedeutet das/die
aktive(n) Mittel optional in Kombination mit pharmazeutisch akzeptablen
Trägern
und optional zusätzlichen
Bestandteilen wie beispielsweise Antioxidanzien, Stabilisierungsmitteln, Permeationsverstärkern etc.
-
Der
Begriff „impermeabel" bedeutet, dass das
Material ausreichend impermeabel gegenüber Umgebungsfluiden ebenso
wie Bestandteilen ist, die innerhalb der Dispensionsvorrichtung
enthalten sind, so dass die Migration derartiger Materialien in
die Vorrichtung hinein oder aus der Vorrichtung heraus durch die
impermeable Vorrichtung so langsam ist, dass sie im Wesentlichen
keine nachteilige Wirkung auf die Funktion der Vorrichtung während der
Abgabezeitspanne aufweist.
-
Der
Begriff „semipermeabel" bedeutet, dass das
Material für äußere Fluide
permeabel, aber im Wesentlichen nicht permeabel für andere
Bestandteile ist, die in der Dispensionsvorrichtung und der Anwendungsumgebung
enthalten sind.
-
Der
Begriff „Membranmaterial" bedeutet, dass die
semipermeable Membran in der Form eines Blattes oder Stopfens vorhanden
ist. Das Membranmaterial weist bevorzugterweise einen Durchmesser von
1,016 mm und 6,35 mm (0,040'' und 0,250'') und bevorzugterweise eine Länge oder
Stärke
zwischen 0,254 mm und 8,89 mm (0,010'' und
0,350'') auf. Der Durchmesser
und die Stärke
des Membranmaterials werden durch solche Überlegungen wie erwünschte Abgabegeschwindigkeit
des nützlichen
Agens, erwünschte
Dauer der Abgabe des nützlichen
Agens, Größe der Vorrichtung,
das Material, das für
die semipermeable Membran verwendet wird, die Rückhaltemittel für die semipermeable
Membran, die Formulierung des nützlichen
Agens und/oder den osmotischen Druck bestimmt, der während des
Betriebs der Vorrichtung erzeugt wird.
-
1 zeigt,
dass das osmotische Abgabesystem 10 im Allgemeinen eine
erste Kammer 50 enthält,
die ein nützliches
Agens, einen Kolben 54 und eine zweite Kammer 40 enthält, die
ein osmotisches Agens enthält,
die alle innerhalb einer verlängerten im
Wesentlichen zylindrischen Kapsel 12 enthalten sind.
-
Die
Kapsel 12 muss ausreichend stark sein, um zu gewährleisten,
dass sie nicht lecken, brechen, sprengen oder sich verbiegen wird,
so dass sie ihren Gehalt an aktivem Agens unter Belastungen ausstoßen wird,
denen sie während
der Anwendung unterzogen wäre.
Insbesondere sollte sie so konstruiert sein, dem maximalen osmotischen
Druck zu widerstehen, der durch das osmotische Agens in Kammer 40 erzeugt
werden könnte.
Die Kapsel 12 muss auch chemisch inert, biokompatibel und
impermeabel sein, d. h. sie darf weder mit der Formulierung des
aktiven Agens noch mit dem Körper
reagieren und muss das nützliche
Agens während
des Abgabeprozesses isolieren. Geeignete Materialien umfassen im
Allgemeinen ein nicht reaktives Polymer oder ein biokompatibles
Metall oder Legierung. Die Polymere umfassen Acrylnitrilpolymere
wie beispielsweise Acrylnitril-Butadien-Styrol-Terpolymer und dergleichen; halogenierte
Polymere wie beispielsweise Polytetrafluorethylen, Polychlortrifluorethylen,
Copolymer von Tetrafluorethylen und Hexafluorpropylen; Polyimid;
Polysulfon; Polycarbonat; Polyethylen; Polypropylen; Polyvinylchlorid-Acryl-Copolymer;
Polycarbonat-Acrylnitril-Butadien-Styrol; Polystyrol; Polyether-Ether-Keton
(PEEK); flüssige
Kristallpolymere (LCP); und dergleichen. Die Wasserdampfübertragungsgeschwindigkeit
durch Zusammensetzungen, die für
die Ausbildung des Reservoirs nützlich
sind, werden beschrieben in J. Pharm. Sci., Bd. 29, S. 1634–37 (1970);
Int. Eng. Chem., Bd. 45, S. 2296–2306 (1953); Materials Engineering,
Bd. 5, S. 38–45 (1972);
Ann. Book of ASTM Stds, Bd. 8.02, S. 208–211 und S. 584–587 (1984);
und Int. and Eng. Chem., Bd. 49, S. 1933–1936 (1957). Metallische Materialien,
die bei der Erfindung nützlich
sind, umfassen rostfreien Stahl, Titan, Platin, Tantal, Gold und ihre
Legierungen ebenso wie goldplattierte Eisenlegierungen, platinplattierte
Eisenlegierungen, Kobald-Chrom-Legierungen und Titannitrid-beschichteten
rostfreien Stahl. Ein aus Titan oder einer Titanlegierung mit mehr
als 60 %, oft mehr als 85 % Titan ist bevorzugt.
-
Die
Kapsel 12 weist ein Abgabeende 70 mit einem Austrittsdurchgang 72 darin
an dem Ende für die
Abgabe des nützlichen
Agens 70 und eine Öffnung 62 an
dem Flüssigkeitsaufnahmeende
der Kapsel 12 auf. Der Austrittsdurchgang 72 kann
eine jegliche geeignete Form einnehmen, wie beispielsweise gerade,
kreisförmig,
spiralförmig,
etc. Der Austrittsdurchgang 72 ist aus einem inerten und
biokompatiblen Material hergestellt, das ausgewählt, aber nicht darauf beschränkt, ist
auf Metalle, einschließlich
aber nicht beschränkt
auf Titan, rostfreien Stahl, Platin und ihre Legierungen und Kobalt-Chrom-Legierungen und
dergleichen, und Polymere, einschließlich, aber nicht darauf beschränkt, Polyethylen,
Polypropylen, Polycarbonat und Polymethyl-Metacrylat und dergleichen.
-
Das
Flüssigkeitsaufnahmeende 60 der
Kapsel 12 wird durch das Membranmaterial 30 verschlossen.
In 2 liegt das Membranmaterial in der Form eines
Stopfens vor. Materialien, aus denen die Membranmaterialien hergestellt
sind, sind jene, die semipermeabel sind und sich der Form der Kapsel 12 nach
Befeuchten und Abdichten an die steife Oberfläche der Kapsel anpassen können. Das
semipermeable Membranmaterial expandiert, während es hydratisiert wird,
wenn es in eine Fluidumgebung gegeben wird, so dass eine Dichtung
zwischen den passenden Oberflächen
des Membranmaterials und der Kapsel erzeugt wird. Der Durchmesser
des Membranmaterials ist so, dass er innerhalb des Reservoirs vor
der Hydratisierung als ein Ergebnis eines Dichtkontaktes an einer
oder mehreren Umfangs- oder axialen Zonen dichtend passen und vor
Ort nach Befeuchten expandieren wird, um eine noch dichtere Dichtung
mit der Kapsel auszubilden. Das Membranmaterial muss in der Lage
sein, zwischen 0,1 Gew.-% und 200 Gew.-% Wasser aufzunehmen. Die
Polymermaterialien, aus denen die semipermeable Membran hergestellt
sein kann, variiert abhängig
von den Pumpgeschwindigkeiten und den Konfigurationserfordernissen
der Vorrichtung und umfassen, sind aber nicht darauf beschränkt, plastisierte
Zellulosematerialien, verstärktes
Polymethylmethacrylat wie beispielsweise Hydroxyethylmethacrylat
(HEMA) und elastomere Materialien, wie beispielsweise Polyurethan
und Polyamide, Polyether-Polyamid-Copolymere, thermoplastische Copolyester
und dergleichen.
-
Das
Membranmaterial 30 schließt das Flüssigkeitsaufnahmeende 60 gegen
die zweite Kammer 40, die das osmotische Agens enthält, ab.
-
Das
osmotische Agens oder die osmotische Maschine kann, beispielsweise,
ein nicht volatiles wasserlösliches
Osmoagens enthalten, ein Osmopolymer, das nach Kontakt mit Wasser
schwillt, oder eine Mischung beider sein. Osmotische Agenzien, wie
beispielsweise NaCl mit geeigneten Tablettierungsmitteln (Schmiermittel
und Binder) und Viskositätsmodifizierenden
Mitteln, wie beispielsweise Natriumcarboxymethylzellulose oder Natriumpolyacrylat, sind
bevorzugte wasserschwellbare Agenzien. Andere osmotische Agenzien,
die als wasserschwellbare Agenzien nützlich sind, umfassen Osmopolymere und
Osmoagenzien und sind, beispielsweise, in US-Patent 5,413,572 beschrieben.
Die Formulierung des wasserschwellbaren Agens kann ein Schlamm, eine
Tablette, ein gegossenes oder extrudiertes Material oder eine andere
in der Technik bekannte Form sein. Eine Flüssigkeit oder ein Gelzusatz
oder ein Füllmittel
kann zu der Kammer 40 hinzugegeben werden, um Luft aus
den Räumen
um die osmotische Maschine herum auszuschließen.
-
Fluid
strömt
durch das Membranmaterial 30 aus einem Äußeren der Kapsel 12 und
in die zweite Kammer 40, während das Membranmaterial 30 die Zusammensetzungen
in der Kapsel daran hindert, aus der Kapsel herauszutreten.
-
Wie
aus 1 ersichtlich, ist die erste Kammer 50,
die das nützliche
Agens enthält,
von der zweiten Kammer 40, die das osmotische Agens enthält, durch
ein Trennmittel wie beispielsweise einen beweglichen Kolben 54 getrennt.
Der bewegliche Kolben 54 ist ein im Wesentlichen zylindrisches
Teil, das so konfiguriert ist, dass es innerhalb des Innendurchmessers
der Kapsel 12 dichtend passt und entlang einer Längsachse
innerhalb der Kapsel verschiebbar ist. Der Kolben 54 liefert
eine impermeable Barriere zwischen dem nützlichen Agens, das in der ersten
Kammer 50 enthalten ist, und dem osmotischen Agens, das
in der zweiten Kammer 40 enthalten ist. Die Materialien,
aus denen der Kolben hergestellt ist, sind bevorzugterweise elastomere
Materialien, die impermeabel sind und umfassen, sind aber nicht
darauf beschränkt,
Polypropylen, Gummi, wie beispielsweise EPDM, Silikongummi, Butylgummi und
dergleichen, Perfluor-Elastomere, wie beispielsweise Kalrez® und
Chemrez®,
Fluorkohlenwasserstoffe, wie beispielsweise Viton®, und
thermoplastische Elastomere, wie beispielsweise plastiziertes Polyvinylchlorid,
Polyurethane, Santopren®, C-Flex® TPE,
ein Styrol-Ethylen-Butylen-Styrol-Copolymer (Consolidated Polymer
Technologies, Inc.), und dergleichen.
-
Wie
aus den 2 und 3 ersichtlich, umfasst
die Kapsel 12 eine glatte, im Allgemeinen zylindrische
Form mit einem hohlen Inneren. Die Kapsel 12 wird mit einem
Membranrückhaltemittel
versehen, das einen Rückhalteflansch 20 aufweist,
der entlang einem äußeren Umfang
des Flüssigkeitsaufnahmeendes 60 angeordnet
ist und eine Öffnung 62 umfasst,
um den Durchtritt von Fluid in die Kapsel zu erlauben. Der membranrückhaltende
Flansch 20 kann eine flache, abgerundete oder konturierte
Oberfläche
auf seiner äußeren Seite
aufweisen. Der Rückhalteflansch 20 des
Membranrückhaltemittels
sollte lang genug sein, um das Membranmaterial unter dem vollen
osmotischen Druck zurückzuhalten,
wobei die Öffnung 62 die
exponierte Oberfläche
des Membranmaterials maximieren muss. Die Kapsel 12 umfasst auch
eine oder eine Vielzahl von nach innen vorstehenden ringförmigen Rippen
oder Leisten 14, die eine Abdichtung zwischen der inneren
Oberfläche der
Kapsel 12 und der äußeren Oberfläche des
Membranmaterials 30 bereitstellt und verhindert, dass Fluid
um das Membranmaterial herum leckt. Die Rippen oder Leisten 14 sind
auch so ausgeformt, dass sie in die äußere Oberfläche des Membranmaterials 30 eingreifen
und verhindern, dass sich das Membranmaterial 30 in einer
lateralen Richtung zu dem Ende für
die Abgabe des nützlichen
Agens bewegt. In dieser Hinsicht ist der Durchmesser des Membranmaterials
30 im Wesentlichen gleich dem inneren Durchmesser der Kapsel 12.
Darüber
hinaus ist der Durchmesser des Membranmaterials 30 größer als
der Innendurchmesser der Rippen oder Leisten 14. Die Kapsel
kann mit zwischen 1 bis 8 Rippen oder Leisten versehen sein, ist
aber bevorzugterweise mit 1 bis 4 Rippen oder Leisten versehen.
Eine jegliche Bezugnahme auf das Wort Rippen soll eine einzelne Rippe
ebenso wie eine Vielzahl von Rippen umfassen. Eine jegliche Bezugnahme
auf das Wort Leiste oder Leisten soll eine Bezugnahme auf das Wort
Rippe oder Rippen darstellen und umgekehrt.
-
Obwohl 2 den
Rückhalteflansch 20 so darstellt,
dass er einstückig
mit der Kapsel 12 ausgebildet ist, wird verstanden werden,
dass der Rückhalteflansch
alternativ ein getrenntes Element sein kann, das an der Kapsel angebracht
ist. Beispielsweise kann der Membranrückhaltemittelflansch 20 geschweißt, gepresst,
geschraubt oder in ähnlicher Weise
an dem Ende der Kapsel 12 befestigt sein.
-
Die Öffnung 62 ist
ausreichend klein, dass das Membranmaterial 30 die Öffnung nicht
unter hohen Betriebsdrücken,
wie beispielsweise etwa 5000 psi, verbiegen und daraus austreten
kann.
-
Das
Membranmaterial 30, wie in 4 und 5 ersichtlich,
umfasst einen im Wesentlichen glatten zylindrischen Körper. Wie
aus den 4 und 5 ersichtlich,
fehlt es dem Membranmaterial 30 an irgendwelchen Vorsprüngen, Rippen
oder Ausbauchungen. Das Membranmaterial 30 ist somit einfacher
herzustellen als bekannte Membranstopfen. Das Membranmaterial 30 kann
hergestellt werden durch Gießen,
Kalandrieren oder Extrudieren, und dann maschinellem Bearbeiten
(beispielsweise Abstanzen, Stanzen oder anderweitig in Form Schneiden),
um dadurch eine Membran mit einer besseren Konsistenz verglichen
mit den spritzgegossenen Membranmaterialien bekannter Systeme zu
erhalten. Das Membranmaterial 30 kann aus irgendeinem geeigneten
biokompatiblen Membranmaterial hergestellt sein.
-
Wie
aus 10 ersichtlich, umfassen die nach innen vorspringenden
Leisten 14 eine geneigte Wand 16 und eine vertikale
Wand 18. Die Leisten 14 erstrecken sich über eine
Strecke von der inneren Wand 22 der Kapsel 12 um
etwa den gesamten Umfang der Innenwand. Die Höhe h der vertikalen Wand ist
bevorzugterweise etwa 0,002'' bis etwa 0,020''. Zusätzlich wird die geneigte Wand 16 in
einem Winkel α zu
der Innenwand 22 bereitgestellt. Der Winkel der geneigten
Wand 16 kann so ausgewählt
sein, dass er irgendein geeigneter Winkel ist, der erlaubt, dass
das Membranmaterial 30 leicht über die Leisten 14 eingeführt wird.
Die vertikale Wand 18 der Leisten 14 verhindert,
dass sich das Membranmaterial 30 seitlich zu dem Ende für die Abgabe
des nützlichen Agens
hin bewegt. Bei der Anwendung wirken die Leisten 14 und
der Membranrückhaltemittelflansch zusammen,
um eine jegliche seitliche Bewegung des Membranmaterials 30 zu
beschränken.
-
Obwohl 10 keinen
Zwischenraum zwischen dem Membranmaterial 30 und den Leisten 14 zeigt,
ist es im Umfang der vorliegenden Erfindung, dass Lücken dazwischen
und zwischen der Innenwand 22 der Kapsel 12 und
dem Membranmaterial 30 existieren können.
-
Die 6 und 7 zeigen
einen Abschnitt einer zweiten bevorzugten Ausführungsform eines osmotischen
Abgabesystems 150. Bei dieser Ausführungsform umfasst das Membranmaterialrückhaltemittel
eine perforierte Scheibe 120. Die perforierte Scheibe 120 umfasst
eine Vielzahl von Öffnungen 122,
die erlauben, dass Fluid dadurch und nachfolgend durch das Membranmaterial 30 und
in das Innere der Kapsel hindurchtritt. Wie auch aus 6 ersichtlich,
wirkt die perforierte Scheibe 120 zusammen mit den Leisten 114,
um die seitliche Bewegung des Membranmaterials 30 innerhalb
der Kapsel 112 zu beschränken. Die Leisten 114 funktionieren
somit in der gleichen Art und Weise wie die Leiste 14 der
ersten Ausführungsform.
Bei dieser Ausführungsform
ist die perforierte Scheibe 120 durch Schweißen, Drücken, Schrauben
oder dergleichen an dem Flüssigkeitsaufnahmeende
der Kapsel 12 angebracht.
-
Die 8 und 9 stellen
einen Abschnitt einer dritten bevorzugten Ausführungsform einer osmotischen
Abgabevorrichtung 250 dar. Bei dieser Ausführungsform
ist ein Sieb oder Gitter 220 mit einer Vielzahl von Öffnungen 222 an
dem Flüssigkeitsaufnahmeende 60 (siehe 2)
der Kapsel 212 angebracht. Wie in der früheren Ausführungsform
kann das Sieb oder das Gitter an dem Flüssigkeitsaufnahmeende 60 der
Kapsel 212 angeschweißt,
angepresst, angeschraubt oder anderweitig befestigt sein (siehe 12).
Das Sieb oder das Gitter 220 kann an der Kapsel 212 entweder
vor oder nach dem Einführen
des Membranmaterials 230 befestigt werden. Obwohl ein Sieb
oder Gitter 220 dargestellt worden ist, können auch
andere Strukturen, die den Durchtritt von Wasser erlauben und verhindern,
dass das Membranmaterial 230 ausgestoßen wird, verwendet werden.
-
Wie
auch aus 8 ersichtlich, wird die Kapsel 212 mit
einer Vielzahl von nach innen vorstehenden, sich in Umfangsrichtung
erstreckenden Dichtrippen oder Dichtleisten 214 versehen,
die einen geringeren Innendurchmesser aufweisen als der innere Durchmesser
der Kapsel 212. Die Leisten 214 umfassen geneigte
Wände 16 und
vertikale Wände 18 (siehe 10).
Die geneigten Wände 16 erlauben das
leichte Einführen
des Membranmaterials 230 in die Kapsel 212, während die
vertikalen Wände 18 die transversale
Bewegung des Membranmaterials 30 in die Richtung des Endes 70 für die Abgabe
des nützlichen
Agens verhindern (siehe 1).
-
11 zeigt
einen Abschnitt einer vierten bevorzugten Ausführungsform eines osmotischen Abgabesystems 350.
Bei dieser Ausführungsform umfasst
das Flüssigkeitsaufnahmeende 160 das Membranmaterialrückhaltemittel 120 und
eine Fritte oder eine Struktur aus gesintertem Metallpulver 320. Die
Fritte 320 umfasst eine Vielzahl von Kapillaren mit Durchmessern
zwischen etwa 0,5 und 10 μm,
die erlauben, dass ein Fluid dadurch und nachfolgend durch das Membranmaterial 30 in
das Innere der Kapsel hindurchtritt. In 11 ist
das Membranmaterial 30 ausreichend lang, um wenigstens
eine Rippe oder Leiste 314 zu umfassen. Wie auch aus 11 ersichtlich,
wirkt die Fritte 320 mit den Leisten 314 zusammen,
um die seitliche Bewegung des Membranmaterials 30 innerhalb
der Kapsel 112 zu beschränken. Die Leisten 314 fungieren
somit in der gleichen Art und Weise wie die Leisten 14 der
ersten Ausführungsform.
Bei dieser Ausführungsform
ist die Fritte 320 an das Membranmaterialrückhaltemittel 120 der Kapsel 112 durch
Schweißen,
Pressen, Schrauben oder dergleichen befestigt.
-
12 zeigt
einen Abschnitt einer fünften bevorzugten
Ausführungsform
eines osmotischen Abgabesystems 350. Diese Ausführungsform
ist ähnlich
zu der in 11 gezeigten Ausführungsform mit
der Ausnahme, dass das Membranmaterial 30 zwischen der
ersten Rippe oder Leiste 314 und dem Membranmaterialrückhaltemittel 120 angeordnet
ist. Die Bewegung des Membranmaterials 30 ist innerhalb
der Kapsel 112 sowohl durch die Leiste 114 als auch
durch das Membranmaterialrückhaltemittel 120 beschränkt.
-
Das
Membranmaterial kann hergestellt werden durch Gießen, Kalandrieren
oder Extrudieren. Gießen
umfasst das Gießen
des Membranmaterials auf eine flache Oberfläche. Kalandrieren umfasst das Ausbilden
eines Membranmaterialblattes durch Pressen oder Rollen. Extrusion
umfasst das Schieben des Membranmaterials durch eine Düsenform,
um eine Stabform auszubilden. Wenn das Blatt oder der Stab hergestellt
ist, wird die Stopfen- oder Scheibenform durch Schneiden oder maschinelles
Bearbeiten des Blattes oder des Stabes hergestellt. Das Schneiden oder
maschinelle Bearbeiten kann beispielsweise durch Abstanzen oder
Stanzen der Form erreicht werden.
-
Die
Vorrichtungen der Erfindung sind nützlich bei der Abgabe einer
großen
Vielzahl von aktiven Agenzien. Diese Agenzien umfassen, sind aber
nicht darauf beschränkt,
pharmakologisch aktive Peptide und Proteine, Gene und Genprodukte,
andere Gentherapieagenzien und andere kleine Moleküle. Die Polypeptide
können
umfassen, sind aber nicht darauf beschränkt, Wachstumshormon, Somatotropin-Analoga,
Somatomedin-C, Gonadotropin-freisetzendes Hormon, Follikel-stimulierendes
Hormon, luteinisierendes Hormon, LHRH, LHRH-Analoga wie beispielsweise
Leuprolid, Nafarelin und Goserelin, LHRH-Agonisten und -Antagonisten,
Wachstumshormon-Freisetzungsfaktor, Calcitonin, Colchicin, Gonadotropine
wie beispielsweise Choriongonadotropin, Oxytoxin, Octreotid, Somatotropin
plus eine Aminosäure,
Vasopressin, adrenocorticotropes Hormon, epidermalen Wachstumsfaktor,
Prolactin, Somatostatin, Somatotropin plus ein Protein, Cosyntropin,
Lypressin, Polypeptide wie beispielsweise Thyrotropin-freisetzendes
Hormon, Schilddrüsenstimulierendes
Hormon, Sekretin, Pankreozymin, Enkephalin, Glukagon, endokrine
Agenzien, die intern sekretiert und vermittels des Blutstroms verteilt
werden, und dergleichen. Weitere Faktoren, die abgegeben werden
können,
umfassen α1-Antitrypsin,
Faktor VIII, Faktor IX und andere Gerinnungsfaktoren, Insulin und
andere Peptidhormone, Nebennierenrinden-stimulierendes Hormon, Schilddrüsen-stimulierendes Hormon
und andere Hirnanhangsdrüsenhormone, Interferon
(beispielsweise α, β, γ und ω), Erythropoietin,
Wachstumsfaktoren wie beispielsweise GCSF, GMCSF, insulinähnlicher
Wachstumsfaktor 1, Gewebeplasminogen-Aktivator, CD4, dDAVP, Interleukin-1-Rezeptorantagonisten,
Tumornekrosefaktor, Pankreasenzyme, Lactase, Zytokine, Interleukin-1-Rezeptorantagonisten,
Interleukin-2, Tumornekrosefaktorrezeptor, Tumorsuppressorproteine,
cytotoxische Protein und rekombinante Antikörper und Antikörperfragmente,
und dergleichen.
-
Die
obigen Agenzien sind nützlich
für die
Behandlung einer Vielzahl von Zuständen, einschließlich, aber
nicht darauf beschränkt,
Hämophilie
und anderer Bluterkrankungen, Wachstumsstörungen, Diabetes, Leukämie, Hepatitis,
Nierenversagen, HIV-Infektion, Erbkrankheiten wie beispielsweise Cerbrosidase-Mangel
und Adenosin-Desaminasemangel, Bluthochdruck, septischer Schock,
Autoimmunerkrankungen, wie beispielsweise Multiple Sklerose, Basedow-Krankheit,
systemischer Lupus erytematosus, rheumatoide Arthritis, Schock und Schwindsucht,
zystische Fibrose, Laktose-Intoleranz, Chronsche Erkrankung, entzündliche
Darmerkrankung, Gastrointestinal- und andere Krebserkrankungen.
-
Die
aktiven oder nützlichen
Agentien können wasserfrei
sein oder wässrige
Lösungen,
Suspension oder Komplexe mit pharmazeutisch akzeptablen Vehikeln
oder Trägern,
so dass eine fließfähige Formulierung
hergestellt wird, die über
längere
Zeitspannen auf dem Regal oder unter Kühlung ebenso wie in einem implantierten
Abgabesystem gelagert werden kann. Die Formulierungen können pharmazeutisch akzeptable
Träger
und zusätzliche
inerte Bestandteile umfassen. Die aktiven Agenzien können in
vielen Formen vorliegen, wie beispielsweise als ungeladene Moleküle, Bestandteile
von Molekülkomplexen oder
pharmakologisch akzeptable Salze. Es können auch einfache Derivate
der Agenzien (wie beispielsweise Prodrugs, Ether, Ester, Amide,
etc.) verwendet werden, die leicht durch den pH des Körpers, Enzyme,
etc. hydrolysiert werden.
-
Es
wird verstanden, dass mehr als ein aktives Agens in die Formulierung
des aktiven Agens in eine Vorrichtung dieser Erfindung eingebaut
werden kann und dass die Verwendung des Begriffes „Agens" in keiner Weise
die Verwendung von zwei oder mehreren derartigen Agenzien ausschließt. Die Abgabevorrichtungen
der Erfindung finden, beispielsweise, Anwendung beim Menschen oder
anderen Tieren. Die Anwendungsumgebung ist eine Flüssigumgebung
und kann eine jegliche subkutane Position oder Körperkavität, wie beispielsweise das Peritoneum
oder den Uterus umfassen. Die letztendliche Abgabe kann systemisch
oder gezielt sein und kann oder kann nicht die systemische Abgabe
des nützlichen
Agens sein. Es können
einem Lebewesen eine einzelne Abgabevorrichtung oder mehrere Abgabevorrichtungen
während
eines Therapieprogrammes verabreicht werden. Die Vorrichtungen sind
so konstruiert, dass sie über
eine zuvor bestimmte Verabreichungszeitspanne implantiert bleiben.
Wenn die Vorrichtungen nicht nach der Verabreichung entfernt werden,
können
sie konstruiert sein, dass sie dem maximalen osmotischen Druck des
wasserschwellbaren Agens widerstehen, oder sie können mit einer Umgehungsleitung
konstruiert sein, um den innerhalb der Vorrichtung erzeugten Druck
abzubauen.
-
Die
Vorrichtungen der vorliegenden Erfindung werden bevorzugterweise
vor der Verwendung sterilisiert, insbesondere wenn eine derartige
Verwendung die Implantation ist. Dies kann erreicht werden durch
getrenntes Sterilisieren eines jeden Bestandteiles, z. B. durch
Gammabestrahlung, Dampfsterilisation oder Sterilfiltration, dann
aseptisches Zusammenbauen des letztendlichen Systems. Alternativ
können
die Vorrichtungen zusammengebaut und dann letztendlich unter Verwendung
eines geeigneten Verfahrens sterilisiert werden.
-
Der
Zusammenbau der osmotischen Abgabevorrichtung wird unten unter Bezugnahme
auf die Ausführungsformen
von 1–3 beschrieben werden.
Es sollte jedoch verstanden werden, dass die Ausführungsformen
von 6–9 und 11 und 12 in ähnlicher
Weise zusammengebaut werden können.
-
Gemäß einer
bevorzugten Ausführungsform wird
die Kapsel zusammengebaut, während
der Membranrückhalteflansch 20 an
der Kapsel befestigt ist. Das Membranmaterial 30 wird bevorzugterweise von
dem Ende 70 der Kapsel 12 für die Abgabe des nützlichen
Agens eingeführt.
Das Membranmaterial 30 wird dann durch die Länge der
Kapsel 12 in Richtung auf das Flüssigkeitsaufnahmeende der Kapsel geschoben,
bis es an ein Membranmaterialrückhaltemittel 20 anstößt. Das
Membranmaterial 30 kann dann, beispielsweise, durch komprimiertes
Gas eingeführt
werden. Zusätzlich,
wie aus 1 ersichtlich, kann dann, nachdem
das Membranmaterial 30 vollständig eingeführt worden ist, die osmotische
Maschine oder das osmotische Agens in die Kammer 40 von
dem Ende 70 für
die Abgabe des nützlichen Agens
eingeführt
werden. Wenn die osmotische Maschine eingeführt worden ist, dann kann der
Kolben 54 in die Kapsel eingeführt werden. Nach Einführen des
Kolbens 54 kann das nützliche
Agens in das Reservoir 50 für das nützliche Agens eingeführt werden. Schließlich wird
der Austrittsdurchgang oder Diffusionsdämpfer in das Ende 70 für die Abgabe
des nützlichen
Agens eingeführt.
-
Alternativ
kann das Membranrückhaltemittel 20 an
der Kapsel angebracht werden, nachdem eines oder mehrere der Elemente
Membranmaterial 30, osmotische Maschine 43, Kolben 54 oder
nützliches Agens
in die Kapsel 12 eingeführt
worden ist/sind.
-
Wenn
ein Sieb, ein Gitter oder eine Fritte in der Öffnung 62 vorhanden
ist, kann ein derartiges Sieb, Gitter oder Fritte an der Kapsel 12 bevor
oder nachdem das Membranmaterial 30 in der Kapsel 12 angeordnet
ist, angebracht werden.
-
Wenn
einmal alle Bestandteile des osmotischen Abgabesystems 10 zusammengebaut
worden sind, kann das Ende 70 für die Abgabe des nützlichen
Agens in bekannter Art und Weise verschlossen werden, beispielsweise
indem eine Kappe mit einem Abgabedurchgang 72 bereitgestellt
wird. Beispielsweise kann das Ende für die Abgabe des nützlichen Agens
in der Art und Weise verschlossen werden, wie in dem gemeinsam besessenen
und übertragenen
US-Patent 5,728,396, das an Peery et al. erteilt worden ist, beschrieben.
-
Die
vorliegende Erfindung stellt somit eine konsistentere und vorhersagbarere
Abgabegeschwindigkeit eines nützlichen
Agens bereit, indem die Verwendung von gegossenen, kalandrierten
oder extrudierten Membranmaterialien erlaubt wird, die maschinell
bearbeitet (d. h. abgestanzt, gestanzt oder anderweitig in Form
geschnitten) werden, bei denen die Permeabilität der Membranmaterialien verglichen
mit der Teil-zu-Teil-Homogenität
von spritzgegossenen Stopfen homogener ist, da sie auf einer in
höchstem
Maße kontrollierten
Extrusions- oder Maschinenbearbeitungsstraße hergestellt werden.
-
Gemäß weiteren
Ausführungsformen
der vorliegenden Erfindung kann das Abgabesystem verschiedene Formen
einnehmen, beispielsweise kann der Kolben durch ein flexibles Teil,
wie beispielsweise ein Diaphragma, eine Trennwand, ein Polster,
ein flaches Blatt, ein Spheroid oder eine steife Metalllegierung
ersetzt und kann aus einer Anzahl anderer Materialien hergestellt
sein. Weiterhin kann die osmotische Vorrichtung ohne den Kolben
funktionieren, indem sie einfach eine Schnittstelle zwischen dem
osmotischen Agens/Fluidzusatz und dem nützlichen Agens aufweist oder
indem sie das osmotische Agens in dem nützlichen Agens enthaltend aufweist. Zusätzlich kann
die Kapsel der vorliegenden Erfindung mit einer entlang ihrer Kanten
abgerundeteren Form versehen werden, um das Einführen der Kapsel in den Patienten
einfacher zu gestalten.