DE60208825T2 - Reagenzloses vollblut-blutzuckermessgerät - Google Patents

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    • G01N21/35Investigating relative effect of material at wavelengths characteristic of specific elements or molecules, e.g. atomic absorption spectrometry using infrared light

Description

  • Hintergrund der Erfindung
  • Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft allgemein die Bestimmung von Analytkonzentrationen in Materialproben.
  • Beschreibung des Standes der Technik
  • Millionen von Diabetikern nehmen sich Proben von Körperfluiden ab, beispielsweise Blut, und zwar täglich, um den Pegel von Glukose in ihrem Blut zu untersuchen. Diese Vorgehensweise wird als Selbstüberwachung bezeichnet, und wird normalerweise unter Verwendung eines von mehreren Glukosemonitoren auf Grundlage eines Reagenz durchgeführt. Diese Monitore messen die Glukosekonzentration durch Beobachtung eines bestimmten Aspekts einer chemischen Reaktion zwischen einem Reagenz und der Glukose in der Fluidprobe. Das Reagenz ist eine chemische Zusammensetzung, von der bekannt ist, dass sie mit Glukose auf vorhersehbare Art und Weise reagiert, was es dem Monitor ermöglicht, die Konzentration der Glukose in der Probe zu bestimmen. So kann beispielsweise der Monitor so ausgebildet sein, dass er eine Spannung oder einen Strom misst, die bzw. der durch die Reaktion zwischen der Glukose und dem Reagenz hervorgerufen wird. Ein kleiner Teststreifen wird häufig dazu verwendet, das Reagenz zu haltern, und die Reaktion zwischen der Glukose und dem Reagenz zu ermöglichen. Ein kleiner Teststreifen wird häufig dazu verwendet, das Reagenz zu haltern, und die Reaktion zwischen der Glukose und dem Reagenz zu fördern. Monitore auf Grundlage von Reagenzien und Teststreifen weisen jedoch verschiedene Probleme auf, und haben ein begrenztes Leistungsvermögen.
  • Probleme und Kosten in Bezug auf Reagenzien treten während der Herstellung, dem Transport, der Aufbewahrung, und der Verwendung der Teststreifen auf, die ein Reagenz enthalten. Kostenaufwändige und aufwändige Qualitätskontrollstrategien müssen bei den Teststreifen-Herstellungsprozessen eingesetzt werden, um sicherzustellen, dass die Teststreifen schließlich ordnungsgemäß arbeiten. So muss beispielsweise ein für das Herstellungslos spezifischer Code festgelegt werden, durch einen Versuch des Bluts oder einen entsprechenden Versuch, bevor die Streifen für den Verkauf an den Verbraucher freigegeben werden können. Die Diabetiker, welche die Monitore auf Reagenzgrundlage einsetzen, müssen häufig diesen Kalibriercode in den Monitor eingeben, um sicherzustellen, dass der Monitor exakt die Konzentration an Glukose in einer Probe erfasst, die sich auf dem Streifen befindet. Natürlich führt die Anforderung zu Fehlern beim Ablesen und Eingaben des Kalibriercodes, was dazu führen kann, dass der Monitor gefährlich ungenaue Ablesungen der Glukosekonzentration vornimmt.
  • Monitorteststreifen auf Reagenzgrundlage benötigen darüber hinaus eine spezielle Verpackung während des Transports und der Aufbewahrung, um eine Wasseranlagerung bei dem Reagenz zu verhindern. Eine zu frühe Wasseranlagerung beeinflusst die Art und Weise, auf welche das Reagenz mit Glukose reagiert, und kann fehlerhafte Messwerte erzeugen. Sobald die Teststreifen verschickt wurden, müssen sie von dem Verkäufer aufbewahrt werden, und auch von dem Verbraucher innerhalb eines kontrollierten Aufbewahrungstemperaturbereichs. Leider können die zahlreichen Benutz häufig nicht diesen vorgeschriebenen Vorgehensweisen folgen. Wenn Teststreifen und ihre Reagenzien nicht ordnungsgemäß gehandhabt und aufbewahrt werden, können fehlerhafte Monitormesswerte auftreten. Selbst wenn alle erforderlichen Bearbeitungs-, Verpackungs-, und Aufbewahrungsanforderungen erfüllt werden, verschlechtern sich die Reagenzien auf den Teststreifen im Verlauf der Zeit, sodass die Teststreifen eine begrenzte Aufbewahrungsdauer aufweisen. Alle diese Faktoren haben Verbraucher dazu geführt, auf Reagenzien beruhende Monitore und Teststreifen als teuer und mühsam anzusehen. Tatsächlich wären Teststreifen aufgrund von Reagenzien noch teurer, wenn sie so ausgebildet wären, dass sie einfacher und ausfallsicher sind.
  • Die Leistung von Glukosemonitoren auf Grundlage von Reagenzien ist in Bezug auf eine Anzahl von Gründen beschränkt, welche die Reagenzien betreffen. Wie voranstehend erläutert, wird die genaue Zeit derartiger Monitore durch das Empfindlichkeitsverhalten des Reagenz beeinflusst, und daher verringert jede Beeinträchtigung bei den strengen Vorgehensweisen, die die Herstellung, die Verpackung, die Aufbewahrung, und die Verwendung betreffen, die Genauigkeit des Monitors. Die Zeit in welcher die Reaktion zwischen der Glukose und dem Reagenz erfolgt, wird durch die Menge an Reagenz auf dem Streifen beschränkt. Daher ist auch die Zeit zur Messung der Glukosekonzentration in der Probe eingeschränkt. Die Verlässlichkeit des Monitorausgangswertes für die auf einem Reagenz basierende Blutglukose kann daher nur dadurch erhöht werden, dass mehr Fluidproben abgenommen werden, und zusätzliche Messungen durchgeführt werden. Dies ist unerwünscht, da es die Anzahl schmerzhafter Fluidabnahmen verdoppelt oder verdreifacht. Gleichzeitig ist die Überwachungsleistung auf Grundlage von Reagenzien arbeitender Monitore dadurch eingeschränkt, dass die Reaktionsrate die Geschwindigkeit begrenzt, mit welcher eine einzelne Messung erhalten werden kann. Diese Reaktionszeit wird von vielen Benutzern als zu lang angesehen.
  • Das Dokument US-A-6 119 026 beschreibt eine Bestrahlungseinrichtung zur Untersuchung eines Analyts in einer Probe.
  • Allgemein sind Monitore auf Grundlage eines Reagenz für zahlreiche Anwender zu kompliziert, und weisen eine begrenzte Leistung auf. Darüber hinaus erfordern derartige Monitore, dass Benutzer mehrmals pro Tag Fluidproben unter Verwendung scharfer Lanzen abziehen, die sorgfältig entsorgt werden müssen.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die Erfindung ist so ausgebildet, wie dies in der beigefügten Gruppe der Patentansprüche angegeben ist. Bei einer Ausführungsform ist die vorliegende Erfindung eine ohne Reagenz arbeitendes, Vollblut-Analytsystem, das in der Nähe des Patienten angeordnet werden kann. Das Vollblutsystem weist eine Quelle auf, die einen Strahl mit einer Strahlung aussenden kann, die ein Spektralband aufweist, sowie einen Detektor in einem optischen Weg des Strahls. Das Vollblutsystem weist weiterhin ein Gehäuse auf, das dazu ausgebildet ist, die Quelle und den Detektor aufzunehmen. Das Vollblutsystem weist weiterhin ein Probenelement auf, das in dem optischen Weg des Strahls angeordnet ist. Das Probenelement weist eine Probenquelle und eine Probenquellenwand auf, welche nicht den Durchgang des Strahls der Strahlung in dem Spektralband verhindern.
  • Bei einer anderen Ausführungsform weist die vorliegende Erfindung ein ohne Reagenz arbeitendes Analyterfassungssystem auf. Das Vollblutsystem weist ein Strahlungserzeugungssystem auf, welches eine Strahlungszelle und einen Filter aufweist, die zusammen elektromagnetische Strahlung in zumindest einem Spektralband zwischen etwa 4,2 μm und etwa 12,2 μm erzeugen. Das Vollblutsystem weist weiterhin einen optischen Detektor auf, der in dem optischen Weg des Spektralbands der Strahlung angeordnet ist, und auf das Spektralband der Strahlung reagiert, sodass er ein Signal erzeugt. Das Vollblutsystem weist weiterhin einen Signalprozessor, auf, der das Signal empfängt und verarbeitet. Der Signalprozessor erzeugt ebenfalls ein Ausgangssignal. Das Vollblutsystem weist weiterhin eine Anzeige und einen Probenextraktor auf. Ein tragbares Gehäuse ist so ausgebildet, dass es zumindest entweder das Strahlungserzeugungssystem, den optischen Detektor, den Signalprozessor, und den Probenextraktor aufnimmt. Das Gehäuse ist dazu ausgebildet, ein Probenelement aufzunehmen, das zumindest einen optisch durchlässigen Abschnitt aufweist.
  • Bei noch einer anderen Ausführungsform ist bei der vorliegenden Erfindung ein ohne Reagenz arbeitendes Vollblut-Analytdetektorsystem vorgesehen. Das Vollblutsystem weist eine Quelle auf, einen optischen Detektor, und ein Probenelement. Die Quelle ist dazu ausgebildet, elektromagnetische Strahlung auszusenden. Der optische Detektor ist auf einem optischen Weg der Strahlung angeordnet. Das Probenelement befindet sich in dem optischen Weg der Strahlung. Das Vollblut-System führt eine optische Untersuchung einer Probe aus Vollblut durch, um zumindest eine Eigenschaft des Vollblutes zu erfassen.
  • Bei einer anderen Ausführungsform weist ein ohne Reagenz arbeitendes Vollblut-Analyterfassungssystem zum Untersuchen einer Probe von Vollblut ein optisches Kalibriersystem und ein optisches Untersuchungssystem auf. Das optische Kalibriersystem ist dazu ausgebildet, das Vollblutsystem für den Zeitpunkt zu kalibrieren, an welchem das optische Untersuchungssystem die Vollblutprobe untersucht.
  • Bei noch einer anderen Ausführungsform wird ein Verfahren zur Durchführung der Erfassung eines Vollblutanalyts zur Verfügung gestellt. Ein ohne Reagenz arbeitendes Vollblut-Analyterfassungssystem, das in der Nähe eines Patienten vorgesehen werden kann, weist ein optisches Kalibriersystem auf, ein optisches Untersuchungssystem, und eine Probenquelle. Ein wesentlicher Anteil der Probenzelle wird mit einer Probe gefüllt. Es wird eine erste Kalibriermessung der Probenzelle durchgeführt. Es wird eine analytische Untersuchung einer Probe durchgeführt, die Vollblut in der Probenzelle aufweist.
  • Gemäß einer anderen Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren für einen ohne Reagenz arbeitenden Vollblut-Nachweis. Eine Quelle, ein Detektor in einem optischen Weg der Quelle, ein tragbares Gehäuse das zum Aufnehmen der Quelle und des Detektors ausgebildet ist, und ein Probenelement, welches eine Probenquelle aufweist, sind vorgesehen. Eine Fluidprobe wird von einem Gewebeabschnitt genommen. Eine Öffnung eines Probenelements wird neben der Fluidprobe angeordnet, sodass das Fluid in das Probenelement eingezogen wird. Das Probenelement ist in dem Gehäuse so angeordnet, dass die Probenquelle sich im optischen Weg der Quelle befindet. Ein ausgesandter Strahlungsstrahl, der zumindest ein Spektralband aufweist, wird von der Quelle zur Probenzelle des Probenelements ausgesandt. Ein übertragener Strahlungsstrahl, der die das Probenelement erregende Strahlung aufweist, wird von dem Detektor detektiert.
  • Bei einer anderen Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zum Nachweis eines Vollblut-Analyts, das ohne ein Reagenz arbeitet, und das in der Nähe eines Patienten durchgeführt werden kann. Eine Quelle, die so ausgebildet ist, dass sie elektromagnetische Strahlung aussendet, und ein optischer Detektor, der in einem optischen Weg der Strahlung angeordnet ist, sind vorgesehen. Ein tragbares Gehäuse, das so ausgebildet ist, dass es zumindest teilweise die Quelle aufnimmt, und der optische Detektor und ein Probenelement sind ebenfalls vorgesehen. Das Probenelement ist in dem Gehäuse in dem optischen Weg der Strahlung angeordnet, und enthält eine Vollblutprobe. Ein ausgesandter Strahl elektromagnetischer Strahlung wird von der Quelle ausgesandt. Ein durchgelassener Strahl der Strahlung, der durch die Vollblutprobe durchgegangen ist, wird detektiert, um zumindest eine Eigenschaft der Vollblutprobe zu bewerten.
  • Bei einer anderen Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren für den Betrieb eines ohne Reagenz arbeitenden Vollblut-Nachweissystems, das in der Nähe eines Patienten angeordnet werden kann. Das Nachweissystem weist ein optisches Kalibriersystem und ein optisches Untersuchungssystem auf. Ein Probenelement, das einen Kalibrierabschnitt aufweist, und einen Untersuchungsabschnitt, in welchem sich eine Vollblutprobe befindet, wird in das Vollblut-Analysesystem eingebracht. Ein erster Strahl elektromagnetischer Strahlung wird durch den Untersuchungsabschnitt des Probenelements übertragen, um eine optische Eigenschaft der Probe aus Vollblut und des Probenelements zu bestimmen.
  • Bei einer anderen Ausführungsform weist ein automatisches, ohne Reagenz arbeitendes, Vollblut-Untersuchungssystem eine Quelle auf, einen optischen Detektor, eine Probenabziehvorrichtung, eine Probenzelle, und einen Signalprozessor. Die Quelle kann Strahlung erzeugen, die zumindest eine Wellenlänge elektromagnetischer Strahlung enthält. Der optische Detektor ist in dem optischen Weg der Strahlung angeordnet. Der optische Detektor reagiert auf die Strahlung dadurch, dass er zumindest ein Signal erzeugt. Die Probenabziehvorrichtung ist so ausgebildet, dass sie eine Fluidprobe von einem Gewebeabschnitt entnimmt. Die Probenquelle ist in dem optischen Weg der Strahlung angeordnet, und so ausgebildet, dass sie die Fluidprobe aufnimmt. Der Signalprozessor verarbeitet das Signal. Das Untersuchungssystem ist so ausgelegt, dass es die Fluidprobe abzieht, die Fluidprobe empfängt, um die Strahlung zu erzeugen, die Strahlung zu detektieren, und das Signal zu verarbeiten, ohne irgendwelche Beeinflussung durch den Patienten.
  • Gemäß einer anderen Ausführungsform wird ein Verfahren zur Herstellung eines Probenelements mit einem Probenelement-Ausbildungsmaterial zur Verfügung gestellt. Eine Formkammer wird zur Verfügung gestellt, die einen ersten Formeinsatz aufnimmt, sowie einen zweiten Formeinsatz. Der erste Formeinsatz ist im Wesentlichen eben ausgebildet, und weist eine erste Formeinsatz-Längsachse auf. Der zweite Formeinsatz weist eine zweite Formeinsatz-Längsachse auf. Es wird ein Ausformzustand in der Formkammer ausgewählt. Der erste Formeinsatz wird in der Formkammer angeordnet. Der zweite Formeinsatz wird in der Formkammer so angeordnet, dass die zweite Formeinsatz-Längsachse einen Winkel zur ersten Formeinsatz-Längsachse aufweist. Das Probenelementausformmaterial fließt in die Formkammer. Der erste Formeinsatz und der zweite Formeinsatz werden von der Formkammer abgenommen.
  • Bei einer anderen Ausführungsform weist ein Probenelement einen durchstechbaren Abschnitt auf, eine Probenzelle, einen Probenzuführkanal, und eine Probenabziehvorrichtung. Die Probenzelle wird durch ein erstes Fenster und ein zweites Fenster festgelegt. Der Probenzuführkanal erstreckt sich zwischen der Probenzelle und dem durchstechbaren Abschnitt.
  • Bei einer anderen Ausführungsform weist ein Probenelement eine Öffnung und eine erste Probenzellenwand auf. Die erste Probenzellenwand weist eine erste, innere Seite und eine erste, äußere Seite auf. Eine Probenzelle wird zumindest teilweise durch die erste Probenzellenwand festgelegt. Ein Probenzuführkanal erstreckt sich zwischen der Öffnung und der Probenzelle.
  • Bei einer anderen Ausführungsform weist ein Probenelement-Handhabungssystem zumindest zwei Probenelemente auf, einen Abschnitt für ein benutztes Probenelement, und einen Abschnitt für ein unbenutztes Probenelement. Der Abschnitt für ein benutztes Probenelement ist mit dem Abschnitt für unbenutztes Probenelement verbunden. Vor der Anwendung des Probenelement-Handhabungssystems ist jedes der Probenelemente in dem Abschnitt für ein unbenutztes Probenelement aufgenommen. Das Probenelement-Handhabungssystem überträgt die Probenelemente von dem Abschnitt für ein unbenutztes Probenelement zu dem Abschnitt für ein benutztes Probenelement.
  • Bei einer anderen Ausführungsform wird ein Verfahren zum Füllen eines Probenelements mit einer Probe zur Verfügung gestellt. Eine Probenelement-Handhabungsvorrichtung, die zumindest zwei Probenelemente aufweist, ist vorgesehen. Die Probenelement-Handhabungsvorrichtung weist einen Abschnitt für ein unbenutztes Probenelement und einen Abschnitt für ein benutztes Probenelement auf, der mit dem Abschnitt für das unbenutzte Probenelement verbunden ist. Ein erstes Probenelement wird von dem unbenutzten Abschnitt zu einem Ort zur Aufnahme einer Probe befördert. Es wird eine Probe abgenommen, so dass sie zumindest teilweise das Probenelement füllt. Das erste Probenelement wird von dem Ort der Aufnahme der Probe zu dem Abschnitt für das benutzte Probenelement befördert. Die Probenelement-Handhabungsvorrichtung ist so ausgebildet, dass sie in ein Vollblutsystem einfügbar ist, so dass das gefüllte Probenelement einer Energiequelle zur Verfügung gestellt wird.
  • Bei einer anderen Ausführungsform weist eine Probenelementkartusche ein erstes Probenelement auf, ein zweites Probenelement, das abnehmbar an dem ersten Probenelement angebracht ist, und eine Probenelement-Handhabungsvorrichtung. Die Probenelement-Handhabungsvorrichtung weist einen Abschnitt für ein aufbewahrtes Probenelement auf, einen Abschnitt für ein verabreichtes Probenelement, und eine Probenelement-Vorstellvorrichtung. Die Probenelement-Vorstellvorrichtung überträgt das erste Probenelement von dem Abschnitt für das aufbewahrte Probenelement zu dem Abschnitt für das verabreichte Probenelement. Die Probenelement-Vorstellvorrichtung transportiert das zweite Probenelement von dem Abschnitt für das aufbewahrte Probenelement zu dem Abschnitt für das verabreichte Probenelement. Das erste Probenelement ist so ausgebildet, dass es von dem zweiten Probenelement getrennt werden kann, nachdem es an den Abschnitt für das verabreichte Probenelement übertragen wurde.
  • Bei einer anderen Ausführungsform weist ein Probenelement einen Kalibrierabschnitt und einen Probenabschnitt auf.
  • Bei einer anderen Ausführungsform wird ein Verfahren zur Handhabung eines Probenelements zur Verfügung gestellt. Es wird ein Probenelement zur Verfügung gestellt, das einen Kalibrierabschnitt und einen Probenabschnitt aufweist. Zumindest ein Abschnitt des Probenabschnitts ist mit einer Probe gefüllt. Das Probenelement wird in ein Vollblut-Untersuchungssystem eingeführt. Es wird eine optische Untersuchung bei zumindest entweder dem Probenabschnitt oder dem Kalibrierabschnitt durchgeführt. Das Probenelement wird von dem Vollblut-Untersuchungssystem entfernt.
  • Bei einer anderen Ausführungsform wird eine Probenelementanordnung zum Sammeln einer Probe von einer Schnittwunde in einem Gliedmaß eines Benutzers zur Verfügung gestellt. Die Probenelementanordnung weist ein Probenelement auf, das mit einer Probenzelle, einer Öffnung, und einem Probenzufuhrkanal versehen ist. Der Probenzufuhrkanal sorgt für eine Fluidverbindung zwischen der Öffnung und der Probenzelle. Die Probenelementanordnung weist weiterhin eine Probenabzugsvorrichtung mit einer einzigen Bewegung auf. Eine einzige Bewegung der Probenzellenanordnung erzeugt die Schnittwunde in dem Gliedmaß, und ordnet weiterhin die Öffnung an der Schnittwunde an, so dass die Probe in das Probenelement eingezogen werden kann.
  • Kurzbeschreibung der Zeichnungen
  • 1 ist eine schematische Ansicht eines nicht-invasiven optischen Nachweissystems.
  • 2 ist eine Perspektivansicht einer Fensteranordnung zum Einsatz bei dem nicht-invasiven Nachweissystem.
  • 3 ist eine schematische Ansicht in Explosionsdarstellung einer alternativen Fensteranordnung zum Einsatz bei dem nicht-invasiven Nachweissystem.
  • 4 ist eine Aufsicht auf die Fensteranordnung, die an ein Kühlsystem angeschlossen ist.
  • 5 ist eine Aufsicht auf die Fensteranordnung, die mit einem Kältevorratsbehälter verbunden ist.
  • 6 ist eine weggeschnittene Ansicht eines Kühlkörpers zum Einsatz bei dem nicht-invasiven Nachweissystem.
  • 6A ist eine weggeschnittene Perspektivansicht eines unteren Abschnitts des nicht-invasiven Nachweissystems von 1.
  • 7 ist eine schematische Ansicht eines Steuersystems zum Einsatz bei dem nicht-invasiven optischen Nachweissystem.
  • 8 zeigt eine erste Vorgehensweise zur Bestimmung eines interessierenden Analyts.
  • 9 zeigt eine zweite Vorgehensweise zur Bestimmung der Konzentration eines interessierenden Analyts.
  • 10 zeigt eine dritte Vorgehensweise zur Bestimmung der Konzentration eines interessierenden Analyts.
  • 11 zeigt eine vierte Vorgehensweise zur Bestimmung der Konzentration eines interessierenden Analyts.
  • 12 zeigt eine fünfte Vorgehensweise zur Bestimmung der Konzentration eines interessierenden Analyts.
  • 13 ist eine schematische Ansicht eines ohne Reagenz arbeitenden Vollblut-Nachweissystems.
  • 14 ist eine Perspektivansicht einer Ausführungsform einer Küvette zum Einsatz bei dem ohne Reagenz arbeitenden Vollblut-Nachweissystem.
  • 15 ist eine Aufsicht auf eine andere Ausführungsform einer Küvette zum Einsatz bei dem ohne Reagenz arbeitenden Vollblut-Nachweissystem.
  • 16 ist eine Aufsicht der in 15 gezeigten Küvette im auseinander gebauten Zustand.
  • 16A ist eine Perspektivansicht in Explosionsdarstellung der Küvette von 15.
  • 17 ist eine Seitenansicht der Küvette von 15.
  • 18 ist eine schematische Ansicht eines ohne Reagenz arbeitenden Vollblut-Nachweissystems, das eine Verbindungsöffnung zum Anschluss des Systems an andere Vorrichtungen oder Netzwerke aufweist.
  • 18A ist eine schematische Ansicht eines ohne Reagenz arbeitenden Vollblut-Nachweissystems, das ein nicht-invasives Untersystem und ein Vollblut-Untersystem aufweist.
  • 19 ist eine schematische Ansicht eines Filterrades, das bei einigen Ausführungsformen des Vollblutsystems von 13 vorhanden ist.
  • 20A ist eine Aufsicht auf eine andere Ausführungsform einer Vollblut-Streifenküvette.
  • 20B ist eine Seitenansicht der Vollblut-Streifenküvette von 20A.
  • 20C ist eine Ansicht in Explosionsdarstellung der Ausführungsform der Vollblut-Streifenküvette von 20A.
  • 21 ist ein Flussdiagramm zur Erläuterung eines Verfahrens zur Erzielung einer anderen Ausführungsform einer Vollblut-Streifenküvette.
  • 22 ist eine schematische Darstellung einer Küvetten-Handhabungsvorrichtung zum Verpacken von Vollblut-Streifenküvetten, die entsprechend dem Prozess von 21 hergestellt wurden, für das System von 13.
  • 23A ist eine schematische Darstellung einer Vollblut-Streifenküvette, die eine Art einer Flussanreicherungsvorrichtung aufweist.
  • 23B ist eine schematische Darstellung einer Vollblut-Streifenküvette, die eine andere Art einer Flussanreicherungsvorrichtung aufweist.
  • 24A ist eine Seitenansicht einer Vollblut-Streifenküvette mit einer anderen Art einer Vollblutanreicherungsvorrichtung.
  • 24B ist eine Querschnittsansicht der Vollblut-Streifenküvette von 24A, die den Aufbau einer Art einer Flussanreicherungsvorrichtung zeigt.
  • 25 ist eine schematische Darstellung einer anderen Ausführungsform eines ohne Reagenz arbeitenden Vollblut-Nachweissystems.
  • 26 ist eine schematische Darstellung einer anderen Ausführungsform eines ohne Reagenz arbeitenden Vollblut-Nachweissystems.
  • 27 ist eine schematische Darstellung einer Küvette, die zum Kalibrieren ausgebildet ist.
  • 28 ist eine Aufsicht auf eine Ausführungsform einer Küvette, die eine mit ihr vereinigte Lanze aufweist.
  • 28A ist eine Aufsicht auf eine andere Ausführungsform einer Küvette, die eine mit ihr vereinigte Lanze aufweist.
  • 29 ist eine Aufsicht auf eine andere Ausführungsform einer Küvette, die eine mit ihr vereinigte Lanze aufweist.
  • 30 ist ein Diagramm zur Darstellung der Abhängigkeit der Messgenauigkeit des Vollblut-Analytnachweissystems von der Messzeit.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORMEN
  • Obwohl bestimmte, bevorzugte Ausführungsformen und Beispiele nachstehend beschrieben werden, wissen Fachleute auf diesem Gebiet, dass sich die Erfindung über die speziellen, dargestellten Ausführungsformen hinaus auf andere alternative Ausführungsformen und/oder Verwendungen der Erfindung und offensichtliche Modifikationen und Äquivalente von dieser erstreckt. Daher soll der Umfang der Erfindung, die hier beschrieben wird, nicht auf die speziell geschilderten Ausführungsformen beschränkt sein, die nachstehend geschildert werden.
  • I. ÜBERSICHT VON ANALYT-NACHWEISSYSTEMEN
  • Nachstehend werden Analyt-Nachweissysteme beschrieben, einschließlich eines nicht-invasiven Systems, das ausführlich im nachfolgenden Teil A beschrieben wird, und eines Vollblut-Systems, das ausführlich im nachstehenden Teil B beschrieben wird. Weiterhin werden verschiedene Verfahren beschrieben, einschließlich Verfahren zum Nachweis der Konzentration eines Analyts in einer Materialprobe. Das nicht-invasive System bzw. Verfahren und das Vollblut-System bzw. Verfahren stehen in einer solchen Beziehung, dass sie beide eine optische Messung einsetzen können. Der hier verwendete Begriff "optisch", wie er in Bezug auf Messeinrichtungen und Messverfahren verwendet wird, wird mit seiner üblichen Bedeutung verwendet, und betrifft, ohne Einschränkung, die Feststellung des Vorhandenseins oder des Konzentrats eines Analyts in einer Materialprobe, ohne dass es erforderlich ist, dass eine chemische Reaktion stattfindet. Wie dies nachstehend genauer erläutert wird, können die beiden Vorgehensweisen unabhängig voneinander arbeiten, um eine optische Untersuchung einer Materialprobe durchzuführen. Die beiden Vorgehensweisen können auch in einer Einrichtung vereinigt sein, oder es können die beiden Vorgehensweisen zusammen eingesetzt werden, um unterschiedliche Schritte eines Verfahrens durchzuführen.
  • Bei einer Ausführungsform werden die beiden Vorgehensweisen vereinigt, um die Kalibrierung einer Einrichtung durchzuführen, beispielsweise einer Einrichtung, die eine nicht-invasive Vorgehensweise einsetzt. Bei einer anderen Ausführungsform führt eine vorteilhafte Kombination der beiden Vorgehensweisen eine invasive Messung durch, um eine höhere Genauigkeit zu erzielen, und eine Vollblutmessung, um Beeinträchtigungen eines Patienten zu minimieren. So kann beispielsweise die Vollbluttechnik genauer sein als die nicht-invasive Technik, zu bestimmten Zeiten eines Tages, beispielsweise zu bestimmten Zeiten, nachdem eine Mahlzeit eingenommen wurde, oder nachdem ein Medikament verabreicht wurde.
  • Allerdings wird darauf hingewiesen, dass jede der geschilderten Vorrichtungen entsprechend jedem geeignetem Nachweisverfahren eingesetzt werden kann, und dass jedes geschilderte Verfahren im Betrieb jeder geeigneten Vorrichtung verwendet werden kann. Weiterhin sind die geschilderten Vorrichtungen und Verfahren bei vielen verschiedenen Situationen oder Betriebsarten einsetzbar, einschließlich, jedoch nicht hierauf beschränkt, nicht-invasiven, intermittierenden oder durchgehenden Messungen, subkutanen Implantierungen, tragbaren Nachweissystemen, oder irgendeiner Kombination aus diesen.
  • Jedes Verfahren, das hier beschrieben und erläutert wird, ist nicht auf die exakte Abfolge der Vorgänge beschränkt, die geschildert werden, oder ist notwendigerweise auf das Vornehmen aller geschilderten Vorgänge beschränkt. Andere Abfolgen von Tätigkeiten oder Ereignissen, oder weniger als sämtliche Ereignisse, oder das gleichzeitige Auftreten von Ereignissen, können bei der Umsetzung der betreffenden Verfahren eingesetzt werden.
  • A. NICHT-INVASIVES SYSTEM
  • 1. MONITORAUSBILDUNG
  • 1 zeigt ein nicht-invasives optisches Nachweissystem (nachstehend als "nicht-invasives System" bezeichnet) 10 in einer momentan bevorzugten Ausbildung. Das dargestellte, nicht-invasive System 10 ist besonders geeignet dazu, nicht-invasiv die Konzentration eines Analyts in einer Materialprobe S nachzuweisen, durch Überwachung der Infrarotenergie, die von der Probe ausgesandt wird, wie dies nachstehend genauer erläutert wird.
  • Der hier verwendete Begriff "nicht-invasiv" ist ein weiter Begriff, und wird mit seiner üblichen Bedeutung verwendet, und betrifft, ohne Einschränkung, Analyt-Nachweisvorrichtungen und -verfahren, welche die Konzentration eines Analyts in in-vivo Gewebeproben oder Körperflüssigkeiten bestimmen können. Allerdings wird darauf hingewiesen, dass das hier geschilderte, nicht-invasive System 10 nicht auf den nicht-invasiven Einsatz beschränkt ist, da das nicht-invasive System 10 dazu eingesetzt werden kann, eine in-vitro-Fluidprobe oder Gewebeprobe zu untersuchen, die entweder invasiv oder nicht-invasiv erhalten wurde. Der hier verwendete Begriff "invasiv" ist ein weiter Begriff, und wird mit seiner üblichen Bedeutung verwendet, und betrifft, ohne Einschränkung, Analyt-Nachweisverfahren, welche das Abnehmen von Fluidproben durch die Haut umfassen. Der hier verwendete Begriff "Materialprobe" ist ein weiter Begriff, und wird mit seiner üblichen Bedeutung verwendet, und betrifft, ohne Einschränkung, jedes Sammeln von Material, das zur Untersuchung durch das nicht-invasive System 10 geeignet ist. So kann beispielsweise die Materialprobe S eine Gewebeprobe sein, beispielsweise vom Vorderarm eines Menschen, der an das nicht-invasive System 10 anliegend angeordnet ist. Die Materialprobe S kann auch ein Volumen eines Körperfluids sein, beispielsweise Vollblut, ein oder mehrere Blutbestandteile, Fluid aus Zwischenräumen oder zwischen Zellen, das invasiv erhalten wird, oder Speichel oder Urin, die nicht-invasiv erhalten werden, oder jede Ansammlung organischen oder anorganischen Materials. Der hier verwendete Begriff "Analyt" ist ein weiter Begriff, und wird in seiner üblichen Bedeutung verwendet, und betrifft, ohne Einschränkung, jede chemische Substanz, deren Vorhandensein oder Konzentration in der Materialprobe S durch das nicht-invasive System 10 festgestellt werden soll. So umfassen beispielsweise die Analyte, die von dem nicht-invasiven System 10 nachgewiesen werden können, wobei dies keine Einschränkung darstellt, Glucose, Ethanol, Insulin, Wasser, Kohlendioxid, Sauerstoff im Blut, Cholesterol, Bilirubin, Ketone, Fettsäuren, Lipoproteine, Albumin, Harnsäure, Creatinin, weiße Blutkörperchen, rote Blutkörperchen, Hämoglobin, oxidiertes Hämoglobin, Carboxyhämoglobin, organische Moleküle, anorganische Moleküle, Arzneimittel, Cytochrom, verschiedene Proteine und Chromophore, Mikroverkalkungen, Elektrolyte, Natrium, Kalium, Chlorid, Bicarbonat, und Hormone.
  • Das nicht-invasive System 10 weist vorzugsweise eine Fensteranordnung 12 auf, obwohl bei einigen Ausführungsformen die Fensteranordnung 12 wegelassen werden kann. Eine Funktion der Fensteranordnung 12 besteht darin, zu ermöglichen, dass Infrarotenergie E von der Probe S in das nicht-invasive System 10 hineingelangt, wenn sie gegen eine obere Oberfläche 12a der Fensteranordnung 12 angeordnet wird. Die Fensteranordnung 12 weist eine Heizvorrichtungsschicht (vgl. die nachstehenden Erläuterungen) auf, die dazu eingesetzt wird, die Materialprobe S zu erwärmen, und das Aussenden von Infrarotenergie von dieser zu stimulieren. Ein Kühlsystem 14, das vorzugsweise eine thermoelektrische Vorrichtung des Peltier-Typs aufweist, ist in Wärmeleitungsbeziehung zur Fensteranordnung 12 vorgesehen, so dass die Temperatur der Fensteranordnung 12 und der Materialprobe S entsprechend einem Nachweisverfahren eingestellt werden kann, das nachstehend genauer erläutert wird. Das Kühlsystem 14 weist eine kalte Oberfläche 14a auf, die in Wärmeleitungsbeziehung zu einem Kältevorratsbehälter 16 und der Fensteranordnung 12 steht, und eine warme Oberfläche 14b, die in Wärmeleitungsbeziehung zu einem Kühlkörper 18 steht.
  • Wenn die Infrarotenergie E in das nicht-invasive System 10 hineingelangt, geht sie zunächst durch die Fensteranordnung 12 hindurch, dann durch einen optischen Mischer 20, und dann durch einen Kollimator 22. Der optische Mischer 20 weist vorzugsweise einen Lichtleiter auf, der stark reflektierende, innere Oberflächen aufweist, welche die Richtungswirkung der Infrarotenergie E statistisch verteilen, wenn sie dort hindurchgeht, und an den Mischerwänden reflektiert wird. Der Kollimator 22 weist ebenfalls einen Lichtleiter auf, der stark reflektierende Innenwände aufweist, jedoch divergieren die Wände im Verlauf vom Mischer 20 weg. Die divergierenden Wände führen dazu, dass die Infrarotenergie ausgerichtet wird, in ihrem Verlauf zum breiteren Ende des Kollimators 22 hin, infolge des Einfallwinkels der Infrarotenergie bei ihrer Reflexion gegen die Kollimatorwände.
  • Von dem Kollimator 22 gelangt die Infrarotenergie E durch ein Array aus Filtern 24, die jeweils nur den Durchgang einer ausgewählten Wellenlänge oder eines Wellenlängenbandes gestatten. Diese Wellenlängen bzw. Bänder sind so ausgewählt, dass sie die Absorptionseffekte des interessierenden Analyts bei dem Nachweisverfahren, das nachstehend genauer erläutert wird, verstärken oder isolieren. Jedes Filter 24 steht vorzugsweise in optischer Verbindung mit einem Konzentrator 26 und einem Infrarotdetektor 28. Die Konzentratoren 26 weisen stark reflektierende, konvergierende Innenwände auf, welche die Infrarotenergie konzentrieren, wenn sie sich zu den Detektoren 28 hin ausbreitet, wodurch die Dichte der Energie erhöht wird, die auf die Detektoren 28 einfällt.
  • Die Detektoren 28 stehen in elektrischer Verbindung mit einem Steuersystem 30, das elektrische Signale von den Detektoren 28 empfängt, und die Konzentration des Analyts in der Probe S berechnet. Das Steuersystem 30 steht weiterhin in elektrischer Verbindung mit dem Fenster 12 und dem Kühlsystem 14, um die Temperatur des Fensters 12 und/oder des Kühlsystems 14 zu übertragen, und die Zufuhr elektrischer Energie zum Fenster 12 und dem Kühlsystem 14 zu steuern.
  • a. Fensteranordnung
  • Eine bevorzugte Ausbildung der Fensteranordnung 12 ist in Perspektivdarstellung in 2 gesehen von unten dargestellt. Die Fensteranordnung 12 weist im Wesentlichen eine Hauptschicht 32 auf, die aus einem Material besteht, das stark durchlässig für Infrarotstrahlung ist, und eine Heizvorrichtungsschicht 34, die an der Unterseite der Hauptschicht 32 befestigt ist. Die Hauptschicht 32 besteht vorzugsweise aus Diamant, am bevorzugtesten aus mittels chemischer Dampfablagerung ("CVD") abgelagertem Diamantmaterial, mit einer bevorzugten Dicke von etwa 0,25 mm. Bei anderen Ausführungsformen können alternative Materialien, die stark durchlässig für Infrarotstrahlung sind, beispielsweise Silizium oder Germanium, zur Ausbildung der Hauptschicht 32 verwendet werden.
  • Die Heizvorrichtungsschicht 34 weist vorzugsweise Sammelschienen 36 auf, die an entgegengesetzten Enden eines Arrays aus Heizvorrichtungselementen 38 angeordnet sind. Die Sammelschienen 36 stehen in elektrischer Verbindung mit den Elementen 38, so dass nach Anschluss der Sammelschienen 36 an eine geeignete Stromversorgungsquelle (nicht gezeigt) ein Strom durch die Elemente 38 hindurchgeleitet werden kann, um Wärme in der Fensteranordnung 12 zu erzeugen. Die Heizvorrichtungsschicht 34 kann weiterhin einen oder mehrere Temperatursensoren aufweisen, beispielsweise Thermistoren oder Widerstandstemperaturvorrichtungen (RTDs), zur Messung der Temperatur der Fensteranordnung 12 und zur Bereitstellung einer Temperaturrückkopplung zum Steuersystem 30 (siehe 1).
  • Wie ebenfalls aus 2 hervorgeht, weist die Heizvorrichtungsschicht 34 vorzugsweise eine erste Haftschicht aus Gold oder Platin auf (nachstehend bezeichnet als die Schicht aus "Gold"), die über einer Legierungsschicht abgelagert ist, die auf die Hauptschicht 32 aufgebracht ist. Die Legierungsschicht besteht aus einem Material, das geeignet zur Ausbildung der Heizvorrichtungsschicht 34 ist, beispielsweise 10/90 Titan/Wolfram, Titan/Platin, Nickel/Chrom, oder einem ähnlichen Material. Die Goldschicht weist vorzugsweise eine Dicke von etwa 4000 Å auf, und die Legierungsschicht weist vorzugsweise eine Dicke im Bereich zwischen etwa 300 Å und etwa 500 Å auf. Die Goldschicht und/oder die Legierungsschicht kann auf der Hauptschicht 32 durch chemische Ablagerung abgelagert werden, einschließlich, jedoch nicht notwendigerweise hierauf beschränkt, Dampfablagerung, Flüssigkeitsablagerung, Plattieren, Laminieren, Guss, Sintern, oder andere Herstellungs- oder Ablagerungsverfahren, die Fachleuten auf diesem Gebiet bekannt sind. Falls gewünscht, kann die Heizvorrichtungsschicht 34 mit einer elektrisch isolierenden Beschichtung abgedeckt sein, die auch die Haftung an der Hauptschicht 32 erhöht. Ein bevorzugtes Beschichtungsmaterial ist Aluminiumoxid. Andere akzeptable Materialien umfassen, sind jedoch nicht hierauf beschränkt, Titandioxid oder Zinkselen.
  • Die Heizvorrichtungsschicht 34 kann eine variable Entfernung zwischen Zentrumslinien benachbarter Heizvorrichtungselemente 38 aufweisen, um eine konstante Leistungsdichte aufrecht zu erhalten, und eine gleichmäßige Temperatur zu fördern, über die gesamte Schicht 34. Wenn eine gleichmäßige Abstandsentfernung eingesetzt wird, beträgt die bevorzugte Entfernung zumindest etwa 50 bis 100 Mikrometer. Obwohl die Heizvorrichtungselemente 38 normalerweise eine bevorzugte Breite von etwa 25 Mikrometer aufweisen, kann ihre Breite auch je nach Erfordernis geändert werden, aus denselben Gründen wie voranstehend angegeben.
  • Alternative Anordnungen, die zum Einsatz als die Heizvorrichtungsschicht 34 geeignet sind, umfassen, sind jedoch nicht hierauf beschränkt, thermoelektrische Heizvorrichtungen, Funkfrequenzheizvorrichtungen (RF-Heizvorrichtungen), Infrarotstrahlungs-Heizvorrichtungen, optische Heizvorrichtungen, Wärmetauscher, Stromwiderstandsheizungsgitter, Drahtbrückenheizungsgitter, oder Laserheizvorrichtungen. Unabhängig davon, welche Art von Heizvorrichtungsschicht eingesetzt wird, wird vorgezogen, dass die Heizvorrichtungsschicht etwa 10% oder weniger der Fensteranordnung 12 verdunkelt.
  • Bei einer momentan bevorzugten Ausführungsform umfasst die Fensteranordnung 12 im Wesentlichen nur die Hauptschicht 32 und die Heizvorrichtungsschicht 34. Bei Anbringung in einem optischen Nachweissystem, wie dem nicht-invasiven System 10, das in 1 gezeigt ist, erleichtert die Fensteranordnung 12 daher einen minimal verdunkelten optischen Weg zwischen einer (vorzugsweise ebenen) oberen Oberfläche 12a der Fensteranordnung 12 und den Infrarotdetektoren 28 des nichtinvasiven Systems 10. Der optische Weg 32 in dem bevorzugten, nicht-invasiven System 10 erstreckt sich nur durch die Hauptschicht 32 und die Heizvorrichtungsschicht 34 der Fensteranordnung 12 (einschließlich irgendwelcher reflexvermindernden, den Brechungsindex anpassenden, elektrisch isolierenden oder schützenden Schichten, die dort aufgebracht oder darin vorgesehen sind), durch den optischen Mischer 20 und den Kollimator 22 und bis zu den Detektoren 28.
  • 3 zeigt eine Seitenansicht in Explosionsdarstellung einer alternativen Ausbildung der Fensteranordnung 12, die anstelle der in 2 gezeigten Konstruktion eingesetzt werden kann. Die in 3 gezeigte Fensteranordnung 12 weist eine stark für Infrarotstrahlung durchlässige, wärmeleitfähige Verteilerschicht 42 auf. Unter der Verteilerschicht 42 befindet sich eine Heizvorrichtungsschicht 44. Eine dünne, elektrisch isolierende Schicht (nicht gezeigt), beispielsweise eine Schicht aus Aluminiumoxid, Titandioxid oder Zinkselenid, kann zwischen der Heizvorrichtungsschicht 44 und der Verteilerschicht 42 angeordnet sein. (Eine Aluminiumoxidschicht erhöht darüber hinaus die Haftung der Heizvorrichtungsschicht 44 an der Verteilerschicht 42). Neben der Heizvorrichtungsschicht 44 befindet sich eine wärmeisolierende und die Impedanz anpassende Schicht 46. Neben der Wärmeisolierschicht 46 befindet sich eine wärmeleitfähige innere Schicht 48. Die Verteilerschicht 42 ist auf ihrer oberen Oberfläche mit einer dünnen Schicht aus einer Schutzbeschichtung 50 abgedeckt. Die untere Oberfläche der inneren Schicht 48 ist mit einer dünnen Beschichtungsschicht 52 bedeckt. Vorzugsweise weisen die Schutzschicht 50 und die Beschichtungsschicht 52 reflexvermindernde Eigenschaften auf.
  • Die Verteilerschicht 42 besteht vorzugsweise aus einem stark für Infrarotstrahlung durchlässigen Material, welches eine hohes Wärmeleitvermögen aufweist, das dazu ausreicht, die Wärmeübertragung von der Heizvorrichtungsschicht 44 gleichmäßig in die Materialprobe S zu erleichtern, wenn diese anliegend an die Fensteranordnung 12 angeordnet wird. Andere wirksame Materialien umfassen, sind jedoch nicht hierauf beschränkt, CVD-Diamant, diamantartigen Kohlenstoff, Galliumarsenid, und andere für Infrarotstrahlung durchlässige Materialien, die ein ausreichend hohes Wärmeleitvermögen aufweisen. Bevorzugte Abmessungen für die Verteilerschicht 42 sind etwa ein Durchmesser von 1 Zoll und eine Dicke von etwa 0,010 Zoll. Wie in 3 gezeigt, weist eine bevorzugte Ausführungsform der Verteilerschicht 42 einen abgefasten Rand auf. Obwohl nicht erforderlich, wird eine Fase von annähernd 45 Grad vorgezogen.
  • Die Schutzschicht 50 soll dazu dienen, die obere Oberfläche der Verteilerschicht 42 gegen Beschädigungen zu schützen. Im Idealfall ist die Schutzschicht stark durchlässig für Infrarotstrahlung, und äußerst beständig gegen mechanische Beschädigungen, beispielsweise Kratzer oder Abrieb. Weiterhin ist vorzuziehen, dass die Schutzschicht 50 und die Beschichtungsschicht 52 ein hohes Wärmeleitvermögen aufweisen, sowie reflexvermindernde und/oder den Brechungsindex anpassende Eigenschaften. Ein geeignetes Material zum Einsatz als die Schutzschicht 50 und die Beschichtungsschicht 52 ist die mehrschichtige Breitband-Reflexverminderungsbeschichtung, die von der Deposition Research Laboratories, Inc. in St. Charles, Missouri hergestellt wird. Diamantartige Kohlenstoffbeschichtungen sind ebenfalls geeignet.
  • Mit Ausnahme der voranstehend angegebenen Unterschiede ist die Heizvorrichtungsschicht 44 im Wesentlichen ebenso wie die Heizvorrichtungsschicht 34 ausgebildet, die in der in 2 gezeigten Fensteranordnung eingesetzt wird. Alternativ kann die Heizvorrichtungsschicht 44 ein dotiertes, für Infrarotstrahlung durchlässiges Material aufweisen, beispielsweise eine dotierte Siliziumschicht, mit Bereichen mit höherem und niedrigerem Widerstand. Die Heizvorrichtungsschicht 44 weist vorzugsweise einen Widerstand von etwa 2 Ohm auf, und weist vorzugsweise eine Dicke von etwa 1500 Å auf. Ein bevorzugtes Material zur Ausbildung der Heizvorrichtungsschicht 44 ist eine Goldlegierung, aber andere akzeptable Materialien umfassen, sind jedoch nicht hierauf beschränkt, Platin, Titan, Wolfram, Kupfer, und Nickel.
  • Die Wärmeisolierschicht 46 verhindert die Ausbreitung von Wärme von dem Heizvorrichtungselement 44, ermöglicht jedoch dem Kühlsystem 14 eine wirksame Kühlung der Materialprobe S (siehe 1). Diese Schicht 46 weist ein Material auf, welches Wärmeisolierungseigenschaften (beispielsweise eine niedrigere Wärmeleitfähigkeit als die Verteilerschicht 42) und Infrarotdurchlasseigenschaften aufweist. Ein bevorzugtes Material ist eine Germanium-Arsen-Selenverbindung der Calcogenidglasgruppe, bekannt als AMTIR-1, hergestellt von Amorphous Materials, Inc. in Garland, Texas. Die dargestellte Ausführungsform weist einen Durchmesser von etwa 0,85 Zoll und eine bevorzugte Dicke im Bereich von etwa 0,005 bis etwa 0,010 Zoll auf. Wenn von der Heizvorrichtungsschicht 44 erzeugte Wärme durch die Verteilerschicht 42 in die Materialprobe S hineingelangt, isoliert die Wärmeisolierschicht 46 diese Wärme.
  • Die innere Schicht 48 besteht aus einem wärmeleitfähigen Material, vorzugsweise kristallinem Silizium, das unter Verwendung eines herkömmlichen Schwebezonen-Kristallwachstumsverfahrens hergestellt wird. Der Zweck der inneren Schicht 48 besteht darin, als kälteleitendes mechanisches Grundmaterial für die gesamte, geschichtete Fensteranordnung zu dienen.
  • Die gesamte optische Durchlässigkeit der Fensteranordnung 12, die in 3 gezeigt ist, beträgt vorzugsweise zumindest 70%. Die Fensteranordnung 12 von 3 wird vorzugsweise durch eine Haltestütze (nicht gezeigt) zusammengehalten und an dem nicht-invasiven System 10 befestigt. Die Stütze besteht vorzugsweise aus einem mit Glas gefüllten Kunststoff, beispielsweise Ultem 2300, hergestellt von General Electric. Ultem 2300 weist ein niedriges Wärmeleitvermögen auf, das eine Wärmeübertragung von der geschichteten Fensteranordnung 12 verhindert.
  • b. Kühlsystem
  • Das Kühlsystem 14 (siehe 1) weist vorzugsweise eine thermoelektrische Vorrichtung des Peltier-Typs auf. Das Anlegen eines elektrischen Stroms an das bevorzugte Kühlsystem 14 führt daher dazu, dass die kalte Oberfläche 14a abgekühlt wird, und die entgegengesetzte, warme Oberfläche 14b erwärmt wird. Das Kühlsystem 14 kühlt die Fensteranordnung 12 infolge der Tatsache, dass die Fensteranordnung 12 in Wärmeleitungsverbindung zur kalten Oberfläche 14a des Kühlsystems 14 steht. Vorzugsweise ist der Kältevorratsbehälter 16 zwischen dem Kühlsystem 14 und der Fensteranordnung 12 angeordnet, und dient zur Wärmeleitung zwischen dem System 14 und der Fensteranordnung 12. Der Kältevorratsbehälter besteht aus einem geeigneten, wärmeleitfähigen Material, vorzugsweise Bronze. Alternativ kann die Fensteranordnung 12 in direktem Kontakt mit der kalten Oberfläche 14a des Kühlsystems 14 angeordnet sein.
  • Bei alternativen Ausführungsformen kann das Kühlsystem 14 einen Wärmetauscher aufweisen, durch welchen ein Kühlmittel wie beispielsweise Luft, Stickstoff oder gekühltes Wasser gepumpt wird, oder einen passiven Leitungskühler, etwa einen Kühlkörper. Als weitere Alternative kann ein Gaskühlmittel wie beispielsweise Stickstoff durch das Innere des nicht-invasiven Systems 10 umgewälzt werden, um die Unterseite der Fensteranordnung 12 (siehe 1) zu berühren, und von dort aus Wärme abzuleiten.
  • 4 ist eine Aufsicht auf eine bevorzugte Ausführungsform der Fensteranordnung 12 (jener Art, die in 2 gezeigt ist) und des Kältevorratsbehälters 16, und 5 ist eine schematische Aufsicht auf eine alternative Ausführungsform, bei welcher die Fensteranordnung 12 direkt das Kühlsystem 14 berührt. Der Kältebehälter 16 bzw. das Kühlsystem 14 berührt vorzugsweise die Unterseite der Fensteranordnung 12 entlang deren entgegengesetzten Rändern, auf beiden Seiten der Heizvorrichtungsschicht 34. Wenn Wärmeleitfähigkeit auf diese Art und Weise zwischen der Fensteranordnung 12 und dem Kühlsystem 14 zur Verfügung gestellt wird, kann die Fensteranordnung je nach Bedürfnis während des Betriebs des nicht-invasiven Systems 10 gekühlt werden. Um ein im Wesentlichen gleichmäßiges oder isothermes Temperaturprofil über der oberen Oberfläche der Fensteranordnung 12 sicherzustellen, kann die Unterteilungsentfernung zwischen Zentrumslinien benachbarter Heizvorrichtungselemente 38 kleiner ausgebildet werden (wodurch die Dichte der Heizvorrichtungselemente 38 erhöht wird), und/oder können die Heizvorrichtungselemente breiter ausgebildet werden, in der Nähe des Berührungsbereiches oder der Berührungsbereiche zwischen der Fensteranordnung 12 und dem Kältevorratsbehälter 16 bzw. dem Kühlsystem 14. Der hier verwendete Begriff "isotherm" ist ein weiter Begriff, und wird mit seiner normalen Bedeutung verwendet, und betrifft, ohne Einschränkung, einen Zustand, bei welchem bei einem vorgegebenen Zeitpunkt die Temperatur der Fensteranordnung 12 oder einer anderen Anordnung im Wesentlichen gleichmäßig über einer Oberfläche ist, die dazu gedacht ist, in Wärmeleitverbindung mit der Materialprobe S angeordnet zu werden. Obwohl die Temperatur der Anordnung oder der Oberfläche sich im Verlauf der Zeit ändern kann, bleibt daher bei jedem Zeitpunkt die Anordnung oder Oberfläche ungeachtet dessen isotherm.
  • Der Kühlkörper 18 zieht Wärme von der warmen Oberfläche 16b des Kühlsystems 16 ab, und stabilisiert die Betriebstemperatur des nicht-invasiven Systems 10. Der bevorzugte Kühlkörper 18 (vgl. 9) weist eine hohle Anordnung auf, die aus Messing oder irgendeinem anderen geeigneten Material besteht, das eine relativ hohe spezifische Wärme und ein hohes Wärmeleitvermögen aufweist. Der Kühlkörper 18 weist eine Leitungsoberfläche 18a auf, die dann, wenn der Kühlkörper 18 in dem nicht-invasiven System 18 angeordnet ist, in Wärmeleitverbindung zur warmen Oberfläche 14b des Kühlsystems 14 steht (siehe 1). Ein Hohlraum 54 ist in dem Kühlkörper 18 vorgesehen, und weist vorzugsweise ein Phasenänderungsmaterial (nicht gezeigt) auf, um die Kapazität des Kühlkörpers 18 zu vergrößern. Ein bevorzugtes Phasenänderungsmaterial ist ein hydriertes Salz, beispielsweise Calciumchloridhexahydrat, erhältlich unter der Bezeichnung TH29 von PCM Thermal Solutions, Inc. in Naperville, Illinois. Alternativ kann der Hohlraum 54 weggelassen werden, um einen Kühlkörper 18 bereitzustellen, der eine einstückige, durchgehende Masse aufweist. Der Kühlkörper 18 weist weiterhin eine Anzahl an Rippen 56 auf, um die Wärmeleitung von dem Kühlkörper 18 zur Umgebungsluft zu erhöhen.
  • Alternativ kann der Kühlkörper 18 einstückig oder vereinigt mit dem optischen Mischer 20 und/oder dem Kollimator 22 als einstückige Masse aus einem starren, wärmeleitfähigen Material wie beispielsweise Messing oder Aluminium ausgebildet sein. Bei einem derartigen Kühlkörper erstrecken sich der Mischer 20 und/oder der Kollimator 22 in Axialrichtung durch den Kühlkörper 18, und legt der Kühlkörper die Innenwände des Mischers 20 und/oder des Kollimators 22 fest. Diese inneren Wände sind beschichtet und/oder poliert, so dass sie ein geeignetes Reflexionsvermögen und keine Absorption im Infrarotlängenwellenbereich aufweisen, wie dies nachstehend genauer erläutert wird. Wenn ein derartiger, vereinigter Kühlkörper/Mischerkollimator verwendet wird, ist es vorzuziehen, den Detektorarray thermisch gegenüber dem Kühlkörper zu isolieren.
  • Es wird darauf hingewiesen, dass jede geeignete Anordnung dazu eingesetzt werden kann, die Materialprobe S zu erwärmen und/oder zu kühlen, statt der Fensteranordnung 12 oder des Kühlsystems 14, die voranstehend geschildert wurden, oder zusätzlich zu diesen, soweit ein ordnungsgemäßes Ausmaß der Erwärmung und/oder Kühlung für die Materialprobe S zur Verfügung gestellt wird. Zusätzlich können andere Energieformen eingesetzt werden, um die Materialprobe S zu erwärmen, beispielsweise, jedoch nicht hierauf beschränkt, Licht, Strahlung, chemisch induzierte Wärme, Reibung und Schwingungen.
  • c. Optik
  • Wie in 1 gezeigt, weist der optische Mischer 20 einen Lichtleiter mit einer Innenoberflächenbeschichtung auf, die stark reflektiert, und minimal Infrarotwellenlängen absorbiert, vorzugsweise eine polierte Goldbeschichtung. Der Leiter selbst kann aus einem anderen, starren Material wie beispielsweise Aluminium oder Edelstahl hergestellt sein, soweit die inneren Oberflächen so beschichtet oder auf andere Art und Weise behandelt wurden, dass sie stark reflektieren. Vorzugsweise weist der optische Mischer 20 einen rechteckigen Querschnitt (orthogonal zur Längsachse A-A des Mischers 20 und des Kollimators 22) auf, obwohl andere Querschnittsformen, beispielsweise andere mehreckige Formen oder kreisförmige oder elliptische Formen, bei alternativen Ausführungsformen verwendet werden können. Die inneren Wände des optischen Mischers 20 verlaufen im Wesentlichen parallel zur Längsachse A-A des Mischers 20 und des Kollimators 22. Die stark reflektierenden und im Wesentlichen parallelen inneren Wände des Mischers 20 maximieren die Anzahl an Ereignissen, bei welchen die Infrarotenergie E zwischen den Wänden des Mischers 20 reflektiert wird, wodurch die Infrarotenergie E gründlich gemischt wird, wenn sie sich durch den Mischer 20 ausbreitet. Bei einer momentan bevorzugten Ausführungsform weist der Mischer 20 eine Länge von etwa 1,2 Zoll bis 2,4 Zoll auf, und einen Querschnitt mit einem Rechteck von etwa 0,4 Zoll mal etwa 0,6 Zoll. Selbstverständlich können andere Abmessungen bei der Konstruktion des Mischers 20 vorgesehen sein.
  • Wie wiederum aus 1 hervorgeht, weist der Kollimator 22 ein Rohr mit einer Innenoberflächenbeschichtung auf, die stark reflektiert, und minimal Infrarotwellenlängen absorbiert, bevorzugt eine polierte Goldbeschichtung. Das Rohr selbst kann aus einem anderen starren Material hergestellt sein, beispielsweise Aluminium, Nickel, oder Edelstahl, soweit die inneren Oberflächen so beschichtet oder auf andere Art und Weise behandelt sind, dass sie stark reflektieren. Vorzugsweise weist der Kollimator 22 einen rechteckigen Querschnitt auf, obwohl andere Querschnittsformen, beispielsweise mehreckige Formen oder kreisförmige, parabelförmige oder elliptische Formen bei alternativen Ausführungsformen vorgesehen werden können. Die Innenwände des Kollimators 22 trennen sich voneinander, im Verlauf vom Mischer 20 aus. Vorzugsweise sind die inneren Wände des Kollimators 22 im Wesentlichen gerade, und bilden einen Winkel von etwa 7 Grad in Bezug auf die Längsachse A-A aus. Der Kollimator 22 richtet die Infrarotenergie E so aus, dass sie sich in einer Richtung ausbreitet, die im Wesentlichen parallel zur Längsachse A-A des Mischers 20 und des Kollimators 22 verläuft, so dass die Infrarotenergie E auf die Oberfläche der Filter 24 in einem Winkel auftrifft, der so nahe an 90 Grad wie möglich liegt.
  • Bei einer momentan bevorzugten Ausführungsform weist der Kollimator eine Länge von etwa 7,5 Zoll auf. An seinem schmalen Ende 22a ist der Querschnitt des Kollimators 22 ein Rechteck von etwa 0,4 Zoll mal 0,6 Zoll. An seinem weiten Ende 22b weist der Kollimator 22 einen rechteckigen Querschnitt von etwa 1,8 Zoll mal 2,6 Zoll auf. Vorzugsweise richtet der Kollimator 22 die Infrarotenergie E auf einen Einfallswinkel (in Bezug auf die Längsachse A-A) von etwa 0–15 Grad aus, bevor die Energie E auf die Filter 24 auftrifft. Selbstverständlich können andere Abmessungen oder Einfallswinkel eingesetzt werden, bei der Konstruktion und dem Betrieb des Kollimators 22.
  • Wie wiederum aus den 1 und 6A hervorgeht, weist jeder Konzentrator 26 eine sich verjüngende Oberfläche auf, die so ausgerichtet ist, dass ihr breites Ende 26a zum Empfang der Infrarotenergie ausgebildet ist, welche das entsprechende Filter 24 verlässt, und ihr schmales Ende 26b neben dem zugehörigen Detektor 28 liegt. Die nach innen weisenden Oberflächen der Konzentratoren 26 weisen eine Innenoberflächenbeschichtung auf, die ein hohes Reflexionsvermögen aufweist, und eine minimale Absorption für Infrarotwellenlängen, beispielsweise eine polierte Goldbeschichtung. Die Konzentratoren 26 selbst können aus einem anderen, starren Material wie beispielsweise Aluminium, Nickel oder Edelstahl hergestellt sein, soweit ihre inneren Oberflächen beschichtet oder auf andere Art und Weise behandelt sind, so dass sie ein hohes Reflexionsvermögen aufweisen.
  • Vorzugsweise weisen die Konzentratoren 26 einen rechteckigen Querschnitt (orthogonal zur Längsachse A-A) auf, obwohl andere Querschnittsformen, wie beispielsweise andere, mehreckige Formen oder kreisförmige, parabelförmige oder elliptische Formen, bei alternativen Ausführungsformen eingesetzt werden können. Die Innenwände der Konzentratoren nähern sich aneinander an, in ihrem Verlauf zum schmalen Ende 26b hin. Vorzugsweise sind die Innenwände der Kollimatoren 26 im Wesentlichen geradlinig, und bilden einen Winkel von etwa 8 Grad in Bezug auf die Längsachse A-A. Eine derartige Konstruktion ist dazu ausgebildet, Infrarotenergie zu konzentrieren, während sie sich durch die Konzentratoren 26 von dem weiten Ende 26a zum schmalen Ende 26b ausbreitet, bevor sie die Detektoren 28 erreicht.
  • Bei einer momentan bevorzugten Ausführungsform weist jeder Konzentrator 26 eine Länge von etwa 1,5 Zoll auf. Am breiten Ende 26a ist der Querschnitt jedes Konzentrators 26 ein Rechteck von etwa 0,6 Zoll mal 0,57 Zoll. Am schmalen Ende 26b weist jeder Konzentrator 26 einen rechteckigen Querschnitt von etwa 0,177 mal 0,177 Zoll auf. Selbstverständlich können andere Abmessungen oder Einfallswinkel bei der Konstruktion der Konzentratoren 26 vorgesehen werden.
  • d. Filter
  • Die Filter 24 sind vorzugsweise Standard-Interferenz-Infrarotfilter, die von Herstellern wie beispielsweise Optical Coating Laboratory, Inc. ("OCLI") aus Santa Rosa, CA. erhalten werden können. Bei der in 1 gezeigten Ausführungsform ist ein Array von 3 × 4 Filtern 24 oberhalb eines Arrays von 3 × 4 Detektoren 28 und Konzentratoren 26 vorgesehen. Bei der vorliegenden Ausführungsform sind die Filter 24 in vier Gruppen dieser Filter angeordnet, welche die gleiche Wellenlängenempfindlichkeit aufweisen. Diese vier Gruppen weisen Bandpasszentrumswellenlängen von 7,15 μm ± 0,03 μm auf, 8,40 μm ± 0,03 μm, 9,48 μm ± 0,04 μm, und 11,10 μm ± 0,04 μm, entsprechend den Wellenlängen, bei welchen Wasser und Glukose elektromagnetische Strahlung absorbieren. Typische Bandbreiten für diese Filter liegen im Bereich von 0,20 μm bis 0,50 μm.
  • Bei einer alternativen Ausführungsform kann der Array der Wellenlängen spezifischen Filter 24 durch ein einziges Fabry-Perot-Interferometer ersetzt werden, welches eine Wellenlängenempfindlichkeit zur Verfügung stellen kann, die sich ändert, wenn eine Probe von Infrarotenergie von der Materialprobe S entnommen wird. Diese Ausführungsform ermöglicht daher die Verwendung nur eines Detektors 28, dessen Ausgangssignal sich in Abhängigkeit von der Wellenlänge in Abhängigkeit von der Zeit ändert. Das Ausgangssignal kann de-multiplext werden, auf Grundlage der Wellenlängenempfindlichkeit, die von dem Fabry-Perot-Interferometer hervorgerufen wird, um ein Mehrfachwellenlängenprofil der Infrarotenergie zur Verfügung zu stellen, die von der Materialprobe S ausgesandt wird. Bei der vorliegenden Ausführungsform kann der optische Mischer 20 weggelassen werden, da nur ein Detektor 28 eingesetzt werden muss.
  • Bei noch anderen Ausführungsformen kann der Array der Filter 24 ein Filterrad aufweisen, welches unterschiedliche Filter mit unterschiedlicher Wellenlängenempfindlichkeit in Bezug auf einen einzigen Detektor 24 dreht. Alternativ kann ein elektronisch abstimmbares Infrarotfilter auf ähnliche Weise wie das voranstehend geschilderte Fabry-Perot-Interferometer vorgesehen sein, um eine Wellenlängenempfindlichkeit zur Verfügung zu stellen, die sich während des Nachweisprozesses ändert. Bei jeder dieser Ausführungsformen kann der optische Mischer 20 weggelassen werden, da nur ein Detektor 28 eingesetzt werden muss.
  • e. Detektoren
  • Die Detektoren 28 können jede Art von Detektor sein, der zur Erfassung von Infrarotenergie geeignet ist, vorzugsweise bei Wellenlängen im mittleren Infrarot. So können beispielsweise die Detektoren 28 Quecksilber-Cadmium-Tellurid-Detektoren (MCT-Detektoren) sein. Ein Detektor wie beispielsweise das Modell PV-9.1 von Fermionics (Simi Valley, Kalifornien) mit einem Vorverstärker PVA481-1 ist akzeptabel. Auch ähnliche Einheiten von anderen Herstellern wie beispielsweise Graseby (Tampa, Florida) können eingesetzt werden. Andere geeignete Bauteile zum Einsatz als Detektoren 28 umfassen pyroelektrische Detektoren, Thermosäulen, Bolometer, Silizium-Mikrobolometer und Bleisalz-Brennebenenarrays.
  • f. Steuersystem
  • 7 zeigt das Steuersystem 30 mit weiteren Einzelheiten, sowie die gegenseitigen Verbindungen zwischen dem Steuersystem und anderen relevanten Abschnitten des nicht-invasiven Systems. Das Steuersystem weist ein Temperatursteuer-Untersystem und ein Datenakquisitions-Untersystem auf.
  • In dem Temperatur-Steueruntersystem stellen Temperatursensoren (beispielsweise RTDs und/oder Thermistoren), die in der Fensteranordnung 12 angeordnet sind, ein Fenstertemperatursignal einem synchronen Analog-Digitalwandlersystem 70 und einem asynchronen Analog-Digitalwandlersystem 72 zur Verfügung. Die A/D-Systeme 70, 72 stellen wiederum ein digitales Fenstertemperatursignal für einen digitalen Signalprozessor (DSP) 74 zur Verfügung. Der Prozessor 74 führt einen Fenstertemperatursteueralgorithmus aus, und bestimmt geeignete Steuereingangsgrößen für die Heizschicht 34 der Fensteranordnung 12 und/oder für das Kühlsystem 14, auf Grundlage der in dem Fenstertemperatursignal enthaltenen Information. Der Prozessor 74 gibt ein oder mehrere digitale Steuersignale an ein Digital-Analogwandlersystem 76 aus, welches wiederum ein oder mehrere analoge Steuersignale für Stromtreiber 78 zur Verfügung stellt. In Reaktion auf das Steuersignal oder die Steuersignale stellen die Stromtreiber 78 die Energie ein, die der Heizschicht 34 und/oder dem Kühlsystem 14 zugeführt wird. Bei einer Ausführungsform stellt der Prozessor 74 ein Steuersignal über ein digitales I/O-Gerät 77 einer mit Impulsbreitenmodulation (PWM) arbeitenden Steuerung 80 zur Verfügung, die ein Signal zur Verfügung stellt, das den Betrieb der Stromtreiber 78 steuert. Alternativ sorgt ein Tiefpassfilter (nicht dargestellt) am Ausgang der PWM-Steuerung für einen kontinuierlichen Betrieb der Stromtreiber 78.
  • Bei einer anderen Ausführungsform können Temperatursensoren beim Kühlsystem 14 angeordnet sein, und in geeigneter Weise an das A/D-System oder die A/D-Systeme und dem Prozessor angeschlossen sein, um eine Regelung auch des Kühlsystems zur Verfügung zu stellen.
  • Bei noch einer anderen Ausführungsform ist ein Detektorkühlsystem 82 in Wärmeleitungsbeziehung zu einem oder mehreren der Detektoren 28 angeordnet. Das Detektorkühlsystem 82 kann irgendeines der voranstehend im Zusammenhang mit dem Kühlsystem 14 erläuterten Geräte aufweisen, und weist vorzugsweise ein thermoelektrisches Gerät des Peltier-Typs auf. Das Temperatursteuer-Untersystem kann auch Temperatursensoren aufweisen, beispielsweise RTDs und/oder Thermistoren, die in dem Detektorkühlsystem 82 oder in dessen Nähe angeordnet sind, sowie elektrische Verbindungen zwischen diesen Sensoren und dem asynchronen A/D-System 72. Die Temperatursensoren des Detektorkühlsystems 82 stellen Detektortemperatursignale für den Prozessor 74 zur Verfügung. Bei einer Ausführungsform arbeitet das Detektorkühlsystem 82 unabhängig von dem Fenstertemperatursteuersystem, und werden die Detektorkühlsystem-Temperatursignale unter Verwendung des asynchronen A/D-Systems 72 abgetastet. Entsprechend dem Temperatursteueralgorithmus bestimmt der Prozessor 74 geeignete Steuereingangsgrößen für das Detektorkühlsystem 82, auf Grundlage der in dem Detektortemperatursignal enthaltenen Information. Der Prozessor 74 gibt digitale Steuersignale an das D/A-System 76 aus, das wiederum analoge Steuersignale für die Stromtreiber 78 zur Verfügung stellt. In Reaktion auf die Steuersignale stellen die Stromtreiber 78 die Energie ein, die dem Detektorkühlsystem 14 zugeführt wird. Bei einer Ausführungsform stellt der Prozessor 74 auch ein Steuersignal durch das digitale I/O-Gerät 77 und die PWM-Steuerung 80 zur Verfügung, um den Betrieb des Detektorkühlsystems 82 durch die Stromtreiber 78 zu steuern. Alternativ sorgt ein Tiefpassfilter (nicht gezeigt) am Ausgang der PWM-Steuerung für einen durchgehenden Betrieb der Stromtreiber 78.
  • In dem Datenakquisitions-Untersystem reagieren die Detektoren 28 auf die auf sie einfallende Infrarotenergie E damit, ein oder mehrere analoge Detektorsignale an einen Vorverstärker 84 weiterzuleiten. Der Vorverstärker 84 verstärkt die Detektorsignale und leitet sie weiter zu dem synchronen A/D-System 70, das die Detektorsignale in digitale Form umwandelt, und sie an den Prozessor 74 weiterleitet. Der Prozessor 74 bestimmt die Konzentrationen des Analyts oder der Analyte, die interessieren, auf Grundlage der Detektorsignale und eines Konzentrationsanalysealgorithmus und/oder eines Phasen/Konzentrationsregressionsmodells, das in einem Speichermodul 88 gespeichert ist. Der Konzentrationsanalysealgorithmus und/oder das Phasen-Konzentrationsregressionsmodell kann entsprechend einem der hier geschilderten Analyseverfahren entwickelt werden. Der Prozessor kann die Konzentrationsergebnisse und/oder andere Information an eine Anzeigesteuerung 86 übertragen, die eine Anzeige (nicht gezeigt) betreibt, beispielsweise eine LCD-Anzeige, um die Information dem Benutzer darzustellen.
  • Ein Überwachungszeitgeber 94 kann dazu eingesetzt werden, um sicherzustellen, dass der Prozessor 74 korrekt arbeitet. Wenn der Überwachungszeitgeber 94 kein Signal von dem Prozessor 74 innerhalb eines festgelegten Zeitraums empfängt, setzt der Überwachungszeitgeber 94 den Prozessor 74 zurück. Das Steuersystem kann auch eine JTAG-Schnittstelle 96 aufweisen, um einen Test des nicht-invasiven Systems 10 zu ermöglichen.
  • Bei einer Ausführungsform ist das synchrone A/D-System 70 als System mit 20 Bits und 14 Kanälen ausgebildet, und ist das asynchrone A/D-System 72 als System mit 16 Bits und 16 Kanälen ausgebildet. Der Vorverstärker kann als Vorverstärker mit 12 Kanälen entsprechend einem Array aus 12 Detektoren 28 ausgebildet sein.
  • Das Steuersystem kann auch einen seriellen Port 90 oder einen anderen, herkömmlichen Datenport aufweisen, um einen Anschluss an einen Personalcomputer 92 zu ermöglichen. Der Personalcomputer kann dazu verwendet werden, den Algorithmus oder die Algorithmen und/oder das oder die Phasen/Konzentrationsregressionsmodelle zu aktualisieren, die in dem Speichermodul 88 gespeichert sind, oder eine Zusammenstellung von Analyt-Konzentrationsdaten von dem nicht-invasiven System herunter zu laden. Eine Echtzeituhr oder eine andere Zeitgebervorrichtung kann für den Prozessor 74 verfügbar sein, um irgendwelche zeitabhängigen Berechnungen durchzuführen, die für einen Benutzer wünschenswert sind.
  • 2. ANALYSENVERFAHREN
  • Der Detektor oder die Detektoren 28 des nicht-invasiven Systems 10 werden dazu verwendet, die Infrarotenergie, die von der Materialprobe S ausgesandt wird, bei verschiedenen, gewünschten Wellenlängen zu erfassen. Bei jeder gemessenen Wellenlänge sendet die Materialprobe S Infrarotenergie mit einer Intensität aus, die sich im Verlauf der Zeit ändert. Die zeitlich variierenden Intensitäten treten hauptsächlich in Reaktion auf den Einsatz der Fensteranordnung 12 (einschließlich deren Heizschicht 34) und des Kühlsystems 14 auf, die einen Wärmegradienten in der Materialprobe S hervorrufen. Der hier verwendete Begriff "Wärmegradient" ist ein weiter Begriff, und wird mit seiner üblichen Bedeutung verwendet, und betrifft, ohne Einschränkung, eine Temperaturdifferenz zwischen unterschiedlichen Orten, beispielsweise unterschiedlichen Tiefen, einer Materialprobe. Wie nachstehend genauer erläutert wird, kann die Konzentration eines interessierenden Analyts (beispielsweise Glukose) in der Materialprobe S mit einer Vorrichtung wie dem nicht-invasiven System 10 bestimmt werden, durch Vergleich der sich zeitlich ändernden Intensitätsprofile der verschiedenen, gemessenen Wellenlängen.
  • Analyseverfahren werden hier im Zusammenhang der Erfassung der Konzentration von Glukose in einer Materialprobe diskutiert, beispielsweise einer Gewebeprobe, die einen großen Anteil an Wasser enthält. Allerdings wird deutlich werden, dass diese Verfahren nicht auf diesen Zusammenhang beschränkt sind, und bei der Erfassung vieler verschiedener Analyte bei vielen verschiedenen Probentypen eingesetzt werden können. Weiterhin wird darauf hingewiesen, dass andere geeignete Analyseverfahren und geeignete Abänderungen der geschilderten Verfahren beim Betrieb eines Analyt-Nachweissystems eingesetzt werden können, beispielsweise bei dem nicht-invasiven System 10.
  • Wie in 3 gezeigt, kann ein erstes Bezugssignal P bei einer ersten Bezugswellenlänge gemessen werden. Das erste Bezugssignal P wird bei einer Wellenlänge gemessen, bei welcher Wasser stark absorbiert (beispielsweise 2,9 μm oder 6,1 μm). Da Wasser bei diesen Wellenlängen Strahlung stark absorbiert, nimmt die Detektorsignalintensität bei diesen Wellenlängen ab. Weiterhin absorbiert bei diesen Wellenlängen Wasser die ausgesandten Photonen, die von tief innerhalb der Probe ausgehen. Die Auswirkung besteht darin, dass ein Signal, das bei diesen Wellenlängen von tief innerhalb der Probe ausgesandt wird, nicht einfach erfasst werden kann. Das erste Bezugssignal P ist daher ein guter Indikator für Wärmegradienteneffekte in der Nähe der Probenoberfläche und kann als ein Oberflächenbezugssignal angesehen werden. Dieses Signal kann kalibriert und normiert werden, in Abwesenheit einer Erwärmung oder Kühlung der Probe, auf einen Basislinienwert von 1. Für eine höhere Genauigkeit kann mehr als eine erste Bezugswellenlänge gemessen werden. So können beispielsweise sowohl 2,9 μm als auch 6,1 μm als erste Bezugswellenlänge ausgewählt werden.
  • Wie ebenfalls aus 8 hervorgeht, kann auch ein zweites Bezugssignal R gemessen werden. Das zweite Signal R kann an einer Wellenlänge gemessen werden, bei welcher Wasser ein sehr geringes Absorptionsvermögen aufweist (beispielsweise bei 3,6 μm oder 4,2 μm). Dieses zweite Bezugssignal R stellt daher der Untersuchungsperson Information in Bezug auf die tieferen Bereiche der Probe zur Verfügung, wogegen das erste Signal P Information in Bezug auf die Probenoberfläche zur Verfügung stellt. Auch dieses Signal kann kalibriert und normiert werden, in Abwesenheit einer Erwärmung oder Kühlung der Probe, auf einen Basislinienwert von 1. Wie bei dem ersten (oder Oberflächen-) Bezugssignal P kann eine höhere Genauigkeit dadurch erhalten werden, dass mehr als ein zweites (tiefes) Bezugssignal R eingesetzt wird.
  • Um die Analytkonzentration zu messen, wird weiterhin ein drittes (Untersuchungs-) Signal Q gemessen. Dieses Signal wird bei einem IR-Absorptionspeak des ausgewählten Analyts gemessen. Die IR-Absorptionspeaks für Glukose liegen im Bereich von etwa 6,5 μm bis 11,0 μm. Auch dieses Detektorsignal kann kalibriert und normiert werden, in Abwesenheit einer Erwärmung oder Kühlung der Materialprobe S, auf einen Basislinienwert von 1. Wie bei den Bezugssignalen P, R kann auch das Untersuchungssignal Q bei mehr als einem Absorptionspeak gemessen werden.
  • Wahlweise oder zusätzlich können Bezugssignale bei Wellenlängen gemessen werden, welche den Analyt-Absorptionspeak einschließen. Dieses Signale können in vorteilhafter Weise bei Bezugswellenlängen überwacht werden, die sich nicht mit den Analyt-Absorptionspeaks überlappen. Weiterhin ist es vorteilhaft, Bezugswellenlängen bei Absorptionspeaks zu messen, welche nicht die Absorptionspeaks anderer möglicher Bestandteile überlappen, die in der Probe vorhanden sind.
  • a. Grundlegender Wärmegradient
  • Wie ebenfalls in 8 gezeigt, sind die Signalintensitäten P, Q, R anfangs bei der normierten Basisliniensignalintensität von 1 dargestellt. Dies gibt selbstverständlich das Basislinien-Strahlungsverhalten einer Versuchsprobe in Abwesenheit einer eingesetzten Erwärmung oder Kühlung wieder. Zu einem Zeitpunkt tC tritt bei der Oberfläche der Probe ein Temperaturereignis auf, das einen Wärmegradienten in der Probe hervorruft. Der Gradient kann durch Erwärmung oder Kühlung der Probenoberfläche hervorgerufen werden. Das in 8 gezeigte Beispiel verwendet eine Kühlung, beispielsweise unter Einsatz eines Kühlereignisses von 10°C. In Reaktion auf das Kühlereignis nehmen die Intensitäten der Detektorsignale P, Q, R im Verlauf der Zeit ab.
  • Da die Kühlung der Probe weder gleichmäßig noch instantan erfolgt, kühlt sich die Oberfläche ab, bevor sich die tieferen Bereiche der Probe abkühlen. Wenn bei jedem der Signale P, Q, R ein Intensitätsabfall erfolgt, bildet sich ein Muster aus. Die Signalintensitäten nehmen wie erwartet ab, jedoch werden, wenn die Signale P, Q, R einen vorgegebenen Amplitudenwert (oder eine Gruppe von Amplitudenwerten: 150, 152, 154, 156, 158) erreichen, bestimmte zeitliche Effekte deutlich. Nachdem das Kühlereignis bei tC aufgetreten ist, nimmt bei dem ersten (Oberflächen-) Bezugssignal P die Amplitude am schnellsten ab, und erreicht zuerst einen Messpunkt 150 zum Zeitpunkt tP. Dies liegt daran, dass das erste Bezugssignal P die Strahlungseigenschaften der Probe in der Nähe der Oberfläche der Probe widerspiegeln. Da sich die Probenoberfläche vor den darunter liegenden Bereichen abkühlt, nimmt bei dem Oberflächenbezugssignal (dem ersten Bezugssignal) P die Intensität zuerst ab.
  • Gleichzeitig wird das zweite Bezugssignal R überwacht. Da das zweite Bezugssignal R den Strahlungseigenschaften tieferer Bereiche der Probe entspricht, die sich nicht so schnell abkühlen wie die Oberfläche (wegen der erforderlichen Zeit, welche die Oberflächenkühlung benötigt, sich in die tieferen Bereiche der Probe auszubreiten), nimmt die Intensität des Signals R nicht bis zu einem Zeitpunkt geringfügig später ab. Daher erreicht das Signal R nicht den Wert 150 bis zu einem späteren Zeitpunkt tR. Anders ausgedrückt, ist eine Zeitverzögerung zwischen der Zeit tP, bei welcher die Amplitude des ersten Bezugssignals P den Messpunkt 150 erreicht, und dem Zeitpunkt tR vorhanden, an welchem das zweite Bezugssignal R den gleichen Messpunkt 150 erreicht. Diese Zeitdifferenz kann als eine Phasendifferenz φ(λ) ausgedrückt werden. Weiterhin kann eine Phasendifferenz zwischen dem Untersuchungssignal Q und einem oder beiden der Bezugssignale P, R gemessen werden.
  • Wenn die Konzentration des Analyts zunimmt, nimmt das Ausmaß der Absorption bei der Untersuchungswellenlänge zu. Hierdurch nimmt die Intensität des Untersuchungssignals Q konzentrationsabhängig ab. Daher erreicht das Untersuchungssignal Q die Intensität 150 bei einem mittleren Zeitpunkt tQ. Je höher die Konzentration des Analyts ist, desto stärker verschiebt sich das Untersuchungssignal Q nach links in 8. Dies führt dazu, dass bei zunehmender Analytkonzentration die Phasendifferenz φ(λ) relativ zum ersten (Oberflächen-) Bezugssignal P abnimmt, und relativ zum zweiten Bezugssignal R (für das tiefe Gewebe) zunimmt. Die Phasendifferenzen φ(λ) stehen in direkter Beziehung zur Analytkonzentration, und können zur exakten Bestimmung der Analytkonzentration eingesetzt werden.
  • Die Phasendifferenz φ(λ) zwischen dem ersten Bezugssignal P (für die Oberfläche) und dem Untersuchungssignal Q ist durch folgende Gleichung gegeben: φ(λ) = |tP – tQ|
  • Die Größe dieser Phasendifferenz nimmt mit zunehmender Analytkonzentration ab.
  • Die Phasendifferenz φ(λ) zwischen dem zweiten Bezugssignal R (für das tiefe Gewebe) und dem Untersuchungssignal Q ist durch folgende Gleichung gegeben:
  • Figure 00450001
  • Die Größe dieser Phasendifferenz nimmt mit zunehmender Analytkonzentration zu.
  • Die Genauigkeit kann dadurch erhöht werden, dass verschiedene Messpunkte, beispielsweise 150, 152, 154, 156 und 158 ausgewählt werden, und die an jedem Messpunkt beobachteten Phasendifferenzen Bemittelt werden. Die Genauigkeit dieses Verfahrens kann dadurch weiterhin erhöht werden, dass die Phasendifferenz oder die Phasendifferenzen kontinuierlich über den gesamten Versuchszeitraum integriert werden. Da beim vorliegenden Beispiel nur ein einziges Temperaturereignis (hier ein Kühlereignis) hervorgerufen wurde, erreicht die Probe eine neue, niedrigere Gleichgewichtstemperatur, und stabilisieren sich die Signale auf einem neuen, konstanten Pegel IF. Selbstverständlich arbeitet das Verfahren ebenso gut mit Wärmegradienten, die durch Erwärmung hervorgerufen werden, oder durch den Einsatz oder die Zufuhr anderer Energieformen, beispielsweise, jedoch nicht hierauf beschränkt, Licht, Strahlung, chemisch hervorgerufene Wärme, Reibung und Schwingungen.
  • Dieses Verfahren ist nicht auf die Bestimmung einer Phasendifferenz beschränkt. Zu jedem vorgegebenen Zeitpunkt (beispielsweise zu einer Zeit tX) kann die Amplitude des Untersuchungssignals Q mit der Amplitude eines der Bezugssignale P, R oder den Amplituden von beiden verglichen werden. Die Amplitudedifferenz kann beobachtet und verarbeitet werden, um die Analytkonzentration zu bestimmen.
  • Dieses Verfahren, die hier geschilderten Varianten, und die Einrichtung, die zum Einsatz bei dem oder den Verfahren geschildert wurde, sind nicht auf die Erfassung von in-vivo-Glukosekonzentration beschränkt. Das Verfahren und geschilderte Varianten und Einrichtungen können bei menschlichen, tierischen, oder sogar pflanzlichen Versuchsobjekten eingesetzt werden, oder bei organischen oder anorganischen Zusammensetzungen bei nicht-medizinischen Einrichtungen. Das Verfahren kann dazu eingesetzt werden, Messungen bei Proben in-vivo oder in-vitro von praktisch jeder Art durchzuführen. Das Verfahren ist dazu nützlich, die Konzentration eines weiten Bereiches zusätzlicher chemischer Analyte zu messen, einschließlich, jedoch nicht hierauf beschränkt, Glukose, Ethanol, Insulin, Wasser, Kohlendioxid, Blutsauerstoff, Cholesterol, Bilirubin, Ketone, Fettsäuren, Lipoproteine, Albumin, Harnsäure, Kreatinin, weiße Blutzellen, rote Blutzellen, Hämoglobin, oxidiertes Hämoglobin, Carboxyhämoglobin, organische Moleküle, anorganische Moleküle, Medikamente, Cytochrom, verschiedene Proteine und Chromophore, Mikroverkalkungen, Hormone, sowie andere chemische Zusammensetzungen. Zur Erfassung eines vorgegebenen Analyts muss man nur geeignete Untersuchungs- und Bezugswellenlängen auswählen.
  • Das Verfahren ist dazu einsetzbar, und kann dazu verwendet werden, Chemikalienkonzentrationen in Proben von Körperfluiden (beispielsweise Blut, Urin oder Speichel) zu bestimmen, nachdem sie einem Patienten entnommen wurden. Tatsächlich kann das Verfahren zur Messung von in-vitro-Proben von praktisch jeder Art eingesetzt werden.
  • b. Modulierter Wärmegradient
  • Bei einer Variation des voranstehend geschilderten Verfahrens kann ein periodisch modulierter Wärmegradient dazu eingesetzt werden, exakte Bestimmungen der Analytkonzentration durchzuführen.
  • Wie voranstehend anhand von 8 erläutert, verlieren dann, sobald ein Wärmegradient in der Probe hervorgerufen wird, die Bezugs- und Untersuchungssignale P, Q, R ihre gegenseitige Phasenbeziehung. Diese Phasendifferenz φ(λ) ist vorhanden, ob nun der Wärmegradient durch Erwärmung oder Kühlung hervorgerufen wird. Setzt man alternativ die Versuchsprobe einem zyklischen Muster der Erwärmung, Kühlung, oder abwechselnder Erwärmung und Kühlung aus, kann ein oszillierender Wärmegradient in einer Probe für einen verlängerten Zeitraum hervorgerufen werden.
  • Ein oszillierender Wärmegradient wird unter Verwendung eines sinusförmig modulierten Gradienten erläutert. 9 zeigt Detektorsignale, die von einer Versuchsprobe ausgehen. Wie bei dem in 8 gezeigten Verfahren werden ein oder mehrere Bezugssignale J, L gemessen. Ein oder mehrere Untersuchungssignale K werden ebenfalls überwacht. Diese Signale können in Abwesenheit einer auf die Probe einwirkenden Erwärmung oder Kühlung auf einen Basislinienwert von 1 kalibriert und normiert werden. 9 zeigt die Signale nach der Normierung. Zu einem gewissen Zeitpunkt tC wirkt ein Temperaturereignis (beispielsweise Kühlung) auf die Probenoberfläche ein. Dies führt zu einer Abnahme des Detektorsignals. Wie in 8 gezeigt, nehmen die Signale (P, Q, R) ab, bis der Wärmegradient verschwindet, und ein neues Gleichgewichts-Detektorsignal IF erreicht wird. Bei dem in 9 gezeigten Verfahren wird, wenn der Gradient bei einer Signalintensität von 160 zu verschwinden beginnt, ein Erwärmungsereignis zu einem Zeitpunkt tW in der Probenoberfläche hervorgerufen. Dies führt dazu, dass die Detektorausgangssignale J, K, L ansteigen, wenn die Probentemperatur ansteigt. Zu einem späteren Zeitpunkt tC2 wird ein weiteres Kühlereignis hervorgerufen, wodurch die Temperatur- und Detektorsignale abnehmen. Dieser Zyklus aus Kühlen und Erwärmen kann über ein Zeitintervall frei wählbarer Länge wiederholt werden. Weiterhin kann, wenn die Kühl- und Erwärmungsereignisse zeitlich ordnungsgemäß ausgewählt werden, ein periodisch modulierter Wärmegradient in der Versuchsprobe hervorgerufen werden.
  • Wie voranstehend anhand von 8 erläutert, kann die Phasendifferenz φ(λ) gemessen und dazu eingesetzt werden, die Analytkonzentration zu bestimmen. 9 zeigt, dass das erste (Oberflächen-) Bezugssignal J zuerst eine Abnahme und Zunahme der Intensität erfährt. Das zweite Bezugssignal L (für tiefes Gewebe) nimmt ab und steigt an, zeitverzögert zum ersten Bezugssignal J. Das Untersuchungssignal K zeigt eine Zeit/Phasenverzögerung in Abhängigkeit von der Analytkonzentration. Bei zunehmender Konzentration verschiebt sich das Untersuchungssignal nach links in 9. Wie bei
  • 8, kann die Phasendifferenz φ(λ) gemessen werden. So kann beispielsweise eine Phasendifferenz φ(λ) zwischen dem zweiten Bezugssignal L und dem Untersuchungssignal K bei einer eingestellten Amplitude 162 gemessen werden, wie in 9 gezeigt ist. Wiederum spiegelt die Größe des Phasensignals die Analytkonzentration der Probe wider.
  • Die Phasendifferenzinformation, die durch eines der hier geschilderten Verfahren erhalten wird, kann durch das Steuersystem 30 (siehe 1) mit vorher ermittelter Phasendifferenzinformation korreliert werden, um die Analytkonzentration in der Probe zu bestimmen. Diese Korrelation kann umfassen, einen Vergleich der aus der Untersuchung der Probe erhaltenen Phasendifferenzinformation mit einer Datengruppe durchzuführen, welche die Phasendifferenzprofile enthält, die aufgrund einer Untersuchung vieler verschiedener Standards mit bekannter Analytkonzentration erhalten wurden. Bei einer Ausführungsform wird eine Phasen/Konzentrationskurve oder ein Regressionsmodell eingesetzt, durch Einsatz von Regressionsverfahren bei einer Gruppe von Phasendifferenzdaten, die bei Standards für bekannte Analytkonzentration beobachtet wurden. Diese Kurve wird dazu verwendet, die Analytkonzentration in einer Probe zu bestimmen, auf Grundlage der Phasendifferenzinformation, die von der Probe erhalten wird.
  • In vorteilhafter Weise kann die Phasendifferenz φ(λ) ständig über den Versuchszeitraum gemessen werden. Die Phasendifferenzmessungen können über den gesamten Versuchszeitraum integriert werden, um eine extrem exakte Messung der Phasendifferenz φ(λ) zu erhalten. Die Genauigkeit kann weiterhin dadurch verbessert werden, dass mehr als ein Bezugssignal und/oder mehr als ein Untersuchungssignal verwendet wird.
  • Zusätzlich können diese Verfahren in vorteilhafter Weise dazu eingesetzt werden, gleichzeitig die Konzentration eines oder mehrerer Analyte zu messen. Durch Auswahl von Bezugs- und Analytwellenlängen, die nicht überlappen, können Phasendifferenzen gleichzeitig gemessen und verarbeitet werden, um Analytkonzentrationen zu bestimmen. Obwohl 9 das Verfahren erläutert, das im Zusammenhang mit einem sinusförmig modulierten Wärmegradienten verwendet wird, gilt das Prinzip für Wärmegradienten entsprechend jeder periodischen Funktion. In komplizierteren Fällen ermöglicht eine Untersuchung unter Einsatz einer Signalverarbeitung mit Fourier-Transformations- oder anderen Verfahren eine exakte Bestimmung der Phasendifferenz φ(λ) und der Analytkonzentration.
  • Wie in 10 gezeigt, kann die Größe der Phasendifferenzen dadurch bestimmt werden, dass die Zeitabstände zwischen den Amplitudenpeaks (oder Amplitudenminimalwerten) der Bezugssignale J, L und des Untersuchungssignals K gemessen werden. Alternativ können die Zeitabstände zwischen den "Nulldurchgängen" (jenen Punkten, an welchen sich die Signalamplitude von positiv zu negativ ändert, oder von negativ zu positiv) dazu verwendet werden, die Phasendifferenz zwischen dem Untersuchungssignal K und den Bezugssignalen J, L zu bestimmen. Diese Information wird nachfolgend verarbeitet, und dann kann eine Bestimmung der Analytkonzentration durchgeführt werden. Dieses spezielle Verfahren weist den Vorteil auf, dass keine normierten Signale erforderlich sind.
  • Als weitere Alternative können zwei oder mehr Treiberfrequenzen dazu verwendet werden, Analytkonzentrationen in ausgewählten Tiefen in der Probe zu bestimmen. Eine niedrige Treiberfrequenz (beispielsweise 1 Hz) erzeugt einen Wärmegradienten, der tiefer in die Probe eindringt als der Gradient, der durch eine hohe (beispielsweise 3 Hz) Treiberfrequenz hervorgerufen wird. Dies liegt daran, dass die einzelnen Erwärmungs- und/oder Kühlereignisse länger dauern, wenn die Treiberfrequenz niedriger ist. Der Einsatz einer niedrigeren Treiberfrequenz stellt daher Analytkonzentrationsinformation aus einer tieferen "Scheibe" der Probe zur Verfügung, als dies bei einer hohen Treiberfrequenz der Fall ist.
  • Es hat sich herausgestellt, dass dann, wenn eine Probe einer menschlichen Haut untersucht wird, ein Temperaturereignis von 10°C einen Wärmegradienten erzeugt, der bis in eine Tiefe von etwa 150 μm eindringt, nach einer Einwirkungszeit von etwa 500 ms. Entsprechend stellt ein Kühl/Erwärmungszyklus mit einer Treiberfrequenz von 1 Hz Information in Bezug auf eine Tiefe von etwa 150 μm zur Verfügung. Weiterhin wurde festgestellt, dass das Einwirken eines Temperaturereignisses von 10°C über etwa 167 ms einen Wärmegradienten erzeugt, der bis in eine Tiefe von etwa 50 μm eindringt. Daher stellt ein Kühl/Erwärmungszyklus von 3 Hz Information bis zu einer Tiefe von etwa 50 μm zur Verfügung. Durch Subtrahieren der Detektorsignalinformation, die bei einer Treiberfrequenz von 3 Hz gemessen wird, von der Detektorsignalinformation, die bei einer Treiberfrequenz von 1 Hz gemessen wird, kann man die Analytkonzentration bzw. Analytkonzentrationen in dem Hautbereich zwischen 50 und 150 μm bestimmen. Selbstverständlich kann eine entsprechende Vorgehensweise dazu eingesetzt werden, Analytkonzentrationen in jedem gewünschten Tiefenbereich in jeder geeigneten Art einer Probe zu bestimmen.
  • Wie in 11 gezeigt, können abwechselnd tiefe und wenig tiefe Wärmegradienten durch abwechselnde niedrige und hohe Treiberfrequenzen hervorgerufen werden. Wie bei den voranstehend geschilderten Verfahren umfasst auch diese Abänderung die Erfassung und Messung von Phasendifferenzen φ(λ) zwischen Bezugssignalen G, G' und Untersuchungssignalen H, H'. Phasendifferenzen werden sowohl bei hohen (beispielsweise 3 Hz) als auch niedrigen (beispielsweise 1 Hz) Treiberfrequenzen gemessen. Die niedrige Treiberfrequenz kann über eine frei wählbare Anzahl an Zyklen andauern (im Bereich SL1), beispielsweise über zwei vollständige Zyklen. Dann wird die hohe Treiberfrequenz über eine ausgewählte Dauer eingesetzt, im Bereich F1. die Phasendifferenzdaten werden auf die gleiche Art und Weise wie voranstehend geschildert gesammelt. Weiterhin können die Phasendifferenzdaten für eine hohe Frequenz (eine wenig tiefe Probe) von den Daten für eine niedrige Frequenz (eine tiefe Probe) subtrahiert werden, um eine exakte Bestimmung der Analytkonzentration im Bereich der Probe zwischen der Gradienteneindringtiefe, die der hohen Treiberfrequenz zugeordnet ist, und jener bereitzustellen, die der niedrigen Treiberfrequenz zugeordnet ist.
  • Die Treiberfrequenzen (beispielsweise 1 Hz und 3 Hz) können gemultiplext werden, wie in 12 gezeigt ist. Die hohe Treiberfrequenz (3 Hz) und die niedrige (1 Hz) können einander überlagert werden, anstatt aufeinander folgend ausgeführt zu werden. Während der Untersuchung können die Daten aufgrund der Frequenz (unter Einsatz einer Fourier-Transformation oder anderer Verfahren) getrennt werden, und können unabhängige Messungen der Phasenverzögerung bei jeder der Treiberfrequenzen berechnet werden. Nach Auflösung werden die beiden Gruppen der Phasenverzögerungsdaten verarbeitet, um die Absorption und die Analytkonzentration zu bestimmen.
  • Zusätzliche Einzelheiten, die hier nicht wiederholt werden müssen, finden sich im US-Patent Nr. 6,198,949, betitelt "SOLID STATE NON-INVASIVE INFRARED ABSORPTION SPECTROMETER FOR THE GENERATION AND CAPTURE OF THERMAL GRADIENT SPECTRA FROM LIVING TISSUE", erteilt am 06. März 2001; im US-Patent Nr. 6,161,028, mit dem Titel "METHOD FOR DETERMINING ANALYTE CONCENTRATION USING PERIODIC TEMPERATURE MODULATION AND PHASE DETECTION", erteilt am 12. Dezember 2000; im US-Patent Nr. 5,877,500, mit dem Titel "MULTICHANNEL INFRARED DETECTOR WITH OPTICAL CONCENTRATORS FOR EACH CHANNEL; erteilt am 02. März 1999; in der US-Patentanmeldung mit der Seriennummer 09/538,164, eingereicht am 30. März 2000, betitelt "METHOD AND APPARATUS FOR DETERMINING ANALYTE CONCENTRATION USING PHASE AND MAGNETUDE DETECTION OF A RADIATION TRANSFER FUNCTION"; in der WIPO-PCT-Anmeldung Nr. WO 01/30236 (entsprechend der US-Patentanmeldung mit der Seriennummer 09/427,178), veröffentlicht am 03. Mai 2001, betitelt "SOLID-STATE NON-INVASIVE THERMAL CYCLING SPECTROMETER"; in der provisorischen US-Patentanmeldung Nr. 60/336,404, eingereicht am 29. Oktober 2001, betitelt "WINDOW ASSEMBLY"; in der provisorischen US-Patentanmeldung Nr. 60/340,794, eingereicht am 11. Dezember 2001, betitelt "REAGENT-LESS WHOLE-BLOOD GLUCOSE METER; in der provisorischen US-Patentanmeldung Nr. 60/340,435, eingereicht am 12. Dezember 2001, betitelt "CONTROL SYSTEM FOR BLOOD CONSTITUENT MONITOR"; in der provisorischen US-Patentanmeldung Nr. 60/340/654, eingereicht am 12. Dezember 2001, betitelt "SYSTEM AND METHOD FOR CONDUCTING AND DETECTING INFRARED RADIATION"; in der provisorischen US-Patentanmeldung Nr. 60/340,773, eingereicht am 11. Dezember 2001, betitelt "METHOD FOR TRANSFORMING PHASE SPECTRA TO ABSORPTION SPECTRA; in der provisorischen US-Patentanmeldung Nr. 60/332,322, eingereicht am 21. November 2001, betitelt "METHOD FOR ADJUSTING SIGNAL VARIATION OF AN ELECTRONICALLY CONTROLLED INFRARED TRANSMISSIVE WINDOW"; in der provisorischen US-Patentanmeldung Nr. 60/332,093, eingereicht am 21. November 2001, betitelt "METHOD FOR IMPROVING THE ACCURACY OF AN ALTERNATE SITE BLOOD GLUCOSE MEASUREMENT"; in der provisorischen US-Patentanmeldung Nr. 60/332,125, eingereicht am 21. November 2001, betitelt "METHOD FOR ADJUSTING A BLOOD ANALYTE MEASUREMENT"; in der provisorischen US-Patentanmeldung Nr. 60/341,435, eingereicht am 14. Dezember 2001, betitelt "PATHLENGTH-INDEPENDENT METHODS FOR OPTICALLY DETERMINING MATERIAL COMPOSITION"; in der provisorischen US-Patentanmeldung Nr. 60/339,129, eingereicht am 07. Dezember 2001, betitelt "QUADRATURE DEMODULATION AND KALMAN FILTERING IN A BIOLOGICAL CONSTITUENT MONITOR"; in der provisorischen US-Patentanmeldung Nr. 60/339,044, eingereicht am 12. November 2001, betitelt "FAST SIGNAL DEMODULATON WITH MODIFIED Phase-LOCKED LOOP TECHNIQUES"; in der provisorischen US-Patentanmeldung Nr. 60/336,294, eingereicht am 29. Oktober 2001, betitelt "METHOD AND DEVICE FOR INCREASING ACCURACY OF BLOOD CONSTITUENT MEASUREMENT"; in der provisorischen US-Patentanmeldung Nr. 60/338,992, eingereicht am 13. November 2001, betitelt "SITE SELECTION FOR DETERMINING ANALYTE CONCENTRATION IN LIVING TISSUE"; und in der provisorischen US-Patentanmeldung Nr. 60/339,116, eingereicht am 07. November 2001, betitelt "METHOD AND APPARATUS FOR IMPROVING CLINICALLY SIGNIFICANT ACCURACY OF ANALYTE MEASUREMENTS". Die gesamte Offenbarung sämtlicher voranstehend geschilderten Patente, Patentanmeldungen und Veröffentlichungen wird durch Bezugnahme eingeschlossen und bildet einen Teil der vorliegenden Beschreibung.
  • B. Vollblut-Nachweissystem
  • 13 ist eine schematische Ansicht eines ohne Reagenz arbeitenden Vollblut-Nachweissystems 200 (nachstehend als "Vollblutsystem" bezeichnet) bei einer momentan bevorzugten Ausbildung. Das Vollblutsystem 200 kann eine Strahlungsquelle 220 aufweisen, ein Filter 230, eine Küvette 240, die eine Probenzelle 242 aufweist, und einen Strahlungsdetektor 250. Das Vollblutsystem 200 weist vorzugsweise weiterhin eine Signalprozessor 260 und eine Anzeige 270 auf. Obwohl hier eine Küvette 240 dargestellt ist, können auch andere Probenelemente, wie sie nachstehend geschildert werden, in dem System 200 eingesetzt werden. Das Vollblutsystem 200 kann weiterhin einen Probenextraktor 280 aufweisen, der dazu verwendet werden kann, Zugang zu einem Körperfluid von einem Gliedmaß zu erlangen, beispielsweise dem Finger 290.
  • Die hier verwendeten Begriffe "Vollblut-Analytnachweissystem" sowie "Vollblutsystem" sind weite Begriffe, und werden mit ihrer üblichen Bedeutung verwendet, und betreffen, ohne Einschränkung, Analytnachweisgeräte, welche die Konzentration eines Analyts in einer Materialprobe dadurch bestimmen können, dass elektromagnetische Strahlung durch die Probe geschickt wird, und die Absorption der Strahlung durch die Probe erfasst wird. Der hier verwendete Begriff "Vollblut" ist ein weiter Begriff, und wird in seiner üblichen Bedeutung verwendet, und betrifft, ohne Einschränkung, Blut, das von einem Patienten entnommen wurde, jedoch nicht auf andere Art und Weise bearbeitet wurde, beispielsweise nicht hämolisiert, gefriergetrocknet, zentrifugiert, oder auf irgendeine andere Art und Weise getrennt wurde, nach Abnahme vom Patienten. Vollblut kann Anteile anderer Fluide enthalten, beispielsweise Fluid aus Zwischenräumen oder aus Zellen, das in die Probe während des Abnahmevorgangs hineingelangen kann, oder normalerweise im Blut vorhanden ist. Allerdings wird darauf hingewiesen, dass das Vollblutsystem 200, das hier beschrieben wird, nicht auf die Untersuchung von Vollblut beschränkt ist, da das Vollblutsystem 10 dazu verwendet werden kann, andere Substanzen zu untersuchen, beispielsweise Speichel, Urin, Schweiß, oder irgendwelche anderen organischen oder anorganischen Materialien.
  • Das Vollblutsystem 200 kann als ein patientennahes Untersuchungssystem ausgebildet sein. Der hier verwendete Begriff "patientennahes Untersuchungssystem" wird in seiner üblichen Bedeutung verwendet, und umfasst, ohne Einschränkung, Untersuchungssysteme, die so ausgebildet sind, dort eingesetzt zu werden, wo sich der Patient befindet, anstatt nur ausschließlich in einem Labor, also Systeme, die bei einem Patienten zu Hause eingesetzt werden können, in einer Klinik, einem Krankenhaus, oder tragbar ausgebildet sein können. Nutzer von patientennahen Untersuchungssystemen können Patienten, Familienmitglieder von Patienten, Krankenhauspersonal, Krankenschwestern, oder Ärzte umfassen. Ein "patientennahes Untersuchungssystem" kann auch ein "Betreuungssystem" umfassen.
  • Das Vollblutsystem 200 kann bei einer Ausführungsform so ausgebildet sein, dass es einfach von dem Patienten oder Benutzer betätigt werden kann. Das System 200 ist an sich vorzugsweise ein tragbares Gerät. Der hier verwendete Begriff "tragbar" wird mit seiner üblichen Bedeutung verwendet, und bedeutet, ohne Einschränkung, dass das System 200 einfach von dem Patienten transportiert werden kann, und dort eingesetzt werden kann, wo dies sinnvoll ist. So ist beispielsweise das System 200 vorzugsweise klein. Bei einer bevorzugten Ausführungsform ist das System 200 ausreichend klein, um in eine Handtasche oder einen Rucksack zu passen. Bei einer anderen Ausführungsform ist das System 200 ausreichend klein, so dass es in eine Hosentasche passt. Bei noch einer anderen Ausführungsform ist das System 200 ausreichend klein, so dass es in der Handfläche einer Hand des Benutzers gehalten werden kann.
  • Einige der hier beschriebenen Ausführungsformen setzen ein Probenelement zur Aufnahme einer Materialprobe ein, beispielsweise einer Probe eines biologischen Fluids. Der hier verwendete Begriff "Probenelement" ist ein weiter Begriff, und wird in seiner üblichen Bedeutung verwendet, und umfasst, ohne Einschränkung, Anordnungen, die eine Probenzelle und zumindest eine Probenzellenwand aufweisen, umfasst jedoch allgemeiner jede Anzahl von Anordnungen, die eine Materialprobe aufnehmen, festhalten oder enthalten können, und es ermöglichen, dass elektromagnetische Strahlung durch eine Probe hindurchgeht, die hierdurch gehalten, festgehalten oder aufgenommen wird; beispielsweise eine Küvette, einen Teststreifen, usw. Der hier verwendete Begriff "entsorgbar", wenn er in Bezug auf ein Bauteil verwendet wird, beispielsweise ein Probenelement, ist ein weiter Begriff, und wird mit seiner üblichen Bedeutung verwendet, und bedeutet, ohne Einschränkung, dass das fragliche Bauteil eine begrenzte Anzahl an Malen benutzt wird, und dann entsorgt wird. Einige entsorgbaren Bauteile werden nur einmal verwendet, und dann entsorgt. Andere entsorgbare Bauteile werden mehr als einmal verwendet, und dann entsorgt.
  • Die Strahlungsquelle 220 des Vollblutsystems 200 sendet elektromagnetische Strahlung in jedem mehrerer Spektralbereiche aus, beispielsweise im Infrarot-Wellenlängenbereich; im mittleren Infrarot-Wellenlängenbereich; oberhalb von etwa 0,8 μm; zwischen etwa 5,0 μm und etwa 20,0 μm; und/oder zwischen etwa 5,25 μm und etwa 12,0 μm. Allerdings kann bei anderen Ausführungsformen das Vollblutsystem 200 eine Strahlungsquelle 220 aufweisen, die bei Wellenlängen aussendet, die sich irgendwo finden, vom sichtbaren Spektrum über das Mikrowellenspektrum, beispielsweise irgendwo zwischen etwa 0,5 μm und mehr als etwa 100 μm. Bei noch anderen Ausführungsformen sendet die Strahlungsquelle elektromagnetische Strahlung bei Wellenlängen zwischen etwa 3,5 μm und etwa 14 μm aus, oder zwischen etwa 0,8 μm und etwa 2,5 μm, oder zwischen etwa 2,5 μm und etwa 20 μm, oder zwischen etwa 20 μm und etwa 100 μm, oder zwischen etwa 6,85 μm und etwa 10,10 μm.
  • Die von der Quelle 220 ausgesandte Strahlung wird bei einer Ausführungsform mit einer Frequenz zwischen etwa einem halben Hertz und etwa 10 Hertz moduliert, bei einer anderen Ausführungsform zwischen etwa 2,5 Hertz und etwa 7,5 Hertz, und bei noch einer anderen Ausführungsform bei etwa 5 Hertz. Bei einer modulierten Strahlungsquelle können Umgebungslichtquellen, beispielsweise eine flatternde Fluoreszenzlampe, einfacher erfasst und zurückgewiesen werden, wenn die auf den Detektor 250 einfallende Strahlung untersucht wird. Eine Quelle, die für diese Anwendung geeignet ist, wird von ION OPTICS, INC. hergestellt, und unter der Teilenummer NL5LNC verkauft.
  • Das Filter 230 lässt elektromagnetische Strahlung mit ausgewählten Wellenlängen hindurchgehen, und auf die Küvette bzw. das Probenelement 240 einfallen. Vorzugsweise lässt das Filter 230 Strahlung mit zumindest etwa den folgenden Wellenlängen durch die Küvette bzw. das Probenelement hindurchgehen: 4,2 μm, 5,25 μm, 6,12 μm, 7,4 μm, 8,0 μm, 8,45 μm, 9,25 μm, 9,65 μm, 10,4 μm, 12,2 μm. Bei einer anderen Ausführungsform lässt das Filter 230 Strahlung bei zumindest einer der folgenden Wellenlängen bis zur Küvette bzw. zum Probenelement hindurchgehen: 5,25 μm, 6,12 μm, 6,8 μm, 8,03 μm, 8,45 μm, 9,25 μm, 9,65 μm, 10,4 μm, 12 μm. Bei noch einer anderen Ausführungsform lässt das Filter 230 Strahlung bei zumindest etwa den folgenden Wellenlängen durch die Küvette bzw. das Probenelement hindurchgehen: 6,85 μm, 6,97 μm, 7,39 μm, 8,23 μm, 8,62 μm, 9,02 μm, 9,22 μm, 9,43 μm, 9,62 μm, und 10,10 μm. Die voranstehend angegebenen Gruppen von Wellenlängen entsprechen bestimmten Ausführungsformen innerhalb des Umfangs der vorliegenden Beschreibung. Andere Gruppen von Wellenlängen können innerhalb des Umfangs der Beschreibung ausgewählt werden, auf Grundlage von Herstellungskosten, der Entwicklungszeit, der Verfügbarkeit, und anderer Faktoren, welche Kosten, die Herstellbarkeit, und die Zeit zum Vermarkten der Filter betreffen, die zur Erzeugung der ausgewählten Wellenlängen verwendet werden.
  • Bei einer Ausführungsform kann das Filter 230 sein Durchlassband zwischen verschiedenen, engen Spektralbändern oder verschiedenen ausgewählten Wellenlängen zyklisch ändern. Das Filter 230 kann daher als ein abstimmbares Feststoff-Infrarotfilter ausgebildet sein, beispielsweise wie jenes, das von ION OPTICS INC. erhältlich ist. Das Filter 230 kann auch als Filterrad ausgebildet sein, mit mehreren Filtern mit festem Durchlassband, die auf dem Rad angebracht sind, im Wesentlichen senkrecht zur Richtung der Strahlung, die von der Quelle 220 ausgesandt wird. Die Drehung des Filterrades stellt abwechselnd Filter zur Verfügung, die Strahlung bei Wellenlängen durchlassen, die sich entsprechend der Filter ändern, wenn sie durch das Gesichtsfeld des Detektors 250 hindurchgehen.
  • Der Detektor 250 ist vorzugsweise als pyroelektrischer Detektor mit einer Länge von 3 mm und einer Breite von 3 mm ausgebildet. Geeignete Beispiele werden hergestellt von DIAS Angewandte Sensorik GmbH in Dresden, Deutschland, oder von BAE Systems (beispielsweise der Detektor des Modells TGS). Der Detektor kann alternativ eine Thermosäule aufweisen, ein Bolometer, ein Silizium-Mikrobolometer, einen Bleisalz-Brennebenenarray, oder einen Quecksilber-Cadmium-Tellurid-Detektor (MCT-Detektor). Je nachdem, welche Anordnung als Detektor 250 eingesetzt wird, ist sie vorzugsweise so ausgebildet, dass sie auf die Strahlung reagiert, die auf ihre aktive Oberfläche 254 einfällt, um elektrische Signale entsprechend der einfallenden Strahlung zu erzeugen.
  • Bei einer Ausführungsform weist das Probenelement eine Küvette 240 auf, die wiederum eine Probenzelle 242 aufweist, die so ausgebildet ist, dass sie eine Probe aus Gewebe und/oder Fluid (beispielsweise Vollblut, Blutbestandteile, Fluid aus Zwischenräumen, Fluid zwischen Zellen, Speichel, Urin, Schweiß und/oder andere organische oder anorganische Materialien) von einem Patienten in der Probenzelle festhält. Die Küvette 240 wird in dem Vollblutsystem 200 so angebracht, dass sich die Probenzelle 242 zumindest teilweise in dem optischen Weg 243 zwischen der Strahlungsquelle 220 und dem Detektor 250 befindet. Wenn Strahlung von der Quelle 220 durch das Filter 230 und die Probenzelle 242 der Küvette 240 ausgesandt wird, erfasst daher der Detektor 250 die Strahlungssignalstärke bei der interessierenden Wellenlänge oder den interessierenden Wellenlängen. Auf Grundlage dieser Signalstärke stellt der Signalprozessor 260 das Ausmaß fest, in welchem die Probe der Zelle 242 die Strahlung bei der erfassten Wellenlänge oder den erfassten Wellenlängen absorbiert. Die Konzentration des interessierenden Analyts wird dann aus den Absorptionsdaten über jedes geeignete spektroskopische Verfahren bestimmt.
  • Wie in 13 gezeigt, kann das Vollblutsystem 200 auch einen Probenextraktor aufweisen. Der hier verwendete Begriff "Probenextraktor" ist ein weiter Begriff, und wird mit seiner üblichen Bedeutung verwendet, und betrifft, ohne Einschränkung, jede Vorrichtung, die dazu geeignet ist, eine Probe eines Fluids vom Gewebe abzuziehen, beispielsweise Vollblut oder andere Körperfluide, durch die Haut eines Patienten. Bei verschiedenen Ausführungsformen kann der Probenextraktor eine Lanze aufweisen, eine Laserlanze, eine iontophoretische Probenvorrichtung, eine Gasdüsen-, Fluiddüsen- oder Teilchendüsen-Perforationsvorrichtung, oder jede andere geeignete Vorrichtung.
  • Wie in 13 gezeigt, kann der Probenextraktor 280 eine Öffnung in einem Gliedmaß erzeugen, beispielsweise dem Finger 290, damit Vollblut der Küvette 240 zur Verfügung gestellt wird. Es wird darauf hingewiesen, dass andere Gliedmaßen zum Abnehmen der Probe eingesetzt werden können, einschließlich, jedoch nicht hierauf beschränkt, des Vorderarms. Bei einigen Ausführungsformen des Probenextraktors 280 erzeugt der Benutzer ein kleines Loch oder einen kleinen Schnitt durch die Haut, durch welches bzw. welchen eine Probe eines Körperfluids wie beispielsweise Vollblut fließt. Wenn der Probenextraktor 280 eine Lanze aufweist (siehe 14), kann der Probenextraktor 280 ein scharfes Schneidgerät aufweisen, das aus Metall oder anderen starren Materialien hergestellt ist. Eine geeignete Laserlanze ist jene des Typs Lasette Plus®, hergestellt von Cell Robotics International, Inc. aus Albuquerque, New Mexico. Wenn eine Laserlanze, eine iontophoretische Probenentnahmevorrichtung, eine Gasdüsenstrahl- oder Fluiddüsenstrahl-Perforationsvorrichtung als der Probenextraktor 280 eingesetzt wird, kann diese in das Vollblutsystem 200 (siehe 13) eingebaut sein, oder eine getrennte Vorrichtung sein.
  • Zusätzliche Information in Bezug auf Laserlanzen findet sich im US-Patent Nr. 5,908,416, erteilt am 01. Juni 1999, mit dem Titel "LASER DERMAL PERFORATOR", wobei dieses Patent insgesamt durch Bezugnahme in die vorliegende Anmeldung eingeschlossen wird. Eine geeignete Gasdüsenstrahl-, Fluiddüsenstrahl- oder Teilchendüsenstrahl-Perforationsvorrichtung wird im US-Patent Nr. 6,207,400 beschrieben, erteilt am 27. März 2001, mit dem Titel "NON- OR MINIMALLY INVASIVE MONITORING MEHTODS USING PARTICLE DELIVERY METHODS", wobei der gesamte Inhalt dieses Patents durch Bezugnahme in die vorliegende Anmeldung eingeschlossen wird. Eine geeignete iontophoretische Probenentnahmevorrichtung ist im US-Patent Nr. 6,298,254 beschrieben, erteilt am 02. Oktober 2001, mit dem Titel "DEVICE FOR SAMPLING SUBSTANCES USING ALTERNATING POLARITY OF IONTOPHORETIC CURRENT", wobei der Gesamtinhalt dieses Patents durch Bezugnahme in die vorliegende Anmeldung eingeschlossen wird.
  • 14 zeigt eine Ausführungsform eines Probenelements in Form einer Küvette 240 mit weiteren Einzelheiten. Die Küvette 240 weist einen Probenzufuhrkanal 248 auf, einen durchstechbaren Abschnitt 249, ein erstes Fenster 244, und ein zweites Fenster 246, wobei sich die Probenzelle 242 zwischen den Fenstern 244 und 246 erstreckt. Bei einer Ausführungsform weist die Küvette 240 kein zweites Fenster 246 auf. Das erste Fenster 244 (oder das zweite Fenster 246) weist die Form einer Probenzellenwand auf; bei anderen Ausführungsformen der Probenelemente und Küvetten, die hier beschrieben werden, kann jede Probenzellenwand eingesetzt werden, die zumindest teilweise eine Materialprobe aufnimmt, hält oder abfängt, beispielsweise eine Probe eines biologischen Fluids, und die zumindest bei einigen elektromagnetischen Strahlungsbändern durchlässig ist, und welche für elektromagnetische Strahlung im sichtbaren Bereich durchlässig sein kann, dies jedoch nicht muss. Der durchstechbare Abschnitt 249 ist ein Bereich des Probenzufuhrkanals 248, der von geeigneten Ausführungsformen des Probenextraktors 280 durchstochen werden kann. Geeignete Ausführungsformen des Probenextraktors 280 können den Abschnitt 249 und das Gliedmaß 290 durchstechen, um eine Wunde in dem Gliedmaß 290 zu erzeugen, und einen Einlass für das Blut oder ein anderes Fluid von der Wunde zum Hineingelangen in die Küvette 240 zur Verfügung zu stellen.
  • Die Fenster 244, 246 sind vorzugsweise optisch durchlässig in dem Bereich der elektromagnetischen Strahlung, die von der Quelle 220 ausgesandt wird, oder durch die Filter 230 hindurchgelangen kann. Bei einer Ausführungsform ist das Material, aus welchem die Fenster 244, 246 bestehen, vollständig durchlässig, so dass es überhaupt keine elektromagnetische Strahlung von der Quelle 220 und dem Filter 230 absorbiert, die auf es einfällt. Bei einer anderen Ausführungsform weist das Material der Fenster 244, 246 eine gewisse Absorption im interessierenden elektromagnetischen Bereich auf, jedoch ist seine Absorption vernachlässigbar. Bei noch einer anderen Ausführungsform ist die Absorption des Materials der Fenster 244, 246 nicht vernachlässigbar, jedoch bekannt und über relativ lange Zeiträume stabil. Bei einer anderen Ausführungsform ist die Absorption der Fenster 244, 246 nur über einen relativ kurzen Zeitraum stabil, ist jedoch das Vollblutsystem 200 so ausgebildet, dass die Absorption des Materials berücksichtigt wird, und aus der Analytmessung ausgeschaltet wird, bevor sich die Materialeigenschaften messbar ändern.
  • Die Fenster 244, 246 bestehen bei einer Ausführungsform aus Polypropylen. Bei einer anderen Ausführungsform bestehen die Fenster 244, 246 aus Polyethylen. Polyethylen und Polypropylen sind Materialien, die besonders vorteilhafte Eigenschaften in Bezug auf die Handhabung und die Herstellung aufweisen, wie dies auf diesem Gebiet bekannt ist. Weiterhin kann Polypropylen in einer Anzahl von Strukturen vorhanden sein, beispielsweise isotaktisch, ataktisch und syndiotaktisch, welche die Flusseigenschaften der Proben in dem Probenelement verbessern können. Vorzugsweise sind die Fenster 244, 246 aus dauerhaften und einfach herstellbaren Materialien hergestellt, beispielsweise Polypropylen und Polyethylen wie voranstehend erwähnt, oder aus Silizium oder einem anderen geeigneten Material. Die Fenster 244, 246 können aus jedem geeigneten Material bestehen, das eine isotaktische, ataktische oder syndiotaktische Struktur aufweist.
  • Die Entfernung zwischen den Fenstern 244, 246 bildet eine optische Weglänge, und kann zwischen etwa 1 μm und etwa 100 μm liegen. Bei einer Ausführungsform beträgt die optische Weglänge zwischen etwa 20 μm und etwa 40 μm. Bei noch einer anderen Ausführungsform ist die optische Weglänge etwa 25 μm. Die Abmessung in Querrichtung jedes der Fenster 244, 246 ist vorzugsweise etwa gleich der Abmessung des Detektors 250. Bei einer Ausführungsform sind die Fenster rund mit einem Durchmesser von etwa 3 mm. Bei dieser Ausführungsform beträgt, wenn die optische Weglänge etwa 25 μm beträgt, das Volumen der Probenzelle 242 etwa 0,177 μL. Bei einer Ausführungsform ist die Länge des Probenzufuhrkanals 248 etwa gleich 6 mm, ist die Höhe des Probenzufuhrkanals 248 etwa gleich 1 mm, und ist die Dicke des Probenzufuhrkanals 248 etwa gleich der Dicke der Probenzelle, beispielsweise 25 μm. Das Volumen des Probenzufuhrkanals beträgt etwa 0,150 μL. Daher ist das Gesamtvolumen der Küvette 240 bei einer Ausführungsform etwa gleich 0,327 μL. Selbstverständlich kann das Volumen der Küvette 240 bzw. Probenzelle 242 usw. variieren, abhängig von zahlreichen Variablen, etwa der Größe und der Empfindlichkeit der Detektoren 250, der Intensität der von der Quelle 220 ausgesandten Strahlung, den erwarteten Flusseigenschaften der Probe, und abhängig davon, ob Flussanreicherungsvorrichtungen (nachstehend erläutert) in der Küvette 240 vorhanden sind. Der Transport von Fluid zur Probenzelle 242 wird vorzugsweise mittels Kapillarwirkung erzielt, kann jedoch auch durch eine Dochtwirkung, oder eine Kombination aus einer Dochtwirkung und Kapillarwirkung erzielt werden.
  • Die 1517 zeigen eine andere Ausführungsform einer Küvette 305, die im Zusammenhang mit dem Vollblutsystem 200 verwendet werden kann. Die Küvette 305 weist eine Probenzelle 310 auf, einen Probenzufuhrkanal 315, einen Entlüftungskanal 320, und eine Entlüftungsvorrichtung 325. Wie am deutlichsten aus den 16, 16A und 17 hervorgeht, weist die Küvette weiterhin ein erstes Probenzellenfenster 330 auf, das eine Innenseite 332 aufweist, und ein zweites Probenzellenfenster 335, das eine Innenseite 337 aufweist. Wie voranstehend erläutert, weisen das bzw. die Fenster 330/335 bei einigen Ausführungsformen auch eine Probenzellenwand bzw. Probenzellenwände auf. Weiterhin weist die Küvette 305 eine Öffnung 317 am Ende des Probenzufuhrkanals 315 entgegengesetzt zur Probenzelle 310 auf. Die Küvette 305 ist vorzugsweise etwa 1/4 bis 1/8 Zoll breit und etwa 3/4 Zoll lang; allerdings sind andere Abmessungen möglich, bei denen immer noch die Vorteile der Küvette 305 erzielt werden.
  • Die Probenzelle 310 ist zwischen der Innenseite 332 des ersten Probenzellenfensters 330 und der Innenseite 337 des zweiten Probenzellenfensters 335 festgelegt. Die Entfernung T in senkrechter Richtung zwischen den beiden Innenseiten 332, 337 ist eine optische Weglänge, die zwischen etwa 1 μm und etwa 1,22 mm betragen kann. Die optische Weglänge kann alternativ zwischen etwa 1 μm und etwa 100 μm liegen. Die optische Weglänge kann gemäß einer anderen Alternative etwa 80 μm betragen, liegt jedoch bevorzugt zwischen etwa 10 μm und etwa 50 μm. Bei einer anderen Ausführungsform beträgt die optische Weglänge etwa 25 μm. Die Fenster 330, 335 bestehen vorzugsweise aus irgendeinem der voranstehend erläuterten Materialien, die eine ausreichende Strahlungsdurchlässigkeit aufweisen. Die Dicke jedes Fensters ist vorzugsweise so gering wie möglich, ohne übermäßig die Probenzelle 310 oder Küvette 305 zu schwächen.
  • Sobald eine Wunde in dem Gliedmaß 290 hervorgerufen wurde, wird die Öffnung 317 des Probenzufuhrkanals 315 der Küvette 305 in Kontakt mit dem Fluid versetzt, das aus der Wunde herausfließt. Bei einer anderen Ausführungsform wird die Probe ohne Erzeugung einer Wunde erhalten, wie dies beispielsweise bei einer Speichelprobe der Fall ist. In diesem Fall wird die Öffnung 317 des Probenzufuhrkanals 315 der Küvette 305 in Kontakt mit dem Fluid versetzt, das ohne Erzeugung einer Wunde erhalten wird. Das Fluid wird dann durch den Probenzufuhrkanal 315 und in die Probenzelle 310 mittels Kapillarwirkung transportiert. Der Belüftungskanal 320 verbessert die Kapillarwirkung dadurch, dass er den Aufbau eines Luftdrucks in der Küvette verhindert, und ermöglicht, dass das Blut die Luft verdrängen kann, wenn das Blut hineinfließt.
  • Es können andere Mechanismen zum Transportieren der Probe zur Probenzelle 310 verwendet werden. So kann beispielsweise eine Dochtwirkung eingesetzt werden, durch Bereitstellung eines Dochtmaterials in zumindest einem Abschnitt des Probenzufuhrkanals 315. Bei einer anderen Variation können Dochtwirkung und Kapillarwirkung zusammen zum Transport der Probe zur Probenzelle 310 eingesetzt werden. Es können auch Membranen in dem Probenzufuhrkanal 315 angeordnet sein, um das Blut zu bewegen, während gleichzeitig Bestandteile ausgefiltert werden, welche die optische Messung beeinträchtigen können, die von dem Vollblutsystem 100 durchgeführt wird.
  • Die 16 und 16A zeigen eine Vorgehensweise für die Konstruktion der Küvette 305. Bei dieser Vorgehensweise weist die Küvette 305 eine erste Schicht 350 auf, eine zweite Schicht 355, und eine dritte Schicht 360. Die zweite Schicht 355 ist zwischen der ersten Schicht 350 und der dritten Schicht 360 angeordnet. Die erste Schicht 350 bildet das erste Probenzellenfenster 330 und die Entlüftungsvorrichtung 325. Wie voranstehend erwähnt, sorgt die Entlüftungsvorrichtung 325 für das Entweichen der Luft, die sich in der Probenzelle 310 befindet. Während die Entlüftungsvorrichtung 325 auf der ersten Schicht 350 dargestellt ist, kann sie sich auch auf der dritten Schicht 360 befinden, oder kann als Ausschnitt in der zweiten Schicht ausgebildet sein, und wäre dann zwischen der ersten Schicht 360 und der dritten Schicht 360 angeordnet. Die dritte Schicht 360 bildet das zweite Probenzellenfenster 335.
  • Die zweite Schicht 355 kann vollständig aus einem Kleber bestehen, welcher die erste und die dritte Schicht 350, 360 verbindet. Bei anderen Ausführungsformen kann die zweite Schicht aus ähnlichen Materialien bestehen wie die erste und die dritte Schicht, oder aus jedem anderen, geeigneten Material. Die zweite Schicht 355 kann auch als Träger ausgebildet sein, bei dem ein Kleber auf seinen beiden Seiten vorgesehen ist. Die zweite Schicht 355 bildet den Probenzufuhrkanal 315, den Entlüftungskanal 320, und die Probenzelle 310. Die Dicke der zweiten Schicht 355 kann zwischen etwa 1 μm und etwa 1,22 mm liegen. Diese Dicke kann alternativ zwischen etwa 1 μm und etwa 100 μm liegen. Diese Dicke kann alternativ etwa 80 μm betragen, liegt jedoch vorzugsweise zwischen etwa 10 μm und etwa 50 μm. Bei einer anderen Ausführungsform beträgt die Dicke der zweiten Schicht etwa 25 μm.
  • Bei anderen Ausführungsformen kann die zweite Schicht 355 als Klebefilm ausgebildet sein, der einen Ausschnitt aufweist, um die Kanäle 315, 320 festzulegen, oder als ein von Kleber umgebener Ausschnitt ausgebildet sein.
  • II. OHNE REAGENZ ARBEITENDES VOLLBLUT-ANALYTNACHWEISSYSTEM
  • A. Nachweissysteme
  • 18 zeigt schematisch eine Ansicht eines ohne Reagenz arbeitenden Vollblut-Analytnachweissystems 400, das ähnlich dem voranstehend geschilderten Vollblutsystem 200 ist, abgesehen von folgenden, nachstehend geschilderten Unterschieden. Das Vollblutsystem 400 kann so ausgebildet sein, dass es in der Nähe eines Patienten eingesetzt werden kann. Eine Ausführungsform, die so ausgebildet ist, dass sie in der Nähe eines Patienten eingesetzt werden kann, ist ein patientennahes oder Behandlungsort-Versuchssystem. Derartige Systeme stellen verschiedene Vorteile im Vergleich zu komplizierteren Laborsystemen zur Verfügung, einschließlich der Bequemlichkeit für den Patienten oder Arzt, eines einfachen Gebrauchs, und der relativ geringen Kosten für die durchgeführte Untersuchung.
  • Das Vollblutsystem 400 weist ein Gehäuse 402 auf, einen Verbindungsport 405, und eine Kommunikationsleitung 410 zum Anschluss des Vollblutsystems 400 an ein externes Gerät 420. Ein derartiges externes Gerät 420 ist ein anderes Analyt-Nachweissystem, beispielsweise das nicht-invasive System 10. Der Kommunikationsport 405 und die Leitung 410 schließen das Vollblutsystem 400 zur Übertragung von Daten an das externe Gerät 420 auf eine Art und Weise an, die vorzugsweise nahtlos, sicher, und organisiert ist. So können beispielsweise die Daten über den Kommunikationsport 405 und die Leitung 410 auf organisierte Art und Weise übertragen werden, so dass Daten entsprechend einem ersten Benutzer des Vollblutsystems 400 von Daten entsprechend anderen Benutzern getrennt werden. Dies erfolgt vorzugsweise ohne Eingriff durch die Benutzer. Auf diese Art und Weise werden die Daten des ersten Benutzers nicht fehlerhaft bei anderen Benutzern des Vollblutsystems 400 angewendet. Andere externe Geräte 420 können beispielsweise dazu eingesetzt werden, die von dem Monitor erzeugten Daten weiter zu verarbeiten, oder die Daten einem Netzwerk wie beispielsweise dem Internet zur Verfügung zu stellen. Hierdurch wird ermöglicht, dass die Ausgangsgrößen des Vollblutsystems 400 entfernten medizinischen Fachleuten zur Verfügung gestellt werden, wie dies bekannt ist. Obwohl das Gerät 420 als "externes" Gerät bezeichnet wird, können das Gerät 420 und das Vollblutsystem 400 bei einigen Ausführungsformen permanent verbunden sein.
  • Das Vollblutsystem 400 ist so ausgelegt, dass es einfach vom Patienten oder Benutzer betätigt werden kann. Als solches ist das Vollblutsystem 400 vorzugsweise ein tragbares Gerät. Der hier verwendete Begriff "tragbar" bedeutet, dass das Vollblutsystem 400 einfach von dem Patienten transportiert und benutzt werden kann, wo dies bequem ist. So ist beispielsweise das Gehäuse 402 klein, das so ausgebildet ist, dass es zumindest einen Abschnitt der Quelle 220 und des Detektors 250 aufnimmt. Bei einer bevorzugten Ausführungsform ist das Gehäuse 402 des Vollblutsystems 400 ausreichend klein, um in eine Handtasche oder einen Rucksack zu passen. Bei einer anderen Ausführungsform ist das Gehäuse 402 des Vollblutsystems 400 ausreichend klein, um in eine Hosentasche zu passen. Bei noch einer anderen Ausführungsform ist das Gehäuse 402 des Vollblutsystems 400 ausreichend klein, um in der Handfläche der Hand des Benutzers gehalten zu werden. Zusätzlich zu kompakten Abmessungen weist das Vollblutsystem 400 weitere Merkmale auf, die es einfacher für den Patienten oder den Endbenutzer machen, es zu benutzen. Derartige Merkmale umfassen, dass die verschiedenen Probenelemente, die hier erläutert wurden, einfach von dem Patienten, dem Klinikpersonal, einer Krankenschwester oder einem Arzt gefüllt werden können, und in das Vollblutsystem 400 eingeführt werden können, ohne dass die Probe bearbeitet werden muss. 18 zeigt, dass sobald dann, nachdem ein Probenelement, beispielsweise die dargestellte Küvette, von dem Patienten oder Benutzer gefüllt wurde, es in das Gehäuse 402 des Vollblutsystems 400 zum Analytnachweis eingeführt werden kann. Weiterhin sind die hier geschilderten Vollblutsysteme, einschließlich des Vollblutsystems 400, für Benutzung durch einen Patienten ausgelegt, in der Hinsicht, dass sie belastbar konstruiert sind, also wenige bewegliche Teile aufweisen.
  • Bei einer Ausführungsform des Vollblutsystems 400 sendet die Strahlungsquelle 220 elektromagnetische Strahlung mit Wellenlängen zwischen etwa 3,5 μm und etwa 14 μm aus. Dieses Spektralband enthält zahlreiche der Wellenlängen entsprechend den primären Schwingungen interessierender Moleküle. Bei einer anderen Ausführungsform sendet die Strahlungsquelle 220 elektromagnetische Strahlung mit Wellenlängen zwischen etwa 0,8 μm und etwa 2,5 μm aus. Bei einer anderen Ausführungsform sendet die Strahlungsquelle 220 elektromagnetische Strahlung mit Wellenlängen zwischen etwa 2,5 μm und etwa 20 μm aus. Bei einer anderen Ausführungsform sendet die Strahlungsquelle 220 elektromagnetische Strahlung mit Wellenlängen zwischen etwa 20 μm und etwa 100 μm aus. Bei einer anderen Ausführungsform sendet die Strahlungsquelle 220 Strahlung zwischen etwa 5,25 μm und etwa 12,0 μm aus. Bei noch einer anderen Ausführungsform sendet die Strahlungsquelle 220 Infrarotstrahlung zwischen etwa 6,85 μm und etwa 10,10 μm aus.
  • Wie voranstehend geschildert, wird bei einer Ausführungsform die Strahlungsquelle 220 moduliert zwischen etwa einem halben Hertz und etwa zehn Hertz. Bei einer anderen Ausführungsform wird die Quelle 220 zwischen etwa 2,5 Hertz und etwa 7,5 Hertz moduliert. Bei einer anderen Ausführungsform wird die Quelle 220 mit etwa 5 Hertz moduliert. Bei einer anderen Ausführungsform kann die Strahlungsquelle 220 Strahlung mit konstanter Intensität aussenden, also als eine Dauerstrichquelle.
  • Der Transport einer Probe zur Probenzelle 242 wird vorzugsweise mittels Kapillarwirkung erzielt, kann jedoch auch mittels Dochtwirkung oder eine Kombination aus Dochtwirkung und Kapillarwirkung erzielt werden. Wie nachstehend erläutert, können eine oder mehrere Flussanreicherungsvorrichtungen in einem Probenelement vorgesehen sein, beispielsweise der Küvette 240, um den Fluss von Blut in die Probenzelle 242 zu verbessern. Eine Flussanreicherungsvorrichtung ist jede eine Anzahl physikalischer Behandlungen, chemischer Behandlungen, oder topologischer Merkmale auf einer oder mehreren Oberflächen des Probenzufuhrkanals, die den Fluss der Probe in die Probenzelle 242 unterstützen. Bei einer Ausführungsform einer Flussanreicherungsvorrichtung ist der Probenzufuhrkanal 248 so ausgebildet, dass er eine sehr glatte Oberfläche aufweist, und eine gegenüberliegende Oberfläche, die kleine Poren oder Vertiefungen aufweist. Diese Merkmale können durch einen Prozess erzeugt werden, bei welchem ein körnerförmiges Waschmittel auf einer Oberfläche ausgebreitet wird. Das Waschmittel wird dann abgewaschen, um die Poren oder Vertiefungen zu erzeugen. Flussanreicherungsvorrichtungen werden genauer nachstehend erläutert. Durch Vorsehen einer oder mehrerer Flussanreicherungsvorrichtungen in der Küvette 240 kann das Volumen des Probenzufuhrkanals 248 verringert werden, kann die Füllzeit der Küvette 240 verkürzt werden, oder können sowohl das Volumen als auch die Füllzeit der Küvette 240 verringert werden.
  • Wenn das Filter 230 ein elektronisch abstimmbares Filter ist, kann ein abstimmbares Feststoff-Infrarotfilter verwendet werden, beispielsweise jenes, das von ION OPTICS INC. hergestellt wird. Das Gerät von ION OPTICS, INC. ist eine kommerzielle Ausführung eines Geräts, das in einem Artikel von James T. Daly et al mit dem Titel Tonable Narrow-Band Filter for LWIR Hyperspectral Imaging beschrieben wird. Der Gesamtinhalt dieses Artikels wird durch Bezugnahme in die vorliegende Anmeldung eingeschlossen. Der Einsatz eines elektronisch abstimmbaren Filters ermöglicht in vorteilhafter Weise die Überwachung einer großen Anzahl an Wellenlängen in einem relativ kleinen Raumvolumen.
  • Wie voranstehend erläutert, kann das Filter 230 auch als ein Filterrad 530 ausgebildet sein, das in 19 gezeigt ist. Wie bei dem Filter 230 ist das Filterrad 530 zwischen der Quelle 220 und der Küvette 240 angeordnet. Es wird darauf hingewiesen, dass das Filterrad 530 auch im Zusammenhang mit jedem anderen Probenelement eingesetzt werden kann. Das Filterrad 530 weist eine im Wesentlichen ebene Anordnung 540 auf, die um eine Achse A drehbar ist. Zumindest ein erstes Filter 550A ist auf der ebenen Anordnung 540 angebracht, und daher ebenfalls drehbar. Das Filterrad 530 und das Filter 550A werden in Bezug auf die Quelle 220 und die Küvette 240 so angeordnet, dass dann, wenn sich das Filterrad 530 dreht, das Filter 550A zyklisch in den optischen Weg der von der Quelle 220 ausgesandten Strahlung gedreht wird. Daher ermöglicht das Filter 550A den zyklischen Einfall an Strahlung festgelegter Wellenlängen auf die Küvette 240. bei einer in 19 dargestellten Ausführungsform weist das Filterrad 530 darüber hinaus ein zweites Filter 550B auf, das entsprechend zyklisch in den optischen Weg der von der Quelle 220 ausgesandten Strahlung gedreht wird. 19 zeigt darüber hinaus, dass das Filterrad 530 mit so vielen Filtern wie erforderlich versehen sein kann (also bis zu einem n-ten Filter 550N).
  • Wie voranstehend erläutert, ermöglichen die Filter 230, 530 den Durchgang elektromagnetischer Strahlung bei ausgewählten Wellenlängen zum Einfall auf die Küvette 240. Vorzugsweise ermöglichen die Filter 230, 530 den Durchgang von Strahlung bei zumindest folgenden Wellenlängen zur Küvette: 4,2 μm, 5,25 μm, 6,12 μm, 7,4 μm, 8,0 μm, 8,45 μm, 9,25 μm, 9,65 μm, 10,4 μm, 12,2 μm. Bei einer anderen Ausführungsform ermöglichen die Filter 230, 530 den Durchgang von Strahlung bei zumindest den folgenden Wellenlängen zur Küvette: 5,25 μm, 6,12 μm, 6,8 μm, 8,03 μm, 8,45 μm, 9,25 μm, 9,65 μm, 10,4 μm, 12 μm. Bei noch einer anderen Ausführungsform ermöglichen die Filter 230, 530 den Durchgang von Strahlung bei zumindest einer der folgenden Wellenlängen zur Küvette: 6,85 μm, 6,97 μm, 7,39 μm, 8,23 μm, 8,62 μm, 9,02 μm, 9,22 μm, 9,43 μm, 9,62 μm, und 10,10 μm. Die Gruppe der voranstehend angegebenen Wellenlängen entspricht bestimmten Ausführungsformen innerhalb des Umfangs der vorliegenden Beschreibung. Andere Wellenlängengruppen können innerhalb des Umfangs der Beschreibung ausgewählt werden, auf Grundlage der Herstellungskosten, der Entwicklungszeit, der Verfügbarkeit, und anderer Faktoren in Bezug auf Kosten, Herstellbarkeit, und Zeit zum Vermarkten der Filter, die zur Erzeugung der ausgewählten Wellenlängen eingesetzt werden.
  • Das Vollblutsystem 400 weist weiterhin einen Signalprozessor 260 auf, der elektrisch mit dem Detektor 250 verbunden ist. Wie voranstehend erläutert, reagiert der Detektor 250 auf Strahlung, die auf die aktive Oberfläche 254 einfällt, durch Erzeugung eines elektrischen Signals, das bearbeitet werden kann, um das Strahlungsspektrum zu analysieren. Bei einer Ausführungsform weist, wie voranstehend geschildert, das Vollblutsystem 400 eine modulierte Quelle 220 und ein Filterrad 530 auf. Bei dieser Ausführungsform weist der Signalprozessor 260 eine Synchrondemodulationsschaltung auf, um die elektrischen Signale zu verarbeiten, die von dem Detektor 250 erzeugt werden. Nach Bearbeitung der Signale des Detektors 250 stellt der Signalprozessor 260 ein Ausgangssignal für eine Anzeige 448 zur Verfügung.
  • Bei einer Ausführungsform des Vollblutsystems 400 ist die Anzeige 448 eine Digitalanzeige, wie sie in 13 dargestellt ist. Bei einer anderen Ausführungsform ist die Anzeige 448 eine hörbare Anzeige. Diese Art von Anzeige kann besonders vorteilhaft für Benutzer mit begrenztem Sehvermögen, begrenzter Beweglichkeit, oder Blindheit sein. Bei einer anderen Ausführungsform ist die Anzeige 448 kein Teil des Vollblutsystems 400, sondern ein getrenntes Gerät. Als ein getrenntes Gerät kann die Anzeige dauernd an das Vollblutsystem 448 angeschlossen sein, oder zeitweilig an dieses anschließbar sein. Bei einer Ausführungsform ist die Anzeige ein tragbares Computergerät, normalerweise als persönlicher Datenassistent ("PDA") bekannt, wie das Erzeugnis, das von PALM, INC. unter den Bezeichnungen PalmPilot, PalmIII, PalmV, und PalmVII hergestellt wird.
  • 18A ist eine schematische Ansicht eines ohne Reagenz arbeitenden Nachweissystems 950 ("ohne Reagenz arbeitenden Systems"), das ein Gehäuse 452 aufweist, welches zumindest teilweise ein ohne Reagenz arbeitendes Vollblut-Analytnachweisuntersystem 456 ("Vollblut-Untersystem") und ein nicht-invasives Untersystem 460 umschließt. Wie voranstehend erläutert, ist das Vollblut-Untersystem 456 so ausgebildet, dass eine Vollblutprobe erhalten wird. Dies kann unter Verwendung des voranstehend geschilderten Probenextraktors 280 im Zusammenhang mit 13 erfolgen. Wie voranstehend erläutert, können auch Proben anderer biologischer Fluide im Zusammenhang mit dem Vollblutsystem 450 eingesetzt werden. Nach dem Abziehen wird die Probe wie voranstehend erläutert in der Probenzelle 242 angeordnet. Dann kann die optische Untersuchung der Probe durchgeführt werden. Das nicht-invasive Untersystem 460 ist so ausgebildet, dass es so arbeitet, wie dies voranstehend im Zusammenhang mit den 112 beschrieben wurde. Bei einer Betriebsart kann das ohne Reagenz arbeitende System 450 so betrieben werden, dass entweder das Vollblut-Untersystem 456 oder das nicht-invasive Untersystem 460 getrennt eingesetzt wird. Das ohne Reagenz arbeitende System 450 kann so ausgebildet sein, dass es das eine oder andere Untersystem in Abhängigkeit von den Umständen auswählt, beispielsweise abhängig davon, ob der Benutzer vor kurzem eine Mahlzeit eingenommen hat, ob ein extrem genauer Versuch gewünscht wird, usw. Bei einer anderen Betriebsart kann das ohne Reagenz arbeitende System 450 das Vollblut-Untersystem 456 und das nicht-invasive Untersystem 460 koordiniert betreiben. So koordiniert beispielsweise bei einer Ausführungsform das ohne Reagenz arbeitende System 450 den Einsatz der Untersysteme 456, 460, wenn eine Kalibrierung erforderlich ist. Bei einer anderen Ausführungsform ist das ohne Reagenz arbeitende System 450 so ausgebildet, dass es eine Probe entweder zum Vollblut-Untersystem 456 über einen ersten, auswählbaren Probenzufuhrkanal oder zum nicht-invasiven Untersystem 460 über einen zweiten, auswählbaren Probenzufuhrkanal leitet, nachdem die Probe erhalten wurde. Das Untersystem 460 kann mit einem Adapter versehen sein, um die Vollblutprobe auf dem Fenster für eine Messung anzuordnen.
  • Die 20A20C erläutern eine weitere Vorgehensweise für die Konstruktion einer Küvette 605 zum Einsatz bei dem Vollblutsystem 200. Bei dieser Ausführungsform wird ein erster Abschnitt 655 unter Verwendung eines Spritzgießvorgangs hergestellt. Der erste Abschnitt 655 weist eine Probenzelle 610 auf, einen Probenzufuhrkanal 615, einen Belüftungskanal 620, und das zweite Probenzellenfenster 335. Die Küvette 605 weist weiterhin einen zweiten Abschnitt 660 auf, der dazu ausgebildet ist, an dem ersten Abschnitt 655 angebracht zu werden, um zumindest die Probenzelle 610 und den Probenzufuhrkanal 615 zu umschließen. Der zweite Abschnitt 660 weist das erste Probenzellenfenster 330 auf, und umschließt vorzugsweise darüber hinaus zumindest einen Abschnitt des Belüftungskanals 620. Der erste Abschnitt 655 und der zweite Abschnitt 660 werden vorzugsweise durch einen Schweißvorgang an Schweißverbindungen 665 miteinander verbunden. Obwohl vier Schweißverbindungen 665 gezeigt sind, wird darauf hingewiesen, dass mehr oder weniger als vier Schweißverbindungen eingesetzt werden können. Selbstverständlich können auch andere Vorgehensweisen zur Befestigung der Abschnitte 655, 660 eingesetzt werden.
  • Eine noch andere Vorgehensweise für die Konstruktion der Küvette 240 besteht darin, sie unter Einsatz eines Waferherstellungsprozesses herzustellen. 21 erläutert eine Ausführungsform eines Prozesses zur Erzeugung einer Küvette 755 unter Einsatz mikro-elektromechanischer-Systemherstellungsverfahren herzustellen, beispielsweise Waferherstellungsverfahren. In einem Schritt 710 wird ein Wafer zur Verfügung gestellt, der aus einem Material besteht, das akzeptable Eigenschaften in Bezug auf den Durchlass elektromagnetischer Strahlung aufweist, wie voranstehend erläutert. Der Wafer wird vorzugsweise aus Silizium oder Germanium hergestellt. Vorzugsweise wird in einem nächsten Schritt 720 ein zweiter Wafer zur Verfügung gestellt, der aus einem Material besteht, das akzeptierbare Eigenschaften in Bezug auf den Durchlass elektromagnetischer Strahlung aufweist. Der zweite Wafer kann ein einfacher, ebener Abschnitt des ausgewählten Materials sein. Vorzugsweise wird in einem nächsten Schritt 730 ein Ätzprozess durchgeführt, um mehrere Küvetten-Unterbaugruppen herzustellen, wobei jede Unterbaugruppe einen Probenzufuhrkanal, einen Entlüftungskanal und eine Probenzelle aufweist. Herkömmliche Ätzprozesse können dazu eingesetzt werden, diese Strukturen in dem Wafer zu ätzen, wobei eine einzelne Ätz-Unterbaugruppe ein ähnliches Erscheinungsbild wie der erste Abschnitt 655 aufweist, der in 20C gezeigt ist. Vorzugsweise wird in einem nächsten Schritt 740 der zweite Wafer an dem ersten Wafer angebracht, mit diesem verbunden, und abgedichtet, um eine Waferbaugruppe zu erzeugen, welche jeden der Probenzufuhrkanäle, jede der Probenzellen, und jeden der Entlüftungskanäle umschließt. Dieser Prozess erzeugt mehrere, miteinander verbundene Küvetten. Vorzugsweise wird in einem nächsten Schritt 750 die Waferbaugruppe bearbeitet, also getrennt, geschlitzt, oder gesägt, um die mehreren Küvetten auf einzelne Küvetten 755 aufzuteilen. Obwohl die Schritte 710 bis 750 in einer bestimmten Reihenfolge geschildert wurden, wird darauf hingewiesen, dass die Schritte in anderen Reihenfolgen innerhalb des Umfangs des Verfahrens durchgeführt werden können.
  • Bei einer Ausführungsform sind die Küvetten 755 relativ klein, die entsprechend dem Prozess von 21 hergestellt werden. Bei einer anderen Ausführungsform weisen die Küvetten 755 etwa die Abmessungen der Küvetten 305 auf. Wenn die Küvetten 755 klein sind, können sie dadurch einfach handhabbarer ausgebildet werden, dass sie in eine Handhabungsvorrichtung 780 für ein entsorgbares Probenelement eingebaut werden, die in 22 gezeigt ist. Die Handhabungsvorrichtung 780 für ein entsorgbares Probenelement weist einen Abschnitt 785 für ein unbenutztes Probenelement und einen Abschnitt 790 für ein benutztes Probenelement auf. Im Neuzustand kann der Abschnitt 785 für eine unbenutzte Küvette jede Anzahl an Probenelementen 757 enthalten. Beim ersten Gebrauch der Probenelementhandhabungsvorrichtung 780 durch einen Benutzer wird ein erstes Probenelement 757A zu einem Probenaufnahmeort 795 vorgeschoben. Dann entnimmt ein Benutzer eine Probe auf die voranstehend geschilderte Art und Weise. Es wird eine optische Messung unter Verwendung eines Vollblutsystems durchgeführt, beispielsweise des Systems 200. Sobald die Messung fertig gestellt ist, kann das benutzte Probenelement 757A zum Abschnitt 790 für ein benutztes Probenelement der Handhabungsvorrichtung 780 für ein entsorgbares Probenelement vorgestellt werden, wenn das nächste Probenelement 757B zum Probenaufnahmeort 795 vorgestellt wird. Sobald das letzte Probenelement 757N verwendet wurde, kann die Handhabungsvorrichtung 780 für das entsorgbare Probenelement entsorgt werden, wobei das biologisch gefährliche Material in dem Abschnitt 790 für ein benutztes Probenelement enthalten ist. Bei einer anderen Ausführungsform wird, sobald die Probe genommen wurde, das Probenelement 757A in das Gehäuse 402 des Versuchssystems 500 vorgestellt. Bei einigen Ausführungsformen kann die Probenelement-Handhabungsvorrichtung 780 automatisch zum Probenaufnahmeort 795 vorgestellt werden, und dann automatisch in das Gehäuse 402 vorgestellt werden.
  • Wie voranstehend im Zusammenhang mit den 1517 erläutert, ermöglicht die Entlüftungsöffnung 325 das Entweichen von Luft in der Küvette 305, wodurch der Fluss der Probe von dem Gliedmaß 290 in die Probenzelle 310 gefördert wird. Andere Anordnungen, hier bezeichnet als "Flussanreicherungsvorrichtungen" können ebenfalls dazu verwendet werden, den Fluss einer Probe in eine Probenzelle 310 zu fördern. 23A zeigt eine Ausführungsform einer Küvette 805 mit einer Flussanreicherungsvorrichtung. Die Küvette 805 weist eine Probenzelle 810 auf, einen Probenzufuhrkanal 815, und eine Dichtung 820. Ein Probenextraktor 880 kann in die Küvette 805 eingebaut sein, oder getrennt von dieser vorgesehen sein.
  • Die Dichtung 820 der Küvette 805 hält einen Unterdruck in der Probenzelle 810 und dem Probenzufuhrkanal 815 aufrecht. Die Dichtung 820 stellt auch eine Sperre zur Verfügung, die das Eindringen von Verunreinigungen in die Küvette 805 verhindert, kann jedoch von dem Probenextraktor 880 durchlöchert werden. Die Dichtung 820 kann in vorteilhafter Weise eine Verbindung zwischen dem Gewebe und der Küvette 805 herstellen, um einen Probenverlust nach außen und andere biologische Verunreinigungen auszuschalten. Obwohl zahlreiche verschiedene Materialien zur Herstellung der Dichtung 820 eingesetzt werden können, ist ein bestimmtes Material, das verwendet werden kann, das Material TYVEK von DuPont. Die Küvette 805 verbessert nicht nur den Probenfluss, sondern schaltet auch das Problem eines Überlaufs der Probe aus, das bei Kapillarsammelsystemen auftreten kann, die sich auf eine Entlüftungsvorrichtung zum Hervorrufen des Flusses verlassen. Die Flussanreicherungsvorgehensweise, die bei der Küvette 805 eingesetzt wird, kann auch bei anderen Probenelementen eingesetzt werden.
  • 23B ist eine schematische Darstellung einer Küvette 885, die ähnlich jener ist, die in 23A gezeigt ist, abgesehen von den folgenden Ausnahmen. Die Küvette 805 weist eine oder mehrere kleine Poren auf, die Luft von der Innenseite der Küvette 885 zur Umgebungsatmosphäre hindurchgehen lassen. Diese kleinen Poren wirken ähnlich wie die Entlüftungsvorrichtung 325, sind jedoch ausreichend klein, um zu verhindern, dass die Probe (beispielsweise Vollblut) aus der Küvette 825 herausfließt. Die Küvette 885 kann weiterhin ein mechanisches Blutakquisitionssystem 890 aufweisen, das eine externe Vakuumquelle (beispielsweise eine Pumpe) aufweist, eine Membran, einen Kolben, oder eine andere mechanische Vorrichtung, zur Verbesserung des Probenflusses in die Küvette 885. Das System 890 wird in Kontakt mit den kleinen Poren angeordnet, und zieht die Luft in der Küvette 885 aus der Küvette 885 ab. Das System 890 zieht auch das Blut in die Küvette 885. Das Flussanreicherungsverfahren, das bei der Küvette 885 eingesetzt wird, kann auch ebenfalls bei anderen Probenelementen eingesetzt werden.
  • Eine andere Ausführungsform einer Flussanreicherungsvorrichtung ist in den 24A und 23B gezeigt. Eine Küvette 905 ist ähnlich wie die Küvette 305 ausgebildet, und weist die Probenzelle 310 und die Fenster 330, 335 auf. Wie voranstehend erläutert, können die Fenster Probenzellenwände aufweisen. Die Küvette weist weiterhin einen Probenzufuhrkanal 915 auf, der sich zwischen einer ersten Öffnung 917 an einem Außenrand der Küvette 905 und einer zweiten Öffnung 919 an der Probenzelle 310 der Küvette 905 erstreckt. Wie in 24B gezeigt, weist der Probenzufuhrkanal 915 einen oder mehrere Stege 940 auf, die auf der Oberseite und der Unterseite des Probenzufuhrkanals 915 vorgesehen sind. Bei einer Abänderung sind die Stege 940 nur auf der Oberseite der nur auf der Unterseite des Probenzufuhrkanals 915 vorhanden. Die wellenförmige Form der Stege 940 verbessert in vorteilhafter Art und Weise den Fluss der Probe in den Probenzufuhrkanal 915 der Küvette 905, und kann auch in vorteilhafter Weise die Probe zum Fluss in die Probenzelle 310 zwingen.
  • Es lassen sich auch andere Abänderungen der Flussanreicherungsvorrichtung denken. So können beispielsweise verschiedene Ausführungsformen von Flussanreicherungsvorrichtungen eine physikalische Änderung enthalten, beispielsweise ausgenommene Kanaloberflächen. Bei einer anderen Abänderung kann eine chemische Behandlung, beispielsweise eine Behandlung mit einem oberflächenaktiven Mittel, bei einer oder mehreren Oberflächen des Probenzufuhrkanals eingesetzt werden, um die Oberflächenspannung der in den Kanal eingezogenen Probe zu verringern. Wie voranstehend geschildert, können die Flussanreicherungsvorrichtungen, die hier geschildert werden, bei anderen Probenelementen eingesetzt werden, über die verschiedenen Küvetten hinaus, die hier beschrieben werden.
  • Wie voranstehend erläutert, können Materialien, die eine gewisse Absorption elektromagnetischer Strahlung in dem Spektralbereich aufweisen, der von dem Vollblutsystem 200 eingesetzt wird, dazu eingesetzt werden, Abschnitte der Küvette 240 auszubilden. 25 zeigt ein Vollblut-Analyt-Nachweissystem 1000, das ähnlich wie das voranstehend geschilderte Vollblutsystem 200 ausgebildet sein kann, mit den nachstehend geschilderten Unterschieden. Das Vollblutsystem 1000 ist so ausgebildet, dass es das Ausmaß der Absorption durch das Material bestimmt, das zur Ausbildung eines Probenelements verwendet wird, beispielsweise einer Küvette 1040. Um dies zu erreichen, weist das Vollblutsystem 1000 ein optisches Kalibriersystem 1002 und ein optisches Untersuchungssystem 1004 auf. Wie dargestellt, weist das Vollblutsystem 1000 die Quelle 220 auf, die ähnlich jener des Vollblutsystems 200 ist. Das Vollblutsystem 1000 weist weiterhin ein Filter 1030 auf, das ähnlich dem Filter 230 ist. Auch das Filter 1030 teilt die Strahlung auf zwei parallele Strahlen auf, erzeugt also einen abgeteilten Strahl 1025. Der abgeteilte Strahl 1025 bildet einen Kalibrierstrahl 1027 und einen Untersuchungsdurchlassstrahl 1029. Bei einer anderen Variation können zwei Quellen 220 zur Erzeugung zweier paralleler Strahlen verwendet werden, oder kann ein getrennter Strahlteiler zwischen der Quelle 220 und dem Filter 1030 angeordnet sein. Ein Strahlteiler kann auch stromabwärts des Filters 1030, jedoch vor der Küvette 1040, angeordnet sein. Bei jeder der voranstehenden Variationen wird der Kalibrierstrahl 1027 durch einen Kalibrierabschnitt 1042 der Küvette 1040 geschickt, und wird der Analyt-Durchlassstrahl 1029 durch die Probenzelle 1044 der Küvette 1040 gerichtet.
  • Bei der Ausführungsform von 25 gelangt der Kalibrierstrahl 1027 durch den Kalibrierabschnitt 1042 der Küvette 1040 und fällt auf eine aktive Oberfläche 1053 eines Detektors 1052 ein. Der Analyt-Durchlassstrahl 1029 gelangt durch die Probenzelle 1044 der Küvette 1040 und fällt auf eine aktive Oberfläche 1055 eines Detektors 1054 ein. Die Detektoren 1052, 1054 können vom selben Typ sein, und können jedes der voranstehend geschilderten Nachweisverfahren verwenden. Wie voranstehend erläutert, erzeugen die Detektoren 1052, 1054 elektrische Signale in Reaktion auf die Strahlung, die auf ihre aktiven Oberflächen 1053, 1055 einfällt. Die erzeugten Signale werden an den digitalen Signalprozessor 1060 weitergeleitet, der beide Signale verarbeitet, um die Strahlungsabsorption der Küvette 1040 zu bewerten, das elektrische Signal von dem Detektor 1054 korrigiert, um die Absorption der Küvette 1040 auszuschalten, und ein Ergebnis für die Anzeige 484 zur Verfügung stellt. Bei einer Ausführungsform weist das optische Kalibriersystem 1002 den Kalibrierstrahl 1027 und den Detektor 1052 auf, und weist das optische Untersuchungssystem 1004 den Analyt-Durchlassstrahl 1029 und den Detektor 1054 auf. Bei einer anderen Ausführungsform weist das optische Kalibriersystem 1002 auch den Kalibrierabschnitt 1042 der Küvette 1040 auf, und weist das optische Untersuchungssystem 1004 auch den Untersuchungsabschnitt 1044 der Küvette 1040 auf.
  • 26 ist eine schematische Darstellung einer anderen Ausführungsform eines ohne Reagenz arbeitenden Vollblut- Analyt-Nachweissystems 1100 ("Vollblutsystem"). 26 zeigt, dass ein ähnlicher Kalibriervorgang mit einem einzigen Detektor 250 durchgeführt werden kann. Bei dieser Ausführungsform erzeugen die Quelle 220 und das Filter 230 zusammen einen Strahl 1125, wie voranstehend im Zusammenhang mit 13 geschildert. Ein optischer Router 1170 ist in dem optischen Weg des Strahls 1125 vorgesehen. Der Router 1170 schickt abwechselnd den Strahl 1125 als einen Kalibrierstrahl 1127 und als einen Analyt-Durchlassstrahl 1129 aus. Der Kalibrierstrahl 1127 wird durch den Kalibrierabschnitt 1042 der Küvette 1040 durch den Router 1170 geschickt. Bei der Ausführungsform von 26 wird der Kalibrierstrahl 1127 danach zur aktiven Oberfläche 254 des Detektors 250 durch einen ersten Kalibrierstrahl-Optikdirektor 1180 und einen zweiten Kalibrierstrahl-Optikdirektor 1190 geschickt. Bei einer Ausführungsform sind die Optikdirektoren 1180, 1190 reflektierende Oberflächen. Bei einer anderen Abänderung sind die Optikdirektoren 1180, 1190 Sammellinsen. Selbstverständlich kann jede andere Anzahl an Optikdirektoren dazu verwendet werden, den Strahl auf die aktive Oberfläche 254 zu leiten.
  • Wie voranstehend erläutert, wird der Analyt-Durchlassstrahl 1129 in die Probenzelle 1044 der Küvette 1040 geschickt, von der Probe durchgelassen, und fällt auf die aktive Oberfläche 254 des Detektors 250 ein. Ein Signalprozessor 1160 vergleicht das Signal, das von dem Detektor 250 erzeugt wird, wenn der Kalibrierstrahl 1127 auf die aktive Oberfläche 254 einfällt, und jenes, wenn der Analyt-Durchlassstrahl 1129 auf die aktive Oberfläche einfällt. Dieser Vergleich ermöglicht es dem Signalprozessor 1160, ein Signal zu erzeugen, das nur die Absorption der Probe in der Probenzelle 1044 repräsentiert, also mit ausgeschalteter Absorption der Küvette 1040. Dieses Signal wird an eine Anzeige 484 auf die voranstehend geschilderte Art und Weise zur Verfügung gestellt. Daher kann das Absorptionsvermögen der Küvette 1040 selbst von dem Absorptionsvermögen der Küvette und der Probe abgetrennt werden, das beobachtet wird, wenn der Strahl 1029 durch die Probenzelle hindurchgeht, und am Detektor 250 erfasst wird. Wie voranstehend im Zusammenhang mit 25 erläutert, weist das Vollblutsystem 1100 ein optisches Kalibriersystem 1196 und ein optisches Untersuchungssystem 1198 auf. Das optische Kalibriersystem 1196 kann den Router 1170, die Optikdirektoren 1180, 1190 und den Detektor 250 aufweisen. Das optische Untersuchungssystem 1198 kann den Router 1170 und den Detektor 250 aufweisen. Bei einer anderen Ausführungsform weist das optische Untersuchungssystem 1198 auch den Untersuchungsabschnitt 1044 der Küvette 1040 auf, und weist das optische Kalibriersystem 1196 auch den Kalibrierabschnitt 1042 der Küvette 1040 auf. Die Küvette 1040 stellt nur eine Form eines Probenelements dar, das im Zusammenhang mit den Systemen der 25 und 26 eingesetzt werden kann.
  • 27 zeigt schematisch eine Küvette 1205, die zur Verwendung in den Vollblutsystemen 1000, 1100 ausgebildet ist. Der Kalibrierabschnitt 1042 ist so ausgebildet, dass er es den Vollblutsystemen 1000, 1100 ermöglicht, die Absorption nur der Fenster 330, 335 ohne Reflexion oder Brechung zu bestimmen. Die Küvette 1205 weist einen Kalibrierabschnitt 1242 und eine Probenzelle 1244 auf, die mit einem ersten Probenzellenfenster 330 und einem zweiten Probenzellenfenster 335 versehen ist. Der Kalibrierabschnitt 1242 weist ein Fenster 1250 auf, welches die gleichen Eigenschaften für den Durchgang elektromagnetischer Strahlung aufweist wie das Fenster 330, sowie ein Fenster 1255, das die gleichen Eigenschaften für den Durchgang elektromagnetischer Strahlung aufweist wie das Fenster 335. Wie voranstehend erläutert, bilden die Fenster 1250, 1255 eine Form einer Probenzellenwand, und müssen bei einigen Ausführungsformen keine zwei Fenster vorgesehen sein. Bei einer Ausführungsform ist der Kalibrierabschnitt 1242 von der Probenzelle 1244 aus verengt ausgebildet, so dass der Abstand der inneren Oberflächen der Fenster 1250, 1255 signifikant geringer ist als der Abstand der inneren Oberfläche 332 des Fensters 330 von der Oberfläche 337 des Fensters 335 (also die Abmessung T in 17). Obwohl der Kalibrierabschnitt 1242 sich verjüngend ausgebildet ist, ist die Dicke der Fenster 1250, 1255 vorzugsweise ebenso groß wie bei den Fenstern 330, 335.
  • Durch Verringerung des Abstands der Fenster 1250, 1255 in dem Kalibrierabschnitt 1242 kann der Fehler bei der Bestimmung des Absorptionsbeitrages der Fenster 330, 335 der Probenzelle 1240 verringert werden. Ein derartiger Fehler kann beispielsweise durch Streuung der elektromagnetischen Strahlung des Strahls 1027 oder des Strahls 1127 hervorgerufen werden, durch Moleküle, die sich zwischen den Fenstern 1250, 1255 befinden, wenn die Strahlung durch den Kalibrierabschnitt 1242 hindurchgeht. Eine derartige Streuung könnte von den Signalprozessoren 1060, 1160 als Absorption durch die Fenster 1250, 1255 angesehen werden.
  • Bei einer anderen Variation kann der Raum zwischen den Fenstern 1250, 1255 vollständig ausgeschaltet werden. Bei noch einer anderen Variation kann der Signalprozessor 1060, 1160 ein Modul aufweisen, das dazu ausgebildet ist, jenen Fehler zu bestimmen, der dadurch hervorgerufen wird, dass ein Raum zwischen den Fenstern 1250, 1255 vorhanden ist. In diesem Fall muss der Kalibrierabschnitt 1242 überhaupt nicht verjüngt ausgebildet sein, und können die Küvette 1240 sowie die Fenster 1250, 1255 eine im Wesentlichen konstante Dicke entlang ihrer Länge aufweisen.
  • 28 ist eine Aufsicht auf eine Ausführungsform einer Küvette 1305, die eine zu einer einzigen Bewegung fähige Lanze 1310 und einen Probenzufuhrkanal 1315 aufweist. Die Lanze 1310 kann eine Metalllanze sein, eine aus geschärftem Kunststoff hergestellte Lanze, oder eine aus jedem anderen geeigneten, starren Material hergestellte Lanze. Die Lanze 1310 wirkt wie eine Miniaturrasierklinge, um einen Schnitt, der sehr klein sein kann, oder eine mikroskopisch kleine Wunde, in einem Gliedmaß wie beispielsweise einem Finger, einem Vorderarm, oder irgendeinem anderen Gliedmaß zu erzeugen, wie dies voranstehend erläutert wurde. Die Lanze 1310 ist so in der Küvette 1305 angeordnet, dass eine einzige Bewegung, die zur Erzeugung des Schnitts in dem Gliedmaß eingesetzt wird, auch eine Öffnung 1317 des Probenzufuhrkanals 1315 an der Wunde anordnet. Hierdurch wird der Schritt ausgeschaltet, die Öffnung 1317 des Probenzufuhrkanals 1315 zur Wunde auszurichten. Dies ist für alle Benutzer vorteilhaft, da die Küvette 1305 dazu ausgebildet ist, ein sehr kleines Volumen der Probe aufzunehmen, und die Lanze 1310 so ausgebildet ist, dass sie einen sehr kleinen Schnitt erzeugt. Dies führt dazu, dass ein getrenntes Ausrichten der Öffnung 1317 und der Vollblutprobe, die von dem Schnitt austritt, schwierig sein kann. Dies gilt besonders für Benutzer mit begrenzter feinmotorischer Steuerung, beispielsweise für ältere Benutzer oder jene, die an Muskelstörungen leiden.
  • 28A ist eine Aufsicht auf eine andere Ausführungsform einer Küvette 1355, die eine einer einzigen Bewegung fähige Lanze 1360 aufweist, einen Probenzufuhrkanal 1315, und eine Öffnung 1317. Wie voranstehend erläutert, kann die einer einzigen Bewegung fähige Lanze 1360 eine Metalllanze sein, eine aus geschärftem Kunststoff hergestellte Lanze, oder eine aus jedem anderen geeigneten, starren Material hergestellte Lanze. Wie bei der Lanze 1310 arbeitet die Lanze 1360 wie eine Miniaturrasierklinge, um einen kleinen Schnitt oder eine mikroskopische Verletzung in einem Gliedmaß hervorzurufen. Die einer einzigen Bewegung fähige Lanze 1360 weist weiterhin ein Gliedmaßdurchstoßende auf, das eine erste Schneidvorrichtung 1365 und eine zweite Schneidvorrichtung 1370 aufweist, die an einem distalen Ende 1375 zusammenlaufen. Zwischen dem distalen Ende 1375 und dem Einlass 1317 ist ein Abstand 1380 vorhanden. Die einer einzigen Bewegung fähige Lanze 1360 wird so in der Küvette 1305 angeordnet, dass sie eine einzige Bewegung des Schnitts in dem Gliedmaß hervorruft, und die Öffnung 1317 des Probenzufuhrkanals 1315 an der Wunde anordnet. Der Abstand 1380 ist so gewählt, dass eine Wunde erzeugt wird, die ausreichend klein ist, um die Schmerzen zu minimieren, welche der Benutzer fühlt, jedoch ausreichend groß ist, damit ausreichend Vollblut zum Füllen der Küvette 1355 erhalten wird. Wie voranstehend im Zusammenhang mit der Küvette 1305 erläutert, schaltet die Küvette 1355 das Erfordernis aus, getrennt einen Schnitt zu erzeugen, und die Öffnung 1317 der Küvette 1355 auszurichten.
  • 29 ist eine Aufsicht auf eine andere Ausführungsform einer Küvette 1405, welche eine einer einzigen Bewegung fähige Lanze 1410 aufweist, die auf jede geeignete Art und Weise ausgebildet ist, wie voranstehend erläutert. Bei dieser Ausführungsform ist die einer einzigen Bewegung fähige Lanze 1410 neben dem Probenzufuhrkanal 1415 angeordnet. Die Öffnung 1417 des Probenzufuhrkanals 1415 ist so angeordnet, dass die Küvette 1405 neben einem Gliedmaß angeordnet werden kann, in Querrichtung bewegt werden kann, um einen Schnitt in dem Gliedmaß zu erzeugen, und ausgerichtet werden kann. Wie man sieht, ist die Breite der Lanze 1410 im Vergleich zur Breite des Probenzufuhrkanals 1415 klein. Dies stellt sicher, dass die Bewegung der Küvette 1405, die den Schnitt in dem Gliedmaß hervorruft, auch die Öffnung 1417 des Probenzufuhrkanals 1415 an der Wunde anordnet. Wie voranstehend im Zusammenhang mit der Küvette 1305 erläutert, schaltet die Küvette 1405 das Erfordernis aus, getrennt einen Schnitt zu erzeugen, und die Öffnung 1417 der Küvette 1405 anzuordnen.
  • B. Vorteile und andere Einsatzzwecke
  • Die voranstehend geschilderten Vollblutsysteme weisen mehrere Vorteile und Einsatzzwecke auf, zusätzlich zu denen, die bereits voranstehend geschildert wurden. Die hier geschilderten Vollblutsysteme sind sehr genau, da sie optisch ein interessierendes Analyt messen. Weiterhin kann die Genauigkeit der Vollblutsysteme weiter erhöht werden, ohne dass es erforderlich ist, mehrere Blutproben zu nehmen. Bei einer Vorgehensweise auf Grundlage eines Reagenz wird eine Blutprobe in Kontakt mit einem Reagenz auf einen Versuchsstreifen gebracht, tritt die vorbestimmte chemische Reaktion auf, und wird ein gewisser Aspekt dieser Reaktion beobachtet. Der Versuchsstreifen, in welchem die Reaktion stattfindet, weist nur eine begrenzte Menge an Reagenz auf, und kann daher nur eine begrenzte Menge an Blut aufnehmen. Dies führt dazu, dass das Untersuchungsverfahren auf Reagenzgrundlage nur eine Reaktion pro Versuchsstreifen beobachtet, was einer einzigen Messung entspricht. Um eine zweite Messung durchzuführen, damit die Genauigkeit des Verfahrens auf Reagenzgrundlage verbessert wird, muss ein zweiter Versuchsstreifen vorbereitet werden, was eine zweite Blutabnahme vom Patienten erfordert. Im Gegensatz hierzu führen die hier geschilderten Vollblutsysteme eine optische Beobachtung der Reaktion einer Probe auf einfallende Strahlung durch. Diese Beobachtung kann mehrfach für jede Blutprobe erfolgen, die dem Patienten entnommen wird.
  • Bei den hier geschilderten Vollblutsystemen kann die optische Messung von Analyten über mehrere Messungen integriert werden, was eine genauere Bestimmung der Analytkonzentration ermöglicht. 30 zeigt den RMS-Fehler in mg/dL auf der Y-Achse in Abhängigkeit von der Messzeit auf der x-Achse. Obwohl die Messzeit auf der x-Achse dargestellt ist, repräsentiert eine längere Messzeit mehr vorgenommene Messungen. 30 zeigt ein RMS-Fehlerdiagramm für drei unterschiedliche Proben, wenn mehr Messungen durchgeführt werden. Es ist eine Linie dargestellt, welche jede der folgenden Proben repräsentiert: ein Phantom, also eine Probe mit einer bekannten Analytkonzentration; eine Kombination aus Glukose und Wasser; und eine menschliche Probe. Jede der Kurven im Diagramm von 30 zeigt die Neigung zur erhöhten Genauigkeit (oder zur Abnahme des Fehlers), wenn mehr Messungen vorgenommen werden (entsprechend einer längeren Messzeit).
  • Zusätzlich dazu, dass sie eine erhöhte Genauigkeit zur Verfügung stellen, weisen die hier geschilderten Vollblutsysteme auch niedrigere Herstellungskosten auf. So können beispielsweise die in den Vollblutsystemen verwendeten Probenelemente mit geringeren Herstellungskosten hergestellt werden. Anders als Systeme, die Reagenzien benötigen, treten bei den Probenelementen der hier geschilderten Vollblutsysteme keine Einschränkungen in Bezug auf die Lagerdauer ein. Weiterhin müssen, anders als Systeme auf Reagenzgrundlage, die Probenelemente nicht verpackt werden, um eine Wasseranlagerung bei Reagenzien zu verhindern. Zahlreiche andere, kostenaufwendige Qualitätssicherungsmaßnahmen, die dazu ausgelegt sind, die Verlässlichkeit von Reagenzien sicherzustellen, sind nicht erforderlich. Kurz gefasst, sind die Bestandteile der hier geschilderten Vollblutsysteme einfacher herzustellen, und können kostengünstiger hergestellt werden als Bestandteile auf Reagenzgrundlage.
  • Die Vollblutsysteme sind darüber hinaus bequemer zu benutzen, da sie auch zu einem relativ schnellen Analytnachweis fähig sind. Daher muss der Benutzer nicht über lange Zeiträume auf Ergebnisse warten. Die Genauigkeit der Vollblutsysteme kann an die Erfordernisse oder Umstände des Benutzers angepasst werden, zur weiteren Erhöhung der Bequemlichkeit. Bei einer Ausführungsform berechnet ein Vollblutsystem eine laufende Abschätzung der Genauigkeit des angegebenen Analytkonzentratwertes und stellt diese dar, auf Grundlage der Anzahl durchgeführter Messungen (und Integration dieser Messungen). Bei einer Ausführungsform kann der Benutzer die Messung beenden, wenn der Benutzer zu dem Schluss kommt, dass die Genauigkeit ausreichend ist. Bei einer Ausführungsform kann das Vollblutsystem eine Messung durchführen, und ein "Verlässlichkeitsniveau" an die Analytkonzentrationsmessung anlegen. Der Verlässlichkeitswert kann in Form eines Prozentsatzes vorliegen, einer Gruppe aus Plus oder Minus, oder in Form jeder anderen geeigneten Messung, die zunimmt, wenn mehr Messvorgänge durchgeführt werden. Bei einer Ausführungsform ist das Vollblutsystem so ausgelegt, dass es bestimmt, ob mehr Messungen durchgeführt werden sollten, um die Genauigkeit zu verbessern, und dem Benutzer die ermittelte, erforderliche Messzeit automatisch mitzuteilen. Weiterhin kann, wie voranstehend erwähnt, die Genauigkeit der Vollblutsysteme verbessert werden, ohne dass mehrere Probenentnahmen von dem Benutzer erforderlich sind.
  • Der Kostenaufwand für das voranstehend geschilderte Probenelement ist zumindest gering, da Reagenzien nicht verwendet werden. Die Kosten für den Benutzer für jeden Einsatz werden bei bestimmten Ausführungsformen weiter dadurch verringert, dass ein Probenextraktor vorgesehen wird, wodurch das Erfordernis eines getrennten Probenextraktors ausgeschaltet wird. Ein weiterer Vorteil der voranstehend erläuterten Probenelemente besteht darin, dass die Öffnung des Probenzufuhrkanals, welcher die Probe in das Probenelement zieht, vorher an dem Ort der Wunde angeordnet werden kann, die von dem Probenextraktor hervorgerufen wird. Daher wird der Vorgang der Bewegung des Probenelements zum Anordnen des Probenzufuhrkanals über der Wunde ausgeschaltet. Weitere Kosteneinsparungen bei den voranstehend beschriebenen Probenelementen können dadurch erzielt werden, dass eine optische Kalibrierung der Probenzellenwand oder Probenzellenwände durchgeführt wird.
  • Wie voranstehend geschildert, erfolgt die von den hier geschilderten Vollblutsystemen durchgeführte Messung schnell, da es nicht erforderlich ist, dass chemische Reaktionen stattfinden. Exaktere Ergebnisse können erzielt werden, wenn der Benutzer oder das Vollblutsystem einfach eine längere Integrationszeit während der Messung zulässt. Instrumentenkosten und Instrumentenabmessungen können dadurch verringert werden, dass ein elektronisch abstimmbares Filter eingesetzt wird. Die Vollblutsysteme können ordnungsgemäß mit einer sehr kleinen Menge an Blut arbeiten, was die Messung an weniger durchbluteten Orten ermöglicht, beispielsweise am Vorderarm.
  • Bei einer Ausführungsform ist ein ohne Reagenz arbeitendes Vollblutsystem so ausgebildet, dass es automatisch arbeitet. Bei dieser Ausführungsform ist jedes der hier geschilderten Vollblutsysteme, beispielsweise das Vollblutsystem 200 von 13, als ein automatisches, ohne Reagenz arbeitendes Vollblutsystem ausgebildet. Das automatische System kann in der Nähe eines Patienten angeordnet werden, wie im Falle eines patientennahen Versuchssystems. Bei dieser Ausführungsform weist das automatische System eine Quelle 220 auf, einen optischen Detektor 250, einen Probenextraktor 280, eine Probenzelle 254, und einen Signalprozessor 260, wie im Zusammenhang mit 13 beschrieben. Das automatische Versuchssystem ist bei einer Ausführungsform so ausgebildet, dass es mit minimalem Eingriff durch den Benutzer oder Patienten arbeitet. So führt beispielsweise bei einer Ausführungsform der Benutzer oder Patient nur die Probenzelle 254 in das automatische Versuchssystem ein, und leitet den Versuch ein. Das automatische Versuchssystem ist so ausgebildet, dass es einen Schnitt erzeugt, um eine Probe von dem Schnitt zu empfangen, die Strahlung erzeugt, die Strahlung erfasst, und das Signal verarbeitet, ohne Intervention durch den Patienten. Bei einer anderen Ausführungsform ist keine Intervention vom Benutzer vorhanden. Eine Art und Weise, auf welche dies erzielt werden kann, besteht in der Bereitstellung einer Probenelementhandhabungsvorrichtung, wie voranstehend im Zusammenhang mit 22 erläutert, wobei Probenelemente automatisch in den optischen Weg der Strahlung von der Quelle 220 vorgeschoben werden können. Bei einer anderen Ausführungsform ist das Vollblutsystem so ausgebildet, dass es eine intermittierende oder durchgehende Überwachung ohne Intervention durch den Benutzer oder Patienten ermöglicht.

Claims (30)

  1. Ohne Reagens arbeitendes Vollblut-Analyt-Nachweissystem (200), welches in der Nähe eines Patienten eingesetzt werden kann, welches aufweist: eine Quelle (220), die einen Strahl einer Strahlung aussenden kann, die ein Spektralband mit einer Zentrumswellenlänge aufweist; einen Detektor (250) in einem optischen Weg des Strahls; ein Gehäuse, das zur Aufnahme der Quelle (220) und des Detektors (250) ausgebildet ist; ein Filtersystem (230) in dem optischen Weg des Strahls, wobei das Filtersystem (230) so ausgebildet ist, dass es Strahlung zumindest in einem Spektralband zwischen etwa 3,5 μm und etwa 14 μm durchlässt; und ein Probenelement (240, 242), das in dem optischen Weg des Strahls angeordnet ist, und dazu ausgebildet ist, mit einer Probe gefüllt zu werden, und die Probe in vitro zu halten, wobei das Probenelement aufweist: eine Probenzellenwand (244), welche nicht die Transmission der Strahlung in dem Spektralband ausschaltet; und eine Probenzelle (242), wobei die Probenzellenwand Polyethylen oder Polypropylen aufweist.
  2. Vollblutsystem nach Anspruch 1, bei welchem das Probenelement dazu ausgebildet ist, in das Gehäuse vorgeschoben zu werden.
  3. Vollblutsystem nach Anspruch 1, bei welchem die Probenzelle annähernd vertikal ausgerichtet ist.
  4. Vollblutsystem nach Anspruch 1, bei welchem die Probenzelle annähernd horizontal ausgerichtet ist.
  5. Vollblutsystem nach Anspruch 1, bei welchem das Probenelement eine Küvette (240) aufweist.
  6. Vollblutsystem nach Anspruch 1, bei welchem das Probenelement einen Teststreifen aufweist.
  7. Vollblutsystem nach Anspruch 1, bei welchem das Probenelement einen entsorgbaren Teststreifen aufweist.
  8. Vollblutsystem nach Anspruch 7, bei welchem der entsorgbare Teststreifen für einmalige Verwendung ausgebildet ist.
  9. Vollblutsystem nach Anspruch 7, bei welchem der entsorgbare Teststreifen für zumindest einmalige Verwendung ausgebildet ist.
  10. Vollblutsystem nach Anspruch 1, bei welchem das patientennahe Testsystem dazu ausgebildet ist, von einem Patienten eingesetzt zu werden.
  11. Vollblutsystem nach Anspruch 1, bei welchem das patientennahe Testsystem dazu ausgebildet ist, von einem Arzt eingesetzt zu werden.
  12. Vollblutsystem nach Anspruch 1, bei welchem das patientennahe Testsystem dazu ausgebildet ist, in einer Klinikeinrichtung eingesetzt zu werden.
  13. Vollblutsystem nach Anspruch 1, bei welchem das Probenelement dazu ausgebildet ist, Blut aufzunehmen, das von dem Patienten abgezogen wurde, jedoch nicht auf andere Art und Weise bearbeitet wurde.
  14. Vollblutsystem nach Anspruch 1, bei welchem das Filtersystem weiterhin ein abstimmbares Filter aufweist.
  15. Vollblutsystem nach Anspruch 1, bei welchem das Filtersystem dazu ausgebildet ist, Strahlung bei zumindest einer der folgenden Zentrumswellenlängen durchzulassen: 4,2 μm, 5,25 μm, 6,12 μm, 7,4 μm, 8,0 μm, 8,45 μm, 9,25 μm, 9,65 μm, 10,4 μm, 12,2 μm.
  16. Vollblutsystem nach Anspruch 1, bei welchem das Probenelement eine optische Weglänge von weniger als 1,22 mm aufweist.
  17. Vollblutsystem nach Anspruch 1, bei welchem das Probenelement eine optische Weglänge von weniger als etwa 100 μm aufweist.
  18. Vollblutsystem nach Anspruch 1, bei welchem das Probenelement eine optische Weglänge von weniger als etwa 80 μm aufweist.
  19. Vollblutsystem nach Anspruch 1, bei welchem das Probenelement eine optische Weglänge zwischen etwa 1 μm und etwa 50 μm aufweist.
  20. Vollblutsystem nach Anspruch 1, bei welchem das Probenelement eine optische Weglänge zwischen etwa 15 μm und etwa 35 μm aufweist.
  21. Vollblutsystem nach Anspruch 1, welches weiterhin einen Probenextraktor aufweist.
  22. Vollblutsystem nach Anspruch 21, bei welchem der Probenextraktor aus der Gruppe ausgewählt ist, welche besteht aus: einer Lanze, einer Laserlanze, einer Lanze mit einer einzigen Bewegung, einer iontophoretischen Probenentnahmevorrichtung, einer Gasdüsenstrahl-, Fluiddüsenstrahl- oder Teilchendüsenstrahl-Perforationsvorrichtung.
  23. Vollblutsystem nach Anspruch 21, bei welchem das Probenelement weiterhin eine Öffnung in Fluidverbindung mit der Probenzelle aufweist, und der Probenextraktor so angeordnet ist, dass er eine Wunde in der Nähe der Öffnung hervorruft.
  24. Vollblutsystem nach Anspruch 1, bei welchem die Probenzellenwand ein Polymer aufweist, das eine isotaktische Struktur hat.
  25. Vollblutsystem nach Anspruch 1, bei welchem die Probenzellenwand ein Polymer aufweist, das eine ataktische Struktur hat.
  26. Vollblutsystem nach Anspruch 1, bei welchem die Probenzellenwand ein Polymer aufweist, das eine syndiotaktische Struktur hat.
  27. Vollblutsystem nach Anspruch 1, bei welchem die Probenzellenwand ein Material aufweist, das so ausgebildet ist, dass es den Fluss der Probe verbessert.
  28. Vollblutsystem nach Anspruch 1, bei welchem das Probenelement so ausgebildet ist, dass es automatisch in das Gehäuse vorgeschoben wird.
  29. Vollblutsystem nach Anspruch 1, bei welchem das Probenelement so ausgebildet ist, dass es von Hand in das Gehäuse vorgeschoben wird.
  30. Vollblutsystem nach Anspruch 1, bei welchem das Filtersystem so ausgebildet ist, dass es einen Zyklus mit seinem Durchlassband unter einer Anzahl an Wellenlängen durchführt.
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