DE60216300T2

DE60216300T2 - Behandlung von xanthom mittels azetidinon-derivate als hemmer der sterol absorption

Info

Publication number: DE60216300T2
Application number: DE60216300T
Authority: DE
Inventors: R. Harry Berkeley Heights DAVIS
Original assignee: Schering Corp
Current assignee: Merck Sharp and Dohme LLC
Priority date: 2001-09-21
Filing date: 2002-09-19
Publication date: 2007-06-28
Anticipated expiration: 2022-09-20
Also published as: JP2005504091A; EP1429756A2; WO2003026643A2; CA2460340C; US20030119809A1; DE60216300D1; PT1429756E; US20060217363A1; EP1429756B1; MXPA04002573A; WO2003026643A3; CY1105892T1; CA2460340A1; US7132415B2; ATE345793T1; AU2002336609B2; DK1429756T3; ES2272776T3

Description

Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Sterol- und/oder 5α-Stanol-Absorptionsinhibitoren für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und Prävention von Xanthomen in einem Subjekt.
Hintergrund der Erfindung
Xanthome sind eine übliche Hautstörung, die mit der Akkumulation von fetten Materialien unter der Hautoberfläche in Verbindung steht. Xanthome gehen am häufigsten einher mit denjenigen, die hohe Triglycerid- und Cholesterolspiegel aufweisen.
Xanthom ist durch eine Läsion oder Beule gekennzeichnet, die auf der Oberfläche der Haut auftaucht. Obwohl die Läsionen oder Beulen üblicherweise ohne Schmerzen auftreten und sich weich anfühlen, besitzen sie eine gelbe Farbe und ihre Größe ändert sich von sehr klein bis zur Größe von wenigen Inch, was sie unschön erscheinen läßt. Ferner kann ein Xanthom selbst ein Anzeichen für eine zugrundeliegende Krankheit sein, wie Diabetes, primäre biliäre Zirrhose, manche Arten von Krebs, oder Hypercholesterolämie.
Xanthome, bei denen es sich spezifischer um gutartige Fetttumore handelt, können durch chirurgische Maßnahmen entfernt werden, aber, falls keine andere Behandlung bereitgestellt wird, neigen sie dazu, wieder aufzutreten.
Deshalb gibt es eine Notwendigkeit für ein Verfahren zur Behandlung von Xanthomen und für therapeutische Kombinationen zur Behandlung von Xanthomen, die nicht nur das Auftreten von Xanthomen vermindern, aber auch ihre Bildung verhindern.
Zusammenfassung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung stellt bereit: die Verwendung mindestens eines Sterol-Absorptionsinhibitors, mindestens eines 5α-Stanol-Absorptionsinhibitors oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Solvats davon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prävention oder Verminderung der Inzidenz von Xanthomen in einem Subjekt.
Mit Ausnahme von den Durchführungsbeispielen oder anderen angegebenen Stellen sind Zahlen, die Mengen von Inhaltsstoffen, Reaktionsbedingungen usw. angeben, wie in der Beschreibung und den Ansprüchen verwendet, so zu verstehen, daß sie in allen Fällen durch den Ausdruck "zirka" modifiziert werden können.
Ausführliche Beschreibung
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung mindestens eines Sterol-Absorptionsinhibitors, mindestens eines 5α-Stanol-Absorptionsinhibitors oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Solvats davon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prävention oder Verminderung der Inzidenz von Xanthomen in einem Subjekt.
Der Ausdruck "therapeutisch wirksame Menge" bedeutet die Menge eines therapeutischen Mittels der Zusammensetzung, wie den/die Sterol- und/oder 5α-Stanol-Absorptionsinhibitor(en) oder andere pharmakologische oder therapeutische Mittel, wie nachstehend beschrieben, die eine biologische oder medizinische Antwort eines Gewebes, Systems oder Subjekts, das durch den Verabreichenden (wie einen Forscher, Arzt oder Veterinärmediziner) herausgesucht wird, hervorrufen wird, das die Erhöhung der Symptome des Xanthomzustands oder -erkrankung, der/die behandelt wird, und die Prävention, Verlangsamung oder Anhalten der Progression des Zustands einschließt, einschließlich aber nicht limitiert auf die Abnahme der Anzahl von Xanthomen und/oder der Größe der Xanthomen.
Beispiele geeigneter Subjekte, die gemäß den Verfahren der vorliegenden Erfindung behandelt werden können, schließen Säugetiere, wie Menschen oder Hunde oder andere Tiere ein.
Wie hier verwendet, bedeutet "Kombinationstherapie" oder "therapeutische Kombination" die Verabreichung von zwei oder mehr therapeutischen Mitteln, wie Sterol- oder 5α-Stanol-Absorptionsinhibitor(en) und anderen Fettverminderungsmitteln, wie nachstehend diskutiert, wie Cholesterolbiosyntheseinhibitor(en) zur Prävention oder Behandlung von Xanthomen. Eine derartige Verabreichung schließt die Coadministration dieser therapeutischen Mittel ein, in einer im wesentlichen gleichzeitigen Weise, wie in einer einzelnen Tablette oder Kapsel mit einem festen Verhältnis der Wirkstoffe oder in mehreren, getrennten Kapseln für jedes therapeutische Mittel. Eine derartige Verabreichung schließt auch die Verwendung jeder Art von therapeutischem Mittel in einer aufeinanderfolgenden Weise ein. In jedem Fall wird die Behandlung unter Verwendung der Kombinationstherapie eine vorteilhafte Wirkung bei der Behandlung von Xanthomen bereitstellen. Ein potentieller Vorteil der hier offenbarten Kombinationstherapie kann eine Reduktion der benötigten Menge einer individuellen therapeutischen Verbindung oder der Gesamtmenge der therapeutischen Verbindungen, die wirksam sind, zur Behandlung von Xanthomen sein. Durch Verwendung einer Kombination therapeutischer Mittel können die Nebenwirkungen der einzelnen Verbindungen vermindert werden, verglichen mit einer Monotherapie, was zur Verbesserung der Compliance führt. Ebenfalls können therapeutische Mittel ausgewählt werden zur Bereitstellung eines breiteren Bereichs an zusätzlichen Wirkungen oder zusätzlichen Wirkarten.
Wie oben ausgeführt umfassen die Zusammensetzungen, pharmazeutischen Zusammensetzungen und therapeutischen Kombinationen der vorliegenden Erfindung einen oder mehrere Sterol-Absorptionsinhibitoren oder 5α-Stanol-Absorptionsinhibitoren, wie zum Beispiel substituierte Azetidinon- oder substituierte β-Lactamsterol-Absorptionsinhibitoren, wie nachstehend detailliert diskutiert. Wie hier verwendet bedeutet "Sterol-Absorptionsinhibitor" eine Verbindung, die die Absorption eines oder mehrerer Sterole inhibieren kann, einschließlich aber nicht limitiert auf Cholesterol oder Phytosterole (wie Sitosterol, Campesterol, Stigmasterol und Avenosterol), wenn in einer therapeutisch wirksamen (Sterol-absorptionsinhibierenden) Menge an ein Subjekt verabreicht. "5α-Stanol-Absorptionsinhibitor" bedeutet eine Verbindung, die die Absorption einer oder mehrerer 5α-Stanole (wie Cholestanol, 5α-Campestanol, 5α-Sitostanol) inhibieren kann, wenn sie in einer therapeutisch wirksamen (5α-Stanol-absorptionsinhibierenden) Menge einem Subjekt verabreicht wird. Mischungen an Sterol-Absorptionsinhibitor(en) und 5α-Stanol-Absorptionsinhibitor(en) kommen auch in Betracht.
Die in den Zusammensetzungen, therapeutischen Kombinationen und Verfahren der vorliegenden Erfindung nützlichen Sterol oder 5α-Stanol-absorptionsinhibitoren werden durch nachstehende Formel (i) dargestellt.
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon oder ein Solvat davon, worin in obiger Formel (I):
Ar¹ und Ar² unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Aryl und R⁴-substituiertem Aryl;
Ar³ Aryl oder R⁵-substituiertes Aryl ist;
X, Y und Z unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus -CH₂-, -CH(Niederalkyl)- und -C(Di-Niederalkyl)-;
R und R² unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus -OR⁶, -O(CO)R⁶, -O(CO)OR⁹ und -O(CO)NR⁶R⁷;
R¹ und R³ unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Niederalkyl und Aryl;
q 0 oder 1 ist; r 0 oder 1 ist; m, n und p unabhängig ausgewählt sind aus 0, 1, 2, 3, oder 4; vorausgesetzt, daß mindestens eines von q und r 1 ist, und die Summe von m, n, p, q und r 1, 2, 3, 4, 5, oder 6 ist; und vorausgesetzt, daß, wenn p 0 ist und r 1 ist, die Summe von m, q und n 1, 2, 3, 4 oder 5 ist;
R⁴ bedeutet 1 bis 5 Substituenten unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Niederalkyl, -OR⁶, -O(CO)R⁶, -O(CO)OR⁹, -O(CH₂)_1-5OR⁶, -O(CO)NR⁶R⁷, -NR⁶R⁷, -NR⁶(CO)R⁷, -NR⁶(CO)OR⁹, -NR⁶(CO)NR⁷R⁸, -NR⁶SO₂R⁹, -COOR⁶, -CONR⁶R⁷, -COR⁶, -SO₂NR⁶R⁷, S(O)_0-2R⁹, -O(CH₂)_1-10-COOR⁶, -O(CH₂)_1-10CONR⁶R⁷, -(Niederalkylen)COOR⁶, -CH=CH-COOR⁶, -CF₃, -CN, -NO₂ und Halogen;
R⁵ bedeutet 1 bis 5 Substituenten unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -OR⁶, -O(CO)R⁶, -O(CO)OR⁹, -O(CH₂)_1-5OR⁶, -O(CO)NR⁶R⁷, -NR⁶R⁷, -NR⁶(CO)R⁷, -NR⁶(CO)OR⁹, -NR⁶(CO)NR⁷R⁸, -NR⁶SO₂R⁹, -COOR⁶, -CONR⁶R⁷, -COR⁶, -SO₂NR⁶R⁷, S(O)_0-2R⁹, -O(CH₂)_1-10-COOR⁶, -O(CH₂)_1-10CONR⁶R⁷, -(Niederalkylen)COOR⁶ und -CH=CH-COOR⁶;
R⁶, R⁷ und R⁸ unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Niederalkyl, Aryl und Aryl-substituiertem Niederalkyl, und
R⁹ Niederalkyl, Aryl oder Aryl-substituiertes Niederalkyl ist.
Vorzugsweise handelt es sich bei R⁴ um 1 bis 3 unabhängig ausgewählte Substituenten und bei R⁵ um 1 bis 3 unabhängig ausgewählte Substituenten.
Wie hier verwendet, bedeutet der Ausdruck "Alkyl" oder "Niederalkyl" geradkettige oder verzweigte Alkylketten mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und bedeutet "Alkoxy" Alkoxy-Gruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Nicht-limitierende Beispiele von Niederalkyl-Gruppen schließen zum Beispiel Methyl-, Ethyl-, Propyl- und Butyl-Gruppen ein.
"Alkenyl" bedeutet geradkettige oder verzweigte Kohlenstoffketten mit einer oder mehreren Doppelbindungen in der Kette, konjugiert oder nicht konjugiert. Ähnlich bedeutet "Alkinyl" geradkettige oder verzweigte Kohlenstoffketten mit einer oder mehreren Dreifachbindungen in der Kette. Wenn sich eine Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylkette mit zwei anderen Variablen verbindet und deshalb bivalent ist, werden die Ausdrücke Alkylen, Alkenylen und Alkinylen verwendet.
"Cycloalkyl" bedeutet einen gesättigten Kohlenstoffring von 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, während "Cycloalkylen" einen entsprechenden bivalenten Ring betrifft, während die Befestigungspunkte an andere Gruppen alle Positionsisomere einschließen.
"Halogen" betrifft Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodradikale.
"Aryl" bedeutet Phenyl, Naphthyl, Indenyl, Tetrahydronaphthenyl oder Indanyl.
"Phenylen" bedeutet eine bivalente Phenyl-Gruppe, einschließlich ortho-, meta- und para-Substitution.
Die Aussagen, worin zum Beispiel R, R¹, R² und R³ unabhängig aus einer Gruppe von Substituenten ausgewählt sein soll bedeuten, daß R, R¹, R² und R³ unabhängig ausgewählt werden, aber auch, daß, wenn eine R-, R¹-, R²- und R³-Variable mehr als einmal im Molekül auftaucht, jedes Auftauchen unabhängig ausgewählt ist (z.B. falls R -OR⁶ ist, worin R⁶ Wasserstoff ist, kann R2 -OR⁶ sein, worin R⁶ Niederalkyl ist). Der Fachmann wird erkennen, daß die Größe und Natur der/des Substituenten die Anzahl an Substituenten beeinflußt, die vorhanden sein können.
Erfindungsgemäße Verbindungen besitzen mindestens ein asymmetrisches Kohlenstoffatom und deshalb werden alle Isomere, einschließlich Enantiomeren, Stereoisomeren, Rotameren, Tautomeren und Racematen der Verbindungen der Formel (I-XII) als Teil der Erfindung angesehen. Diese Erfindung schließt d- und l-Isomere sowohl in reiner Form als auch in Beimischung, einschließlich racemischen Mischungen ein. Isomere können unter Verwendung von üblichen Verfahren, entweder durch Umsetzen optisch reiner oder optisch angereicherter Ausgangsmaterialien oder durch Abtrennen der Isomere als Verbindung der Formeln (I) und (II) hergestellt werden. Isomere können auch geometrische Isomere einschließen, z.B. wenn eine Doppelbindung vorhanden ist.
Die Fachleute werden verstehen, daß für manche der Verbindungen der Formeln (I) und (II) ein Isomer eine größere pharmakologische Aktivität als das andere Isomere zeigen wird.
Erfindungsgemäße Verbindungen mit einer Amino-Gruppe können pharmazeutisch annehmbare Salze mit organischen und anorganischen Säuren bilden. Beispiele geeigneter Säuren zur Salzbildung sind Salz-, Schwefel-, Phosphor-, Essig-, Zitronen-, Oxal-, Malon-, Salicyl-, Äpfel-, Fumar-, Bernstein-, Ascorbin-, Malein-, Methansulfon- und andere Mineral- und Carbonsäuren, die dem Fachmann wohlbekannt sind. Das Salz wird hergestellt durch Zusammenbringen der freien Basenform mit einer ausreichenden Menge der gewünschten Säure zur Herstellung eines Salzes. Die freie Basenform kann durch Behandeln des Salzes mit einer geeigneten verdünnten wäßrigen basischen Lösung wie verdünnter wäßriger Natriumbicarbonat-Lösung regeneriert werden. Die freie Basenform unterscheidet sich von ihrer entsprechenden Salzform etwas in bestimmten physikalischen Eigenschaften, wie Löslichkeit in polaren Lösungsmitteln, aber das Salz ist ansonsten in seiner entsprechenden freien Basenform für die Zwecke der Erfindung äquivalent.
Bestimmte erfindungsgemäße Verbindungen sind sauer (z.B. die Verbindungen, die eine Carboxyl-Gruppe aufweisen). Diese Verbindungen bilden pharmazeutisch annehmbare Salze mit anorganischen oder organischen Basen. Beispiele solcher Salze sind die Natrium-, Kalium-, Calcium-, Aluminium-, Gold- und Silbersalze. Auch eingeschlossen sind Salze, gebildet mit pharmazeutisch annehmbaren Aminen wie Ammoniak, Alkylaminen, Hydroxyalkylaminen, N-Methylglucamin usw.
Wie hier verwendet, bedeutet "Solvat" einen molekularen oder ionischen Komplex von Molekülen oder Ionen von Lösungsmitteln mit denen des gelösten Stoffs (zum Beispiel eine oder mehrere Verbindungen der Formeln (I) + (II), Isomere der Verbindungen der Formeln (I) + (II) oder Prodrugs der Verbindungen der Formeln (I) + (II)). Nicht-limitierende Beispiele nützlicher Lösungsmittel schließen polare, protische Lösungsmittel wie Wasser und/oder Alkohole (zum Beispiel Methanol) ein.
Prodrugs der Verbindungen der Formeln (I) + (II) werden als Teil der Erfindung angesehen. Wie hier verwendet, bedeutet "Prodrug" Verbindungen, die Arzneimittelvorstufen sind, die, nach Verabreichung an einen Patienten, das Arzneimittel in vivo über manche chemische oder physiologische Prozesse freisetzen (z.B. ein Prodrug, der auf den physiologischen pH gebracht wird oder durch Enzymwirkung in die gewünschte Arzneimittelform umgewandelt wird).
Bevorzugte Verbindungen der Formel (I) sind diejenigen worin Ar¹ Phenyl oder R⁴-substituiertes Phenyl ist, bevorzugter (4-R⁴)-substituiertes Phenyl. Ar² ist vorzugsweise Phenyl oder R⁴-substituiertes Phenyl, bevorzugter (4-R⁴)-substituiertes Phenyl. Ar³ ist vorzugsweise R⁵-substituiertes Phenyl, bevorzugterweise (4-R⁵)-substituiertes Phenyl. Wenn Ar¹ (4-R⁴)-substituiertes Phenyl ist, ist R⁴ vorzugsweise ein Halogen. Wenn Ar² und Ar³ R⁴- bzw. R⁵-substituiertes Phenyl sind, ist R⁴ vorzugsweise Halogen oder -OR⁶ und R⁵ ist vorzugsweise -OR⁶, worin R⁶ Niederalkyl oder Wasserstoff ist. Besonders bevorzugt sind Verbindungen, worin jeweils Ar¹ und Ar² 4-Fluorphenyl und Ar³ 4-Hydroxyphenyl oder 4-Methoxyphenyl ist.
X, Y und Z sind jeweils vorzugsweise -CH₂-. R¹ und R³ sind jeweils vorzugsweise Wasserstoff. R und R² sind vorzugsweise -OR⁶, worin R⁶ Wasserstoff oder eine Gruppe, die in ein Hydroxyl vollständig metabolisierbar ist, bedeutet (wie -O(CO)R⁶, -O(CO)R⁹ und -O(CO)NR⁶R⁷, oben definiert).
Die Summe von m, n, p, q und r ist vorzugsweise 2, 3 oder 4, bevorzugter 3. Bevorzugt sind Verbindungen, worin m, n und r jeweils Null sind, q 1 ist und p 2 ist.
Ebenfalls bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), worin p, q und n jeweils Null sind, r 1 ist und m 2 oder 3 ist. Bevorzugter sind Verbindungen, worin m, n und r jeweils Null sind, q 1 ist, p 2 ist, Z -CH₂- ist und R -OR⁶ ist, insbesondere wenn R⁶ Wasserstoff ist.
Ebenfalls bevorzugte Verbindungen sind Verbindungen der Formel (I), worin p, q und n jeweils Null sind, r 1 ist, m 2 ist, X -CH₂ ist und R² -OR⁶ ist, insbesondere wenn R⁶ Wasserstoff ist.
Eine weitere Gruppe an bevorzugten Verbindungen der Formel (2) ist diejenige, worin Ar¹ Phenyl oder R⁴-substituiertes Phenyl ist, Ar² Phenyl oder R⁴-substituiertes Phenyl ist und Ar³ R⁵-substituiertes Phenyl ist. Ebenfalls bevorzugt sind Verbindungen, worin Ar¹ Phenyl oder R⁴-substituiertes Phenyl ist, Ar² Phenyl oder R⁴-substituiertes Phenyl ist, Ar³ R⁵-substituiertes Phenyl ist, und die Summe von m, n, p, q und r 2, 3 oder 4, bevorzugter 3 ist. Bevorzugter sind Verbindungen, worin Ar¹ Phenyl oder R⁴-substituiertes Phenyl ist, Ar² Phenyl oder R⁴-substituiertes Phenyl ist, Ar³ R⁵-substituiertes Phenyl ist und worin m, n und r jeweils Null sind, q 1 ist und p 2 ist, oder worin p, q und n jeweils Null sind, r 1 ist und m 2 oder 3 ist.
In einer bevorzugten Ausführungsform wird ein Sterol- oder 5α-Absorptionsinhibitor der Formel (I), der nützlich in den Zusammensetzungen, therapeutischen Kombinationen und Verfahren der vorliegenden Erfindung ist, durch nachstehende Formel (II) (Ezetimibe) dargestellt:
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon. Die Verbindung der Formel (II) kann in wasserfreier oder hydratisierter Form vorliegen.
Verbindungen der Formel (I) können hergestellt werden durch eine Vielzahl von dem Fachmann wohlbekannten Verfahren, zum Beispiel diejenigen, die offenbart sind in US-Patenten Nrn. 5,631,365, 5,767,115, 5,846,966, 6,207,822, US-Patentanmeldung Nr. 10/105,710, angemeldet 25. März 2002, und PCT-Patentanmeldung WO 93/02048, und in dem nachstehenden Beispiel. Zum Beispiel können geeignete Verbindungen der Formel (I) hergestellt werden durch ein Verfahren umfassend die Schritte:

(a) Umsetzen eines Lactons der Formel A oder B mit einer starken Base:
worin R' und R^2' R bzw. R² sind, oder geeignet geschützte Hydroxy-Gruppen sind; Ar¹⁰ Ar¹, ein geeignetes geschütztes Hydroxy-substituiertes Aryl oder ein geeignet geschütztes Amino-substituiertes Aryl ist; und die verbleibenden Variablen wie oben für Formel (2) definiert sind, vorausgesetzt daß im Lacton der Formel (B), wenn n und r jeweils Null sind, p 1 bis 4 ist;
(b) Umsetzen des Produkts des Schritts (a) mit einem Imin der Formel
worin Ar²⁰ Ar², ein geeignet geschütztes Hydroxy-substituiertes Aryl oder ein geeignet geschütztes Amino-substituiertes Aryl ist; und Ar³⁰ Ar³, ein geeignetes Hydroxy-substituiertes Aryl oder ein geeignet geschütztes Amino-substituiertes Aryl ist;
(c) Quenchen der Reaktion mit einer Säure;
(d) gegebenenfalls Entfernen der Schutzgruppen von R', R^2', Ar¹⁰, Ar²⁰ und Ar³⁰, wenn vorhanden; und
(e) gegebenenfalls Funktionalisieren der Hydroxy- oder Amino-Substituenten bei R, R², Ar¹, Ar² und Ar³.

Unter Verwendung der oben gezeigten Lactone werden Verbindungen der Formel (IA) und (IB) wie folgt erhalten:
worin die Variablen wie oben definiert sind; und
worin die Variablen wie oben definiert sind.
Bevorzugte Verbindungen der Formel (I) schließen diejenigen ein, worin Ar¹ R³-substituiertes Phenyl, insbesondere (4-R³)-substituiertes Phenyl ist. Ar² ist vorzugsweise R⁴-substituiertes Phenyl, insbesondere (4-R⁴)-substituiertes Phenyl. Ar³ ist vorzugsweise R⁵-substituiertes Phenyl, insbesondere (4-R⁵)-substituiertes Phenyl. Monosubstitution jedes von Ar¹, Ar² und Ar³ ist bevorzugt.
Y und Z sind jeweils vorzugsweise -CH₂-. R² ist vorzugsweise Wasserstoff. R¹ ist vorzugsweise -OR⁶, worin R⁶ Wasserstoff oder eine in ein Hydroxyl vollständig hydrolysierbare Gruppe ist (wie -O(CO)R⁶, -O(CO)OR⁹ und -(CO)NR⁶R⁷, oben definiert). Ebenfalls bevorzugt sind Verbindungen, worin R¹ und R² zusammen =O sind.
Die Summe von q und p ist vorzugsweise 1 oder 2, bevorzugter 1. Bevorzugt sind Verbindungen, worin p Null ist und q 1 ist. Bevorzugter sind Verbindungen, worin p Null ist, q 1 ist, Y -CH₂ ist und R¹ -OR⁶ ist, insbesondere wenn R⁶ Wasserstoff ist.
Eine andere Gruppe bevorzugter Verbindungen ist diejenige, worin Ar¹ R³-substituiertes Phenyl ist, Ar² R⁴-substituiertes Phenyl ist und Ar₃ R⁵-substituiertes Phenyl ist.
Ebenfalls bevorzugt sind Verbindungen, worin Ar¹ R³-substituiertes Phenyl ist, Ar² R⁴-substituiertes Phenyl ist, Ar³ R⁵-substituiertes Phenyl ist und die Summe von p und q 1 oder 2, insbesondere 1 ist. Bevorzugter sind Verbindungen, worin Ar¹ R³-substituiertes Phenyl ist, Ar² R⁴-substituiertes Phenyl ist, Ar³ R⁵-substituiertes Phenyl ist, p Null ist und q 1 ist.
A ist vorzugsweise -O-.
R³ ist vorzugsweise -COOR⁶, -CONR⁶R⁷, -COR⁶, -SO₂NR⁶R⁷, S(O)_0-2-Alkyl, S(O)_0-2-Aryl, NO₂ oder Halogen. Eine bevorzugte Definition für R³ ist Halogen, insbesondere Fluor oder Chlor.
R⁴ ist vorzugsweise Wasserstoff, Niederalkyl, -OR⁶, -O(CO)R⁶, -O(COOR⁹, -C(CO)NR⁶R⁷, -NR⁶R⁷, COR⁶ oder Halogen, worin R⁶ und R⁷ vorzugsweise unabhängig Wasserstoff oder Niederalkyl sind und R⁹ vorzugsweise Niederalkyl ist. Eine bevorzugtere Definition für R⁴ ist Wasserstoff oder Halogen, insbesondere Fluor oder Chlor.
R⁵ ist vorzugsweise -OR⁶, -O(CO)R⁶, -O(COOR⁹, -O(CO)NR⁶R⁷, -NR⁶R⁷, -(Niederalkylen)-COOR⁶ oder -CH=CH-COOR⁶, worin R⁶ und R⁷ vorzugsweise unabhängig Wasserstoff oder Niederalkyl sind, und R⁹ vorzugsweise Niederalkyl ist. Eine bevorzugtere Definition für R⁵ ist -OR⁶, -(Niederalkylen)-COOR⁶ oder -CH=CH-COOR⁶, worin R⁶ vorzugsweise Wasserstoff oder Niederalkyl ist.
Die Verbindungen der Formeln (I) + (II) können durch bekannte Verfahren hergestellt werden, einschließlich der oben diskutierten Verfahren und zum Beispiel beschreibt WO 93/02048 die Herstellung von Verbindungen, worin -R¹-Q- Alkylen, Alkenylen oder Alkylen ist, unterbrochen durch ein Heteroatom, Phenylen oder Cycloalkylen; WO 94/17038 beschreibt die Herstellung von Verbindungen, worin Q eine spirocyclische Gruppe ist; WO 95/08532 beschreibt die Herstellung von Verbindungen, worin -R¹-Q- eine Hydroxy-substituierte Alkylen-Gruppe ist; PCT (US95/03196 beschreibt Verbindungen, worin -R¹-Q- ein Hydroxy-substituiertes Alkylen ist, das an den Ar¹-Anteil über eine -O- oder S(O)_0-2-Gruppe befestigt ist; und US-Nr. 08/463,619, angemeldet 5. Juni 1995, beschreibt die Herstellung von Verbindungen worin -R¹-Q- eine Hydroxy-substituierte Alkylen-Gruppe, befestigt an den Azetidinon-Ring über eine -S(O)_0-2-Gruppe, ist.
Die tägliche Dosis die/der Sterol- oder 5α-Stanol-Absorptionsinhibitor(en), verabreicht an das Subjekt, kann sich im Bereich bewegen von ca. 0,1 bis ca. 1000 mg pro Tag, vorzugsweise ca. 0,25 bis ca. 50 mg/Tag, und bevorzugter 10 mg pro Tag, verabreicht in einer Einzeldosis oder 2 bis 4 aufgeteilten Dosen. Die genaue Dosis, wird jedoch durch den beaufsichtigenden Arzt bestimmt und hängt ab von der Potenz der verabreichten Verbindung, dem Alter, Gewicht, Zustand und Ansprechen des Patienten.
Zur Verabreichung pharmazeutisch annehmbarer Salze obiger Verbindungen betreffen die oben angegebenen Gewichte, das Gewicht des Säureäquivalenz oder Basenäquivalenz der aus dem Salz erhaltenen therapeutischen Verbindung.
Die Verfahren, Zusammensetzung und therapeutische Kombinationen der vorliegenden Erfindung können auch die Co-Administration einer wirksamen Menge einer anderen therapeutischen Zusammensetzung einschließen. Diese therapeutischen Zusammensetzungen können HMG-CoA-Reduktaseinhibitoren, Peroxisom-Proliverator-aktivierte Rezeptoraktivatoren, Obesitätsmedikationen, Probucol oder Derivate davon, niederdichte Lipoprotein-Rezeptoraktivatoren, Omega-3-Fettsäuren, Nicotinsäure oder ein Derivat davon, Acyl-CoA:Cholesterol-O-acyltransferase-Inhibitoren, natürliche feste Wasserstofffasern, Pflanzensterole, Pflanzenstanole, Fettsäureester von Pflanzenstanolen, Vitamine, Hormonersatzstoffe, Obesitätskontrollmittel, Diabeteskontrollmittel, Blutmodifikation, kardiovaskuläre Mittel, andere oben beschriebene therapeutische Mittel und Kombinationen davon ein.
Ebenfalls sind in der vorliegenden Erfindung Zusammensetzungen oder therapeutische Kombinationen nützlich, die ferner mindestens einen (einen oder mehrere) Aktivator für Peroxisom-Proliferator-aktivierte Rezeptoren (PPAR) umfassen. Diese Aktivatoren wirken als Agonisten für die Peroxisom-Proliferator-aktivierten Rezeptoren. Drei Subtypen von PPAR wurden identifiziert und diese werden bezeichnet als Peroxisom-Proliferator-aktivierter Rezeptor alpha (PPARα), Peroxisom-Proliferator-aktivierter Rezeptor gamma (PPARγ) und Peroxisom-Proliferator-aktivierter Rezeptor delta (PPARδ). Es sollte beachtet werden, daß PPARδ in der Literatur auch als PPARβ und als NUC1 bezeichnet wird, und jeder dieser Namen den gleichen Rezeptor betrifft.
PPARα reguliert den Metabolismus von Lipiden. PPARα wird durch Fibrate und einer Anzahl mittel- und langkettiger Fettsäuren aktiviert und es ist bei der Stimulation von der β-Oxidation von Fettsäuren involviert. Die PPARγ-Rezeptorsubtypen sind bei der Aktivierung des Programms der Adipozytdifferenzierung involviert und sind bei der Stimulierung der Peroxisomproliferation in der Leber involviert. PPARδ wurde als nützlich bei der Erhöhung von hochdichtem Lipoprotein (HDL)-Spiegeln in Menschen identifiziert. Siehe z.B. WO 97/28149.
PPARα-Aktivatorverbindungen sind nützlich zum u.a. Erniedrigen von Triglyceriden, moderat Erniedrigen von LDL-Spiegeln und Erhöhen von HDL-Spiegeln. Nützliche Beispiele von PPARα-Aktivatoren schließen Fibrate ein.
Nicht-limitierende Beispiele geeigneter Fibrinsäure-Derivate ("Fibrate") schließen ein: Clofibrat (wie Ethyl-2-(p-chlorphenoxy)-2-methyl-propionat, zum Beispiel ATROMID-S^®-Kapseln, die kommerziell von Wyeth-Ayerst erhältlich sind); Gemfibrozil (wie 5-(2,5-Dimethylphenoxy)-2,2-dimethylpentansäure, zum Beispiel LOPID^®-Tabletten, die von Parke Davis erhältlich sind), Ciprofibrat (C.A.S. Registrier-Nr. 52214-84-3, siehe US-Patent Nr. 3,948,973, das hiermit durch Referenz eingeschlossen ist); Benzafibrat (C.A.S.-Registrier-Nr. 41859-67-0, siehe US-Patent Nr. 3,781,328, das hiermit durch Referenz eingeschlossen ist); Clinofibrat (C.A.S. Registrier-Nr. 30299-08-2, siehe US-Patent Nr. 3,716,583, das hierin durch Referenz eingeschlossen ist); Binifibrat (C.A.S. Registrier-Nr. 69047-39-8, siehe BE 884722 , das hierin durch Referenz eingeschlossen ist); Lifibrol (C.A.S. Registrier-Nr. 96609-16-42); Fenofibrat (wie TRICOR^®mikronisiertes Fenobibrat (2-[4-(4-Chlorbenzoyl)phenoxy]-2-methylpropansäure, 1-Methylethylester), das von Abbott Laboratories kommerziell erhältlich ist oder LIPANTHYL^® mikronisiertes Fenofibrat, das von Laboratoires Fournier, Frankreich kommerziell erhältlich ist) und Mischungen davon. Diese Verbindungen können in einer Vielzahl von Formen, einschließlich, aber nicht limitiert auf Säureform, Salzform, Racemate, Enantiomere, Zwitterione und Tautomere verwendet werden.
Andere Beispiele von PPARα-Aktivatoren, die in der Praxis der vorliegenden Erfindung nützlich sind, schließen geeignete Fluorphenyl-Verbindungen ein, wie offenbart in US Nr. 6,028,109, das durch Referenz eingeschlossen ist; bestimmte substituierte Phenylpropionsäure-Verbindungen, wie in WO 00/75103 offenbart; und PPARα-Aktivatorverbindungen wie offenbart in WO 98/43081.
Nicht-limitierende Beispiele von geeigneten PPARγ-Aktivatoren schließen Derivate von Glitazonen oder Thiazolidindionen ein, wie Troglitazon (wie REZULIN^® Troglitazon (-5-[[4-[3,4-Dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-2H-1-benzopyran-2-yl)methoxy]phenyl]methyl]-2,4-thiazolidindion) kommerziell erhältlich von Parke-Davis); Rosiglitazon (wie AVANDIA^® Rosglitazonmaleat (-5-[[4-[2-(Methyl-2-pyridinylamino)ethoxy]phenyl]methyl]-2,4-thiazolidindion, -2-Butendiat) kommerziell erhältlich von SmithKline Beecham) und Pioglitazon (wie ACTOS^TM Pioglitazonhydrochlorid (5-[[4-[2-(5-Ethyl-2-pyridinyl)ethoxy]phenyl]methyl]-2,4-]thiazolidindionmonohydrochlorid), kommerziell erhältlich von Takeda Phramaceuticals). Andere nützliche Thiazolidindione schließen Ciglitazon, Englitazon, Darglitazon und BRL 49653 wie offenbart in WO 98/05331; PPARγ-Aktivatorverbindungen, offenbart in WO 00/76488; und PPARγ-Aktivatorverbindungen, offenbart in US-Patent Nr. 5,994,554, ein.
Andere nützliche PPARγ-Aktivatorverbindungen schließen ein: bestimmte Acetylphenole, wie offenbart in US-Patent Nr. 5,859,051; bestimmte Chinolinphenyl-Verbindungen, wie offenbart in WO 99/20275; Aryl-Verbindungen, wie offenbart in WO 99/38845; bestimmte 1,4-disubstituierte Phenyl-Verbindungen, wie offenbart in WO 00/63161; bestimmte Aryl-Verbindungen, wie offenbart in WO 01/00579; Benzoesäure-Verbindungen, wie offenbart in WO 01/12612 und WO 01/12187; und substituierte 4-Hydroxyphenylalconsäure-Verbindungen, wie offenbart in WO 97/31907.
PPARδ-Verbindungen sind nützlich zum u.a. Erniedrigen der Triglyceridspiegel oder Erhöhen der HDL-Spiegel. Nicht-limitierende Beispiele von PPARδ-Aktivatoren schließen ein: geeignete Thiazol- und Oxazol-Derivate, wie C.A.S.-Registrier-Nr. 317318-32-4, wie offenbart in WO 01/00603; bestimmte Fluor-, Chlor- oder Thiophenoxyphenylessigsäuren, wie offenbart in WO 97/28149; geeignete nicht-oxdierbare Fettsäureanaloga, wie offenbart in US-Patent Nr. 5,093,365; und PPARδ-Verbindungen, wie offenbart in WO 99/04815.
Außerdem sind Verbindungen, die mehrere Funktionalitäten zum Aktivieren verschiedener Kombinationen von PPARα, PPARγ und PPARδ aufweisen, ebenfalls nützlich in der Praxis der vorliegenden Erfindung. Nicht-limitierende Beispiele schließen ein: bestimmte substituierte Aryl-Verbindungen, wie offenbart in US-Patenten Nr. 6,248,781; WO 00/23416; WO 00/23415; WO 00/23425; WO 00/23445; WO 00/23451; und WO 00/63153, werden beschrieben als nützliche PPARα- und/oder PPARγ-Aktivatorverbindungen. Andere nicht-limitierende Beispiele von nützlichen PPARα- und PPARγ-Aktivatorverbindungen schließen ein: Aktivatorverbindungen, wie offenbart in WO 97/25042; Aktivatorverbindungen, wie offenbart in WO 00/63190; Aktivatorverbindungen, wie offenbart in WO 01/21181; Biaryl-oxa(thia)zol-Verbindungen, wie offenbart in WO 01/16120; Verbindungen, wie offenbart in WO 00/63196 und WO 00/63209; substituierte 5-Aryl-2,4-Dhitazolidindion-Verbindungen, wie offenbart in US-Patent Nr. 6,008,237; Arylthiazolidindion- und Aryloxyzolidindion-Verbindungen, wie offenbart in WO 00/78312 und WO 00/78313G; GW2331 oder (2-(4-[Difluorphenyl]-1-heptylureido)ethyl]phenoxy)-2-methylbuttersäure-Verbindungen, wie offenbart in WO 98/05331; Aryl-Verbindungen, wie offenbart in US-Patent Nr. 6,166,049; Oxazol-Verbindungen, wie offenbart in WO 01/17994; und Dithiolan-Verbindungen, wie offenbart in WO 01/25225 und WO 01/25226.
Andere nützliche PPAR-Aktivatorverbindungen schließen ein: substituierte Benzylthiazolidin-2,4-dion-Verbindungen, wie offenbart in WO 01/14349, WO 01/14350 und WO 01/04351; Mercaptocarbonsäure-Verbindungen, wie offenbart in WO 00/50392; Ascofuranon-Verbindungen, wie offenbart in WO 00/53563; Carbonsäure-Verbindungen, wie offenbart in WO 99/46232; Verbindungen, wie offenbart in WO 99/12534; Benzol-Verbindungen, wie offenbart in WO 99/15520; o-Anisamid-Verbindungen, wie offenbart in WO 01/21578; und PPAR-Aktivatorverbindungen, wie offenbart in WO 01/40192.
Die Peroxisom-Proliferator-aktivierte Rezeptor(en)-Aktivator(en) werden verabreicht in einer therapeutisch wirksamen Menge zur Behandlung des bestimmten Zustands, zum Beispiel in einer täglichen Dosis, vorzugsweise im Bereich von ca. 50 bis ca. 3000 mg pro Tag und bevorzugt ca. 50 bis ca. 2000 mg pro Tag, gegeben in einer Einzeldosis oder 2 bis 4 aufgeteilten Dosen. Die exakte Dosis wird jedoch bestimmt durch den beaufsichtigenden Arzt und hängt ab solchen Faktoren wie die Potenz der verabreichten Verbindung, dem Alter, Gewicht, Zustand und Ansprechen des Patienten.
Die Zusammensetzungen oder therapeutischen Kombinationen der vorliegenden Erfindung können ferner eine oder mehrere pharmakologische oder therapeutische Mittel oder Arzneistoffe enthalten wie Cholesterolbiosyntheseinhibitoren und/oder Lipid-erniedrigende Mittel, wie nachstehend diskutiert.
Nicht-limitierende Beispiele von Cholesterolbiosyntheseinhibitoren zur Verwendung in den Zusammensetzungen, therapeutischen Kombinationen und Verfahren der vorliegenden Erfindung schließen ein: kompetitive Inhibitoren von HMG CoA-Reduktase, des geschwindigkeitsresultierenden Schritts in der Cholesterolbiosynthese, Squalensynthaseinhibitoren, Squalenoxidaseinhibitoren und Mischungen davon. Nicht-limitierende Beispiele von geeigneten HMG CoA-Reduktaseinhibitoren schließen ein: Statine wie Lovastatin (zum Beispiel MEVACOR^®, das erhältlich ist von Merck & Co.), Pravastatin (zum Beispiel Pravachol^®, das erhältlich ist von Bristol Meyers Squibb), Fluvastatin, Simvastatin (zum Beispiel ZOCOR^®, das erhältlich ist von Merck & Co.), Atorvastatin, Cerivastatin, CI-981, Rivastatin (Natrium-7-(4-fluorphenyl)-2,6-diisopropyl-5-methoxymethylpyridin-3-yl)-3,5-dihydroxy-6-heptanoat), Rosuvastatin und Pitavastatin (wie NK-104 von Negma Kowa auf Japan); HMG CoA-Synthaseinhibitoren, zum Beispiel L-659,699 ((E,E)-11-[3'R-(Hydroxy-methyl)-4'-oxo-2'R-oxetanyl]-3,5,7R-trimethyl-2,4-undecadiensäure); Squalensyntheseinhibitoren, zum Beispiel Squalestatin 1; und Squalenepoxidase-Inhibitoren, zum Beispiel NB-598 ((E)-N-Ethyl-N-(6,6-dimethyl-2-hepten-4-inyl)-3-[(3,3'-bithiophen-5-yl)methoxy]benzolmethanaminhydrochlorid) und andere Sterolbiosyntheseinhibitoren wie DMP-565. Bevorzugte HMG CoA-Reduktaseinhibitoren schließen Lovastatin, Pravastatin und Simvastatin ein. Der am meisten bevorzugt HMB CoA-Reduktaseinhibitor ist Simvastatin.
Im allgemeinen kann sich eine gesamte täglich Dosis von Cholesterolbiosyntheseinhibitor(en) im Bereich bewegen von ca. 0,1 bis ca. 160 mg/Tag, und bevorzugt etwa 0,2 bis ca. 80 mg/Tag in einer einzelnen oder 2 bis 3 geteilten Dosen.
Die Zusammensetzungen, therapeutischen Kombinationen oder Verfahren der vorliegenden Erfindung können ferner einen oder mehrere Gallensäure-Komplexbildner umfassen. Gallensäure-Komplexbildner binden Gallensäure im Darm, unterbrechen die enterohepatische Zirkulation von Gallensäuren und verursachen einen Anstieg in der fäkalen Exkretion von Steroiden. Die Verwendung von Gallensäure-Komplexbildnern ist wünschenswert aufgrund ihrer nicht-systemischen Wirkweise. Gallensäure-Komplexbildner können intrahepatisches Cholesterol vermindern und die Synthese von Apc-B/E-(LDL)-Rezeptoren, die LDL aus Plasma binden, fördern, um die Cholesterolspiegel im Blut weiter zu vermindern.
Nicht-limitierende Beispiele von geeigneten Gallensäure-Komplexbildner schließen ein: Cholestyramin (ein Styrol-Divinylbenzol-Copolymer enthaltend quaternäre kationische Ammonium-Gruppen, die Gallensäure binden können, wie QUESTRAN^® oder QUESTRAN LIGHT^® Cholestyramin, das von Bristol-Myers Squibb erhältlich ist), Colestipol (ein Copolymer von Diethylentriamin und 1-Chlor-2,3-epoxypropan wie COLESTID^®-Tabletten, erhältlich von Pharmacia), Colesevelamhydrochlorid (wie WelChol^®-Tabletten (Poly(allylaminhydrochlorid) quervernetzt mit Epichlorhydrin und alkylierten 1-Bromdecan und (6-Bromhexyl)trimethylammoniumbromid), die erhältlich sind von Sankyo), wasserlösliche Derivate wie 3,3-Ionene, N-(Cycloalkyl)alkylaminen und Poliglusam, unlöslichen quaternisierten Polystyrolen, Saponinen und Mischungen davon. Andere nützliche Gallensäure-Komplexbildner sind offenbart in PCT-Patentanmeldungen WO 97/11345 und WO 98/57652 und US-Patenten 3,692,895 und 5,703,188. Geeignete anorganische Cholesterol-Komplexbildner schließen Bismuthsalicylat plus Walkton, Aluminiumhydroxid und Calciumcarbonatantazide ein.
Im allgemeinen bewegt sich eine gesamte tägliche Dosis von Gallensäure-Komplexbildnern im Bereich von ca. 1 bis ca. 50 g pro Tag und vorzugsweise ca. 2 bis ca. 16 g pro Tag in einzelner oder 3 bis 4 geteilten Dosen.
Die Zusammensetzungen oder Behandlungen der vorliegenden Erfindung können ferner ein oder mehrere ileale Gallensäuretransport ("IBAT")-Inhibitoren (oder apikale Natrium-coabhängige Gallensäuretransport ("ASBZ")-Inhibitoren) coverabreicht mit oder in Kombination mit dem/den Peroxisom-Proliferator-aktivierter Rezeptoraktivator(en) und Sterol-Absorptionsinhibitor(en), wie oben diskutiert, umfassen. Die IBAT-Inhibitoren können den Gallensäuretransport inhibieren zur Reduktion von LDL-Cholesterolspiegeln. Nicht-limitierende Beispiele von geeigneten IBAT-Inhibitoren schließen Benzothiepine ein, wie therapeutische Verbindungen umfassend eine 2,3,4,5-Tetrahydro-1-benzothiepin-1,1-dioxid-Struktur, wie offenbart in PCT-Patentanmeldung WO 00/38727.
Im allgemeinen kann sich eine gesamte tägliche Dosis von IBAT-Inhibitor(en) im Bereich bewegen von ca. 0,01 bis ca. 1000 mg/Tag und vorzugsweise etwa 0,1 bis ca. 50 mg/Tag in einzelner oder 2 bis 4 aufgeteilten Dosen.
Die Zusammensetzungen oder Behandlungen der vorliegenden Erfindung können ferner umfassen Nicotinsäure (Niacin) und/oder Derivate davon. Wie hier verwendet, bedeutet "Nicotinsäure-Derivat" eine Verbindung, umfassend eine Pyridin-3-carboxylat-Struktur oder eine Pyrazin-2-carboxylat-Struktur, einschließlich Säureform, Salzen, Estern, Zwitterionen und Tautomeren, wo verfügbar. Beispiele von Nicotinsäure-Derivaten schließen Niceritrol, Nicofuranose und Acipimox (5-Methylpyrazin-2-carbonsäure-4-oxid) ein. Nicotinsäure und ihre Derivate inhibieren die hepatische Produktion von VLDL und ihres Metaboliten LDL und erhöhen HDL- und Apo-A-1-Spiegel. Ein Beispiel eines geeigneten Nicotinsäure-Produkts ist NIASPAN^® (Niacin-Tabletten mit verzögerter Freisetzung), das erhältlich ist von Kos.
Im allgemeinen kann sich eine gesamte tägliche Dosis von Nicotinsäure oder eines Derivats davon im Bereich bewegen von ca. 500 bis ca. 10 000 mg/Tag, vorzugsweise ca. 1000 bis ca. 8000 mg/Tag, und bevorzugter ca. 3000 bis ca. 6000 mg/Tag in einzelner oder verteilten Dosen.
Die Zusammensetzungen oder Behandlungen der vorliegenden Erfindung können ferner umfassen einen oder mehrere AcylCoA:Cholesterol-O-acyltransferase ("ACAT")-Inhibitoren, die VLDL-Spiegel vermindern können, coverabreicht mit oder in Kombination mit dem/den Peroxisom-Proliferatoraktivierten Rezeptoraktivator(en) und Sterol-Absorptionsinhibitor(en), wie oben diskutiert. ACAT ist ein Enzym, das verantwortlich ist zum Verestern überschüssigen intrazellulären Cholesterols und kann die Synthese von VLDL vermindern, bei dem es sich um ein Produkt der Cholesterolesterifizierung handelt, und Überproduktion von Apo-B-100-haltigen Lipoproteinen vermindern.
Nicht-limitierende Beispiele nützlicher ACAT-Inhibitoren schließen ein: Avasimibe ([[2,4,6-Tris(1-methylethyl)phenyl]acetyl]sulfaminsäure, 2,6-Bis(1-methylethyl)phenylester, auch bekannt als C1-1011), HL-004, Leimibid (DuP-128) und CL-277082 (N-(2,4-Difluorphenyl)-N-[[4-(2,2-dimethylpropyl)phenyl]methyl]-N-heptylharnstoff). Siehe P. Chang et al., "Current, New and Future Treatments in Dyslipidaemia und Atherosclerosis", Drugs, Juli 2000; 60(1); 55–93.
Im allgemeinen kann sich eine gesamte tägliche Dosis von ACAT-Inhibitor(en) im Bereich von ca. 0,1 bis ca. 1000 mg/ag in einzelner oder 2 bis 4 aufgeteilten Dosen bewegen.
Die Zusammensetzungen oder Behandlungen der vorliegenden Erfindung können ferner einen oder mehrere Cholesterylestertransferproteine ("CETP")-Inhibitoren umfassen, coverabreicht mit oder in Kombination mit dem Peroxisomproliferator-aktivierter Rezeptoraktivator(en) und Sterolabsorptionhinhibitor(en), wie oben diskutiert. CETP ist verantwortlich für den Austausch oder Transfer von Cholesterylester, der HDL trägt und Triglyceriden in VLDL.
Nicht-limitierende Beispiele geeigneter CETP-Inhibitoren sind offenbart in PCT-Patentanmeldung Nr. WO 00/38721 und US-Patent Nr. 6,147,090. Pankreatische Cholesterylesterhydrolase (pCEH)-Inhibitoren, wie WAY-121898 können auch coverabreicht werden mit oder in Kombination mit dem/den Peroxisomproliferator-aktivierten Rezeptor(en)-Aktivator und Sterol-Absorptionsinhibitor(en), wie oben diskutiert.
Im allgemeinen kann sich eine gesamttägliche Dosis von CETP-Inhibitor(en) im Bereich bewegen von ca. 0,01 bis ca. 1000 mg/Tag und vorzugsweise ca. 0,5 bis ca. 20 mg/kg Körpergewicht/Tag in einzelner oder geteilten Dosen.
Die Zusammensetzungen oder Behandlungen der vorliegenden Erfindung können ferner Probucol oder Derivate davon (wie AGI-1067 und andere Derivate offenbart in US-Patent Nrn. 6,121,319 und 6,147,250) umfassen, die LDL-Spiegel vermindern können, coverabreicht mit oder in Kombination mit dem Peroxisom-Proliferator-aktivierter Rezeptoraktivator(en) und Sterol-Absorptionsinhibitor(en), wie oben diskutiert.
Im allgemeinen kann sich eine tägliche Gesamtdosis von Probucol oder Derivaten davon im Bereich bewegen von ca. 10 bis 2000 mg/Tag und vorzugsweise etwa 500 bis ca. 1500 mg/Tag in einzelner oder 2 bis 4 geteilten Dosen.
Die Zusammensetzungen oder Behandlungen der vorliegenden Erfindung können ferner niederdichte Lipoprotein (LDL)-Rezeptoraktivatoren, coverabreicht mit oder in Kombination mit dem/den Peroxisom-Proliferator-aktivierter Rezeptoraktivator(en) und Sterol-Absorptionsinhibitor(en), wie oben diskutiert. Nicht-limitierende Beispiele geeigneter LDL-Rezeptoraktivatoren schließen HOE-402, ein Imidazolidinyl-pyrimidin-Derivat, das direkt die LDL-Rezeptoraktivität stimuliert, ein. Siehe M. Huettinger et al., "Hypolipidemic activity of HOE-402 is Mediated by Stimulation of the LDL Recpetor Pathway", Aterioscler. Thromb. 1993, 13:1005–12.
Im allgemeinen kann sich eine tägliche Gesamtdosis von LDL-Rezeptoraktivator(en) im Bereich bewegen von ca. 1 bis ca. 1000 mg/Tag in einzelnen oder 2 bis 4 aufgeteilten Dosen.
Die Zusammensetzungen oder Behandlungen der vorliegenden Erfindung können ferner Fischöl umfassen, das Omega-3-Fettsäuren (3-PUFA) enthält, das VLDL und Triglyceridspiegel vermindern kann, coverabreicht mit oder in Kombination mit dem Peroxisomproliferator, aktivierte Rezeptoraktivator(en) und Sterol-Absorptionsinhibitor(en), wie oben diskutiert. Im allgemeinen kann sich eine tägliche Gesamtdosis von Fischöl oder Omega-3-Fettsäuren bewegen im Bereich von ca. 1 bis ca. 30 g pro Tag in einzelner oder 2 bis 4 aufgeteilten Dosen.
Die Zusammensetzungen oder Behandlungen der vorliegenden Erfindung können ferner umfassen: natürliche wasserlösliche Fasern wie Psyllium, Guar, Hafer und Pectin, die Cholesterolspiegel vermindern können. Im allgemeinen kann sich eine tägliche Gesamtdosis natürlicher wasserlöslicher Fasern im Bereich bewegen von 0,1 bis ca. 10 g pro Tag in einer einzelnen oder 2 bis 4 aufgeteilten Dosen.
Die Zusammensetzungen oder Behandlungen der vorliegenden Erfindung können ferner umfassen: Pflanzensterole, Pflanzenstanole und/oder Fettsäureester von Pflanzenstanolen wie Sitostanolester, verwendet in BENECOL^®-Margarine, das Cholesterolspiegel reduzieren kann. Im allgemeinen kann sich die tägliche Gesamtdosis von Pflanzensterolen, Pflanzenstanolen und/oder Fettsäureestern von Pflanzenstanolen im Bereich bewegen von ca. 0,5 bis ca. 20 g pro Tag in einzelner oder 2 bis 4 aufgeteilten Dosen.
Die Zusammensetzungen oder Behandlungen der vorliegenden Erfindung können ferner umfassen: Antioxidantien wie Probucol, Tocopherol, Ascorbinsäure, β-Karotin und Selen oder Vitamine wie Vitamin B₆ oder Vitamin B₁₂. Im allgemeinen kann sich eine tägliche Gesamtdosis von Antioxiodantien oder Vitaminen im Bereich bewegen von ca. 0,05 bis ca. 10 g pro Tag in einzelner oder 2 bis 4 aufgeteilten Dosen.
Die Zusammensetzungen oder Behandlungen der vorliegenden Erfindung können ferner umfassen: Monozyten- und Makrophagen-Inhibitoren wie polyungesättigte Fettsäuren (PUFA), Thyroidhormone, einschließlich Thyroxin-Analoga wie CGS-26214 (eine Thyroxin-Verbindunge mit einem fluorierten Ring), Gentherapie und Verwendung von rekombinanten Proteinen wie rekombinantes apo E. Im allgemeinen kann sich eine tägliche Gesamtdosis dieser Mittel im Bereich bewegen von ca. 0,01 bis ca. 1000 mg/Tag in Einzel- oder 2 bis 4 aufgeteilten Dosen.
Die vorliegende Erfindung kann auch bereitstellen eine Zusammensetzung oder therapeutische Kombination umfassend (a) mindestens einen AcylCoA:Cholestero-O-acyltransferase-Inhibitor und (b) mindestens eine substituierte Azetinon-Verbindung oder substituierte β-Lactam-Verbindung oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon oder ein Solvat davon.
Ebenfalls sind in der vorliegenden Erfindung Zusammensetzungen und therapeutische Kombinationen nützlich, die ferner Hormonersatzmittel und -zusammensetzungen umfassen. Nützliche Hormonmittel und Zusammensetzungen schließen Androgene, Östrogene, Progestine, deren pharmazeutisch annehm baren Salze und Derivat ein. Kombinationen dieser Mittel und Zusammensetzungen sind auch nützlich.
Die Dosis von Androgen- und Östrogenkombinationen bewegt sich wünschenswerterweise von ca. 1 mg bis ca. 4 mg Androgen und ca. 1 mg bis ca. 3 mg Östrogen. Beispiele schließen ein, aber sind nicht limitiert auf Androgen und Östrogenkombinationen, wie die Kombination von veresterten Östrogenen (Natriumestronsulfat und Natriumequlinsulfat) und Methyltestosteron (17-Hydroxy-17-methyl-, (17B)-Androst-4-en-3-on) erhältlich von Solvay Pharmaceuticals, Inc. Marietta, GA, unter den Handelsnamen ESTRATEST.
Östrogen und Östrogenkombinationen können variieren in Dosierungen von ca. 0,01 mg bis zu 8 mg, wünschenswerterweise von ca. 0,3 bis ca. 3,0 mg. Beispiele nützlicher Östrogene und Östrogenkombinationen schließen ein:

(a) die Mischung von neun (9) synthetischen Östrogensubstanzen einschließlich Natriumestronsulfat, Natriumequlinsulfat, Natrium-17α-dihydroequilinsulfat, Natrium-17α-estradiolsulfat, Natriuml7b-dihydroequilinsulfat, Natrium-17α-dihydroequileninsulfat, Natrium-17β-dihydroequileninsulfat, Natriumequileninsulfat und Natrium-17β-estradiolsulfat; erhältlich von Duramed Pharmaceuticals, Inc., Cincinnati, OH unter dem Handelsnamen CENESTIN;
(b) Ethinylestradiol (19-Nor-17α-pregna-1,3,5(10)-trien-20-yn-3,17-diol; erhältlich durch Schering Plough Corporation, Kenilworth, NJ unter dem Handelsnamen ESTINYL;
(c) veresterte Östrogenkombinationen wie Natriumestronsulfat und Natriumequlinsulfat; erhältlich von Solvay unter dem Handelsnahmen ESTRATAB und von Monarch Pharmaceuticals, Bristol, TN, unter dem Handelsnamen MENEST;
(d) Estropipate (Piperazinestra-1,3,5(10)-trien-17-on, 3-(Sulfooxy)-estronsulfat); erhältlich von Pharmacia & Upjohn, Peapack, NJ unter dem Handelsnahmen OGEN und von Women First Health Care, Inc., San Diego, CA unter dem Handelsnamen ORTHO-EST; und
(e) konjugierte Östrogene (17α-Dihydroequilin, 17α-Estradiol und 17β-Dihydroequilin); erhältlich von Wyeth-Ayerst Pharmaceuticals, Philadelphis PA, unter dem Handelsnamen PREMARIN.

Progestine und Östrogene können auch in einer Vielzahl von Dosierungen verabreicht werden, im allgemeinen von ca. 0,05 bis ca. 2,0 mg Progestin und ca. 0,001 mg bis ca. 2 mg Östrogen, wünschenswerterweise von ca. 0,1 mg bis ca. 1 mg Progestin und ca. 0,01 bis ca. 0,5 mg Östrogen. Beispiele von Progestin- und Östrogenkombinationen, die variieren können in der Dosis und Bereich schließen ein:

(a) die Kombination von Estradiol (Estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diolhemihydrat) und Norethindron (17β-Acetoxy-19-nor-17α-pregn-4-en-20-in-3-on); das erhältlich ist von Pharmacia & Upjohn, Peapack, NJ unter dem Handelsnahmen ACTIVELLA;
(b) die Kombination von Levonorgestrel (d(–)-13β-Ethyl-17α-ethinyl-17β-hydroxygon-4-en-3-on) und Ethinylestradial; erhältlich von Wyeth-Ayerst unter dem Handelsnahmen ALESSE, von Watson Laboratories, Inc., Corona CA, unter dem Handelsnamen LEVORA und TRIVORA, Monarch Pharmaceuticals unter dem Handelsnamen NORDETTE und von Wyeth-Ayerst unter dem Handelsnamen TRIPHASIL;
(c) die Kombination von Ethinodioldiacetat (19-Nor-17α-pregn-4-en-20-in-3β,17-dioldiacetat und Ethinylestradiol; erhältlich von G.D. Searle & Co., Chicago, IL unter dem Handelsnamen DEMULEN und von Watson unter dem Handelsnamen ZOVIA;
(d) die Kombination von Desogestrel (13-Ethyl-11-methylen-18,19-dinor-17α-pregn-4-en-20-in-17-ol) und Ethinylestradiol; erhältlich von Organon unter den Handelsnamen DESOGEN und MIRCETTE, und von Ortho-McNeil Pharmaceutical, Raritan, NJ, unter dem Handelsnahmen ORTHO-CEPT;
(e) die Kombination von Norethindron und Ethinylestradiol; erhältlich von Parke-Davis, Morris Plains, NJ, unter dem Warennamen ESTROSTEP und FEMHRT, von Watson unter den Handelsnamen MICROGESTIN, NECON und TRI-NORINYL, erhältlich von Ortho-McNeil unter den Handelsnamen MODICON und ORTHO-NOVUM und von Warner Chilcott Laboratories, Rockaway, NJ unter dem Warennamen OVCON;
(f) die Kombination von Norgestel ((±)-13-Ethyl-17-hydroxy-18,19-dinor-17α-preg-4-en-20-in-30-on) und Ethinylestradiol; erhältlich von Wyeth-Ayerst unter den Handelsnamen OVRAL und LO/OVRAL und von Watson unter den Handelsnamen OGESTREL und LOW-OGESTREL;
(g) die Kombination von Norethindron, Ethinylestradiol und Mestranol (3-Methoxy-19-nor-17α-pregna-1,3,5(10)-trien-20-in-17-ol); erhältlich von Watson unter dem Handelsnamen BREVICON und NORINYL;
(h) die Kombination von 17β-Estradiol (Estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol) und mikronisiertem Norgestimat (17α-17-(Acetyloxyl)-13-ethyl-18,19-dinorpregn-4-en-20-in-3-on-3-oxim); erhältlich von Ortho-McNeil unter dem Handelsnammen ORTHO-PREFEST;
(i) die Kombination von Norgestimat (18,19-Dinor-17-pregn-4-en-20-in-3-one, 17-(Acetyloxy)-13-ethyl-oxim, (17(α)-(+)-) und Ethinylestradiol; erhältlich von Ortho-McNeil unter dem Handelsnamen ORTHO CYCLEN und ORTHO TRI-CYCLEN; und
(j) die Kombination von konjugierten Östrogenen (Natriumestronsulfat und Natriumequilinsulfat) und Medroxyprogesteronacetat (20-Dion, 17-(Acetoxy)-6-methyl, (6(α))-Pregn-4-en-3); erhältlich von Wyeth-Ayerst unter den Handelsnamen PREMPHASE und PRMPRO.

Im allgemeinen kann sich die Dosierung von Progestinen im Bereich bewegen von 0,05 bis ca. 10 mg oder bis zu ca. 200 mg, falls Progesteron von Mikrogröße verabreicht wird. Beispiele von Progestinen schließen ein: Norethindron; erhältlich von ESI Lederle, Inc., Philadelphia, PA unter dem Handelsnamen AYGESTIN, von Ortho-McNeil unter dem Handelsnamen MICRONOR und von Watson unter dem Handelsnamen NOR-QS; Norgestrel; erhältlich von Wyett-Ayerst unter dem Handelsnamen OVRETRTE; mikronisiertes Progesteron (Pregn-4-en-3,20-dion); erhältlich von Solway unter dem Handelsnamen PROMETRIUM; und Medroxyprogesteronacetat; erhältlich von Pharmacia & Upjohn unter dem Handelsnamen PROVERA.
Die Zusammensetzungen, therapeutischen Kombinationen und Verfahren der vorliegenden Erfindung können ferner eine oder mehrere Obesitätskontrollmedikationen umfassen. Nützliche Obesitätskontrollmedikationen schließen ein, aber sind nicht limitiert auf Arzneimittel, die Energieaufnahme vermindern oder Appetit unterdrücken, Arzneimittel, die Energieaufwand erhöhen und Nährstoff verteilende Mittel. Geeignete Obesitätskontrollmedikationen schließen ein, aber sind nicht limitiert auf noradrenerge Mittel (wie Diethylpropion, Mazindol, Phenylpropanolamin, Phentermin, Phendimetrazin, Phendamintartrat, Methamphetamin, Phendimetrazin und Tartrat); serotonerge Mittel (wie Sibutramin, Fenfluramin, Dexfenfluramin, Fluoxetin, Fluvoxamin und Paroxtin); thermogene Mittel (wie Eühedrin, Cofferin, Theophyllin und selektive β3-adrenerge Agonisten); ein alpha-Blocker; ein Kainat oder AMPA-Rezeptorantagonist; ein Leptinlipolyse stimulierter Rezeptor; ein Phosphodiesteraseenzylinhibitor; eine Verbindung mit Nukleotidsequenzen des Mahogany-Gens; ein Fibroblastenwachstumfaktor-10-Polypeptid; ein Monoaminoxidase-Inhibitor (wie Befloxaton, Moclobemid, Brofaromin, Phenoxathin, Esupron, Befol, Toloxaton, Pirlindol, Amiflamin, Sercloremin, Bazinaprin, Lazabermid, Milacermid und Caroxazon); eine Verbindung zum Erhöhen des Lipidmetabolismus (wie Evodiamin-Verbindungen); und einen Lipaseinhibitor (wie Orlistat). Im allgemeinen kann sich Gesamtdosis der oben beschriebenen Obesitätskontrollmedikationen im Bereich von 1 bis 3000 mg/Tag liegen, wünschenswerterweise von ca. 1 bis 1000 mg/Tag und noch wünschenswerterweise von ca. 1 bis 200 mg/Tag in Einzel oder 2 bis 4 aufgeteilten Dosen.
Die Zusammensetzungen, therapeutischen Kombinationen oder Verfahren der vorliegenden Erfindung können ferner ein oder mehr Blutmodifikatoren umfassen. Nützliche Blutmodifikationen schließen ein, aber sind nicht limitiert auf Antikoagulantien (Argatroban, Bivalirudin, Dalteparinnatrium, Desirudin, Dicumarol, Lyapolatnatrium, Nafamostatmesylat, Phenprocoumon, Tinzaparinnatrium, Warfarinnatrium); Antithrombotika (Anagrelidhydrochlorid, Bivalirudin, Cilostazol, Dalteparinnatrium, Danaparoidnatrium, Dazoxibenhydrochlorid, Efegatransulfat, Enoxaparinnatrium, Fluretofen, Ifetroban, Ifetrobannatrium, Lamifiban, Lotrafibanhydrochlorid, Napsagatran, Orbofibanacetat, Roxifibanacetat, Sibrafiban, Tinzaparinnatrium, Trifenagrel, Abciximab, Zolimomabaritox); Fibrinogen-Rezeptorantagonisten (Roxifibanacetat, Fradafiban, Orbofiban, Lotrafibanhydrochlorid, Tirobifan, Xemilofiban, monoklonale Antikörper 7E3, Sibrafiban); Plättcheninhibitoren (Cilostazol, Clopidogrelbisulfat, Epoprostenol, Epoprostenolnatrium, Ticlopidinhydrochlorid, Aspirin, Ibuprofen, Naproxen, Sulindae, Idomethacin, Mefenamat, Droxicam, Diclofenac, Sulfinpyrazon, Piroxicam, Dipyridamol); Plättchenaggregationsinhibitoren (Acadesin, Beraprost, Beraprostnatrium, Ciprostencalcium, Itazigrel, Lifarizin, Lotrafibanhydrochlorid, Orbofibanacetat, Oxagrelat, Fradafiban, Orbofiban, Tirofiban, Xemilofiban); hämorrheologische Mittel (Pentoxifyllin); Lipoprotein-assoziierter Koagulationsinhibitor; Faktor VIIa-Inhibitoren (4H-31-Benzoxazin-4-one, 4H-3,1-Benzoxazin-4-thione, Chinazolin-4-one, Chinazolin-4-thione, Benzothiazin-4-one, Imidazolyl-Borsäure-erhaltenes Peptidanaloge TFPI-erhaltene Peptide; Naphthalin-2-sulfonsäure{1-[3-(aminoiminomethyl)-benzyl]-2-oxo-pyrrolidin-3-(S)-yl}amidtrifluoracetat, Dibenzofuran-2-sulfonsäure{1-[3-(aminomethyl)-benzyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}amid, Toluol-4-sulfonsäure{1-[3-(aminoiminomethyl)-benzyl]-2-oxo-pyrrolidin-3-(S)-yl}amidtrifluoracetat, 3,4-Dihydro-1H-isochinolin-2-sulfonsäure{1-[3-(aminoiminomethyl)-benzyl]-2-oxo-pyrrolidin-3-(S)-yl}amidtrifluoracetat); Faktor Xa-Inhibitoren (disubstituierte Pyrazoline, disubstituierte Triazoline, substituierte n-[(Aminoiminomethyl)phenyl]propylamide, substituierte n-[(Aminomethyl)phenyl]propylamide, Gewebefaktorpfadinhibitor (TFPI), Heparin mit niederem Molekulargewicht, Heparinoide, Benzimidazoline, Benzoxazolinone, Benzopiperazinone, Indanone, dibasische (Amidinoaryl)propansäure-Derivate, Amidinophenyl-pyrrolidine, Amidinophenyl-pyrroline, Amidinophenyl-isoxazolidine, Amidinoindole, Amidinoazole, Bis-arylsulfonylaminobenzamid-Derivate, peptidische Faktor Xa-Inhibitoren).
Die Zusammensetzungen, therapeutischen Kombinationen oder Verfahren der vorliegenden Erfindung können ferner eine oder mehrere kardiovaskuläre Mittel umfassen. Nützliche kardiovaskuläre Mittel schließen ein, aber sind nicht limitiert auf Calciumkanalblocker (Clentiazemmaleat, Amlodipinbesylat, Isradipin, Nimodipin, Felodipin, Nilvadipin, Nifedipin, Teludipinhydrochlorid, Diltiazemhydrochlorid, Belfosdil, Verapamilhydrochlorid, Fostedil); adrenerge Blocker (Fenspiridhydrochlorid, Labetalolhydrochlorid, Proroxan, Alfuzosinhydrochlorid, Acebutolol, Acebutololhydrochlorid, Alprenololhydrochlorid, Atenolol, Bunololhydrochlorid, Carteololhydrochlorid, Celiprololhydrochlorid, Cetamololhydrochlorid, Cicloprololhydrochlorid, Dexpropranololhydrochlorid, Diacetololhydrochlorid, Dilevalolhydrochlorid, Esmololhydrochlorid, Exaprololhydrochlorid, Flestololsulfat, Labetalolhydrochlorid, Levobetaxololhydrochlorid, Levobunololhydrochlorid, Metalolhydrochlorid, Metoprolol, Metoprololtartrat, Nadolol, Pamatololsulfat, Penbutololsulfat, Practolol, Propranololhydrochlorid, Sotalolhydrochlorid, Timolol, Timololmaleat, Tiprenololhydrochlorid, Tolamolol, Bisoprolol, Bisoprololfumarat, Nebivolol): adrenerge Stimulantien; Angiotensin-konvertierendes Enzym (ACE)-Inhibitoren (Benazeprilhydrochlorid, Benazeprilat, Captopril, Delaprilhydrochlorid, Fosinoprilnatrium, Libenzapril, Moexiprilhydrochlorid, Pentopril, Perindopril, Quinaprilhydrochlorid, Quinaprilat, Ramipril, Spiraprilhydrochlorid, Spiraprilat, Teprotide, Enalaprilmaleat, Lisinopril, Zofenoprilcalcium, Perindoprilerbimin); antihypertensive Mittel (Althiazid, Benzthiazid, Captopril, Carvedilol, Chlorthiazidnatrium, Clonidinhydrochlorid, Cyclothiazid, Delaprilhydrochlorid, Dilevalolhydrochlorid, Doxazosinmesylat, Fosinoprilnatrium, Guanfacinhydrochlorid, Methyldopa, Metoprololsuccinat, Moexiprilhydrochlorid, Monatepilmaleat, Pelanserinhydrochlorid, Phenoxybenzaminhydrochlorid, Prazosinhydrochlorid, Primidolol, Quinaprilhydrochlorid, Quinaprilat, Ramipril, Terazosinhydrochlorid, Candesartan, Candesartancilexetil, Telmisartan, Amlodipinbesylat, Amlodipinmaleat, Bevantololhydrochlorid); Angiotensin II-Rezeptoragonisten (Candesartan, Irbesartan, Losartankalium, Candesartancilexetil, Telmisartan); Antianginamittel (Amlodipinbesylat, Amlodipinmaleat, Betaxololhydrochlorid, Bevantololhydrochlorid, Butoprozinhydrochlorid, Carvedilol, Cinepazetmaleat, Metoprololsuccinat, Molsidomin, Monatepilmaleat, Primidolol, Ranolazinhydrochlorid, Tosifen, Verapamilhydrochlorid); Koronarvasodilatatoren (Fostedil, Azaclorzinhydrochlorid, Chromonarhydrochlorid, Clonitrat, Diltiazemhydrochlorid, Dipyridamol, Droprenilamin, Erythrityltetranitrat, Isosorbiddinitrat, Isosorbidmononitrat, Lidoflazin, Mioflazinhydrochlorid, Mixidin, Molsidormin, Nicorandil, Nifedipin, Nisoldipin, Nitroglycerin, Oxprenololhydrochlorid, Pentrinitrol, Perhexilinmaleat, Prenylamin, Propatylnitrat, Terodilinhydrochlorid, Tolamolo, Verapamil); Diuretika (das Kombinationsprodukt von Hydrochlorthiazid und Spironolacton und das Kombinationsprodukt von Hydrochlorthiazid und Triamteren).
Die Zusammensetzungen, therapeutische Kombinationen oder Verfahren der vorliegenden Erfindung können ferner eine oder mehrere antidiabetische Medikationen zur Verminderung von Blutglucosespiegel in einem Menschen umfassen. Nützlich antidiabetische Medikationen schließen ein, aber sind nicht limitiert auf Arzneimittel, die die Energieaufnahme vermindern oder den Appetit unterdrücken, Arzneimittel, die Energieverbrauch vermindern und Nährstoff-verteilende Mittel. Geeignete antidiabetische Medikationen schließen ein, aber sind nicht limitiert auf Sulfonylharnstoff (wie Acetohexamid, Chlorpropamid, Gliamilid, Gliclazid, Glimekrpirid, Glipizid, Glyburid, Glibenclamid, Tolazamid und Toltubamid), Meglitinid (wie Repaglinid und Nateglinid), Biguanid (wie Metformin und Buformin), Thiazolidindion (wie Troglitazon, Rosiglitazon, Pioglitazon, Ciglitazon, Englitazon und Darglitazon), alpha-Glucosidase-Inhibitoren (wie Acarbose, Miglitol, Camiglibose und Voglibose), bestimmte Peptide (wie Amlintid, Pramlintid, Exendin und GLP-1-agonistische Peptide) und oral verabreichbares Insulin oder Insulinzusammensetzungen zur intestinalen Freigabe davon. Im allgemeinen kann die Gesamtdosis der oben beschriebenen antidiabetischen Medikationen sich im Bereich bewegen von 0,1 bis 1000 mg/Tag in Einzel- oder 2 bis 4 aufgeteilten Dosen.
Mischungen jeder der oben beschriebenen pharmakologischen und therapeutischen Mittel können in den Zusammensetzungen und therapeutischen Kombinationen dieser anderen Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung verwendet werden.
Die Zusammensetzungen und therapeutischen Kombinationen der vorliegenden Erfindung können einem Säuger, der eine solche Behandlung benötigt in einer therapeutisch wirksamen Menge zur Behandlung von Zu ständen wie Xanthomen verabreicht werden. Die Zusammensetzungen und Behandlungen können verabreicht werden durch jedes geeignete Mittel, das einen Kontakt dieser Verbindungen mit der Wirkstelle im Körper, zum Beispiel im Plasma, Leber oder Dünndarm eines Säugers oder Menschen erzeugen.
Die tägliche Dosis für die verschiedenen oben beschriebenen Zusammensetzungen und therapeutischen Kombinationen können einem Patienten in einer Einzeldosis oder in mehreren Unterdosen, wie gewünscht, verabreicht werden. Unterdosen können zum Beispiel 2- bis 6-mal pro Tag verabreicht werden. Verzögerte Freisetzungsdosierungen können verwendet werden. Wenn der/die Sterol-Absorptionsinhibitor(en) und andere therapeutische Mittel in separaten Dosierungen verabreicht werden, müssen die Anzahl von jedem Bestandteil pro Tag verabreichten Dosen nicht notwendigerweise gleich sein, zum Beispiel kann ein Bestandteil eine längere Wirkdauer besitzen und deshalb weniger oft verabreicht werden müssen.
Die Zusammensetzungen, therapeutischen Kombinationen oder Arzneimittel der vorliegenden Erfindung können ferner einen oder mehrere pharmazeutisch annehmbare Träger, einen oder mehrere Exzipienten und/oder einen oder mehrere Additive umfassen. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können ca. 1 bis 99 Gew.% Wirkstoff (eine oder mehrere Verbindungen der Formel (I) + (II)) umfassen und vorzugsweise ca. 5 bis ca. 95 % Wirkstoff.
Geeignete pharmazeutisch annehmbare Träger können fest, flüssig oder gasförmig sein. Nicht-limitierende Beispiele pharmazeutisch annehmbarer Träger schließen Feststoff und/oder Flüssigkeiten ein, wie Magnesiumcarbonat, Magnesiumstearat, Talk, Zucker, Lactose, Ethanol, Glycerin, Wasser usw. Die Menge des Trägers in der Behandlungszusammensetzung oder therapeutischen Kombination kann sich im Bereich bewegen von ca. 5 bis ca. 99 Gew.% des Gesamtgewichts der Behandlungszusammensetzung oder therapeutischen Kombination. Nicht-limitierende Beispiele geeigneter pharmazeutisch annehmbarer Exzipienten und Additive schließen nichttoxische kompatible Füllstoffe, Bindemittel wie Stärke, Polyvinylpyrrolidon oder Celluloseether, Sprengmittel wie Natriumstärkeglykolat, vernetztes Polyvinylpyrrolidon oder Croscarmellosenatrium, Puffer, Konservierungsmittel, Antioxidantien, Gleitmittel, Geschmacksstoffe, Verdickungsmittel, Farbstoffe, Feuchtemittel wie Natriumlaurylsulfat, Emulgatoren usw. Die Menge an Exzipient oder Additiv kann sich im Bereich bewegen von ca. 0,1 bis ca. 95 Gew.% des Gesamtgewichts der Behandlungszusammensetzung oder therapeutischen Kombination. Ein Fachmann würde verstehen, daß die Menge an Träger(n), Exzipienten und Additiven (falls vorhanden) variieren kann. Weitere Beispiele an pharmazeutisch annehmbaren Trägern und Herstellungsverfahren für verschiedene Zusammensetzungen können gefunden werden in A. Gennaro (Hrsg.), Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20. Auflage, (2000), Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, MD.
Nützliche feste Zubereitungsformen schließen Pulver, Tabletten, dispergierbare Granulate, Kapseln, Oblatenkapseln und Suppositorien ein. Ein Beispiel einer bevorzugten festen Dosierungsformulierungsform ist nachstehend angegeben.
Nützliche flüssige Zubereitungsformen schließen Lösungen, Suspensionen und Emulsionen ein. Als ein Beispiel können Wasser oder Wasser-Propylenglykol-Lösungen zur parenteralen Injektion oder Addition von Süßstoffen und Trübungsmitteln für orale Lösungen, Suspensionen und Emulsionen genannt werden. Flüssige Zubereitungsformen können auch Lösungen zur intranasalen Verabreichung einschließen.
Aerosolzubereitungen, die zur Inhalation geeignet sind, können Lösungen und Feststoffe in Pulverform einschließen, die in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger, wie einem inerten komprimierten Gas, z.B. Stickstoff, vorliegen können.
Ebenfalls nützlich sind feste Zubereitungsformen, die kurz vor Verwendung in flüssigen Zubereitungsformen zur entweder oralen oder parenteralen Verabreichung umgewandelt werden sollen. Solche flüssigen Formen schließen Lösungen, Suspensionen und Emulsionen ein.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch transdermal verabreicht werden. Die transdermalen Zusammensetzungen können in Form von Cremes, Lotionen, Aerosolen und/oder Emulsionen sein und können in einem transdermalen Pflaster vom Matrix- oder Reservoirtyp eingeschlossen sein, wie sie im Gebiet für diesen Zweck üblich sind.
Vorzugsweise wird die Verbindung oral verabreicht.
In einer anderen Ausführungsform schließt die vorliegende Erfindung die Verwendung von mindestens einer Verbindung dargestellt durch Formeln (I) + (II) zur Herstellung eines Arzneimittels (wie eine der oben angeführten Zusammensetzungen) zur Behandlung von Xanthomen bereit.
Die folgende Formulierung veranschaulicht eine Dosierungsform dieser Erfindung. In der Formulierung bezeichnet der Ausdruck "Wirkverbindung I" einen hier oben beschriebenen Sterol- oder 5α-Stanol-Absorptionsinhibitor.
Beispiel
Tablette
Herstellungsverfahren
Mischen von Komponente Nr. 4 mit gereinigten Wasser in einem geeigneten Mixer zur Bildung einer Bindelösung. Sprühen der Bindelösung und dann von Wasser über Komponente 1, 2 und 6 und einen Teil von Komponente 5 in einem Fließbettprozessor zur Granulierung der Inhaltsstoffe. Fortsetzen der Fluidisierung zum Trocknen der feuchten Granulate. Sieben der trockenen Granulate und Mischen mit Komponente Nr. 3 und dem Rest von Komponente Nr. 5. Zugabe von Komponente Nr. 7 und Mischen. Komprimieren der Mischung auf eine geeignete Größe und Gewicht auf einer geeigneten Tablettierungsmaschine.
Zur Coverabreichung in getrennten Tabletten oder Kapseln sind repräsentative Formulierungen umfassend einen Sterol-Absorptionsinhibitor, wie die oben diskutierten im Gebiet wohlbekannten, und repräsentative Formulierungen umfassend eine zusätzliche Behandlung wie einen Cholesterolbiosyntheseinhibitor, wie oben diskutiert sind im Gebiet wohlbekannt. Es ist in Betracht zu ziehen, daß, wenn die zwei Wirkstoffe als Einzelzusammensetzung verabreicht werden, die oben offenbarten Dosierungsformen für einen Sterol-Absorptionsinhibitor vollständig modifiziert werden können unter Verwendung der Kenntnis eines Fachmanns.
Da die vorliegende Erfindung die Reduktion der Größe oder Anzahl an Xanthomen durch Behandlung mit einer Kombination von Wirkstoffen, worin die Wirkstoffe getrennt verabreicht werden können, einschließt, betrifft die Erfindung auch die Kombination von getrennten pharmazeutischen Zusammensetzungen in Kit-Form. Das heißt, ein Kit wird in Betracht gezogen, worin zwei getrennte Einheiten vereinigt werden: eine pharmazeutische Zusammensetzung umfassend mindestens einen Sterol-Absorptionsinhibitor und eine getrennte pharmazeutische Zusammensetzung umfassend mindestens eine oben beschriebene zusätzliche Behandlung. Das Kit wird vorzugsweise Anweisungen für die Verabreichungen getrennter Komponenten einschließen. Die Kit-Form ist insbesondere vorteilhaft, wenn die getrennten Bestandteile in unterschiedlichen Dosierungsformen (zum Beispiel oral und parenteral) verabreicht werden müssen oder zu unterschiedlichen Dosierungsintervallen verabreicht werden.
Die Behandlungszusammensetzungen und therapeutischen Kombinationen der vorliegenden Erfindung können das Auftreten, Größe und Anzahl von Xanthomen verhindern oder reduzieren, die intestinale Absorption von Cholesterol in Säugern inhibieren, und können zur Behandlung und/oder Prävention von vaskulären Zuständen nützlich sein, wie Atherosklerose, Hypercholesterolämie und Sitosterolämie, vaskulärer Entzündung, Gehirnschlag, Obesität und Erniedrigen von Plasmaspiegeln von Cholesterin in Subjekten, insbesondere in Menschen. Wie hier verwendet, bedeutet "vaskulär" betreffend Blutgefäße, einschließlich aber nicht limitiert auf Arterien und/oder Venen, und schließt kardiovaskuläre, zerebrovaskuläre, periphervaskuläre und Kombinationen davon ein.
In einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung können die Zusammensetzungen und therapeutischen Kombinationen der vorliegenden Erfindung Xanthome vermindern durch Verminderung der Plasmakonzentration von mindestens einem Sterol oder 5α-Stanol, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phytosterolen (wie Sitosterol, Campesterol, Stigmasterol und Avenosterol), 5α-Stanolen (wie Cholestenol, 5α-Campestanol, 5α-Sitostanol), Cholesterin und Mischungen davon. Die Plasmakonzentration kann vermindert werden durch Verabreichen an ein Subjekt, das solch eine Behandlung benötigt, einer wirksamen Menge mindestens einer Behandlungszusammensetzung umfassend mindestens einen Sterol- und/oder 5α-Stanol-Absorptionsinhibitor, wie oben beschrieben, oder einer Behandlungszusammensetzung oder therapeutischen Kombination umfassend mindestens einen Sterol- oder 5α-Stanol-Absorptionsinhibitor, wie oben beschrieben. Die Verminderung der Plasmakonzentration von Sterolen kann sich im Bereich bewegen von ca. 1 bis ca. 70 %, und vorzugsweise ca. 10 bis ca. 50 %. Verfahren zur Messung von Serumgesamtblutcholestrin und Gesamt-LDL-Cholesterin sind dem Fachmann wohlbekannt und schließen zum Beispiel diejenigen ein, offenbart in PCT WO 99/38498 auf Seite 11, hiermit durch Bezugnahme eingeschlossen. Verfahren zur Bestimmung von Spiegeln anderer Sterole im Serum sind offenbart in H. Gylling et al., "Serum Sterols During Stanol Ester Feeding in a Mildly Hypercholesterolemic Population", J. Lipid Res. 40: 593–600 (1999), durch Bezugnahme hier eingeschlossen.
Veranschaulichend für die Erfindung ist das folgende Beispiel, das jedoch nicht als einschränkend für die Erfindung in ihren Details angesehen zu werden ist. Sofern nicht anders angegeben, sind alle Teile oder Prozentzahlen in dem folgenden Beispiel sowie innerhalb der Beschreibung pro Gewicht.
Beispiel
Herstellung einer Verbindung der Formel (II)
Schritt 1): Zu einer Lösung von (S)-4-Phenyl-2-oxazolidinon (41 g, 0,25 mol) in CH₂Cl₂ (200 ml) wurde 4-Dimethylaminopyridin (2,5 g, 0,02 mol) und Triethylamin (84,7 ml, 0,61 mol) gegeben und die Reaktionsmischung wurde auf 0°C gekühlt. Methyl-4-(chlorformyl)butyrat (50 g, 0,3 mol) wurde als Lösung in CH₂Cl₂ (375 ml) über 1 h als Lösung zugetropft, und die Reaktion wurde auf 22°C erwärmen gelassen. Nach 17 h wurden Wasser und H₂SO₄ (2N, 100 ml) zugegeben, die Schichten wurden abgetrennt und die organische Schicht nacheinander mit NaOH (10 %), NaCl (gesättigt) und Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde über MgSO₄ getrocknet und eingeengt zum Erhalt eines halbkristallinen Produkts.
Schritt 2): Zu einer Lösung von TiCl₄ (18,2 ml, 0,165 mol) in CH₂Cl₂ (600 ml) bei 0°C, wurde Titanisopropoxid (16,5 ml, 0,055 mol) gegeben. Nach 15 min wurde das Produkt aus Schritt 1 (19,0 g, 0,17 mol) als eine Lösung als CH₂Cl₂ (100 ml) zugegeben. Nach 5 min wurde Diisopropylethylamin (DIPEA) (65,2 ml, 0,37 mol) zugegeben und die Reaktionsmischung wurde 1 h bei 0°C gerührt, die Reaktionsmischung wurde auf –20°C gekühlt und 4-Benzyloxybenzylidin(4-fluor)anilin (114,3 g, 0,37 mol) wurde als Feststoff zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 4 h bei –20°C heftig gerührt, dann wurde Essigsäure als Lösung in CH₂Cl₂ über 15 min hinzugetropft, die Reaktionsmischung wurde auf 0°C erwärmen gelassen und H₂SO₄ (2N) wurde zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde eine weitere Stunde gerührt, die Schichten wurden abgetrennt, mit Wasser gewaschen, abgetrennt und die organische Schicht wurde getrocknet. Das Rohprodukt wurde aus Ethanol/Wasser kristallisiert zum Erhalt des reinen Zwischenprodukts.
Schritt 3): Zu einer Lösung des Produkts von Schritt 2 (8,9 g, 14,9 mmol) in Toluol (100 ml) bei 50°C, wurde N,O-Bis(trimethylsilyl)acetamid (BSA) (7,50 ml, 30,3 mmol) gegeben. Nach 0,5 h, wurde festes TBAF (0,39 g, 1,5 mmol) zugegeben und die Reaktionsmischung wurde weitere 3 h bei 50°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf 22°C gekühlt, CH₃OH (10 ml) wurde zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde mit HCl (1N), NaHCO₃ (1N) und NaCl (gesättigt) gewaschen, und die organische Schicht wurde über MgSO₄ getrocknet.
Schritt 4): Zu einer Lösung des Produkts aus Schritt 3 (0,94 g, 2,2 mmol) in CH₃OH (3 ml) wurden Wasser (1 ml) und LiOH·H₂O (102 mg, 2,4 mmol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 1 h bei 22°C gerührt und dann weiteres LiOH·H₂O (54 mg, 1,3 mmol) zugegeben. Nach insgesamt 2 h wurden HCl (1N) und EtOAc zugegeben, die Schichten wurden abgetrennt, die organische Schicht wurde getrocknet und im Vakuum eingeengt. Zu einer Lösung des resultierenden Produkts (0,91 g, 2,2 mmol) in CH₂Cl₂ bei 22°C wurde ClCOCOCl (0,29 ml, 3,3 mmol) gegeben und die Mischung 16 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt.
Schritt 5): Zu einer genügend gerührten Suspension von 4-Fluorphenylzinnchlorid (4,4 mmol), hergestellt aus 4-Fluorphenylmagnesiumbromid (1 M in THF, 4,4 ml, 4,4 mmol) und ZnCl₂ (0,6 g, 4,4 mmol) bei 4°C wurde Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (0,25 g, 0,21 mmol) gegeben, gefolgt durch das Produkt von Schritt 4 (0,94 g, 2,2 mmol) als Lösung in THF (2 ml). Die Reaktion wurde 1 h bei 0°C und dann 0,5 H bei 22°C gerührt. HCl (1N, 5 ml) wurde zugegeben und die Mischung mit EtOAc extrahiert. Die organische Schicht wurde zu einem Öl eingeengt und durch Kieselgel-Chromatographie gereinigt zum Erhalt von 1-(4-Fluorphenyl)-4(S)-(4-hydroxyphenyl)-3(R)-(3-oxo-3-phenylpropyl)-2-azetidinon:
HRMS, berechnet für C₂₄H₁₉F₂NO₃ = 408,1429, gefunden 408,1411.
Schritt 6): Zu dem Produkt von Schritt 5 (0,95 g, 1,91 mmol) in THF (3 ml) wurde (R)-Tetrahydro-1-methyl-3,3-diphenyl-1H,3H-pyrrolo-[1,2-c]-[1,2,3]oxazaborol (120 mg, 0,43 mmol) gegeben und die Mischung wurde auf –20°C gerührt. Nach 5 min wurde Borhydriddimethylsulfid-Komplex (2M in THF, 0,85 ml, 1,7 mmol) über 0,5 h zugetropft. Nach insgesamt 1,5 h wurde CH₃OH zugegeben, gefolgt durch HCl (1N) und die Reaktionsmischung wurde mit EtOAc extrahiert zum Erhalt von 1-(4-Fluorphenyl)-3(R)-[3(S)-(4-fluorphenyl)-3-hydroxypropyl)]-4(S)-[4-(phenylmethoxy)phenyl]-2-azetidinon (Verbindung 6A-1) als Öl.
¹H in CDCl₃ d H3 = 4,68. J = 2,3 Hz.
CI (M⁺H) 500.
Verwendung von (S)-Tetra-hydro-1-methyl-3,3-diphenyl-1H,3H-pyrrolo[1,2-c][1,2,3]oxazaborol ergibt das entsprechend 3(R)-Hydroxypropylazetidinon (Verbindung 6B-1).
¹H in CDCl₃ d H3 = 4,69. J = 2,3 Hz.
CI (M⁺H) 500.
Zu einer Lösung von Verbindung 6A-1 (0,4 g, 0,8 mmol) in Ethanol (2 ml) wurde 10 % Pd/C (0,03 g) gegeben und die Reaktionsmischung wurde unter einem Druck (60 psi) von H₂-Gas 16 h gerührt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert und das Lösungsmittel eingeengt zum Erhalt von Verbindung 6A.
Smp.: 164–166°C;
CI (M⁺H) 410.
[α]²⁵ _D = –28,1° (c 3, CH₂OH).
Elementaranalyse berechnet für C₂₄H₂₁F₂NO₃: C 70,41; H 5,17; N 3,42;
gefunden: C 70,25; H 5,19; N 3,54.
Durch ähnliche Behandlung von Verbindung 6B-1 wird Verbindung 6B erhalten.
Smp.: 129,5–132,5°C;
CI (M⁺H) 410.
Elementaranalyse berechnet für C₂₄H₂₁F₂NO₃: C 70,41; H 5,17; N 3,42;
gefunden: C 70,30; H 5,14; N 3,52.
Schritt 6' (Alternative): Zu einer Lösung des Produkts von Schritt 5 (0,14 g, 0,3 mmol) in Ethanol (2 ml) wurde 10 % Pd/C (0,03 g) gegeben und die Reaktionsmischung wurde unter Druck (60 psi) von H₂-Gas 16 h gerührt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert und das Lösungsmittel eingeengt zum Erhalt einer 1:1-Mischung von Verbindungen 6A und 6B.

Claims

Verwendung mindestens eines Sterolabsorptionsinhibitors, mindestens eines 5α-Stanolabsorptionsinhibitors oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Solvats davon, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prävention oder Verminderung der Inzidenz von Xanthomen in einem Subjekt, worin der mindestens eine Sterol- oder 5α-Stanolabsorptionsinhibitor dargestellt ist durch Formel (I):
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon oder ein Solvat davon, worin: Ar¹ und Ar² unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Aryl und R⁴-substituiertem Aryl; Ar³ Aryl oder R⁵-substituiertes Aryl ist; X, Y und Z unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus -CH₂-, -CH(Niederalkyl)- und -C(Di-Niederalkyl)-; R und R² unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus -OR⁶, -O(CO)R⁶, -O(CO)OR⁹ und -O(CO)NR⁶R⁷; R¹ und R³ unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Niederalkyl und Aryl; q 0 oder 1 ist; r 0 oder 1 ist; m, n und p unabhängig ausgewählt sind aus 0, 1, 2, 3, oder 4; vorausgesetzt dass mindestens eines von q und r 1 ist, und die Summe von m, n, p, q und r 1, 2, 3, 4, 5, oder 6 ist; und vorausgesetzt dass, wenn p 0 ist und r 1 ist, die Summe von m, q und n 1, 2, 3, 4 oder 5 ist; R⁴ bedeutet 1 bis 5 Substituenten unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Niederalkyl, -OR⁶, -O(CO)R⁶, -O(CO)OR⁹, -O(CH₂)_1-5OR⁶, -O(CO)NR⁶R⁷, -NR⁶R⁷, -NR⁶(CO)R⁷, -NR⁶(CO)OR⁹, -NR⁶(CO)NR⁷R⁸, -NR⁶SO₂R⁹, -COOR⁶, -CONR⁶R⁷, -COR⁶, -SO₂NR⁶R⁷, S(O)_0-2R⁹, -O(CH₂)_1-10-COOR⁶, -O(CH₂)_1-10CONR⁶R⁷, -(Niederalkylen)COOR⁶, -CH=CH-COOR⁶, -CF₃, -CN, -NO₂ und Halogen; R⁵ bedeutet 1 bis 5 Substituenten unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -OR⁶, -O(CO)R⁶, -O(CO)OR⁹, -O(CH₂)_1-5OR⁶, -O(CO)NR⁶R⁷, -NR⁶R⁷, -NR⁶(CO)R⁷, -NR⁶(CO)OR⁹, -NR⁶(CO)NR⁷R⁸, -NR⁶SO₂R⁹, -COOR⁶, -CONR⁶R⁷, -COR⁶, -SO₂NR⁶R⁷, S(O)_0-2R⁹, -O(CH₂)_1-10-COOR⁶, -O(CH₂)_1-10CONR⁶R⁷, -(Niederalkylen)COOR⁶ und -CH=CH-COOR⁶; R⁶, R⁷ und R⁸ unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Niederalkyl, Aryl und Aryl-substituiertem Niederalkyl, und R⁹ Niederalkyl, Aryl oder Aryl-substituiertes Niederalkyl ist, worin Alkyl oder Niederalkyl 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen und Aryl Phenyl, Naphthyl, Indenyl, Tetrahydronaphthyl oder Indanyl bedeutet.
Verwendung gemäß Anspruch 1, worin der Sterol- oder 5α-Stanolabsorptionsinhibitor durch nachstehende Formel (II) dargestellt ist:
Verwendung gemäß Anspruch 1, worin mindestens ein Cholesterinbiosyntheseinhibitor co-verabreicht wird.
Verwendung gemäß Anspruch 3, worin der mindestens eine Cholesterinbiosyntheseinhibitor mindestens einen HMG-CoA-Reduktaseinhibitor umfasst.
Verwendung gemäß Anspruch 4, worin der HMG-CoA-Reduktaseinhibitor ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Pravastatin, Lovastatin, Simvastatin, Fluvastatin, Rivastatin, Rosuvastatin, Atorvastatin, Cerivastatin und Kombinationen davon.
Verwendung gemäß Anspruch 1, worin Probucol oder Derivate davon co-verabreicht werden.
Verwendung gemäß Anspruch 1, worin mindestens ein Niederdichtelipoproteinrezeptoraktivator co-verabreicht wird.
Verwendung gemäß Anspruch 1, worin mindestens eine Omega-3-Fettsäure co-verabreicht wird.
Verwendung gemäß Anspruch 1, worin Nikotinsäure oder ein Derivat davon co-verabreicht wird.
Verwendung gemäß Anspruch 1, worin mindestens ein AcylCoA:Cholesterin-O-Acyltransferaseinhibitor co-verabreicht wird.
Verwendung gemäß Anspruch 1, worin mindestens eine natürliche wasserlösliche Faser co-verabreicht wird.
Verwendung gemäß Anspruch 1, worin mindestens eines von Pflanzensterolen, Pflanzenstanolen oder Fettsäureestern von Pflanzenstanolen co-verabreicht wird.
Verwendung gemäß Anspruch 1, worin mindestens ein Antioxidanz oder Vitamin co-verabreicht wird.