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TECHNISCHES GEBIET
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Die
Erfindung betrifft pharmazeutische Zusammensetzungen und Verfahren
zur Erhöhung
der biologischen Verfügbarkeit
von Wirkstoffen und insbesondere pharmazeutische Zusammensetzungen
zum Verstärken
der Auflösung
und Absorption von Wirkstoffen.
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DEN HINTERGRUND DARSTELLENDER STAND DER
TECHNIK
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Die
Entwicklung von Methodiken zur Verstärkung der Auflösung und
Absorption von Wirkstoffen ist ein Hauptgebiet der Forschung auf
dem Gebiet der pharmazeutischen Formulierung. Wie allgemein definiert,
ist die Auflösung
die Rate und das Ausmaß,
mit welcher bzw. bis zu welchem ein Wirkstoff in eine Lösung eintritt. Absorption
ist allgemein definiert als die Rate und das Ausmaß, mit welcher
bzw. bis zu welchem der Wirkstoff sich von dem Ort seiner Verabreichung
zu dem Wirkort oder dem allgemeinen Blutkreislauf bewegt. Absorption beinhaltet üblicherweise
eine passive Diffusion des Wirkstoffs durch eine Schleimhautmembran
hindurch.
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Obwohl
in einigen wenigen seltenen Fällen
sehr feine, nicht gelöste
Teilchen in den Körper
eines Säugetier-Individuums
durch spezielle Prozesse absorbiert werden können, müssen sich Wirkstoffe zumeist
auflösen,
bevor eine Absorption stattfinden kann. Jedoch sind beim Formulieren
von pharmazeutischen Zusammensetzungen die Ziele einer raschen Absorption
und Auflösung
von Wirkstoffen oftmals schwierig zu vereinen. So kann die Umgebung,
die die Auflösung
begünstigt,
manchmal die Absorption hemmen und umgekehrt.
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Gute
Beispiele für
diese oftmals in Wettbewerb stehende Beziehung können bei der Untersuchung des Einflusses
des pH, das der Messwert der Konzentration der H+-Ionen
ist, auf die Auflösung
und/oder Absorption von Wirkstoffen gefunden werden. Viele Formulierungstechniken
konzentrieren sich auf den pH der pharmazeutischen Zusammensetzungen
und Dosierungsformen und/oder auf die pH-Umgebung an verschiedenen
Stellen im Körper.
Jedoch sieht, sogar obwohl der pH oftmals von Bedeutung ist, die
pharmazeutische Standardpraxis die pH-Erfordernisse für Auflösung und Absorption als etwas
widersprüchlich.
Beispielsweise lehrt Physical Pharmacy von Alfred Martin, Lea und
Febiger, 4. Aufl. (1993), dass ein niedriger pH die Auflösung von
schwach basischen Arzneimitteln verstärkt, während ein höherer pH deren Absorption verstärkt. Dementsprechend
umfasst die pharmazeutische Standardpraxis oftmals, eine pharmazeutische
Dosierungsform mit einem pH, der einen Kompromiss zwischen dem pH,
welcher die Auflösung
begünstigt,
und dem pH, der die Absorption begünstigt, ist, darstellt, auszuwählen. Alternativ
wird der pH so ausgewählt,
dass er entweder die Auflösung
oder die Absorption, was auch immer als der geschwindigkeitsbestimmende
Schritt bei der Abgabe des Arzneimittels an seinen Wirkort angesehen
wird, begünstigt.
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Die
Arzneimittel, die von solchen pH-Anpassungen profitieren, sind üblicherweise
schwach basische oder schwach saure Verbindungen. Sie machen einen
großen
Anteil der verfügbaren
Arzneimitteln aus und gehören
zu zahlreichen therapeutischen Klassen. Üblicherweise werden die Arzneimittel
entweder in flüssiger oder
fester Form abgegeben. In Hinblick auf flüssige pharmazeutische Präparate kann
der pH der Flüssigkeit direkt
vor der Verabreichung eingestellt werden, um das gewünschte Ausmaß an Auflösung des
Wirkstoffs zu erzielen. In Hinblick auf die Abgabevehikel für feste
Arzneimittel, wie die Dosierungsformen, findet die Auflösung typischerweise
in vivo statt und die Modifizierung des pH wird üblicherweise erzielt, indem
der Inhalt der Dosierungsform ausgewählt wird. Es kann beispielsweise
eine geeignete Salzform des Arzneimittels verwendet werden, um die
Auflösung
zu verbessern. Bei beiden Verabreichungsweisen ist jedoch der gewählte pH selten
optimal für
sowohl Auflösung
als auch Absorption des Wirkstoffs.
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US-B-6 242 0021 offenbart
eine schäumende
Formulierungen, umfassend einen alkaliempfindlichen Wirkstoff, einen
schäumenden
Grundbestandteil und ein Alkalimetallsalz von Citronensäure.
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FR-A-2 732 217 und
WO 91/04757 offenbaren eine
orale feste Dosierungsform, umfassend einen überzogenen Wirkstoff in einem
ersten Anteil und Calciumcarbonat und Citronensäure in einem zweiten Anteil.
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Dementsprechend
besteht ein Bedarf an einem Verabreichungsverfahren, das sowohl
Absorption als auch Auflösung
von Wirkstoffen vereinfacht.
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ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
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Diesem
Bedarf entsprechen die Verfahren und Zusammensetzungen der Erfindung.
Die Erfindung stellt eine pharmazeutische Zusammensetzung bereit,
welche einen ersten Anteil und einen zweiten Anteil aufweist. An
der gewünschten
Stelle wird der erste Anteil der Dosierungsform freigesetzt, um
die Auflösung
des Wirkstoffs zu fördern,
gefolgt von der Freisetzung des zweiten Anteils der Dosierungsform,
um die Absorption des Wirkstoffs zu fördern. Die gewünschte Stelle
kann den Verabreichungsort und den Absorptionsort umfassen.
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Der
erste Anteil der Dosierungsform umfasst vorzugsweise eine oder mehrere
erste Substanzen, die die Auflösung
des Wirkstoffs fördern,
und eine oder mehrere zweite Substanzen, die dessen Absorption fördern. Die
ersten Substanzen können
pH-einstellende Substanzen, grenzflächenaktive Verbindungen, pharmazeutisch
annehmbare Lösemittel
und umhüllende
Additive umfassen. Die zweiten Substanzen können pH-einstellende Substanzen,
schäumende
Penetrationsverstärker,
nicht-schäumende
Penetrationsverstärker
und Biohaftmittel umfassen.
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Der
erste Anteil der Dosierungsform umfasst eine erste pH-einstellende
Substanz oder Substanzen, so dass der Wirkstoff einen ersten Dissoziationszustand
erlangt, der dessen Auf lösung
fördert,
und ein zweiter Anteil der Dosierungsform umfasst eine zweite pH-einstellende
Substanz oder Substanzen, so dass der Wirkstoff einen zweiten Dissoziationszustand
erlangt, der die Absorption fördert.
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Die
erste und die zweite pH-einstellende Substanz können jeweils eine Säure und
eine Base, eine Base und eine Säure,
eine Base und eine Base oder eine Säure und eine Säure sein.
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Die
Erfindung stellt eine pharmazeutische Zusammensetzung bereit, welche
einen Wirkstoff in einer Dosierungsform umfasst, aufweisend einen
ersten Anteil, einen zweiten Anteil und Mittel für eine aufeinander folgende
Freisetzung des ersten Anteils und des zweiten Anteils der Dosierungsform
an einer gewünschten Stelle,
wobei der Wirkstoff sich peripher zu den Mitteln für eine aufeinander
folgende Freisetzung befindet. Der erste Anteil der Dosierungsform
umfasst eine oder mehrere erste Substanzen, die die Auflösung des
Wirkstoffs fördern,
und eine oder mehrere zweite Substanzen, die dessen Absorption fördern. Die
erste Substanz ist eine erste pH-einstellende Substanz und die zweite
Substanz ist eine zweite pH-einstellende Substanz, und die Mittel
für eine
aufeinander folgende Freisetzung sind Mittel für ein aufeinander folgendes
Steuern der Aktivität
der pH-einstellenden Substanzen. Die Aktivität der pH-einstellenden Substanzen wird so gesteuert,
dass die erste pH-einstellende Substanz eine Spitzenaktivität in der
lokalisierten Umgebung des Wirkstoffs vor der zweiten pH-einstellenden
Substanz erlangt. Dementsprechend erlangt die lokalisierte Umgebung
des Wirkstoffs einen ersten pH und dann einen zweiten pH, wobei
der erste pH die Auflösung
des Wirkstoffs fördert
und der zweite pH dessen Absorption fördert. In dieser Ausführungsform
kann die eine erste Substanz oder können die mehreren ersten Substanzen
pH-einstellende Substanzen oder Lösungsverstärker sein, wohingegen die eine
zweite Substanz oder die mehreren zweiten Substanzen pH-einstellende Substanzen,
schäumende
Penetrationsverstärker
oder nicht-schäumende
Penetrationsverstärker
sein kann bzw. können.
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Gemäß der Erfindung
können
bevorzugt verschiedene Wirkstoffe verabreicht werden, wie Analgetika, entzündungshemmende
Mittel, Antipyretika, Antibiotika, antimikrobielle Mittel, Laxantien,
Anorektika, Antihistaminika, Antasthmatika, Antidiuretika, Antiflatulenzmitteln,
Antimigränemittel,
Antispasmodika, Sedativa, Antihyperaktiva, Antihypertensiva, Tranquilizer,
Dekongestionsmittel, Betablocker, Peptide, Proteine und Oligonukleotide.
Die Verabreichungsroute kann bukkale, sublinguale, gingivale, gastrointestinale,
rektale, vaginale und nasale Routen umfassen.
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Wenn
der Wirkstoff in der Dosierungsform verabreicht wird, umfasst die
Dosierungsform Mittel für
eine aufeinander folgende Freisetzung der ersten und zweiten Anteile,
einschließlich
solcher Mittel, wie Überzüge, Membranen,
Matrixmaterialien, Vorstufen von Wirkstoffen und Vorstufen von pH-einstellenden
Substanzen. In einer Variante kann der zweite Anteil der Dosierungsform
die zweite pH-einstellende Substanz dispergiert in einem kontrollierten
Matrixmaterial umfassen. In einer anderen Variante kann der erste
Anteil der Dosierungsform den Wirkstoff umfassen. In einer anderen
Variante kann der zweite Anteil der Dosierungsform die zweite pH-einstellende Substanz
umgeben von einem Überzug
umfassen, so dass die erste pH-einstellende
Substanz sich peripher zu dem Überzug
in der Dosierungsform befindet. In noch einer anderen Variante kann
der Wirkstoff peripher zu dem Überzug
in der Dosierungsform vorliegen. In noch einer anderenn Variante
umfasst der zweite Anteil der Dosierung die zweite pH-einstellende Substanz
umgeben von einer Membran, wobei die erste pH-einstellende Substanz
peripher zu der Membran vorliegt. In dieser Variante befindet sich
der Wirkstoff peripher zu der Membran.
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KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
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1 ist
ein schematisches pH/Zeit-Profil von Auflösung/Absorption eines schwach
sauren Wirkstoffs gemäß einer
bevorzugten Ausführungsform
der Erfindung;
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2 ist
ein anderes schematisches pH/Zeit-Profil von Auflösung/Absorption
eines Wirkstoffs gemäß einer
bevorzugten Ausführungsform
der Erfindung;
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3 ist
ein schematisches pH/Zeit-Profil von Auflösung/Absorption eines Wirkstoffs,
der eine Kombination von pH-einstellenden Substanzen ausnutzt, gemäß einer
bevorzugten Ausführungsform
der Erfindung.
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DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
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Die
Erfindung ermöglicht,
dass den oftmals miteinander in Wettbewerb stehenden Zielen einer
Verbesserung der Auflösung
und der Absorption von Wirkstoffen entsprochen werden kann, indem
aufeinander folgend Auflösung
und Absorption eines Wirkstoffs an einer gewünschten Stelle gefördert werden.
Die lokalisierte Umgebung des Wirkstoffs wird vorzugsweise aufeinander
folgend so modifiziert, dass aufeinander folgend günstige Bedingungen
für dessen
Auflösung
und Absorption erzeugt werden.
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Die
lokalisierte Umgebung können
die Inhaltsstoffe und Fluide an der Stelle der Arzneimittelverabreichung,
Arzneimittelfreisetzung oder Arzneimittelabsorption, die in unmittelbarem
Kontakt mit dem Wirkstoff in einer Dosierungsform oder Zusammensetzung
wie auch einem jeglichen Anteil des Wirkstoffs, der aus der Dosierungsform
oder Zusammensetzung während
der Prozesse einer Verabreichung, Freisetzung aus der Dosierungsform
oder Auflösung
in die Körperfluide
gelöst
oder abgetrennt worden ist, stehen oder die diese unmittelbar umgeben,
umfassen. Die lokalisierte Umgebung kann auch eine jegliche Flüssigkeit
umfassen, die in die Dosierungsform oder Zusammensetzung eingedrungen
ist oder die die Dosierungsform oder Zusammensetzung unmittelbar
umgibt.
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Gemäß der Erfindung
kann ein jegliches Verfahren oder ein jeglicher Mechanismus zum
Modifizieren der lokalisierten Umgebung eines Wirkstoffs verwendet
werden. Die Verfahren und Mechanismen, die geeignet sind, um die
Auflösung
gemäß der Erfindung
zu fördern,
können beispielsweise
eine pH-Kontrolle in der lokalisierten Umgebung des Wirkstoffs und/oder
die Verwendung von verschiedenen die Auflösung verstärkenden Substanzen, wie grenzflächenaktive
Verbindungen, pharmazeutisch annehmbare Lösemittel, verschiedene umhüllende Additive
und andere, einschließlich
Verfahren und Mechanismen, die den Fachleuten auf diesem Gebiet
bekannt sind, umfassen. Die Verfahren und Mechanismen, die geeignet
sind, um die Absorption eines Wirkstoffs zu fördern, umfassen eine pH-Kontrolle,
Verwendung von Penetrationsverstärkern,
sowohl von schäumenden
als auch nicht-schäumenden,
von Biohaftmitteln und anderen, einschließlich Verfahren und Mechanismen,
die den Fachleuten auf diesem Gebiet bekannt sind.
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Die
aufeinander folgende Modifizierung der lokalisierten Umgebung ist
besonders gewünscht,
wenn die Ziele einer Förderung
der Auflösung
und der Absorption miteinander in Wettbewerb stehen, beispielsweise, wenn
die Veränderungen
in der lokalisierten Umgebung, die dazu neigen, die Auflösung zu
fördern,
die Absorption hemmen, und umgekehrt, wie oftmals in Bezug auf pH-Modifizierungen
beobachtet wird. Gemäß der bevorzugten
Ausführungsform
der Erfindung umfasst die aufeinander folgende Modifizierung der
lokalisierten Umgebung eine aufeinander folgende pH-Einstellung.
Gemäß dieser
Ausführungsform
stellt die Erfindung ein System für aufeinander folgende pH-Einstellungen,
das zumindest zwei pH-Änderungen
an der Stelle der Arzneimittelfreisetzung, dem Verabreichungsort,
dem Absorptionsort oder an einer Mehrzahl von Stellen fördern kann
und vorzugsweise fördert,
bereit. Das pH-einstellende System fördert vorzugsweise die mindestens
zwei pH-Einstellungen bei oder nahe dem Absorptionsort des Wirkstoffs,
wobei das Ausmaß der
Einstellungen vorzugsweise innerhalb der Grenzen liegt, die für das Individuum
der Verabreichung tolerierbar sind.
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Das
System für
aufeinander folgende pH-Einstellungen umfasst vorzugsweise zwei
oder mehrere pH-einstellende Substanzen, die so ausgewählt und
gesteuert werden, dass sie ihre Spitzenaktivitäten zu unterschiedlichen Zeitpunkten
erreichen. Die aufeinander folgende Freisetzung oder Aktivierung
der pH-einstellenden Substanzen erniedrigt und/oder erhöht aufeinander
folgend den pH der lokalisierten Umgebung. Bei einer Freisetzung
an dem Verabreichungsort oder dem Absorptionsort erzeugen die pH-einstellenden
Substanzen aufeinander folgend wenigstens zwei pH-Einstellungen
in der lokalisierten Umgebung des Wirkstoffs. Eine erste pH-einstellende
Substanz bewirkt die erste pH-Einstellung, die die Auflösung des
Wirkstoffs fördert, und
eine zweite pH-einstellende Substanz bewirkt die zweite pH-Einstellung,
die die Absorption fördert.
Jede pH-Einstellung kann auch durch eine Kombination von pH-einstellenden Substanzen
erzeugt werden. Dementsprechend kann die erste pH-Einstellung die
Verwendung von mehr als einer pH-einstellenden Substanz, die gleichzeitig
miteinander oder zu unterschiedlichen Zeitpunkten freigesetzt werden,
umfassen, um die Auflösung
zu fördern.
In ähnlicher
Weise kann auch die zweite pH-Einstellung die Verwendung von mehr
als einer pH-einstellenden
Substanz umfassen.
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Wie
hier verwendet, kann die Aktivität
einer pH-einstellenden Substanz die gesamte Aktivität während der
Verabreichung sein, einschließlich
der gesamten pH-Einstellung, die durch eine pH-einstellende Substanz bewirkt
wird. Die Spitzenaktivität
einer pH-einstellenden Substanz bezieht sich auf die größte Höhe der pH-Einstellung
in der lokalisierten Umgebung, die durch die pH-einstellende Substanz
hervorgerufen wird.
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Obwohl
die Erfindung nicht auf irgendeine besondere Theorie bezüglich ihrer
Funktionsweise beschränkt
ist, wird die folgende Diskussion aufgeführt, um die Funktionsweise
einer Ausführungsform
der Erfindung zu veranschaulichen. Wie oben diskutiert, sind viele
Wirkstoffe schwache Säuren
oder Basen, und dementsprechend wird angenommen, dass sie im Gleichgewicht
zwischen unionisierten und ionisierten Formen vorliegen. Beispielsweise
kann für
einen schwach sauren Wirkstoff HA die Dissoziationsgleichung schematisch
dargestellt werden, wie folgt: HA ⇌ H+ +
A–, wobei
HA die unionisierte Form ist, A– die
ionisierte Form ist und H+ ein Proton ist.
In den meisten Fällen
ist die Löslichkeit
der unionisierten Form viel geringer als die Löslichkeit der ionisierten Form
des Wirkstoffs. Dementsprechend steuert das Ausmaß der Dissoziation
oftmals die Auflösung
von Wirkstoffen. In anderen Worten ist das Ausmaß der Auflösung umso höher, je höher der relative Anteil der
ionisierten Form (A–) bezogen auf den Anteil
der unionisierten Form (HA) ist.
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Zum
gleichen Zeitpunkt wird per definitionem angenommen, dass schwache
Säuren
in einem relativ geringen Ausmaß dissoziieren,
d.h. die relative Konzentration der ionisierten Form ist üblicherweise
relativ gering. Ferner ist die Dissoziationsrate proportional zu
der Konzentration der unionisierten Form (HA) in der Lösung. Die
Rate des umgekehrten Prozesses der Assoziation ist proportional
zu der Konzentration der ionisierten Form (A–)
und der Konzentration der Protonen H+. Gemäß dem Le
Chatelier-Prinzip verschiebt die Zugabe von Säure von Außen (einer Quelle von H+) das Gleichgewicht nach links, wodurch
das Ausmaß und
die Rate der Dissoziation verringert werden. Dementsprechend wird
die Zugabe von Säure
von Außen
zu einer Lösung eines
schwach sauren Wirkstoffs wahrscheinlich die Auflösung hemmen.
Im Gegensatz dazu wird die Zugabe einer Base von Außen das
Gleichgewicht nach rechts verschieben und die Auflösung fördern.
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Dementsprechend
weist bei einer Verabreichung eines schwach sauren Wirkstoffs die
erste pH-einstellende Substanz vorzugsweise eine basische Natur
auf, um die Auflösung
des sauren Wirkstoffs zu fördern, indem
der pH der lokalisierten Umgebung erhöht wird, wodurch das Gleichgewicht
nach rechts verschoben wird und dementsprechend ein höherer Prozentsatz
des Wirkstoffs in die ionisierte Form (A–)
umgewandelt wird, als dies bei normalem physiologischem pH der Fall
sein würde.
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Andererseits
wird allgemein angenommen, dass die Schleimhautmembran (oder Mukosa)
im Vergleich zu den im Wesentlichen wässrigen und dementsprechend
hydrophilen Auflösungsmedien
von verschiedenen Körperhöhlen relativ
hydrophob ist. Dementsprechend wird möglicherweise eine unionisierte
Form des Wirkstoffs, die typischerweise hydrophober als die geladene
ionisierte Form ist, durch die Schleimhautmembran besser absorbiert,
speziell über
bestimmte spezifische transmukosale Routen, wie die Zellmembranroute (sogenannte
transzelluläre
Absorption). Dementsprechend weist für schwach saure Wirkstoffe
die zweite pH-einstellende
Substanz vorzugsweise eine saure Natur auf, um den pH der lokalisierten
Umgebung zu senken, wodurch das Gleichgewicht nach links verschoben
wird und dementsprechend ein höherer
Prozentsatz des Wirkstoffs in die unionisierte Form (HA) umgewandelt
wird, als dies bei normalem physiologischem pH der Fall wäre.
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In ähnlicher
Weise können
für einen
schwach basischen Wirkstoff die Dissoziationsgleichungen schematisch
dargestellt werden als: BOH ⇌ B+ +
OH– oder B
+ H+ ⇌ BH+ abhängig von der Struktur des Wirkstoffs; wenn
BOH und B die unionisierten Formen des Wirkstoffs sind, sind B+ und BH+ die ionisierten
Formen des Wirkstoffs und OH– ist ein Hydroxylion.
Eine Zugabe einer Base von Außen
verschiebt das Gleichgewicht nach links, entweder durch Bereitstellen
einer Quelle von OH–-Ionen oder durch Verbrauch
der Protonen. Andererseits verschiebt eine Zugabe einer Säure von
Außen
das Gleichgewicht nach rechts.
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Dementsprechend
weist bei einer Verabreichung eines schwach basischen Wirkstoffs
die erste pH-einstellende Substanz vorzugsweise eine saure Natur
auf, um die Auflösung
des Wirkstoffs zu fördern,
indem der pH der lokalisierten Umgebung gesenkt wird, wodurch das
Gleichgewicht nach rechts verschoben wird und dadurch ein höherer Prozentsatz
des Wirkstoffs in eine ionisierte Form oder ionisierte Formen (B+ oder BH+) umgewandelt
wird als in Abwesenheit der pH-Einstellung. Die zweite pH-einstellende
Substanz weist vorzugsweise eine basische Natur auf, um die Absorption
des Wirkstoffs durch die Schleimhaut zu fördern, indem der pH der lokalisierten
Umgebung erhöht
wird, wodurch das Gleichgewicht nach links verschoben wird und dadurch
ein höherer
Prozentsatz des Wirkstoffs in die unionisierte(n) Form(en) (BOH
oder B) umgewandelt wird.
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Eine
aufeinander folgende Freisetzung der pH-einstellenden Substanzen
kann dementsprechend verwendet werden, um den pH der lokalisierten
Umgebung innerhalb eines bestimmten pH-Bereichs einzustellen. Obwohl
für die
meisten Wirkstoffe bevorzugt ist, zuerst die Verschiebung des Dissoziationsgleichgewichts
in Richtung der ionisierten Form und dann in Richtung der unionisierten
Form zu fördern,
kann die Abfolge der pH-Einstellungen variieren. Ab hängig von
den Auflösungs-
und Absorptionsprofilen des gewünschten
Wirkstoffs kann das System für
aufeinander folgende pH-Einstellungen der Erfindung auch pH-Einstellungen
erzeugen, die nur die ionisierte Form oder nur die unionisierte
Form des Wirkstoffs begünstigen
(z.B. wenn eine unterschiedliche Konzentration von einer der beiden
Formen für
sowohl Auflösung
als auch Absorption favorisiert wird). Die Abfolge von pH-Einstellungen
kann auch umgekehrt werden, sofern gewünscht.
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Verschiedene
Mechanismen können
für das
Fördern
der aufeinander folgenden Auflösung
und Absorption gemäß der Erfindung
verantwortlich sein. Gemäß einer
Ausführungsform
der Erfindung wird angenommen, dass der primäre Mechanismus eine pH-Steuerung
der relativen Konzentrationen von ionisierten und unionisierten
Formen des Wirkstoffs beinhaltet. Es können jedoch auch andere Mechanismen
beteiligt sein. Diese Mechanismen können beispielsweise eine Verringerung
der Dicke und/oder Viskosität
der Mukus-Schichten, Veränderungen
in der Struktur der Zellmembran, eine Erhöhung der Hydrophobie innerhalb
der zellulären
Membranen, eine Veränderung
von Verschlusskontakten (Zonula occludens), Ionenpaarbildung und Komplexbildung
oder andere chemische Modifizierungen, eine Verstärkung von
aktiven Transportmechanismen, Modifizierung der zellulären Ausfluss-Mechanismen,
Veränderungen
bei der Stabilität
von Wirkstoffen gegenüber
Enzymen oder anderen Faktoren am Verabreichungs- oder Absorptionsort
und dergleichen umfassen.
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Die
Aktivität
der ersten pH-einstellenden Substanz kann mit der Aktivität der zweiten
pH-einstellenden Substanz überlappen.
Jedoch fällt
die Spitzenaktivität
der ersten pH-einstellenden Substanz vorzugsweise nicht mit der
Spitzenaktivität
der zweiten pH-einstellenden Substanz zusammen. Ansonsten wäre es möglicherweise
nicht möglich,
die wenigstens zwei pH-Einstellungen,
die oben beschrieben worden sind, zu erzeugen.
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Unter
Bezugnahme auf die 1 ist der anfängliche
pH der lokalisierten Umgebung A. Typischerweise ist A der physiologische
pH am Auflösungsort
des Wirkstoffs. Bei Freisetzung der ersten pH-einstellenden Substanz
(einer Base) zum Zeitpunkt 0 steigt der pH der lokalisierten Umgebung
an, bis die erste pH-einstellende Substanz ihre Spitzenaktivität B zum
Zeitpunkt 1 erreicht. Die zweite pH-einstellende Substanz (eine Säure) wird
zum Zeitpunkt 2 freigesetzt. Zum Zeitpunkt 2 ist die erste pH-einstellende
Substanz noch in der lokalisierten Umgebung des Wirkstoffs aktiv.
Dementsprechend überlappen
zum Zeitpunkt 2 die Aktivitäten
der ersten und zweiten pH-einstellenden Substanzen. Die Überlappung
endet zum Zeitpunkt 3. Zum Zeitpunkt 4 erreicht die zweite pH-einstellende
Substanz ihre Spitzenaktivität
C. Zum Zeitpunkt 5 endet die Aktivität des pH-einstellenden Systems.
Vorzugsweise ist zum Zeitpunkt 5 die Absorption des Wirkstoffs vollständig.
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Wie
aus 1 ersehen wird, tritt die Spitzenaktivität 8 der
ersten pH-einstellenden Substanz vorzugsweise vor der Spitzenaktivität C der
zweiten pH-einstellenden Substanz auf, obwohl es eine gewisse Überlappung
zwischen den Aktivitäten
der pH-einstellenden Substan zen geben kann. Die Zeitdifferenz zwischen
den Spitzenaktivitäten
der pH-einstellenden Substanzen (z.B. unter Bezugnahme auf 1 Zeitpunkt
4 minus Zeitpunkt 1), die Zeitdifferenz zwischen dem Ende der Aktivität der ersten
pH-einstellenden Substanz und der Freisetzung der zweiten pH-einstellenden
Substanz (d.h. Zeitpunkt 2 minus Zeitpunkt 3) und andere pH/Zeit-Profil-Parameter
sind Gegenstände
der Formulierungsgestaltung und hängen von vielen Faktoren ab.
Die Zeitpunkte der Freisetzung und Spitzenaktivität der zweiten
pH-einstellenden Substanz werden vorzugsweise so ausgewählt, dass
sie die Auflösung
eines substantiellen Anteils des Wirkstoffs vor der Freisetzung
der zweiten pH-einstellenden Substanz erlauben. Zur gleichen Zeit
sind die Zeitdifferenzen ausreichend gering, so dass die Verschiebung
zu der besser absorbierbaren Spezies so bald wie möglich auftritt.
Dementsprechend wird die in 1 gezeigte Überlappung
möglicherweise üblicherweise
beobachtet werden.
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Jedoch
ist die Überlappung
zwischen den Aktivitäten
der ersten und der zweiten pH-einstellenden Substanzen
nicht erforderlich. Unter Bezugnahme auf 2 erreicht
die erste pH-einstellende Substanz ihre Spitzenaktivität E zum
Zeitpunkt 6 und ihre Aktivität
endet zum Zeitpunkt 7. Die zweite pH-einstellende Substanz wird
zum Zeitpunkt 8 freigesetzt und erreicht ihre Spitzenaktivität F zum
Zeitpunkt 9. Die Spitzenaktivitäten
E und F fallen nicht zusammen. Ebenso liegt das Ende der Aktivität für die erste
pH-einstellende Substanz (7) früher
als die Freisetzung der zweiten pH-einstellenden Substanz (8). Dementsprechend
wird keine Überlappung
beobachtet.
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Wie
oben beschrieben, hängen
die aktuellen Zeitdifferenzen zwischen den ersten und zweiten pH-Einstellungen
von vielen Faktoren ab, beispielsweise von der Freisetzungs- und
Auflösungsrate
des Wirkstoffs, der Fluid-Turnover- oder Fluid-Fluktuations-Rate
der Körperhöhle und
der Pufferkapazität
des Körperfluids.
Es kann beispielsweise für
eine sublinguale Verabreichung eine geringere Zeitdifferenz erforderlich
sein als für eine
rektale Verabreichung, hauptsächlich
aufgrund einer schnelleren Produktion von Speichel als von Rektalfluiden
und der Tatsache, dass der Speichelfluss dazu neigt, das Arzneimittel
aus der Absorptionszone zu entfernen. Vorzugsweise beträgt die Zeitdifferenz
zwischen der Freisetzung der ersten pH-einstellenden Substanz und
der zweiten pH-einstellenden Substanz etwa 30 s bis etwa 60 min.
Mehr bevorzugt liegt die Zeitdifferenz zwischen etwa 3 und etwa
15 min.
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Für Wirkstoffe,
die eine von Natur aus langsame Auflösungs- und/oder Absorptionsrate
aufweisen, dauert die Zeitdifferenz wahrscheinlich länger. Wenn
die Konzentration der unionisierten Form eines Wirkstoffs höher als
ihre Löslichkeit
bei einem gegebenen pH ist, kann der Wirkstoff im Prinzip aus der
Lösung
ausfallen. Dementsprechend ist eine schnelle Umwandlung der ionisierten
Form des Wirkstoffs in die unionisierte Form möglicherweise nicht wünschenswert.
In Bezug auf die Erfindung entfernt jedoch die Absorption des Wirkstoffs in
biologische Gewebe die unionisierte Form aus der Lösung, wodurch
seine Konzentration und die Wahrscheinlichkeit einer Präzipitation
verringert wird. Nichtsdestotrotz muss, wenn die Absorptions rate
für einen
bestimmten Wirkstoff bekanntermaßen langsam ist, die Freisetzungsrate
der zweiten pH-einstellenden Substanz möglicherweise verringert werden,
um die Bildungsrate der unionisierten Spezies zu steuern.
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Sofern
gewünscht,
können
organische Lösemittel
in die Dosierungsform mit eingebracht werden, um das Präzipitationsrisiko
weiter zu senken. Die zusätzlichen
Lösemittel
können
beispielsweise Ethanol und andere Alkohole, Polyethylenglycol, Propylenglycol,
Isopropylmyristat, Glycerin und andere pharmazeutisch annehmbare
Lösemittel
umfassen. Kommerzielle Lösemittel
oder Lösemittelmischungen,
die gestaltet sind, um die Löslichkeit
von chemischen Substanzen für
eine Verwendung beim Menschen zu erhöhen, können ebenfalls mit aufgenommen
werden. Ein Beispiel für
ein solches kommerzielles Produkt ist ArlasolvTM.
Die zusätzlichen
Lösemittel
werden leichter eingebracht in flüssige Dosierungsformen oder
Dosierungsformen, die unmittelbar vor einer Verwendung in einen
flüssigen
Zustand umgewandelt werden. Beispielsweise kann eine Tablette oder
ein Pulver zur Rekonstitution mit der Flüssigkeit zum Rekonstituieren
der Dosierungsform geliefert werden.
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Es
ist hochgradig bevorzugt, dass die pH-Einstellungen für das Individuum
der Arzneimittelverabreichung tolerierbar sind. Dementsprechend
sind große
Veränderungen
beim pH von Körperfluiden
oftmals nicht wünschenswert.
Solche Veränderungen
können
beispielsweise zu der Reizung der Gewebe, die an die lokalisierte
Umgebung des Wirkstoffs angrenzen, führen. Auch ermöglichen
die pH-Einstellungen unterhalb von einer pH-Einheit im Allgemeinen
eine geringere oder nicht-vorhandene weitere Verbesserung bei der
Auflösung und/oder
Absorption gegenüber
jener, die durch eine pH-Einstellung von 1 pH-Einheit ermöglicht wird.
Dementsprechend sind pH-Einstellungen von etwa einer pH-Einheit
(z.B. einer pH-Einheit über
dem pKa des Wirkstoffs und/oder einer pH-Einheit
unter dem pKa) bevorzugt. Es kann jedoch
Fälle geben,
wo pH-Einstellungen von weniger als einer pH-Einheit bevorzugt sein
würden,
beispielsweise um eine Reizung von empfindlichen Geweben zu verringern,
oder basierend auf den Auflösungs- und Absorptionsprofilen
für einen
bestimmten Wirkstoff. In ähnlicher
Weise können
auch größere Einstellungen
verwendet werden, wo geeignet und/oder vorteilhaft.
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Es
können
auch schrittweise pH-Einstellungen wünschenswert sein. Zu diesem
Zweck können
die ersten und/oder zweiten pH-Einstellungen jeweils eine Reihe
von pH-Einstellungen umfassen, um die Auflösung und/oder Absorption zu
fördern.
Dies kann beispielsweise bewerkstelligt werden durch eine aufeinander
folgende Aktivierung von zwei oder mehreren pH-einstellenden Substanzen, um die Auflösung zu
fördern, und/oder
eine aufeinander folgende Aktivierung von zwei oder mehreren pH-einstellenden
Substanzen, um die Absorption zu fördern. Wie in 3 gezeigt, überlappen,
wenn Kombinationen von pH-einstellenden Substanzen eingesetzt werden,
um die Auflösung
(A1 und A2) und/oder die Absorption (B1 und B2) zu fördern, die Spitzenaktivitäten der
pH-einstellenden Substanzen, die eingesetzt werden, um die Auflösung zu
fördern
(A1 und A2), vorzugsweise nicht mit den Spitzenaktivitäten der
pH-einstellenden
Substanzen, die eingesetzt werden, um die Absorption zu fördern (B1
und B2).
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Es
werden verschiedene Verfahren verwendet, um die gewünschte(n)
Hohe(n) von pH-Einstellungen und
die erforderlichen Mengen der pH-einstellenden Substanzen auszuwählen. Gemäß der Henderson-Hasselbach-Gleichung
ist das Verhältnis
der ionisierten (I) und unionisierten (U) Formen des Wirkstoffs
([I]/[U]) eine Funktion des Lösungs-pH
der lokalisierten Umgebung und des pK
a des
Wirkstoffs. Beispielsweise ist für einen
schwach sauren Wirkstoff HA
HA ⇌ H+ +
A–, die
Henderson-Hasselbach-Gleichung
wobei [HA] die Konzentration
der unionisierten (U) Form ist und [A
–]
die Konzentration der ionisierten (I) Form des Wirkstoffs ist. Gemäß der Henderson-Hasselbach-Gleichung
wird angenommen, dass eine Veränderung von
einer Einheit bei dem pH der lokalisierten Umgebung das Gleichgewicht
zwischen den ionisierten (I) und den unionisierten (U) Formen des
Wirkstoffs um einen Faktor von 10 verschiebt. Beispielsweise wird,
wenn das anfängliche
Verhältnis
[HA]/[A
–]
vor der pH-Einstellung von einer pH-Einheit 1:1 betrug, das Verhältnis nach
der Einstellung zu etwa 10:1 oder 1:10 abhängig von der Richtung der Einstellung
ausgewertet.
-
Dementsprechend
ist es bei Kenntnis des pKa des Wirkstoffs
und des gewünschten
Ausmaßes
von dessen Dissoziation ([A–]) und/oder Assoziation
([HA]) möglich,
den gewünschten
pH der lokalisierten Umgebung auszuwerten und dementsprechend die
erforderliche(n) Menge(n) an geeigneter pH-einstellender Substanz
bzw. an geeigneten pH-einstellenden Substanzen abzuschätzen. Für basische
Wirkstoffe können
ebenfalls ähnliche
Berechnungen ausgeführt
werden.
-
Vorzugsweise
wird der gesamte Bereich der pH-Einstellungen, einschließlich der
ersten und der zweiten pH-Einstellungen, so ausgewählt, dass
sich der pKa des Wirkstoffs im Zentrum des
Einstellungsbereichs befindet. Wie oben erläutert, sind große pH-Einstellungen
nicht bevorzugt und sind möglicherweise
nicht erforderlich.
-
Die
Mengen an notwendigen pH-einstellenden Substanzen können ebenfalls
beispielsweise bestimmt werden, indem geeignete in vitro-Auflösungs- und
-Absorptionsmodelle verwendet werden. Beispielsweise kann die Menge
einer pH-einstellenden Substanz, welche erforderlich ist, um die
Auflösung
zu fördern,
bestimmt werden, indem eine Dosierungsform oder eine Zusammensetzung,
welche eine spezielle Menge der pH-einstellenden Substanz enthält, in ein
flüssiges
Auflösungsmedium
gegeben wird. Das bevorzugte flüssige Medium
hat eine Pufferkapazität
und einen pH ähnlich
zu dem Körperfluid,
welches es nachahmt. Das flüssige Medium
wird dann gerührt,
um die Auflösung
in dem ausgewählten
Körperfluid
zu simulieren.
-
Während die
Auflösung
der Dosierungsform oder der Zusammensetzung fortschreitet, wird
der pH des flüssigen
Mediums zu mehreren Zeitpunkten gemessen. Die Auflösung des
Wirkstoffs wird beispielsweise durch visuelle Inspektion oder durch
chemische Mittel (z.B. quantitative HPLC, NMR, IR oder dergleichen)
bestimmt. Ähnliche
Formulierungen, welche variierende Mengen von pH-einstellender Substanz
enthalten, werden hergestellt und auf die gleiche Weise getestet.
Die gesammelten pH/Zeit-Auflösungsprofile
bei unterschiedlichen Mengen der pH-einstellenden Substanz werden zur Grundlage
für die
Auswertung der jeweiligen Formulierungen. Vorzugsweise werden für das Formulieren
des Wirkstoffs die Menge der pH-einstellenden Substanz, die zu der
gewünschten
Größe der pH-Einstellung,
einem optimalen pH/Zeit-Profil und einer optimalen Auflösungsrate
führt,
gewählt.
-
Es
können
auch geeignete in vitro-Absorptionsmodelle verwendet werden, um
die Mengen der zweiten pH-einstellenden Substanzen auszuwerden.
Beispielsweise können
Gewebekulturen, wie Ratten- oder Kaninchen-Darmgewebe, und künstliche
Membranen, die in Lösungen
baden, die den pH und die Pufferkapazität am Absorptionsort simulieren,
als in vitro-Absorptionsmodelle
verwendet werden. Bei der Bestimmung der Mengen der zweiten pH-einstellenden Substanzen
kann es erforderlich sein, die pH-Wirkungen der ersten pH-Einstellung oder
-Einstellungen zu berücksichtigen.
-
In
der Praxis werden die Mengen der pH-einstellenden Substanzen üblicherweise
anfänglich
auf einer theoretischen Grundlage unter Verwendung von Berechnungen,
die auf der Henderson-Hasselbach-Gleichung oder ähnlichen theoretischen Ausdrücken, die
in pharmazeutischen wissenschaftlichen Standardtextbüchern, beispielsweise
Physical Pharmacy von Alfred Martin, Lea und Febiger, 4. Aufl. (1993),
beschrieben werden, basieren, abgeschätzt und dann durch Ausführen von
Experimenten fein abgestimmt.
-
Die
pH-einstellenden Substanzen können
ein jegliches Mittel umfassen, das pH-Einstellungen in Säugetieren fördert. Vorzugsweise sind die
pH-einstellenden Substanzen Säuren
und Basen, Säure-
und Basen-Derivate und andere Chemikalien, die sich in vivo in Säuren und/oder
Basen umwandeln und für
eine Verwendung bei Säugetieren
sicher sind. Mehr bevorzugt sind die pH-einstellenden Substanzen
schwache Säuren
und/oder schwache Basen. Geeignete schwache Säure umfassen beispielsweise
Nahrungsmittelsäuren, wie
Citronensäure,
Weinsäure,
Amalinsäure,
Fumarsäure,
Adipinsäure,
Bernsteinsäuren
und Kombinationen davon. Geeignete schwache Basen umfassen beispielsweise
Carbonat-Quellen, vorzugsweise Natriumbicarbonat, Natriumcarbonat,
Kaliumbicarbonat und Kaliumcarbonat, Magnesiumcarbonat und Kombinationen
davon. Die pH-einstellenden Substanzen können auch Vorstufen umfassen,
die sich in vivo in Säuren
oder Basen umwandeln, einschließlich
Vorstufen, die gemäß den Eigenschaften
der lokalisierten Umgebung aufeinander folgend aktiviert werden.
-
Um
die aufeinander folgende Modifizierung der lokalisierten Umgebung
zu erzielen, wird der Wirkstoff vorzugsweise in eine Dosierungsform
oder Zusammensetzung eingebracht. Ge mäß einer Ausführungsform ermöglicht die
Erfindung, dass der Wirkstoff verabreicht werden kann, indem er
in einer Dosierungsform an eine gewünschte Stelle abgegeben wird
und dann aufeinander folgend ein erster Anteil der Dosierungsform freigesetzt
wird, um die Auflösung
des Wirkstoffs zu fördern,
gefolgt von einem zweiten Anteil der Dosierungsform, um die Absorption
zu fördern.
Um die aufeinander folgende Freisetzung der ersten und zweiten Anteile der
Dosierungsform zu bewirken, können
verschiedene Mechanismen und Methoden verwendet werden. Die Mittel
für eine
aufeinander folgende Freisetzung können beispielsweise Überzüge, Membranen
und Matrixmaterialien umfassen.
-
In
einer bevorzugten Ausführungsform
werden die pH-einstellenden Substanzen und der Wirkstoff mit einem
oder mehreren Überzügen oder
Beschichtungen kombiniert, um deren Freisetzung aufeinander folgend bzw.
sequentiell zu steuern. Beispielsweise können ein unbeschichteter Wirkstoff
und eine unbeschichtete erste pH-einstellende Substanz in einer
Dosierungsform mit einer beschichteten oder überzogenen zweiten pH-einstellenden
Substanz kombiniert werden. Der Überzug
kann die zweite pH-einstellende Substanz im Wesentlichen umgeben.
Nach einer Verabreichung sind die erste pH-einstellende Substanz
und der Wirkstoff in dem ersten Anteil der Dosierungsform, der freigesetzt
werden soll, enthalten. Die erste pH-einstellende Substanz bewirkt die gewünschte Veränderung
des pH der lokalisierten Umgebung des Wirkstoffs. Anfänglich verhindert
oder begrenzt der Überzug,
der die zweite pH-einstellende Substanz umgibt, deren Freisetzung.
Nachfolgend wird, wenn der Überzug,
der die zweite pH-einstellende
Substanz umgibt, sich auflöst
oder entfernt wird, der zweite Anteil der Dosierungsform, der die
zweite pH-einstellende Substanz umfasst, freigesetzt, was die gewünschte zweite
pH-Änderung
fördert.
-
Es
können
auch zwei oder mehrere Überzüge, welche
variierende Eigenschaften und/oder Dicke aufweisen, eingesetzt werden.
Beispielsweise kann ein erster Überzug
die erste pH-einstellende Substanz und den Wirkstoff umgeben und
ein zweiter Überzug
kann die zweite pH-einstellende Substanz umgeben. Der zweite Überzug kann
so gestaltet werden, dass er sich später als der erste Überzug auflöst oder
kann innerhalb des ersten Überzugs
und/oder des Wirkstoffs in der Dosierungsform platziert werden.
Nach einer Verabreichung steuern die Überzüge die aufeinander folgende
Freisetzung der Bestandteile der Dosierungsform, wodurch die gewünschten
aufeinander folgenden Veränderungen
des pH der lokalisierten Umgebung erzeugt werden.
-
In
Bezug auf die Natur der Überzüge kann
ein jeglicher geeigneter Überzug
verwendet werden, um die Freisetzung der pH-einstellenden Substanzen
zu steuern, einschließlich
beispielsweise enterischer Überzüge, Überzüge, welche
auf pH-Veränderungen
ansprechen, Überzüge, die
durch speziell oder überwiegend
in der lokalisierten Umgebung des Zielorts der Absorption vorhandene
Enzyme metabolisiert werden, und Überzüge, die sich nach einer bestimmten
Zeitspanne oder nach einer Exposition gegenüber einem bestimmten Flüssigkeitsvo lumen
auflösen,
wie auch jegliche Überzüge, die
den Fachleuten auf diesem Gebiet bekannt sind. Der Überzug bzw.
die Überzüge kann
bzw. können
auf die gesamte Dosierungsform oder auf einen Abschnitt davon aufgetragen
werden; er kann die pH-einstellende(n) Substanz(en), eine beliebige
oder mehrere Schichten einer mehrlagigen Tablette, die individuellen
Teilchen oder kleine Aggregate im Wesentlichen umschließen. Die
Natur und die Dicke des Überzugs
oder der Überzüge können verwendet
werden, um die Zeitpunkte der Freisetzung und dergleichen zu steuern.
Die Dicke der Überzüge kann
auf eine jegliche Weise, die den Fachleuten auf diesem Gebiet bekannt
ist, reguliert werden.
-
Vorzugsweise
sind der Wirkstoff und die erste pH-einstellende Substanz unbeschichtet,
um eine unverzügliche
Freisetzung des Wirkstoffs aus der Dosierungsform zu bewirken. Es
kann jedoch auch gewünscht werden,
einen Überzug
oder Überzüge um den
Wirkstoff und/oder die erste pH-einstellende Substanz herum vorzusehen,
beispielsweise zu dem Zweck, den Geschmack zu maskieren, oder in
Dosierungsformen mit verzögerter
Freisetzung. Auch muss die Freisetzung des Wirkstoffs möglicherweise
beispielsweise während
der Passage der Dosierungsform durch jene Abschnitte des Gastrointestinaltrakts,
die dem gewünschten
Absorptionsort vorangehen, verzögert
werden. Beispielsweise kann ein Überzug,
welcher die gesamte Dosierungsform überzieht, verwendet werden,
um eine vorzeitige Freisetzung des Wirkstoffs zu verhindern, bis
die Dosierungsform den Zielort der Absorption, z.B. das Duodenum
u.s.w., erreicht. Dementsprechend kann eine Schichten aufweisende
Tabletten die erste pH-einstellende Substanz und den Wirkstoff lokalisiert
in einer Schicht auf der Außenseite
der Tablette, und wobei diese im Wesentlichen durch einen ersten Überzug umhüllt werden,
umfassen. Die zweite pH-einstellende Substanz kann bezogen auf den
Wirkstoff und die erste pH-einstellende Substanz im Inneren lokalisiert
sein, wobei sie im Wesentlichen von einem zweiten Überzug umhüllt wird.
-
Es
können
auch Membranen verwendet werden, um die Freisetzung der pH-einstellenden Substanzen zu
steuern. Beispielsweise können
ein Wirkstoff und eine erste pH-einstellende
Substanz in einer Dosierungsform mit einer Membran und einer zweiten
pH-einstellenden
Substanz kombiniert werden. Der Wirkstoff und die erste pH-einstellende
Substanz können
peripher zu der Membran platziert werden. Die zweite pH-einstellende
Substanz kann innerhalb der Membran platziert werden oder von der
Membran umgeben werden.
-
Die
pH-einstellenden Substanzen können
auch aufeinander folgend freigesetzt oder aktiviert werden, indem
eine oder mehrere Matrixmaterialien für eine kontrollierte Freisetzung
verwendet werden. Geeignete Matrixmaterialien umfassen beispielsweise
hydrophobe, aus Kunststoffen bestehende oder hydrophile Matrixmaterialien.
Geeignete Beispiele von hydrophoben Matrixmaterialien sind Carnaubawachs,
Stearylalkohol und hydriertes Rizinusöl. Geeignete Beispiele von
aus Kunststoffen bestehenden Matrixmaterialien sind Ethylcellulose
und Polyvinylalkohol. Geeignete Beispiele von hydrophilen Matrixmaterialien
sind Hydroxypropylcellu lose, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose,
Hydroxyethylcellulose und Hydroxypropylethylcellulose.
-
Bevorzugt
sind, wenn Matrixmaterialien eingesetzt werden, die pH-einstellenden
Substanzen in unterschiedlichen Schichten einer zwei Schichten aufweisenden
oder eine Mehrzahl von Schichten aufweisenden Tablette lokalisiert.
Beispielsweise können
die erste pH-einstellende
Substanz und der Wirkstoff in den äußeren Deck- und Bodenschichten
einer dreischichtigen Tablette platziert werden, während die
zweite pH-einstellende Substanz und das Matrixmaterial in der mittleren
Schicht platziert sind. Es kann ein Überzug verwendet werden, um
die Tablette im Wesentlichen intakt zu halten, bis sie den gewünschten
Absorptionsort erreicht. An der gewünschten Stelle werden der Wirkstoff
und die erste pH-einstellende Substanz schnell freigesetzt werden,
während
das Matrixmaterial die Freisetzung der zweiten pH-einstellenden Substanz
verzögert,
beispielsweise für
10 min nach der Freisetzung der äußeren Schichten,
wodurch eine sequentielle pH-Einstellung erzeugt wird. Alternativ
kann ein Teil des Wirkstoffs in jeder der Schichten platziert werden
oder eine geringere Menge des Matrixmaterials kann auch in den äußeren Schichten
platziert werden.
-
Die
aufeinander folgende Anpassung der lokalisierten Umgebung kann auch
erreicht werden durch Verwendung von Vorstufen der Wirkstoffe und/oder
der pH-einstellenden Substanzen. Die Vorstufen der Wirkstoffe sind
typischerweise weder basisch noch sauer, da eine oder mehrere Schutzgruppe(n) üblicherweise
an den oder die basischen oder sauren Abschnitt(e) des Moleküls angefügt ist bzw.
sind. Die Vorstufen, beispielsweise Prodrug-Verbindungen, wandeln sich typischerweise
in die aktive Form in vivo nach der Verabreichung der Vorstufe um.
Die Beispiele für
solche Vorstufen umfassen Lactone, die sich üblicherweise in freie Säuren über eine
Lacton-Ringöffnung
umwandeln, und Ester, die sich in eine freie Säure über eine Esterhydrolyse umwandeln.
In vivo wird bzw. werden die Schutzgruppe(n) der Vorstufenverbindung
entfernt, wodurch eine von Schutzgruppen befreite Form des Wirkstoffs
erzeugt wird, die jetzt für
eine pH-Einstellung oder andere die Auflösung und/oder die Absorption
verstärkende
Substanzen in der lokalisierten Umgebung besser empfänglich sein
kann. Typischerweise werden die Vorstufen in die aktive oder die
von Schutzgruppen befreite Form durch Enzyme, Säuren oder Basen umgewandelt.
-
In ähnlicher
Weise können
die pH-einstellenden Substanzen selbst in Form von Vorstufen eingesetzt und
in der lokalisierten Umgebung des Wirkstoffs aktiviert werden. Beispielsweise
kann ein schwach basischer Wirkstoff mit der sauren ersten pH-einstellenden
Substanz und einer Vorstufe der zweiten pH-einstellenden Substanz,
die nach Schutzgruppenentfernung in eine Base umgewandelt werden
kann, verabreicht werden. Alle drei Komponenten können in
einer Dosierungsform verabreicht und an der gewünschten Stelle gleichzeitig freigesetzt
werden. Die erste pH-einstellende Substanz senkt den pH der lokalisierten
Umgebung, fördert
die Auflösung
des Wirkstoffs und die Aktivierung der zweiten pH-einstellenden
Substanz (d.h. die Umwandlung der Vorstufe in eine Base). Im Gegenzug
erhöht
die durch die Umwandlung der Vorstufe erzeugte Base den pH und fördert die
Absorption des Wirkstoffs.
-
Die
Materialien und Mechanismen für
das aufeinander folgende Steuern der Modifizierung der lokalisierten
Umgebung können
auch kombiniert werden. Beispielsweise können ein Überzug und ein Matrixmaterial,
ein Überzug
und eine Membran und ähnliche
Kombinationen in ein und derselben Dosierungsform verwendet werden.
-
Für verschiedene
Wirkstoffe müssen
bei der Auswahl des geeigneten pH-einstellenden Systems möglicherweise
unterschiedliche Faktoren berücksichtigt
werden. Beispielsweise können
Proteine und Aminosäuren
als Zwitterionen existieren, die ihre höchste Konzentration an dem
sogenannten isoelektrischen Punkt erreichen. Zwitterionen haben
sowohl negativ als auch positiv geladene funktionelle Gruppen und
weisen üblicherweise
die geringste Löslichkeit
unter anderen Spezies der gleichen Verbindungen auf. Dementsprechend muss
für Verbindungen,
die Zwitterionen bilden, der isoelektrische Punkt der Verbindung
möglicherweise
bei der Auswahl des pH-einstellenden Systems in Betracht gezogen
werden. In ähnlicher
Weise müssen
möglicherweise
auch der pKa des Wirkstoffs, die biologische
Verfügbarkeit
des ausgewählten
Wirkstoffs, der pH an den Orten der Absorption und/oder Verabreichung,
Probleme eines aktiven Transports und viele andere Faktoren berücksichtigt
werden.
-
Wirkstoffe,
die für
eine Verwendung im Rahmen der Erfindung geeignet sind, umfassen
systemisch abgebbare pharmazeutische Inhaltsstoffe, Vitamine, Mineralien,
Nahrungsergänzungsmittel
wie auch nicht-systemisch abgebbare Arzneimittel. Pharmazeutische
Inhaltsstoffe können
ohne Einschränkung
Analgetika, entzündungshemmende
Mittel, Antipyretika, Antibiotika, antimikrobielle Mittel, Laxantien,
Anorektika, Antihistaminika, Antasthmatika, Antidiuretika, Antiflatulenzmittel,
Antimigränemittel,
Antispasmodika, Sedativa, Antihyperaktiva, Antihypertensiva, Tranquilizer,
Dekongestionsmittel, Betablocker, Peptide, Proteine, Oligonukleotide und
andere Biomoleküle
und Kombinationen davon umfassen. Der Begriff Biomoleküle wird
definiert als Substanzen von biologischer Herkunft, die von Natur
aus in den lebenden Organismen vorkommen, wie auch synthetische
Analoga und Modifizierungen davon.
-
Die
Wirkstoffe sind vorzugsweise Arzneimittel, die schlechte pharmakokinetische
Eigenschaften zeigen, einschließlich
einer geringen biologischen Verfügbarkeit,
einer langsamen Absorption oder langer tmax, einschließlich kleinmolekularer
Arzneimittel, Nahrungsergänzungsmittel
(beispielsweise Vitamine) und Proteine, Peptide und anderer Biomoleküle.
-
Tabelle
1 zeigt einige Beispiele von geeigneten Arzneimitteln und deren
biologische Verfügbarkeit:
| ARZNEIMITTEL | BIOLOGISCHE
VERFÜGBARKEIT
(%) |
| Benazepril:
HCl | 37 |
| Moexipril | 13 |
| Enalapril | 41-60 |
| Doxazosin | 65 |
| Prazocin | 65 |
| Carvedilol | 25-35 |
| Propranolol:
HCl | 26 |
| Nalbuphin | 16
(±8) |
| Butorphanoltartrat
(Nasenspray) | 60%-70% |
| Granisetron:
HCl | 60% |
| Ondansetron:
HCl | 55 |
| Nikotin | 16,7
(±8,
6%) |
| Bupropion:
HCl (in Tieren) | 5%-20% |
| Bromocriptin | 28 |
| Ipratropiumbromid | 7 |
| Terbutalinsulfat | 30-70 |
| Finasterid | 63 |
| Labetalol | 18±5 |
| Atenolol | 50 |
| Doxepin | 27±10 |
| Quinapril.
HCl | 60 |
TABELLE
1
-
Die
Wirkstoffe, die eine besonders schlechte biologische Verfügbarkeit
aufweisen, wenn sie über
die üblicherweise
bekannten Methoden und Formulierungen verabreicht werden, insbesondere
schwache Säuren und
Basen, sind die am meisten bevorzugten Kandidaten für eine Verabreichung
gemäß der Erfindung.
-
Die
Zusammensetzungen der Erfindung können durch eine jegliche geeignete
transmukosale Verabreichungsroute, beispielsweise eine bukkale,
sublinguale und gingivale (indem die Dosierungsform im Mund behalten
wird), gastrointestinale (indem die Dosierungsform geschluckt wird),
rektale (indem die Zusammensetzung in das Rektum eingeführt wird),
vaginale (indem die Zusammensetzung in die Vagina eingeführt wird) und
nasale (indem die Zusammensetzung auf die Nasenhöhle aufgebracht wird), verabreicht
werden.
-
Viele
transmukosale Verabreichungsrouten, einschließlich einer bukkalen, sublingualen,
gingivalen, rektalen und vaginalen, haben den zusätzlichen
Vorteil, dass ein Verlust des Wirkstoffs, der aus der Wirkung des
First-Pass-Metabolismus durch die Leber oder aus einer Verstoffwechselung
im Gastrointestinaltrakt resultiert, vermieden wird. Darüber hinaus
ist es, obwohl es unpraktisch und möglicherweise nicht wünschenswert
ist, den pH des gesamten In halts des Dünndarms zu verändern, nichtsdestotrotz
möglich,
den pH der lokalen Umgebung (des Darminhalts in unmittelbarem Kontakt
mit der Dosierungsform und einem jeglichen Wirkstoff, der sich daraus
herausgelöst
haben könnte)
gemäß der Erfindung
zu verändern.
-
Die
Wahl der Verabreichungsroute hängt
von vielen Faktoren ab, einschließlich dem pH am Absorptionsort.
Tabelle 2 zeigt die ungefähren
pH-Werte für
verschiedene Körperhöhlen und
Gewebe:
| KÖRPERHÖHLE | pH |
| ÖSOPHAGUS | 5-6 |
| MAGEN | 1-3,5 |
| DUODENUM | 5-6,8 |
| JEJUNUM | 6-7 |
| ILEUM | 6,5-7,5 |
| DICKDARM | 5,5-7 |
| BLINDDARM | ~5,7 |
| KOLON | 6,4-7,5 |
| REKTUM | ~6,7 |
| VAGINA | 4-5,5 |
| NASE | 5,1-8 |
| MUNDHÖHLE, ORAL,
SUBLINGUAL | ~7 |
TABELLE
2
-
Vorzugsweise
ist die Körperhöhle mit
einem physiologischen pH-Bereich, der dem gewünschten pH-Bereich für den Wirkstoff,
wie in der Erfindung definiert, nahe kommt, bevorzugt. Am meisten
bevorzugt fällt der
pKa des gewünschten Wirkstoffs in den pH-Bereich
der ausgewählten
Körperhöhle. Beispielsweise
ist es, wie oben beschrieben, wünschenswert,
die pH-Einstellung
zu minimieren, um Gewebereizungen zu verringern. Dementsprechend
kann die Wahl der Körperhöhle mit
einem pH, der keine große
pH-Einstellung erfordert, um eine Auflösung und/oder Absorption zu
bewirken, die Wahrscheinlichkeit für Gewebereizungen verringern.
-
Dementsprechend
sind unterschiedliche Absorptions- und/oder Verabreichungsorte für unterschiedliche
Wirkstoffe bevorzugt. Beispielsweise weist der Ösophagus (pH = 5-6) einen saureren
pH als die Mundhöhle
(pH = 7) auf. Dementsprechend würde
die gewünschte
Auflösung
eines sauren Arzneimittels mit einem pKa von
5 im Ösophagus
eine geringere erste pH-Einstellung
als die Auflösung
des gleichen Arzneimittels innerhalb der Mundhöhle erfordern.
-
Zur
Veranschaulichung ist Apomorphin (pKa =
7) für
eine Verabreichung in der Mundhöhle
(pH = 7) geeignet. Der ersten pH-Einstellung auf ungefähr 6 kann
die zweite pH-Einstellung
auf ungefähr
pH 8 folgen, wobei sowohl der pKa von Apomorphin
als auch der Ausgangs-pH der Körperhöhle in der
Mitte des Einstellungsbereichs liegen. Papaverin (pKa =
5,9) ist für
eine vaginale Verabreichung (pH = 4-5,5) geeignet. Es ist unwahrscheinlich,
dass die Einstellungen von einer pH-Einheit über und unter dem pKa von Papaverin signifikante Gewebereizungen
hervorrufen. Bromocriptin (pKa = 4,9) ist
ebenfalls für
eine vaginale Verabreichung geeignet.
-
Vorzugsweise
werden die Zusammensetzungen der Erfindung in einer Form verabreicht,
die für
eine Abgabe an den ausgewählten
Verabreichungsort geeignet ist. Geeignete Dosierungsformen umfassen
beispielsweise Tabletten, Granulate, Pellets, multipartikuläre Formen,
Kapseln, Minitabletten, Körnchen,
Pulver, Suppositorien, Gele und Lösungen, flüssige Arzneimittel, Emulsionen,
Mikroemulsionen. Allgemein können
die Dosierungsformen hergestellt werden, indem die Inhaltsstoffe
unter Verwendung von Techniken, die den Fachleuten auf diesem Gebiet
wohlbekannt sind, vermischt werden.
-
Wenn
Tabletten verwendet werden, können
die Tabletten Matrixtabletten, Schichten aufweisende Tabletten,
in welchen die verschiedenen Komponenten in unterschiedlichen Schichten
voneinander getrennt sind, oder andere spezialisierte Formen von
Tabletten sein, einschließlich
nicht-herkömmlicher
Gestalten und geometrischer Anordnungen. Direkte Verdichtung, nasse
Granulierung oder eine jegliche andere Tablettenherstellungstechnik,
die in diesem Fachgebiet bekannt ist, können eingesetzt werden, um
die Tabletten herzustellen. Siehe z.B.
U.S.-Patente Nr. 5,178,878 und
5,223,264 . Es können Arzneimittelträger-Füllstoffe
verwendet werden, um die Tablettierung zu vereinfachen. Füllstoffe
werden wünschenswerterweise
auch zu der schnellen Auflösung
der Dosierungsform beitragen. Nicht-einschränkende Beispiele von geeigneten
Füllstoffen
umfassen Mannitol, Dextrose, Lactose und Sucrose.
-
Pellets
oder andere eine Mehrzahl von Partikeln aufweisende (multipartikuläre) Dosierungsformen oder
Formulierungen können
durch Granulierung, Schichtenbildungstechniken, Extrusion und Sphäronisation („spheronization") oder andere Pellet-Herstellungsmethoden
hergestellt werden. Es können
nasse oder trockene Granulierungsverfahren verwendet werden, um
Granulate herzustellen.
-
Es
kann eine jegliche geeignete Kapsel, die in diesem Fachgebiet bekannt
ist, verwendet werden, einschließlich beispielsweise weicher
Gelatinekapseln, harter Gelatinekapseln und Variationen davon. Stärkekapseln
oder Kapseln, die aus anderen geeigneten Materialen hergestellt
sind, können
ebenfalls verwendet werden. Die Kapseln können mit einem losen Pulver
bestehend aus verschiedenen Komponenten, die in geeigneter Weise
gemischt worden sind, oder einem leicht verdichteten Pressbarren
von pulverförmigem
Material gefüllt
werden. Geeignete Füllstoffe,
Verdünnungsmittel,
fließfördernde
Mittel und Gleit- bzw. Schmiermittel können mit aufgenommen werden.
Verdünnungsmittel
können
beispielsweise Lactose, Mannitol, Sucrose, Dextrose, mikrokristalline
Cellulose und Sorbitol umfassen. Fließfördernde Mittel können beispielsweise
Siliciumdioxid und Talkum umfassen. Die Beispiele für geeignete
Gleit- bzw. Schmiermittel umfassen Magnesiumstearat, Stearinsäure und
Glycerylbehenat.
-
Pellets,
Granulate und Minitabletten können
auch verwendet werden, um die Kapseln zu füllen. Gegebenenfalls kann eine
Kapsel eine Füllung
enthalten, welche aus mehr als einer Komponente, beispielsweise aus
Minitabletten und Pulver, besteht. Das Pulver kann die erste pH-einstellende
Substanz und den Wirkstoff enthalten, wohingegen die Tablette die
zweite pH-einstellende
Substanz enthalten kann.
-
Eine
Verabreichung kann ausgeführt
werden mittels einer flüssigen,
flüssig/festen
oder einer Pulverlösung.
Beispielsweise kann eine Flüssigkeit
als ein Pulver zur Rekonstitution durch die Zugabe eines vorher festgelegten
Volumens von Wasser oder anderer Flüssigkeit, die mit dem Pulver
zusammen verpackt sein kann, bereitgestellt werden. Das Pulver und
die Flüssigkeit
werden unmittelbar vor der Verabreichung gemischt. Auf diese Weise
steht die erste pH-einstellende
Substanz unverzüglich
zur Verfügung
(nach Rekonstitution), wohingegen das zweite pH-einstellende System
zu einem späteren
Zeitpunkt freigesetzt wird, wie dies durch den Formulierungsexperten
bestimmt wird. Flüssige
Formulierungen enthalten vorzugsweise viskositätserhöhende Mittel und Biohaftmittel.
-
Für eine vaginale
Verabreichung können
Tabletten verwendet werden und diese können hergestellt werden, wie
oben beschrieben. Die Tabletten können gegebenenfalls spezielle
Formen aufweisen, um das Einführen
der verdichteten Dosierungsform zu unterstützen. Diese Formen umfassen
ovale, kapselförmige und
diamantenförmige
Tabletten. Auch kann eine Applikator-Vorrichtung mit den Tabletten
vertrieben werden, um das Einführen
einfacher zu machen und um das Einführen tief in die vaginale Höhlung zu
vereinfachen. Solche Applikatoren werden in der pharmazeutischen
Industrie üblicherweise
für diesen
Zweck verwendet.
-
Eine
vaginale und rektale Verabreichung kann auch erzielt werden mittels
Suppositorien. Dies sind feste, in einer Form geformte Einheiten,
die geformt werden, indem in geeignete Formen ein geschmolzenes Wachs
oder fettartiges Material oder eine andere geeignete Substanz als
Grundstoff, in welchem das Arzneimittel gelöst oder dispergiert ist, pH-einstellende
Substanzen, optionale zusätzliche
Penetrationsverstärker und
andere Arzneimittelträger
gegossen werden. Beim Abkühlen
bildet der Grundstoff einen Feststoff, welcher das Arzneimittel
und andere darin verteilte Inhaltsstoffe enthält. Bei der Verfestigung nimmt
der Grundstoff die Gestalt der Form an. Beispiele für Grundstoffe,
die verwendet werden könnten,
sind Kakaobutter, Polyethylenglycole, Polyvinylpyrrolidon, Gelatine,
Gelatine/Glycerin-Kombinationen, veresterte Fettsäuren, Polyoxyethylensorbitane
und Polyoxyethylensorbitanfettsäureester.
Es können
verschiedene Additive eingebracht werden, einschließlich grenzflächenaktiver
Mittel und Absorptionsverstärker,
wie mittelkettige (C8 bis C12-) Fettsäuren und Fettsäureester,
einschließlich
Mono-, Di- und Triester von Glycerol. Verschiedene gesetzlich geschützte Grundstoffe,
die Mischungen von verschiedenen Bestandteilen enthalten können, stehen
ebenfalls zur Verfügung.
Beispiele für
gesetzlich geschützte
Grundstoffe sind jene, die unter den Markennamen Imhausen, Witepsol
und Gelucire vertrieben werden. Verschiedene Qualitäten von
jedem von diesen stehen für
spezielle Anwendungen zur Verfügung.
Es können
auch Mischungen von verschiedenen Grundstoffen eingesetzt werden, um
ein Suppositorium mit den erforderlichen Eigenschaften zu erhalten.
Es können
auch andere Gestaltgebungsverfahren zum Formen der Suppositorien,
einschließlich
Kaltformung und Verdichtung, verwendet werden.
-
Für eine Abgabe
eines Wirkstoffs an den Ösophagus
sind beispielsweise eine Tablette oder ein Pulver zur Rekonstitution,
welche eine pH-einstellende Substanz zur unverzüglichen Freisetzung und eine
langsam freigesetzte pH-einstellende Substanz suspendiert als ein
feines Pulver in der Flüssigkeit
enthalten, bevorzugt. Die Flüssigkeit
kann Wasser, Konservierungsmittel, um das Wachstum von Mikroben
zu verhindern, grenzflächenaktive
Mittel, viskositätserhöhende Mittel,
Mukoadhäsiva
(Schleimhauthaftmittel) und zusätzliche
organische Lösemittel
enthalten. Nicht-einschränkende
Beispiele von Konservierungsmitteln sind Methylparaben und Propylparaben,
die in einer Konzentration von 0,02% bzw. 0,002% verwendet werden.
Ein Teil des Wirkstoffs und der anderen Komponenten kann die Länge des Ösophagus
schnell durchwandern und in den Magen gelangen. In einem geeignet
formulierten und verabreichten System wird jedoch ein Hauptteil
des Wirkstoffs und der pH-einstellenden Substanzen an der Wand des Ösophagus
zurückgehalten,
wo das System für
aufeinander folgende pH-Einstellungen die Absorption des Arzneimittels
durch die Ösophagus-Auskleidung
fördert.
Eine geeignete Verabreichung erfolgt, wenn die viskose Flüssigkeit
langsam in den hinteren Bereich des Munds mittels beispielsweise
einer Medizin-Abmesseinrichtung, welche tief in den Mund eingeführt wird,
und insbesondere eines Tropfers vom Pipetten-Typ (wie er für die Verabreichung
von Flüssigkeiten
an Kinder verwendet wird) oder eines Trinkhalms mit breitem Durchmesser,
die jeweils in den hinteren Bereich des Munds eingeführt werden,
abgegeben wird. Diese Verabreichungsweise verringert das Verbleiben
der Zusammensetzung im Mund, wie auch eine übermäßige Verdünnung der Zusammensetzung mit
Speichel vermieden wird.
-
Für eine nasale
Verabreichung werden vorzugsweise Lösungen, die ähnlich zu
jenen, die für
den Ösophagus
beschrieben worden sind, sind, eingesetzt. Die Lösungen umfassen vorzugsweise
Biohaftmittel und die Viskosität
erhöhende
Mittel. Für
die Zwecke dieser Erfindung werden Nasengele als Lösungen mit
höheren Mengen
von die Viskosität
erhöhenden
Mitteln angesehen. Die Viskosität
erhöhende
Mittel umfassen beispielsweise Alginate, Chitosan, Stärken und
Cellulosen.
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Für eine Absorption
durch das Duodenum, Jejunum und Ileum und andere ähnliche
Bereiche des Gastrointestinaltrakts sollte die Dosierungsform eine
enterische Beschichtung oder einen enterischen Überzug aufweisen. Geeignete
enterische Beschichtungen oder Überzüge umfassen
beispielsweise einen Überzug,
der in saurem Magensaft unlöslich,
aber in alkalischem Verdauungssaft löslich ist. Ein solcher Überzug ermöglicht, dass
die intakte Dosierungsform den Magen passiert in Richtung des Duodenums
u.s.w., ausgehend von welchem das Arzneimittel absorbiert wird.
Geeignete enterische Beschichtungen umfassen beispielsweise Celluloseacetatphthalat.
Alternativ können
andere enterische Polymere, die in diesem Fachgebiet bekannt sind, verwendet
werden, wie Celluloseacetattrimellitat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat,
Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat, Schellack, Carboxymethylethylcellulose
oder Polyvinylacetatphthalat (vertrieben unter den Markennamen Opadry
Aqueous Enteric und Opadry Enteric). Das Beschichten kann in einer
jeglichen herkömmlichen
Weise erfolgen unter Verwendung von beispielsweise einem pH-abhängigen Polymer, um
eine auf den pH ansprechende Dosierungsform zu bilden.
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Für den Dickdarm
kann das Produkt enterische Materialien enthalten oder in einer
Matrix aus Material, das nur im Dickdarm abgebaut wird, kombiniert
werden; z.B. werden Bakterien, die nur im Kolon vorhanden sind,
das Material abbauen.
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Obwohl
die Systeme für
aufeinander folgende pH-Einstellungen vorzugsweise für Dosierungsformen mit
unverzüglicher
Freisetzung verwendet werden, können
die Systeme für
aufeinander folgende pH-Einstellungen auch für verschiedene Dosierungsformen
mit kontrollierter oder gesteuerter Freisetzung verwendet werden.
Wie in diesem Kontext verwendet, ist eine Dosierungsform mit kontrollierter
oder gesteuerter Freisetzung eine, bei welcher die Freisetzung des
Wirkstoffs etwa 1 bis etwa 2 min bis mehrere Stunden bezogen auf die
Freisetzung des Wirkstoffs aus einer regulären Dosierungsform (mit nicht-kontrollierter
Freisetzung) mit ähnlichen
Eigenschaften gesteuert wird. Häufiger
wird für
eine Verabreichung in der Mundhöhle
eine kontrollierte oder gesteuerte Freisetzung 3 min bis 60 min
nach einer Verabreichung auftreten, wohingegen eine kontrollierte
oder gesteuerte Freisetzung in einer rektalen Dosierungsform nach
5 min bis 40 min auftreten würde. Wie
in diesem Kontext verwendet, bedeutet „unverzügliche Freisetzung", dass die Dosierungsform
keine absichtlich konstruierten Mechanismen zum Steuern der Freisetzung
des Wirkstoffs enthält,
d.h. die Teilchen des Wirkstoffs sind z.B. nicht überzogen
oder beispielsweise innerhalb einer Matrix enthalten, um die Freisetzung des
Wirkstoffs zu steuern. Der Wirkstoff wird freigesetzt, sobald beispielsweise
die Tablette zerfällt
oder das Zäpfchen
schmilzt oder sich auflöst
u.s.w. In den Systemen für
aufeinander folgende pH-Einstellungen,
die vorliegend beschrieben werden, kann die Freisetzung einer pH-einstellenden
Substanz verzögert
werden, ohne von dieser Definition einer Dosierungsform mit unverzüglicher
Freisetzung abzuweichen. „Unmittelbare
Freisetzung" bezieht
sich in dem Kontext einer Dosierungsform mit unverzüglicher
Freisetzung auf die Freisetzung des Wirkstoffs.
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Die
Dosierungsform kann auch Mittel enthalten, die für eine Abgabe eines Wirkstoffs
an den ausgewählten
Zielort der Absorption nützlich
sind und um die Penetration von biologischen Geweben zu unterstützen. Beispielsweise
können
abhängig
von der Dosierungsform und dem Zielort der Absorption andere Materialien
oder Techniken mit den vorliegenden Dosierungsformen verwendet werden,
um die Auflösung
und die Absorption zu verstärken,
um das Zerfallsprofil zu verbessern und/oder um die organoleptischen
Eigenschaften zu verbessern, wo geeignet. Diese umfassen, sind aber
nicht beschränkt
auf die Verwendung von Aufschlussmitteln; chemische Penetrationsverstärker; eine
Adsorption des Arzneimittels an feine Teilchen, um eine Absorption
durch spezialisierte Zellen innerhalb des Gastrointestinaltrakts
zu fördern;
Ionenpaarbildung oder Komplexbildung; und die Verwendung von Lipiden
und/oder grenzflächenaktiven
Mitteln.
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Die
ausgewählte
Verstärkungstechnik
steht vorzugsweise in Zusammenhang mit der Route der Arzneimittelabsorption,
d.h. parazellulär,
transzellulär,
und dem Absorptionsort. Die Materialien, die verwendet werden, um
die Auflösung
und die Absorption u.s.w. zu verstärken, können auch aufeinander folgend
freigesetzt oder zu unterschiedlichen Zeitpunkten in Kombination
mit dem pH-einstellenden Substanzen der Erfindung aktiv gemacht
werden. Beispielsweise können
die Auflösung
verstärkende
Bestandteile mit der ersten pH-einstellenden Substanz freigesetzt
werden und die Absorption verstärkende
Bestandteile können
mit der zweiten pH-einstellenden Substanz freigesetzt werden.
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Nicht-einschränkende Beispiele
von geeigneten Aufschlussmitteln umfassen beispielsweise mikrokristalline
Cellulose, Natriumcroscarmellose, Crospovidon, Stärken, Maisstärke, Kartoffelstärke und
modifizierte Stärken
davon und Tone, wie Bentonit, Alginate, Gummis, wie Agar, Guar Gum,
Johannisbrotgummi, Karayagummi, Pecitin und Tragant.
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Ein
Biohaftmittel kann ebenfalls in die Dosierungsform mit aufgenommen
werden, um die Kontaktfläche
zwischen der Dosierungsform und dem Verabreichungs- oder Absorptionsort
und die Verweilzeit der Dosierungsform an dem Verabreichungs- oder
Absorptionsort zu erhöhen.
Nicht-einschränkende
Beispiele von Biohaftmitteln, die im Rahmen der Erfindung verwendet
werden, umfassen beispielsweise Carbopol 934 P, Na CMC, Methocel,
Polycarbophil (Noveon AA-1), HPMC, Na-Alginat, Na-Hyaluronat und
andere natürliche
oder synthetische Biohaftmittel.
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Penetrationsverstärker können ebenfalls
in die Dosierungsform aufgenommen werden, um die Absorption zu verbessern.
Beispielsweise kann ein zweiter Anteil der Dosierungsform eine zweite
pH-einstellende Substanz und/oder einen Penetrationsverstärker in
einer enterischen Beschichtung umfassen. Nachdem der erste Anteil
die Auflösung
des Wirkstoffs fördert,
löst sich
die enterische Beschichtung auf, wodurch der Penetrationsverstärker freigesetzt
wird, der stabiler und wirksamer sein kann bei dem pH, welcher erforderlich ist,
um die Absorption zu fördern,
als bei dem pH, welcher erforderlich ist, um die Auflösung des
Wirkstoffs zu fördern.
Nicht-einschränkende
Beispiele von Penetrationsverstärkern
umfassen schäumende
Paare (z.B. Natriumbicarbonate/Citronensäureanhydrid-Kombinationen),
Salze der Gallensäure,
Natriumsalicylase, Aprotinin, Glycerid und dergleichen.
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Die
Dosierungsformen können
auch Gleitmittel, Schmiermittel, Bindemittel, Arzneimittelträger und
dergleichen umfassen, wo geeignet. Beispiele von Bindemitteln, die
verwendet werden können,
umfassen Povidone, Akaziengummi, Tragant, Gelatine, Stärke, Cellulosematerialien,
wie Methylcellulose und Natriumcarboxymethylcellulose, Alginsäuren und
Salze davon, Magnesiumaluminiumsilicat, Polyethylenglycol, Guar
Gum, Polysaccharid-Säuren,
Bentonite, Zucker, Invertzucker und dergleichen.
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Wenn
die Dosierungsform für
eine orale Verabreichung bestimmt ist, können die Dosierungsformen zusätzlich auch
Süßstoffe,
Geschmacksstoffe und färbende
Bestandteile umfassen. Es kann ein jeglicher herkömmlicher
Süßstoff oder
eine jegliche herkömmliche
Geschmacksstoffkomponente verwendet werden. Kombinationen von Süßstoffen,
Geschmacksstoffkomponenten oder Süßstoffen und Geschmacksstoffkomponenten
können
in ähnlicher
Weise verwendet werden. Färbemittel
können
Titandioxid und für
Nahrungsmittel geeignete Farbstoffe, wie jene, die als „F.D. & C"-Farbstoffe bekannt
sind, und natürliche
Färbemittel,
wie Weintraubenhaut-Extrakt, rote Beete-Pulver, β-Karotin, Annatto, Karmin, Kurkuma,
Paprika u.s.w., umfassen. Geschmacksstoffe, die in die Zusammensetzung
eingebracht werden, können
aus synthetischen Geschmacksstoffölen und Geschmack verleihenden
aromatischen und/oder natürlichen Ölen, Extrakten
aus Pflanzen, Blättern,
Blüten,
Früchten
und so weiter und Kombinationen davon ausgewählt werden. Diese können Zimtöl, Gaultheriaöl, Pfefferminzöle, Nelkenöl, Lorbeeröl, Anisöl, Eukalyptus,
Thymianöl,
Zedernöl,
Muskatöl,
Salbeiöl, Öl von bitteren
Mandeln und Kassiaöl
umfassen. Als Geschmacksstoffe sind auch Vanille, Citrusöl, einschließlich Zitrone,
Orange, Traube, Limette und Grapefruit, und Fruchtessenzen, einschließlich Apfel,
Birne, Pfirsich, Erdbeere, Himbeere, Kirsche, Pflaume, Ananas, Aprikose
und so weiter, nützlich.
Geschmackstoffe, von denen festgestellt worden ist, dass sie besonders
nützlich
sind, umfassen kommerziell erhältliche
Orangen-, Trauben-, Kirsch- und Kaugummi-Aromen und Mischungen davon.
Die Menge von Geschmacksstoff oder Aroma kann von einer Anzahl von
Faktoren, einschließlich
der gewünschten
organoleptischen Wirkung, abhängen.
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Es
können
auch verschiedene Penetrationsverstärker verwendet werden, einschließlich Gallensäuresalze
und deren Derivate (z.B. Taurocholat, Desoxycholat und Glycocholat);
Chelatbildner (z.B. Citronensäure, Enamine,
EDTA); Fettsäuren
und deren Derivate (z.B. Arachidonsäure, Ölsäure, Natriumcaprylat, Monoolein); grenzflächenaktive
Mittel (z.B. SDS, Polyoxyethylen-20-cetylether); und nicht-grenzflächenaktive
Mittel (z.B. 1-Alkylazacycloalkanon, ungesättigte Harnstoffe).
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Die
bevorzugte Ausführungsform
der Erfindung, die oben beschrieben worden ist, bezieht sich primär auf die
Modifizierung der lokalisierten Umgebung über eine pH-Kontrolle. Jedoch
werden auch anderen Mechanismen der Einstellung in Betracht gezogen.
Beispielsweise kann das Vorhandensein von Penetrationsverstärkern die
Absorption fördern.
Die schäumenden
Penetrationsverstärker
sind in dieser Hinsicht besonders wirksam. In ähnlicher Weise können nicht-schäumende Penetrationsverstärker, hydrophobe
Modifizierungsmittel und dergleichen auch verwendet werden, um die
Absorption zu fördern.
In ähnlicher
Weise kann die Auflösung
durch verschiedene Additive, wie pharmazeutisch annehmbare Kronenether,
verschiedene Komplexbildner, Liposomen-Verbindungen, Polyalkoxy-Derivate,
wie PEG- und PPG- Verbindungen
und dergleichen, gefördert
werden.
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Zur
Veranschaulichung kann gemäß einer
Ausführungsform
der Erfindung eine erste enterische Beschichtung die Dosierungsform,
die einen ersten Anteil und einen zweiten Anteil innerhalb der Beschichtung umfassen
kann, umhüllen.
Der erste Anteil der Dosierungsform kann einen Hauptanteil des Wirkstoffs
und einen Lösungsverstärker enthalten.
Der zweite Anteil der Dosierungsform kann den Rest des Wirkstoffs
und einen schäumenden
Penetrationsverstärker
in einer zweiten enterischen Beschichtung umfassen. An der gewünschten
Stelle löst
sich die erste enterische Beschichtung auf und setzt den größten Teil
des Wirkstoffs und den Lösungsverstärker, der
die Auflösung
fördert,
frei. Der Lösungsverstärker kann
beispielsweise eine pH-einstellende Substanz, ein PEG-Derivat des
Wirkstoffs und dergleichen umfassen. Danach löst sich die zweite enterische
Beschichtung auf, wodurch der Rest des Wirkstoffs und das schäumende Paar,
welches die Absorption des Wirkstoffs durch die Schleimhautmembran
fördert,
freigesetzt werden.
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Die
folgenden, nicht-einschränkenden,
postulierten bzw. vorhergesagten Beispiele werden hier hinein zum
Zwecke der Veranschaulichung aufgenommen.
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POSTULIERTES BEISPIEL EINS: SAQUINAVIRMESYLAT
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Saquinavir
(pK
a = 7) wird im Darm und in der Leber
metabolisiert. Die orale transmukosale Verabreichung von Saquinavir
(bukkale oder sublinguale Verabreichung) vermeidet den First-Pass-Metabolismus
und ist dementsprechend bevorzugt. Tabelle 3 zeigt eine Formulierung
von Saquinavirmesylat für
eine orale transmukosale Verabreichung. Die Formulierung von Tabelle
3 umfasst ein pH-einstellendes System für eine aufeinander folgende
pH-Einstellung der lokalisierten Umgebung von Saquinavirmesylat:
| BESTANDTEIL | MENGE |
| Saquinavirmesylat | 50
mg |
| Lactose
(Qualität
für direkte
Verdichtung) | 103
mg |
| Avicel
PH 102 | 100
mg |
| Citronensäure | 1
mg |
| Überzogenes
Natriumbicarbonat | 3
mg |
| Explotab® | 6
mg |
| Siliciumdioxid | 4
mg |
| Magnesiumstearat | 3
mg |
TABELLE
3
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Natriumbicarbonat
wird mit der in Tabelle 4 gezeigten Lösung bis zu einer Gewichtszunahme
von 4% beschichtet:
| BESTANDTEIL | MENGE |
| Hydroxypropylmethylcellulosephthalat | 418,5
g |
| Triethylcitrat | 31,5
g |
| Ethanol | 2025
g |
| Aceton | 2025
g |
| GESAMT | 4500
g |
TABELLE
4
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Alle
Inhaltsstoffe abgesehen von Magnesiumstearat werden 20 min gemischt.
Magnesiumstearat wird zugegeben und die Mischung weitere 5 min gemischt.
Die Mischung wird direkt zu Tabletten, die jeweils 270 mg wiegen,
verdichtet.
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POSTULIERTES BEISPIEL 2: Bromocryptin
zur vaginalen Verabreichung
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Tabelle
5 zeigt eine Formulierung von Bromocryptin, die ein System für aufeinander
folgende pH-Einstellungen umfasst:
| BESTANDTEIL | MENGE |
| Bromocryptin | 5
mg |
| Citronensäure | 3
mg |
| Überzogenes
Natriumbicarbonat | 9
mg |
| Lactose | 300
mg |
| Avicel
PH 101 | 100
mg |
| Magnesiumstearat | 5
mg |
| Siliciumdioxid | 4
mg |
| Natriumstärkeglycolat | 4
mg |
TABELLE
5
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Natriumbicarbonat
wird mit der in Tabelle 4 beschriebenen Lösung bis zu einer Gewichtszunahme
von 5% beschichtet. Alle Bestandteile mit Ausnahme von Magnesiumstearat
werden in einem V-Mischer zwanzig Minuten gemischt. Dann wird Magnesiumstearat
zu dem Mischer zugegeben und die Mischung wird weitere fünf Minuten
gemischt. Es werden diamantenförmige
Stanzstempel verwendet, um die Mischung bis zu einer Härte von
40-50 N zu verdichten, wodurch diamantenförmige Tabletten für eine vaginale
Verabreichung hergestellt werden.
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POSTULIERTES BEISPIEL 3. Prochlorperazin
zur rektalen Verabreichung
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Tabelle
6 zeigt eine Formulierung von Prochlorperazin zur rektalen Verabreichung.
| BESTANDTEIL | MENGE |
| Prochlorperazin | 6
mg |
| NaHPO4 | 2
mg |
| Überzogenes
Natriumcarbonat | 9
mg |
| Polyethylenglycol
4000 | 1100
mg |
| Polyethylenglycol
1000 | 383
mg |
TABELLE
6
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Natriumbicarbonat
wird mit der Lösung
von Tabelle 4 bis zu einer Gewichtszunahme von 5% beschichtet. Polyethylenglycol
4000 wird geschmolzen. Polyethylenglycol 1000 wird zu der Schmelze
hinzugegeben und die Mischung wird sanft erwärmt, um den geschmolzenen Zustand
aufrecht zu erhalten. Alle anderen Bestandteile werden unter Rühren in
die geschmolzene Mischung gegeben und eingemischt. Die Schmelze
wird dann in 1,5 g-Formen gegossen, um Prochlorperazin-Suppositorien
zur rektalen Verabreichung herzustellen.
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Sofern
nicht gegenteilig angegeben, bedeutet eine jegliche Verwendung der
Worte, wie „umfassend", „enthaltend", „einschließend", „aufweisend" und dergleichen, „umfassend
ohne Einschränkung" und soll nicht so
verstanden werden, dass sie eine jegliche allgemeine Feststellung,
die dieser folgt, auf die speziellen oder ähnlichen Gegenstände oder
Dinge, die dieser unmittelbar folgen, beschränkt. Bezugnahmen auf eine „Mehrzahl" von Dingen bedeuten
wenigstens zwei von den Dingen.
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Mit
der Ausnahme, wo der Kontext dies gegenteilig angibt, sollen jegliche
exemplarischen Werte fiktiv sein, in keinem Bezug zu aktuellen Einheiten
stehen und werden nur zum Zwecke der Veranschaulichung verwendet.
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Die
meisten der vorangegangenen alternativen Ausführungsformen schließen sich
nicht wechselseitig aus, sondern können in verschiedenen Kombinationen
implementiert werden, um einzigartige Vorteile zu erzielen. Da diese
und andere Variationen und Kombinationen der oben diskutierten Merkmale
eingesetzt werden können,
ohne von der Erfindung, wie sie durch die Ansprüche definiert wird, abzuweichen,
sollte die vorangegangene Beschreibung der Ausführungsformen als Veranschaulichung
anstelle einer Einschränkung
der Erfindung, wie sie durch die beigefügten Ansprüche definiert wird, verstanden
werden.
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INDUSTRIELLE ANWENDBARKEIT
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Die
Erfindung betrifft pharmazeutische Zusammensetzungen und Verfahren
zur Erhöhung
der biologischen Verfügbarkeit
von Wirkstoffen und spezieller pharmazeutische Zusammensetzungen
zur Verstärkung der
Auflösung
und Absorption von Wirkstoffen.
