DE60216747T2

DE60216747T2 - Guanidinoverbindungen als melanocortin-4-rezeptor (mc4-r) agonisten

Info

Publication number: DE60216747T2
Application number: DE60216747T
Authority: DE
Inventors: Daniel Santa Clara CHU; S. Rustum San Francisco BOYCE; David Oakland DUHL; Bryan Concord CHANG
Original assignee: Novartis Vaccines and Diagnostics Inc
Current assignee: Novartis Vaccines and Diagnostics Inc
Priority date: 2001-04-09
Filing date: 2002-04-08
Publication date: 2007-10-04
Anticipated expiration: 2022-04-09
Also published as: US20040248895A1; US20040024211A1; EP1385823A4; ES2278016T3; EP1385823B1; US6960582B2; WO2002081443A1; US7456183B2; US6716840B2; DK1385823T3; EP1767525A1; JP2004535378A; DE60216747D1; CY1107442T1; PT1385823E; EP1385823A1; US20050038027A1; ATE348097T1; JP4172541B2; US20020193595A1

Description

Gebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft Melanocortin-4-Rezeptor (MC4-R)-Agonisten und Verfahren zu ihrer Herstellung. Die Erfindung betrifft auch Verfahren zur Behandlung von Melanocortin-4-Rezeptor-vermittelten Krankheiten, wie Fettsucht oder Diabetes, durch Aktivierung des Melanocortin-4-Rezeptors mit hier bereitgestellten Verbindungen.
Hintergrund der Erfindung
Melanocortine sind Peptidprodukte, die aus der posttranslationalen Prozessierung von Pro-Opiomelanocortin hervorgehen und von denen bekannt ist, dass sie ein breites Spektrum an physiologischen Aktivitäten aufweisen. Die natürlichen Melanocortine umfassen die verschiedenen Typen des Melanocyten-stimulierenden Hormons (α-MSH, β-MSH, γ-MSH) und ACTH. Von diesen werden α-MSH und ACTH als die hauptsächlichen endogenen Melanocortine betrachtet.
Die Melanocortine vermitteln ihre Wirkungen über Melanocortin-Rezeptoren (MC-R), eine Unterfamilie von G-Protein-gekoppelten Rezeptoren. Es existieren mindestens fünf verschiedene Rezeptor-Untertypen (MC1-R bis MC5-R). MC1-R vermittelt die Pigmentierung von Haar und Haut. MC2-R vermittelt die Wirkungen von ACTH auf die Steroidgenese in der Nebenniere. MC3-R und MC4-R werden überwiegend im Gehirn exprimiert. Bei MC5-R wird von einer Rolle im exokrinen Drüsensystem ausgegangen.
Der Melanocortin-4-Rezeptor (MC4-R) ist ein Sieben-Transmembranrezeptor. MC4-R kann an der Modulierung des visuellen und sensorischen Informationsflusses beteiligt sein, Aspekte der somatomotorischen Kontrolle koordinieren und/oder an der Modulierung des autonomen Ausflusses zum Herzen beteiligt sein. Science 1992 257:1248-125. Bezeichnenderweise hat die Inaktivierung dieses Rezeptors durch Gentargeting zu Mäusen geführt, die eine mit Hyperphagie, Hyperinsulinämie und Hyperglykämie einhergehende ausgeprägte Fettleibigkeit entwickeln. Cell 10. Januar 1997; 88(1):131-41. MC4-R wurde auch mit anderen Krankheitszuständen, einschließlich von Erektionsstörungen, kardiovaskulären Störungen, neuronalen Verletzungen oder Störungen, Entzündung, Fieber, kognitiven Störungen und sexuellen Verhaltensstörungen, in Verbindung gebracht. Hadley M. E. und Haskell-Luevano C., The prooplomelanocortin system. Ann NY Acad. Sci., 20. Oktober 1999; 885:1.
Außerdem zeigen Beobachtungen im Zusammenhang mit endogenen MCx-R-Antagonisten, dass MC4-R an der endogenen Energieregulierung beteiligt ist. Beispielsweise wird normalerweise ein Agouti-Protein in der Haut exprimiert und ist ein Antagonist des kutanen MC-Rezeptors, der an der Pigmentierung beteiligt ist, MC1-R. M. M. Ollmann et al., Science, 278:135-138 (1997). Allerdings führt die Agouti-Protein-Überexpression in Mäusen auf Grund des MC1-R-Antagonismus zu einer gelben Fellfarbe und auf Grund des MC4-R-Antagonismus zu einer erhöhten Nahrungsaufnahme und zu einem erhöhten Körpergewicht. L. L. Kiefer et al., Biochemistry, 36:2084-2090 (1997); D. S. Lu et al., Nature, 371:799-802 (1994). Agouti-related Protein (AGRP), ein Homolog des Agouti-Proteins, antagonisiert MC4-R, nicht aber MC1-R. T. M. Fong et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 237:629-631 (1997). Die Verabreichung von AGRP an Mäuse erhöht die Nahrungsaufnahme und verursacht Fettsucht, verändert allerdings nicht die Pigmentierung. M. Rossi et al., Endocrinology, 139:4428-4431 (1998). Zusammen sind diese Forschungen ein Hinweis darauf, dass MC4-R an der Energieregulierung beteiligt ist, und sie identifiziert darum diesen Rezeptor als Ziel eines plausiblen Drug-Designs zur Behandlung der Fettsucht.
In Verbindung mit MC4-R und seiner noch ungeklärten Rolle bei der Ätiologie von Fettsucht und Nahrungsaufnahme wurde im Stand der Technik über Verbindungen oder Zusammensetzungen berichtet, die als Agonisten oder Antagonisten von MC4-R wirken. Als Beispiele beschreibt die US-Patentschrift Nr. 6,060,589 Polypeptide, die zur Modulierung der signalgebenden Aktivität von Melanocortin-Rezeptoren in der Lage sind. Auch die US-Patentschriften Nr. 6,054,556 und Nr. 5,731,408 beschreiben Familien von Agonisten und Antagonisten für MC4-R-Rezeptoren, die Lactamheptapeptide mit cyclischer Struktur sind.
Es besteht Bedarf an wirksamen und spezifischen MC4-R-Agomsten, die niedermolekulare nicht-peptidische kleine Moleküle sind. Erwünscht sind insbesondere auch Verfahren zur Behandlung einer Melanocortin-4-Rezeptor-vermittelten Krankheit, wie Fettsucht, mit solchen nicht-peptidischen Arzneimitteln.
Zusammenfassung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung stellt wirksame und spezifische MC4-R-Agonisten bereit, die niedermolekulare nicht-peptidische kleine Moleküle sind. Somit wird nach einer Ausführungsform der Erfindung eine Verbindung der Formel I
bereitgestellt, wobei
X und Y unabhängig ausgewählt sind aus N, NR⁹, C=O, (CR⁶R⁷)_n und C(=O)-(CR⁶R⁷)_n;
n 1, 2 oder 3 ist;
W ausgewählt ist aus
L ausgewählt ist aus C(O), OC(O) und einer kovalenten Bindung;
Z¹, Z² und Z³ unabhängig ausgewählt sind aus CR⁸ und N;
R¹ ausgewählt ist aus substituierten und unsubstituierten Arylalkyl-, Heteroarylalkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Heterocyclyl-, Cycloalkyl-, Heterocyclylalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- und Alkylresten;
R² für H steht;
R³ ausgewählt ist aus substituierten und unsubstituierten Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Heteroaryl-, Heterocyclyl-, Heterocyclylalkyl-, Arylalkyl-, Heteroarylalkyl- und Cycloalkylalkylresten, oder R² und R³ sich verbinden können, unter Bildung eines Ringes, der mindestens zwei N-Atome enthält;
R⁴ ausgewählt ist aus H und substituierten und unsubstituierten Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Heterocyclyl-, Arylalkyl-, Heteroarylalkyl- und Cycloalkylalkylresten;
R⁵ ausgewählt ist aus H und substituierten und unsubstituierten Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Heterocyclyl-, Arylalkyl-, Heteroarylalkyl- und Cycloalkylalkylresten, oder R⁴ und R⁵ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen substituierten oder unsubstituierten Heterocyclyl- oder Heteroarylrest bilden;
R⁶ und R⁷ gleich oder verschieden sein können und jeweils unabhängig ausgewählt sind aus H, Cl, I, F, Br, OH, NH₂, CN, NO₂ und substituierten und unsubstituierten Alkoxy-, Amino-, Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Cycloalkyl-, Heterocyclylamino-, Heteroarylamino-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkylaminocarbonyl-, Cycloalkylaminocarbonyl-, Arylaminocarbonyl-, Heterocyclylaminocarbonyl- und Heteroarylaminocarbonylresten;
R⁸ unabhängig ausgewählt ist aus H, Cl, I, F, Br, OH, NH₂, CN, NO₂ und substituierten und unsubstituierten Alkoxy-, Amino-, Alkyl-, Alkenyl-, Alkenyl-, Alkylamino-, Diallcylamino-, Cycloalkyl-, Heterocyclylamino-, Heteroarylamino-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkylaminocarbonyl-, Cycloalkylaminocarbonyl-, Arylaminocarbonyl-, Heterocyclylaminocarbonyl- und Heteroarylaminocarbonylresten; und
R⁹ ausgewählt ist aus H und substituierten und unsubstituierten Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Heterocyclyl-, Arylalkyl-, Heteroarylalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Alkylcarbonyl- und Arylcarbonylresten.
Verbindungen, die erfindungsgemäß bereitgestellt werden, umfassen ferner pharmazeutisch verträgliche Salze davon, Stereoisomere davon, Tautomere davon, Hydrate davon, Hydride davon oder Solvate davon.
Bei einer Ausführungsform ist X CH₂, und Y ist C=O.
Bei einer anderen Ausführungsform ist X C=O und Y ist CH₂.
Bei einer anderen Ausführungsform ist X C=O und Y ist C=O.
Bei anderen Ausführungsformen ist L eine kovalente Bindung, und X und Y besitzen die Werte nach einer der vorherigen Ausführungsformen.
Bei einer anderen Ausführungsform sind Z¹, Z² und Z³ alle CH, und X, Y und L besitzen die Werte nach einer der vorherigen Ausführungsformen.
Bei einer anderen Ausführungsform ist mindestens eines von Z¹, Z², oder Z³ N und X, Y und L besitzen die Werte nach einer der vorherigen Ausführungsformen.
Bei einer anderen Ausführungsform besitzen X, Y, L, Z¹, Z² und Z³ einen der Werte der vorherigen Ausführungsformen, und R¹ ist aus substituierten und unsubstituierten Arylalkyl-, Alkenyl-, Heteroarylalkyl-, und Heterocyclylalkylresten ausgewählt.
Bei einer anderen Ausführungsform besitzen X, Y, L, Z¹, Z² und Z³ einen der Werte der vorherigen Ausführungsformen, und R¹ ist 2,4-disubstituiertes Phenethyl.
Bei einer anderen Ausführungsform besitzen X, Y, L, Z¹, Z² und Z³ einen der Werte der vorherigen Ausführungsformen, und R¹ ist aus 2,4-Dihalogenphenethyl und 2,4-Dialkylphenethyl ausgewählt.
Bei einer anderen Ausführungsform besitzen X, Y, L, Z¹, Z² und Z³ einen der Werte der vorherigen Ausführungsformen, und R¹ ist aus Phenethyl, 2,4-Dichlorphenethyl, 4-Methoxyphenethyl, 4-Bromphenethyl, 4-Methylphenethyl, 4-Chlorphenethyl, 4-Chlorbenzyl, 4-Ethylphenethyl, Cyclohexenylethyl, 2-Methoxyphenethyl, 2-Chlorphenethyl, 2-Fluorphenethyl, 3-Methoxyphenethyl, 3-Fluorphenethyl, Thienylethyl, Indolylethyl, 4-Hydroxyphenethyl, und 3,4-Dimethoxyphenethyl ausgewählt.
Bei einer anderen Ausführungsform besitzen X, Y, L, Z¹, Z² und Z³ und R¹ einen der Werte der vorherigen Ausführungsformen, und R² steht für H.
Bei einer anderen Ausführungsform besitzen X, Y, L, Z¹, Z², Z³, R¹ und R² einen der Werte der vorherigen Ausführungsformen, und R³ ist aus substituierten und unsubstituierten Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Heteroaryl-, Heterocyclyl-, Heterocyclylalkyl-, Arylalkyl-, Heteroarylalkyl-, und Cycloalkylalkylresten ausgewählt.
Bei einer anderen Ausführungsform besitzen X, Y, L, Z¹, Z², Z³, R¹ und R² einen der Werte der vorherigen Ausführungsformen, und R³ ist ausgewählt aus substituierten und unsubstituierten Cycloalkyl-, Alkenyl-, Alkyl- und Arylresten.
Bei einer anderen Ausführungsform besitzen X, Y, L, Z¹, Z², Z³, R¹ und R² einen der Werte der vorherigen Ausführungsformen, und R³ ist ausgewählt aus substituierten und unsubstituierten Cyclohexyl-, 2-Alkylcyclohexyl-, 2,2-Dialkylcyclohexyl-, 2,3-Dialkylcyclohexyl-, 2,4-Dialkylcyclohexyl-, 2,5-Dialkylcyclohexyl-, 2,6-Dialkylcyclohexyl-, 3,4-Dialkylcyclohexyl-, 3-Alkylcyclohexyl-, 4-Alkylcyclohexyl-, 3,3,5-Trialkylcyclohexyl-, Cyclohexylmethyl-, 2-Aminocyclohexyl-, 3-Aminocyclohexyl-, 4-Aminocyclohexyl-, 2,3-Diaminocyclohexyl-, 2,4-Diaminocyclohexyl-, 3,4-Diaminocyclohexyl-, 2,5-Diaminocyclohexyl-, 2,6-Diaminocyclohexyl-, 2,2-Diaminocyclohexyl-, 2-Alkoxycyclohexyl-, 3-Alkoxycyclohexyl-, 4-Alkoxycyclohexyl-, 2,3-Dialkoxycyclohexyl-, 2,4-Dialkoxycyclohexyl-, 3,4-Dialkoxycyclohexyl-, 2,5-Dialkoxycyclohexyl-, 2,6-Dialkoxycyclohexyl-, 2,2-Dialkoxycyclohexyl-, 2-Alkylthiocyclohexyl-, 3-Alkylthiocyclohexyl-, 4-Alkylthiocyclohexyl-, 2,3-Dialkylthiocyclohexyl-, 2,4-Dialkylthiocyclohexyl-, 3,4-Dialkylthiocyclohexyl-, 2,5-Dialkylthiocyclohexyl-, 2,6-Dialkylthiocyclohexyl-, 2,2-Dialkylthiocyclohexyl-, Cyclopentyl-, Cycloheptyl-, Cyclohexenyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Cyclooctyl-, 2-Arylcyclohexyl-, 2-Phenylcyclohexyl-, 2-Arylalkylcyclohexyl-, 2-Benzylcyclohexyl-, 4-Phenylcyclohexyl-, Adamantyl-, Isocamphenyl-, Carenyl-, 7,7-Dialkylnorbornyl-, Bornyl-, Norbornyl- und Decalinylresten.
Bei einer anderen Ausführungsform besitzen X, Y, L, Z¹, Z², Z³, R¹ und R² einen der Werte der vorherigen Ausführungsformen, und R³ ist ausgewählt aus substituiertem und unsubstituiertem Cyclohexyl, 2-Methylcyclohexyl, 2,2-Dimethylcyclohexyl, 2,3-Dimethylcyclohexyl, 2,4-Dimethylcyclohexyl, 2,5-Dimethylcyclohexyl, 2,6-Dimethylcyclohexyl, 3,4-Dimethylcyclohexyl, 3-Methylcyclohexyl, 4-Methylcyclohexyl, Cyclohex-3-enyl, 3,3,5- Trimethylcyclohexyl, 4-t-Butylcyclohexyl, 2-Methylcycloheptyl, Cyclohexylmethyl, Isopinocampheyl, 7,7-Dimethylnorbornyl, 4-Isopropylcyclohexyl, 2,6,6-Trimethylbicyclo[3.1.1]heptyl und 3-Methylcycloheptyl.
Bei einer anderen Ausführungsform besitzen X, Y, L, Z¹, Z², Z³, R¹, R² und R³ einen der Werte der vorherigen Ausführungsformen, und R⁵ ist ausgewählt aus substituierten und unsubstituierten Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Heterocyclyl-, Arylalkyl-, Heteroarylalkyl- und Cycloalkylalkylresten.
Bei einer anderen Ausführungsform besitzen X, Y, L, Z¹, Z², Z³, R¹, R² und R³ einen der Werte der vorherigen Ausführungsformen, R⁴ steht für H und R⁵ ist aus substituierten und unsubstituierten Alkyl-, Arylalkyl-, und Heteroarylalkylresten ausgewählt.
Bei einer anderen Ausführungsform besitzen X, Y, L, Z¹, Z², Z³, R¹, R² und R³ einen der Werte der vorherigen Ausführungsformen, R⁴ steht für H und R⁵ ist aus substituierten und unsubstituierten Dialkylaminoethyl-, 4-Ethylbenzyl-, 3-Chlorbenzyl-, 2,4-Dichlorbenzyl-, 3-Methylbenzyl-, Benzyl-, 4-Fluorbenzyl-, 3-Methoxybenzyl-, 2-Chlorbenzyl- und Thiophenresten ausgewählt.
Bei einer anderen Ausführungsform besitzen X, Y, L, Z¹, Z², Z³, R¹, R² und R³ einen der Werte der vorherigen Ausführungsformen, und R⁴ und R⁵ können gleich oder verschieden sein und sind jeweils unabhängig aus substituierten und unsubstituierten Alkyl-, Arylalkyl-, und Heteroarylalkylresten ausgewählt.
Bei einer anderen Ausführungsform besitzen X, Y, L, Z¹, Z², Z³, R¹, R² und R³ einen der Werte der vorherigen Ausführungsformen, und R⁴ und R⁵ können gleich oder verschieden sein und sind jeweils unabhängig aus substituierten und unsubstituierten Dialkylaminoethyl-, 4-Ethylbenzyl-, 3-Chlorbenzyl-, 2,4-Dichlorbenzyl-, 3-Methylbenzyl-, Benzyl-, 4-Fluorbenzyl-, 3-Methoxybenzyl-, 2-Chlorbenzyl- und Thiophenresten ausgewählt.
Bei einer anderen Ausführungsform besitzen X, Y, L, Z¹, Z², Z³, R¹, R² und R³ einen der Werte der vorherigen Ausführungsformen, und R⁴ und R⁵ bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen substituierten oder unsubstituierten Piperazin-, Morpholin-, Pyrrolidin-, Piperidin-, Homopiperazin- oder Azepinrest.
Bei einer anderen Ausführungsform besitzen X, Y, L, Z¹, Z², Z³, R¹, R² und R³ einen der Werte der vorherigen Ausführungsformen, und R⁴ und R⁵ bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Piperazinrest, der gegebenenfalls mit einem oder zwei Alkylresten, beispielsweise einer oder zwei Methylgruppen, substituiert ist.
Bereitgestellt wird nach einer weiteren Ausführungsform der Erfindung auch eine Verbindung der Formel II:
wobei
A ausgewählt ist aus C oder CH;
X und Y unabhängig ausgewählt sind aus N, C=O, (CR⁶R⁷)_n, O, NR⁹, S und C(=O)-(CR⁶R⁷)_n;
n 1, 2 oder 3 ist;
W ausgewählt ist aus
Z¹, Z² und Z³ unabhängig ausgewählt sind aus CR⁸ und N;
L ausgewählt ist aus NH, O, C(O), NHC(O), OC(O) und einer kovalenten Bindung;
R¹ ausgewählt ist aus substituierten und unsubstituierten Arylalkyl-, Heteroarylalkyl-, Aryl-, Heterocyclyl-, Cycloalkyl-, Heterocyclylalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- und Alkylresten;
R² für H steht;
R³ ausgewählt ist aus substituierten und unsubstituierten Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Heteroaryl-, Heterocyclyl-, Heterocyclylalkyl-, Arylalkyl-, Heteroarylalkyl- und Cycloalkylalkylresten, oder R² und R³ sich verbinden können, unter Bildung eines Ringes, der mindestens zwei N-Atome enthält;
R⁴ ausgewählt ist aus H und substituierten und unsubstituierten Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Heterocyclyl-, Arylalkyl-, Heteroarylalkyl- und Cycloalkylalkylresten;
R⁵ ausgewählt ist aus substituierten und unsubstituierten Alkyl-, Alkenyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Heterocyclyl-, Arylalkyl-, Heteroarylalkyl- und Cycloalkylalkylresten, oder R⁴ und R⁵ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen substituierten oder unsubstituierten Heterocyclyl- oder Heteroarylrest bilden;
R⁶ und R⁷ gleich oder verschieden sein können und jeweils unabhängig ausgewählt sind aus H, Cl, I, F, Br, OH, NH₂, CN, NO₂ und substituierten und unsubstituierten Alkoxy-, Amino-, Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Cycloalkyl-, Heterocyclylamino-, Heteroarylamino-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkylaminocarbonyl-, Cycloalkylaminocarbonyl-, Arylaminocarbonyl-, Heterocyclylaminocarbonyl- und Heteroarylaminocarbonylresten;
R⁸ unabhängig ausgewählt ist aus H, Cl, I, F, Br, OH, NH₂, CN, NO₂ und substituierten und unsubstituierten Alkoxy-, Amino-, Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Cycloalkyl-, Heterocyclylamino-, Heteroarylamino-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkylaminocarbonyl-, Cycloalkylaminocarbonyl-, Arylaminocarbonyl-, Heterocyclylaminocarbonyl- und Heteroarylaminocarbonylresten; und
R⁹ ausgewählt ist aus H und substituierten und unsubstituierten Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Heterocyclyl-, Arylalkyl-, Heteroarylalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Alkylcarbonyl- und Arylcarbonylresten.
Ferner umfassen Verbindungen, die erfindungsgemäß bereitgestellt werden, pharmazeutisch verträgliche Salze davon, Stereoisomere davon, Tautomere davon, Hydrate davon, Hydride davon oder Solvate davon.
Bei einer Ausführungsform ist X N, Y ist NH, A ist C, und die Bindung zwischen X und A ist eine Doppelbindung.
Bei einer anderen Ausführungsform ist X NH, Y ist N, A ist C, und die Bindung zwischen Y und A ist eine Doppelbindung.
Bei einer anderen Ausführungsform ist A C, und die Bindung zwischen entweder A und X oder zwischen A und Y ist eine Doppelbindung.
Bei einer anderen Ausführungsform besitzen X, Y und A einen der Werte der vorherigen Ausführungsformen, und L ist eine kovalente Bindung.
Bei einer anderen Ausführungsform besitzen X, Y, A und L einen der Werte der vorherigen Ausführungsformen, und Z¹, Z² und Z³ sind alle CH.
Bei einer anderen Ausführungsform besitzen X, Y, A und L einen der Werte der vorherigen Ausführungsformen, und mindestens eines von Z¹, Z² oder Z³ ist N.
Bei einer anderen Ausführungsform besitzen X, Y, A, L, Z¹, Z² und Z³ einen der Werte der vorherigen Ausführungsformen, und R¹ ist ausgewählt aus substituierten und unsubstituierten Arylalkyl-, Alkenyl-, Heteroarylalkyl- und Heterocyclylalkylresten.
Bei einer anderen Ausführungsform besitzen X, Y, A, L, Z¹, Z² und Z³ einen der Werte der vorherigen Ausführungsformen, und R¹ ist 2,4-disubstituiertes Phenethyl.
Bei einer anderen Ausführungsform besitzen X, Y, A, L, Z¹, Z² und Z³ einen der Werte der vorherigen Ausführungsformen, und R¹ ist ausgewählt aus 2,4-Dihalogenphenethyl und 2,4-Dialkylphenethyl.
Bei einer anderen Ausführungsform besitzen X, Y, A, L, Z¹, Z² und Z³ einen der Werte der vorherigen Ausführungsformen, und R¹ ist ausgewählt aus Phenethyl, 2,4-Dichlorphenethyl, 4- Methoxyphenethyl, 4-Bromphenethyl, 4-Methylphenethyl, 4-Chlorphenethyl, 4-Chlorbenzyl, 4-Ethylphenethyl, Cyclohexenylethyl, 2-Methoxyphenethyl, 2-Chlorphenethyl, 2-Fluorphenethyl, 3-Methoxyphenethyl, 3-Fluorphenethyl, Thienylethyl, Indolylethyl, 4-Hydroxyphenethyl und 3,4-Dimethoxyphenethyl.
Bei einer anderen Ausführungsform besitzen X, Y, A, L, Z¹, Z², Z³ und R¹ einen der Werte der vorherigen Ausführungsformen, und R² steht für H.
Bei einer anderen Ausführungsform besitzen X, Y, A, L, Z¹, Z², Z³, R¹ und R² einen der Werte der vorherigen Ausführungsformen, und R³ ist ausgewählt aus substituierten und unsubstituierten Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Heteroaryl-, Heterocyclyl-, Heterocyclylalkyl-, Arylalkyl-, Heteroarylalkyl-, und Cycloalkylalkylresten.
Bei einer anderen Ausführungsform besitzen X, Y, A, L, Z¹, Z², Z³, R¹ und R² einen der Werte der vorherigen Ausführungsformen, und R³ ist ausgewählt aus substituierten und unsubstituierten Cycloalkyl-, Alkenyl-, Alkyl-, und Arylresten.
Bei einer anderen Ausführungsform besitzen X, Y, A, L, Z¹, Z², Z³, R¹ und R² einen der Werte der vorherigen Ausführungsformen, und R³ ist ausgewählt aus substituierten und unsubstituierten Cyclohexyl-, 2-Alkylcyclohexyl-, 2,2-Dialkylcyclohexyl-, 2,3-Dialkylcyclohexyl-, 2,4-Dialkylcyclohexyl-, 2,5-Dialkylcyclohexyl-, 2,6-Dialkylcyclohexyl-, 3,4-Dialkylcyclohexyl-, 3-Alkylcyclohexyl-, 4-Alkylcyclohexyl-, 3,3,5-Trialkylcyclohexyl-, Cyclohexylmethyl-, 2-Aminocyclohexyl-, 3-Aminocyclohexyl-, 4-Aminocyclohexyl-, 2,3-Diaminocyclohexyl-, 2,4-Diaminocyclohexyl-, 3,4-Diaminocyclohexyl-, 2,5-Diaminocyclohexyl-, 2,6-Diaminocyclohexyl-, 2,2-Diaminocyclohexyl-, 2-Alkoxycyclohexyl-, 3-Alkoxycyclohexyl-, 4-Alkoxycyclohexyl-, 2,3-Dialkoxycyclohexyl-, 2,4-Dialkoxycyclohexyl-, 3,4-Dialkoxycyclohexyl-, 2,5-Dialkoxycyclohexyl-, 2,6-Dialkoxycyclohexyl-, 2,2-Dialkoxycyclohexyl-, 2-Alkylthiocyclohexyl-, 3-Alkylthiocyclohexyl-, 4-Alkylthiocyclohexyl-, 2,3-Dialkylthiocyclohexyl-, 2,4-Dialkylthiocyclohexyl-, 3,4-Dialkylthiocyclohexyl-, 2,5-Dialkylthiocyclohexyl-, 2,6-Dialkylthiocyclohexyl-, 2,2-Dialkylthiocyclohexyl-, Cyclopentyl-, Cycloheptyl-, Cyclohexenyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Cyclooctyl-, 2-Arylcyclohexyl-, 2-Phenylcyclohexyl-, 2-Arylalkylcyclohexyl-, 2-Benzylcyclohexyl-, 4-Phenylcyclohexyl-, Adamantyl-, Isocamphenyl-, Carenyl-, 7,7-Dialkylnorbornyl-, Bornyl-, Norbornyl- und Decalinylresten.
Bei einer anderen Ausführungsform besitzen X, Y, A, L, Z¹, Z², Z³, R¹ und R² einen der Werte der vorherigen Ausführungsformen, und R³ ist ausgewählt aus substituiertem und unsubstituiertem Cyclohexyl, 2-Methylcyclohexyl, 2,2-Dimethylcyclohexyl, 2,3-Dimethylcyclohexyl, 2,4-Dimethylcyclohexyl, 2,5-Dimethylcyclohexyl, 2,6-Dimethylcyclohexyl, 3,4-Dimethylcyclohexyl, 3-Methylcyclohexyl, 4-Methylcyclohexyl, Cyclohex-3-enyl, 3,3,5-Trimethylcyclohexyl, 4-t-Butylcyclohexyl, 2-Methylcycloheptyl, Cyclohexylmethyl, Isopinocampheyl, 7,7-Dimethylnorbornyl, 4-Isopropylcyclohexyl, 2,6,6-Trimethylbicyclo[3.1.1]heptyl und 3-Methylcycloheptyl.
Bei einer anderen Ausführungsform besitzen X, Y, A, L, Z¹, Z², Z³, R¹, R² und R³ einen der Werte der vorherigen Ausführungsformen, und R⁵ ist ausgewählt aus substituierten und unsubstituierten Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Heterocyclyl-, Arylalkyl-, Heteroarylalkyl- und Cycloalkylalkylresten.
Bei einer anderen Ausführungsform besitzen X, Y, A, L, Z¹, Z², Z³, R¹, R² und R³ einen der Werte der vorherigen Ausführungsformen, R⁴ steht für H, und R⁵ ist ausgewählt aus substituierten und unsubstituierten Alkyl-, Arylalkyl- und Heteroarylalkylresten.
Bei einer anderen Ausführungsform besitzen X, Y, A, L, Z¹, Z², Z³, R¹, R² und R³ einen der Werte der vorherigen Ausführungsformen, R⁴ steht für H, und R⁵ ist ausgewählt aus substituierten und unsubstituierten Dialkylaminoethyl-, 4-Ethylbenzyl-, 3-Chlorbenzyl-, 2,4-Dichlorbenzyl-, 3-Methylbenzyl-, Benzyl-, 4-Fluorbenzyl-, 3-Methoxybenzyl-, 2-Chlorbenzyl- und Thiophenresten.
Bei einer anderen Ausführungsform besitzen X, Y, A, L, Z¹, Z², Z³, R¹, R² und R³ einen der Werte der vorherigen Ausführungsformen, und R⁴ und R⁵ können gleich oder verschieden sein und sind jeweils unabhängig ausgewählt aus substituierten und unsubstituierten Alkyl-, Arylalkyl-, und Heteroarylalkylresten.
Bei einer anderen Ausführungsform besitzen X, Y, A, L, Z¹, Z², Z³, R¹, R² und R³ einen der Werte der vorherigen Ausführungsformen, und R⁴ und R⁵ können gleich oder verschieden sein und sind jeweils unabhängig ausgewählt aus substituierten und unsubstituierten Dialkylaminoethyl-, 4-Ethylbenzyl-, 3-Chlorbenzyl-, 2,4-Dichlorbenzyl-, 3-Methylbenzyl-, Benzyl-, 4-Fluorbenzyl-, 3-Methoxybenzyl-, 2-Chlorbenzyl- und Thiophenresten.
Bei einer anderen Ausführungsform besitzen X, Y, A, L, Z¹, Z², Z³, R¹, R² und R³ einen der Werte der vorherigen Ausführungsformen, und R⁴ und R⁵ bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen substituierten oder unsubstituierten Piperazin-, Morpholin-, Pyrrolidin-, Piperidin-, Homopiperazin- oder Azepinrest.
Bei einer anderen Ausführungsform besitzen X, Y, A, L, Z¹, Z², Z³, R¹, R² und R³ einen der Werte der vorherigen Ausführungsformen, und R⁴ und R⁵ bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Piperazinrest, der gegebenenfalls mit einem oder zwei Alkylresten, beispielsweise mit einer oder zwei Methylgruppen, substituiert ist.
Bereitgestellt wird nach einer weiteren Ausführungsform der Erfindung auch eine Verbindung der Formel III:
wobei:
X und Y unabhängig ausgewählt sind aus N, C=O, NR⁹, O, S, (CR⁶R⁷)_n und C(=O)-(CR⁶R⁷)_n;
n 1, 2 oder 3 ist;
D ausgewählt ist aus N, CH und C;
wenn X für N steht, Y nicht für N steht, aber NH sein kann;
wenn Y für N steht, X nicht für N steht, aber NH sein kann;
wenn X für CH₂ steht, Y nicht für CH₂ steht;
wenn X für NH steht, Y nicht für NH steht;
L ausgewählt ist aus NH, O, C(O), NHC(O), OC(O) und einer kovalenten Bindung;
W ausgewählt ist aus
Z¹, Z² und Z³ unabhängig ausgewählt sind aus CR⁸ und N;
R¹ ausgewählt ist aus substituierten und unsubstituierten Arylalkyl-, Heteroarylalkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Heterocyclyl-, Cycloalkyl-, Heterocyclylalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- und Alkylresten;
R² für H steht;
R³ ausgewählt ist aus substituierten und unsubstituierten Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Heteroaryl-, Heterocyclyl-, Heterocyclylalkyl-, Arylalkyl-, Heteroarylalkyl- und Cycloalkylalkylresten oder R² und R³ sich, unter Bildung eines Ringes, der mindestens zwei N-Atome enthält, verbinden können;
R⁴ ausgewählt ist aus H und substituierten und unsubstituierten Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Heterocyclyl-, Arylalkyl-, Heteroarylalkyl- und Cycloalkylalkylresten;
R⁵ ausgewählt ist aus H und substituierten und unsubstituierten Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Heterocyclyl-, Arylalkyl-, Heteroarylalkyl- und Cycloalkylalkylresten oder R⁴ und R⁵ zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen substituierten oder unsubstituierten Heterocyclyl- oder Heteroarylrest bilden;
R⁶ und R⁷ gleich oder verschieden sein können und jeweils unabhängig ausgewählt sind aus H, Cl, I, F, Br, OH, NH₂, CN, NO₂ und substituierten und unsubstituierten Alkoxy-, Amino-, Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Cycloalkyl-, Heterocyclylamino-, Heteroarylamino-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkylaminocarbonyl-, Cycloalkylaminocarbonyl-, Arylaminocarbonyl-, Heterocyclylaminocarbonyl- und Heteroarylaminocarbonylresten;
R⁸ unabhängig ausgewählt ist aus H, Cl, I, F, Br, OH, NH₂, CN, NO₂ und substituierten und unsubstituierten Alkoxy-, Amino-, Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Cycloalkyl-, Heterocyclylamino-, Heteroarylamino-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkylaminocarbonyl-, Cycloalkylaminocarbonyl-, Arylaminocarbonyl-, Heterocyclylaminocarbonyl- und Heteroarylaminocarbonylresten; und
R⁹ ausgewählt ist aus H und substituierten und unsubstituierten Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Heterocyclyl-, Arylalkyl-, Heteroarylalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Alkylcarbonyl- und Arylcarbonylresten.
Verbindungen, die erfindungsgemäß bereitgestellt werden, umfassen ferner pharmazeutisch verträgliche Salze davon, Stereoisomere davon, Tautomere davon, Hydrate davon, Hydride davon oder Solvate davon.
Bei einer Ausführungsform ist X CH₂, Y ist C=O, und D ist N.
Bei einer anderen Ausführungsform ist X C=O, Y ist CH₂, und D ist N.
Bei einer anderen Ausführungsform ist X C=O, Y ist C=O und D ist N.
Bei einer anderen Ausführungsform ist X N, Y ist NH, D ist C, und die Bindung zwischen X und D ist eine Doppelbindung.
Bei einer anderen Ausführungsform ist X NH, Y ist N, D ist C, und die Bindung zwischen Y und D ist eine Doppelbindung.
Bei einer anderen Ausführungsform besitzen X, Y und D einen der Werte der vorherigen Ausführungsformen, und L ist eine kovalente Bindung.
Bei einer anderen Ausführungsform besitzen X, Y, D und L einen der Werte der vorherigen Ausführungsformen, und Z¹, Z² und Z³ stehen alle für CH.
Bei einer anderen Ausführungsform besitzen X, Y, D und L einen der Werte der vorherigen Ausführungsformen, und mindestens eines von Z¹, Z² oder Z³ ist N.
Bei einer anderen Ausführungsform besitzen X, Y, D, L, Z¹, Z² und Z³ einen der Werte der vorherigen Ausführungsformen, und R¹ ist ausgewählt aus substituierten und unsubstituierten Arylalkyl-, Alkenyl-, Heteroarylalkyl- und Heterocyclylalkylresten.
Bei einer anderen Ausführungsform besitzen X, Y, D, L, Z¹, Z² und Z³ einen der Werte der vorherigen Ausführungsformen, und R¹ steht für 2,4-disubstituiertes Phenethyl.
Bei einer anderen Ausführungsform besitzen X, Y, D, L, Z¹, Z² und Z³ einen der Werte der vorherigen Ausführungsformen, und R¹ ist ausgewählt aus 2,4-Dihalogenphenethyl und 2,4-Dialkylphenethyl.
Bei einer anderen Ausführungsform besitzen X, Y, D, L, Z¹, Z² und Z³ einen der Werte der vorherigen Ausführungsformen, und R¹ ist ausgewählt aus Phenethyl, 2,4-Dichlorphenethyl, 4-Methoxyphenethyl, 4-Bromphenethyl, 4-Methylphenethyl, 4-Chlorphenethyl, 4-Chlorbenzyl, 4-Ethylphenethyl, Cyclohexenylethyl, 2-Methoxyphenethyl, 2-Chlorphenethyl, 2-Fluorphenethyl, 3-Methoxyphenethyl, 3-Fluorphenethyl, Thienylethyl, Indolylethyl, 4-Hydroxyphenethyl, und 3,4-Dimethoxyphenethyl.
Bei einer anderen Ausführungsform besitzen X, Y, D, L, Z¹, Z², Z³ und R¹ einen der Werte der vorherigen Ausführungsformen, und R² steht für H.
Bei einer anderen Ausführungsform besitzen X, Y, D, L, Z¹, Z², Z³, R¹ und R² einen der Werte der vorherigen Ausführungsformen, und R³ ist ausgewählt aus substituierten und unsubstituierten Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Heteroaryl-, Heterocyclyl-, Heterocyclylalkyl-, Arylalkyl-, Heteroarylalkyl- und Cycloalkylalkylresten.
Bei einer anderen Ausführungsform besitzen X, Y, D, L, Z¹, Z², Z³, R¹ und R² einen der Werte der vorherigen Ausführungsformen, und R³ ist ausgewählt aus substituierten und unsubstituierten Cycloalkyl-, Alkenyl-, Alkyl- und Arylresten.
Bei einer anderen Ausführungsform besitzen X, Y, D, L, Z¹, Z², Z³, R¹ und R² einen der Werte der vorherigen Ausführungsformen, und R³ ist ausgewählt aus substituierten und unsubstituierten Cyclohexyl-, 2-Alkylcyclohexyl-, 2,2-Dialkylcyclohexyl-, 2,3-Dialkylcyclohexyl-, 2,4-Dialkylcyclohexyl-, 2,5-Dialkylcyclohexyl-, 2,6-Dialkylcyclohexyl-, 3,4-Dialkylcyclohexyl-, 3-Alkylcyclohexyl-, 4-Alkylcyclohexyl-, 3,3,5-Trialkylcyclohexyl-, Cyclohexylmethyl-, 2-Aminocyclohexyl-, 3-Aminocyclohexyl-, 4-Aminocyclohexyl-, 2,3-Diaminocyclohexyl-, 2,4-Diaminocyclohexyl-, 3,4-Diaminocyclohexyl-, 2,5-Diaminocyclohexyl-, 2,6-Diaminocyclohexyl-, 2,2-Diaminocyclohexyl-, 2-Alkoxycyclohexyl-, 3-Alkoxycyclohexyl-, 4-Alkoxycyclohexyl-, 2,3-Dialkoxycyclohexyl-, 2,4-Dialkoxycyclohexyl-, 3,4-Dialkoxycyclohexyl-, 2,5-Dialkoxycyclohexyl-, 2,6-Dialkoxycyclohexyl-, 2,2-Dialkoxycyclohexyl-, 2-Alkylthiocyclohexyl-, 3-Alkylthiocyclohexyl-, 4-Alkylthiocyclohexyl-, 2,3-Dialkylthiocyclohexyl-, 2,4-Dialkylthiocyclohexyl-, 3,4-Dialkylthiocyclohexyl-, 2,5-Dialkylthiocyclohexyl-, 2,6-Dialkylthiocyclohexyl-, 2,2-Dialkylthiocyclohexyl-, Cyclopentyl-, Cycloheptyl-, Cyclohexenyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Cyclooctyl-, 2-Arylcyclohexyl-, 2-Phenylcyclohexyl-, 2-Arylalkylcyclohexyl-, 2-Benzylcyclohexyl-, 4-Phenylcyclohexyl-, Adamantyl-, Isocamphenyl-, Carenyl-, 7,7-Dialkylnorbornyl-, Bornyl-, Norbornyl- und Decalinylresten.
Bei einer anderen Ausführungsform besitzen X, Y, D, L, Z¹, Z², Z³, R¹ und R² einen der Werte der vorherigen Ausführungsformen, und R³ ist ausgewählt aus substituiertem und unsubstituiertem Cyclohexyl, 2-Methylcyclohexyl, 2,2-Dimethylcyclohexyl, 2,3-Dimethylcyclohexyl, 2,4-Dimethylcyclohexyl, 2,5-Dimethylcyclohexyl, 2,6-Dimethylcyclohexyl, 3,4-Dimethylcyclohexyl, 3-Methylcyclohexyl, 4-Methylcyclohexyl, Cyclohex-3-enyl, 3,3,5-Trimethylcyclohexyl, 4-t-Butylcyclohexyl, 2-Methylcycloheptyl, Cyclohexylmethyl, Isopinocampheyl, 7,7-Dimethylnorbornyl, 4-Isopropylcyclohexyl, 2,6,6-Trimethylbicyclo[3.1.1]heptyl und 3-Methylcycloheptyl.
Bei einer anderen Ausführungsform besitzen X, Y, D, L, Z¹, Z², Z³, R¹, R² und R³ einen der Werte der vorherigen Ausführungsformen, und R⁵ ist ausgewählt aus substituierten und unsubstituierten Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Heterocyclyl-, Arylalkyl-, Heteroarylalkyl- und Cycloalkylalkylresten.
Bei einer anderen Ausführungsform besitzen X, Y, D, L, Z¹, Z², Z³, R¹, R² und R³ einen der Werte der vorherigen Ausführungsformen, R⁴ steht für H, und R⁵ ist ausgewählt aus substituierten und unsubstituierten Alkyl-, Arylalkyl- und Heteroarylalkylresten.
Bei einer anderen Ausführungsform besitzen X, Y, D, L, Z¹, Z², Z³, R¹, R² und R³ einen der Werte der vorherigen Ausführungsformen, R⁴ steht für H, und R⁵ ist ausgewählt aus substituierten und unsubstituierten Dialkylaminoethyl-, 4-Ethylbenzyl-, 3-Chlorbenzyl-, 2,4-Dichlorbenzyl-, 3-Methylbenzyl-, Benzyl-, 4-Fluorbenzyl-, 3-Methoxybenzyl-, 2-Chlorbenzyl- und Thiophenresten.
Bei einer anderen Ausführungsform besitzen X, Y, D, L, Z¹, Z², Z³, R¹, R² und R³ einen der Werte der vorherigen Ausführungsformen, und R⁴ und R⁵ können gleich oder verschieden sein und sind jeweils unabhängig ausgewählt aus substituierten und unsubstituierten Alkyl-, Arylalkyl-, und Heteroarylalkylresten.
Bei einer anderen Ausführungsform besitzen X, Y, D, L, Z¹, Z², Z³, R¹, R² und R³ einen der Werte der vorherigen Ausführungsformen, und R⁴ und R⁵ können gleich oder verschieden sein und sind jeweils unabhängig ausgewählt aus substituierten und unsubstituierten Dialkylaminoethyl-, 4-Ethylbenzyl-, 3-Chlorbenzyl-, 2,4-Dichlorbenzyl-, 3-Methylbenzyl-, Benzyl-, 4-Fluorbenzyl-, 3-Methoxybenzyl-, 2-Chlorbenzyl- und Thiophenresten.
Bei einer anderen Ausführungsform besitzen X, Y, D, L, Z¹, Z², Z³, R¹, R² und R³ einen der Werte der vorherigen Ausführungsformen, und R⁴ und R⁵ bilden zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen substituierten oder unsubstituierten Piperazin-, Morpholin-, Pyrrolidin-, Piperidin-, Homopiperazin- oder Azepinrest.
Bei einer anderen Ausführungsform besitzen X, Y, D, L, Z¹, Z², Z³, R¹, R² und R³ einen der Werte der vorherigen Ausführungsformen, und R⁴ und R⁵ bilden zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen Piperazinrest, der gegebenenfalls mit einem oder zwei Alkylresten, beispielsweise mit einer oder mit zwei Methylgruppen, substituiert ist.
Bereitgestellt wird nach einer weiteren Ausführungsform der Erfindung auch eine Zusammensetzung, die eine erfindungsgemäße Verbindung und einen pharmazeutisch verträglichen Träger umfasst.
Bereitgestellt wird nach einer weiteren Ausführungsform der Erfindung auch ein Verfahren zur Aktivierung von MC4-R, das die Verabreichung an ein Individuum, das dessen bedarf, einer wirksamen Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung oder Zusammensetzung umfasst.
Bereitgestellt wird nach einer weiteren Ausführungsform der Erfindung auch ein Verfahren zur Behandlung einer MC4-R-vermittelten Krankheit, das die Verabreichung an ein Individuum, das dessen bedarf, einer erfindungsgemäßen Verbindung oder Zusammensetzung umfasst.
Bei einer Ausführungsform ist eine durch diese erfindungsgemäßen Verfahren zu behandelnde Krankheit Fettsucht oder Typ-I- oder Typ-II-Diabetes.
Bereitgestellt wird nach einer weiteren Ausführungsform der Erfindung auch ein Verfahren zur Senkung der Blut-Glucose-Spiegel, das die Verabreichung an ein Individuum, das dessen bedarf, einer erfindungsgemäßen Verbindung oder Zusammensetzung umfasst.
Bei verschiedenen alternativen Ausführungsformen wird die Zusammensetzung oral, rektal, durch subkutane Injektion, durch intravenöse Injektion, durch intramuskuläre Injektion oder durch intraperitoneale Injektion verabreicht.
Weitere Aufgaben, Merkmale und Vorteile der vorliegenden Erfindung werden aus der folgenden ausführlichen Beschreibung klar. Es sollte allerdings selbstverständlich sein, dass die ausführliche Beschreibung und die speziellen Beispiele, obgleich sie bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung angeben, nur zur Erläuterung angegeben sind, da verschiedene Änderungen und Modifikationen im Wesen und Umfang der Erfindung für die Fachleute aus dieser ausführlichen Beschreibung hervorgehen.
Ausführliche Beschreibung der bevorzugten Ausführungsform
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Klassen von kleinen Molekülen von Melanocortin-4-Rezeptor (MC4-R)-Agonisten. Diese Verbindungen können zu Zusammensetzungen formuliert werden und sind bei der Aktivierung von MC4-R oder bei der Behandlung von MC4-R-vermittelten Krankheiten, wie Fettsucht, geeignet.
Die folgenden Definitionen werden überall in der Beschreibung verwendet:
Alkylreste sind geradkettige Niederalkylreste mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl und Octyl. Alkylreste umfassen auch verzweigte Isomere von geradkettigen Alkylresten, einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf Isopropyl, sec-Butyl, t-Butyl, Isopentyl u.s.w. Substituierte Alkylreste können ein- oder mehrfach mit Amino, Thio, Alkoxy oder Halogen substituiert sein.
Cycloalkylreste sind cyclische Alkylreste, wie Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl- und Cyclooctylreste, jedoch nicht darauf beschränkt, und können 2 oder mehrere verbrückte Kohlenstoffatome einschließen, um polycyclische Ringe (z.B. Norbornyl oder Bicyclo[3.1.1]heptyl) zu bilden. Cycloalkylreste umfassen auch Ringe, die mit geradkettigen oder verzweigten Alkylresten, wie vorstehend definiert, substituiert sind (z. B. Bornyl oder 2,6,6-Trimethylbicyclo[3.1.1]heptyl). Substituierte Cycloalkylreste können einfach substituiert sein oder mehr als einmal substituiert sein, wie 2,2-, 2,3-, 2,4-, 2,5-, oder 2,6-disubstituierte Cyclohexylgruppen oder mono-, di- oder trisubstituierte Norbornyl- oder Cycloheptylgruppen, die mit Alkyl-, Alkoxy-, Amino-, Thio- oder Halogenresten substituiert sein können.
Alkenylreste sind geradkettige, verzweigte oder cyclische Niederalkylreste mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, die weiterhin mindestens eine Doppelbindung umfassen, wie beispielsweise unter anderem Vinyl-, Propenyl-, 2-Butenyl-, 3-Butenyl-, Isobutenyl-, Cyclohexenyl-, Cyclopentenyl-, Cyclohexadienyl-, Butadienyl-, Pentadienyl- und Hexadienylgruppen.
Alkinylreste sind geradkettige oder verzweigte Niederalkylreste mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, die weiterhin mindestens eine Dreifachbindung einschließen, wie beispielsweise Reste, einschließlich Ethinyl-, Propinyl- und Butinylreste, sind jedoch nicht darauf beschränkt.
Arylreste sind cyclische aromatische Kohlenwasserstoffe, die keine Heteroatome enthalten, ausgewählt aus Phenyl-, Azulen-, Heptalen-, Biphenylen-, Indacen-, Fluoren-, Phenanthren-, Triphenylen-, Pyren-, Naphthacen-, Chrysen-, Biphenyl-, Anthracenyl- und Naphthenylgruppen. Obwohl der Begriff "Arylreste" Reste einschließt, die kondensierte Ringe enthalten, wie kondensierte aromatisch-aliphatische Ringsysteme, sind keine Arylreste eingeschlossen, die andere Gruppen, wie Alkyl- oder Halogenreste, aufweisen, die an eines der Ringglieder gebunden sind. Stattdessen werden Gruppen, wie Tolyl, als substituierte Arylreste bezeichnet. Der Begriff "Arylreste" umfasst Reste, die an ein oder mehrere Kohlenstoffatom(e) und/oder Stickstoffatom(e) in den Verbindungen der Formen I und II gebunden sind. Substituierte Arylreste können einfach oder mehr als einmal substituiert sein, wie beispielsweise 2-, 3-, 4-, 5-, oder 6-substituierte Phenyl- oder Benzylreste, die mit Amino, Alkoxy, Alkyl oder Halogen substituiert sein können, sind jedoch nicht darauf beschränkt.
Cycloalkylalkylreste sind Alkylreste, wie vorstehend definiert, wobei eine Wasserstoff- oder Kohlenstoffbindung eines Alkylrestes durch eine Bindung an einen Cycloalkylrest, wie vorstehend definiert, ersetzt ist.
Arylalkylreste sind Alkylreste, wie vorstehend definiert, wobei eine Wasserstoff- oder Kohlenstoffbindung eines Alkylrests durch eine Bindung an einen Arylrest, wie vorstehend definiert, ersetzt ist.
Heterocyclylreste sind nicht aromatische Ringverbindungen, die drei oder mehr Ringglieder enthalten, wovon eines oder mehrere ein Heteroatom N, O oder S ist. Der Begriff "Heterocyclylrest" umfasst kondensierte Ringspezies, einschließlich derjenigen, die kondensierte aromatische und nicht aromatische Reste einschließen. Allerdings umfasst der Begriff keine Heterocyclylreste, die andere Gruppen, wie Alkyl- oder Halogenreste, aufweisen, die an eines der Ringglieder gebunden sind. Stattdessen werden diese als "substituierte Heterocyclylreste" bezeichnet. Heterocyclylreste umfassen Piperazin-, Morpholin-, Thiomorpholin-, Pyrrolidin-, Piperidin- und Homopiperazinreste, sind jedoch nicht darauf beschränkt. Substituierte Heterocyclylreste können einfach oder mehr als einmal substituiert sein, wie Morpholin- oder Piperazinreste, die 2-, 3-, 4-, 5-, oder 6-substituiert oder disubstituiert sind, mit Amino, Alkoxy, Alkyl oder Halogen, sind jedoch nicht darauf beschränkt.
Heteroarylreste sind aromatische Ringverbindungen, die drei oder mehr Ringglieder enthalten, wovon eines oder mehrere ein Heteroatom N, O oder S ist, ausgewählt aus Furan, Thiophen, Pyrrol, Isopyrrol, Diazol, Imidazol, Isoimidazol, Triazol, Dithiol, Oxathiol, Isoxazol, Oxazol, Thiazol, Isothiazol, Oxadiazol, Oxatriazol, Dioxazol, Oxathiazol, Pyran, Dioxin, Pyridin, Pyrimidin, Pyridazin, Pyrazin, Triazin, Oxazin, Isoxazin, Oxathiazin, Azepin, Oxepin, Thiepin, Diazepin, Benzofuran und Isobenzofuran. Obwohl der Begriff "Heteroarylreste" kondensierte Ringverbindungen einschließt, umfasst der Begriff keine Heteroarylreste, wobei andere Gruppen an eines der Ringglieder gebunden sind, wie Alkylreste. Stattdessen werden Heteroarylreste mit einer solchen Substitution als "substituierte Heterocyclylreste" bezeichnet. Substituierte Heterocyclylreste können ein- oder mehrfach mit Amino, Alkoxy, Alkyl oder Halogen substituiert sein.
Heterocyclylalkylreste sind Alkylreste, wie vorstehend definiert, wobei eine Wasserstoff- oder Kohlenstoffbindung eines Alkylrestes mit einer Bindung an einen Heterocyclylrest, wie vorstehend definiert, ersetzt ist.
Heteroarylalkylreste sind Alkylreste, wie vorstehend definiert, wobei eine Wasserstoff- oder Kohlenstoffbindung eines Alkylrestes mit einer Bindung an einen Heteroarylrest, wie vorstehend definiert, ersetzt ist.
Aminocarbonylreste sind Reste der Formel RR'NC(O)-, wobei R oder R' gleich oder verschieden sein können und jeweils unabhängig ausgewählt sind aus H oder substituierten oder unsubstituierten Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl-, Heterocyclyl- oder Heteroarylresten, wie vorstehend definiert.
Die Variablen "(CR⁶R⁷)_n" und "C(=O)-(CR⁶R⁷)_n" werden bezüglich X und Y in Verbindungen der Formel I, II und III verwendet, wobei n den Wert 1, 2, oder 3 besitzt. Die Variable "(CR⁶R⁷)_n" besitzt in Verbindungen der Formel I, II und III die gleiche Bedeutung. Das gleiche gilt bezüglich der Variablen "C(=O)-(CR⁶R⁷)_n". Die Verbindungen der Formel I werden zur Erläuterung der Bedeutung dieser Variablen verwendet. In den Verbindungen der Formel I, wie nachstehend gezeigt,
sind X und Y unabhängig ausgewählt aus CH₂, N, NH, C=O, O, (CR⁶R⁷)_n und C(=O)-(CR⁶R⁷)_n; und n ist 1, 2 oder 3, wie vorstehend beschrieben. Die Variable "(CR⁶R⁷)_n" bedeutet, dass X und/oder Y eine Ein-, Zwei- oder Dreikohlenstoffkette sein kann, wobei die Kohlenstoffe die Reste R⁶ und R⁷ tragen. Wenn also X eine Dreikohlenstoffkette (n = 3), und Y eine Einkohlenstoffkette ist, enthält der Ring, der X, Y und N trägt, 7 Glieder. Es sollte angemerkt werden, dass wo n = 3 gilt und X oder Y ein Rest "(CR⁶R⁷)_n" ist, die Dreikohlenstoffkette substituiert sein kann, wobei jeder Kohlenstoff die gleichen Substituenten R⁶ und R⁷ trägt, obwohl dies nicht erforderlich ist. Beispielsweise könnte X eine Gruppe CH₂CH(Cl)C(Cl)₂ sein, da R⁶ und R⁷ H und Cl sein können. Somit bedeutet die hier eingesetzte Nomenklatur keine Einschränkung der jeweiligen Kohlenstoffe hinsichtlich des Tragens genau der gleichen Substituenten wie es für n = 3 für einen Rest X, wie -CH(Cl)-CH(Cl)-CH(Cl)-, der Fall wäre. Dieses gleiche Merkmal trifft bezüglich der Variablen "C(=O)-(CR⁶R⁷)_n" zu. Bezüglich der Variablen "C(=O)-(CR⁶R⁷)_n" können X und/oder Y 2 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten, da n = 1, 2 oder 3 bedeutet, und die C=O Gruppe dieser Spezies 1 Kohlenstoffatom enthält. Bezüglich der Variablen "C(=O)-(CR⁶R⁷)_n" kann ein Ende der Gruppe an das N-Atom in dem Ring, der X, Y und N enthält, gebunden sein. Somit kann der Carbonylkohlenstoff der Gruppe C(=O)-(CR⁶R⁷)_n der Kohlenstoff sein, der direkt an das N in dem Ring gebunden ist, allerdings kann alternativ einer der Kohlenstoffe CR⁶R⁷ an das Ring-N-Atom gebunden sein. Vorzugsweise ist es allerdings der C=O-Kohlenstoff solcher Gruppen, der an die Ring-N-Atome gebunden ist.
Wie vorstehend beschrieben, kann L bei einigen Ausführungsformen eine kovalente Bindung sein. Bei Ausführungsformen, bei welchen L eine kovalente Bindung ist, ist der Rest R¹ direkt an das N in dem Ring, der X und Y enthält, in den Verbindungen der Formel I gebunden oder ist direkt an A oder D in dem Ring, der X und Y enthält, in den Verbindungen der Formeln II bzw. III gebunden.
Pharmazeutisch verträgliche Salze umfassen ein Salz mit einer anorganischen Base, organischen Base, anorganischen Säure, organischen Säure oder basischen oder sauren Aminosäure. Als Salze anorganischer Basen umfasst die Erfindung beispielsweise Alkalimetalle, wie Natrium oder Kalium, Erdalkalimetalle, wie Calcium und Magnesium oder Aluminium, und Ammoniak. Als Salze organischer Basen umfasst die Erfindung beispielsweise Trimethylamin, Triethylamin, Pyridin, Picolin, Ethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin. Als Salze anorganischer Säuren umfasst die vorliegende Erfindung beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure. Als Salze organischer Säuren umfasst die vorliegende Erfindung beispielsweise Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Fumarsäure, Oxalsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Citronensäure, Bernsteinsäure, Äpfelsäure, Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure und p-Toluolsulfonsäure. Als Salze basischer Aminosäuren umfasst die vorliegende Erfindung beispielsweise Arginin, Lysin und Ornithin. Saure Aminosäuren umfassen beispielsweise Asparaginsäure und Glutaminsäure.
Prodrugs, wie im Zusammenhang der vorliegenden Erfindung verwendet, umfassen diejenigen Derivate der vorliegenden Verbindungen, die in vivo eine metabolische Biotransformation durch enzymatische oder nicht enzymatische Prozesse, wie Hydrolyse, erfahren, um eine erfindungsgemäße Verbindung zu bilden. Prodrugs können zur Verbesserung von pharmazeutischen oder biologischen Eigenschaften, wie beispielsweise Löslichkeit, Schmelzpunkt, Stabilität und von verwandten physikalisch-chemischen Eigenschaften, Absorption, der Pharmakodynamik und von anderen die Abgabe betreffenden Eigenschaften verwendet werden.
Die Erfindung umfasst auch Tautomere der vorliegenden Verbindungen. Beispielsweise umfasst die vorliegende Erfindung auch sämtliche Tautomere der Formel I, II und III.
Die vorliegende Erfindung umfasst darum auch Prodrugs, pharmazeutisch verträgliche Salze, Stereoisomere, Hydrate, Hydride oder Solvate dieser Tautomere.
Die vorliegenden Verbindungen können als ein oder mehrere Stereoisomere existieren. Die verschiedenen Stereoisomere umfassen Enantiomere, Diastereomere, Atropisomere und geometrische Isomere. In einigen Fällen kann ein Stereoisomer aktiver sein und/oder kann im Vergleich zu dem (den) anderen Stereoisomer(en) oder wenn es von den (dem) anderen Stereoisomer(en) abgetrennt ist, vorteilhafte Wirkungen aufweisen. Es liegt allerdings hinreichend im Kenntnisstand des Fachmanns, die Stereoisomere aufzutrennen und/oder selektiv herzustellen. Demnach umfassen erfindungsgemäße "Stereoisomere" notwendigerweise Gemische von Stereoisomeren, einzelne Stereoisomere oder optisch aktive Formen.
Die vorliegende Erfindung stellt auch Zusammensetzungen bereit, die durch Mischen von einer oder mehreren erfindungsgemäßen Verbindungen oder von pharmazeutisch verträglichen Salzen oder Tautomeren davon mit pharmazeutisch verträglichen Trägern, Exzipienten, Bindemitteln, Verdünnungsmitteln oder dergleichen hergestellt werden können, um eine Vielzahl von Störungen zu behandeln oder zu lindern. Beispiele für solche Störungen umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf, Fettsucht, Erektionsstörungen, kardiovaskuläre Störungen, neuronale Verletzungen oder Störungen, Entzündung, Fieber, kognitive Störungen, sexuelle Verhaltensstörungen. Eine therapeutisch wirksame Dosis bezieht sich außerdem auf die Menge von einer oder mehreren erfindungsgemäßen Verbindungen, die ausreicht, um eine Verbesserung der Symptome der Störung zu ergeben. Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können durch aus der Technik hinreichend bekannte Verfahren hergestellt werden, wie unter anderem herkömmliche Granulations-, Misch-, Lösungs-, Verkapselungs-, Lyophilisierungs-, Emulgierungs-, oder Homogenisierungsverfahren. Die Zusammensetzungen können beispielsweise in der Form von Granulaten, Pulvern, Tabletten, Kapseln, Sirup, Suppositorien, Injektionen, Emulsionen, Elixieren, Suspensionen oder Lösungen vorliegen. Die vorliegenden Zusammensetzungen können für verschiedene Verabreichungswege, beispielsweise durch orale Verabreichung, durch transmukosale Verabreichung, durch rektale Verabreichung oder subkutane Verabreichung sowie intrathekale, intravenöse, intramuskuläre, intraperitoneale, intranasale, intraokulare oder intraventikuläre Injektion, formuliert sein. Die erfindungsgemäße(n) Verbindung oder Verbindungen können auch in lokaler statt systemischer Weise verabreicht werden, wie Injektion als Depot-Formulierung. Die folgenden Dosierungsformen sind beispielhaft angegeben und sollten nicht als Einschränkung der vorliegenden Erfindung ausgelegt werden.
Zur oralen, bukkalen und sublingualen Verabreichung sind Pulver, Suspensionen, Granulate, Tabletten, Pillen, Kapseln, Gelcaps und Caplets als feste Darreichungsformen verträglich. Diese können beispielsweise durch Mischen von einer oder mehreren erfindungsgemäßen Verbindungen oder von pharmazeutisch verträglichen Salzen oder Tautomeren davon mit mindestens einem Hilfsstoff oder Exzipienten, wie Stärke oder andere Hilfsstoffe, hergestellt werden. Geeignete Hilfsstoffe oder Exzipienten sind Saccharose, Lactose, Cellulose-Zucker, Mannit, Maltit, Dextran, Sorbit, Stärke, Agar, Alginate, Chitine, Chitosane, Pektine, Tragantgummi, Gummi arabicum, Gelatine, Collagene, Casein, Albumin, synthetische oder halbsynthetische Polymere oder Glyceride, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon. Orale Darreichungsformen können zur Förderung der Verabreichung gegebenenfalls andere Bestandteile enthalten, wie ein inaktives Verdünnungsmittel oder Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, oder Konservierungsstoffe, wie Paraben oder Sorbinsäure, oder Antioxidantien, wie Ascorbinsäure, Tocopherol oder Cystein, ein Sprengmittel, Bindemittel, ein Verdickungsmittel, Puffer, einen Süßstoff, Aromastoffe oder Duftstoffe. Zusätzlich können Farbstoffe oder Pigmente zur Kennzeichnung zugesetzt werden. Tabletten und Pillen können außerdem mit geeigneten aus der Technik bekannten Überzugsmaterialien behandelt sein.
Flüssige Darreichungsformen zur oralen Verabreichung können in Form von pharmazeutisch verträglichen Emulsionen, Sirupen, Elixieren, Suspensionen, Aufschlämmungen und Lösungen, die ein inaktives Verdünnungsmittel, wie Wasser, enthalten können, vorliegen. Pharmazeutische Formulierungen können als Flüssigsuspensionen oder Lösungen unter Verwendung einer sterilen Flüssigkeit, wie beispielsweise ein Öl, Wasser, ein Alkohol, und Kombinationen von diesen, jedoch nicht darauf beschränkt, hergestellt werden. Pharmazeutisch geeignete oberflächenaktive Mittel, Suspendierungsmittel, Emulgierungsmittel können zur oralen oder parenteralen Verabreichung zugesetzt werden.
Wie vorstehend angemerkt, können Suspensionen Öle einschließen. Solche Öle umfassen Erdnussöl, Sesamöl, Baumwollsamenöl, Maiskeimöl und Olivenöl, sind jedoch nicht darauf beschränkt. Suspensionszubereitungen können auch Ester von Fettsäuren enthalten, wie Ethyloleat, Isopropylmyristat, Fettsäureglyceride und acetylierte Fettsäureglyceride. Suspensionsformulierungen können Alkohole einschließen, wie Ethanol, Isopropylalkohol, Hexadecylalkohol, Glycerin und Propylenglycol, sind jedoch nicht darauf beschränkt. Auch Ether, wie Poly(ethylenglycol), jedoch nicht darauf beschränkt, Benzinkohlenwasserstoffe, wie Mineralöl und Petrolatum, und Wasser können in Suspensionsformulierungen verwendet werden.
Zur nasalen Verabreichung können die pharmazeutischen Formulierungen ein Spray oder ein Aerosol sein, das geeignete Lösungsmittel und gegebenenfalls andere Verbindungen enthält, wie Stabilisatoren, antimikrobielle Mittel, Antioxidantien, pH-Modifikatoren, oberflächenaktive Mittel, Bioverfügbarkeitsmodifikatoren und Kombinationen von diesen, jedoch nicht darauf beschränkt. Ein Treibmittel für eine Aerosolformulierung kann Druckluft, Stickstoff, Kohlendioxid oder ein niedrig siedendes Lösungsmittel auf Kohlenwasserstoffbasis einschließen. Die erfindungsgemäße(n) Verbindung oder Verbindungen werden zweckmäßigerweise in Form einer Aerosolspray-Darreichungsform aus einem Vernebler oder dergleichen abgegeben.
Injizierbare Darreichungsformen umfassen im Allgemeinen wässrige Suspensionen oder Ölsuspensionen, die unter Verwendung eines geeigneten Dispergier- oder Netzmittels und eines Suspendierungsmittels hergestellt werden können. Injizierbare Formen können in Lösungsphase oder in Form einer Suspension vorliegen, die mit einem Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel hergestellt wird. Verträgliche Lösungsmittel oder Vehikel umfassen sterilisiertes Wasser, Ringer-Lösung oder eine isotonische wässrige Kochsalzlösung. Alternativ können sterile Öle als Lösungsmittel oder Suspendierungsmittel eingesetzt werden. Vorzugsweise ist das Öl oder die Fettsäure nicht flüchtig und schließt natürliche oder synthetische Öle, Fettsäuren, Mono-, Di- oder Triglyceride ein.
Zur Injektion kann die pharmazeutische Formulierung ein Pulver sein, das zur Rekonstitution mit einer entsprechenden Lösung, wie vorstehend beschrieben, geeignet ist. Beispiele für diese umfassen gefriergetrocknete, durch Rotationsverdampfen getrocknete oder sprühgetrocknete Pulver, amorphe Pulver, Granulate, Präzipitate oder Partikel, sind jedoch nicht darauf beschränkt. Zur Injektion können die Formulierungen gegebenenfalls Stabilisatoren, pH-Modifikatoren, oberflächenaktive Mittel, Bioverfügbarkeitsmodifikatoren und Kombinationen von diesen enthalten. Die Verbindungen können zur parenteralen Verabreichung durch Injektion, wie durch Bolusinjektion oder durch kontinuierliche Infusion, formuliert sein. Eine Dosierungseinheit zur Injektion können Ampullen oder Mehrdosenbehälter sein.
Zur rektalen Verabreichung können die pharmazeutischen Formulierungen in Form eines Suppositoriums, einer Salbe, eines Klistiers, einer Tablette oder einer Creme zur Freisetzung der Verbindung in den Eingeweiden, im Sigmoid und/oder Rektum vorhanden sein. Rektalsuppositorien werden durch Mischen von einer oder mehreren erfindungsgemäßen Verbindungen oder von pharmazeutisch verträglichen Salzen oder Tautomeren der Verbindung mit verträglichen Vehikeln, beispielsweise Kakaobutter oder Polyethylenglycol, die bei normalen Lagerungstemperaturen in einer festen Phase und in einer flüssigen Phase bei den Temperaturen, die geeignet sind, um ein Arzneimittel im Inneren des Körpers, wie im Rektum, freizusetzen, vorliegen, hergestellt. Auch Öle können bei der Herstellung von Formulierungen vom Weichgelatinetyp und von Suppositorien eingesetzt werden. Wasser, Kochsalzlösung, wässrige Dextrose und verwandte Zuckerlösungen und Glycerine können bei der Herstellung von Suspensionsformulierungen eingesetzt werden, die auch Suspendierungsmittel, wie Pektine, Carbomere, Methylcellulose, Hydroxypropylcellulose oder Carboxymethylcellulose, sowie Puffer und Konservierungsstoffe enthalten können.
Neben den vorstehend beschriebenen repräsentativen Darreichungsformen sind den Fachleuten im Allgemeinen pharmazeutisch verträgliche Exzipienten und Träger bekannt und sind somit in der vorliegenden Erfindung mit umfasst. Solche Exzipienten und Träger sind beispielsweise in "Remingtons Pharmaceutical Sciences" Mack Pub. Co., New Jersey (1991), hier durch Bezugnahme mit eingeschlossen, beschrieben.
Die erfindungsgemäßen Formulierungen können zur Kurzzeitwirkung, schnellen Freisetzung, Langzeitwirkung oder zur verzögerten Freisetzung, wie nachstehend beschrieben, ausgelegt sein. Somit können die pharmazeutischen Formulierungen auch zur kontrollierten Freisetzung oder zur langsamen Freisetzung formuliert sein.
Die vorliegenden Zusammensetzungen können beispielsweise auch Mizellen oder Liposomen oder irgendeine andere verkapselte Form umfassen oder können in einer verlängert freisetzenden Form verabreicht werden, um eine verlängerte Speicherungs- und/oder Abgabewirkung bereitzustellen. Daher können die pharmazeutischen Formulierungen zu Pellets oder Zylindern verpresst und intramuskulär oder subkutan als Depotinjektionen oder als Implantate, wie Stents, implantiert werden. Solche Implantate können bekannte inerte Materialien, wie Silikone und biologisch abbaubare Polymere, einsetzen.
Eine therapeutisch wirksame Dosis bezeichnet diejenige Menge der Verbindung, die zu einer Verbesserung der Symptome führt. Spezielle Dosierungen können in Abhängigkeit von den Bedingungen von Krankheit, Alter, Körpergewicht, allgemeinen gesundheitlichen Zuständen, Geschlecht, Nahrungsgewohnheit des Individuums, Dosierungsintervallen, Verabreichungswegen, Ausscheidungsgeschwindigkeit und Kombinationen von Arzneimitteln eingestellt werden. Jede der obigen Darreichungsformen, die wirksame Mengen enthält, liegt hinreichend im Rahmen von Routineexperimenten und darum hinreichend im Umfang der vorliegenden Erfindung. Eine therapeutisch wirksame Dosis kann in Abhängigkeit des Verabreichungsweges und der Darreichungsform variieren. Die bevorzugte(n) erfindungsgemäße(n) Verbindung oder Verbindungen ist eine Formulierung, die einen hohen therapeutischen Index aufweist. Der therapeutische Index ist das Dosisverhältnis zwischen toxischer und therapeutischer Wirkung, das als Verhältnis zwischen LD₅₀ und ED₅₀ ausgedrückt werden kann. Die LD₅₀ ist die Dosis, die für 50% der Population lethal ist, und die ED₅₀ ist die Dosis, die für 50% der Population wirksam ist. LD₅₀ und ED₅₀ werden durch pharmazeutische Standardverfahren in tierischen Zellkulturen oder in Versuchstieren bestimmt.
Die vorliegende Erfindung stellt auch Verfahren zur Verbesserung der MC4-R-Aktivität in einem Menschen oder einem nicht menschlichen Tier bereit. Das Verfahren umfasst die Verabreichung einer wirksamen Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung oder Zusammensetzung an den Säuger oder das nicht menschliche Tier. Wirksame Mengen der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen diejenigen Mengen, die MC4-R aktivieren, die, beispielsweise durch einen Assay, der nachstehend in den erläuternden Beispielen beschrieben ist, oder durch jeden anderen den Fachleuten bekannten Assay, der eine Signaltransduktion auf biochemischem Weg durch Aktivierung von G-Protein gekoppelten Rezeptoren beispielsweise durch Messen eines erhöhten cAMP-Spiegels im Vergleich zu einem Kontrollmodell nachweist, nachweisbar sind. Demnach bedeutet "Aktivieren" die Fähigkeit einer Verbindung, ein nachweisbares Signal auszulösen. Wirksame Mengen können auch diejenigen Mengen einschließen, die die Symptome einer MC4-R-Störung, die durch Aktivieren von MC4-R behandelbar ist, lindern.
Eine MC4-R-Störung oder eine MC4-R-vermittelte Krankheit, die durch diese bereitgestellten Verfahren behandelt werden können, umfassen jede biologische Störung oder Krankheit, an der MC4-R beteiligt ist oder wobei die Hemmung von MC4-R einen biochemischen, bei der Störung oder dem Krankheitszustand fehlerhaften Weg ermöglicht. Beispiele für solche Krankheiten sind Fettsucht, Erektionsstörungen, kardiovaskuläre Störungen, neuronale Verletzungen oder Störungen, Entzündung, Fieber, kognitive Störungen und sexuelle Verhaltensstörungen. Bei einer bevorzugten Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung Verbindungen, Zusammensetzungen und Verfahren bereit, die zur Herabsetzung der Energieaufnahme und des Körpergewichts; zur Reduktion des Seruminsulin- und Glucosespiegels; zur Linderung der Insulinresistenz und zur Reduktion der Serumspiegel freier Fettsäuren wirksam sind. Demnach ist die vorliegende Erfindung besonders bei der Behandlung derjenigen Störungen oder Krankheiten wirksam, die mit Fettsucht oder Typ-II-Diabetes zusammenhängen.
"Behandeln" bedeutet darum im Zusammenhang der vorliegenden Erfindung eine Linderung von Symptomen, die mit einer Störung oder Krankheit zusammenhängen, oder einen Stillstand des weiteren Fortschreitens oder der weiteren Verschlechterung dieser Symptome oder eine Vorbeugung oder Prophylaxe der Krankheit oder Störung. Beispielsweise kann eine erfolgreiche Behandlung im Zusammenhang mit Fettsucht eine Linderung von Symptomen oder einen Stillstand des Fortschreitens der Krankheit einschließen, wie durch eine Reduktion des Körpergewichts oder eine Reduktion der Menge der Nahrungs- oder Energieaufnahme gemessen. In diesem Sinne kann eine erfolgreiche Behandlung von Typ-I- oder Typ-II-Diabetes eine Linderung von Symptomen oder einen Stillstand des Fortschreitens der Krankheit einschließen, wie durch eine Abnahme der Serumglucose- oder Insulinspiegel beispielsweise bei hyperinsulinämischen oder hyperglykämischen Patienten gemessen.
Verbindungsherstellung
Viele der beschriebenen speziellen synthetischen Umwandlungsschritte sind den Fachleuten geläufig, und ihre Verfahrensweisen sind entweder beschrieben oder es wird darauf in allgemeinen Texten, wie in March Advanced Organic Chemistry 3. Ausg. (Wiley, 1985), Carey und Sundberg Advanced Organic Chemistry A und B 3. Ausg. (Plenum Press, 1990) und Vogel's Textbuch of Practical Organic Chemistry 5. Ausg. (Longman, 1989), Bezug genommen. In die synthetischen Umwandlungen sind verschiedene Reinigungstechniken, wie Kieselgel-Chromatographie, Kristallisationen und Destillationen, eingeschlossen. Diese Schritte können zur Isolierung des gewünschten Produkts, des Regioisomers, Enantiomers oder Diastereomers aus einem Reaktionsproduktgemisch notwendig sein. Mehrstufige Synthesen können auch die Verwendung von Schutzgruppen einschließen, um die Frage der Chemo- und Regioselektivität zu behandeln, die anderweitig hinsichtlich chemischer Reinheit oder Ausbeute nicht zufriedenstellend gelöst werden könnte.
Die Verwendung von Schutzgruppen in der organischen Synthese ist bezüglich verschiedener Gruppen, wie Hydroxylgruppen, Amingruppen und Sulfhydrylgruppen, gut bekannt. Diese und weitere Funktionalitäten können vor unerwünschten Umsetzungen mit verschiedenen den Fachleuten bekannten Schutzgruppen wie diejenigen, die in Protective Groups in Organic Synthesis, Greene, T. W., John Wiley & Sons, New York, NY. (1. Ausg, 1981) ausgeführt sind, geschützt werden, die unter Anwendung der hier ausgeführten Verfahrensweisen zugesetzt oder entfernt werden können. Beispiele für geschützte Hydroxylgruppen umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf, Silylether, wie diejenigen, die durch Umsetzung einer Hydroxylgruppe mit einem Reagenz erhalten werden, wie t-Butyldimethylchlorsilan, Trimethylchlorsilan, Triisopropylchlorsilan, Triethylchlorsilan, jedoch darauf nicht beschränkt; substituierte Methyl- und Ethylether, wie Methoxymethylether, Methylthiomethylether, Benzyloxymethylether, t-Butoxymethylether, 2-Methoxyethoxymethylether, Tetrahydropyranylether, 1-Ethoxyethylether, Allylether, Benzylether, jedoch darauf nicht beschränkt; Ester, wie Benzoylformiat, Formiat, Acetat, Trichloracetat und Trifluoracetat, jedoch darauf nicht beschränkt. Beispiele für geschützte Amingruppen umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf, Amide, wie Formamid, Acetamid, Trifluoracetamid und Benzamid; Imide, wie Phthalimid und Dithiosuccinimid; und andere. Beispiele für geschützte Sulfhydrylgruppen umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf, Thioether, wie S-Benzylthioether und S-4-Picolylthioether; substituierte S-Methylderivate, wie Hemithio-, Dithio-, und Aminothioacetale; und andere.
1 erläutert einen allgemeinen Syntheseweg für Verbindungen, die die folgende Kernstruktur enthalten:
Im ersten Teil der Synthese wird der nicht Guanidino-verknüpfte Teil des bicyclischen Kerns funktionalisiert. Bei einer Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens ergibt die Kondensation eines Amins und eines Anhydrids ein N-substituiertes Phthalimid. Alternativ kann, wenn ein Phthalimid als Ausgangsmaterial verwendet wird, der Phthalimid-Stickstoff durch Verdrängen eines aktivierten Alkohols funktionalisiert werden. Diese Umwandlungen gestatten den Zugang zu einem breiten Bereich von N-substituierten Zwischenstufen durch Variieren der Typ-Vorgaben für R₁OH oder R₁NH₂. Es kann weiterhin davon ausgegangen werden, dass die Verwendung der entsprechenden Ausgangsmaterialien für den bicyclischen Kern auch beispielsweise erfindungsgemäße Verbindungen bereitstellen kann, die in dem aromatischen Ring, an den die Guanidinoeinheit gebunden ist, ein Stickstoffatom enthalten.
In der nächsten Phase des Syntheseweges kann das funktionalisierte Imid über ein zweistufiges Verfahren zum Lactam reduziert werden. Nach Abtrennung des gewünschten Lactam-Regioisomers kann das primäre Amin durch Behandlung mit Thiophosgen unter Bildung des Thioisocyanats aktiviert werden. Eine sequenzielle Kupplung von 2 Aminen ergibt die gewünschten Lactamprodukte, die in 2 tautomeren Formen existieren können. Ein Fachmann erkennt, dass alternative Kupplungen von Aminen zu Thioharnstoffen existieren, wie die Verwendung unzähliger Kupplungsreagenzien auf der Grundlage von Carbodiimide oder Alkylierung des Schwefelatoms mit einem Alkylhalogenid vor der Addition eines Amins.
Figur 1
Die Verwendung des anderen Regioisomers, das aus dem Reduktionsschritt erhalten wurde, führt zu dem regioisomeren Lactam und seinem Tautomer in 2, nachstehend, gezeigt.
Figur 2
Außerdem können die Reduktionsschritte in 1 insgesamt weggelassen werden, und das Reaktionsschema kann durchgeführt werden, um das Guanidinoimid und sein Tautomer, in 3 gezeigt, als Produkte zu ergeben. Umgekehrt können beide Carbonylgruppen vollständig reduziert werden, um die Tetrahydro-Analogen zu ergeben.
Figur 3
Zusätzliche strukturelle Variationen im nicht Guanidino-verknüpften Teil des bicyclischen Kerns selbst können ausgehend von beispielsweise bicyclischen Lactamen oder bicyclischen Cycloaminoverbindungen erreicht werden. Diese Gerüste können im Allgemeinen durch aus der Technik bekannte Verfahren, wie N-Alkylierung mit einer Vielzahl von Elektrophilen (siehe R. Larock, Comprehensive Organic Transformations; VHC Publisher's Inc., 1989), funktionalisiert werden. Bicyclische Lactame können im Allgemeinen auch funktionalisiert werden wie in 4 gezeigt. Ein Amin oder sein aktiviertes Äquivalent (beispielsweise ein Alkylaluminiumamid) wird zuerst mit einem Lacton gekoppelt. Dann wird das resultierende Produkt in einer anschließenden Cyclodehydratationsreaktion (beispielsweise eine Mitsunobu-Reaktion) verwendet, um den funktionalisierten bicyclischen Kern zu ergeben. Anschließend kann die Guanidinoeinheit eingebaut werden wie vorstehend beschrieben.
Figur 4
5 erläutert einen allgemeinen Syntheseweg für erfindungsgemäße Verbindungen, die die Benzimidazolkernstruktur enthalten. Eine aktivierte Säure wird zunächst mit einem Diaminonitrophenyl-Ausgangsmaterial kondensiert, und anschließend wird das resultierende Produkt sauren Bedingungen ausgesetzt, um den Benzimidazolkern bereitzustellen. Anschließend wird die Nitro-Einheit reduziert und wie vorstehend beschrieben in den funktionalisierten Guanidino-Substituenten übergeführt.
Figur 5
Bei einer weiteren Ausführungsform der Erfindung umfassen Benzoxazol und Benzthiazol den bicyclischen Kern. Diese Verbindungen können wie in 6 gezeigt konstruiert werden. Im Handel erhältliches 6-Nitrobenzothiazol (Aldrich) kann mit Base behandelt und mit N-Chlorsuccinimid abgefangen werden, um die halogenierte Zwischenstufe zu ergeben. Diese Verbindung kann anschließend bei einer Anzahl von Metall-vermittelten Kupplungsreaktionen (beispielsweise Heck-, Stille-, Sonogashira-Kupplungsreaktion) verwendet werden, um den bicyclischen Kern zu funktionalisieren. Anschließend dient die Nitrogruppe als Verknüpfungspunkt für die Guanidinoeinheit.
Figur 6
Die so allgemein beschriebene vorliegende Erfindung wird unter Bezugnahme auf die folgenden Beispiele, die erläuternd bereitgestellt sind und keinesfalls den Umfang der vorliegenden Erfindung einschränken sollen, leichter verstanden.
BEISPIELE
Die Verbindungen wurden unter Verwendung des ACD/Name v. 4.53 benannt.
Die folgenden Abkürzungen werden in den Beispielen verwendet:

Äq: Äquivalent
DIAD: Diisopropylazodicarboxylat
DIBAL-H: Diisobutylaluminiumhydrid
EDC: 1-Ethyl-3-(3'-dimethylaminopropyl)-carbodiimid-hydrochlorid
EtOAc: Ethylacetat
THF: Tetrahydrofuran
TFA: Trifluoressigsäure

Analytische Methode

HPLC-System: HPLC wurde auf einem Waters 2690 HPLC System laufen gelassen.
Säule = Reliasil 50 × 4,6 mm (5 μm Porengröße)
Verfahren: (Anmerkung: sämtliche Lösungsmittel umfassen 0,1% TFA)
Modell HPLC = (Waters 2690 Trennmodul)
Detektor = (Waters 996 Photodioden Array Detektor)
LCMS wurden auf dem System HP Serie 1100 LCMS laufen gelassen.
HP LCMS (Serie 1100)
HP MSD (Serie 1100)
*Lösungsmittel A = (Wasser + 0,05% TFA) und Lösungsmittel B = (Acetonitril + 0,05% TFA)
Säulentemperatur = 30°C
Säule = (Marke = Eclipse XDB) 50 × 2 mm (5 μm)(C18)

MS-Methode

MWT: 150-800
CV: 20
Ionisierung: ESP+

i. Messwerte: Centroid

Wiederholung: 1
Scandauer: 2 s

Beispiel 1
Herstellung von (3S)-N-{2-[2-(2,4-Dichlorphenyl)ethyl]-1-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-yl}-3-methyl-N'-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimethylbicyclo[3.1.1]hept-3-yl]piperazin-1-carboxamidin
Schritt 1. Herstellung von 2-[2-(2,4-Dichlorphenyl)ethyl]-5-nitro-1H-isoindol-1,3(2H)dion
2-(2,4-Dichlorphenyl)ethanamin wurde in Toluol mit 4-Nitrophthalsäureanhydrid (1 Äq.) suspendiert und auf 150°C erwärmt. Nach 2 h wurde die Reaktion abgekühlt und durch LC/MS auf Vollständigkeit überprüft. Das Lösungsmittel wurde anschließend im Vakuum entfernt, und das resultierende Produkt wurde für den nächsten Schritt ohne weitere Reinigung eingesetzt. R_t 3,36 min (HP LCMS), LC/MS m/z 365,1 (MH+).
Schritt 2. Herstellung von 5-Amino-2-[2-(2,4-dichlorphenyl)ethyl]-1H-isoindol-1,3(2H)dion
Das Produkt des vorherigen Schrittes wurde in Ethanol (oder Methanol) aufgenommen und mit trockenem Stickstoff gespült. In diese Lösung wurde aktiviertes Pd/C (10% Gew./Gew., 0,1 Äq.) eingebracht, und das Gemisch wurde etwa 30 min oder bis zur Vollständigkeit, gemäß LC/MS, hydriert. Das Gemisch wurde anschließend über Celite filtriert, im Vakuum konzentriert und für den nächsten Schritt herangezogen. R_t 2,95 min (HP LCMS), LC/MS m/z 335,0 (MH+).
Schritt 3. Herstellung von 5-Amino-2-[2-(2,4-dichlorphenyl)ethyl]-3-hydroxyisoindolin-1-on
Zu einer CH₂Cl₂-Lösung des Phthalimids wurde DIBAL-H (3 Äq., 1,0 M Lösung in CH₂Cl₂) bei Raumtemperatur unter kräftigem Rühren zugetropft. Nach 1 h rühren wurde die Umsetzung mit Ether, NaF (12 Äq.) und destilliertem Wasser (9 Äq.) verdünnt und eine weitere Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend über Celite filtriert, um die Aluminiumniederschläge zu entfernen. Nach dem Waschen des Celits mit zusätzlichem CH₂Cl₂ wurde das Filtrat anschließend im Vakuum konzentriert, um ein Rohprodukt (Gemisch von Regioisomeren) zu ergeben, das anschließend im folgenden Schritt ohne weitere Reinigung verwendet wurde. R_t 2,09 min (HP LCMS) und 2,23 min (HP LCMS), LC/MS m/z 337,2 (MH+).
Schritt 4. Herstellung von 5-Amino-2-[2-(2,4-dichlorphenyl)ethyl]isoindolin-1-on
Zu CH₂Cl₂ (0,1 M Lösung) des Rohprodukts aus dem vorherigen Schritt wurde Trifluoressigsäure (6,0 Äq.) zugetropft und anschließend sofort Triethylsilan (2,9 Äq.) zugetropft. Nach Rühren für weitere 15 min wurde das Gemisch im Vakuum konzentriert. Das Rohprodukt von 2 regioisomeren Lactamen wurde dann in Acetonitril gelöst und über Umkehrphase (C18) präparative HPLC gereinigt. Die Fraktionen für das gewünschte regioisomere Lactamprodukt (spätere Retentionszeit) wurden gesammelt, eingefroren und lyophilisiert. R_t 7,24 min, LC/MS m/z 321,1 (MH+).
Schritt 5. Herstellung von 2-(2-(2,4-Dichlorphenyl)ethyl]-5-isothiocyanato-isoindolin-1-on
Zu einer 0,5 M Lösung des Amins in Aceton (0°C Eisbad) wurde Thiophosgen (3 Äq.) zugetropft. Nach 30 min ließ man das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur aufwärmen. Nach 2 h wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum konzentriert, um Lösungsmittel und überschüssiges Thiophosgen zu entfernen. Das rohe Isothiocyanatprodukt wurde anschließend im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung eingesetzt. R_t 3,43 min (HP LCMS), LC/MS m/z 363,1 (MH+).
Schritt 6. Herstellung von N-{2-[2-(2,4-Dichlorphenyl)ethyl]-1-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-yl}-N'-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimethylbicyclo[3.1.1]hept-3-yl]thioharnstoff
Zu einer Lösung des rohen Isothiocyanats in trockenem Acetonitril (0,5 M Lösung) wurde (+)-Isopinocampheylamin (1,5 Äq.) zugesetzt. Nach Rühren über Nacht wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum konzentriert, und das Thioharnstoffprodukt wurde in CH₂Cl₂ gelöst und über Flashchromatographie (1:1 Hexane/EtOAc) gereinigt. Die Fraktionen, die das Thioharnstoffprodukt enthalten, wurden im Vakuum konzentriert und getrocknet, um einen cremefarbenen Feststoff zu ergeben. R_t 14,53 min, LC/MS m/z 516,4 (MH+).
Schritt 7. Herstellung von (3S)-N-{2-[2-(2,4-Dichlorphenyl)ethyl]-1-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-yl}-3-methyl-N'-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimethylbicyclo[3.1.1]hept-3-yl]piperazin-1-carboxamidin
Zu einer Lösung des Thioharnstoffs in THF (trocken, 0,5 M) in einem trockenen Röhrchen wurden (S)-(+)-2-Methylpiperazin (3 Äq.) und EDC (3 Äq.) zugesetzt. Das Röhrchen wurde mit einer Kappe luftdicht verschlossen und etwa 2 h auf 80°C erwärmt. Anschließend ließ man das Gemisch auf Raumtemperatur abkühlen und es wurde im Vakuum konzentriert. Das Reaktionsgemisch wurde in DMSO zusammen mit TFA (1 Äq.) gelöst und durch präp. HPLC gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt, tiefgefroren und durch Lyophilisation getrocknet, um das Produkt als weißen Feststoff zu ergeben. R_t 8,36 min, LC/MS m/z 582,5 (MH+).
Beispiel 2
Herstellung von (3S)-N-{2-[2-(2,4-Dichlorphenyl)ethyl]-1,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-yl}-3-methyl-N'-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimethylbicyclo[3.1.1]hept-3-yl]piperazin-1-carboxamidin
Schritt 1. Herstellung von 2-[2-(2,4-Dichlorphenyl)ethyl]-5-nitro-1H-isoindol-1,3(2H)dion
2-(2,4-Dichlorphenyl)ethanamin wurde in Toluol mit 4-Nitrophthalsäureanhydrid (1 Äq.) suspendiert und auf 150°C erwärmt. Nach 2 h wurde die Umsetzung abgekühlt und durch LC/MS auf Vollständigkeit überprüft. Das Lösungsmittel wurde anschließend im Vakuum entfernt, und das resultierende Produkt wurde im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung herangezogen. R_t 3,91 min, LC/MS m/z 365,1 (MH+).
Schritt 2. Herstellung von 5-Amino-2-[2-(2,4-dichlorphenyl)ethyl]-1H-isoindol-1,3(2H)dion
Das Produkt des vorherigen Schrittes wurde in Ethanol (oder Methanol) aufgenommen und mit trockenem Stickstoff gespült. In diese Lösung wurde aktiviertes Pd/C (10% Gew./Gew., 0,1 Äq.) eingebracht, und das Gemisch wurde etwa 30 min oder bis zur Vollständigkeit, gemäß LC/MS, hydriert. Anschließend wurde das Gemisch über Celite filtriert, im Vakuum konzentriert und im nächsten Schritt eingesetzt. R_t 2,96 min (HP LCMS), LC/MS m/z 335,1 (MH+).
Schritt 3. Herstellung von 2-[2-(2,4-Dichlorphenyl)ethyl]-5-isothiocyanatoiso-1H-isoindol-1,3(2H)dion
Zu einer 0,5 M Lösung des Amins in Aceton (0°C, Eisbad) wurde Thiophosgen (3 Äq.) zugetropft. Nach 30 min ließ man das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur aufwärmen. Nach 2 h wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum konzentriert, um Lösungsmittel und überschüssiges Thiophosgen zu entfernen. Das rohe Isothiocyanatprodukt wurde anschließend im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet. R_t 3,75 min (HP LCMS), LC/MS m/z 377,0 (MH+).
Schritt 4. Herstellung von N-{2-[2-(2,4-Dichlorphenyl)ethyl]-1,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-yl}-N'-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimethylbicyclo[3.1.1]hept-3-yl]thioharnstoff
Zu einer Lösung des rohen Isothiocyanats in trockenem Acetonitril (0,5 M Lösung) wurde (+)-Isopinocampheylamin (1,5 Äq.) zugesetzt. Nach Rühren über Nacht wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum konzentriert, und das Thioharnstoff-Produkt wurde in CH₂Cl₂ gelöst und über Flashchromatographie (1:1 Hexane:EtOAc) gereinigt. Fraktionen, die das Thioharnstoff-Produkt enthalten, wurden im Vakuum konzentriert und über Nacht durch Lyophilisation getrocknet, um einen gelblich braunen Feststoff zu ergeben. R_t 3,98 min (HP LCMS), LC/MS m/z 596,1 (MH+).
Schritt 5. Herstellung von (3S)-N-{2-[2-(2,4-Dichlorphenyl)ethyl]-1-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-yl}-3-methyl-N'-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimethylbicyclo[3.1.1]hept-3-yl]piperazin-1-carboxamidin
Zu einer Lösung des Thioharnstoffs in THF (trocken, 0,5 M) in einem trockenen Röhrchen wurden (S)-(+)-2-Methylpiperazin (3 Äq.) und EDC (3 Äq.) zugesetzt. Das Röhrchen wurde luftdicht mit einer Kappe verschlossen und für ungefähr 2 h auf 80°C erwärmt. Anschließend ließ man das Gemisch auf Raumtemperatur abkühlen und es wurde im Vakuum konzentriert. Das Reaktionsgemisch wurde zusammen mit TFA (1 Äq.) in DMSO gelöst und durch präp. HPLC gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt, tiefgefroren und durch Lyophilisation getrocknet, um das Produkt als einen weißen Feststoff zu ergeben. R_t 9,57 min, LC/MS m/z 596,3 (MH+).
Die Beispiele 3-16 wurden unter Verwendung der für 1 und 2 beschriebenen Verfahrensweisen hergestellt.
Beispiel 3
(3S)-N-{2-[2-(2,4-Dichlorphenyl)ethyl]-3-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-yl}-3-methyl-N'-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimethylbicyclo[3.1.1]hept-3-yl]piperazin-1-carboxamidin Synthetisiert aus 2-(2,4-Dichlorphenyl)ethanamin. R_t 8,72 min, LC/MS m/z 582,5 (MH+).
Beispiel 4
(3S)-N-[2-(2,4-Dichlorbenzyl)-1,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-yl]-3-methyl-N'-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimethylbicyclo[3.1.1]hept-3-yl]piperazin-1-carboxamidin Synthetisiert aus 1-(2,4-Dichlorphenyl)methanamin. R_t 8,72 min, LC/MS m/z 582,5 (MH+).
Beispiel 5
(3S)-N-{2-[(1S)-1-Benzyl-2-hydroxyethyl]-1,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-yl}-3-methyl-N'-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimethylbicyclo[3.1.1]hept-3-yl]piperazin-1-carboxamidin Synthetisiert aus L-Phenylalaninol. R_t 7,56 min, LC/MS m/z 558,7 (MH+).
Beispiel 6
(3S)-N-{2-[(1R)-1-Benzyl-2-hydroxyethyl]-1,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-yl}-3-methyl-N'-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimethylbicyclo[3.1.1]hept-3-yl]piperazin-1-carboxamidin Synthetisiert aus D-Phenylalaninol. R_t 7,52 min, LC/MS m/z 558,7 (MH+).
Beispiel 7
(3S)-N-{2-[2-(2-Fluor-4-methylphenyl)ethyl]-1-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-yl}-3-methyl-N'-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimethylbicyclo[3.1.1]hept-3-yl]piperazin-1-carboxamidin Synthetisiert aus 2-(3-Fluor-5-methylphenyl)ethanamin. R_t 7,8 min, LC/MS m/z 546,2 (MH+).
Beispiel 8
(3S)-N-{2-[(1S)-1-(2,4-Dichlorbenzyl)-2-hydroxyethyl]-1,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-yl}-3-methyl-N'-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimethylbicyclo[3.1.1]hept-3-yl]piperazin-1-carboxamidin

Synthetisiert aus L-2,4-Dichlorphenylalaninol, das in einer Stufe aus der Reduktion von L-2,4-Dichlorphenylalanin erhalten wurde (siehe beispielsweise JOC 2000, 65, 5037-5042). R_t 8,46 min, LC/MS m/z 626,2 (MH+).

Beispiel 9
(3S)-N-{2-[(1S)-1-(2,4-Dichlorbenzyl)-2-hydroxyethyl]-1-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-yl}-3-methyl-N'-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimethylbicyclo[3.1.1]hept-3-yl]piperazin-1-carboxamidin

Synthetisiert aus L-2,4-Dichlorphenylalaninol, das in einer Stufe aus der Reduktion von L-2,4-Dichlorphenylalanin erhalten wurde (siehe beispielsweise JOC 2000, 65, 5037-5042). R_t 7,71 min, LC/MS m/z 612,2 (MH+).

Beispiel 10
(3S)-N-{2-[2-(2-Fluor-4-methoxyphenyl)ethyl]-1,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-yl}-3-methyl-N'-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimethylbicyclo[3.1.1]hept-3-yl]piperazin-1-carboxamidin

Synthetisiert aus 2-(2-Fluor-4-methoxyphenyl)ethanamin. R_t 8,4 min, LC/MS m/z 576,2 (MH+).

Beispiel 11
(3S)-N-{2-[2-(2,4-Difluorphenyl)ethyl]-1,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-yl}-3-methyl-N'-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimethylbicyclo[3.1.1]hept-3-yl]piperazin-1-carboxamidin

Synthetisiert aus 2-(2,4-Difluorphenyl)ethanamin. R_t 8,53 min, LC/MS m/z 564,2 (MH+).

Beispiel 12
(3S)-N-{2-[2-(2,4-Dimethoxyphenyl)ethyl]-1,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-yl}-3-methyl-N'-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimethylbicyclo[3.1.1]hept-3-yl]piperazin-1-carboxamidin
Synthetisiert aus 2-(2,4-Dimethoxyphenyl)ethanamin. R_t 8,51 min, LC/MS m/z 588,3 (MH+).
Beispiel 13
(3S)-N-{2-[2-(2,4-Dimethylphenyl)ethyl]-1,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-yl}-3-methyl-N'-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimethylbicyclo[3.1.1]hept-3-yl]piperazin-1-carboxamidin

Synthetisiert aus 2-(2,4-Dimethylphenyl)ethanamin. R_t 9,43 min, LC/MS m/z 556,2 (MH+).

Beispiel 14
(3S)-N-{2-[(1S,2S)-2-Hydroxy-1-(hydroxymethyl)-2-phenylethyl]-1,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-yl}-3-methyl-N'-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimethylbicyclo[3.1.1]hept-3-yl]piperazin-1-carboxamidin

Synthetisiert aus (1S,2S)-(+)-2-Amino-1-phenyl-1,3-propandiol. R_t 6,68 min, LC/MS m/z 574,3 (MH+).

Beispiel 15
(3S)-N-{2-[(1R,2R)-2-Hydroxy-1-(hydroxymethyl)-2-phenylethyl]-1,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-yl}-3-methyl-N'-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimethylbicyclo[3.1.1]hept-3-yl]piperazin-1-carboxamidin

Synthetisiert aus (1R,2R)-(–)-2-Amino-1-phenyl-1,3-propandiol. R_t 6,64 min, LC/MS m/z 574,3 (MH+).

Beispiel 16
(3S)-N-{2-[(1S,2R)-2-Hydroxy-1-(hydroxymethyl)-2-phenylethyl]-1,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-yl}-3-methyl-N'-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimethylbicyclo[3.1.1]hept-3-yl]piperazin-1-carboxamidin

Synthetisiert aus (1R,2S)-(+)-2-Amino-1-phenyl-1,3-propandiol. R_t 6,63 min, LC/MS m/z 574,3 (MH+).

Beispiel 17
(3S)-N-{2-[2-(2-Fluor-4-methoxyphenyl)ethyl]-1-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-yl}-3-methyl-N'-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimethylbicyclo[3.1.1]hept-3-yl]piperazin-1-carboxamidin

Synthetisiert aus 2-(2-Fluor-4-methoxyphenyl)ethanamin. R_t 7,42 min, LC/MS m/z 562 (MH+).

Beispiel 18
(3S)-N-{2-[2-(2,4-Difluorphenyl)ethyl]-1-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-yl}-3-methyl-N'-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimethylbicyclo[3.1.1]hept-3-yl]piperazin-1-carboxamidin

Synthetisiert aus 2-(2,4-Difluorphenyl)ethanamin. R_t 7,5 min, LC/MS m/z 550 (MH+).

Beispiel 19
(3S)-N-{2-[2-(2,4-Difluorphenyl)ethyl]-3-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-yl}-3-methyl-N'-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimethylbicyclo[3.1.1]hept-3-yl]piperazin-1-carboxamidin

Synthetisiert aus 2-(2,4-Difluorphenyl)ethanamin. R_t 7,82 min, LC/MS m/z 550 (MH+).

Beispiel 20
(3S)-N-{2-[2-(2,4-Dimethylphenyl)ethyl]-1-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-yl}-3-methyl-N'-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimethylbicyclo[3.1.1]hept-3-yl]piperazin-1-carboxamidin

Synthetisiert aus 2-(2,4-Dimethylphenyl)ethanamin. R_t 8,21 min, LC/MS m/z 542,1 (MH+).

Beispiel 21
(3S)-N-{2-[2-(2,4-Dimethylphenyl)ethyl]-3-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-yl}-3-methyl-N'-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimethylbicyclo[3.1.1]hept-3-yl]piperazin-1-carboxamidin

Synthetisiert aus 2-(2,4-Dimethylphenyl)ethanamin. R_t 8,5 min, LC/MS m/z 542,1 (MH+).

Beispiel 22
(3S)-N-{2-[2-(2,4-Dichlorphenyl)ethyl]-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl}-3-methyl-N'-[(1S,2S,5R)-2,6,6-trimethylbicyclo[3.1.1]hept-3-yl]piperazin-1-carboxamidin
6-Nitroisochroman-1-on wurde mit dem aus 2-(2,4-Dichlorphenyl)ethanamin hergestellten Dimethylaluminiumamid behandelt, und das erhaltene Produkt wurde unter Verwendung der Mitsunobu-Bedingungen (wie bei Ian. Bell et al., Tetrahedron. Lett. (2000), 41, 1141-1145) cyclisiert. Anschließend wurde die Nitrogruppe reduziert, und das Amin wurde in das substituierte Guanidin übergeführt (wie in den Schritten 2-5 von Beispiel 2 vorstehend), um die Titelverbindung zu ergeben. R_t 9,06 min, LC/MS m/z 596,1 (MH+).
Beispiel 23
(3S)-N-{2-[2-(2,4-Dichlorphenyl)ethyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-3-methyl-N'-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimethylbicyclo[3.1.1]hept-3-yl]piperazin-1-carboxamidin
2,4-Dichlorphenylpropionsäure (1,0 Äq.) wurde mit 4-Nitro-1,2-phenylendiamin (1,1 Äq.) und EDC (1,5 Äq.) in THF bei Raumtemperatur 8 h gemischt. Die Lösung wurde mit Ethylacetat verdünnt und mit Wasser (3×) gewaschen. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Anschließend wurde das Produkt unter Rückfluss kochendem Eisessig 30 min lang ausgesetzt. Nach Entfernung der Essigsäure im Vakuum wurde aus dem Rückstand mit Natriumcarbonat die freie Base hergestellt. Die resultierende Verbindung wurde anschließend der Hydrierung und den Guanidino-Funktionalisierungsbedingungen, die in Beispiel 2 vorstehend (Schritte 2, 3, 4 und 5), ausgesetzt, um das gewünschte Produkt zu ergeben. R_t 7,08 min, LC/MS m/z 567,2 (MH+).
Die Beispiele 24 und 25 können unter Verwendung der für Beispiel 23 beschriebenen Verfahrensweisen hergestellt werden.
Beispiel 24
(3S)-N-{2-[2-(2,4-Dimethylphenyl)ethyl]-1H-benzimidazol-6-yl}-3-methyl-N'-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimethylbicyclo[3.1.1]hept-3-yl]piperazin-1-carboxamidin

Synthetisiert aus 3-(2,4-Dimethylphenyl)propansäure. R_t 6,93 min, LC/MS m/z 527,3 (MH+).

Beispiel 25
(3S)-N-{2-[2-(2-Chlor-4-fluorphenyl)ethyl]-1H-benzimidazol-6-yl}-3-methyl-N'-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimethylbicyclo[3.1.1]hept-3-yl]piperazin-1-carboxamidin

Synthetisiert aus 3-(2-Chlor-4-Fluorphenyl)propansäure. R_t 6,54 min, LC/MS m/z 551,4 (MH+).

Zusätzlich zu der vorstehend beschriebenen Synthese sind viele der synthetischen Umwandlungen, die in der vorläufigen US-Anmeldung Nr. 60/245,579 dargestellt sind, für die Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen von Relevanz. Somit ist die vorläufige US-Anmeldung Nr. 60/245,579, die am 6. November 2000 eingereicht wurde, hier durch Bezugnahme in ihrer Gesamtheit mit eingeschlossen.
In vitro Daten
Die EC₅₀-Werte der Testverbindungen wurden durch Behandeln von Zellen, die MC4-R exprimieren, mit Testverbindung und Lyse der Zellen und Messen der interzellulären cAMP-Konzentration mit einem Amersham-Pharmacia RPA-559-cAMP-Scintillation Proximity Assay (SPA)-Testsatz bestimmt. Die folgenden Verbindungen wurden synthetisiert und nach diesem Assay getestet. Die folgenden Verbindungen sind hauptsächlich erläuternd und sollten nicht als Einschränkung für die vorliegende Erfindung ausgelegt werden. Verbindungen mit einer in vitro Wirkung (wie gemessen durch den EC₅₀-Wert) von weniger als 3 μM umfassen: (3S)-N-{2-[2-(2,4-Dichlorphenyl)ethyl]-1-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-yl}-3-methyl-N'-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimethylbicyclo[3.1.1]hept-3-yl]piperazin-1-carboxamidin; (3S)-N-{2-[2-(2,4-Dichlorphenyl)ethyl]-1-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-yl}-3-methyl-N'-[(1S,2S,3S,5R)- 2,6,6-trimethylbicyclo[3.1.1]hept-3-yl]piperazin-1-carboxamidin; (3S)-N-{2-[2-(2,4-Dichlorphenyl)ethyl]-3-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-yl}-3-methyl-N'-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimethylbicyclo[3.1.1]hept-3-yl]piperazin-1-carboxamidin; (3S)-N-[2-(2,4-Dichlorbenzyl)-1,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-yl]-3-methyl-N'-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimethylbicyclo[3.1.1]hept-3-yl]piperazin-1-carboxamidin; (3S)-N-{2-[(1S)-1-Benzyl-2-hydroxyethyl]-1,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-yl}-3-methyl-N'-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimethylbicyclo[3.1.1]hept-3-yl]piperazin-1-carboxamidin; (3S)-N-{2-[(1R)-1-Benzyl-2-hydroxyethyl]-1,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-yl}-3-methyl-N'-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimethylbicyclo[3.1.1]hept-3-yl]piperazin-1-carboxamidin; (3S)-N-{2-[2-(2-Fluor-4-methylphenyl)ethyl]-1-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-yl}-3-methyl-N'-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimethylbicyclo[3.1.1]hept-3-yl]piperazin-1-carboxamidin; (3S)-N-{2-[(1S)-1-(2,4-Dichlorbenzyl)-2-hydroxyethyl]-1,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-yl}-3-methyl-N'-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimethylbicyclo[3.1.1]hept-3-yl]piperazin-1-carboxamidin; (3S)-N-{2-[2-(2-Fluor-4-methoxyphenyl)ethyl]-1,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-yl}-3-methyl-N'-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimethylbicyclo[3.1.1]hept-3-yl]piperazin-1-carboxamidin; (3S)-N-{2-[2-(2,4-Difluorphenyl)ethyl]-1,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-yl}-3-methyl-N'-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimethylbicyclo[3.1.1]hept-3-yl]piperazin-1-carboxamidin; (3S)-N-{2-[2-(2,4-Dimethoxyphenyl)ethyl]-1,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-yl}-3-methyl-N'-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimethylbicyclo[3.1.1]hept-3-yl]piperazin-1-carboxamidin; (3S)-N-{2-[2-(2,4-Dimethylphenyl)ethyl]-1,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-yl}-3-methyl-N'-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimethylbicyclo[3.1.1]hept-3-yl]piperazin-1-carboxamidin; (3S)-N-{2-[(1S,2S)-2-Hydroxy-1-(hydroxymethyl)-2-phenylethyl]-1,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-yl}-3-methyl-N'-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimethylbicyclo[3.1.1]hept-3-yl]piperazin-1-carboxamidin; (3S)-N-{2-[(1R,2R)-2-Hydroxy-1-(hydroxymethyl)-2-phenylethyl]-1,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-yl}-3-methyl-N'-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimethylbicyclo[3.1.1]hept-3-yl]piperazin-1-carboxamidin; (3S)-N-{2-[(1S,2R)-2-Hydroxy-1-(hydroxymethyl)-2-phenylethyl]-1,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-yl}-3-methyl-N'-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimethylbicyclo[3.1.1]hept-3-yl]piperazin-1-carboxamidin; (3S)-N-{2-[2-(2-Fluor-4-methoxyphenyl)ethyl]-1-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-yl}-3-methyl-N'-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimethylbicyclo[3.1.1]hept-3-yl]piperazin-1-carboxamidin; (3S)-N-{2-[2-(2,4-Difluorphenyl)ethyl]-1-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-yl}-3-methyl-N'-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimethylbicyclo[3.1.1]hept-3-yl]piperazin-1-carboxamidin; (3S)-N-{2-[2-(2,4-Difluorphenyl)ethyl]-3-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-yl}-3-methyl-N'-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimethylbicyclo[3.1.1]hept-3-yl]piperazin-1-carboxamidin; (3S)-N-{2-[2-(2,4-Dimethylphenyl)ethyl]-1-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-yl}-3-methyl-N'-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimethylbicyclo[3.1.1]hept-3-yl]piperazin-1-carboxamidin; (3S)-N-{2-[2-(2,4-Dimethylphenyl)ethyl]-3-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-yl}-3-methyl-N'-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimethylbicyclo[3.1.1]hept-3-yl]piperazin-1-carboxamidin; (3S)-N-{2-[2-(2,4-Dichlorphenyl)ethyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-3-methyl-N'-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimethylbicyclo[3.1.1]hept-3-yl]piperazin-1-carboxamidin; (3S)-N-{2-[2-(2,4-Dimethylphenyl)ethyl]-1H-benzimidazol-6-yl}-3-methyl-N'-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimethylbicyclo[3.1.1]hept-3-yl]piperazin-1-carboxamidin; (3S)-N-{2-[2-(2,4-Dichlorphenyl)ethyl]-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl}-3-methyl-N'-[(1S,2S,5R)-2,6,6-trimethylbicyclo[3.1.1]hept-3-yl]piperazin-1-carboxamidin; (3S)-N-{2-[(1S)-1-(2,4-Dichlorbenzyl)-2-hydroxyethyl]-1-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-yl}-3-methyl-N'-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimethylbicyclo[3.1.1]hept-3-yl]-1-piperazin-carboxamidin und (3S)-N-{2-[2-(2-Chlor-4-fluorphenyl)ethyl]-1H-benzimidazol-6-yl}-3-methyl-N'-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimethylbicyclo[3.1.1]hept-3-yl]piperazin-1-carboxamidin.
In vivo Untersuchungen von MC4-R-Agonisten auf Energieaufnahme, Körpergewicht, Hyperinsulinämie und Glucosespiegel
Zur Beobachtung der Wirkung von MCR-4-Agonisten auf Energieaufnahme, Körpergewicht, Hyperinsulinämie und Glucosespiegel werden in vivo Untersuchungen durchgeführt. Sämtliche Untersuchungen werden mit männlichen 9-10 Wochen alten ob/ob-Mäusen durchgeführt, die ein frühes Einsetzen von Fettsucht, Insulinresistenz und Diabetes auf Grund von Leptinmangel zeigen. Die Mäuse werden in der Anlage vor den Untersuchungen eine Woche lang akklimatisiert und einzeln in Käfigen gehalten. Die Vehikel-behandelte (Kontrolle) und Arzneimittel-behandelte Mäuse-Studien werden immer gleichzeitig durchgeführt. In mehrtägigen Untersuchungen werden Mäuse (8 bis 15 pro Gruppe) auf das Grundlinienkörpergewicht, den Nüchtern-Glucosewert, Insulin, Blutlipiden und Energieverbrauch überwacht, und es wird ihnen anschließend zweimal täglich (9 h und 17 h) 3 mg/kg eines erfindungsgemäßen MC4-R-Agonisten 2-4 Wochen lang injiziert. Das Körpergewicht sowie die Nahrungs- und Wasseraufnahme werden täglich überwacht. Die Tiere werden über Nacht für Messungen des Nüchtern-Glucosewertes, Insulin und Lipiden einmal wöchentlich bis zum Ende der Studie ohne Futter gehalten. Der Energieverbrauch (Ruhemetabolismusrate, d.h. O₂-Verbrauch und CO₂-Produktion) wird am Ende der Studie in luftdichten Kammern an gefütterten Tieren aufgezeichnet. Der O₂-Verbrauch und die CO₂-Produktion werden unter Verwendung von Oxymax-Systemen (Columbus Instruments) gemessen. Der orale Glucosetoleranztest (OGTT – ein Routinetest auf Diabetes und Glucose-Intoleranz) wird am Ende der Studie an über Nacht ohne Futter gehaltenen Mäusen durchgeführt. Blut-Glucose und orale Glucosetoleranz werden unter Verwendung eines Glucosemonitors (Onetouch, von der Fa. Lifescan im Handel) gemessen. Freie Fettsäuren werden unter Verwendung eines Enzymtests mit nicht veresterten freien Fettsäuren (Waco Chemicals) gemessen. Die Serum-Insulin-Spiegel werden durch einen Immunoassay (Alpco) gemessen.
Die Ergebnisse der obigen Studien zeigen, dass bei den Mäusen, die i.p. mit den erfindungsgemäßen Verbindungen behandelt wurden, eine signifikante Reduktion in der Nahrungsaufnahme eintritt. Die Ergebnisse zeigen auch, dass Mäuse, die mit den erfindungsgemäßen Verbindungen behandelt wurden, eine signifikante Körpergewichtsreduktion im Vergleich zu Mäusen, die nicht mit den erfindungsgemäßen Verbindungen behandelt wurden, zeigen. Vehikel-behandelte Mäuse zeigen eine Zunahme der Blutglucose, die mit der schnellen Progression von Diabetes bei diesem Mausstamm in Einklang steht, wohingegen das Einsetzen von Diabetes bei Mäusen verlangsamt wird, die mit den erfindungsgemäßen Verbindungen behandelt werden. Orale Glucosetoleranztests werden durchgeführt. Oral verabreichte Glucose erhöht schnell die Blutglucose, ähnlich wie nach dem Verzehr einer Mahlzeit. Vehikelbehandelte Mäuse zeigen eine erhöhte Reaktion auf Glucose, was mit ihrem diabetischen Zustand im Einklang steht, wohingegen Mäuse, die mit den erfindungsgemäßen Verbindungen behandelt wurden, eine sehr stark verbesserte Glucoseelimination zeigen. Die Mäuse werden über Nacht ohne Futter gehalten, und die freien Fettsäureniveaus werden am folgenden Morgen gemessen. Vehikel-behandelte Mäuse zeigen erhöhte freie Fettsäurespiegel, was mit ihrem Fettleibigkeitszustand im Einklang steht, wohingegen Mäuse, die mit den erfindungsgemäßen Verbindungen behandelt wurden, eine dramatische 50%ige Abnahme zeigen. Die Serum-Insulin-Spiegel werden 1 h nach einer einzelnen i.p. Dosis von erfindungsgemäßen Verbindungen an über Nacht ohne Futter gehaltenen ob/ob-Mäusen gemessen. Mäuse, die mit den erfindungsgemäßen Verbindungen behandelt wurden, zeigen eine dosisabhängige Abnahme relativ zu Vehikel.

Claims

Verbindung der Formel III
wobei X und Y unabhängig ausgewählt sind aus N, C=O, NR⁹, O, S, (CR⁶R⁷)_n und C(=O)-(CR⁶R⁷)_n; n 1, 2 oder 3 ist; wobei, wenn X für N steht, Y nicht N ist, mit der Maßgabe, dass, wenn X für N steht, Y weiterhin NH sein kann; wobei, wenn Y für N steht, X nicht N ist, mit der Maßgabe, dass, wenn Y für N steht, X weiterhin NH sein kann; wobei, wenn X für CH₂ steht, Y nicht CH₂ ist; wobei, wenn X für NH steht, Y nicht NH ist; D ausgewählt ist aus N, CH und C; L für NH, O, C(O), NHC(O) oder eine kovalente Bindung steht; W ausgewählt ist aus
: Z¹, Z² und Z³ unabhängig ausgewählt sind aus CR⁸ und N; R¹ ausgewählt ist aus substituierten und unsubstituierten Arylalkyl-, Heteroarylalkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Heterocyclyl-, Cycloalkyl-, Heterocyclylalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- und Alkylresten; R² für H steht; R³ ausgewählt ist aus substituierten und unsubstituierten Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Heteroaryl-, Heterocyclyl-, Heterocyclylalkyl-, Arylalkyl-, Heteroarylalkyl- und Cycloalkylalkylresten oder R² und R³ sich verbinden, unter Bildung eines Ringes, der mindestens zwei N-Atome enthält; R⁴ ausgewählt ist aus H und substituierten und unsubstituierten Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Heterocyclyl-, Arylalkyl-, Heteroarylalkyl- und Cycloalkylalkylresten; R⁵ ausgewählt ist aus H und substituierten und unsubstituierten Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Heterocyclyl-, Arylalkyl-, Heteroarylalkyl- und Cycloalkylalkylresten oder R⁴ und R⁵ zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen substituierten oder unsubstituierten Heterocyclyl- oder Heteroarylrest bilden; R⁶ und R⁷ gleich oder verschieden sein können und jeweils unabhängig ausgewählt sind aus H, Cl, I, F, Br, OH, NH₂, CN, NO₂ und substituierten und unsubstituierten Alkoxy-, Amino-, Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Cycloalkyl-, Heterocyclylamino-, Heteroarylamino-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkylaminocarbonyl-, Cycloalkylaminocarbonyl-, Arylaminocarbonyl-, Heterocyclylaminocarbonyl- und Heteroarylaminocarbonylresten; R⁸ unabhängig ausgewählt ist aus H, Cl, I, F, Br, OH, NH₂, CN, NO₂ und substituierten und unsubstituierten Alkoxy-, Amino-, Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Cycloalkyl-, Heterocyclylamino-, Heteroarylamino-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkylaminocarbonyl-, Cycloalkylaminocarbonyl-, Arylaminocarbonyl-, Heterocyclylaminocarbonyl- und Heteroarylaminocarbonylresten; R⁹ ausgewählt ist aus H und substituierten und unsubstituierten Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Heterocyclyl-, Arylalkyl-, Heteroarylalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Alkylcarbonyl- und Arylcarbonylresten; und pharmazeutisch verträgliche Salze davon, Stereoisomere davon, Tautomere davon, Hydrate davon, Hydride davon oder Solvate davon; wobei Alkylreste geradkettige Niederalkylreste mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen sind, auch einschließlich verzweigter Kettenisomere von geradkettigen Alkylresten, wobei die Alkylreste einmal oder mehrmals mit Amino, Thio, Alkoxy oder Halogen substituiert sein können; Cycloalkylreste cyclische Alkylreste sind und ein oder mehrere Brückenkopfkohlenstoffatome einschließen können, um polycyclische Ringe zu bilden, Cycloalkylreste ebenfalls Ringe einschließen können, die mit geradkettigen oder verzweigten Alkylresten wie vorstehend definiert substituiert sind, substituierte Cycloalkylreste mehr als einmal mit Alkyl-, Alkoxy-, Amino-, Thio- oder Halogenresten substituiert sein können; Alkenylreste geradkettige, verzweigte oder cyclische Niederalkylreste mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen sind und weiter mindestens eine Doppelbindung einschließen; Alkinylreste geradkettige oder verzweigte Niederalkylreste mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen sind und weiter mindestens eine Dreifachbindung einschließen; Arylreste cyclische aromatische Kohlenwasserstoffe sind, die keine Heteroatome enthalten, ausgewählt aus Phenyl-, Azulen-, Heptalen-, Biphenylen-, Indacen-, Fluoren-, Phenanthren-, Triphenylen-, Pyren-, Naphthacen-, Chrysen-, Biphenyl-, Anthracenyl- und Naphthenylresten, und Reste einschließen, die kondensierte Ringe, als kondensierte aromatisch-aliphathische Ringsysteme, enthalten, einschließen, substituierte Arylreste mehr als einmal mit Amino, Alkoxy, Alkyl oder Halogen substituiert sein können; Cycloalkylalkylreste für Alkylreste wie vorstehend definiert stehen, in denen eine Wasserstoff oder Kohlenstoffbindung eines Alkylrests durch eine Bindung an einen Cycloalkylrest wie vorstehend beschrieben ersetzt ist; Arylalkylreste für Alkylreste wie vorstehend definiert stehen, in denen eine Wasserstoff oder Kohlenstoffbindung eines Alkylrests durch eine Bindung an einen Arylrest wie vorstehend beschrieben ersetzt ist; Heterocyclylreste nicht-aromatische Ringverbindungen sind, die 3 oder mehr Ringglieder enthalten, von denen eines oder mehrere ein Heteroatom N, O oder S ist, einschließlich kondensierter Ringarten, einschließlich derer, die kondensierte aromatische und nicht-aromatische Reste umfassen; substituierte Heterocyclylreste mehr als einmal mit Amino, Alkoxy, Alkyl oder Halogen substituiert sein können; Heteroarylreste aromatische Ringverbindungen sind, die 3 oder mehr Ringglieder enthalten, von denen eines oder mehrere ein Heteroatom N, O oder S ist, ausgewählt aus Furan, Thiophen, Pyrrol, Isopyrrol, Diazol, Imidazol, Isoimidazol, Triazol, Dithiol, Oxathiol, Isoxazol, Oxazol, Thiazol, Isothiazol, Oxadiazol, Oxatriazol, Dioxazol, Oxathiazol, Pyran, Dioxin, Pyridin, Pyrimidin, Pyridazin, Pyrazin, Triazin, Oxazin, Isoxazin, Oxathiazin, Azepin, Oxepin, Thiepin, Diazepin, Benzofuran und Isobenzofuran, einschließlich kondensierter Ringverbindungen, substituierte Heterocyclylreste einmal oder mehrmals mit Amino, Alkoxy, Alkyl oder Halogen substituiert sein können; Heterocyclylalkylreste für Alkylreste wie vorstehend definiert stehen, in denen eine Wasserstoff oder Kohlenstoffbindung eines Alkylrests durch eine Bindung an einen Heterocyclylrest wie vorstehend definiert ersetzt ist; Heteroarylalkylreste für Alkylreste wie vorstehend definiert stehen, in denen eine Wasserstoff oder Kohlenstoffbindung eines Alkylrests durch eine Bindung an einen Heteroarylrest wie vorstehend definiert ersetzt ist; Aminocarbonylreste für Reste der Formel RR'NC(O)- stehen, wobei R oder R' gleich oder verschieden sein können und jeder jeweils unabhängig ausgewählt ist aus H oder substituierten oder unsubstituierten Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl-, Heterocyclyl- oder Heteroarylresten wie vorstehend beschrieben.
Verbindung nach Anspruch 1, wobei L eine kovalente Bindung ist.
Verbindung nach Anspruch 1 mit der Formel I
wobei X und Y unabhängig ausgewählt sind aus N, NR⁹, C=O, (CR⁶R⁷)_n und C(=O)-(CR⁶R⁷)_n; n 1, 2 oder 3 ist; W ausgewählt ist aus
L ausgewählt ist aus C(O), OC(O) und einer kovalenten Bindung; Z¹, Z² und Z³ unabhängig ausgewählt sind aus CR⁸ und N; R¹ ausgewählt ist aus substituierten und unsubstituierten Arylalkyl-, Heteroarylalkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Heterocyclyl-, Cycloalkyl-, Heterocyclylalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- und Alkylresten wie in Anspruch 1 definiert; R² für H steht; R³ ausgewählt ist aus substituierten und unsubstituierten Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Heteroaryl-, Heterocyclyl-, Heterocyclylalkyl-, Arylalkyl-, Heteroarylalkyl- und Cycloalkylalkylresten wie in Anspruch 1 definiert oder R² und R³ sich verbinden können, unter Bildung eines Ringes, der mindestens zwei N-Atome enthält; R⁴ ausgewählt ist aus H und substituierten und unsubstituierten Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Heterocyclyl-, Arylalkyl-, Heteroarylalkyl- und Cycloalkylalkylresten wie in Anspruch 1 definiert; R⁵ ausgewählt ist aus H und substituierten und unsubstituierten Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Heterocyclyl-, Arylalkyl-, Heteroarylalkyl- und Cycloalkylalkylresten wie in Anspruch 1 definiert oder R⁴ und R⁵ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen substituierten oder unsubstituierten Heterocyclyl- oder Heteroarylrest wie in Anspruch 1 definiert bilden; R⁶ und R⁷ gleich oder verschieden sein können und jeweils unabhängig ausgewählt sind aus H, Cl, I, F, Br, OH, NH₂, CN, NO₂ und substituierten und unsubstituierten Alkoxy-, Amino-, Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Cycloalkyl-, Heterocyclylamino-, Heteroarylamino-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkylaminocarbonyl-, Cycloalkylaminocarbonyl-, Arylaminocarbonyl-, Heterocyclylaminocarbonyl- und Heteroarylaminocarbonylresten wie in Anspruch 1 definiert; R⁸ unabhängig ausgewählt ist aus H, Cl, I, F, Br, OH, NH₂, CN, NO₂ und substituierten und unsubstituierten Alkoxy-, Amino-, Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Cycloalkyl-, Heterocyclylamino-, Heteroarylamino-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkylaminocarbonyl-, Cycloalkylaminocarbonyl-, Arylaminocarbonyl-, Heterocyclylaminocarbonyl- und Heteroarylaminocarbonylresten wie in Anspruch 1 definiert; R⁹ ausgewählt ist aus H und substituierten und unsubstituierten Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Heterocyclyl-, Arylalkyl-, Heteroarylalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Alkylcarbonyl- und Arylcarbonylresten wie in Anspruch 1 definiert; und pharmazeutisch verträgliche Salze davon, Stereoisomere davon, Tautomere davon, Hydrate davon, Hydride davon oder Solvate davon.
Verbindung nach Anspruch 1 mit der Formel II
wobei A ausgewählt ist aus C oder CH; X und Y unabhängig ausgewählt sind aus N, C=O, (CR⁶R⁷)_n, O, NR⁹, S und C(=O)-(CR⁶R⁷)_n; n 1, 2 oder 3 ist; W ausgewählt ist aus
Z¹, Z² und Z³ unabhängig ausgewählt sind aus CR⁸ und N; L ausgewählt ist aus NH, O, C(O), NHC(O), OC(O) und einer kovalenten Bindung; R¹ ausgewählt ist aus substituierten und unsubstituierten Arylalkyl-, Heteroarylalkyl-, Aryl-, Heterocyclyl-, Cycloalkyl-, Heterocyclylalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- und Alkylresten wie in Anspruch 1 definiert; R² für H steht; R³ ausgewählt ist aus substituierten und unsubstituierten Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Heteroaryl-, Heterocyclyl-, Heterocyclylalkyl-, Arylalkyl-, Heteroarylalkyl- und Cycloalkylalkylresten wie in Anspruch 1 definiert oder R² und R³ sich verbinden, unter Bildung eines Rings, der mindestens 2 N-Atome enthält; R⁴ ausgewählt ist aus H und substituierten und unsubstituierten Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Heterocyclyl-, Arylalkyl-, Heteroarylalkyl- und Cycloalkylalkylresten wie in Anspruch 1 definiert; R⁵ ausgewählt ist aus substituierten und unsubstituierten Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Heterocyclyl-, Arylalkyl-, Heteroarylalkyl- und Cycloalkylalkylresten oder R⁴ und R⁵, zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen substituierten oder unsubstituierten Heterocyclyl- oder Heteroarylrest wie in Anspruch 1 definiert bilden; R⁶ und R⁷ gleich oder verschieden sein können und jeweils unabhängig ausgewählt sind aus H, Cl, I, F, Br, OH, NH₂, CN, NO₂ und substituierten und unsubstituierten Alkoxy-, Amino-, Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Cycloalkyl-, Heterocyclylamino-, Heteroarylamino-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkylaminocarbonyl-, Cycloalkylaminocarbonyl-, Arylaminocarbonyl-, Heterocyclylaminocarbonyl und Heteroarylaminocarbonylresten wie in Anspruch 1 definiert; R⁸ unabhängig ausgewählt ist aus H, Cl, I, F, Br, OH, NH₂, CN, NO₂ und substituierten und unsubstituierten Alkoxy-, Amino-, Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Cycloalkyl-, Heterocyclylamino-, Heteroarylamino-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkylaminocarbonyl-, Cycloalkylaminocarbonyl-, Arylaminocarbonyl-, Heterocyclylaminocarbonyl- und Heteroarylaminocarbonylresten wie in Anspruch 1 definiert; R⁹ ausgewählt ist aus H und substituierten und unsubstituierten Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Heterocyclyl-, Arylalkyl-, Heteroarylalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Alkylcarbonyl- und Arylcarbonylresten wie in Anspruch 1 definiert; und pharmazeutisch verträgliche Salze davon, Stereoisomere davon, Tautomere davon, Hydrate davon, Hydride davon oder Solvate davon.
Zusammensetzung, umfassend die Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 für die Herstellung eines Arzneimittels zum Behandeln einer durch MC4-R-vermittelten Krankheit.
Verwendung nach Anspruch 6, wobei die Krankheit Fettsucht oder Typ-II-Diabetes ist.
Verbindung nach Anspruch 1 oder Anspruch 3, wobei X und Y ausgewählt sind aus CH₂ und C=O.
Verbindung nach Anspruch 8, wobei D für N steht.
Verbindung nach Anspruch 8, wobei X für CH₂ steht und Y für C=O steht.
Verbindung nach Anspruch 8, wobei X für C=O steht und Y für CH₂ steht.
Verbindung nach Anspruch 1 oder Anspruch 4, wobei X für C=O steht und Y für C=O steht.
Verbindung nach Anspruch 12, wobei D für N steht.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei Z¹, Z² und Z³ alle CH sind.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei R¹ ein substituierter oder unsubstituierter Arylalkylrest ist.
Verbindung nach Anspruch 15, wobei R¹ eine disubstituierte 2,4-Phenethylgruppe ist.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei R² für H steht.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei R⁴ und R⁵, zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen substituierten oder unsubstituierten Heterocyclylrest bilden.
Verbindung nach Anspruch 18, wobei R⁴ und R⁵, zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen substituierten oder unsubstituierten Piperazino-, Morpholino-, Pyrrolidino-, Piperidino-, Homopiperazino- oder Azepinorest bilden.
Verbindung nach Anspruch 19, wobei R⁴ und R⁵, zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen substituierten oder unsubstituierten Piperazinorest bilden.
Verbindung nach Anspruch 20, wobei R⁴ und R⁵, zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen mit einer oder zwei Methylgruppen substituierten Piperazinorest bilden.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei R³ ausgewählt ist aus substituierten oder unsubstituierten Cycloalkyl-, Alkenyl-, Alkyl- oder Arylresten.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei R³ ausgewählt ist aus substituierten oder unsubstituierten Cyclohexyl-, 2-Alkylcyclohexyl-, 2,2-Dialkylcyclohexyl-, 2,3-Dialkylcyclohexyl-, 2,4-Dialkylcyclohexyl-, 2,5-Dialkylcyclohexyl-, 2,6-Dialkylcyclohexyl-, 3,4-Dialkylcyclohexyl-, 3-Alkylcyclohexyl-, 4-Alkylcyclohexyl-, 3,3,5-Trialkylcyclohexyl-, Cyclohexylmethyl-, 2-Aminocyclohexyl-, 3-Aminocyclohexyl-, 4-Aminocyclohexyl-, 2,3-Diaminocyclohexyl-, 2,4-Diaminocyclohexyl-, 3,4-Diaminocyclohexyl-, 2,5-Diaminocyclohexyl-, 2,6-Diaminocyclohexyl-, 2,2-Diaminocyclohexyl-, 2-Alkoxycyclohexyl-, 3-Alkoxycyclohexyl-, 4-Alkoxycyclohexyl-, 2,3-Dialkoxycyclohexyl-, 2,4-Dialkoxycyclohexyl-, 3,4-Dialkoxycyclohexyl-, 2,5-Dialkoxycyclohexyl-, 2,6-Dialkoxycyclohexyl-, 2,2-Dialkoxycyclohexyl-, 2-Alkylthiocyclohexyl-, 3-Alkylthiocyclohexyl-, 4-Alkylthiocyclohexyl-, 2,3-Dialkylthiocyclohexyl-, 2,4-Dialkylthiocyclohexyl-, 3,4-Dialkylthiocyclohexyl-, 2,5-Dialkylthiocyclohexyl-, 2,6-Dialkylthiocyclohexyl-, 2,2-Dialkylthiocyclohexyl-, Cyclopentyl-, Cycloheptyl-, Cyclohexenyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Cyclooctyl-, 2-Arylcyclohexyl-, 2-Phenylcyclohexyl-, 2-Arylalkylcyclohexyl-, 2-Benzylcyclohexyl-, 4-Phenylcyclohexyl-, Adamantyl-, Isocamphenyl-, Carenyl-, 7,7-Dialkylnorbornyl-, Bornyl-, Norbornyl- oder Decalinylresten.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei R³ ausgewählt ist aus substituierten oder unsubstituierten Cyclohexyl-, 2-Methylcyclohexyl-, 2,2-Dimethylcyclohexyl-, 2,3-Dimethylcyclohexyl-, 2,4-Dimethylcyclohexyl-, 2,5-Dimethylcyclohexyl-, 2,6-Dimethylcyclohexyl-, 3,4-Dimethylcyclohexyl-, 3-Methylcyclohexyl-, 4-Methylcyclohexyl-, Cyclohex-3-enyl-, 3,3,5-Trimethylcyclohexyl-, 4-t-Butylcyclohexyl-, 2-Methylcycloheptyl-, Cyclohexylmethyl-, Isopinocampheyl-, 7,7-dimethylnorbornyl-, 4-Isopropylcyclohexyl-, 2,6,6-Trimethylbicyclo[3.1.1]heptyl- oder 3-Methylcycloheptylresten.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei R⁵ ausgewählt ist aus substituierten oder unsubstituierten Alkyl-, Arylalkyl- oder Heteroarylalkylresten.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei L eine kovalente Bindung ist.
Verbindung nach Anspruch 3 oder Anspruch 4, wobei X für N steht und Y für NH steht.
Verbindung nach Anspruch 27, wobei A für C steht und die Bindung zwischen X und A eine Doppelbindung ist.
Verbindung nach Anspruch 27, wobei D für C steht und die Bindung zwischen X und D eine Doppelbindung ist.
Verbindung nach Anspruch 3 oder Anspruch 4, wobei X für NH steht und Y für N steht.
Verbindung nach Anspruch 30, wobei A für C steht und die Bindung zwischen Y und A eine Doppelbindung ist.
Verbindung nach Anspruch 30, wobei D für C steht und die Bindung zwischen Y und D eine Doppelbindung ist.