DE60210441T2

DE60210441T2 - Arzneimittel oder pflaster enthaltend ein metall wie silber, gold, platin oder palladium als antimikrobiellen wirkstoff und dessen verwendung in der behandlung von hautentzündungen

Info

Publication number: DE60210441T2
Application number: DE2002610441
Authority: DE
Inventors: Edward Robert Sherwood Park BURRELL; Qing Hua Sherwood Park YIN
Original assignee: Nucryst Pharmaceuticals Corp Canada
Current assignee: Smith and Nephew Overseas Ltd
Priority date: 2001-04-23
Filing date: 2002-04-23
Publication date: 2006-11-16
Anticipated expiration: 2022-04-24
Also published as: WO2002085385A2; US6939568B2; ES2261659T3; JP2005507368A; JP2004529930A; AU2002252881B2; WO2002085387A2; EP1383520B1; US20030054046A1; EP1390013A4; EP1383521A2; US20060204591A1; WO2002085384A2; AU2002249046A1; CA2445729C; US7087249B2; AU2002303438B2; US20060083792A1; EP1390013A2; EP1383522A2

Description

GEBIET DER ERFINDUNG
Die Erfindung betrifft die Verwendung antimikrobieller Metalle für die Behandlung entzündlicher Hauterkrankungen.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Entzündliche Hauterkrankungen sind solche Erkrankungen der Haut, bei denen die Haut von inflammatorischen Zellen (z.B. polymorphonukleare Neutrophile und Lymphocyten) die Haut infiltrieren ohne Manifestation oder bekannte infektiöse Äthiologie. Symptome entzündlicher Hauterkrankungen schließen im Allgemeinen Erytheme (Rötungen) ein, Ödeme (Schwellungen), Schmerz, Juckreiz, erhöhte Oberflächentemperatur und Funktionsverlust. Wie hierin verwendet, schließen "entzündliche Hauterkrankungen" die folgenden ein, ohne auf diese beschränkt zu sein: Ekzeme und verwandte Erkrankungen, Insektenbisse, Erythrodermie, Mycosis fungoides und verwandte Erkrankungen, Pyoderma gangraänosum, Erythema multiforme, Rosacea, Onychomykose und Akne und verwandte Erkrankungen, wobei jedoch Psoriasis und die damit zusammenhängenden Erkrankungen ausgeschlossen sind. In der nachfolgenden Ausführung ist eine Übersicht über diese entzündlichen Hauterkrankungen enthalten.
I. EKZEME UND VERWANDTE ERKRANKUNGEN
Ekzeme beziehen sich auf eine Gruppe von Erkrankungen, die gekennzeichnet sind durch einen unterschiedlichen Grad des Juckens, der Rötung, des Abschilferns und der Blasenbildung der Haut. Ekzeme treten als eine Reaktion auf zahlreiche endogene und exogene Mittel auf und sind in akutem Zustand gekennzeichnet durch Erytheme, Ödeme in Verbindung mit einem starken Exsudat zwischen den Zeilen der Epidermis und einem entzündlichen Infiltrat in die Dermis, einem Einsickern und Bläschenbildung, Krustenbildung und Abschilfern. Chronische Zustände sind gekennzeichnet durch verdickte Hautbereiche mit ausgeprägten Hautmarkierungen, Zeichen traumatisierter oder abradierter Haut, deren Ursache Kratzen ist, sowie Hyperpigmentierung oder Hypopigmentierung oder beides. Die verschiedenen Arten von Ekzemen schließen die folgenden ein:

i) atopisches Ekzem als der häufigste Typ eines Ekzems. Ein atopisches Ekzem ist eine chronische, juckende oberflächliche Entzündung der Haut häufig in Verbindung mit einer persönlichen oder familiären Anamnese allergischer Erkrankungen, wie beispielsweise Heuschnupfen und Asthma. Topische oder orale Corticosteroide oder Antihistamine sind übliche Behandlungen.
ii) Acrodermatitis continua ist gekennzeichnet durch schmerzhafte und oftmals hinderliche Läsionen auf den Fingerspitzen oder den Zehenspitzen. Die Nägel können verformt werden, wobei diese Erkrankung im befallenen Bereich zur Knochenschädigung führen kann. Die Behandlung schließt topische Corticosteroide und systemische Arzneimittel ein, wie beispielsweise Retinoide oder Psoralen-UVA, obgleich sie wegen der Seltenheit der Erkrankung schwierig ist.
iii) Kontaktallergie dermatitis ist eine akute oder chronische Dermatitis, die hervorgerufen wird durch Materialien oder Substanzen, die mit der Haut in Kontakt gelangen und die entweder allergische oder nichtallergische Mechanismen umfassen kann. Materialien oder Substanzen, von denen die Auslösung einer kontaktallergischen Dermatitis bekannt sind, schließen pflanzliche Substanzen ein, wie beispielsweise Giftefeu, Metalle, wie beispielsweise Nickel oder Chrom, Kosmetika, Kautschukverbindungen oder Chemikalien.
iv) Kontaktreizdermatitis ein nichtallergischer Typ der Kontaktdermatitis, der durch intensive oder langzeitige Exponierung an Substanzen hervorgerufen wird, die die Haut unmittelbar schädigen. Die Hautentzündung kann nach einer Exponierung sofort auftreten oder nach wiederholter Exponierung allmählich, beispielsweise bei Sonnenbrand, der durch eine Überexponierung an ultraviolettem Licht hervorgerufen wird, oder eine Exponierung an Säuren und Alkalien in Produkten der Haushaltsreinigung.
v) Dyshidrotisches Ekzem oder Pompholyx ist eine chronische Erkrankung, die gekennzeichnet ist durch tief sitzende juckende Bläschen auf der Handfläche, den Seiten der Finger und den Fußsohlen. Einer Bläschenbildung folgen oftmals Abschilfern, Rötung und Einsickern. Eine Sekundärinfektion mit Staphylokokken ist häufig. Behandlungen schließen topische Steroide ein und kalte Kompressen oder orale Steroide in akuten Fällen.
vi) Lichen simplex chronicus ist eine chronische, oberflächliche juckende Entzündung der Haut, gekennzeichnet durch eine trockene, abschilfernde, gut abgegrenzte, hyperpigmentierte verdickte Haut mit akzentuierten Abgrenzungen ovaler, unregelmäßiger oder winkliger Form. Am wirksamsten kann der Juckreiz durch topische Corticosteroide bekämpft werden.
vii) Nummuläres Ekzem, gekennzeichnet durch diskrete, münzenförmige, ringförmige oder winklige Läsionen, die unter Bildung von extensiven Mustern zusammenfließen können und die versickern oder Krusten bilden können und die Rückseiten der Extremitäten, Unterschenkel, Brust, Rücken und Gesäß befallen können. Es gibt keine Behandlung, die in gleichem Maße wirksam ist. Orale Antibiotika oder Corticosteroid-Creme werden in der Regel als Behandlungen angewendet. In hartnäckigeren Fällen können UV-B-Strahlung allein oder UV-A mit oralem Psoralen hilfreich sein.
viii) Seborrhöische Dermatitis ist chronisch und gekennzeichnet durch ein mäßiges Erythem, trockenes, feuchtes oder fettiges Abschilfern; Juckreiz und gelb verkrusteten Mustern auf den Körperflächen mit hohen Dichten an den großen Talgdrüsen und speziell dem Gesicht und der Kopfhaut. Die Behandlung mit Zinkpyrithion, Selensulfid, Schwefel und Salicylsäure, Teershampoo oder einer corticosteroiden Lotion ist üblich.
ix) Stauungsekzem ist eine chronische Entzündung der Haut der Unterschenkel, häufig in Verbindung mit Veneninsuffizienz. Es treten Ödeme, Erytheme, mildes Abschilfern und braune Verfärbung auf. Anheben der Fußgelenke bis über das Herz beim Ruhen, tragen festsitzender Kompressionsstrümpfe und Anwendung einer topischen Therapie sind erforderlich. Sofern sich die Zirkulation nicht verbessert. sind diese Vorgehensweisen verhältnismäßig unwirksam. Die Wahl der topischen Therapie hängt von der Erkrankungsstufe ab, wobei Therapien Kompressen, Verbände und corticosteroide Creme einbeziehen.

II. INSEKTENBISSE
Insektenbisse oder -stiche können einen lokal begrenzten Schmerz erzeugen, Rötung, Schwellung und Juckreiz der Haut. In schwerwiegenden Fällen schließen Komplikationen eine allergische Reaktion ein, Infektion, Erkrankung, Reaktion auf Gift, toxische Reaktion oder Schock. In Abhängigkeit von dem speziellen Insekt können die Behandlungen Ruhe und Hochlage einschließen, örtliche Aufbringung von Eispackungen und Lotions, Analgetika, Antihistaminen oder Krankenhausaufenthalt für lebensrettende Maßnahmen, anaphylaktische Reaktionen.
III. ERYTHRODERMA
Erythroderma bezieht sich auf jede Dermatitis, bei der es zu einem Erythem kommt (anormale Rötung der Haut). Erythroderma befällt mehr als 90% der Haut, ist potentiell lebensbedrohlich für einen Patienten, da die Barrierenfunktion der Haut verlorengegangen ist. Einlieferung in ein Krankenhaus, topische Feuchthalter und intravenöse Flüssigkeiten können erforderlich sein, um den Wasserhaushalt des Patienten aufrecht zu erhalten.
IV. MYCOSIS FUNGOIDES UND VERWANDTE ERKRANKUNGEN
Mycosis fungoides ist ein ungewöhnliches chronisches T-Zellen-Lymphom, das hauptsächlich die Haut und gelegentlich innere Organe befällt. Mycosis fungoides ist selten, ist ein chronischer, mit Juckreiz verbundener Hautausschlag, der schwer zu diagnostizieren ist. Anfangs plättchenähnlich, kann es sich unter Befall des größten Teils der Haut ausbreiten, knötchenförmig werden und eventuell systemisch. Läsionen können ulcerös werden. Die pathologische Diagnose ist durch unzureichende Mengen an Lymphomzellen erschwert, die in Hautläsionen nur sehr allmählich in Erscheinung treten. Die Behandlung ist temporär wirksam und kann Psoralen-UVA einbeziehen, Cortisonsalben in milden Fällen, Stickstoff-Lost und die Photochemotherapie.
V. PYODERMA GANGRÄNOSUM
Pyoderma gangränosum ist gekennzeichnet durch relativ indolente Geschwulste mit übermäßiger Nekrose um die Ränder der Läsionen auf den unteren Extremitäten des Körpers. Obgleich Pyoderma gangränosum ein isoliertes Auftreten sein kann, geht es am häufigsten in Verbindung mit ulcerierender Colitis oder Morbus Crohn. Die Geschwulste haben bläulich-rote, unregelmäßige überhängende Ränder und eine nekrotische Basis. Oftmals beginnen die Läsionen als Eiterbläschen oder leichte Knötchen an der Stelle des Traumas und wachsen in der Größe allmählich an, bis eine Kolliquationsnecrose auftritt und sich eine unregelmäßige Geschwulst entwickelt. Die Geschwulste sind oftmals mehrfach und können große Flächen des Beines bedecken. Die Behandlung schließt topische Steroide, entzündungshemmende Antibiotika und orale Steroide bei schwereren Fällen ein.
VI. ERYTHEMA MULTIFORME
Erythema multiforme ist eine entzündliche Eruption, gekennzeichnet durch symmetrische erythematöse, ödematöse oder bullöse Läsionen der Haut oder der Schleimhäute. Erythema multiforme kann durch eine Infektionskrankheit ausgelöst werden (z.B. durch Herpes simplex, Mycoplasma pneumoniae); Arzneimitteltherapie (z.B. Penicillin, Sulfonamide und Barbiturate) oder Impfstoff (z.B. Bacille Calmette-Guérin, Poliomyelitis-Vakzine). Der Mechanismus, durch den Erkrankungen, Arzneimittel oder Impfstoffe Erythema multiforme hervorrufen, ist unbekannt, wobei allerdings eine Überempfindlichkeitsreaktion angenommen wird. Die Behandlungen schließen mildes topisches Cortison ein, kolloidale Bäder und feuchte Kompressen.
VII. ROSACEA
Rosacea ist eine chronische entzündliche Erkrankung, die in der Regel im mittleren Alter oder später beginnt und gekennzeichnet ist durch hervorstehende cutane Blutgefäße, Erythema, Knötchen und Eiterbläschen hauptsächlich in zentralen Bereichen des Gesichts. Eine Gewebehypertrophie und speziell der Nase kann die Folge sein. Selten befällt Rosacea den Rumpf und die Extremitäten. Die Ursache ist zwar unbekannt, jedoch trägt die Erkrankung am häufigsten in Personen mit blassem Teint auf. Die Rosacea kann der Akne ähneln, jedoch sind niemals Mitesser vorhanden. Die Behandlungen schließen topisches Metronidazol über drei Monate oder orale Antibiotika ein. Zur Entfernung der Gewebehypertrophie können Laserbehandlungen erforderlich sein.
VIII. ONYCHOMYKOSE
Onychomykose ist eine Infektion, die eine Verdickung, Verfärbung, Verformung und Spaltung von Fingernägeln oder Zehennägeln hervorruft. Dicke Zehennägel bewirken ein Unbehagen in den Schuhen und machen das Stehen und Gehen für den Patienten schmerzhaft. Sofern das Problem durch Bakterien hervorgerufen wird, wie beispielsweise Staphylococcus, Streptococcus und Pseudomonas, wird die Erkrankung als Paronychia bezeichnet. In den meisten Fällen lassen sich die Paronychia-Infektionen von der Onychomykose über die Entzündung differenzieren, die sie an der an dem Nagel angrenzenden Haut hervorrufen. Onychomykose wird am häufigsten durch Pilze hervorgerufen, die als Dermatophyten bekannt sind (Trichophyton rubrum und Trichophytum mentagrophytes), und weniger häufig durch Hefen (Candida albicans bewirkt Fingernagelinfektionen) sowie Pilzen (Scopulariopsis, Fusarium). Durch Dermatophyten hervorgerufene Infektionen sind in der Regel auf den Nagel begrenzt, können sich jedoch auch auf die umgebende Haut ausbreiten und eine Entzündung hervorrufen. Die vier Typen der Onychomykose schließen distale und/oder laterale subunguale Onychomykose ein, die das Nagelbett und die Nagelplatte befällt; proximale subunguale Onychomykose, die den proximalen Nagelfalz mit einer distal unter die Nagelplatte sich weiter erstreckenden Infektion befällt; die oberflächliche weiße Onychomykose befällt die Spitze der Nagelplatte, und die Candida-Onychomykose befällt den Nagel und die Haut. Die Onychomykose ist schwer zu behandeln insofern, dass sekundäre Hautinfektionen und einschließlich Paronychia sowie wiederauftretende Pilzinfektionen der Nägel oder anderen Teilen des Körpers auftreten können. Orale Medikationen, wie beispielsweise Lamisil^TM (Terbinafin) oder Sporanox^TM (Itraconazol) können nachteilige Nebenwirkungen in der Leber hervorrufen, während topische Behandlungen dazu neigen, uneffektiv zu sein. Darüber hinaus wirken orale und topische Medikationen nur allmählich und erfordern mehrere Monate, um die Infektion vollständig zu eliminieren.
IX. AKNE UND VERWANDTE ERKRANKUNGEN
Der Begriff "Akne" ist ein allgemeiner Begriff zur Kennzeichnung entzündlicher Erkrankungen der Haarfollikel und Talgdrüsen. Akne ist eine Gruppe von Erkrankungen, deren Anfangspathologie der Mitesser darstellt, und die Akne vulgaris (Gemeine Akne), neonatale Akne, infantile Akne und Pomadenakne einschließt. Akne befällt häufig Jugendliche und junge Erwachsene, wobei es jedoch eine zunehmende Zahl von Patienten gibt, die Akne Ende der 20er- oder 30er-Jahre entwickeln. Es gibt Daten, die einen familiären oder genetischen Hintergrund bei Patienten vermuten lassen, die eine schwere cystisch oder Konglobatakne entwickeln. Darüber hinaus ist Akne in Verbindung gebracht worden mit endokrinen Erkrankungen und speziell solchen, die gekennzeichnet sind durch erhöhte Mengen an zirkulierenden Testosteron oder Testosteronabkömmlingen. Exogene Mittel, die die Akne verschlimmern könnten, schließen Medikationen ein, wie beispielsweise Iodide, antieleptische Mittel, bestimmte Antibiotika und Corticosteroide.
Akne ist eine chronische entzündliche Erkrankung, die die Talgdrüsen befällt. Akne-Funktionsstörungen befallen hauptsächlich die auf dem Gesicht, Hals, Brust und Rücken befindlichen Talgdrüsen. Es werden sowohl Mitesser der geschlossenen Form (schwarze Köpfe) als auch Mitesser der offenen Form (weiße Köpfe) durch eine Hyperkeratose des Infundibulums des Talgdrüsengangs hervorgerufen. Diese keratinösen Pfropfen blockieren den Talgfluss. Diese erweiterten Gänge sind angereichert mit Kolonien von Propionibacterium acnes und anderen Fett spaltenden Organismen. Das klinische Auftreten von offenen und geschlossenen Mitessern und die mikroskopische Mitesseruntersuchung sind Signalläsionen für Akne. Der Akneprozess ist das Ergebnis einer Reihe von Ereignissen. Zuerst kündigt eine Spitze der Androgenerzeugung in der Pubertät eine Zunahme der Talgproduktion an und es beginnt der Prozess der Hyperkeratose und ruft Mikromitesser und Talgblockaden hervor. Mit dieser Blockade erhöht sich die Zahl der residenten Follikularflora dramatisch. Diese Bakterien erzeugen inflammatorische Produkte, die durch die dünnen Wandungen der erweiterten und mit Talg gefüllten Gänge hindurchdringen. Sobald sie sich in der perifollikulären Dermis befinden, triggern sie die körpereigene Immunabwehr (sowohl akut als auch granulomatös) unter Erzeugung charakteristischer entzündlicher Papeln, Eierbläschen und Knötchen, die für die entzündliche Akne charakteristisch sind.
Im Allgemeinen wird angenommen, dass eine erhöhte Talgproduktion, die Mitesserbildung, in der das follikuläre Infundibulum übermäßig verhornt, hyperkeratinisiert und übermäßig abschuppt; Koloniebildung des Follikels durch anaerobes Propionibacterium (hauptsächlich P. acnes) und die inflammatorische Antwort des Wirtes, zur Entwicklung der Akne beitragen. Diese vier Faktoren sind miteinander verbunden. Talg ist Mitesser bildend und bewirkt von sich aus eine Entzündung. Das Propionibacterium hat eine hohe lipolytische Wirksamkeit und setzt freie Fettsäuren aus den Talgfetten frei, wodurch die freien Fettsäuren, wie gezeigt worden ist, eine ausgeprägte Entzündung hervorrufen. Die Mikroorganismen erzeugen außerdem auch andere extrazelluläre Enzyme, wie beispielsweise Proteasen und Hyaluronidasen sowie chemotaktische Faktoren, die in dem Entzündungsprozess eine Rolle spielen können. Abgesehen von diesen Faktoren, ist von Serumhormonen und speziell Dehydroepiandrosteron-Sulfat eine Korrelation mit Akne nachgewiesen worden.
Aknebehandlungen zielen in der Regel auf keratinöse Pfropfen in den Talgdrüsengängen ab; auf die großen Talgdrüsen, die übermäßig Talg erzeugen; auf erhöhte Zahlen an residenten follikulären Bakterien und auf die Entzündungsreaktion auf chemische Mediatorsubstanzen, die die follikuläre Wand passieren. Die meisten Aknebehandlungen sind darauf gerichtet, entzündliche Läsionen zu verhüten und speziell auf die größeren nodulär-zystischen Läsionen, die die Neigung haben, destruktiv zu sein und zu dauerhaften Narbenbildungen zu führen. In der Regel sind sichtbare Mitesser lediglich geringfügige kosmetische Störungen und führen zu keinen entzündlichen Läsionen.
Topische Produkte, die zur Entfernung von Mitessern ("Comedolytika") verwendet werden, schließen Tretinoin (Retin A^TM), Adapalen 0,1% (Differin^TM), Natriumsulfacetamid 10%/Schwefel 5% (Sulfacet-R^TM) und Salicylsäure 2% ein. Ein in der Natur auftretender Metabolit von Vitamin A, Tretinoin oder All-trans-Retinsäure erhöhen die epiderme Zellumwandlung und verhindern die Bildung neuer keratinöser Pfropfen. Die Anwendung von Tretinoin erfolgt normalerweise ein Mal in der Nacht. Obgleich Tretinoin das wirksamste Comedolytikum ist, können Trockenheit, Brennen und Rötung auftreten und eine Verbesserung benötigt 6 bis 8 Wochen. Adapalen 0,1% ist ein topisches Retinoid-ähnliches Tretinoin und wird normalerweise ein Mal nächtlich aufgebracht. Nebenwirkungen schließen häufiges Abschilfern, Brennen, Rötung und Trockenheit ein und die Verbesserung nimmt 4 bis 8 Wochen in Anspruch. Natriumsulfacetamid 10%/Schwefel 5% sind beide eine antibakterielle und comedolytische Lotion mit einer Verbesserung, die 4 bis 8 Wochen benötigt. Eine milde Wirksamkeit zeigt Salicylsäure 2%.
Bei schwerwiegender cystischer oder Konglobatakne, wird Isotretinoin (Accutan^TM), bei dem es sich um ein Metabolit von Vitamin A handelt, oral verabreicht. Isotretinoin verfügt über eine starke Anti-Talgwirkung, ist jedoch teratogen (ruft jedoch Geburtsfehler hervor) und ist hepatotoxisch (erhöhte Triglyceride und Gesamtcholesterin und verringerte Lipoproteine mit hoher Dichte). Andere Nebenwirkungen schließen trockene Haut ein, trockene Augen, Juckreiz, Kopfschmerzen, Nasenbluten und Lichtempfindlichkeit. Die Verbesserung erfordert 4 bis 5 Monate. Da Östrogene ebenfalls über eine Antitalgwirksamkeit verfügen, kann Akne auch mit oralen kontrazeptiven Pillen behandelt werden.
Topische und/oder orale antimikrobielle Mittel können ebenfalls zur Verminderung der Bakterien verwendet werden, die in dem follikulären Trakt Kolonien bilden. Topische Mittel schließen Benzoylperoxid (BP) und BP 5%/Erythromycin 3% (Benzamycin^TM) ein. Oftmals wird als erstes BP sowohl bei nicht entzündlicher als auch bei mäßig entzündlicher Akne versucht, kann jedoch Erytheme und Schuppenbildung hervorrufen, wobei die Verbesserung 1 bis 2 Monate erfordert. Topische Antibiotika schließen Clindamycin und Erythromycin ein mit Verbesserungen, die 1 bis 2 Monate in Anspruch nehmen. Milde antibakterielle Wirkungen hat Azelainsäure 20% (Azelex^TM). Darüber hinaus schließen systemische Antibiotika Tetracyclin und dessen Analogsubstanzen ein (Doxycyclin und Minocyclin), die in geringen Dosen über Jahre oder bis zum Ende der für Akne anfälligen Jahre verwendet werden. Allerdings kann eine bakterielle Resistenz auftreten, so dass die Antibiotika verändert werden müssen oder gegen BP ausgetauscht werden.
Zur Bekämpfung der Entzündungsreaktion des Wirts sind auch intraläsionale Corticosteroide und topisches Nicotinamid verwendet worden. Es gibt keine Arzneimittel, die auf die entzündliche Akne direkt einwirken. Die Retinoide verfügen über gewisse antiinflammatorische Eigenschaften, jedoch sind diese schlecht beschrieben. Um einem schweren Anfall einer plötzlich auftretenden Akne entgegenzutreten sind topisches Steroid und sogar systemische Steroide verwendet worden, die jedoch unerwünschte Nebenwirkungen haben.
BEHANDLUNGEN ENTZÜNDLICHER HAUTERKRANKUNGEN
Obgleich eine Reihe von Therapien für entzündliche Hauterkrankungen entwickelt worden ist, ist keine vollständig wirksam oder frei von nachteiligen Nebenwirkungen. Wie vorstehend ausgeführt schließen die Behandlungen verschiedener entzündlicher Hauterkrankungen typischerweise topische oder orale Steroide ein (z.B. für verschiedene Vertreter von Ekzemen, Akne und Erythema multiforme); UV-Licht (z.B. für nummuläres Ekzem und Mycosis fungoides); oder andere entzündungshemmende Therapien.
Allerdings können diese Behandlungen unwirksam sein, lediglich für eine vorübergehende Abhilfe sorgen, nachteilige Nebenwirkungen haben oder zur Behandlung mehrere Monate beanspruchen. Beispielsweise ist keine Behandlung in gleichem Maße wirksam für nummuläres Ekzem oder Stauungsekzem. Die derzeitigen Behandlungen auf Mycosis fungoides sind lediglich temporär wirksam. Orale Steroide haben erhebliche Nebenwirkungen, so dass die Schwere der Hauterkrankung sorgfältig eingeschätzt werden muss. Obgleich eine kurzfristige Behandlung (einige Tage oder Wochen) mit oralen Steroiden relativ sicher ist, kann eine langfristige Behandlung (mehr als 3 Monate) unerwünschte Nebenwirkungen hervorrufen, einschließlich das Cushing-Syndrom, Dünnerwerden der Haut und erhöhte Anfälligkeit gegenüber Infektion. Die Verbesserungen können sich verschleppen, wie beispielsweise bei verschiedenen Aknebehandlungen, die über mehrere Monate dauern.
Obgleich in der Patentliteratur berichtet wird, dass Silbermetall oder Silbersalze, wie beispielsweise Silbernitrat, Silberhalogenide oder Silbersulfadiazin und den verwendbaren antibakteriellen Mitteln für die Hautbehandlung zu finden sind, kann sie nach Kenntnis des Erfinders keinerlei weit verbreitete Annahme zur Behandlung von entzündlichen Hauterkrankungen gefunden. Bei einigen entzündlichen Hauterkrankungen besteht die Möglichkeit einer Sekundärinfektion, so dass eine Behandlung, die sowohl antiinflammatorische Wirkungen als auch antimikrobielle Wirkungen hat, von Vorteil ist. Darüber hinaus besteht immer noch ein Bedarf nach einer Behandlung entzündlicher Hauterkrankungen, einschließlich Ekzem, Akne und andere verwandte entzündliche Hauterkrankungen, die wirksam sein soll, der unerwünschte Nebenwirkungen fehlen und die eine Verbesserung ohne längere Verzögerung zeigt.
Die WO 98/41095 offenbart mehrlagige antimikrobielle Materialien, die zur Erzeugung einer Interferenzfarbe erzeugt werden und so einen Indikator für eine antimikrobielle Wirkung liefern. Diese Materialien sind in Wundverbänden nützlich. Antimikrobielle Beschichtungen und Pulver, die als Überzüge auf medizinischen Geräten verwendet werden können, werden in der WO 95/13704 gewährt.
Ein ionischer Silber-Komplex wurde in der WO 00/27390 offenbart, der eine im Wesentlichen nicht kolloidale Lösung aufweist, die unter Vereinigung von Inhaltsstoffen hergestellt wird, die Wasser, eine Quelle für freie Silberionen und ein im Wesentlichen nicht toxischer und im Wesentlichen Thiol-freien und im Wesentlichen wasserlöslichen Komplexbildner umfassen.
Die JP 11060493A offenbart ein Mittel für die Behandlung und Prophylaxe von Erkrankungen, die durch Sauerstoffradikale hervorgerufen werden, wobei das Mittel Platin und Palladium in kolloidaler Form aufweist. Die Platin- und Palladiumkolloide sollen im Vergleich zu Vitamin C über eine höhere Kapazität als Radikalfänger von aktivem Sauerstoff verfügen. Pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine therapeutisch wirksame Menge mindestens einer elektronenaktiven Verbindung oder ein pharmazeutisch zulässiges Derivat davon aufweisen, wurden in der WO 01/49303A1 offenbart. Die elektronenaktive Verbindung oder ein Derivat davon hat mindestens zwei mehrwertige Kationen, die beide unterschiedliche Wertigkeitszustände haben.
Die WO 00/78281A1 offenbart ein antimikrobielles Produkt zur Körperpflege, das eine organische Matrix aufweist, in der großzügig verteilte Partikel von metallischem Silber enthalten sind, die eine Partikelgröße im Bereich von 1 bis 50 mit haben, wobei das Produkt in dem Teil des Körperpflegeproduktes angeordnet ist, das mit dem Menschen oder Tier in Berührung kommt.
Ein topisch aufgebrachter organischer Gold-Komplex wurde in der WO 89/09054A1 offenbart. Dieser wird als wirksam für die Behandlung lokaler oder systemischer entzündlicher Erkrankungen beschrieben und/oder hat antibakterielle Mittel. In der EU9800078A2 wird unter dem Namen von Budai ein pharmazeutisches Präparat offenbart, das eine ethanolische Lösung von Iod und Silbernitrat enthält und zur Verwendung für die Behandlung von entzündeten, blutig eitrigen, nekrotischen Hautoberflächen und Schleimhäuten geeignet ist.
In der JP04244029A wird unter dem Namen von Takamitsu KK und Shinanen New Ceramic KK ein antimikrobielles Präparat offenbart, das ein Aluminosilicat enthält, wie beispielsweise Zeolith, das als Wirkstoff ein antimikrobielles Metall, wie beispielsweise Silber oder Zink, aufweist. Bei diesem antimikrobiellen Präparat für äußere Anwendung handelt es sich bevorzugt um eine Creme vom Typ einer Öl-in-Wasser-Emulsion.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
In ihren Forschungsarbeiten haben die Erfinder festgestellt, dass kristalline antimikrobielle Metalle, wie beispielsweise nanokristallines Silber und vorzugsweise mit atomarer Regellosigkeit erzeugt wirksame antimikrobielle Mittel gegen Bakterien in Verbindung mit entzündlichen Hauterkrankungen sind, wie beispielsweise Akne. Durch klinische Untersuchungen von Akne und ekzematösen Patienten sowie in Tierversuchen auf allergischer Kontaktdermatitis haben die Erfinder ferner festgestellt, dass antimikrobielle Metalle, wie beispielsweise Silber, die mit atomarer Unordnung erzeugt werden, ebenfalls die inflammatorische Reaktion verringern. Darüber hinaus haben die Erfinder nachgewiesen, dass antimikrobielle Metalle, wie beispielsweise Silber, die mit atomarer Unordnung erzeugt werden, Erythema und Ödema mildern können, die charakteristische Symptome für viele entzündliche Hauterkrankungen sind. Diese Forschungsarbeit hat zu einer neuartigen therapeutischen Behandlung auf Akne, Ekzem und andere entzündliche Hauterkrankungen geführt. Bei einigen entzündlichen Erkrankungen besteht die Möglichkeit einer Sekundärinfektion durch Bakterien oder andere mikrobiologische Mittel. Wenn es sich bei dem antimikrobiellen Metall um Silber handelt, hat diese neuartige Behandlung sowohl mit antimikrobiellen als auch entzündungshemmenden Wirkungen, und das mit weniger Nebenwirkungen und einer geringeren Möglichkeit der Entwicklung resistenter Bakterien.
Die Erfinder haben entdeckt, dass antimikrobielle Metalle, die aus einem oder mehreren der folgenden Vertreter ausgewählt sind: Silber, Gold, Platin und Palladium, in der Behandlung entzündlicher Hauterkrankungen wirksam sind. Diese antimikrobiellen Metalle werden mit atomarer Unordnung erzeugt, so dass Ionen, Cluster, Atome oder Moleküle der Metalle mit einer ausreichenden Konzentration freigesetzt werden, um eine lokalisierte antimikrobielle und entzündungshemmende Wirkung zu schaffen. Am meisten bevorzugt liegen die antimikrobiellen Metalle in nanokristalliner Form vor und haben eine ausreichende atomare Unordnung, um eine antimikrobielle und entzündungshemmende Wirkung auf länger währender Basis zu gewähren.
Ohne an diese gebunden sein zu wollen, wird davon ausgegangen, dass die mit atomarer Unordnung erzeugten nanokristallinen antimikrobiellen Metalle zur Freisetzung hochwirksamer Cluster des antimikrobiellen Metalls in der Lage sind (beispielsweise Cluster von Ag⁰ oder Ag⁺/Ag⁰), die für die überraschend erhöhte antimikrobielle Wirksamkeit und das überraschende Bestehen der entzündungshemmenden Wirksamkeit in der Behandlung von entzündlichen Hauterkrankungen im Vergleich zu anderen bekannten antimikrobiellen Substanzen verantwortlich sind, wie beispielsweise Silbersalze (z.B. Silbernitrat), Silberzeolithe, die lediglich Ag⁺ freisetzen, oder Silbermetall und Silberoxid, die lediglich eine geringfügige Löslichkeit haben. Cluster sind dafür bekannt, dass sie kleine Gruppen von Atomen, Ionen oder dergleichen sind, wie beispielsweise von R. P. Andres et al. in "Research Opportunities on Cluster and Cluster-Assembled Materials", J. Mater. Res., Bd. 4, Nr. 3, 1989, S. 704 beschrieben wurden. Bei Silber nimmt man an, dass die Cluster weniger als 14 Atome einer normalen kubischflächenzentrierten Kristallgitterform von Silber enthalten.
Die kristallinen Formen dieser antimikrobiellen Metalle lassen sich in beliebigen der folgenden Formate verwenden oder aus diesen formulieren:

i) Beschichtungen aus den antimikrobiellen Metallen auf Substraten medizinischer Qualität, z.B. Verbänden, Netze, Folien, Fasern, Behälter oder Ampullen aus Materialien, die beispielsweise aus Polyethylen bestehen, aus Polyethylen hoher Dichte, Polyvinylchlorid, Latex, Silikon, Baumwolle, Kunstseide, Polyester, Nylon, Celluloseacetat, Carboxymethylcellulose, Alginat, Chitin, Chitosan und Hydrofasern;
ii) Pulver, vorzugsweise hergestellt aus nanokristallinen Pulvern der antimikrobiellen Metalle oder als nanokristalline Beschichtungen aus den antimikrobiellen Metallen auf biokompatiblen Substraten in Pulverform, vorzugsweise auf biosorbierbaren und/oder hygroskopischen Substraten, wie beispielsweise: Synthetic Bioabsorbable Polymers: z.B. Polyester/Polylactone, z.B. Polymere von Polyglykolsäure, Glykolid, Milchsäure, Lactid, Dioxanon, Trimethylencarbonat, usw., Polyanhydride, Polyesteramide, Polyorthoester, Polyphosphazene und Copolymere dieser und verwandter Polymere oder Monomere; oder Polymere natürlicher Herkunft: Proteine: Albumin, Fibrin, Collagen, Elastin; Polysaccharide: Chitosan, Alginate, Hyaluronsäure; und biosynthetische Polyester: 3-Hydroxybutyratpolymere;
iii) Okklusivverbände oder hydratisierte Verbände, worin der Verbandstoff mit einem Pulver oder einer Lösung aus den antimikrobiellen Metallen imprägniert ist, oder diese mit einer topischen Formulierung der antimikrobiellen Metalle verwendet werden mit Verbandstoffen, wie beispielsweise Hydrokolloid-, Hydrogel-, Polyethylen-, Polyurethan-, Polyvinyliden-, Siloxan- oder Silicon-Verbandstoffe;
iv) Gele, zubereitet mit nanokristallinen Pulvern oder Lösungen der antimikrobiellen Metalle, z.B. mit Materialien wie Carboxymethylcellulose, Alginat, Chitin, Chitosan und Hydrofasern zusammen mit solchen Inhaltsstoffen, wie beispielsweise Konservierungsmitteln, Pektin und Viskositätsverstärkern;
v) Cremes, Lotions, Pasten, Schäume und Salben, die mit nanokristallinen Pulvern oder Lösungen der antimikrobiellen Metalle angesetzt werden, beispielsweise als Emulsionen oder mit trocknenden Emollientien; sowie
iv) Flüssigkeiten, angesetzt als Lösungen, Dispersionen oder Suspensionen, indem nanokristalline Beschichtungen oder Pulver aus den antimikrobiellen Metallen aufgelöst werden, z.B. als topische Lösungen, Aerosole, Nebel, Sprays oder Tropfen.

Lösungen der antimikrobiellen Metalle verlieren mit dem Altern an Wirksamkeit und müssen daher stabilisiert sein oder zur Verabreichung frisch angesetzt werden. Alternativ können die antimikrobiellen Metalle zur bequemen Erzeugung einer Lösung verpackt sein, z.B. in einer durchlässigen Folie, wie beispielsweise einem Aufgussbeutel vom Typ eines Teebeutels. Es lassen sich andere zweiphasige Systeme verwenden, worin das nanokristalline Metall von dem Wasser oder dem Elektrolytlösemittel getrennt ist, beispielsweise in Kit-Form, wobei das antimikrobielle Metall in sich auflösenden Kapseln dargeboten wird, als ein Überzug auf der Innenseite von Ampullen oder Behältern, auf Substraten, wie beispielsweise Verbandstoffen, getränkt von einer Membran, die perforiert sein kann, oder in einem separaten Behälter von dem Träger, in einem Aufgussbeutel vom Typ eines Teebeutels, usw.
In den vorgenannten Aufmachungen lassen sich die nanokristallinen antimikrobiellen Metalle aus nanokristallinen Beschichtungen oder nanokristallinen Pulvern der nanokristallinen antimikrobiellen Metalle oder aus Lösungen ansetzen, die hergestellt werden, indem die nanokristallinen Beschichtungsstoffe oder Pulver darin aufgelöst werden. Die Formulierungen schließen therapeutisch wirksame Mengen der Beschichtungsstoffe oder Pulver ein und am meisten bevorzugt mit den folgenden Mengen:

Für Überzüge: 150 bis 3.000 nm dicke Beschichtungen bei Substraten oder dicker bei der Erzeugung von Pulvern (derartige Beschichtungsstoffe können zur Erzeugung von Lösungen mit 0,001% bis 10 Gew.% verwendet werden)
Für Gele, Cremes, usw.: 0,01% bis 30 Gew.% und mehr bevorzugt 0,01% bis 10 Gew.% und am meisten bevorzugt 0,1% bis 5 Gew.% des antimikrobiellen Metallpulvers oder Edelmetallpulvers
Für Flüssigkeiten: 0,001% bis 10 Gew.% und mehr bevorzugt 0,01% bis 5 Gew.% und am meisten bevorzugt 0,1 % bis 1 Gew.% des antimikrobiellen Metalls oder Edelmetalls (erzeugt aus einer beliebigen Aufmachung, einschließlich aus Beschichtungsstoffen, Flocken, Pulvern).

Die Konzentrationen der antimikrobiellen Vertretern in Lösung werden von der Anwendung, von der Formulierung und der Person abhängen, werden in der Regel jedoch im Bereich von 1 bis 5.000 μg/ml und mehr bevorzugt 20 bis 3.000 μg/ml und noch mehr bevorzugt 40 bis 800 μg/ml und am meisten bevorzugt 50 bis 500 μg/ml liegen.
Am meisten bevorzugt werden nanokristalline Beschichtungen aus den antimikrobiellen Metallen auf Substraten abgeschieden, wie beispielsweise Verbandstoffe, z.B. in einer oder mehreren Lagen von medizinischen Verbandsmaterialien, die mit unbeschichteten Lagen medizinischer Verbandsmaterialien kaschiert sein können. Die Beschichtungsstoffe können mit Hilfe bekannter Methoden zum Herstellen von nanokristallinen Beschichtungsstoffen hergestellt werden, werden am meisten bevorzugt jedoch durch physikalische Abscheidung aus der Dampfphase unter Bedingungen hergestellt, die eine atomare Unordnung erzeugen. Die nanokristallinen Beschichtungen können zur Erzeugung einer Interferenzfarbe hergestellt werden, so dass ein Indikator entsprechend der Beschreibung in der genannten Patentanmeldung WO 98/41095, veröffentlicht am 24. September, 1998 im Namen der Erfinder R. E. Burrell und R. J. Precht offenbart wurde.
Nanokristalline Pulver aus den antimikrobiellen Metallen können als nanokristalline Beschichtungen vorzugsweise mit den vorgenannten Dicken auf pulverförmigen Substraten hergestellt werden, wie beispielsweise Chitin, oder können als nanokristalline Beschichtungen auf einem Substrat hergestellt werden, wie beispielsweise einem Siliciumwafer, und werden dann als ein nanokristallines Pulver abgeschabt. Alternativ können feinkörnige oder nanokristalline Pulver der antimikrobiellen Metalle kaltbearbeitet werden, um eine atomare Unordnung nach den Lehren der genannten Patentanmeldungen zu erzeugen: WO 93/23092, veröffentlicht am 25. November, 1993, und WO 95/13704, veröffentlicht am 26. Mai, 1995, beide im Namen von Burrell et al. als Erfinder.
Damit ermöglicht die Erfindung die Verwendung von einem oder mehreren antimikrobiellen Metallen in der Herstellung einer Zusammensetzung zur Verringerung der Entzündung einer entzündlichen Hauterkrankung, dadurch gekennzeichnet, dass ein oder mehrere antimikrobielle Metalle in der Zusammensetzung in einer kristallinen Form vorliegen und über eine atomare Unordnung verfügen, wobei das eine oder mehrere Metalle im Kontakt mit einem Alkohol oder einem Elektrolyt auf Wasserbasis Atome, Ionen, Moleküle oder Cluster dieses mindestens einen antimikrobiellen Metalls freisetzen und eine lokalisierte entzündungshemmende Wirkung liefern. Das antimikrobielle Metall ist nanokristallin und wird mit ausreichender atomarer Unordnung ausgeführt, so dass das antimikrobielle Metall im Kontakt mit einem Alkohol oder einem Elektrolyten auf Wasserbasis Ionen, Atome, Moleküle oder Cluster des antimikrobiellen Metalls auf Depot-Basis freisetzt. Das antimikrobielle Metall wird ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: Silber, Gold, Platin und Palladium, wobei jedoch nanokristallines Silber oder Silber bevorzugt wird, das mit Sauerstoff als ein Verbundstoff erzeugt ist.
Wie hierin und in den Ansprüchen verwendet, haben die Begriffe und Formulierungen die nachfolgend angegebenen Bedeutungen:

"Metall" oder "Metalle" schließen ein oder mehrere Metalle unabhängig davon ein, ob sie in Form weitgehend reiner Metalle, in Form von Legierungen oder Verbindungen vorliegen, wie beispielsweise Oxide, Nitride, Boride, Sulfide, Halogenide oder Hydride.
"Antimikrobielle Metalle" sind: Silber, Gold, Platin, Palladium, Iridium, Zink, Kupfer, Zinn, Antimon, Bismut oder Mischungen dieser Metalle mit den gleichen oder anderen Metallen, wobei Silber, Gold, Platin und Palladium bevorzugt sind und Silber am meisten bevorzugt ist.
"Edelmetalle" sind Silber, Gold, Platin und Palladium oder Mischungen dieser Metalle mit den gleichen oder anderen Metallen, wobei Silbermetall am meisten bevorzugt ist.
"Antimikrobielle Wirkung" bedeutet, dass Atome, Ionen, Moleküle oder Cluster des antimikrobiellen oder Edelmetalls in den Elektrolyten freigesetzt werden, mit dem die Beschichtung in einer ausreichenden Konzentration in Kontakt gelangt, um mikrobielles Wachstum auf oder in der Nähe der Beschichtung zu verhindern. Die häufigsten Messmethoden für eine antimikrobielle Wirkung sind ein Hemmhoftest (der eine inhibitorische Wirkung anzeigt unabhängig davon, ob sie mikrobiostatisch oder mikrobiozid ist), oder ein logarithmischer Reduktionstest (der eine mikrobiozide Wirkung anzeigt). In einem Hemmhoftest ("zone of inhibition test", ZOI) wird das zu testende Material auf einen Bakterienrasen gegeben (oder auf andere ausgezogene mikrobielle Species) und inkubiert. Eine relativ kleine Zone oder kein ZOI (z.B. weniger als 1 mm) zeigt eine nicht nutzbare antimikrobielle Wirkung, während ein großes ZOI (z.B. mehr als 5 mm) eine in hohem Maße nützliche antimikrobielle Wirkung anzeigt. In der Regel wird der ZOI als ein korrigierter Hemmhoftest aufgezeichnet (CZOI), wobei die Größe der Testprobe von der Zone subtrahiert wird. Ein logarithmischer Reduktionstest in lebensfähigen Bakterien ist ein quantitatives Maß für die Wirksamkeit einer antibakteriellen Behandlung, z.B. bedeutet eine 5log-Reduktion eine Reduktion der Zahl der Mikroorganismen um 100.000-fach (z.B. wenn das Produkt 100.000 entsprechende Mikroorganismen enthalten hat, würde eine 5log-Reduktion die Zahl der entsprechenden Mikroorganismen auf 1 reduzieren). Im Allgemeinen stellt eine 3log-Reduktion eine bakterizide Wirkung dar. Der logarithmische Reduktionstest umfasst das Vereinen des Impfgutes mit der Testbehandlung, das Inkubieren des Impfgutes mit der Testbehandlung, die Gewinnung der Bakterien oder anderen mikrobiellen Species und das Auszählen der Bakterien oder anderen mikrobiellen Species unter Anwendung von Reihenverdünnungen. Beispiele für diese Tests sind in den nachfolgenden Beispielen ausgeführt.
"Entzündungshemmende Wirkung" bedeutet eine Verringerung von einem oder mehrerer Symptome von Erythem (Rötung), Ödem (Schwellung), Schmerz und Juckreiz, die für entzündliche Hauterkrankungen charakteristisch sind.
"Entzündliche Hauterkrankungen" bezeichnet solche Erkrankungen der Haut, in denen entzündliche Zellen (z.B. polymorphonucleare Neutrophile und Lymphocyten) die Haut ohne offenkundige oder bekannte infektiöse Ätiologie infiltrieren, ausgenommen jedoch Psoriasis und ihre verwandten Erkrankungen. Symptome entzündlicher Hauterkrankungen schließen in der Regel ein: Erythem (Rötung), Ödem (Schwellung), Schmerz, Juckreiz, erhöhte Oberflächentemperatur und Funktionsverlust. Wie hierin verwendet, schließen "entzündliche Hauterkrankungen" die Folgenden ein, ohne auf diese beschränkt zu sein: Ekzem und verwandte Erkrankungen, Insektenbisse, Erythrodermie, Mycosis fungoides und verwandte Erkrankungen, Pyoderma gangränosum, Erythema multiforme, Rosacea, Onychomykose und Akne und verwandte Erkrankungen, ausgenommen jedoch Psoriasis und deren verwandte Erkrankungen.
"Biokompatibel" bedeutet, dass keine signifikante und erwünschte Abwehrreaktion für die vorgesehene Nutzanwendung erzeugt wird. Am meisten bevorzugt sind biokompatible Materialien für die vorgesehene Nutzanwendung ungiftig. So bedeutet am meisten bevorzugt bei der Nutzanwendung für den Menschen oder das menschliche Gewebe ungiftig.
"Mit verzögerter Freisetzung" oder "mit Depoteffekt" werden zur Definition der Freigabe von Atomen, Molekülen, Ionen oder Clustern eines antimikrobiellen Metalls verwendet, die über eine in Stunden oder Tagen gemessene Zeitdauer anhält und sich dadurch von der Freigabe solcher metallischer Vertreter aus der Masse des Metalls unterscheiden, die derartige Vertreter mit einer Geschwindigkeit und Konzentration freisetzen, die zu gering ist, um therapeutisch wirksam zu sein sowie von stark löslichen Salzen antimikrobieller Metalle, wie beispielsweise Silbernitrat, die Silber-Ionen nahezu sofort freisetzen wenn auch nicht kontinuierliche im Kontakt mit einem Alkohol oder Elektrolyten.
"Atomare Unordnung" schließt hohe Konzentrationen von einem oder mehreren der Folgenden ein: Punktfehlstellen in einem Kristallgitter, Gitterleerstellen, eindimensionale Gitterstörungen, wie beispielsweise Versetzungen, Zwischengitteratome, amorphe Bereiche, Korngrenzen und Subkorngrenzen und dergleichen relativ zu deren normal geordneten kristallinen Zustand. Atomare Unordnungen führen zu Unregelmäßigkeiten in der Oberflächentopographie und zu Inhomogenitäten in der Struktur im Nanometerbereich.
"Normal geordneter kristalliner Zustand" bedeutet die normalerweise in massiven Metallmaterialien, Legierungen oder Verbindungen, die zu Gießereiprodukten, Schmiedestücken oder plattierten Metallprodukten verarbeitet sind, anzutreffende Kristallinität. Diese Materialien enthalten lediglich geringe Konzentrationen derartiger atomarer Defekte als Leerstellen, Korngrenzen und Versetzungen.
"Diffusion" wird verwendet, um die Bedingungen zu beschreiben, die die Diffusion in einem Prozess zur Erzeugung und Bewahrung einer atomaren Unordnung begrenzen, d.h. die atomare Unordnung einfrieren, was die Diffusion von Atomen (atomare Diffusion) und/oder Moleküle auf der Oberfläche oder in der Matrix des zu erzeugenden Materials bedeutet.
"Elektrolyt auf Alkohol- oder Wasserbasis" bedeutet die Einbeziehung jedes Elektrolyten auf Alkohol- oder Wasserbasis, mit dem die antimikrobiellen Materialien der vorliegenden Erfindung in Kontakt gelangen könnten, um sich zu aktivieren (d.h. die Freisetzung von Species des antimikrobiellen Metalls hervorzurufen). Der Begriff ist unter Einbeziehung von Alkoholen (kurzkettig mit C₆ oder weniger) und vorzugsweise C₄ oder weniger), Wasser, Gelen, Fluids, Lösemitteln und Gewebe zu verstehen, die Wasser oder Elektrolyte auf Wasserbasis enthalten, absondern oder ausscheiden und einschließlich Körperflüssigkeiten (z.B. Blut, Urin oder Speichel) und Körpergewebe (z.B. Haut).
"Bioabsorbierbar" schließt in Verbindung mit dem Gebrauch hierin Substrate ein, die in medizinischen Vorrichtungen verwendbar sind, die biokompatibel sind und die zur Bioabsorption in einer Zeitdauer im Bereich von Stunden bis zu Jahren in Abhängigkeit von der speziellen Anwendung in der Lage sind.
"Bioabsorption" bedeutet das Verschwinden von Materialien von ihrer ursprünglichen Anwendungsstelle in den Körper (Mensch oder Säugetier) mit oder ohne Abbau der dispergierten Polymermoleküle.
"Farbänderung" bedeutet die Einbeziehung von Änderungen der Lichtintensität unter monochromatischem Licht sowie Änderungen der Farbschattierung von weißem Licht, das mehr als eine Wellenlänge enthält.
Eine "Interferenzfarbe" wird erzeugt, wenn Licht auf zwei oder mehrere teilweise reflektierende Oberflächen auftrifft, die um eine Entfernung voneinander getrennt sind, die die richtige Beziehung zu der Wellenlänge des Lichts hat, die durch Interferenzlöschung entfernt werden soll.
"Teilweise reflektiert" bedeutet bei seiner Verwendung zur Beschreibung der unteren Materialien oder der obersten Schicht der Materialien, dass das Material über eine Oberfläche verfügt, die einen Teil des auftreffenden Lichtes reflektiert, die aber auch einen Teil des auftreffenden Lichtes durchläßt. Zur Reflektion kommt es dann, wenn ein Strahl des einfallenden Lichtes auf eine Begrenzungsfläche oder Phasengrenzfläche auftrifft, die durch eine Änderung des Brechungsindex zwischen den zwei Medien gekennzeichnet ist. Bei der obersten Lage der antimikrobiellen Materialien der vorliegenden Erfindung besteht diese Phasengrenzfläche gegenüber Luft. Bei der unteren Lage besteht die Phasengrenzfläche gegenüber der oberen Lage. Das Reflektionsvermögen der unteren und oberen Lagen ist so ausbalanciert, dass eine Interferenzfarbe erzeugt wird.
"Teilweise Lichtdurchlässig" wird zur Beschreibung eines dünnen Films des oberen Schichtmaterials verwendet und bedeutet, dass der dünne Film in der Lage ist, mindestens einen Teil des durch den dünnen Film einfallenden sichtbaren Lichtes durchzulassen.
"Detektierbar" wird zur Beschreibung der Farbänderung verwendet und bedeutet eine zu beobachtende Verschiebung der vorherrschenden Wellenlänge des reflektierten Lichtes unabhängig davon, ob die Veränderung mit Hilfe eines Instrumentes nachgewiesen wird, wie beispielsweise mit Hilfe eines Spektrophotometers, oder durch das bloße Auge. Die vorherrschende Wellenlänge ist die Wellenlänge, die für die Farbe verantwortlich ist, die beobachtet wird.
"Kaltbearbeiten" wird hierin verwendet, um anzugeben, dass das Material mechanisch bearbeitet worden ist, wie beispielsweise durch Fräsen, Schleifen, Hämmern, mit Mörser und Pistill oder durch Komprimieren bei Temperaturen, die niedriger sind als die Rekristallisationstemperatur des Materials. Dadurch wird gewährleistet, dass die durch das Bearbeiten vermittelte atomare Unordnung in dem Material erhalten bleibt.
"Pharmazeutisch oder therapeutisch zulässig" wird hierin zur Bezeichnung einer Substanz verwendet, die nicht wesentlich in die Wirksamkeit oder die biologische Aktivität der Wirkstoffe eingreift (antimikrobielle und entzündungshemmende Aktivitäten) und die ein akzeptables toxisches Profil für den Wirt hat, dem sie verabreicht werden soll.
"Therapeutisch wirksame Menge" wird hierin zur Bezeichnung jeder beliebigen Menge einer Formulierung der antimikrobiellen oder Edelmetalle verwendet, die entweder eine antimikrobielle Wirkung und wahlweise eine entzündungshemmende Wirkung zeigen oder die beide zeigen, wenn sie auf den befallenen Bereich der Haut aufgebracht sind. Es kann eine einmalige Anwendung der Formulierungen der vorliegenden Erfindung ausreichend sein, oder die Formulierungen können über eine Zeitdauer wiederholt angewendet werden, wie beispielsweise mehrere Male täglich über eine Dauer von Tagen oder Wochen. Die Menge des Wirkstoffes, d.h. das antimikrobielle oder Edelmetall in Form einer Beschichtung, eines Pulvers oder aufgelöst in einer flüssigen Lösung, wird in Abhängigkeit von den zu behandelnden Erkrankungen abhängen, von dem fortgeschrittenen Zustand der Erkrankung, von dem Alter und dem Typ des Wirtes und von dem Typ und der Konzentration der anzuwendenden Formulierung. Die geeigneten Mengen lassen sich in jedem beliebigen Fall mühelos von einem Durchschnittsfachmann auf dem Gebiet erkennen oder durch routinemäßige Experimente bestimmen.
"Träger" bedeutet ein geeignetes Vehikel unter Einbeziehung von einem oder mehreren festen, halbfesten oder flüssigen Streckmitteln, Vehikeln oder kapselnden Substanzen, die zur Anwendung auf die Haut geeignet sind.
"Nanokristallin" wird hierin zur Bezeichnung von einphasigen oder mehrphasigen Polykristallen verwendet, deren Korngröße kleiner ist als etwa 100 und mehr bevorzugt < 50 und noch mehr bevorzugt < 40 und noch mehr bevorzugt < 30 und am meisten bevorzugt < 25 Nanometer in mindestens einer Richtung beträgt. Der Begriff, der für den Kristallit oder die Korngröße in dem Kristallgitter von Beschichtungen, Pulvern oder Flocken der antimikrobiellen oder Edelmetalle gilt, ist nicht so auszulegen, dass damit die Partikelgröße der Materialien bei Verwendung in Pulverform eingeschränkt ist.
"Pulver" wird hierin unter Einbeziehung von Makroteilchen der antimikrobiellen oder Edelmetalle im Bereich von nanokristallin (weniger als 100 nm) bis über Pulver in Submikrongröße bis zu Flocken verwendet. Vorzugsweise haben die in der vorliegenden Erfindung verwendeten Pulver der antimikrobiellen oder Edelmetalle eine Größe von weniger als 100 μm und mehr bevorzugt weniger als 40 μm und am meisten bevorzugt weniger als 10 μm.
"Korngröße" oder "Kristallitgröße" bedeutet die Größe der größten Abmessung der Kristalle in der antimikrobiellen Metallbeschichtung oder dem entsprechenden Pulver.
"Hydrokolloid" bedeutet ein synthetisch hergestelltes oder in der Natur vorkommendes Polymer, das zur Erzeugung eines eingedickten Gels in Gegenwart von Wasser und Polyolen (Quellmittel) in der Lage ist. Das Quellmittel muss zum Aufquellen des gewählten Hydrokolloids in der Lage sein, um die Gelphase zu erzeugen.
"Hydrogele" bedeuten ein mit Wasser oder einer anderen hydrophilen Flüssigkeit gequollenes Hydrokolloid, das zum Absorbieren oder zum Halten von Feuchtigkeit oder Wasser verwendet wird.
"Gel" bedeutet eine Zusammensetzung, die für derartige Zwecke eine geeignete Viskosität hat, z.B. eine Zusammensetzung mit einer Viskosität, mit der sie auf die Haut aufgetragen und dort verbleiben kann.

So wie hierin verwendet sowie in den Patentansprüchen soll der Begriff "nanokristallines antimikrobielles Metall" und ähnliche Terminologie, wie beispielsweise "nanokristalline Beschichtungen oder Pulver" antimikrobielle Metalle bezeichnen, die mit einer atomaren Unordnung ausgestattet sind und eine nanokristalline Korngröße haben.
KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
1 ist eine graphische Darstellung, die die Wirksamkeit des nanokristallinen Silberpulvers im Vergleich zu Protopic^TM oder Tacrolimus (nichtsteroidal, entzündungshemmend), Elocon^TM (Steroid mittlerer Stärke) und Ultravate^TM (Steroid hoher Stärke) auf Erythema zeigt.
2 ist eine graphische Darstellung, die die Wirksamkeit des nanokristallinen Silberpulvers im Vergleich zu Protopic^TM oder Tacrolimus (nichtsteroidal, entzündungshemmend), Elocon^TM (Steroid mittlerer Stärke) und Ultravate^TM (Steroid hoher Stärke) auf Ödema zeigt.
BESCHREIBUNG DER BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORMEN
Kristalline Formen der antimikrobiellen Metalle lassen sich als Beschichtungen oder Pulver herstellen oder als Lösungen ansetzen, indem die Beschichtungen oder Pulver aufgelöst werden. Die kristallinen Beschichtungen oder Pulver werden am meisten bevorzugt entsprechend den Lehren mit einer atomaren Unordnung ausgestattet, wie sie in den älteren Patentanmeldungen von Burrell et al. veröffentlicht wurden, siehe beispielsweise die WO 93/23092, veröffentlicht am 25. November, 1993, die WO 95/13704, veröffentlicht am 26. Mai, 1995 und die WO 98/41095, veröffentlicht am 24. September, 1998.
In den pharmazeutischen Formulierungen zur Behandlung von entzündlichen Hauterkrankungen werden die antimikrobiellen Metalle in Pulverform, in Beschichtungen oder in Form einer Lösung verwendet. Die Herstellung der antimikrobiellen Metalle als Pulver oder Beschichtungen ist in dem nachfolgenden Abschnitt A ausgeführt, die Formulierungsform von Formulierungen in Abschnitt B, die Sterilisation in Abschnitt C und das Ansetzen, die Dosierungen und Behandlung in Abschnitt D.
A. HERSTELLUNG KRISTALLINER FORMEN DER ANTIMIKROBIELLEN METALLE MIT ATOMARER UNORDNUNG
a) ANTIMIKROBIELLE METALLBESCHICHTUNGEN AUF VERBANDSTOFFEN ODER ANDEREN SUBSTRATEN
Verbandstoffe oder andere Substrate, wie beispielsweise Verpackungen, Ampullen, Geweben, Fasern, usw., können mit antimikrobiellen Beschichtungen versehen werden, die mit atomarer Unordnung erzeugt sind. Die nachfolgende Beschreibung richtet sich auf Beschichtungen von Verbandmaterialien, wobei jedoch die Methoden des Beschichtens in gleichem Maße auf das Beschichten anderer Substrate anwendbar sind. Mit antimikrobiellen Metallen gemäß der vorliegenden Erfindung beschichtete Verbandstoffe schließen eine oder mehrere Lagen medizinischer Verbandmaterialien ein. Mehrfache Lagen lassen sich miteinander mit Hilfe bekannter Maßnahmen laminieren, wie beispielsweise durch thermisches Verschmelzen bei geringer Temperatur, Heften oder am meisten bevorzugt mit Hilfe von Ultraschallschweißen.
Der Verbandstoff kann so ausgeführt sein, dass eine okklusive Lage oder halbokklusive Lage einbezogen ist, wie beispielsweise ein Klebband oder eine Polyurethanfolie, um den Verband an seiner Stelle zu fixieren, und um Feuchtigkeit zur Abgabe von Ionen, Atomen, Molekülen oder Clustern des antimikrobiellen Metalls aufrecht zu erhalten (nachfolgend antimikrobielle Metallspecies).
Die bevorzugten und alternativen Zusammensetzungen der Verbandslagen werden zusammen mit den bevorzugten nanokristallinen, antimikrobiellen Metallbeschichtungen detaillierter ausgeführt.
i) VERBANDSMATERIALIEN
Der Verband wird aus einem perforierten und vorzugsweise nicht haftenden Material erzeugt, das Flüssigkeiten ermöglicht, in eine oder in beiden Richtungen durchzudringen oder zu diffundieren. Das perforierte Material kann als ein Gewebe oder als ein Vliesstoff ausgeführt sein, wobei ein Vliesstoff bevorzugt ist, textiles Flächengebilde, wie beispielsweise Baumwolle, Gaze, polymeres Netz- oder Maschenmaterial, wie beispielsweise aus Polyethylen, Nylon, Polypropylen oder Polyester, einem Elastomer, wie beispielsweise Polyurethan- oder Polybutadien-Elastomere, oder einem Schaumstoff, wie beispielsweise offenzelliger Polyurethan-Schaumstoff. Beispielhafte perforierte, nichthaftende Materialien, die für den Verband verwendbar sind, schließen Vliesstoff-Netzgewebe ein, wie beispielsweise DELNET^TM P530, bei dem es sich um einen Schleierstoff aus Faservlies handelt, der aus Polyethylen hoher Dichte unter Anwendung von Extrusions-, Präge- und Orientierungsprozessen hergestellt wird und erzeugt wird von Applied Extrusion Technologies, Inc. of Middletown, Delaware, USA. Das gleiche Produkt ist verfügbar als "Exu-Dry CONFORMANT 2^TM" gewickelter Schleier von Frass Survival Systems, Inc., Bronx, New York, USA als ein Teilprodukt der "Wound Dressing Roll"-Produkte (nichthaftend) dieses Unternehmens. Andere verwendbare Vliesstoff-Netzmaterialien schließen CARELLE^TM oder NYLON 90^TM ein, verfügbar bei Carolina Formed Fabrics Corp., N-TERFACE^TM, verfügbar bei Winfield Laboratories, Inc., of Richardson, Texas, USA. Beispielhafte Vliesstoff-Netzmaterialien lassen sich aus Fiberglas oder Acetat- oder Baumwoll-Gaze erzeugen. Ein beispielhafter hydrophiler Polyurethan-Schaumstoff ist HYPOL^TM, verfügbar bei W. R. Grace & Co., New York, NY, USA.
Für das leichtere Ultraschallschweißen zum Laminieren werden mindestens eine Verbandlage vorzugsweise aus einem polymeren Material erzeugt, das für das Ultraschallschweißen zugänglich ist, d.h. dass es bei Aufbringung einer örtlichen Wärme schmilzt und anschließend mehrfache Lagen beim Kühlen miteinander verschmelzen.
Nach Erfordernis wird eine zweite, saugfähige Lage aus einem saugfähigen Material erzeugt, um ausreichend Feuchtigkeit in der Nähe der Haut zu halten und die antimikrobielle Metallbeschichtung zu aktivieren, d.h. eine Freisetzung von Ionen, Molekülen, Atomen oder Clustern des antimikrobiellen Metalls zu bewirken, um eine antimikrobielle und entzündungshemmende Wirkung hervorzurufen. Vorzugsweise ist das saugfähige Material ein saugfähiger genadelter Vliesstoff aus Kunstseide/Polyesterkern, wie beispielsweise SONTARA^TM 8411, ein Blend aus 70/30 Kunstseide/Polyester, das kommerziell verfügbar ist bei DuPont Canada, Mississauga, Ontario, Kanada. Dieses Produkt wird vertrieben von der National Patent Medical als eine sterile Gaze-Kompresse des American White Cross. Allerdings schließen andere geeignete saugfähige Materialien gewebte oder nichtgewebte Materialien ein, wobei Vliesstoffmaterial vorzugsweise aus Fasern erzeugt wird, wie beispielsweise Kunstseide, Polyester, Kunstseide/Polyester, Polyester/Baumwolle, Baumwolle und Cellulosefasern. Beispielhaft sind Zellulosekreppwatte, ein Luftfilz von im Luftstrom aufgebrachten Zellstofffasern, Baumwolle, Ganze und andere gut bekannte saugfähige Materialien, die für medizinische Verbände geeignet sind.
Eine dritte Lage des Verbandstoffes, sofern dieser zur Anwendung gelangt, wird bevorzugt aus einem perforierten, nicht haftenden Material erzeugt, wie es beispielsweise in der ersten Lage zur Anwendung gelangt. Dieses ermöglicht eine Durchdringung von Feuchtigkeit, wenn steriles Wasser und dergleichen zugegeben werden, um die antimikrobielle Metallbeschichtung zu aktivieren.
Zwischen oder über den ersten, zweiten und dritten Lagen lassen sich zusätzliche Lagen einbeziehen, wie sie in medizinischen Verbandstoffen gut bekannt sind. Die beschichteten Verbandslagen können mit einer Klebstoffschicht in bekannter Weise miteinander kombiniert werden.
Der Verbandstoff kann als einzelne Lage verwendet werden oder kann in mehrfachen Lagen verwendet werden, die mit Hilfe von Ultraschallschweißungen miteinander in Zwischenabständen quer durch den Verbandstoff verschweißt sind. Das Ultraschallschweißen ist eine bekannte Methode auf dem Gebiet des Steppens. Kurz gesagt, werden Wärme (durch Ultraschall erzeugt) und Druck auf beide Seiten des Verbandstoffes an einzelnen Stellen durch ein Ultraschallhorn aufgebracht, um so ein Zerfließen mindestens eines der Kunststoffmaterialien in den ersten und zweiten Lagen zu bewirken und die Lagen beim Kühlen anschließend miteinander zu verkleben. Die Schweißstellen erscheinen als lokalisierte kreisrunde Stellen mit vorzugsweise einem Durchmesser von weniger als 0,5 cm.
Die Anwendung des Ultraschallschweißens der Lagen an beabstandeten Stellen hat den Vorteil der Bewahrung der aufsaugenden und Feuchtigkeit haltenden Eigenschaften der Verbandslagen, während gleichzeitig die Eigenschaften des Anformens des Verbandsstoffes erhalten bleiben. Randnähte, Heften und Klebstoffe haben den Nachteil, dass sie eine oder mehrere der wünschenswerten Eigenschaften der Verbandstoffe beeinträchtigen. Darüber hinaus lässt sich durch die beabstandeten Schweißstellen in intermittierenden Stellen durch den Verbandstoff der Verbandstoff nach Erfordernis zu kleineren Stücken schneiden, ohne dass eine Delaminierung hervorgerufen wird. Bevorzugte Abstände zwischen den Schweißen von etwa 2,5 cm machen es möglich, dass der Verbandstoff bis auf Größen von 2,5 cm geschnitten werden kann und noch mindestens eine Schweißung bewahrt bleibt, um die laminierten Lagen zusammenzuhalten.
ii) NANOKRISTALLINE BESCHICHTUNGEN VON ANTIMIKROBIELLEN METALLEN
In das beschichtete Substrat, z.B. ein Verbandstoff, ist vorzugsweise eine nanokristalline Beschichtung von einem oder mehreren antimikrobiellen Metallen einbezogen. Die Beschichtung wird auf eine oder mehrere der Verbandstofflagen aufgebracht und wird am meisten bevorzugt mindestens auf die Lage aufgebracht, die an der Haut liegt.
Die nanokristalline Beschichtung wird am meisten bevorzugt mit einer atomaren Unordnung gemäß den Prozeduren ausgeführt, wie sie vorstehend dargelegt wurden und beschrieben wurden in den WO 93/23092, WO 95/13704 und WO 98/41095 sowie wie nachfolgend ausgeführt wird. Am meisten bevorzugt wird die Beschichtung als eine mehrlagige Beschichtung der antimikrobiellen Metalle ausgeführt mit einer oberen und unteren Lage, wie nachfolgend ausgeführt wird, um eine Interferenzfarbe zu erzeugen. Auf diese Weise stellt die Beschichtung nicht nur den Wirkstoff für die Behandlung der entzündlichen Hauterkrankungen bereit, sondern wirkt auch als ein Indikator für die Aktivierung des Verbandstoffes. Sobald die obere Lage der Beschichtung mit einem Elektrolyt auf Alkoholbasis oder auf Wasserbasis, wie beispielsweise steriles Wasser oder Ethanol, aktiviert worden ist, resultiert selbst eine geringe Auflösung des antimikrobiellen Metalls zu einer nachweisbaren Farbänderung, die anzeigt, dass die Beschichtung aktiviert worden ist. Sofern es zu keiner Farbänderung kommt, sollte dem Verband durch Zugabe von Wasser zusätzliche Feuchtigkeit zugestellt werden, bis eine Farbänderung nachgewiesen ist. Sobald der Verband aktiviert worden ist, sollte er in einem feuchten Zustand aufrecht erhalten werden, beispielsweise durch Zugabe von sterilem Wasser nach Erfordernis.
iii) MEHRLAGIGE NANOKRISTALLINE BESCHICHTUNGEN VON ANTIMIKROBIELLEN METALLEN MIT INTERFERENZFARBE
In die beschichteten Substrate wie beispielsweise Verbandstoffe kann die antimikrobielle Metallbeschichtung einbezogen sein, die mit mindestens zwei Metalllagen aus einer unteren Lage und einer oberen Lage über der unteren Lage erzeugt sind, um so eine Interferenzfarbe entsprechend der WO 98/41095 zu erzeugen, deren Lehren hiermit als Fundstelle einbezogen sind. Die Indikatorfarbe kann die Funktion eines Indikators bei Kontakt mit einem Elektrolyten aus Wasser oder auf Alkoholbasis übernehmen, da die Beschichtung die Farbe verändert. Eine beispielhafte mehrlagige nanokristalline Beschichtung aus Silber mit einer blauen Interferenzfarbe ist in Beispiel 1 ausgeführt.
iv) NANOKRISTALLINE BESCHICHTUNGEN AUS ANTIMIKROBIELLEN METALLEN, DIE EINE ATOMARE UNORDNUNG ENTHALTEN
Die Beschichtungen der vorliegenden Erfindung werden in kristalliner Form aus einem oder mehreren antimikrobiellen Metallen mit atomarer Unordnung erzeugt. Die Erzeugung einer atomaren Unordnung mit Hilfe der Methoden des physikalischen Bedampfens ist in der WO 93/23092 und WO 95/13704 beschrieben und wird nachfolgend ausgeführt.
Das antimikrobielle Metall wird als ein dünner metallischer Film auf einer oder mehreren Oberflächen des Verbandstoffes mit Hilfe der Methoden des Bedampfens abgeschieden. Bei den physikalischen Methoden des Bedampfens, die in der Fachwelt gut bekannt sind, wird das Metall insgesamt aus dem Dampf in der Regel atomweise auf einer Substratoberfläche abgeschieden. In die Methoden einbezogen ist eine Vakuum- oder Lichtbogenbedampfung, das Sputtern, das Magnetronsputtern und das Ionenplattieren. Die Abscheidung wird in einer solchen Weise ausgeführt, dass in der Beschichtung eine atomare Unordnung geschaffen wird, wie vorstehend ausgeführt wurde. Anwendbar sind zahlreiche Bedingungen, die für die Erzeugung einer atomaren Unordnung verantwortlich sind. Diese Bedingungen sind in der Regel solche, wie sie gelehrt worden sind, dass sie bei den Methoden der Dünnfilmabscheidung zu vermeiden sind, da die Aufgabe der meisten Dünnfilmabscheidungen darin besteht, einen fehlerfreien, glatten und dichten Film zu erzeugen (siehe beispielsweise J. A. Thornton, "Influence of Apparatus Geometry and Deposition Conditions on the Structure and Topography of Thick Sputtered Coatings", J. Vac. Sci. Technol., 11(4), 666-670, 1974).
Die bevorzugten Bedingungen, die zur Erzeugung einer atomaren Unordnung während des Abscheidungsprozesses angewendet werden, schließen ein:

– eine niedrige Substrattemperatur, was bedeutet, dass die zu beschichtende Oberfläche bei einer Temperatur gehalten werden muss, bei der das Verhältnis der Substrattemperatur zu dem Schmelzpunkt des Metalls (in Grad Kelvin) kleiner ist als etwa 0,5 und mehr bevorzugt kleiner ist als etwa 0,35 und am meisten bevorzugt kleiner ist als etwa 0,3; sowie gegebenenfalls eine der folgenden oder beide:
– ein höherer Arbeitsgasdruck als normal (oder Umgebungsdruck bei Abscheidungen ohne Verwendung eines Arbeitsgases), d.h. beim Vakuumbedampfen: bei Elektronenstrahl- oder Lichtprobenbedampfung größer als 0,001 Pa (0,01 mT), Gasbedampfung (Druckplattieren) oder reaktive Lichtbogenbedampfung größer als 2,67 Pa (20 mT); beim Sputtern; größer als 10 Pa (75 mT); beim Magnetronsputtern: größer als etwa 1,33 Pa (10 mT) und beim Ionenplattieren: größer als etwa 26,67 Pa (200 mT); sowie
– Aufrechterhalten des Einfallwinkels des Beschichtungsflusses auf der zu beschichtenden Oberfläche bei weniger als etwa 75° und vorzugsweise weniger als etwa 30°.

Aus wirtschaftlichen Gründen hat der dünne Metallfilm eine Dicke von nicht mehr als notwendig ist, um für eine Freisetzung der antimikrobiellen Metallspecies auf Depotbasis über eine geeignete Zeitdauer zu gewähren und die gewünschte Interferenzfarbe zu erzeugen. Innerhalb der bevorzugten Dickenbereiche, wie sie vorstehend ausgeführt wurden, wird die Dicke in Abhängigkeit von dem speziellen Metall in der Beschichtung (womit die Löslichkeit und die Abriebfestigkeit variiert werden) und vom Grad der atomaren Unordnung in der Beschichtung (und damit von der Löslichkeit) abhängen. Die Dicke wird dünn genug sein müssen, damit die Beschichtung die Dimensionstoleranzen oder Flexibilität der Vorrichtung für ihre vorgesehene Nutzanwendung nicht beeinträchtigt.
Die therapeutische Wirkung des auf diese Weise erzeugten Materials wird dadurch erzielt, dass die Beschichtung mit einem Alkohol oder einem Elektrolyten auf Wasserbasis in Kontakt gebracht wird und damit Metallionen, -atome, -moleküle oder Auster freisetzt. Die Konzentration der Metallspecies, die zur Erzeugung einer therapeutischen Wirkung erforderlich ist, wird von Metall zu Metall schwanken.
Die Fähigkeit, die Freisetzung von Metallatomen, -ionen, -molekülen oder Austern auf Basis eines Depoteffektes aus einer Beschichtung wird durch eine Reihe von Faktoren bestimmt, einschließlich Merkmalen der Beschichtung, wie beispielsweise Zusammensetzung, Struktur, Löslichkeit und Dicke, sowie die Beschaffenheit der Umgebung, in der die Vorrichtung verwendet wird. Mit der Erhöhung des Grades der atomaren Unordnung nimmt die pro Zeiteinheit freigesetzte Menge an Metallspecies zu. Beispielsweise wird ein Film aus Silbermetall, der durch Magnetronsputtern bei T/Tm < 0,5 und einem Arbeitsgasdruck von etwa 0,93 Pa (7 mT) abgeschieden wurde, näherungsweise ein Drittel der Silberionen von dem eines Films freisetzen, der unter ähnlichen Bedingungen abgeschieden wurde, jedoch bei 4 Pa (30 mT) über 10 Tage freisetzen. Filme, die mit einer intermediären Struktur erzeugt werden (z.B. geringer Druck, geringer Einfallswinkel usw.), haben Werte für die Ag-Freisetzung, die zwischen diesen mit Hilfe von Bioassays bestimmten Werten liegen. Dieses gewährt dann eine Methode zum Erzeugen von metallischen Beschichtungen mit kontrollierter Freisetzung. Beschichtungen mit langsamer Freisetzung werden so hergestellt, dass der Grad der Unordnung gering ist, während Beschichtungen mit schneller Freisetzung so hergestellt werden, dass der Grad der Unordnung hoch ist.
Bei zusammenhängenden, gleichförmigen Beschichtungen wird die für die vollständige Auflösung erforderliche Zeit einer Funktion der Filmdicke und der Beschaffenheit der Umgebung sein, an der sie exponiert werden. Die Beziehung hinsichtlich der Dicke ist näherungsweise linear, d.h. eine zweifache Zunahme der Filmdicke wird in etwa zu einer zweifachen Erhöhung der Lebensdauer führen.
Ebenfalls ist es möglich, die Metall-Freisetzung aus einer Beschichtung zu kontrollieren, indem eine Dünnfilmbeschichtung mit einer modulierten Struktur erzeugt wird. Beispielsweise hat eine Beschichtung, die mit Hilfe des Magnetronsputterns derart abgeschieden wurde, dass der Arbeitsgasdruck für 50% der Abscheidungsdauer gering war (z.B. 2 Pa oder 15 mT) und für die verbleibende Zeit hoch war (z.B. 4 Pa oder 30 mT) eine schnelle Anfangsfreisetzung von Metallionen, gefolgt von einer längeren Dauer einer langsamen Freisetzung. Diese Art der Beschichtung ist außerordentlich wirksam auf Vorrichtungen, wie beispielsweise Blasenkathetern, bei denen eine schnelle Anfangsfreisetzung erforderlich ist, um sofortige antimikrobielle Konzentrationen zu erreichen, gefolgt von einer langsameren Freisetzungsgeschwindigkeit, um die Konzentration von Metallionen über eine Dauer mehrerer Wochen aufrecht zu erhalten.
Die bei der Bedampfung verwendete Substrattemperatur sollte nicht so gering sein, dass ein Härten oder eine Umkristallisation der Beschichtung eintritt, wenn sich die Beschichtung auf Umgebungstemperaturen oder auf Temperaturen erwärmt, bei der sie verwendet werden soll (z.B. Körpertemperatur). Diese zulässige ΔT, d.h. die Temperaturdifferenz zwischen der Substrattemperatur während der Abscheidung und der endgültigen Anwendungstemperatur, wird von Metall zu Metall variieren. Bei dem am meisten bevorzugten Metall, Ag, betragen die bevorzugten Substrattemperaturen – 20° bis 200°C und mehr bevorzugt werden –10° bis 100°C verwendet.
Die atomare Unordnung kann entweder in den unteren oder oberen Lagen oder in beiden erreicht werden, indem zusammengesetzte Metallmaterialien hergestellt werden, d.h. Materialien, die ein oder mehrere antimikrobielle Metalle in einer Metallmatrix enthalten, die Atome oder Moleküle enthält, die von den antimikrobiellen Metallen verschieden sind.
Die bevorzugte Methode zum Herstellen eines zusammengesetzten Materials besteht in einer gleichzeitigen oder aufeinanderfolgenden Abscheidung des/der antimikrobiellen Metalls/Metalle mit einem oder mehreren anderen inerten biokompatiblen Metallen, die ausgewählt sind aus Ta, Ti, Nb, Zn, V, Hf Mo, Si, Al und Legierungen dieser Metalle oder andere metallische Elemente, im typischen Fall außer Übergangsmetalle. Derartige inerte Metalle haben andere Atomradien als die antimikrobiellen Metalle, was zu einer atomaren Unordnung im Verlaufe der Abscheidung führt. Legierungen dieser Art können auch dazu dienen, die Atomdiffusion zu verringern und damit die Unordnungsstruktur zu stabilisieren. Vorzugsweise wird eine Anlage zur Dünnfilmabscheidung mit mehrfachen Targets für die Anordnung für jedes der antimikrobiellen und biokompatiblen Metalle bevorzugt. Sofern die Lagen nacheinander abgeschieden werden, sollte(n) die Lage(n) des/der biokompatiblen Metalls/Metalle zusammenhängend sein, beispielsweise in Form von Inseln im Inneren der antimikrobiellen Metallmatrix. Das endgültige Gewichtsverhältnis des/der antimikrobiellen Metalls/Metalle zu dem/den biokompatiblen Metallen) sollte größer sein als etwa 0,2. Die am meisten bevorzugten biokompatiblen Metalle sind Ti, Ta, Zn und Nb. Ebenfalls ist es möglich, die antimikrobielle Beschichtung aus Oxiden, Carbiden, Nitriden, Sulfiden, Boriden, Halogeniden oder Hydriden von einem oder mehreren der antimikrobiellen Metalle und/oder einem oder mehreren der biokompatiblen Metalle zu erzeugen, um die gewünschte atomare Unordnung zu erzielen.
Ein anderes zusammengesetztes Material kann durch reaktive gleichzeitige oder aufeinander folgende Abscheidung mit Hilfe der Methoden des physikalischen Bedampfens erzeugt werden, eines umgesetzten Materials in dem Dünnfilm des/der antimikrobiellen Metalls/Metalle hinein. Das umgesetzte Material ist ein Oxid, Nitrid, Carbid, Borid, Sulfid, Hydrid oder Halogenid des antimikrobiellen und/oder biokompatiblen Metalls, das in situ gebildet wird, indem die entsprechenden Reaktionsteilnehmer oder diese enthaltenden Gase (z.B. Luft, Sauerstoff, Wasser, Stickstoff, Wasserstoff, Bor, Schwefel, Halogene) in die Abscheidungskammer eingedüst werden. Die Atome oder Moleküle dieser Gase können auch in dem Metallfilm absorbiert oder eingeschlossen werden, um eine atomare Unordnung zu erzeugen. Die Reaktionsteilnehmer können während der Abscheidung zur gemeinsamen Abscheidung kontinuierlich zugeführt werden oder können zur Erzeugung einer aufeinanderfolgenden Abscheidung gepulst zugeführt werden. Das abschließende Gewichtsverhältnis von Reaktionsprodukt zu antimikrobiellem(n) Metall(en) sollte größer sein als etwa 0,05. Besonders bevorzugte Reaktanten sind Luft, Sauerstoff, Stickstoff und Wasserstoff, wobei Sauerstoff am meisten bevorzugt ist.
Die vorgenannten Abscheidungsmethoden zur Herstellung von zusammengesetzten Beschichtungen können mit oder ohne die Bedingungen niedrigerer Substrattemperaturen, hoher Arbeitsgasdrücke und geringer Einfallwinkel zur Anwendung gelangen, wie vorstehend diskutiert wurde. Es bleiben eine oder mehrere dieser Bedingungen vorzugsweise erhalten und erhöhen den Betrag der in der Beschichtung erzeugten atomaren Unordnung.
Die am meisten bevorzugten zusammengesetzten Beschichtungen werden durch Sputtern von Silber unter den vorstehend ausgeführten Bedingungen in einer Atmosphäre erzeugt, die Sauerstoff enthält, um so eine Beschichtung aus Silber als eine zusammengesetzte Beschichtung mit Sauerstoff zu erzeugen.
Mit den antimikrobiellen Beschichtungen der vorliegenden Erfindung beschichtete Verbandstoffe können in der nachfolgend ausgeführten Weise sterilisiert werden.
b) PULVER AUS ANTIMIKROBIELLEN METALLEN MIT ATOMARER UNORDNUNG
Kristalline Pulverformen aus den antimikrobiellen oder Edelmetallen (besonders bevorzugt sind Ag, Au, Pt und Pd) können aus formhaltigen Pulvern durch Beschichten pulverförmiger Substrate oder durch Beschichtungen auf Substraten hergestellt werden, die anschließend beispielsweise durch Kratzen und nachfolgendes Klassieren zusammengetragen werden. Die Pulver können als reine Metalle, als Metalllegierungen oder Verbindungen hergestellt werden, wie beispielsweise aus Metalloxiden oder Metallsalzen, und zwar durch Abscheiden aus der Dampfphase, durch mechanisches Bearbeiten oder Komprimieren, um die atomare Unordnung zu vermitteln. Die kristallinen Pulver werden mit einer atomaren Unordnung entsprechend den vorstehend ausgeführten Methoden ausgestattet und wie in den älteren Patentanmeldungen von Burrell et al. veröffentlicht worden ist, siehe beispielsweise die am 25. November, 1993 veröffentlichte WO 93/23092 und die am 26. Mai, 1995, veröffentlichte WO 95/13704. Die atomare Unordnung wird besonders typisch in Metallpulvern während der physikalischen Abscheidung aus der Dampfphase erzeugt, wie vorstehend für Beschichtungen ausgeführt wurde, oder indem die Unordnung mechanisch vermittelt wird, wie beispielsweise durch Feinmahlen, Mahlen, Hämmern, mit Mörser und Pistill oder durch Komprimieren unter Bedingungen niedriger Temperatur (d.h. Temperaturen, die kleiner sind als die Temperatur der Rekristallisation des Materials), um zu gewährleisten, dass kein Härten oder keine Rekristallisation auftreten.
Alternativ können die Pulver mit Hilfe von Methoden der Inertgas-Kondensation erzeugt werden, die so modifiziert sind, dass in den erzeugten Pulvern eine atomare Unordnung nach der Lehre der WO 95/13704 von Burrell et al. vermittelt wird.
Pulver der antimikrobiellen oder Edelmetalle werden vorzugsweise erzeugt durch physikalisches Abscheiden aus der Dampfphase (PVD) auf einem Substrat, wie beispielsweise einem Einhängekühler, einem Siliciumwafer, festen Platten, einem rotierenden Zylinder, einem Endlosband in einem Walzenbeschichter oder auf Stahlkollektoren in den bekannten PVD-Beschichtungsmaschinen. Besonders vorteilhaft ist die Herstellung von Pulvern der vorliegenden Erfindung durch Sputtern auf ein Endlosband in einem Walzenbeschichter oder auf irgendwelchen anderen sich bewegenden oder rotierenden Substratoberflächen insofern, dass eine relativ große Zuführung von formhaltigem Pulver bei relativ geringen Kosten rasch und mühelos möglich ist. In dem Walzenbeschichtungsprozess lässt sich ein Band aus rostfreiem Stahl verwenden, ohne dass es notwendig ist, für ein zusätzliches Kühlen des Substrats zu sorgen. Die Pulver oder Beschichtungen werden dann unter Erzeugung eines Pulvers abgeschabt und können zur Vermeidung übermäßig großer Partikelmassen klassiert werden. Die Pulver werden von der sich bewegenden Oberfläche mit Schabern abgekratzt, die sich im Kontakt mit der sich bewegenden Oberfläche in einem ausreichenden Winkel befinden, um den Auftrag in Flockenform oder Pulverform zu entfernen. Die Beschichtung kann mit Kratzvorrichtungen abgekratzt werden, die in einer vorwärts gerichteten Schneidrichtung der zur Beschichtung von der sich bewegenden Oberfläche an gewinkelt sind, oder mit Abstreifern, die die Beschichtung von der sich bewegenden Oberfläche durch eine umgekehrte Ziehwirkung auf der Oberfläche abkratzen. Die Abstreifer können über dem Band aufgehängt sein und entweder gewichtsbelastet oder federbelastet sein, um einen ausreichenden Druck zur Entfernung der Beschichtung von der sich bewegenden Oberfläche aufzubringen. Bei einem Endlosband lassen sich die Abstreifer mühelos oberhalb der Endrollen zur Entfernung der Beschichtung mit einer entgegengesetzten Ziehwirkung anordnen, wenn sich das Band um die Endrolle herum bewegt.
Alternativ können die Pulver aus den antimikrobiellen oder Edelmetallen auf pulverförmigen Substraten erzeugt werden, die biokompatibel sind oder in anderer Hinsicht für die Endanwendung des Pulvers kompatibel sind. Besonders bevorzugte pulverförmige Substrate sind Hydrokolloide und speziell solche, bei denen es sich um bioabsorbierbare und/oder hygroskopische Pulver handelt, wie beispielsweise Chitin. Beispielhafte bioabsorbierbare und/oder hygroskopische Pulver sind wie folgt zusammengesetzt:
Synthetische bioabsorbierbare Polymere: beispielsweise Polyester/Polylactone, z.B. als Polymere von Polyglykolsäure, Glykolid, Milchsäure, Lactid, Dioxanon, Trimethylencarbonat, usw., Polyanhydride, Polyesteramide, Polyorthoester, Polyphosphazene und Copolymere von diesen sowie verwandten Polymeren oder Monomeren.
Polymere natürlicher Herkunft:

Proteine: Albumin, Fibrin, Kollagen, Elastin;
Polysaccharide: Chitosan, Alginate, Hyaluronsäure; und
Biosynthetische Polyester: 3-Hydroxybutyrat-Polymere.

Die Pulver lassen sich in medizinische Verbände oder auf diese oder in pharmazeutische Zubereitungen mit Hilfe von auf dem Fachgebiet bekannten Methoden einarbeiten. Beispielsweise können die Pulver auf die Substrate (Verbandstoffe oder Pulver) aufgeschichtet werden, mechanisch im Inneren der Fasern der Verbandstoffe fixiert werden, in die Verbandstoffe durch mechanisches Blasen imprägniert oder zu topischen pharmazeutischen Inhaltsstoffen zugefügt werden.
Bevorzugt werden die Pulver der vorliegenden Erfindung auf weniger als 100 um klassiert und mehr bevorzugt weniger als 40 μm und am meisten bevorzugt etwa eine Partikelgröße von 3 bis 5 μm. Für die direkte Aufbringung auf die Haut haben die Pulver vorzugsweise Partikelgrößen kleiner als 2 μm und mehr bevorzugt kleiner als 1 μm.
B. FORMULIERUNGEN ZUR VERABREICHUNG AUF DIE HAUT

1. Beschichtete Substrate, die mit antimikrobiellen Metallen beschichtet sind, die mit atomarer Unordnung ausgestattet sind, wurden vorstehend ausreichend beschrieben. Diese Methoden lassen sich zum Beschichten von Verbandstoffen, Netzgeweben, Folien, Fasermaterial zur Verpackung, Innenseiten von Ampullen oder Behältern usw. anwenden. Die beschichteten Substrate in Form von Verbandstoffen können beispielsweise direkt auf die betroffene Fläche der Haut aufgebracht werden oder können verwendet werden, um Pulver zu erzeugen, flüssige oder andere Formulierungen, wie sie nachfolgend ausgeführt werden.
2. Pulver aus den antimikrobiellen Metallen, die mit atomarer Unordnung ausgestattet sind, wurden vorstehend ausgeführt und können in dieser Form direkt auf der betroffenen Fläche der Haut angewendet werden oder in anderen Formulierungen, wie beispielsweise Verbandsstoffen, Okklusovverbänden, Cremes, Flüssigkeiten, usw. Alternativ können Pulver in flüssigkeitsdurchlässige Membranen eingearbeitet werden, wie beispielsweise Filter, Netzgewebe und dergleichen, wie z.B. Teeaufgussbeutel, um Flüssigkeiten zu erzeugen, die die aufgelöste Species des antimikrobiellen Metalls enthalten.
3. Okklusivverbände können hydratisierte Verbandstoffe enthalten mit einem Verschlussmaterial, das die Außenseite der Fläche der zu behandelnden Haut bedeckt. Der Begriff hydratisierter Verbandstoff versteht sich unter Einbeziehung von nicht hydratisierten Verbandstoffen, die bei Kontakt mit einem Alkohol oder Elektrolyt auf Wasserbasis hydratisiert werden. Okklusivverbände verhindern den Verlust des therapeutischen Mittels von der Haut, fördern die Wasseraufnahme der Haut und erhöhen die Hauttemperatur. Beispiele für hydratisierte Verbandstoffe schließen Hydrokolloide ein, Hydrogele, Polyethylen-, Polyurethan-, Polyvinyliden- und Siloxan- oder Silicon-Verbandstoffe. Ein hydratisierter Verbandstoff kann auch einen nicht hydratisierten Verbandstoff aufweisen, der bei Kontakt mit einem Alkohol oder einem Elektrolyten auf Wasserbasis hydratisiert wird. Der hydratisierte Verbandstoff kann entweder mit einer Lösung oder einem Pulver der antimikrobiellen Metalle der vorliegenden Erfindung imprägniert sein oder kann mit einer topischen Formulierung der antimikrobiellen Metalle der vorliegenden Erfindung verwendet werden.

Ein exemplarischer Okklusivverband ist ein Hydrokolloidverbandstoff imprägniert mit nanokristallinem Silber. Alternativ könnte man einen nicht imprägnierten Hydrokolloidverbandstoff zur Einschließung eines nanokristallinen, Silber enthaltenden Gels verwenden, das auf den problematischen Bereich der Haut aufgebracht wird. Ein Hydrokolloid ist ein synthetisch hergestelltes oder in der Natur vorkommendes Polymer, das zur Erzeugung eines eingedickten Gels in Gegenwart von Wasser und Polyolen (Quellmittel) in der Lage ist. Das Quellmittel ist eine hydrophile Flüssigkeit, die zum Quellen des gewählten Hydrokolloids unter Erzeugung der Gelphase in der Lage ist. Das Hydrokolloid lässt sich aus der Gruppe auswählen, aufweisend:

i) repräsentative natürliche oder synthetisch modifizierte Polysaccharide, z.B. Cellulose oder ihre Derivate, wie beispielsweise Carboxymethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose oder Hydroxyethylcellulose, Stärke, Glykogen, Gelatine, Pektin, Chitosan und Chitin; sowie
ii) repräsentative Gummen aus Algenextrakten, Saatextrakten oder pflanzlichen Ausscheidungsprodukten (z.B. Gummi arabicum, Johannesbrot-Gummi, Karaya-Gummi, Traganthgummi, Ghattigummi, Agar-Agar, Irisches Moos, Alginate, Johannesbrotgummi, Guar Gum, Xanthangummi); sowie
iii) synthetische Polymere, die entweder geradkettig oder verzweigt sein können (z.B. Polymere, die hergestellt sind aus N-Vinyllactamen, z.B. N-Vinyl-2-pyrrolidon, 5-Methyl-N-vinyl-2-pyrrolidon).

Das Hydrokolloid liegt in einer Menge von etwa 0,1 % bis 20 Gew.% und bevorzugt 1% bis 10% vor. Das Hydrokolloid kann beispielsweise im Bereich von 1% bis 10 Gew.% der Gesamtzusammensetzung vorliegen. Alternativ kann das Hydrokolloid in Form eines Pulvers vorliegen, dessen mittlere Partikelgröße kleiner ist als 100 μm und vorzugsweise kleiner als 50 μm.
Das Quellmittel sollte nicht flüchtig sein und ermöglichen, dass das Gel während der Verwendung in Gelform verbleibt, so dass damit der aufgequollene Zustand des Hydrokolloids bewahrt bleibt. Vertreter von nicht flüchtigen Quellmitteln schließen bei Raumtemperatur flüssige Polyole ein (einschließlich mehrwertige Alkohole), wie beispielsweise Glycerin; bei Raumtemperatur feste Polyole (einschließlich mehrwertige Alkohole), wie beispielsweise Sorbit, Erythrit, Threit, Ribotol, Arabinit, Xylit, Allit, Talit, Mannit, Glucit, Glactitol, Idit, Pentaerythrit, Heptitol, Octitol, Nonitol, Decitol und Dodecitol, gemischt mit bei Raumtemperatur flüssigem Polyol; Monoanhydroaldite, wie beispielsweise Styracit, Polyalit, D-Fructose, 1,4-Anhydro-D-mannit und 1,4-Anhydro-D-glucit), gemischt mit bei Raumtemperatur flüssigem Polyol; Monosaccharide (wie beispielsweise Pentosen, Hexosen und Heptosen), gemischt mit bei Raumtemperatur flüssigem Polyol sowie Etheralkohole, gemischt mit bei Raumtemperatur flüssigem Polyol.
Hydrokolloid-Verbandstoffe weisen oftmals eine Waffelkonstruktion aus einer dünnen Lage einer Polyurethanfolie mit einer klebenden Haut als Kontaktschicht auf, die eine Hydrokolloidzusammensetzung enthält und den Verbandstoff an der Haut festhält, wobei die Polyurethanfolie für Wasser und Mikroorganismen undurchlässig ist. Hydrokolloidverbandstoffe lassen sich herstellen durch Dispergieren einer Zusammensetzung in Gelform von Hydrokolloiden mit einem Quellmittel, die in einen starken Haftklebstoff eingebracht wird. Alternativ können das Gel und der Klebstoff in eine Latexlösung eingemischt werden. Alternativ sind beispielhafte Produkte kommerziell verfügbar z.B. DuoDERM^TM (ConvaTec Canada, 555, Dr. Frederik Philips, Suite 110, St. Laurent, Quebec, H4M 2X4) und Tegasorb^TM (3M Health Care, 300 Tartan Drive, London, Ontario, Kanada, NSV 4M9). Der Hydrokolloid-Verbandstoff kann mit einer Lösung oder einem Pulver der antimikrobiellen Metalle imprägniert werden, indem die Lösung oder das Pulver des antimikrobiellen Metalls während der Herstellung des Hydrokolloid-Verbandstoffes in eine flüssige Phase eingemischt wird oder indem ein Pulver aus dem antimikrobiellen Metall in die Oberfläche des Hydrokolloid-Verbandstoffes hinein gesprenkelt und anschließend gepresst wird. Darüber hinaus kann der Hydrokolloid-Verbandstoff mit einer topischen Formulierung der antimikrobiellen Metalle der vorliegenden Erfindung verwendet werden. Bei Aufbringung geliert die Verbandstoffoberfläche bei anhaltendem Kontakt mit Feuchtigkeit oder Ausschwitzung von der Haut. Unter Einbeziehung eines antimikrobiellen Metalls, wie beispielsweise Silber (0,01% bis 10 Gew.% und bevorzugt 0,1% bis 1 Gew.%) ist der Verbandstoff vorteilhafterweise gegenüber Wasser und Mikroorganismen undurchlässig und bietet die antimikrobiellen und entzündungshemmenden Wirkungen, wie sie durch das antimikrobielle Metall vermittelt werden.

4. Gele – nanokristalline Gele lassen sich aus dem nanokristallinen Metallpulver in Zumischung mit Gelbildnern ansetzen, wie beispielsweise Hydrokolloide und Hydrogele in Pulverform. Beispielhafte Gelbildner schließen ein: Carboxymethylcellulose (CMC), Polyvinylalkohol (PVA), Kollagen, Pektin, Gelatine, Agarose, Chitin, Chitosan und Alginat, wobei der Gelbildner zwischen etwa 0,01% bis 20% (Gewicht/Volumen) ausmacht. Beispiele für Gelpräparate sind in Beispiel 11 ausgeführt. Beispiel 12 demonstriert die Verwendung eines nanokristallinen Silber-Gelpräparates, wie es in Beispiel 11 ausgeführt wurde, mit einem nicht imprägnierten Hydrokolloid-Verbandstoff zum Okkludieren des nanokristallinen Silbergels, das auf den Problembereich der Haut aufgebracht ist.
5. Cremes Lotions, Pasten, Salben, Schäume – die antimikrobiellen Metalle können in Cremes, Lotions, Pasten, Salben oder Schäume eingearbeitet werden, die mit nanokristallinen Pulvern oder Lösungen der antimikrobiellen Metalle angesetzt sind, beispielsweise in Form von Emulsionen oder mit trockenen Emollientien. Salben und Cremes können mit einer wässrigen oder öligen Basis unter Zugabe geeigneter Dickungsmittel und/oder Gelbildner formuliert werden. Derartige Grundsubstanzen können Wasser und/oder ein Öl einschließen, wie beispielsweise flüssiges Paraffin oder ein Pflanzenöl, wie beispielsweise Erdnussöl oder Rhizinusöl. Eine beispielhafte Grundsubstanz ist Wasser. Eindickungsmittel, die entsprechend ihrer Beschaffenheit als Basissubstanz verwendet werden können, schließen Aluminiumstearat ein, hydriertes Lanolin und dergleichen. Ferner können Lotionen mit einer wässrigen Basis formuliert werden und werden im Allgemeinen ein oder mehrere der folgenden Mittel enthalten: Stabilisiermittel, Emulgiermittel, Dispergiermittel, Suspendiermittel, Eindickungsmittel, Farbmittel, Parfums und dergleichen. Salben und Cremes können auch Streckmittel enthalten, wie beispielsweise Stärke, Tragant, Cellulose-Derivate, Polyethylenglykole, Silicone, Bentonite, Kieselsäure und Talkum oder Mischungen davon. Lotionen können mit einer wässrigen oder öligen Basis formuliert werden und werden im Allgemeinen auch ein oder mehrere der folgenden Mittel enthalten: Stabilisiermittel, Emulgiermittel, Dispergiermittel, Suspendiermittel, Eindickungsmittel, FArbmittel, Parfums und dergleichen. Schäume können mit bekannten Schäumen oder oberflächenaktiven Mitteln erzeugt werden.
6. Flüssigkeiten – Die kristallinen Formen der antimikrobiellen Metalle lassen sich in Flüssigkeiten einarbeiten, als Lösungen formulieren, Dispersionen oder Suspensionen durch Auflösen nanokristalliner Beschichtungen oder PUlver der antimikrobiellen Metalle, z.B. als topische Lösungen, Aerosole, Nebel, Sprays oder Tropfen. Der topische Auftrag des antimikrobiellen Metalls auf die Haut kann mit Hilfe eines Aerosols erfolgen, das mit Hilfe eines Zerstäubers oder durch Instillation erzeugt wird. Das antimikrobielle Metall kann allein oder mit einem Träger verabreicht werden, wie beispielsweise Kochsalzlösung, einem Alkohol, Wasser oder DMSO. Die wirksame Tagesmenge des antimikrobiellen Metalls wird von dem Patienten abhängen, wird jedoch geringer sein als die toxische Menge und gleichzeitig noch eine therapeutische Wirkung vermitteln.

Lösungen und Formulierungen der antimikrobiellen Metalle können eine gewisse Wirksamkeit mit dem Altern verlieren und werden daher entweder stabilisiert oder zur Verabreichung frisch angesetzt. Alternativ können die antimikrobiellen Metalle zur bequemen Erzeugung einer Lösung verpackt sein, beispielsweise als Tee-Aufgussbeutel. Andere zweikomponentige oder zweiphasige Systeme können so verwendet werden, dass das nanokristalline Metall von dem Wasser oder Elektrolyten auf Alkoholbasis getrennt ist, wie beispielsweise in Form eines mehrteiligen Kits, wie hierin ausgeführt wurde.
Die Konzentrationen der antimikrobiellen Metallspecies in Lösung werden entsprechend der Anwendung, Zubereitung und des Patienten variieren, werden jedoch in der Regel im Bereich von 1 bis 5.000 μg/ml und mehr bevorzugt 20 bis 3.000 μg/ml und noch mehr bevorzugt 40 bis 800 μg/ml und am meisten bevorzugt 50 bis 500 μg/ml betragen. Methoden zur Erzeugung von Flüssigkeiten mit entsprechenden Konzentrationen des antimikrobiellen Metalls über eine pH-Wert-Regelung sind nachfolgend ausgeführt.

7. Transdermales Pflaster

Können für die kontrollierte Zuführung des antimikrobiellen Metalls zur Haut sorgen. Beispielsweise kann ein Klebepflaster oder ein Pflaster mit Klebstoffmatrix aus einem Trägermaterial und einem Klebstoff, wie beispielsweise einem Acrylatklebstoff hergestellt werden. Es können Pulver oder Lösungen des antimikrobiellen Metalls in die Klebstoff-Gießlösung eingebracht werden und dafür gesorgt werden, dass sie sich gründlich mischen. Die Lösung wird direkt auf das Trägermaterial vergossen und das Lösemittel zum Gießen in einem Ofen abgetrieben, wobei ein Klebstofffilm zurückbleibt. Alternativ kann ein Pflaster mit Polyurethanmatrix eingesetzt werden, um der Haut das antimikrobielle Metall zuzuführen. Die Lagen dieses Pflasters umfassen einen Träger, eine Polyurethanmatrix für Arzneimittel/Verstärker, eine Membran, einen Klebstoff und eine Trennmitteleinlage. Die Polyurethanmatrix wird unter Verwendung eines bei Raumtemperatur härtenden Polyurethan-Prepolymers hergestellt. Die Zugabe von Wasser, Alkohol und Arzneimittel zu dem Prepolymer führt zur Erzeugung eines klebrigen festen Elastomers, das direkt auf das Trägermaterial gegossen werden kann.
C. STERILISATION
Verbandstoffe mit nanokristallinen Beschichtungen eines mit atomarer Unordnung ausgestatteten antimikrobiellen Metalls werden bevorzugt ohne Anwendung übermäßiger Wärmeenergie sterilisiert, die sonst die atomare Unordnung aufheben könnte, wodurch eine nützliche Freisetzung der antimikrobiellen Metallspecies vermindert oder eliminiert werden würde. Zum Sterilisieren derartiger Verbandstoffe wird Gammastrahlung bevorzugt, wie in der WO 95/13704 diskutiert wurde. Methoden der Sterilisation mit Elektronenstrahl und Ethylenoxid können ebenfalls angewendet werden.
Es sollte offensichtlich sein, dass die Anwendung des Ultraschallschweißens zum Aufkaschieren der Lagen der Verbandstoffe mit nanokristallinen Beschichtungen, die mit antimikrobiellen Metallen mit atomarer Unordnung gebildet werden, deshalb von Vorteil ist, da dadurch ein Bonden an lokalisierten Stellen erreicht wird und die Aufbringung von Wärme an irgendeinem wesentlichen Abschnitt des Verbandstoffes vermieden wird, wodurch jegliche wesentliche Herabsetzung der Löslichkeit der antimikrobiellen Metalle durch Austempern der atomaren Unordnung vermieden wird.
Die sterilisierten Verbandstoffe, Beschichtung, Pulver oder Formulierungen sollten in Verpackungen, Behältern oder Kits so versiegelt sein, dass ein Durchdringen von Feuchtigkeit und Licht beschränkt wird, um eine zusätzliche Oxidation oder Reduktion des antimikrobiellen Metalls zu vermeiden. Bevorzugt sind aufziehbare Beutel aus Polyester. Die Gebrauchsfähigkeitsdauer derartiger Beschichtungen oder Pulver, die auf diese Weise versiegelt sind, beträgt mehr als ein Jahr.
D. FORMULIERUNGEN, DOSIERUNGEN UND BEHANDLUNG
Im typischen Fall werden die nanokristallinen antimikrobiellen Metalle aus dem Wirkstoff angesetzt, nämlich aus nanokristallinen Pulvern oder Beschichtungen der antimikrobiellen Metalle oder der aufgelösten Species von derartigen Pulvern oder Beschichtungen in der einen oder mehreren der Vorgehensweisen, wie sie vorstehend ausgeführt wurden. Die Verbandstoffe oder Pulver der nanokristallinen, antimikrobiellen Metalle können direkt auf die Haut aufgetragen werden oder sie können formuliert werden, wie nachfolgend ausgeführt wird. In Abhängigkeit von der speziellen Anwendung und den Dosierungsformen könnte die Pulvergröße auf weniger als 2 μm und mehr bevorzugt weniger als 1 μm gesteuert werden.
In den pharmazeutischen Zusammensetzungen kann die Menge des nanokristallinen Metallpulvers ungefähr im Bereich von etwa 0,001% bis etwa 30 Gew.% liegen, wobei sie jedoch mehr bevorzugt im Bereich von etwa 0,1% bis 10 Gew.% und am meisten bevorzugt im Bereich von etwa 0,01% bis 5 Gew.% liegen wird. Typische Schichtdicken liegen im Bereich einer Dicke von 150 bis 3.000 nm. Dickere Beschichtungen mit einer Dicke bis zu 10.000 nm können zur Erzeugung des antimikrobiellen Metalls verwendet werden. Die Beschichtungen der nanokristallinen, antimikrobiellen Metalle können sehr dünn oder können dick sein, was von der gewünschten Anwendungsdauer auf dem Patienten abhängt. Bei flüssigen Formulierungen wird die Menge des aufgelösten antimikrobiellen Metalls im typischen Fall im Bereich zwischen etwa 0,001% bis 10 Gew.% und mehr bevorzugt 0,01% bis 1 Gew.% liegen.
Abgesehen von dem Wirkstoff können in die pharmazeutischen Zusammensetzungen auch nicht toxische, pharmazeutisch zulässige Träger einbezogen sein, Streckmittel und Vehikeln, die für die topische Anwendung geeignet sind, wie sie auch beispielsweise von Merck Index, Merck & Co., Rahway, NJ und Gilman et al., (Herausg.) (1996) Goodman and Gilman's: The Pharmacological Bases of Therapeutics, B. Ausg., Pergamon Press, bekannt sind. Im Bezug auf Standarddosierungen konventioneller pharmakologischer Mittel siehe beispielsweise Physicians Desk Reference (Ausgabe 1997) und US Pharmacopeia National Formulary (1995) der United States Pharmacopeial Convention Inc., Rockville, Maryland.
Dosierungsformen für die topische Verabreichung von Zusammensetzungen der nanokristallinen antimikrobiellen Metalle schließen verschiedene Mischungen und Kombinationen ein, die topisch angewendet werden können und eine gleichmäßige Ausbreitung und Aufnahme in die cutanen Oberflächen ermöglichen. Beispiele schließen Sprays ein, Nebel, Aerosole, Lotionen, Cremes, Lösungen, Gele, Salben, Pasten, Emulsionen, Schäume und Suspensionen. Nach Erfordernis kann die Wirkstoffverbindung unter sterilen Bedingungen mit einem pharmazeutisch zulässigen Träger gemischt sein sowie mit jedem beliebigen Konservierungsmittel, Puffermittel oder Treibmittel. Topische Präparate lassen sich herstellen, indem das antimikrobielle Metallpulver mit konventionellen, pharmazeutisch zulässigen Trägern kombiniert werden, wie sie häufig in topischen trockenen, flüssigen, cremeförmigen und Aerosolformulierungen verwendet werden. Beispielsweise kann sich in Fällen einer distalen und/oder lateralen subungualen Onychomykose und proximalen subungualen Onychomykose die Infektion unterhalb der Nagelplatte ausbreiten, so dass topische Formulierungen, wie beispielsweise eine Flüssigkeit, ein fester Stoff oder ein Gel, in der Lage sein müssen, die harte Nagelplatte zu passieren, um in Kontakt mit der befallenen Fläche zu gelangen. Der befallene Nagel kann zunächst unter Verwendung von Harnstoff (1 bis 40%) oder Milchsäure (10 bis 15%) hydratisiert werden und anschließend mit dem antimikrobiellen Metall (0,1 bis 2% und mehr bevorzugt 0,1 bis 1%) in DMSO (0,4 bis 50%) und einem Träger behandelt werden, die den Nagel infiltrieren können.
Salben und Cremes können beispielsweise mit einer wässrigen oder öligen Basis unter Zugabe eines geeigneten Mittels zum Eindicken und/oder eines Gelbildners angesetzt werden. Eine beispielhafte Basis ist Wasser. Eindickungsmittel lassen sich entsprechend der Beschaffenheit der Basis verwenden. Lotionen können mit einer wässrigen Basis angesetzt werden und werden in der Regel einen oder mehrere Vertreter der folgenden enthalten: Stabilisiermittel, Emulgiermittel, Dispergiermittel, Suspendiermittel, Eindickungsmittel, Farbmittel, Parfums und dergleichen. Pulver lassen sich unter Mitwirkung jeder beliebigen geeigneten Pulverbasis ansetzen, z.B. Talkum, Lactosestärke und dergleichen. Tropfen können mit einer wässrigen Basis oder einer nicht wässrigen Basis formuliert werden und können ebenfalls ein oder mehrere der folgenden Mittel enthalten: Dispergiermittel, Suspendiermittel, Mittel zum Solubilisieren, oberflächenaktive Mittel und dergleichen.
Salben, Pasten, Cremes und Gele können ebenfalls Vehikeln enthalten, wie beispielsweise Stärke, Tragant, Cellulose-Derivate, Silicone, Bentonite, Kieselsäure und Talkum oder Mischungen davon. Pulver und Sprays können ebenfalls Vehikeln enthalten, wie beispielsweise Lactose, Talkum, Kieselsäure, Aluminiumhydroxid und Calciumsilicate oder Mischungen dieser Substanzen. Lösungen von nanokristallinen antimikrobiellen Metallen können zu Aerosolen oder Sprays mit Hilfe einer beliebigen bekannten Methode umgewandelt werden, die routinemäßig zur Erzeugung von pharmazeutischen Sprays angewendet wird. Im Allgemeinen umfassen derartige Methoden das Unterdrucksetzen oder Bereitstellen eines Mittels zum Unterdrucksetzen eines Behälters der Lösung, was normalerweise mit einem inerten Trägergas erfolgt und indem das unter Druck gesetzte Gas durch eine kleine Düse eingeleitet wird. Sprays können zusätzlich übliche Treibmittel enthalten, wie beispielsweise inerte Gase, z.B. Stickstoff, Kohlendioxid, Argon oder Neon.
Im Allgemeinen können mehrfache inaktive Inhaltsstoffe in topische Formulierungen eingearbeitet werden, um die kosmetische Verträglichkeit zu verbessern, die wahlweise Inhaltsstoffe in den Formulierungen sind. Derartige Inhaltsstoffe werden lediglich in therapeutisch zulässigen Formen und Mengen einbezogen. Beispiele für Inhaltsstoffe sind Emulgiermittel, Emollientien, Eindickungsmittel, Lösemittel, Mittel zum Hydratisieren oder Quellen, Aromastoffe, Süßungsmittel, oberflächenaktive Mittel, Farbmittel, Antischaummittel, Konservierungsmittel, Duftstoffe und Füllstoffe, die ebenfalls zugesetzt werden können, wie auf dem Fachgebiet bekannt ist, z.B. Konservierungsmittel, wie beispielsweise Methylparaben und Propylparaben; Texturiermittel, Eindickungsmittel, gerinnungshemmende Mittel, wie beispielsweise Heparin, β-Glucan; Hormone, Hyaluronsäure, immunverbessernde Mittel, wie beispielsweise Adjuvantien und Cytokine, wie beispielsweise epidermaler Wachstumsfaktor, von transformierten Zellen gebildeter Wachstumsfaktor und Interleukine sowie morphogenetische Knochenproteine und dergleichen. Ein besonders bevorzugtes gelbildendes Polymer ist Polyvinylalkohol, das auch als ein Texturiermittel wirkt, Methyl- oder Propylparabene sind hingegen bevorzugte Konservierungsmittel. Diese anderen Mittel können in Mengen im Bereich von 0,1% bis 5 Gew.% einbezogen sein.
Den Formulierungen können oberflächenaktive Mittel oder Schaumbildner zugesetzt werden und sind besonders vorteilhaft bei Zugabe zu flüssigen Formulierungen für die Verwendung als Hautreinigungsmittel oder bei Aerosol- oder Schaumanwendungen. Die zur Verwendung ausgewählten oberflächenaktiven Mittel sollten die antimikrobiellen oder entzündungshemmenden Wirkungen der nanokristallinen antimikrobiellen Metalle nicht wesentlich stören.
Sämtliche Mittel müssen ungiftig sein und für den vorgesehenen Zweck physiologisch akzeptabel sein und dürfen die Wirksamkeit der nanokristallinen antimikrobiellen Metalle nicht wesentlich stören, um etwa die antimikrobielle und entzündungshemmende Wirkung in schädlicher Weise zu beeinflussen. Die Inhaltsstoffe sind daher lediglich in therapeutisch zulässigen Mengen einbezogen. Inhaltsstoffe, die generell in den Formulierungen der vorliegenden Erfindung und mindestens in Mengen von mehr als 0,01 Gew.% zu vermeiden oder einzuschränken sind, sind Glycerine, Chloridsalze, Aldehyde, Ketone, langkettige Alkohole und Triethanolamin.
Die Dosierung der Wirkstoffe hängt von zahlreichen Faktoren ab, die dem Fachmann auf dem Gebiet gut bekannt sind, wie beispielsweise der speziellen Form des Wirkstoffes, der zu behandelnden Erkrankung, dem Alter, dem Gewicht und dem klinischen Zustand des empfangenden Patienten und der Erfahrung und Bewertung des Klinikers oder des praktischen Arztes, die die Therapie verabreichen. Eine therapeutisch wirksame Menge des nanokristallinen antimikrobiellen Metalls gewährt entweder eine subjektive Erleichterung der Symptome oder eine objektive identifizierbare Verbesserung, wie sie vom Kliniker oder anderen qualifizierten Beobachter festgestellt werden kann. Der Dosierungsbereich hängt von dem verwendeten Metall ab, von dessen Form, dem Darreichungsweg und der Stärke der speziellen Verbindung.
Sofern die Formulierung in Form eines Verbandstoffes vorliegt, wird der Verbandstoff auf den befallenen Bereich der Haut aufgebracht und kann in Abhängigkeit von dem Feuchtegrad einer Membran weiter befeuchtet werden mit Tropfen von sterilem Wasser, Leitungswasser, Körperflüssigkeiten, wie beispielsweise Ausschwitzungen oder z.B. mit 70% Ethanol, um die Beschichtung zur Freisetzung der antimikrobiellen Species oder Species des Edelmetalls zu aktivieren. Der Verband kann sodann am Ort mit einer okklusiven oder halbokklusiven Schicht befestigt werden, wie beispielsweise einem Klebband oder einer Polyurethanfolie, die den Verband in einer feuchten Umgebung halten.
Wie in den Beispielen 6 und 7 für Akne und in Beispiel 9 für Ekzeme ausgeführt wird, haben Verbandstoffe, die eine doppellagige Beschichtung aus nanokristallinem antimikrobiellen Metall haben und mit Silber mit einer atomaren Unordnung ausgeführt sind und hergestellt wurden entsprechend den vorstehenden Ausführungen und wie detaillierter in Beispiel 1 beschrieben werden wird, eine erhebliche klinische Anerkennung bei der Behandlung entzündlicher Hauterkrankungen gefunden. Verbandstoffe, die mit einer einzigen Lage von Silber mit einem verringerten Gehalt an Sauerstoff in der Beschichtung hergestellt wurden, wie in Beispiel 5 ausgeführt wird, liefern ähnliche klinische Ergebnisse ohne Fleckenbildung auf der Haut. Bei der Anwendung werden die Verbandstoffe bei einer relativen Feuchtigkeit von 100% feucht gehalten. Die anfängliche Zugabe von sterilem Wasser zur Aktivierung der antimikrobiellen Metallbeschichtung ist erforderlich und anschließend nach Erfordernis zum Aufrechterhalten einer feuchten Beschaffenheit des Verbandes. Die Verbände lassen sich nach Erfordernis zur Beobachtung und Reinigung auswechseln. Vorzugsweise werden die Verbände täglich gewechselt, können jedoch länger belassen werden, wie beispielsweise für 3 Tage, und können über eine sehr viel längere Zeitdauer eine therapeutische Wirkung vermitteln.
Andere Formen von Formulierungen, wie beispielsweise okklusive, Gele, Pasten, Salben, Cremes, Emulsionen, Schäume und Flüssigkeiten lassen sich in stabilen Formen herstellen und werden mehr bevorzugt frisch aus einer oder mehreren Phasen beispielsweise mit einem mehrkomponentigen Kit angesetzt, um so ein Altern zu vermeiden und die therapeutische Wirksamkeit der antimikrobiellen Metallkomponente auf ein Maximum zu erhöhen. Die Formulierungen werden im günstigsten Fall innerhalb von etwa 30 Tagen nach Vereinigung der Phasen verwendet. Geeignete Kits oder Behälter, um die Phasen der Formulierungen bis zum Zeitpunkt der Anwendung getrennt zu halten, sind gut bekannt. Beispielsweise kann das antimikrobielle Metall in Pulverform oder in Form eines beschichteten Substrats separat von den therapeutisch zulässigen Trägem verpackt werden sowie mit möglichen anderen Inhaltsstoffen zum Einmischen zum Zeitpunkt der Anwendung. Das separate beschichtete Substrat kann eine Verbandform haben oder die Form eines Pflasters zum direkten Auftrag oder kann andere geeignete Formen annehmen, um flüssige Formulierungen und dergleichen zu erzeugen, wie beispielsweise eine Beschichtung auf der Innenseite einer Ampulle oder eines Behälters, eines Netzgewebes oder einer Folie. Beispielsweise kann das antimikrobielle Metall in Form eines Beutels oder Tee-Aufgussbeutels bereitgestellt werden, um zum Zeitpunkt der Anwendung die flüssigen Formulierungen zu erzeugen. Der Tee-Aufgussbeutel ist insofern von Vorteil, dass der Beutel als Filter für kleine Partikel des Pulvers dienen kann, die bei der Verabreichung bei einigen Anwendungen von Nachteil sind, wie beispielsweise bei Aerosolen für Atemwegserkrankungen. Ein den Verbandstoff, das beschichtete Substrat oder das Pulver enthaltender Kit kann einen sterilen Träger bereitstellen, wie beispielsweise Wasser (oder andere Inhaltsstoffe) und zwar in einem separaten Behälter in für die Dosierung spezifischen Mengen. Wie hierin verwendet, bezieht sich der Begriff "Kit" auf verpackte Formulierungen unabhängig davon, ob die Inhaltstoffe in separaten Phasen vorliegen oder in gemischter Form und kann daher beispielsweise ein Gel in einer Tube einschließen mit allen Inhaltsstoffen in Zumischung oder in beliebiger Formulierung, worin die Inhaltsstoffe voneinander separiert sind.
Bei flüssigen Formulierungen kann der pH-Wert der Lösung, um die Menge an antimikrobiellem oder Edelmetall zu erhöhen, die in der Lösung solubilisiert wird, während der Auflösung bis auf weniger als 6,5 und mehr bevorzugt auf einen Bereich von 3,5 bis 6,5 mit solchen Mitteln zum Ansäuern herabgesetzt werden, wie beispielsweise Kohlendioxid (das in Lösung Kohlensäure erzeugt). Dieser pH-Wert-Bereich wird im typischen Fall Konzentrationen von Silber aus atomar ungeordnetem Silber von 85 μg/ml bis 370 μg/ml erzeugen und kann auf verschiedene gewünschte Konzentrationen eingestellt werden. Die Auflösung des antimikrobiellen Metalls wird den pH-Wert im typischen Fall bis 6,5 bis 7,0 erhöhen.
Die Verabreichung als Aerosole erzeugt Tröpfchen einer Größe von vorzugsweise weniger als 10 μm und mehr bevorzugt weniger als 5 μm und am meisten bevorzugt eine Größe von 1 bis 3 μm. Die Kontrolle der Tröpfchengröße ist sowohl für die Kontrolle der Dosierung von Bedeutung, die zugeführt wird, als auch zur Verstärkung der Zuführung zum Zielgewebe, weshalb es in Abhängigkeit von der erforderlichen Dosierung und dem Zielgewebe von Bedeutung sein kann, die Tröpfchengröße des Aerosols zu regeln. In diesem Zusammenhang ist festgestellt worden, dass die Tröpfchengröße mindestens in gewissem Umfang mit Hilfe des mechanischen Zerstäubers reguliert werden kann, der zur Erzeugung des Aerosols verwendet wird. Darüber hinaus lässt sich die Tröpfchengröße des Aerosols mindestens in gewissem Umfang durch Verändern der Oberflächenspannung der Lösung einstellen. Nun ist das Lösemittel der Lösung des antimikrobiellen Metalls typischerweise Wasser und Wasser hat eine relativ hohe Oberflächenspannung, so dass es relativ einfach ist, ein Aerosol mit relativ geringer Tröpfchengröße zu erzeugen. Zu der Lösung können oberflächenaktive Mittel zugesetzt werden, um so die Oberflächenspannung der Lösung zu verringern, womit ein Aerosol erzeugt wird, das über eine relativ große Tröpfchengröße verfügt. Derartige Tenside können beispielsweise Natriumalkylsulfate aufweisen, Natriumlaurylsulfat, Natriumlauroylsarcosinat, Phospholipide, z.B. Lecithin, Sphingomyelin, usw.
In Abhängigkeit von der Anwendung sollten aus Pulvern des antimikrobiellen Metalls erzeugte Lösungen den Einschluss von Grobpartikeln größer als 2 φm und mehr bevorzugt nicht größer als 1 φm (d.h. Submikron) vermeiden, um nachteilige Immunreaktionen oder toxische Wirkungen zu vermeiden. Größere Feststoffteilchen können beispielsweise durch Filtration entfernt werden. Beispielsweise können Feststoffteilchen in der Flüssigkeit gebildet und durch Filtration entfernt werden. Beispielsweise können bei Reaktion mit der zum Ansäuern der Lösung verwendeten Kohlensäure Silbercarbonate gebildet werden. Die Teilchenerzeugung kann auch dadurch begrenzt werden, dass die Kohlensäure in Lösung verdünnt wird.
Das Aerosol kann erzeugt werden, indem eine flüssige Lösung des antimikrobiellen Metalls durch einen Vernebler (z.B. einen Zerstäuber) leitet, das dann direkt mit einem unter Druck stehenden Gefäß (z.B. einem Handinhalierer mit einem Treibmittel wie Kohlendioxid oder einem anderen Gas mit einem Dosierventil) aufgebracht oder mit Hilfe irgendeines anderen Zuführsystems verwendet werden kann (z.B. ein Sauerstoffzelt, usw.).
Eine therapeutisch wirksame Menge lässt sich durch Testen von Formulierungen mit Hilfe von in vitro oder in vivo-Tests testen, die die nanokristallinen antimikrobiellen oder Edelmetalle enthalten. Formulierungen lassen sich ein Mal täglich oder mehrere Male täglich aufbringen. Verbände, die mit den nanokristallinen antimikrobiellen oder Edelmetallen beschichtet sind, können täglich oder sogar weniger häufig gewechselt werden und sollten in einem feuchten Zustand durch Zugabe von Salzlösung, Alkoholen oder mehr bevorzugt von sterilem Wasser gehalten werden, um Ionen, Atome, Moleküle oder Cluster des nanokristallinen Metalls auf Basis eines Depoteffektes freizusetzen.
E. BEISPIELE
BEISPIEL 1 – HERSTELLUNG VON NANOKRISTALLINEN SILBERBESCHICHTUNGEN AUF VERBANDSTOFFEN
Dieses Beispiel zeigt die Herstellung einer zweilagigen nanokristallinen Silberbeschichtung auf einem Verbandstoffmaterial. Es wurde ein Verbandstoff aus Polyethylen hoher Dichte, DELNET^TM oder CONFORMANT 2^TM, mit einer Silbergrundschicht und einer Silber/Oxid-Deckschicht beschichtet, um eine farbige antimikrobielle Beschichtung mit Indikatorwert zu erzeugen. Die beschichteten Lagen wurden durch Magnetronsputtern unter den in Tabelle 1 aufgeführten Bedingungen erzeugt.
TABELLE 1 – Sputterbedingungen
Die resultierende Beschichtung hatte ein blaues Aussehen. Eine Berührung mit der Fingerspitze war ausreichend, um einen Farbumschlag nach gelb auszulösen. Die untere Lage hatte eine Dicke von etwa 900 nm, während die Decklage eine Dicke von 100 nm hatte.
Um festzustellen, dass eine Silber-Species von dem beschichteten Verbandstoff freigesetzt worden ist, wurde ein Zonenhemmtest ausgeführt. Es wurde in Petrischalen Müller Hinton-Agar ausgestrichen. Die Agarplatten ließ man an der Oberfläche trocknen, bevor sie mit einem Rasen von Staphylococcus aureus, ATCC Nr. 25923, beimpft wurde. Der Impfstoff wurde von Bactrol Discs (Difco, M.) hergestellt, der nach den Anweisungen des Herstellers rekonstituiert wurde. Unmittelbar nach der Beimpfung wurden die zu testenden beschichteten Materialien auf die Agar-Oberfläche gegeben. Die Petrischalen wurden bei 37°C für 24 Stunden inkubiert. Nach dieser Inkubationszeit wurde die Hemmzone berechnet (korrigierte Hemmzone=Hemmzone-Durchmesser des Testmaterials im Kontakt mit dem Agar). Die Ergebnisse zeigten eine korrigierte ZOI von etwa 10 min, was auf eine gute Freisetzung der Silber-Species hinweist.
Die Beschichtung wurde durch Digestion mit Salpetersäure und mit Hilfe der Atomabsorptionsanalyse analysiert und zeigte einen Gehalt von 0,24 ± 0,04 mg Silber pro mg Polyethylen hoher Dichte. Die Beschichtung war eine binäre Legierung von Silber (> 97%) und Sauerstoff mit vernachlässigbaren Verunreinigungsstoffen, nachgewiesen mit der Sekundärionenmassenspektroskopie. Bei Betrachtung mit dem Rasterelektronenmikroskop war die Beschichtung in hohem Maße porös und bestand aus äquiachsialen Nanokristallen, die zu groben Säulenstrukturen organisiert waren mit einer mittleren Korngröße von 10 nm. Die Untersuchungen der Silberfreisetzung in Wasser demonstrierten, dass Silber kontinuierlich von der Beschichtung bis zum Erreichen einer Gleichgewichtskonzentration von etwa 66 mg/l freigesetzt wurde (ermittelt mit Hilfe der Atomabsorption), wobei es sich um einen Wert handelt, der um das 50- bis 100-fache höher ist, als aus massivem Silbermetall zu erwarten war (Löslichkeit ≤ 1 mg/l).
Indem die Beschichtungsbedingungen für die Decklage zur Verlängerung der Sputterdauer auf 2 min, 15 s, verändert wurden, wurde eine gelbe Beschichtung erzeugt. Die Decklage hatte eine Dicke von etwa 140 nm und machte bei Berührung mit der Fingerspitze einen Farbumschlag nach purpur durch. In ähnlicher Weise wurde eine purpurfarbene Beschichtung erzeugt, indem die Sputterdauer auf 1 min verkürzt wurde, um eine Decklage mit einer Dicke von etwa 65 nm zu erhalten. Die Berührung mit der Fingerspitze bewirkte einen Farbumschlag nach gelb.
Um einen dreilagigen Verbandsstoff zu erzeugen, wurden zwei Lagen dieses beschichteten Verbandsstoffes auf und unter ein saugfähiges Kernmaterial gelegt, das aus einem Nadelvlies aus Kunstseide/Polyester (SONTARA^TM 8411) gefertigt war. Mit der Silberbeschichtung sowohl auf der ersten als auch auf der dritten Lage ließ sich der Verbandsstoff entweder mit der Seite der blauen Beschichtung oder der Silberseite in einer zur Haut zugewandten Lage verwenden. Für einen Indikatorwert könnte es vorteilhaft sein, eine sichtbare blaue Beschichtung zu haben. Die drei Lagen wurden mit Hilfe der Ultraschallschweißung miteinander laminiert, um Schweißungen zwischen allen drei Lagen mit einem Abstand von etwa 2,5 cm über den Verbandsstoff zu erzeugen. Dadurch ließ sich der Verbandsstoff zu Abschnitten von einer Größe von etwa 2,5 cm zurückschneiden, wenn ein kleinerer Verband benötigt wird, während gleichzeitig mindestens eine Schweißung in dem Verbandsabschnitt erhalten bleibt.
Die beschichteten Verbandsstoffe wurden unter Verwendung von Gammabestrahlung und einer Sterilisationsdosis von 25 kGy sterilisiert. Der fertige Verbandstoff wurde einzeln in versiegelten, aufziehbaren Polyestertaschen verpackt und zeigten eine Gebrauchsfähigkeitsdauer von mehr als 1 Jahr in dieser Form. Die beschichteten Verbandsstoffe können zu Fertiggrößen von beispielsweise 5,1 cm × 10,2 cm vor dem Verpacken geschnitten werden. Alternativ lassen sich die Verbandsstoffe mit Anweisungen für den Patienten oder Arzt zum Zuschneiden der Verbandsstoffgröße verpacken.
Weitere silberbeschichtete Verbandsstoffe wurden in voller Größe in einem Walzenbeschichter unter Bedingungen hergestellt, um Beschichtungen zu schaffen, die über die gleichen Eigenschaften verfügten, wie sie vorstehend ausgeführt wurden:

i das Verbandsmaterial enthielt eine erste Lage aus silberbeschichtetem DELNET, wie vorstehend ausgeführt wurde, kaschiert mit STRATEX, AET, 8.0NP₂-A/QW, bei dem es sich um eine Lage aus 100% Kunstseide auf einer Polyurethanfolie handelt.
ii Silber-Schaumstoffverband – drei Lagen silberbeschichtetes Polyethylen hoher Dichte, das hergestellt wurde wie vorstehend ausgeführt, alternierend mit zwei Lagen aus Polyurethanschaum, L-00562-6 Medical Foam, verfügbar bei Rynel Ltd., Bootbay, Maine, USA.

Das HDPE-Maschengewebe, das mit Silber beschichtet ist, lässt sich zur Erzeugung von Lösungen verwenden, die mit Silberspecies für flüssige Formulierungen und dergleichen enthalten.
BEISPIEL 2 – HERSTELLUNG VON NANOKRISTALLINER SILBERBESCHICHTUNG AUF HDPE-NETZGEWEBE
Das mit Silber beschichtete Netzgewebe wurde wie in Beispiel 1 ausgeführt hergestellt, indem Silber auf Delnet, einem HDPE-Netzgewebe (Applied Extrusion Technologies, Inc., Middletown, DE, USA) aufgetragen wurde, wobei eine Westaim Biomedical TMRC-Anlage unter den folgenden Bedingungen angewendet wurde: TABELLE 2 – Sputterbedingungen
Die Beschichtung wurde getestet und ein Gewichtsverhältnis von Reaktionsprodukt zu Silber zwischen 0,05 und 0,1 ermittelt. Der Verband war ein die menschliche Haut nicht färbender Verband.
BEISPIEL 3 – HERSTELLUNG VON NANOKRISTALLINEN SILBERPULVERN MIT ATOMARER UNORDNUNG
Es wurden nanokristalline Silberbeschichtungen durch Sputtern von Silber in einer Sauerstoff enthaltenden Atmosphäre direkt auf ein Endlosband aus rostfreiem Stahl eines Walzenbeschichters mit Magnetronsputtern hergestellt oder auf Siliciumwafer auf dem Band. Das Band benötigt keine Kühlung. Die Beschichtungen wurden mit dem Band mit abgehängten Metallschabern abgekratzt, wenn sich das Band um die Endrollen bewegte. Für die beschichteten Siliciumwafer wurden die Beschichtungen mit einem Rakel abgekratzt. Die Sputterbedingungen waren folgende: TABELLE 3 – Sputterbedingungen

Anmerkung – die Druckumwandlungen in Pa können hierin ungenau sein, die genauesten Zahlenwerte sind in Torr, mTorr-Einheiten angegeben.

Das Pulver hatte eine Partikelgröße im Bereich von 2 bis 100 um mit einer Korn- oder Kristallitgröße von 8 bis 10 nm (d.h. nanokristallin) und zeigte ein positives Ruhepotential.
Es wurden in ähnlicher Weise, wie hierin vorstehend ausgeführt wurde, nanokristallines Silberpulver mit atomarer Unordnung durch Magnetronsputtern auf gekühlten Stahlkollektoren unter den Bedingungen nach der Lehre der älteren Patentschrift von Burrell et al. zur Erzeugung der atomaren Unordnung hergestellt.
BEISPIEL 4 – IN VITRO AKTIVITÄT VON SILBERLÖSUNGEN GEGENÜBER PROPIONIBACTERIUM ACNE
Zur Bestimmung, ob Silberlösungen gemäß der vorliegenden Erfindung wirksam Propionibacterium acne bekämpfen, wurden in vitro-Tests ausgeführt. Die Silberlösung wurde durch statische Elution von Acticoat^TM Burn Wound Dressing (lot #: 00403A-05, Westaim Biomedical Corp., Fort Saskatchewan, Kanada) mit nanoreinem Wasser in einem Verhältnis von 1 in² Verbandsstoff in 5 ml Wasser für 24 Stunden bei Raumtemperatur hergestellt. Die Silberkonzentration der Silberlösung wurde mit Hilfe der Atmoabsorptionsmethode ermittelt. Das Silber-Eluat wurde mit nanoreinem Wasser zu 20 μg/ml verdünnt. Die Propionibacterium acne (ATCC Nr. 0919) wurden von Biofilm Research Group, University of Calgary, erhalten.
Das Inokulum wurde durch Beimpfen von frisch autoklavierten gekühlten Röhrchen aus Tryptic-Sojabrühe (TSB) mit P. acne hergestellt und diese für 2 Tage bei 37°C in einem anaeroben Krug inkubiert. Zu diesem Zeitpunkt betrug die Extinktion der Suspensionen ~0,3 bei einer Wellenlänge von 625 nm.
Die Bakteriensuspension (100 μl) wurde mit 100 μl der zu testenden Silberlösung gemischt. Die Endkonzentration von Silber in diesen Mischungen betrug 10 μg/ml. Die Mischungen wurden in einem anaeroben Krug bei 37°C für 2 Stunden inkubiert. Das Silber wurde durch Zugabe von 0,4% STS (0,85% NaCl, 0,4% Natriumthioglykolat, 1% Tween^TM 20) neutralisiert und die Lösung einer 10-fachen Reihenverdünnung mit phosphatgepufferter Kochsalzlösung unterzogen. Es wurden 20 μl Aliquots der ursprünglichen Lösung und der nachfolgenden Lösungen auf TSA-Tüpfelplatten aufgezogen. Die Tropfen ließ man trocknen und die Platten wurden in einem anaeroben Krug bei 37°C für 72 Stunden inkubiert und zu diesem Zeitpunkt die Kolonien ausgezählt. Die Kontrolle bestand aus einer 100 μl bakteriellen Suspension, gemischt mit 100 μl nanoreinem Wasser und behandelt, wie vorstehend ausgeführt.
Die Ergebnisse zeigten, dass die Silberlösung gemäß der vorliegenden Erfindung bei einer Endkonzentration von 10 μg/ml eine logarithmische Reduktion von 4,3 in lebensfähigen P. acne-Zählungen in 2 Stunden ergab.
BEISPIEL 5 – BEHANDLUNG VON AKNE
Es wurde eine 16 Jahre alte junge Frau mit Akne vulgaris diagnostiziert. Sie hatte zahlreiche rote Knötchen und Eiterbläschen auf ihrer Stirn. Es waren verschiedene Hautreinigungsbehandlungen und antibiotische Behandlungen (Erythromycin und Clindomycin) versucht worden und schlugen zur Bekämpfung der Akne fehl. Vor dem Zubettgehen wurden die Knötchen und Eiterbläschen auf der einen Seite ihrer Stirn befeuchtet und mit einem mit nanokristallinem Silber beschichteten Polyethylen-Netzgewebe hoher Dichte bedeckt, hergestellt entsprechend Beispiel 1 (einlagig, blaue Beschichtung). Das Netzgewebe wurde sodann okkludiert mit einer dünnen Folie Verbandsstoff, die für 10 Stunden an der Stelle blieb. Bei der Abnahme waren die Knötchen und Eiterbläschen nicht mehr länger rot und lediglich geringfügig erhöht. Es wurden einige braune Verfärbungen auf der Haut beobachtet.
BEISPIEL 6 – BEHANDLUNG VON AKNE
Es wurde ein 16 Jahre alter junger Mann mit Akne vulgaris diagnostiziert. Er hatte zahlreiche erhöhte rote Knötchen und Eiterbläschen auf seiner Stirn. Es waren verschiedene Hautreinigungsbehandlungen und antibiotische Behandlungen versucht worden und schlugen zur Bekämpfung der Akne fehl. Der Patient wurde auf eine Isotretinoin-Behandlung gesetzt, mit der die Bekämpfung der Akne gut gelang. Er entwickelte ein einzelnes großes Eiterbläschen auf seiner Stirn, die für ihn behindernd war. Vor dem Zubettgehen wurde das Knötchen angefeuchtet und mit einem mit nanokristallinem Silber beschichteten Polyethylen-Netzgewebe hoher Dichte bedeckt, hergestellt entsprechend Beispiel 2. Das Netzgewebe wurde sodann mit einem dünnen Folienverband okkludiert, der für 10 Stunden an der Stelle blieb. Bei der Abnahme war das Knötchen nicht mehr länger rot und lediglich geringfügig erhöht. Eine zweite Behandlung führte zum Verschwinden des Knötchens.
BEISPIEL 7 – BEHANDLUNG VON AKNE
Es wurde eine 16 Jahre alte junge Frau mit Akne vulgaris diagnostiziert. Sie hatte zahlreiche rote Knötchen und Eiterbläschen auf ihrer Stirn. Es waren verschiedene Hautreinigungsbehandlungen und antibiotische Behandlungen (Erythromycin und Clindomycin) versucht worden und schlugen zur Bekämpfung der Akne fehl. Vor dem Zubettgehen wurden die Knötchen und Eiterbläschen auf der einen Seite ihrer Stirn befeuchtet und mit einem mit nanokristallinem Silber beschichteten Polyethylen-Netzgewebe hoher Dichte bedeckt, hergestellt entsprechend Beispiel 2. Das Netzgewebe wurde sodann okkludiert mit einer dünnen Folie Verbandsstoff, die für 10 Stunden an der Stelle blieb. Bei der Abnahme waren die Knötchen und Eiterbläschen nicht mehr länger rot und lediglich geringfügig erhöht. Eine zweite Behandlung führte zum Verschwinden der Knötchen und nahezu zu einer Eliminierung der Eiterbläschen. Das silberbeschichtete Netzgewebe, das entsprechend der Ausführung in Beispiel 2 hergestellt wurde, führte zu keinerlei Verfärbung der Haut.
BEISPIEL 8 – BEHANDLUNG VON AKNE BEI ERWACHSENEN MIT SILBERIMPRÄGNIERTEM HYDROKOLLOIDVERBANDSTOFF
Ein 49 Jahre alter weißer Mann litt unter einer gelegentlichen Akne vulgaris. Er hatte schmerzhafte, erhobene rote Knötchen und Eiterbläschen auf seinen Schultern. Der Patient wurde mit einem dünnen Hydrokolloidverbandstoff (Craig Medical Products Ltd., Clay Gate House 46 Albert Rd. North Reigate, Surrey, Großbritannien) behandelt, der mit 1% nanokristallinem Silberpulver, das mit atomarer Unordnung wie in Beispiel 3 ausgestattet war, imprägniert war. Nach dem Reinigen wurde das Eiterbläschen mit einem kleinen Scheibchen des Verbandstoffes bedeckt, das 24 Stunden an der Stelle blieb. Nach dem Abnehmen war das Eiterbläschen nicht mehr länger schmerzhaft, rot oder erhöht.
BEISPIEL 9 – BEHANDLUNG EINES EKZEMS
Eine 29 Jahre alte weiße Frau wurde mit Akrodermatitis vorgestellt. Der mit einem Erythem befallene Bereich befand sich auf der Rückseite des ersten Interdigitalraums der linken Hand. Er war begrenzt durch die Mittelhandknochen des Daumens und des Zeigefingers. Die Patientin zeigte außerdem Beschwerden von Pruritus in Verbindung mit der Dermatitis. Vor dem Zubettgehen wurde auf den entzündeten Bereich ein Gel aufgetragen, das aus 0,1% nanokristallinem Silberpulver (ausgestattet mit atomarer Unordnung wie in Beispiel 3) und 2% Carboxymethylcellulose bestand. Es gab eine sofortige juckreizstillende Wirkung mit einer Erleichterung in kurzer Zeit. Am nächsten Morgen war alle Anzeichen der Akrodermatitis verschwunden (d.h. die Röte verschwand). Die Erkrankung kehrte nach 2 Wochen nicht wieder zurück.
BEISPIEL 10 – ALLERGISCHE KONTAKTDERMATITIS
Die allergische Kontaktüberempfindlichkeit der Haut wird hervorgerufen durch eine übermäßige Infiltration von eosinophilen Leukozyten. Für die in vivo-Bewertung einer eosinophilen Infiltration in der Reaktion der Kontaktempfindlichkeit kann ein Tiermodell angewendet werden, um auch zu ermitteln, ob dieses in Verbindung mit allergischen Hauterkrankungen steht, wie beispielsweise Kontaktdermatitis. Im makroskopisch-histologischen Maßstab lässt sich dieses durch den Grad des Erythems und Ödems an der Dermatitisstelle messen. Die gegenwärtigen Arzneimittel, die zur Behandlung dieser und anderer verwandter Ekzemerkrankungen verwendet werden, schließen hoch wirksame Steroide ein (Ultravate^TM), mittelstarke Steroide (Elocon^TM) und nicht steroidale antiinflammatorisch wirkende Verbindungen (Protopic^TM oder Tacrolimus). Diese Verbindungen wirken nicht immer und können unerwünschte Nebenwirkungen haben. Wie folgt, wurden mehrere kommerziell verfügbare antiinflammatorische Produkte mit einem nanokristallinen Silberpulver zur Behandlung allergischer Kontaktdermatitis verglichen.
In der Untersuchung wurden vier gesunde Hausschweine (näherungsweise mit einem Gewicht von 20 kg) verwendet. Alle Schweine hatten vor der Auslösung eines Ekzems mit 10%igem 2,4-Dinitrochlorbenzol (DNCB) in Aceton eine normale Haut. Die Tiere wurden in entsprechenden Tiereinrichtungen mit einem Tag-Nacht-Zyklus von 12 Stunden gehalten. Die Schweine erhielten ein antibiotikumfreies Futter und Wasser ad libitum. Die Schweine wurden nach den Richtlinien der Canadian Council of Animal Care Guidelines gehalten und versorgt. Am Tag Null wurde das Haar sowohl an der linken als auch an der rechten Rückseite und Seite geschnitten. Die DNCB-Lösung wurde über diese Fläche aufgetragen. Dieses wurde am Tag 7 und 11 wiederholt. Am 11 wurde die Lösung ungefähr 4 Stunden vor Einsetzen der Behandlung aufgetragen.
Die Behandlungsgruppen sind in Tabelle 4 gezeigt. Aus der örtlichen Apotheke wurden Cremes mit Protopic^TM (Tacrolimus), Elocon^TM und Ultravate^TM erworben. Das nanokristalline Silberpulver (1 g/l) wurde in eine 2%ige Natriumcarboxymethylcellulose (CMC) und Wasserlösung bei 30°C unter Verwendung eines Magnetrührers mit hoher Drehzahl (Vista Scientific) eingemischt. Als Kontrolle für Elocon^TM und Ultravate^TM wurde Petrolat, kommerziell auch bekannt als Vaseline^TM, verwendet.
TABELLE 4 – Behandlungsgruppen
Den Schweinen wurde ein allgemeines Anästhetikum gegeben mit Ketamin (Ketalean^TM, MTC Pharmaceuticals, Cambridge, ON; 4-500 mg) und Halothan (MTC Pharmaceuticals). Die Haut wurde mit einer feuchten Gaze abgewischt und trocknen gelassen. Auf die linke Seite des Brustkorbbereichs des Schweins wurden Bandagen (n=8), die die jeweilige Behandlung enthielten, aufgebracht, während Kontrollbandagen (n=8) auf die rechte Seite des Brustkorbbereichs des Schweins aufgebracht wurden. Nach der Aufbringung der Bandagen wurden diese mit Tegaderm^TM (3M Corp., Minneapolis, MN) abgedeckt, die mit einem Elastoplast^TM (Smith and Nephew, Lachine, QC)-Verband befestigt wurden. Die Bandagen wurden mit den Wirkstoffen täglich gewechselt. Die Haut mit der jeweiligen bandagierten Stelle wurde auf Schwere des Erythems bewertet (0=normal, 1=gering, 2=mäßig, 3=schwer, 4=sehr schwer) sowie die Schwellungen (0=nrmal, 1=gering, 2=mäßig, 3=schwer, 4=sehr schwer). Dieses wurde an den Tagen 0, 1, 2 und 3 ausgeführt.
Alle Schweine blieben während der Untersuchung gesund. Die Ergebnisse sind in den Tabellen 5 und 6 sowie in den 1 und 2 gezeigt. Die 1 und 2 zeigen die Wirksamkeit des nanokristallinen Silberpulvers im Vergleich zu Prototopic^TM, Elocon^TM und Ultravate^TM in der Behandlung der Kontaktdermatitis am Schweinemodell.
TABELLE 5 – Ergebnisse der Wirkungen von Behandlungen auf Erythem
TABELLE 6 – Ergebnisse der Wirkungen von Behandlungen auf Ödem
Die mit den hoch wirksamen Steroiden (Ultravate^TM) und den mittelstarken Steroid (Elocon^TM) behandelten Schweine zeigten eine geringe oder keine Verbesserung des Grads des Erythems in Verbindung mit Kontaktdermatitis. Allerdings zeigten sie Verbesserungen hinsichtlich des Ödems insofern, dass Tag 3 keine Schwellungen zeigte. Prototopic^TM zeigte eine ausgeprägte Verbesserung im Vergleich zu den Steroiden sowohl in dem Grad des Erythems als auch in dem Grad des Ödems. Die größte Verbesserung trat mit nanokristallinem Silberpulver, suspendiert in einem 2%igen Carboxymethylcellulose-Gel auf. Sowohl die Bewertungen des Erythems als auch des Ödems waren nach einer einzigen Behandlung geringer und waren nach dem Tag 2 (Ödem) und dem Tag 3 (Erythem) der Behandlung "normal". Das nanokristalline Silberprodukt war eindeutig wirksamer bei der Behandlung von Kontaktdermatitis als die kommerziell verfügbaren Produkte.
BEISPIEL 11 -HERSTELLUNG VON GELEN
NR. 1
Es wurde ein kommerzielles Carboxymethylcellulose/Pektingel (DuoDERM^TM, ConvaTec Canada, 555, Dr. Frederik Philips, Suite 110, St-Laurent, Quebec, H4M 2X4) mit nanokristallinem Silberpulver vereint, das entsprechend der Ausführung in Beispiel 3 hergestellt wurde, um ein Gel mit 0,1 % Silber zu erzeugen. Es wurde ein logarithmischer Reduktionstest in dem Gel unter Verwendung von Pseudomonas aeruginosa ausgeführt. Das Inokulum wurde hergestellt, indem eine volle bakteriologische Öse der Organismen in 5 ml Trypticase-Sojabrühe gegeben und dieses für 3 bis 4 Stunden inkubiert wurde. Das Inokulum (0,1 ml) wurde sodann zu 0,1 ml Gel gegeben und vortexiert (dreifache Proben). Die Mischung wurde für eine halbe Stunde inkubiert. Sodann wurden 1,8 ml Natriumthioglykolat-Salzlösung (STS) dem Reagenzröhrchen zugegeben und vortexiert. Es wurden Reihenverdünnungen von 10^–1 bis 10^–7 angesetzt. Ein 0,1 ml-Aliquot jeder Verdünnung wurde 2-fach in Petrischalen ausgezogen, die Müller-Hinton-Agar enthielten. Die Platten wurden für 48 Stunden inkubiert und die Kolonien sodann ausgezählt. Die überlebenden Vertreter der Organismen wurden ermittelt und die logarithmische Reduktion mit dem Anfangsinokulum verglichen und berechnet. Die logarithmische Reduktion für diese Mischung betrug 6,2, was eine bedeutende bakterizide Wirkung kennzeichnet.
NR. 2
Es wurden Carboxymethylcellulose (CMC)-Fasern direkt beschichtet, um eine nanokristalline Silberbeschichtung mit atomarer Unordnung unter Anwendung von Bedingungen des Magnetronsputterns zu erzeugen, die ähnlich denen waren, wie sie in Beispiel 1 ausgeführt wurden. Die CMC wurden in Wasser durch Zusatz von 2,9 g zu einem Volumen von 100 ml geliert. Das Material wurde unter Anwendung der Methode Nr. 1 getestet. Das Material erzeugte eine logarithmische Reduktion von Pseudomonas aeruginosa von 5,2, was darauf hinweist, dass das Gel eine bedeutende bakterizide Wirkung hatte.
NR. 3
Es wurde ein Alginat-Fasersubstrat direkt mit einer nanokristallinen Silberbeschichtung mit atomarer Unordnung unter Anwendung von Bedingungen des Magnetronsputterns beschichtet, die ähnlich denen waren, wie sie in Beispiel 1 ausgeführt wurden. Das Alginat (5,7 g) wurde zu einem Volumen von 100 ml Wasser gegeben, um ein Gel zu erzeugen. Dieses Material wurde unter Anwendung der Methode Nr. 1 getestet. Das Material erzeugte eine logarithmische Reduktion von Pseudomonas aeruginosa von 5,2, was darauf hinweist, dass das Gel eine bedeutende bakterizide Wirkung hatte.
NR. 4
Es wurde ein kommerzielles Gel mit einem Gehalt von CMC und Alginat (Purilin gel, Coloplast) mit einem nanokristallinen Silberpulver mit atomarer Unordnung gemischt, um ein Produkt mit 0,1% Silber zu ergeben. Dieses wurde wie vorstehend sowohl auf Pseudomonas aeruginosa als auch auf Staphylococcus aureus getestet. Die Daten der Hemmzone wurden ebenfalls für dieses Gel wie folgt gewonnen. Es wurde ein Inokulum (Pseudomonas aeruginosa und Staphylococcus aureus) wie in Nr. 1 hergestellt und 0,1 ml davon auf der Oberfläche von Müller-Hinton Agar in einer Petrischale ausgestrichen. Sodann wurde ein Loch mit 6 mm in das Agar in der Mitte der Petrischale geschnitten und entnommen. Die Mulde wurde entweder mit 0,1 ml silberhaltiges Gel, einem Mupirocin enthaltender Creme gefüllt oder mit einer Mupirocin enthaltenden Salbe. Die Petrischalen wurden sodann für 24 Stunden inkubiert und der Durchmesser der Hemmzone gemessen und aufgezeichnet.
Das Silber enthaltende Gel erzeugte eine 9 mm-Hemmzone sowohl gegen Pseudomonas aeruginosa als auch Staphylococcus aureus, während die Mupirocin-Creme und -Salbe Zonen von 42 bzw. 48 mm gegen Staphylococcus aureus und Zonen von 0 mm gegen Pseudomonas aeruginosa erzeugten.
Das Silber enthaltende Gel reduzierte die Eigenschaften von Pseudomonas aeruginosa und Staphylococcus aureus um logarithmische Reduktionen von 4,4 bzw. 0,6, was eine gute bakterizide Wirksamkeit zeigt. Die Mupirocin-Creme und -Salbe erzeugten logarithmische Reduktionen von 0,4 bzw. 0,8 sowie 0,8 bzw. 1,6 gegenüber Staphylococcus aureus bzw. Pseudomonas aeruginosa. Das Silbergel hatte sowohl eine größere bakterizide Wirkung und ein Wirkungsspektrum als die Mupirocin enthaltenden Produkte.
NR. 5 BIS 10
Die Zusammensetzungen für die Nr. 5 bis 10 sind in Tabelle 7 zusammengestellt. Die Hemmzonen wurden wie in Nr. 4 ermittelt und die logarithmischen Reduktionen wie in Nr. 1 bestimmt.
Alle Formulierungen lieferten ein breiteres Wirkungsspektrum und eine größere bakterizide Wirkung als Mupirocin in Creme- oder Salbenform. Die Mupirocin-Creme erzeugte Hemmzonen von 42 bzw. Null und logarithmische Reduktionen von 0,4 bzw. 0,8 gegen Staphylococcus aureus bzw. Pseudomonas aeruginosa.
TABELLE 7 – Zusammensetzungen der Gele Nr. 5 bis 10 und Ergebnisse der Wirksamkeit
NR. 11
Es wurde ein kommerziell verfügbares Gel (Glycerylpolymethacrylat) mit nanokristallinem Silberpulver zur Erzeugung eines Gels mit einem Silbergehalt von 0,1% gemischt. Dieses Gel wurde wie in den Nr. 5 bis 10 getestet und es wurde festgestellt, dass es Zonen von 15 mm gegenüber sowohl Staphylococcus aureus als auch Pseudomonas aeruginosa erzeugt. Die logarithmischen Reduktionen betrugen 1,7 bzw. > 5, die gegenüber Staphylococcus aureus bzw. Pseudomonas aeruginosa erzeugt wurden. Dieses Gelprodukt hatte ein größeres Wirkungsspektrum als Mupirocin-Creme oder -Salbe.
BEISPIEL 12 – BEHANDLUNG AKNE BEI ERWACHSENEN MIT NANOKRISTALLINEM SILBERGEL, OKKLUDIERT MIT EINEM HYDROKOLLOIDVERBAND
Ein 49 Jahre alter weißer Mann litt gelegentlich an Akne vulgaris. Er hatte schmerzhafte erhöhte, rote Papeln und Eiterbläschen auf seinen Schultern. Der Patient wurde mit der Geiformulierung Nr. 5 behandelt, wie sie in Beispiel 11 ausgeführt wurde. Die Gelformulierung Nr. 5 wurde auf die befallene Fläche der Schultern des Patienten aufgetragen und sodann mit dünnem Hydrokolloidverband verschlossen (Craig Medical Products Ltd., Clay Gate House 46 Albert Rd. North Reigate, Surrey, Großbritannien). Der Verband blieb 24 Stunden an der Stelle. Bei der Abnahme war das Eiterbläschen nicht mehr länger schmerzhaft, rot oder erhöht.

Claims

Verwendung von einem oder mehreren antimikrobiellen Metallen in der Herstellung einer Zusammensetzung zur Verringerung der Entzündung einer entzündlichen Hauterkrankung: dadurch gekennzeichnet, dass das eine oder die mehreren antimikrobiellen Metalle in der Zusammensetzung in kristalliner Form vorliegen und eine atomare Unordnung haben, wobei das eine oder die mehreren Metalle beim Kontakt mit einem Alkohol oder einem Elektrolyten auf Wasserbasis Atome, Ionen, Moleküle oder Cluster des mindestens einen antimikrobiellen Metalles freisetzen und eine lokalisierte entzündungshemmende Wirkung gewähren.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei das eine oder die mehreren antimikrobiellen Metalle ferner eine lokalisierte antimikrobielle Wirkung gewähren.
Verwendung nach Anspruch 2, wobei das antimikrobielle Metall nanokristallin ist.
Verwendung nach Anspruch 3, wobei das antimikrobielle Metall ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Silber, Gold, Platin und Palladium.
Verwendung nach Anspruch 4, wobei die Erkrankung ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Ekzem, einem Insektenbiß, einem Insektenstich, Sonnenbrand, Erythrodermie, Mycosis fungoides, Pyoderma gangrenosum, Erythema multiforme, Rosacea, Onychomykose und Akne.
Verwendung nach Anspruch 4, wobei die Erkrankung Akne, ein Ekzem oder verwandte Erkrankungen sind.
Verwendung nach Anspruch 5, wobei das antimikrobielle Metall nanokristallines Silber ist.
Verwendung nach Anspruch 6, wobei das antimikrobielle Metall Silber ist und als ein Verbundstoff mit Sauerstoff gebildet wird.
Verwendung nach Anspruch 4, wobei die Erkrankung ein Ekzem ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: atopischer Dermatitis, Akrodermatitis, allergischer Kontaktdermatitis, nicht allergischer Reizstoff-Kontaktdermatitis, dyshidrotischem Ekzem, Lichen symplex chronicus, nummulärem Ekzem, seborrhoischer Dermatitis und Stauungsekzem.
Verwendung nach Anspruch 4, wobei die Erkrankung Akne ist und ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Akne vulgaris, Neugeborenenakne, infantiler Akne und Pomadenakne.
Verwendung nach Anspruch 5, wobei die Zusammensetzung als ein Auftrag bereitgestellt wird, als ein Füllstoff in einem Verband oder einem hydratisierten Verband.
Verwendung nach Anspruch 5, wobei die Zusammensetzung eine pharmazeutische Zusammensetzung ist, die einen oder mehrere pharmazeutisch und dermatologisch akzeptable Träger, Streckmittel oder Vehikel aufweist, die für die topische Anwendung geeignet sind.
Verwendung nach Anspruch 12, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung einschließt: ein nanokristallines Pulver aus dem einen oder den mehreren antimikrobiellen Metallen oder eine Lösung, die aufgelöste Vertreter aus einem nanokristallinen Pulver oder einem Auftrag aus einem oder mehreren antimikrobiellen Metallen enthält.
Verwendung nach Anspruch 13, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung ein Gel ist, eine Creme, eine Lotion, eine Paste oder eine Salbe, die das antimikrobielle Metallpulver in einer Menge von 0,01% bis 10 Gewichtsprozent enthält oder als eine topische Lösung, Spray, Nebel oder Tropfen formulierte Flüssigkeit, die 0,001% bis 10 Gewichtsprozent des antimikrobiellen Metalles enthält.
Verwendung nach Anspruch 14, wobei das antimikrobielle Metall nanokristallines Silber ist.
Verwendung nach Anspruch 15, wobei das antimikrobielle Metall Silber ist, das als ein Verbundstoff mit Sauerstoff gebildet wird.
Verwendung nach Anspruch 11 oder 12, wobei der Verband oder die pharmazeutische Zusammensetzung ortsfest fixiert ist oder mit einer okklusiven oder halbokklusiven Schicht eingeschlossen ist, die den Verband oder die Zusammensetzung in einem feuchten Zustand hält.
Verwendung nach Anspruch 11, wobei der Auftrag auf einem Verband bereitgestellt wird.
Verwendung nach Anspruch 18, wobei der Auftrag eine Dicke von 150–3000 nm hat.
Verwendung nach Anspruch 13, worin das eine oder die mehreren antimikrobiellen Metalle in einem hydratisierten Verband bereitgestellt werden.
Verwendung nach Anspruch 13, wobei das Gel, die Creme, die Lotion, die Paste oder die Salbe durch einen hydratisierten Verband eingeschlossen sind.
Verwendung nach Anspruch 20 oder 21, wobei der hydratisierte Verband ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus einem Hydrokolloid-, Hydrogel-, Polyethylen-, Polyurethan-, Polyvinyliden-, Siloxan- und Silikon-Verband.
Verwendung nach Anspruch 22, wobei der hydratisierte Verband ein Hydrokolloid-Verband ist.
Verwendung nach Anspruch 23, wobei der Hydrokolloid-Verband ein Hydrokolloid aufweist, das ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: Alginaten, Stärke, Glykogen, Gelatine, Pektin, Chitosan, Chitin, Cellulose und Derivate davon, Gummi arabicum, Johannesbrot-Kernmehl, Karaya-Mehl, Traganth, Ghatti gummi, Agar-Agar, Carrageen, Johannesbrotgummi, Guargum und Xanthan.
Verwendung nach Anspruch 24, wobei das Hydrokolloid eines oder mehrere der folgenden ist: Carboxymethylcellulose, Alginate, Pektin und Glycerylpolymethacrylat.
Verwendung nach Anspruch 6, wobei das antimikrobielle Metall in Pulverform vorliegt und zur direkten Zuführung zur Haut geeignet ist.
Verwendung nach Anspruch 26, wobei das Pulver in Feststoffteilchen von nicht größer als 2 μm klassiert ist.
Verwendung nach Anspruch 27, wobei das Pulver in Feststoffteilchen von nicht größer als 1 μm klassiert ist.
Verwendung nach Anspruch 28, wobei das antimikrobielle Metall nanokristallines Silber ist.
Verwendung nach Anspruch 28, wobei das antimikrobielle Metall nanokristallines Silber ist, das als Verbundstoff mit Sauerstoff gebildet wird.
Verwendung nach einem der vorgenannten Ansprüche, wobei die atomare Unordnung des mindestens einen antimikrobiellen Metalls gekennzeichnet ist durch Unregelmäßigkeiten in der Oberflächentopographie und Inhomogenitäten in seiner Kristallgitterstruktur in der Nanometer-Größenordnung.
Verwendung nach Anspruch 31, wobei die atomare Unordnung eine oder mehrere der folgenden aufweist: punktförmige Gitterfehler in dem Kristallgitter, Leerstellen, eindimensionale Gitterstörungen, wie beispielsweise Versetzungen, Zwischengitteratome, amorphe Bereiche, Korngrenzen und Kleinwinkelkorngrenzen, und zwar relativ zu ihrem normal geordneten, kristallinen Zustand.