DE60221900T2

DE60221900T2 - Filmbildende zusammensetzungen und ihre verwendung

Info

Publication number: DE60221900T2
Application number: DE60221900T
Authority: DE
Inventors: Danli Saint Paul WANG; Matthew T. Saint Paul SCHOLZ; Dong-Wei Saint Paul ZHU; Triet M. Saint Paul LU
Original assignee: 3M Innovative Properties Co
Current assignee: 3M Innovative Properties Co
Priority date: 2002-01-16
Filing date: 2002-12-05
Publication date: 2008-05-08
Anticipated expiration: 2022-12-06
Also published as: US7323163B2; US20030194415A1; NO20043297L; ES2290351T3; KR20040075080A; EP1849487A3; US20050025794A1; CA2473841A1; JP2005520812A; JP2010227617A; EP1849487A2; EP1465676A1; EP1465676B1; US6838078B2; DE60221900D1; AU2002357790B2; MXPA04006839A; ATE369881T1; BR0215518A; JP4995406B2

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft filmbildende Zusammensetzungen, insbesondere Zusammensetzungen, die mindestens ein aktives Mittel, bevorzugt ein antimikrobielles Mittel, derart enthalten, dass die Zusammensetzungen für die Gewebeantiseptik, insbesondere die Hautantiseptik, geeignet sind.
Die US-A-5,874,074 betrifft eine okklusive oder halbokklusive Barrierefeuchtigkeitslotion, von der angegeben wird, dass sie zur Behandlung von Pathologien der Haut nützlich ist. Die Lotion besteht aus einer Öl-in-Wasser-Emulsion, die Wasser, ein oder zwei Emollientien, mindestens einen mehrwertigen Alkohol, ein Barrierepolymer und ein therapeutisches Mittel umfasst. Wenn die Lotion auf die Haut aufgebracht wird und trocknet, so bildet sich ein polymerer Film auf der Oberfläche der Lotion, um das therapeutische Mittel in Kontakt mit der Hautoberfläche zu halten.
Es gehört zur Standardpraxis in der industrialisierten Welt, die Haut vor irgendeinem invasiven Verfahren, wie beispielsweise einem chirurgischen Eingriff, Katheterisierung oder einem Nadeleinstich darin oder zum Reduzieren des Infektionsrisikos zu desinfizieren. Diese Produkte werden oft als Hautpräparationen oder einfach als „Präparationen" bezeichnet. Es ist für Kunden besonders vorteilhaft, ein einziges Produkt zur Hand zu haben, das sowohl auf unversehrter Haut als auch auf Schleimhautgeweben (z.B. vaginalem, oralem, nasalem und okkularem Gewebe) angewendet werden kann. Andere empfindliche Gewebe, auf denen antimikrobielle Produkte verwendet worden sind, umfassen akute und chronische Wunden, sowie Verbrennungen. Bei allen diesen Hautantiseptika ist es wünschenswert, eine sehr schnelle Reduktion der Mikroben zu erreichen, so dass der Kliniker mit dem beabsichtigten Vorgang fortfahren kann.
In letzter Zeit sind mehrere Antiseptika auf Alkoholbasis auf dem Markt sowohl für die präoperative als auch die Präkatherisationsantiseptik anzutreffen. Diese Produkte sind aufgrund ihres hohen Alkoholgehalts (z.B. typischerweise mindestens etwa 60 Gew.-%) zwar schnell wirkende Antiseptika, jedoch nur zur Verwendung auf unversehrter Haut geeignet und nicht zur Verwendung auf empfindlichen Geweben, wie beispielsweise Schleimhautgewebe, Wunden oder Gewebe von Verbrennungen, geeignet.
Es ist allgemein bekannt, dass keine der im Handel erhältlichen Hautantiseptika alle Bakterien auf der Haut abtöten. Aus diesem Grund sind in den Produkten der letzten Zeit filmbildende Polymere eingearbeitet worden, die dem Abwaschen während des chirurgischen Eingriffs oder dem Aussetzen Fluiden gegenüber widerstehen. Versuche des Stands der Technik, die Länge der Antiseptikumaktivität durch Verwendung filmbildender Polymere zu verbessern, sind beispielsweise in den US-Patentschriften Nr. 4,978,527 (Brink) und 5,763,412 (Khan) beschrieben. Viele dieser Produkte erfordern auch eine organische Entfernerlösung oder -lotion, um die Präparation von der Haut zu entfernen. Das ist für den Kliniker unbequem und erfordert beträchtlich viel zusätzliche Zeit.
So besteht immer noch ein Bedarf für Antiseptika, die eine erhöhte Geschwindigkeit und/oder Länge der bakteriziden Aktivität auf der Haut aufweisen, in einem Produkt, das aus einer wässrigen Lösung abgegeben wird, die bevorzugt zu einer Beschichtung geringer oder keiner Klebrigkeit trocknet und die bevorzugt die Haftung von mit HK beschichteten Produkten erlaubt. Es besteht auch ein Bedarf für Abgabevehikel für eine umfangreiche Reihe verschiedener aktiver Mittel.
Die vorliegende Erfindung betrifft filmbildende Zusammensetzungen, die bevorzugt mindestens ein aktives Mittel enthalten, das bevorzugt ein antimikrobielles Mittel ist. Derartige Zusammensetzungen sind typischerweise für die topische Verabreichung des aktiven Mittels nützlich. Zusammensetzungen, die entweder inhärent eine antimikrobielle Aktivität aufweisen oder ein antimikrobielles Mittel enthalten, sind hauptsächlich für die Gewebeantiseptik, und noch spezifischer die Hautantiseptik, bestimmt. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen finden auch als Abgabevehikel für aktive Mittel, wie beispielsweise die Abgabe topischer pharmazeutischer und kosmetischer Mittel, Anwendung. Des Weiteren können die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen zur Abgabe systemisch aktiver Mittel durch die Haut oder das Schleimhautgewebe angewendet werden.
Die erfindungsgemäßen filmbildenden Zusammensetzungen sind für die topische Verabreichung an die Haut und an empfindliche Gewebe besonders geeignet.
Sie umfassen: ein wasserlösliches oder wasserdispergierbares Vinylpolymer, das Amingruppen enthaltende Seitenketten und ein copolymerisiertes hydrophobes Monomer umfasst; wobei das Aminäquivalentgewicht des Polymers mindestens etwa 300 Gramm Polymer pro Amingruppenäquivalent beträgt; Wasser; ein Tensid sowie einen Hydroxycarbonsäurepuffer; wobei die filmbildende Zusammensetzung zur topischen Anwendung auf die Haut und empfindliche Gewebe geeignet ist und wobei ein trockener Film der Zusammensetzung substantiv ist.
Bevorzugt umfasst die Zusammensetzung ein aktives Mittel. Bevorzugt ist das aktive Mittel ein antimikrobielles Mittel, ein Arzneimittel oder ein kosmetisches Mittel. Wenn es ein antimikrobielles Mittel ist, so ist das aktive Mittel bevorzugt Iod oder ein Iodophor wie beispielsweise Povidoniod, Chlorhexidin, Chlorhexidinsalze, Fettsäureaminoester von Glycerin und Propylenglykol, chlorierte Phenole, Triclosan, Octenidin oder Mischungen derselben.
Bevorzugt ist das Tensid ein nichtionisches Tensid, bevorzugt mit einem HLB-Wert von mindestens etwa 14 und noch bevorzugter nicht mehr als etwa 19. In gewissen Ausführungsformen umfassen die Zusammensetzungen auch ein Tensid mit einem HLB-Wert von weniger als etwa 14 oder mehr als etwa 19. In einigen Ausführungsformen umfassen die Zusammensetzungen auch ein anionisches oder amphoteres Tensid wie beispielsweise eines, das aus der Gruppe ausgewählt ist bestehend aus Sulfaten, Sulfonaten, Phosphaten, Phosphonaten, Ammoniumsulfonatamphoteren und Mischungen derselben.
Die Zusammensetzungen umfassen einen Hydroxycarbonsäurepuffer, der beispielsweise eine α-Hydroxycarbonsäure wie Milchsäure, Äpfelsäure, Citronensäure oder Mischungen derselben.
Bevorzugt weist das Vinylpolymer eine Glasübergangstemperatur von mindestens etwa 30°C und noch bevorzugter mindestens etwa 50°C auf. In gewissen Ausführungsformen umfassen die Zusammensetzungen des Weiteren ein Polymer mit einer Tg, die höher ist als diejenige des Vinylpolymers, das Amingruppen aufweist. Bevorzugt ist ein derartiges Polymer Vinylalkohol.
Bevorzugte erfindungsgemäße Zusammensetzungen besitzen eine oder mehrere der folgenden charakteristischen Eigenschaften: das Polymer liegt in einer Menge vor, die größer ist als diejenige des Tensids oder das Gewichtsverhältnis von Polymer zum aktiven Mittel beträgt mindestens etwa 0,25:1.
Noch bevorzugtere Zusammensetzungen umfassen alle diese charakteristischen Eigenschaften.
In gewissen Ausführungsformen werden bevorzugte Vinylpolymere aus Dimethylaminoxidmethacrylat, Isobutylmethacrylat, Methylmethacrylat und einem (C12-18)-Alkylmethacrylat hergestellt. In gewissen anderen Ausführungsformen werden bevorzugte Vinylpolymere aus Trimethylaminoethylacrylatchlorid, Butylacrylat, Methylmethacrylat und einem (C12-C18)-Alkylmethacrylat hergestellt.
Die vorliegende Beschreibung beschreibt Verfahren zum Desinfizieren von Gewebe. In einer Ausführungsform umfasst das Verfahren das Aufbringen einer filmbildenden Zusammensetzung auf Gewebe und Erlauben, dass die filmbildende Zusammensetzung auf dem Gewebe verbleibt. Bevorzugt umfasst die Zusammensetzung ein antimikrobielles Mittel.
Die Beschreibung beschreibt auch Verfahren zum Abgeben eines aktiven Mittels an Gewebe. In einer Ausführungsform umfasst das Verfahren das Aufbringen einer filmbildenden Zusammensetzung auf Gewebe und Erlauben, dass die filmbildende Zusammensetzung auf dem Gewebe verbleibt.
Verschiedene andere Verfahren werden bereitgestellt, bei denen die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen zum Abgeben eines aktiven Mittels verwendet werden. Diese Verfahren involvieren das Aufbringen der Zusammensetzung auf Gewebe und Erlauben, dass sie auf dem Gewebe verbleibt. Derartige Verfahren unterscheiden sich von der herkömmlichen Art und Weise, bei der Seifen und Schampons verwendet werden, was die sofortige Verdünnung während der Anwendung und das gründliche Ausspülen sofort nach der Anwendung involviert. Das heißt, die antiseptischen erfindungsgemäßen Zusammensetzungen sollen auf dem Gewebe für eine Zeitspanne verbleiben, die ausreicht, um die erwünschte Wirkung zu erzeugen (z.B. die bakterielle Belastung auf dem Gewebe zu reduzieren). Dies ist aufgrund des sehr niedrigen Reizungspotentials der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen möglich.
Verfahren zum Herstellen der filmbildenden Zusammensetzung werden im Folgenden beschrieben. Ein derartiges Verfahren involviert das Kombinieren von Komponenten, die Folgendes umfassen: Ein wasserlösliches oder in Wasser dispergierbares Vinylpolymer, das Amingruppen enthaltende Seitenketten und ein copolymerisiertes hydrophobes Monomer umfasst; wobei das Aminäquivalentgewicht des Polymers mindestens etwa 300 Gramm Polymer pro Amingruppenäquivalent beträgt; ein aktives Mittel, Wasser, einen Hydroxycarbonsäurepuffer und ein Tensid. Bevorzugt ist das aktive Mittel eine gepufferte Lösung und daraufhin werden das Vinylpolymer und Tensid dem gepufferten aktiven Mittel hinzugegeben.
Gewisse filmbildende Polymere sind auch als solche antimikrobiell. So kann ein filmbildendes Vinylpolymer Anteile aufweisen, die von monoethylenisch ungesättigten Monomeren deriviert sind, die ein eine quartäre Ammoniumgruppe enthaltendes Monomer und ein (C8-C22)-Alkyl(meth)acrylmonomer umfassen; wobei das Polymer in einer wässrigen Lösung mit einer Konzentration von 1 Gew.-% mindestens eine 50 %-ige Reduktion (bevorzugt eine mindestens 75 %-ige Reduktion) der antimikrobiellen Aktivität gegen Staphylococcus epidermidis, ATCC-Stamm Nummer 12228, in 30 Minuten aufweist.
Hier werden die folgenden Definitionen benutzt:
„trockene menschliche Hautstelle" bezieht sich auf den Rücken oder den Unterleib einer Person;
„filmbildend" bezieht sich auf eine Zusammensetzung, die, lässt man sie unter Umgebungsbedingungen (z.B. 23°C und 50 % relative Feuchte (RF)) auf unversehrter Haut trocken werden, eine kontinuierliche Schicht bildet, die nach dem einfachen Biegen des Gewebes nicht abblättert;
„Hydroxycarbonsäure" bezieht sich auf freie Säuren sowie Lactone derselben, Salze derselben oder Derivate derselben, wie unten in weiteren Einzelheiten beschrieben;
„normale Hautflora" bezieht sich auf die vorhandene Hautflora, die sich auf der Haut einer gesunden Person befindet und oft aus hauptsächlich Staphylococcus epidermidis besteht;
„Polymer" umfasst Homopolymere und Copolymere und „Copolymer" umfasst ein Polymer irgendeiner Länge (einschließlich Oligomere) von zwei oder mehr Typen polymerisierbarer Monomere und umfasst daher Terpolymere, Tetrapolymere usw., die statistische Copolymere, Blockcopolymere oder sequentielle Copolymere einschließen können;
„Seitenkette" bezieht sich auf den Teil eines Monomers, der auf die Polymerisation hin einen Zweig von der Polymerrückgratkette (d.h. der Hauptkette) ausgehend bildet; in einem Vinylpolymer ist es eine Gruppe von zwei oder mehr Atomen, die von der geraden Kette der Kohlenstoffatome, die durch die Vinylpolymerisation gebildet werden, abzweigt;
„beständig" bezieht sich auf eine antiseptische Zusammensetzung, die keine Anzeichen von sichtbarer starker Phasentrennung (Ausfällung, Phasenspaltung, Absetzen usw.) nach 5 Tage langer (bevorzugt 10 Tage, noch bevorzugter 20 Tage und am bevorzugtesten 30 Tage langer) Lagerung bei 50°C aufweist; gewisse Proben können während der Lagerung 5 Tage lang bei 50°C etwas trübe werden, jedoch werden diese Proben, da kein starkes Ausfällen und/oder Absetzen stattfindet, als physikalisch beständig betrachtet, die beständigsten Proben weisen jedoch keine sichtbaren Änderungen, d.h. keine Änderungen der Klarheit, Farbe usw., auf;
„im Wesentlichen nicht klebrig" bezieht sich auf einen trockenen Film einer Zusammensetzung von etwa 4 Milligramm pro Quadratzentimeter (mg/cm²) auf der Haut auf einem inneren Unterarm, der keine oder kaum eine Klebrigkeit an einem trockenen Daumen (der mit einer lotionsfreien Seife wie beispielsweise einem Stück IVORY-Seife (Proctor and Gamble, Cincinnati, OH) gewaschen und vor der Verwendung gründlich getrocknet worden ist) wenn er auf den trockenen Film aufgedrückt und sofort entfernt wird, aufweist;
„substantiv", wie es auf eine Zusammensetzung (oder ein filmbildendes Polymer) zutrifft, bedeutet, dass, wenn eine Zusammensetzung (oder ein filmbildendes Polymer in Lösung) auf menschliche Haut als gleichförmiger nasser Film in einer Menge von etwa 4 Milligramm pro Quadratzentimeter (mg/cm²) saubere trockene Haut auf dem inneren Vorderarm aufgebracht wird und man ihn gründlich (z.B. mindestens 10 Minuten lang bei 23°C und einer relativen Feuchte von 50%) abtrocknen lässt, er der Entfernung unter fließendem Leitungswasser bei einer Temperatur von etwa 23°C bis etwa 24°C und einer Fließgeschwindigkeit von etwa 2,4–2,5 Litern/Minute (l/min), wenn es aus einer Höhe von 15 Zentimetern (cm) herunterfällt und auf die Haut direkt oberhalb der trockenen Zusammensetzung (nicht direkt auf die trockene Zusammensetzung) auftrifft und dann über die trockene Zusammensetzung mindestens 15 Sekunden lang fließt, widersteht; und
„Wunde" bezieht sich auf eine Verletzung eines Sängergewebes, die das Aufbrechen einer Membran, wie beispielsweise der Haut oder Schleimhautoberfläche gewöhnlich unter Beschädigung des darunterliegenden Gewebes involviert, was durch, jedoch nicht darauf beschränkt, einen chirurgischen Einschnitt, Einstich, eine Schnittwunde oder Verbrennung hervorgerufen wird.
Wünschenswerte Zusammensetzungen, insbesondere antiseptische Zusammensetzungen, basieren auf Wasser und weisen die folgenden charakteristischen Eigenschaften auf: relative hohe Niveaus an Bakterienabtötung, wenn ein antimikrobielles Mittel vorliegt (oder die Zusammensetzung inhärent antimikrobiell ist); relativ kurze Trocknungszeiten; im Allgemeinen klare Besichtigungsmöglichkeit des darunter liegenden Gewebes; gute Haftung an der Haut im Trockenzustand; kaum eine oder keine Klebrigkeit im Trockenzustand; Fähigkeit, ein aktives Mittel, wie beispielsweise ein antimikrobielles Mittel, über eine Zeitspanne freizusetzen; gute Haftung an mit Haftklebstoff (HK) beschichteten Produkten wie Inzisionsfolien, Bändern, Wundverbänden und dergleichen; Widerstehen dem Abheben von mit HK beschichteten Produkten unter Beanspruchung, wie sie typischerweise während der Retraktion in der Chirurgie erfolgt; Gestatten der Haftung von mit HK beschichteten Produkten für längere Zeitspannen, z.B. Stunden bis Tage; zur Verwendung auf empfindlichen Geweben, wie Schleimhautgeweben, geeignet und können relativ einfach, bevorzugt ohne die Notwendigkeit organischer Entferner auf Lösungsmittelbasis, entfernt werden.
Bevorzugte erfindungsgemäße Zusammensetzungen weisen alle obigen charakteristischen Eigenschaften auf. Signifikanterweise bieten sie eine schnelle Mikrobenabtötung (wenn die erfindungsgemäße Zusammensetzung eine antiseptische Zusammensetzung ist) und sie trocknen sich zu Filmen geringer oder keiner Klebrigkeit ab, was eine gute Haftung auf mit HK beschichteten Produkten gestattet. Des Weiteren greifen sie Gewebe nicht an und können mit einem in Wasser getränkten Tuch, beispielsweise einem Handtuch oder einfachem Verbandmull, entfernt werden.
Des Weiteren sind bevorzugte erfindungsgemäße Zusammensetzungen sehr beständig und können die Exposition über längere Zeit erhöhten Temperaturen, z.B. 50°C und sogar 60°C, über längere Zeitspannen, z.B. oft länger als 7 Tage, überstehen. Die meisten beständigen Proben weisen überhaupt keine sichtbaren Veränderungen, wie beispielsweise Farbveränderungen, Trübe und dergleichen auf. Auch sind bevorzugte erfindungsgemäße Zusammensetzungen auf das Aussetzen geringen Temperaturen, z.B. 4°C und selbst wiederholten Gefrier/Auftauzyklen, z.B. 2 oder mehr Zyklen gegenüber, beständig.
Die vorliegenden Zusammensetzungen sind substantiv. Bevorzugte erfindungsgemäße Zusammensetzungen sind substantiv, während sie sich in feuchten Umgebungen, wie beispielsweise in der Scheidehöhle, befinden und können in der Scheide länger verbleiben als typische Antiseptika, wie beispielsweise eine Lösung aus 10 % BETADIN und Povidoniod (Purdue Frederick, Norwalk, CT). Eine „substantive" Zusammensetzung ist eine, die, wird sie wie oben beschrieben getestet, der Entfernung mindestens etwa 15 Minuten lang widersteht. Bevorzugt sind die Zusammensetzungen sogar noch substantiver und widerstehen der Entfernung unter den gleichen Bedingungen für mindestens etwa 30 Sekunden, noch bevorzugter mindestens 45 Sekunden und am bevorzugtesten mindestens etwa 60 Sekunden. Dies wird bequemerweise durch Verleihen einer Farbe der Zusammensetzung bestimmt (z.B. durch Einarbeiten einer geringen Menge eines Farbstoffs oder einer farbigen aktiven Substanz, wie beispielsweise Povidoniod, in ausreichender Konzentration, dass eine relativ dunkle Farbe auf der Haut auftritt, die ohne Weiteres als vorliegend zu sehen ist, oder auch nicht).
Die trockenen Filme der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen sind im Allgemeinen flexibel und dauerhaft. Das heißt, sie bilden keine Risse oder sie blättern nicht ab, wie das spröde Filme tun könnten. Signifikanterweise trägt das filmbildende Vinylpolymer dazu bei, einen feinen Ausgleich zwischen geringer Klebrigkeit und Flexibilität zu erreichen.
Bevorzugte erfindungsgemäße Zusammensetzungen besitzen auch Viskositäten, die sicherstellen, dass die Rezepturen ohne Weiteres aufgebracht werden und einen relativ dünnen Film bilden können, der schnell trocknen kann. Bevorzugt beträgt die Brookfield-Viskosität (wie im Abschnitt der Beispiele beschrieben) einer Zusammensetzung nicht mehr als etwa 1 Pas (1000 Centipoise (cP)), noch bevorzugter nicht mehr als etwa 0,5 Pas (500 cP), selbst noch bevorzugter nicht mehr als etwa 0,25 Pas (250 cP), selbst noch bevorzugter nicht mehr als 0,1 Pas (100 cP) und am bevorzugtesten nicht mehr als 0,05 Pas (50 cP), wenn sie bei 23°C mit Hilfe eines Brookfield RVT ROTOVISCO-Viskosimeters und der im Abschnitt der Beispiele beschriebenen Vorgehensweise gemessen wird. Die geringe Viskosität stellt sicher, dass die Zusammensetzung mit geringer Anstrengung als gleichförmigen dünnen Film auf die Haut aufgestrichen werden kann, der schnell trocknet.
Die Trocknungszeiten sind bevorzugt nicht länger als etwa 5 Minuten, noch bevorzugter nicht länger als etwa 3 Minuten, selbst noch bevorzugter nicht länger als etwa 2 Minuten und am bevorzugtesten nicht länger als etwa 1,5 Minuten auf der Haut, bei 23°C bei einer relativen Feuchte von 45–55 % gemessen. Die Trocknungszeit wird als Mindestzeit gemessen, die erforderlich ist, damit eine Zusammensetzung, die mit Verbandmull als gleichförmig dünnen Film von etwa 3 mg Zusammensetzung/cm² Haut aufgebracht wird, sichtbar trocknet, keine Übertragung der Zusammensetzung auf eine mit einem Latexhandschuh bedeckte Hand aufweist und ein Mindestniveau an Klebrigkeit aufweist. Ein Durchschnitt von mindestens fünf Versuchspersonen wird typischerweise eingesetzt.
Eine besonders wichtige Eigenschaft der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen, wenn ein antimikrobielles Mittel eingearbeitet ist (oder wenn die Zusammensetzung inhärent antimikrobiell ist), ist die Fähigkeit, die Bakterienbelastung auf dem Gewebe, insbesondere der Haut, zu reduzieren, d.h. die natürliche Hautflora schnell abzutöten. Bevorzugt sind die erfindungsgemäßen antiseptischen Zusammensetzungen dazu fähig, die normale Hautflora um mindestens etwa 1 log (das 10fache), noch bevorzugter um mindestens etwa 1,5 log und am bevorzugtesten um mindestens etwa 2 log (das 100fache) in 2 Minuten auf einer trockenen menschlichen Hautstelle (typischerweise der Haut auf einem Unterleib oder Rücken), unter Anwendung des ASTM-Prüfverfahrens E1173-93 und einer 30 Sekunden langen Reibung mit einem Verbandmull, der mit der Zusammensetzung getränkt ist, unter mäßigem Druck zu reduzieren.
Es kann irgendeine Anzahl antimikrobieller Mittel, wie unten in weiteren Einzelheiten beschrieben, angewendet werden. Bevorzugte antimikrobielle Mittel umfassen Iod, Iodophore, Chlorhexidinsalze, wie Chlorhexidingluconat und Triclosan. Die erstaunlich schnelle und äußerst antimikrobielle Aktivität der bevorzugtesten Zusammensetzungen wird durch Verwendung von Iod oder einem Iodophor als aktivem antimikrobiellem Mittel in Kombination mit einem oder mehreren Hydroxycarbonsäurepuffern, insbesondere hohen Anwendungskonzentrationen, bereitgestellt. Die „Anwendungs"-Konzentration, wie hier verwendet, bezieht sich auf die tatsächliche Konzentration der Zusammensetzung, die auf das Gewebe aufgebracht wird. Konzentrate werden in Betracht gezogen.
Der Hydroxycarbonsäurepuffer trägt signifikant zu einer so guten Bakterienabtötung bei. Im Vergleich dazu reduziert eine erfindungsgemäße Zusammensetzung die normale Hautflora um mindestens etwa 0,5 log mehr als die gleiche Zusammensetzung ohne Vorliegen der Hydroxycarbonsäure. Diese „gleiche" Zusammensetzung umfasst zusätzlich Wasser anstatt der Hydroxycarbonsäure und würde auf den gleichen pH-Wert wie die Zusammensetzung mit der Hydroxycarbonsäure eingestellt werden.
Im Allgemeinen werden Zusammensetzungen auf das Gewebe, typischerweise die Haut, aufgebracht, und man lässt sie abtrocknen und mindestens 2 Minuten lang und oft mehrere Stunden bis Tage lang, an Ort und Stelle verbleiben. Signifikanterweise halten viele der erfindungsgemäßen antiseptischen Zusammensetzungen eine sehr niedrige Bakterienzahl auf dem Gewebe, typischerweise der Haut, für lange Zeitspannen, z.B. oft bis zu 6 Stunden und sogar bis zu 24 Stunden, vor.
FILMBILDENDE POLYMERE
Ein oder mehrere filmbildende Polymere werden in die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen zum Verbessern der Substantivität (z.B. des Widerstands gegen Abwaschen durch Aussetzen Blut und Körperfluiden gegenüber), Verbessern der Haftung der mit HK beschichteten Produkte und/oder Reduzieren der Klebrigkeit der Zusammensetzungen eingearbeitet. Bevorzugte filmbildende Polymere der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen sind substantiv und widerstehen der Entfernung durch längere Exposition Fluiden wie Wasser, physiologischer Kochsalzlösung und Körperfluiden gegenüber, können jedoch leicht und sachte ohne die Notwendigkeit organischer Lösungsmittel entfernt werden.
Die hier beschriebenen filmbildenden Polymere sind insbesondere für die Verwendung bei der Gewebeantiseptik, insbesondere Hautantiseptik, einzigartig. Frühere Versuche, bei denen quartäre Ammoniumpolymere, wie beispielsweise diejenigen, die in den US-Patentschriften Nr. 5,013,763 (Tubesing et al.) und 5,543,074 (Hague et al.) beschrieben sind, verwendet worden sind, haben versagt, da die verwendeten quartären Ammoniumvinylpolymere alle hydrophilen Monomere zusätzlich zu den hydrophilen quartären Ammoniummonomere umfassen. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen umfassen filmbildende Polymere, die sowohl hydrophile als auch hydrophobe Anteile aufweisen. Bevorzugt werden die filmbildenden Polymere aus mindestens zwei Monomeren (d.h. einem hydrophilen Monomer und einem hydrophoben Monomer) und noch bevorzugter aus mindestens drei Monomeren hergestellt.
Das filmbildende Polymer ist ein Vinylpolymer, das Amingruppen enthaltende (d.h. aminhaltige) Seitenketten und einen hydrophoben Charakter aufweist. Der Begriff Vinylpolymer betrifft ein Polymer, das aus monoethylenisch ungesättigten Monomeren hergestellt ist. Die Amingruppen können quartäre Amin-(d.h. quartäre Ammonium-)Gruppen, Aminoxidgruppen und/oder protonierte tertiäre Amingruppen sein.
Bei gewissen Zusatzmitteln, wie beispielsweise Iod und Iodophoren, ist es äußerst wünschenswert, eine Zusammensetzung mit einem niedrigen pH-Wert, z.B. etwa 3 bis etwa 5, zu formulieren. Bei einigen herkömmlichen Zusammensetzungen wird versucht, carbonsäurefunktionelle Polymere zu verwenden, die bei diesen pH-Werten protoniert sein und so nicht ionisiert sein können, jedoch sind diese nicht löslich. Im Gegensatz zu diesen Materialien verlassen sich die in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen verwendeten Polymere auf Amingruppen, die im Falle quartärer Ammoniumgruppen auf Dauer geladen sind, im Falle protonierter tertiärer Amingruppen protoniert und daher kationisch sind, oder im Falle von Aminoxidgruppen nichtionisch und/oder kationisch sind. Beispielsweise scheinen bevorzugte Aminoxid enthaltende Polymere etwa 100 % protoniert und daher bei einem pH-Wert von etwa 4 positiv geladen zu sein. Man glaubt, dass die quartären Ammonium- und Aminoxidgruppen zur Beständigkeit über einen breiten pH-Wert-Bereich, z.B. etwa 2 bis etwa 12, beitragen. Man glaubt, dass die tertiären Amingruppen zur Beständigkeit der Zusammensetzung über einen großen pH-Bereich von etwa 2 bis etwa 9 beitragen.
Bevorzugte monoethylenisch ungesättigte Amingruppen enthaltende Monomere sind monoethylenisch ungesättigtes quartäres Ammonium, Aminoxid und/oder protonierte tertiäre Amingruppen enthaltende Monomere. Die meisten bevorzugten Seitenkettenamingruppen enthaltenden Monomere sind monoethylenisch ungesättigtes quartäres Amin, Aminoxid, tertiäres Amin oder protonierte tertiäre Amingruppen enthaltende (Meth)acrylmonomere. Die bevorzugtesten monoethylenisch ungesättigten Amingruppen enthaltenden Monomere, aus denen die filmbildenden Polymere gebildet werden, sind quartäre Ammonium- und Aminoxidgrupen enthaltende Monomere. Falls erwünscht, können die tertiäre Amingruppen enthaltenden Monomere ohne Weiteres zu protonierten tertiären Amingruppen, Aminoxidgruppen oder quartären Ammoniumgruppen vor oder nach der Polymerisation durch geeignete chemische Reaktion, wie hier beschrieben, umgewandelt werden. Im Falle quartäre Ammoniumgruppen enthaltender Monomere ist es bevorzugt, dass das Polymer aus dem quartäre Ammoniumgruppen enthaltenden Monomer hergestellt wird. Im Falle protonierter, tertiäre Amingruppen und Aminoxidgruppen enthaltender Polymere ist es bevorzugt, das Polymer zuerst aus dem entsprechenden tertiären Amin herzustellen und die tertiären Amingruppen auf dem Polymer daraufhin zu der protonierten, tertiären Amin- oder Aminoxidgruppe umzuwandeln.
Bei gewissen bevorzugten filmbildenden Polymeren werden die Amingruppen enthaltenden Monomere, die zum Herstellen der filmbildenden Polymere verwendet werden, typischerweise in einer Menge von mindestens etwa 15 Gew.-%, bevorzugt mindestens etwa 20 Gew.-%, noch bevorzugter mindestens etwa 25 Gew.-% und am bevorzugtesten mindestens etwa 30 Gew.-%, auf das Gesamtgewicht der polymerisierbaren Zusammensetzung bezogen (bevorzugt auf das Gesamtgewicht des Polymers bezogen) verwendet. Die Amingruppen enthaltenden Monomere, die zum Herstellen der filmbildenden Polymere verwendet werden, werden typischerweise in einer Menge von nicht mehr als etwa 70 Gew.-%, bevorzugt nicht mehr als 65 %, noch bevorzugter nicht mehr als etwa 60 Gew.-% und am bevorzugtesten nicht mehr als etwa 55 Gew.-%, auf das Gesamtgewicht der polymerisierbaren Zusammensetzung bezogen (bevorzugt auf das Gesamtgewicht des Polymers bezogen) verwendet.
Das Aminäquivalentgewicht des Polymers beträgt mindestens etwa 300, noch bevorzugter mindestens etwa 350, sogar noch bevorzugter mindestens etwa 400 und am bevorzugtesten mindestens etwa 500 Gramm Polymer pro Äquivalent Amingruppe. Das Aminäquivalentgewicht des Polymers beträgt bevorzugt nicht mehr als etwa 3000, noch bevorzugter nicht mehr als etwa 1500, sogar noch bevorzugter nicht mehr als etwa 1200 und am bevorzugtesten nicht mehr als etwa 950 Gramm Polymer pro Äquivalent Amingruppe.
Besonders bevorzugte monoethylenisch ungesättigte Amingruppen enthaltende Monomere weisen folgende allgemeine Formeln (I und II) auf:
Formel (I)
Formel (II) wobei R¹ eine (C2-C8)-Alkylengruppe (gesättigte lineare, verzweigte oder cyclische Alkylengruppe) ist, die wahlweise mit N-, O- oder S-Atomen substituiert ist; R² und R³ jeweils unabhängig eine (C1-C8)-Alkylgruppe (gesättigte lineare, verzweigte oder cyclische Alkylgruppe), eine (C6-C12)-Arylgruppe oder eine (C8-C15)-Aralkyl- oder -Alkarylgruppe (mit gesättigten geraden, verzweigten oder cyclischen Alkylgruppen), wobei wahlweise R² und/oder R³ miteinander verbunden sein können, um ein heterocyclisches Ringsystem mit dem Aminstickstoff, wie beispielsweise quartären Aminen oder Aminoxiden von Alkylmorpholin, Alkylimidazol, Alkylpiperazin und dergleichen zu bilden; und R⁴ Wasserstoff, eine (C1-C8)-Alkylgruppe (gesättigte lineare, verzweigte oder cyclische Alkylgrupe) oder eine (C6-C12)-Arylgruppe oder eine (C8-C15)-Aralkyloder Alkarylgruppe (mit gesättigten geradkettigen, verzweigten oder cyclischen Alkylgruppen) ist; Y 0 oder NR⁵ ist, wobei R⁵ Wasserstoff oder Methyl ist; und X ein Gegenion und aus irgendeinem verträglichen Gegenion, wie beispielsweise Halogen, (C1-C16)-Alkylsulfat (bevorzugt Methyl- oder Ethyl sulfat), (C1-C6)-Alkylcarboxylat, (C1-C16)-Alkylphosphat, (C1-C16)-Alkylsulfonat oder (C1-C16)-Alkylphosphonatgruppe ausgewählt werden, die in der richtigen Stöchiometrie vorliegt, um sicherzustellen, dass die Netzbeladung auf dem Molekül neutral ist. Bevorzugt umfasst die R⁴-Gruppe im Durchschnitt mindestens 1 Kohlenstoffatom. Bevorzugt sind R², R³ und R⁴ jeweils Methyl.
Bevorzugt sind die monoethylenisch ungesättigten, Amingruppen enthaltenden Monomere der Formel I Acrylmonomere. Man sollte sich im Klaren darüber sein, dass die Acrylmonomere (Meth)acrylat-(d.h. Acrylat- oder Methacrylat-) und/oder (Meth)acrylamid-(d.h. Acrylamid- oder Methacrylamid-)Monomere umfassen. Bevorzugte Monomere umfassen Salze von Trimethylaminoethylmethacrylat, Trimethylaminoethylacrylat, Trimethylaminopropylacrylamid, Trimethylaminopropylmethacrylamid und protonierte Salze von Dimethylaminoethylmethacrylat. Besonders bevorzugte Monomere sind die Chlorid- und Methosulfatsalze von Trimethylaminoethylmethacrylat.
Bevorzugt sind die monoethylenisch ungesättigten Amingruppen enthaltenden Monomere der Formel II (Meth)acrylat- und/oder (Meth)acrylamidmonomere. Bevorzugte Monomere umfassen Aminoxide von Dimethylaminoethylmethacrylat, Dimethylaminoethylacrylat, Dimethylaminopropylacrylamid und Dimethylaminopropylmethacrylamid.
Andere Aminoxid enthaltende Monomere und Polymere, die geeignet sind, sind in der US-Patentschrift 6,123,933 (Hayama et al.) offenbart.
Die Amingruppen enthaltenden Monomere liegen in einer Konzentration vor, die ausreicht, um die Wasserlöslichkeit oder Wasserdispergierbarkeit und Substantivität der Zusammensetzung sicherzustellen. Der Begriff „wasserlöslich", wie hier verwendet, bedeutet, dass das Polymer in der Zusammensetzung sich in entionisiertem Wasser (eventuell nach Erhitzen) in einer Menge von etwa 1 Gew.-% oder mehr unter Bildung einer transparenten oder durchscheinenden Lösung mit einer Durchlässigkeit von etwa 70 % in einer 1 cm × 1 cm großen Küvette bei 650 Nanometern (nm) gemessen, löst. Der Begriff „in Wasser dispergierbar" bedeutet, dass das Polymer in der Zusammensetzung als feine teilchenförmige Dispersion vorliegt, die bei 50°C mindestens 30 Tage lang lagerbeständig ist.
Das Amingruppen enthaltende Polymer bietet dem Polymer einen hydrophilen Charakter. Jedoch können andere keine Amingruppe enthaltende, hydrophile Monomere zum Herstellen des filmbildenden Polymers zum Unterstützen der Wasserlöslichkeit und/oder Beständigkeit verwendet werden. Diese umfassen hydroxyfunktionelle Acrylate, polyethylenglykolfunktionelle Acrylate, Vinyllactame wie N-Vinylpyrrolidon und N-Vinylcaprolactam, Acrylamid, Methacrylamid, hydrolysiertes Vinylacetat (Vinylalkohol) und andere Monomere, deren Homopolymere zu wasserlöslichen Polymeren führen. Man beachte, dass Vinyllactame und PEG-haltige Monomere dafür bekannt sind, dass sie mit Iod unter Bildung von Iodophoren eine Komplexbildung durchmachen. Dies kann für eine spezifische Zusammensetzung vorteilhaft sein oder auch nicht.
Zusätzlich zu einem Amingruppen enthaltenden Polymer wird mindestens ein hydrophobes Monomer zum Herstellen der filmbildenden Polymere verwendet, die bei den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen nützlich sind. Der Begriff „hydrophobes Monomer", wie hier verwendet, betrifft ein Monomer, das, wird es homopolymerisiert, in Wasser bei Raumtemperatur nicht mehr als etwa 0,25 Gew.-% löslich wäre. Bevorzugt weisen derartige Polymere eine Molmasse von etwa 8.000 Dalton bis etwa 250.000 Dalton auf, wenn sie auf ihre Löslichkeit hin untersucht werden.
In einer Ausführungsform bietet die Erfindung eine Zusammensetzung, insbesondere eine antiseptische Zusammensetzung, die ein Vinylpolymer umfasst, das Amingruppen enthaltende Seitengruppen sowie Alkyl-Y enthaltende Seitengruppen umfasst, wobei Y O oder NR⁶ ist. In diesen Seitenketten ist R⁶ ein H oder CH₃, und die Alkylgruppe der Alkyl-Y enthaltenden Seitengruppe weist im Durchschnitt 1 bis 22 Kohlenstoffe in einer cyclischen, verzweigtkettigen oder geradkettigen Konfiguration auf und umfasst wahlweise ein oder mehrere Heteroatome, vorausgesetzt, dass ein Homopolymer des Alkyl-Y enthaltenden Seitenkettenmonomers in Wasser oder einer Mischung von Wasser und einem aktiven Mittel unlöslich wäre.
Eine bevorzugte Klasse von Vinylpolymeren, die in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen verwendet werden, enthält mindestens ein copolymerisiertes, hydrophobes, monoethylenisch ungesättigtes Alkyl(meth)acrylmonomer. Wie hier verwendet, bezieht sich der Begriff „monoethylenisch ungesättigt” in dem Alkyl(meth)acrylmonomer auf die Acrylungesättigtheit. Bevorzugt umfassen „Alkyl(meth)acryl"-Monomere (Meth)acrylamide (z.B. Octylacrylamid), (Meth)acrylate und Kombinationen derselben. Noch bevorzugter ist das Alkyl(meth)acrylmonomer ein Alkyl(meth)acrylsäureester (d.h. ein Alkylacrylat oder Alkylmethacrylat), wobei die Alkylgruppe (im Durchschnitt) mindestens ein Kohlenstoffatom aufweist. Bevorzugt weist die Alkylgruppe im Durchschnitt nicht mehr als 50 Kohlenstoffatome, noch bevorzugter nicht mehr als 36 Kohlenstoffatome und am bevorzugtesten nicht mehr als 22 Kohlenstoffatome auf. Anders ausgedrückt, sind diese Alkyl(meth)acrylatmonomere (Meth)acrylsäureester von Alkylalkoholen (bevorzugt nichttertiären Alkylalkoholen), deren Alkylgruppen bevorzugt (im Durchschnitt) 1 bis 22 Kohlenstoffatome umfassen. Unter diesen umfasst eine bevorzugte Alkylgruppe 1 bis 4 Kohlenstoffatome. Eine andere bevorzugte Alkylgruppe umfasst (im Durchschnitt) 6 bis 22 Kohlenstoffatome, noch bevorzugter 8 bis 22 Kohlenstoffatome und selbst noch bevorzugter 8 bis 18 Kohlenstoffatome. Die Alkylgruppe kann wahlweise Heteroatome enthalten und linear, verzweigt oder cyclisch sein.
Bevorzugte Alkyl(meth)acrylatmonomere weisen die folgende allgemeine Formel (III) auf:
Formel (III) wobei R⁷ H oder CH₃ ist, wobei letzteres dem Fall entspricht, wo das (Meth)acrylatmonomer ein Methacrylatmonomer ist, und R⁸ allgemein unter linearen, verzweigten oder cyclischen Alkylgruppen ausgewählt ist und wahlweise ein oder mehrere Heteroatome (z.B. N, O oder S) umfasst. Die Anzahl von Kohlenstoffatomen in der R⁸-Gruppe ist wie oben für die Alkylgruppe des monoethylenisch ungesättigten Alkyl(meth)acrylmonomers skizziert.
Beispiele geeigneter Alkyl(meth)acrylatmonomere mit kürzeren Alkylgruppen (C1-C4), die bei der vorliegenden Erfindung nützlich sind, umfassen, sind jedoch nicht darauf beschränkt, Methylacrylat, Methylmethacrylat, Ethylacrylat, Ethylmethacrylat und n-Propylmethacrylat, n-Butylacrylat und Isooctylacrylat, Isobutylmethacrylat, tert.-Butylmethacrylat und dergleichen. Besonders bevorzugt unter diesen sind Methylmethacrylat und Isobutylmethacrylat.
Beispiele geeigneter Alkyl(meth)acrylatmonomere mit längeren Alkylgruppen (C6-C22), die bei der vorliegenden Erfindung nützlich sind, umfassen, sind jedoch nicht darauf beschränkt, Cyclohexylmethacrylat, Decylacrylat, 2-Ethylhexylacrylat, n-Hexylacrylat, Isoamylacrylat, Isodetylacrylat, Isononylacrylat, Isooctylacrylat, Laurylacrylat, Laurylmethacrylat, Stearylacrylat, Stearylmethacrylat, Behenylmethacrylat, 2-Methylbutylacrylat, 4-Methyl-2-pentylacrylat, Ethoxyethoxyethylacrylat, Isobornylacrylat, Mischungen derselben und dergleichen. Besonders bevorzugt unter diesen sind Isobutylmethacrylat, n-Butylacrylat, 2-Ethylhexylacrylat, Isooctylacrylat, Laurylmethacrylat, Stearylmethacrylat und Mischungen derselben.
Bevorzugt kann bzw. können das bzw. die monoethylenisch ungesättigten) Alkyl(meth)acrylmonomer(e) in einer Menge von mindestens etwa 35 Gewichtsprozent und noch bevorzugter mindestens etwa 45 Gew.-% und am bevorzugtesten mindestens 50 Gew.-%, auf das Gesamtgewicht der polymerisierbaren Zusammensetzung bezogen (und bevorzugt auf das Gesamtgewicht des Polymers bezogen) verwendet werden. Bevorzugt kann bzw. können die monoethylenisch ungesättigten) Alkyl(meth)acrylmonomer(e) in einer Menge von nicht mehr als etwa 85 Gew.-%, noch bevorzugter nicht mehr als etwa 75 Gew.-% und am bevorzugtesten nicht mehr als etwa 65 Gew.-%, auf das Gesamtgewicht der polymerisierbaren Zusammensetzung bezogen (und bevorzugt auf das Gesamtgewicht des Polymers bezogen) verwendet werden.
Gewisse Kombinationen der Amingruppen enthaltenden Monomere mit langkettigen Monomeren sind bei der vorliegenden Erfindung besonders nützlich. Die langkettigen Alkylmonomere tragen auch zum Reduzieren der Glasübergangstemperatur (Tg) des Polymersystems und zum Verbessern der Substantivität des Polymers und der Zusammensetzung bei.
Im Allgemeinen trägt diese geringere Tg zum Unterstützen sowohl der Haftung an der Haut als auch speziell der Haftung der mit HK beschichteten Produkte über der Zusammensetzung bei. Die langkettigen Alkylmonomere (sind sie homopolymerisiert) würden ein Polymer mit einer Tg von weniger als etwa 25°C und bevorzugt weniger als etwa 10°C bilden.
Bevorzugt weisen die Vinylpolymere eine Tg von mindestens etwa 30°C und noch bevorzugter mindestens etwa 50°C auf. Ein Verfahren zum Messen der Tg eines Polymers kann die Verwendung eines Differentialkalorimeters (DSC, z.B. den Wärmeanalysator der PYRIS 7-Serie, Perkin-Elmer, Shelton, CN) im Bereich von –100°C bis +100°C mit einer Rate von 20°C pro Minute involvieren.
Polymere, die aus diesen Amingruppen enthaltenden Polymeren in Kombination mit langkettigen Monomeren hergestellt sind, können Haftklebstoffe sein, wie beispielsweise diejenigen, die in der gleichzeitig anhängenden US-Patentanmeldung, Serien-Nr. 10/052,032 , des Rechtsnachfolgers, am gleichen Datum wie das vorliegende Dokument eingereicht, mit dem Titel PRESSURE SENSITIVE ADHESIVES HAVING QUATERNARY AMMONIUM FUNCTIONALITY, ARTICLES AND METHODS (Druckempfindliche Klebstoffe mit einer quartären Ammoniumfunktionalität, Gegenstände und Verfahren) ( US-Patentschrift Nr. 7,005,031 ) beschrieben.
Andere Beispiele filmbildender substantiver Polymere, die bei Raumtemperatur HK sind, umfassen diejenigen auf der Basis von seitenkettenfunktionellen Amingruppenmonomeren in Kombination mit langkettigen Alkylacrylatpolymeren und wahlweise anderen hydrophilen Monomeren. Beispielsweise umfasst ein besonders wirksames Polymer, das ein HK ist, 80 % 2-Ethylhexylacrylat und 20 % Trimethylaminoethylmethacrylatchlorid, auf das Gesamtgewicht der polymerisierbaren Zusammensetzung bezogen (und bevorzugt auf das Gesamtgewicht des Polymers bezogen). Ein anderes HK-Polymer in dieser Klasse umfasst 75 % 2-Ethylhexylacrylat, 20 % Trimethylaminoethylmethacrylatchlorid und 5 eines Methoxypolyethylenglykol- (etwa 9 Ethylenoxyeinheiten) Monoacrylats, das im Handel von Shin-Nakamura Chemicals, Wakayama City, Japan, unter der Handelsbezeichnung AM-90G erhältlich ist.
Wie jedoch vorher angegeben, weisen bevorzugte Zusammensetzungen keine oder eine relativ geringe Klebrigkeit auf. Besonders bevorzugte filmbildende Polymere werden aus mindestens Amingruppen enthaltenden Monomeren, langkettigen (Meth)acrylmonomeren und kurzkettigen (Meth)acrylmonomeren gebildet.
Für diese besonders bevorzugten Ausführungsformen liegen die Amingruppen enthaltenden Monomere bevorzugt so vor, dass sie ein Polymer mit einem Aminäquivalentgewicht von mindestens etwa 300, noch bevorzugter mindestens etwa 350, sogar noch bevorzugter mindestens etwa 400 und am bevorzugtesten mindestens 500 Gramm Polymer pro Äquivalent Amin bereitstellen, wobei die Amingruppe unter quartären Amingruppen, Aminoxidgruppen, tertiären Amingruppen und Kombinationen derselben ausgewählt werden. Bevorzugt beträgt das Aminäquivalentgewicht des Polymers nicht mehr als etwa 4000, noch bevorzugter nicht mehr als etwa 3000, selbst noch bevorzugter nicht mehr als etwa 1500, sogar noch bevorzugter nicht mehr als etwa 1200 und am bevorzugtesten nicht mehr als etwa 950 Gramm Polymer pro Äquivalent Amingruppe.
Für diese besonders bevorzugten Ausführungsformen wird das langkettige (Meth)acrylmonomer (z.B. ein (C6-C22)-Alkyl(meth)acrylmonomer) bevorzugt zum Herstellen des Polymers in einer Menge von mindestens etwa 1 Gew.-%, noch bevorzugter mindestens etwa 3 Gew.-% und am bevorzugtesten mindestens etwa 5 Gew.-%, auf das Gesamtgewicht der polymerisierbaren Zusammensetzung bezogen (und bevorzugt auf das Gesamtgewicht des Polymers bezogen) verwendet. Das langkettige (Meth)acrylmonomer wird bevorzugt zum Herstellen des Polymers in einer Menge von nicht mehr als etwa 40 Gew.-%, noch bevorzugter nicht mehr als etwa 30 Gew.-%, sogar noch bevorzugter nicht mehr als etwa 20 Gew.-% und am bevorzugtesten nicht mehr als etwa 15 Gew.-%, auf das Gesamtgewicht der polymerisierbaren Zusammensetzung bezogen (und bevorzugt auf das Gesamtgewicht des Polymers bezogen, verwendet. Bevorzugteste Polymere umfassen etwa 5 Gew.-% bis etwa 15 Gew.-% langkettiges (Meth)acrylmonomer.
Für diese besonders bevorzugten Ausführungsformen wird das kurzkettige (Meth)acrylmonomer (z.B. ein (C1-C4)-Alkyl(meth)acrylmonomer) bevorzugt zum Herstellen des Polymers in einer Menge von mindestens etwa 15 Gew.-%, noch bevorzugter mindestens etwa 25 Gew.-% und am bevorzugtesten mindestens etwa 30 Gew.-%, auf das Gesamtgewicht der polymerisierbaren Zusammensetzung bezogen (und bevorzugt auf das Gesamtgewicht des Polymers bezogen) verwendet. Das kurzkettige (Meth)acrylmonomer wird bevorzugt zum Herstellen des Polymers in einer Menge von nicht mehr als etwa 75 Gew.-%, noch bevorzugter nicht mehr als etwa 65 Gew.-% und am bevorzugtesten nicht mehr als etwa 60 Gew.-%, auf das Gesamtgewicht der polymerisierbaren Zusammensetzung bezogen (und bevorzugt auf das Gesamtgewicht des Polymers bezogen) verwendet. Bevorzugteste Polymere umfassen etwa 30 Gew.-% bis etwa 60 Gew.-% kurzkettiges (Meth)acrylmonomer.
Die bevorzugtesten filmbildenden Polymere werden aus zwei verschiedenen kurzkettigen Acrylmonomeren gebildet. Das erste ist ein (C1-C2)-Alkyl(meth)acrylmonomer, wie beispielsweise Methylmethacrylat, und das zweite ist ein (C3-C4)-Alkyl(meth)acrylmonomer wie beispielsweise n-, tert.- oder Isobutylacrylat. Das sehr kurzkettige Monomer liegt dazu vor, die Glasübergangstemperatur zum Reduzieren der Klebrigkeit der Zusammensetzung zu erhöhen sowie etwas Hydrophobizität zu bieten. Das (C3-C4)-Alkyl(meth)acrylmonomer liegt dazu vor, dem filmbildenden Polymer Hydrophobizität sowie etwas Flexibilität zu verleihen, um sicherzustellen, dass es bei der Verwendung nicht leicht abblättert.
Gewisse der filmbildenden Vinylpolymere sind selbst antimikrobiell (d.h. sie sind inhärent antimikrobiell). Die US-Patentschrift Nr. 5,408,022 (Imazato) lehrt, dass gewisse quartäre aminfunktionelle Polyacrylate eine antimikrobielle Aktivität besitzen. Im Allgemeinen umfassen diese quartäre Amingruppen, die mindestens einen organischen Anteil mit mindestens 6 aneinander angrenzenden Kohlenstoffatomen enthalten. Überraschenderweise ist entdeckt worden, dass Acrylpolymere auf der Basis von kurzkettigen quartären Ammoniumgruppen (alle 4 organischen Substituenten weisen weniger als 6 aneinander angrenzende Kohlenstoffatome auf) auch eine signifikante antimikrobielle Aktivität aufweisen können, wenn sie mit Monomeren copolymerisiert werden, die Alkylgruppen mit mindestens 8 und bevorzugt mindestens 12 aneinander angrenzenden Kohlenstoffatomen aufweisen. Bevorzugt weisen die Alkylgruppen höchstens 22 Kohlenstoffatome und noch bevorzugter höchstens 18 Kohlenstoffatome auf. Beispielsweise zeigen Polyacrylatpolymere auf der Basis von Trimethylaminoethylmethacrylat und 2-Ethylhexylacrylat eine überraschende antimikrobielle Aktivität. Außerdem scheinen Polyacrylatpolymere auf der Basis von Trimethylaminoethylmethacrylatchloridsalz und Laurylmethacrylat eine höhere antimikrobielle Aktivität zu besitzen. Insbesondere sind Polymere auf der Basis von Trimethylaminoethylmethacrylatchloridsalz, Laurylmethacrylat und Methylmethacrylat besonders wirksame antimikrobielle Mittel.
Bevorzugt liegt die Viskosität einer erfindungsgemäßen Zusammensetzung bei nicht mehr als etwa 1 Pas (1000 cP), wenn bei 23°C mit Hilfe eines Brookfield RVT ROTOVISCO-Viskosimeters gemessen. Deshalb weisen die filmbildenden Polymere bevorzugt eine inhärente Viskosität von nicht mehr als etwa 0,75 und bevorzugt nicht mehr als etwa 0,5 auf, wenn sie in Tetrahydrofuran dem Verfahren des Abschnitts der Beispiele gemäß gemessen wird. Um eine ausreichende Substantivität sicherzustellen, beträgt die inhärente Viskosität des filmbildenden Polymers jedoch bevorzugt mindestens etwa 0,1, wie in Tetrahydrofuran dem Verfahren im Abschnitt der Beispiele gemäß gemessen.
Die Molmasse der Vinylpolymere wird ebenfalls bevorzugt niedrig gehalten, um eine Zusammensetzung niedriger Viskosität beizubehalten. Bevorzugt beträgt die Molmasse der Vinylpolymere im Allgemeinen nicht mehr als etwa 350.000 Dalton, noch bevorzugter nicht mehr als etwa 250.000 Dalton, selbst noch bevorzugter nicht mehr als etwa 150.000 Dalton und am bevorzugtesten nicht mehr als etwa 100.000 Dalton.
Ein oder mehrere substantive filmbildende Vinylpolymere liegen in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen in einer Gesamtmenge von mindestens etwa 2 Gew.-%, bevorzugt mindestens etwa 3 Gew.-% und noch bevorzugter mindestens etwa 5 Gew.-%, auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung bezogen, vor. Ein oder mehrere substantive filmbildende Vinylpolymere liegen in der Zusammensetzung in einer Gesamtmenge von nicht mehr als etwa 10 Gew.-% und noch bevorzugter nicht mehr als etwa 8 Gew.-%, auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung bezogen, vor.
Höhere Konzentrationen des substantiven filmbildenden Vinylpolymers scheinen die Haftung von mit HK beschichteten Produkten zu unterstützen. In gewissen Zusammensetzungen sind höhere Konzentrationen jedoch eventuell aufgrund der Unbeständigkeit, insbesondere bei Aussetzen Temperaturen über 50°C gegenüber, nicht möglich.
Bevorzugt liegt das substantive filmbildende Vinylpolymer in einer Menge vor, die diejenige des Tensids übersteigt. Noch bevorzugter beträgt das Verhältnis des substantiven filmbildenden Vinylpolymers zum Tensid mindestens etwa 1:1, noch bevorzugter mindestens etwa 1,3:1 und am bevorzugtesten mindestens etwa 1,6:1.
Bevorzugt beträgt das Gewichtsverhältnis des substantiven filmbildenden Polymers zum Gewichtsverhältnis des aktiven Mittels nicht mehr als etwa 0,2:1, noch bevorzugter liegt es innerhalb eines Bereichs von etwa 0,25:1 bis etwa 5:1 und am bevorzugtesten im Bereich von 0,5:1 bis etwa 2:1.
VERFAHREN ZUM HERSTELLEN FILMBILDENDER POLYMERE
Die oben beschriebenen filmbildenden Polymere können durch eine umfangreiche Reihe verschiedener herkömmlicher Radikalpolymerisationsverfahren, einschließlich Lösungs- und Emulsionspolymerisationen, hergestellt werden. Spezifische Polymerisationsverfahren, die bei dieser Erfindung verwendet werden, sind im Abschnitt der Beispiele besprochen.
Bei einem Lösungspolymerisationsverfahren werden das Alkyl(meth)acrylmonomer, das Amingruppenseitenkettenmonomer (bevorzugt das quartäre Ammoniummonomer oder tertiäre Aminmonomer) und wahlweise andere Monomere (z.B. Poly(alkylenoxid)monomer) zusammen mit einem geeigneten thermischen Polymerisationsinitiator, wahlweise einem Kettenübertragungsmittel und einem Lösungsmittel in ein Glasgefäß eingegeben. Das Reaktionsgefäß wird dann mit Stickstoff gespült, um eine inerte Atmosphäre zu bilden. Nach dem Ausspülen wird die Lösung in dem Gefäß erhitzt, um den zugegebenen Wärmeinitiator zu zersetzen und die Mischung wird im Laufe der Reaktion gerührt. Eine Umwandlung von etwa 98 Prozent bis etwa 99 Prozent wird typischerweise in etwa 20 Stunden erhalten. Falls erwünscht, kann das Lösungsmittel entfernt und das Polymer als Feststoff gelagert oder in einem alternativen Lösungsmittel gelöst/dispergiert werden. Beispielsweise könnte das Polymer in Ethanol polymerisiert, Wasser hinzugegeben und das Ethanol durch Destillation entfernt werden. Geeignete organische Lösungsmittel, sind sie erforderlich, können irgendeine organische Flüssigkeit sein, die den Reaktanden und dem Produkt gegenüber inert ist und die Reaktion sonst auf keine andere Weise negativ beeinflusst. Derartige Lösungsmittel umfassen Methanol, Ethanol, Ethylacetat, Aceton, Methylethylketone und Mischungen derselben. Die Menge an Lösungsmittel beträgt im Allgemeinen 30 Gew.-% bis etwa 80 Gew.-%, auf das Gesamtgewicht der Reaktanden und Lösungsmittel bezogen.
Für Polymere, die eine Aminoxidseitenkettengruppe enthalten, wird das Polymer bevorzugt zuerst mit Hilfe des entsprechenden tertiären Aminmonomers gebildet. Sobald die Polymerisation abgeschlossen ist, wird das tertiäre Amin zum Aminoxid mit Hilfe eines geeigneten Oxidationsmittels oxidiert. Die Oxidbildungsreaktion kann bei einer Temperatur von etwa 20°C bis etwa 100°C oder mehr etwa 10 Minuten bis mehrere Tage lang durchgeführt werden. Eine Anzahl von Oxidationsmitteln kann verwendet werden, einschließlich Peroxide, Ozon und andere Oxidationsmittel. Beispielsweise sind Wasserstoffperoxid, Ammoniumpersulfat, Peressigsäure, Metachlorperbenzoesäure, Benzoylperoxid, tert-Butylhydroperoxid und dergleichen geeignet. Ein bevorzugtes Oxidationsmittel ist Wasserstoffperoxid, da es sich ohne potentiell toxische Nebenprodukte zersetzen kann.
Es kann wünschenswert sein, das gesamte oder einen Teil des tertiären Amins zu oxidieren. Die Oxidationsmittel können in etwa 0,5 Äquvalenten bis etwa 3,0 Äquivalenten Oxidationsmittel pro Mol tertiäres Amin hinzugegeben werden. Bevorzugt werden mehr als etwa 50 %, noch bevorzugter mehr als etwa 60 % und sogar noch bevorzugter mehr als etwa 70 % und am bevorzugtesten mehr als etwa 80 % des tertiären Amins durch das Oxidationsmittel im Überschuss oxidiert. Im Allgemeinen hat es sich gezeigt, dass, wenn Wasserstoffperoxid verwendet wird, es wünschenswert ist, etwa 0,6 bis etwa 1,3 Äquivalente Wasserstoffperoxid/Mol tertiäres Amin zu verwenden. Der Wasserstoffperoxid wird der Polymerlösung hinzugegeben und auf etwa 60°C bis etwa 80°C für etwa 3 Stunden bis etwa 20 Stunden unter Rühren erhitzt. Bei einigen Anwendungen kann es notwendig sein, das restliche Oxidationsmittel zu entfernen. Es kann auch möglich sein, die Aminoxidpolymere mit Hilfe von Monomeren zu bilden, die Aminoxidseitenkettengruppen enthaltende Monomere umfassen.
AKTIVE MITTEL
Dei erfindungsgemäßen Zusammensetzungen sind vorteilhaft mit mindestens einem aktiven Mittel, gleichgültig, ob es in die Zusammensetzung eingearbeitet oder mit der Zusammensetzung in Kontakt gebracht wird, verträglich (d.h. sie behalten ihre biologische Aktivität und Emulsionsbeständigkeit bei). Aktive Mittel umfassen typischerweise antimikrobielle Mittel, wie beispielsweise antibakterielle, antivirale, antifungale Mittel sowie Corticosteroide, wie Hydrocortison, und topische Narkosemittel. Verschiedene Kombinationen aktiver Mittel können in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen verwendet werden.
Es kann wünschenswert sein, systemisch aktive pharmazeutische Mittel den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen zum Erzeugen transdermaler Arzneimittelabgabevehikel hinzuzugeben, die bevorzugt substantiv sind. Beim Aufbringen auf die Haut würde das pharmazeutische Mittel durch die Haut in den Blutstrom transportiert werden. Beispielhafte pharmazeutische Mittel sind in der US-Patentschrift Nr. 6,086,911 (Godbey) offenbart.
Ein bevorzugtes aktives Mittel ist ein antimikrobielles Mittel. Obwohl gewisse erfindungsgemäße Zusammensetzungen eine antimikrobielle Aktivität ohne zusätzliche antimikrobielle Mittel aufgrund des Einarbeitens filmbildender Polymere, die inhärent antimikrobiell sind, aufweisen können, können zusätzliche antimikrobielle Mittel, falls erwünscht, der Zusammensetzung zugegeben werden.
Beispiele antimikrobieller Mittel umfassen Iod und seine Komplexformen, die häufig als Iodophore bezeichnet werden. Iodophore sind Komplexe von elementarem Iod oder Triiodid mit gewissen Trägern. Diese Iodophore bewirken nicht nur die Erhöhung der Iodlöslichkeit, sondern reduzieren auch das Niveau an freiem molekularem Iod in Lösung und bieten einen Typ von nachhaltig wirkendem Iodreservoir. Iodophore sind mit Hilfe von Trägern von Polymeren wie beispielsweise Polyvinylpyrrolidon(PVP), Copolymeren von N-Vinyllactamen mit anderen ungesättigten Monomeren wie, jedoch nicht darauf beschränkt, Acrylaten und Acrylamiden, verschiedenen Polyetherglykolen (PEG), einschließlich polyetherhaltigen Tensiden wie Nonylphenolethoxylaten und dergleichen, Polyvinylalkoholen, Polycarbonsäuren wie Polyacrylsäure, Polyacrylamiden, Polysacchariden wie Dextrose und dergleichen gebildet worden. Auch wird in der US-Patentschrift 4,957,975 (Woodward) von protonierten Aminoxidtensid-Triiodidkomplexen berichtet, die ebenfalls zur Verwendung bei der vorliegenden Erfindung geeignete Iodophore sind.
Ein bevorzugtes Iodophor ist Povidoniod. Dieses kann im Handel als Povidoniod USP erhalten werden, bei dem es sich um eine Komplexverbindung von K30 Polyvinylpyrrolidon, Iod und Iodid handelt, wobei das zur Verfügung stehende Iod in einer Menge von etwa 9 Gew.-% bis etwa 12 Gew.-% zur Verfügung steht.
Andere antimikrobielle Mittel können eingearbeitet werden, solange sie mit den Zusammensetzungen verträglich sind. Diese umfassen, sind jedoch nicht darauf beschränkt, Chlorhexidinsalze wie Chlorhexidingluconat (CHG), Parachlormetaxylenol (PCMX), Triclosan, Hexachlorophen, Fettsäuremonoester von Glycerin und Propylenglykol, wie beispielsweise Glycerinmonolaurat, Glycerinmonocaprylat, Glycerinmonocaprat, Propylenglykolmonolaurat, Propylenglykolmonocaprylat, Propylenglykolmonocaprat, Phenole, Tenside und Polymere, die eine (C12-C22)-hydrophobe und eine quartäre Ammoniumgruppe umfassen, polyquartäre Amine wie beispielsweise Polyhexamethylenbiguanid, quartäre Silane, Silber, Silbersalze wie Silberchlorid, Silberoxid und Silbersulfadiazin, Methyl-, Ethyl-, Propyl- und Butylparabene, Octeniden und dergleichen, sowie Kombinationen derselben. Verschiedene Kombinationen antimikrobieller Mittel können in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen verwendet werden.
Andere aktive Mittel, die mit Hilfe der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen auf der Haut abgegeben werden können, umfassen Komponenten kosmetischer Zusammensetzungen. Diese umfassen, sind jedoch nicht darauf beschränkt, Erweichungsmittel, Feuchthaltemittel, Haarspülmittel, Feuchtigkeitscremen, Vitamine, Pflanzenextrakte, Antioxidationsmittel, Steroide oder andere entzündungshemmende Mittel, Vasodilatatoren, Exfoliationsmittel wie α-Hydroxysäuren oder β-Hydroxysäuren, Wachstumsfaktoren, Enzyme, Bleich- oder Färbemittel, Emulgatoren, künstliche Bräunungsmittel, Bräunungsbeschleuniger, Hautberuhigungsmittel, Hautstraffungsmittel, Hautglättungsmittel, Hautreparaturmittel, talghemmende Mittel, Talganreger, Proteaseinhibitoren, Juckreizverhinderungsbestandteile, Mittel zum Hemmen des Haarwachstums, Mittel zum Beschleunigen des Haarwachstums, Hautsensate, Antiaknebehandlungen, Enthaarungsmittel, Astringentien, Haarentferner oder Hühneraugen-, Hornschwielen- oder Warzenentferner, dekorative Mittel wie Glitzersubstanzen, Duftstoffe einschließlich Aromatherapiemittel, Parfüme, Sonnenschutzmittel, Insektenschutzmittel, Deodoranten und Antiperspirantien, Haarfärbemittel, Bleichmittel, Schuppenverhütungsmittel. Verschiedene Kombinationen aktiver Mittel können in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen verwendet werden.
Bevorzugt liegt bzw. liegen ein oder mehrere aktive(s) Mittel in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung in einem Niveau von mindestens etwa 0,05 Gew.-% und noch bevorzugter mindestens etwa 0,25 Gew.-%, auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung bezogen, vor. Ein oder mehrere aktive Mittel liegen bevorzugt in einem Niveau von nicht mehr als etwa 10,0 Gew.-% und noch bevorzugter nicht mehr als etwa 8,0 Gew.-%, auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung bezogen, vor.
Für gewisse Zusammensetzungen, die Iodophore umfassen, ist es gewöhnlich bequemer, die Konzentration mit Bezug auf das verfügbare Iodniveau zu beschreiben. Bevorzugt beträgt, gleichgültig ob aus Iod oder einem Iodophor oder einer Kombination derselben stammend, die verfügbare Iodkonzentration mindestens etwa 0,25 Gew.-% und noch bevorzugter mindestens etwa 0,5 Gew.-%, auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung bezogen. Das verfügbare Iod liegt bevorzugt mit nicht mehr als etwa 1,5 Gew.-% und bevorzugt nicht mehr als etwa 1 Gew.-%, auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung bezogen, vor.
Das für die meisten Zusammensetzungen verfügbare Iod kann durch Anwenden des Verfahrens der United States Pharmacopeia Official Monographs (Offizielle Monografien des Arzneibuchs der Vereinigten Staaten) für Povidoniod bestimmt werden. Gewisse Rezepturen können Komponenten enthalten, die bei dem Verfahren in Wechselwirkung treten können, wie beispielsweise andere anionische Spezies. Aus diesem Grund müssen die richtigen Standards angewendet werden, um die Genauigkeit sicherzustellen und Lösungsmittelsysteme oder Reagenzien müssen eventuell gewechselt werden, um die Richtigkeit sicherzustellen. Ein mit dem Stand der Technik vertrauter Fachmann würde sich über diese Aspekte im Klaren sein.
Um die Substantivität wasserlöslicher aktiver Mittel sicherzustellen, beträgt das Gewichtsverhältnis von filmbildendem Polymer zum aktiven Mittel bevorzugt mindestens etwa 0,25:1 und am bevorzugtesten mindestens etwa 0,5:1. Bevorzugt liegt das Gewichtsverhältnis von filmbildendem Polymer zum aktiven Mittel bei nicht mehr als etwa 5:1 und noch bevorzugter nicht mehr als etwa 2:1.
TENSIDE
Es ist beim Formulieren mit einem filmbildenden Polymer besonders wünschenswert, ein oder mehrere Tenside einzuarbeiten, um die Löslichkeit und Beständigkeit des Polymers in der Zusammensetzung zu verbessern. Außerdem tragen Tenside zum Benetzen der Haut durch die Zusammensetzungen bei und stellen eine glatte gleichförmige Beschichtung sicher. Es ist besonders wichtig, eine dünne gleichförmige Beschichtung bereitzustellen, die eine vollständige Bedeckung aufweist, um ein leichtes fehlerfreies Aufbringen der Beschichtung sicherzustellen, die aufgrund der Dünne der Beschichtung schnell trocknet.
Ein oder mehrere Tenside werden den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen gewöhnlich in einer Menge von mindestens etwa 0,5 Gew.-%, auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung bezogen, zugegeben. Bevorzugt werden ein oder mehrere Tenside im Allgemeinen den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen in einer Menge von nicht mehr als 10 Gew.-%, noch bevorzugter nicht mehr als etwa 7 Gew.-%, sogar noch bevorzugter nicht mehr als etwa 5 Gew.-% und am bevorzugtesten nicht mehr als etwa 3 Gew.-%, auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung bezogen, zugegeben. Zu wenig Tensid führt zu einer unbeständigen Zusammensetzung, insbesondere auf das Aussetzen erhöhten Temperaturen gegenüber. Zu viel Tensid kann die Substantivität der getrockneten Zusammensetzung auf der Haut unterminieren. Aus diesem Grund wird das Tensidniveau im Allgemeinen etwas über dem Mindestniveau des gesamten Tensids gewählt, das erforderlich ist, um die Beständigkeit bei 50°C sicherzustellen.
Des Weiteren wird bevorzugt, Tenside zu verwenden, die geringe Verunreinigungen durch anorganisches Salz wie Natriumchlorid, Natriumsulfat usw. aufweisen. Bevorzugt sollte ein derartiger Salzgehalt ausreichend niedrig sein, dass eine 20 %-ige Lösung des Tensids in Wasser eine Leitfähigkeit von weniger als etwa 100 Mikromhos/cm noch bevorzugter weniger als etwa 85 Mikromhos/cm und am bevorzugtesten weniger als etwa 75 Mikromhos/cm aufweist.
Die folgenden Typen von Tensiden können, falls erwünscht, verwendet werden:

a. Nichtionische Tenside. Besonders nützliche Tenside sind nichtionische Tenside. Es hat sich erwiesen, dass polyalkoxylierte, und insbesondere polyethoxylierte, nichtionische Tenside die filmbildenden Polymere in wässrigen Lösungen besonders gut stabilisieren können. Im Allgemeinen weisen nützliche polyalkoxylierte nichtionische Tenside bevorzugt ein hydrophiles/lipophiles Gleichgewicht (HLB) von mindestens etwa 14 und noch bevorzugter von mindestens etwa 16 auf. Nützliche polyalkoxylierte nichtionische Tenside weisen bevorzugt einen HLB von nicht mehr als etwa 19 auf. Bei Verwendung von Kombinationen nichtionischer Tenside, wird ein gewichtsdurchschnittliches HLB zum Bestimmen des HLB des nichtionischen Tensidsystems verwendet. Wie hier verwendet, wird HLB als ein Fünftel des Gewichtsprozentsatzes von Ethylenoxidsegmenten im Tensidmolekül definiert.

Tenside des nichtionischen Typs, die besonders nützlich gewesen sind, umfassen:

1. Mit Polyethylenoxid gestreckte Sorbitanmonoalkylate (d.h. Polysorbate). Insbesondere ist ein Polysorbat 20, das im Handel als NIKKOL TL-10 (von Barret Products) erhältlich ist, sehr effektiv.
2. Polyalkoxylierte Alkanole. Tenside wie diejenigen, die im Handel unter der Handelsbezeichnung BRIJ von ICI Specialty Chemicals, Wilmington, DE, erhältlich sind und einen HLB-Wert von mindestens etwa 14 aufweisen, haben sich als nützlich erwiesen. Insbesondere haben sich BRIJ 78 und BRIJ 700, die Stearylalkoholethoxylate mit 20 bzw. 100 Molen Polyethylenoxid sind, als sehr nützlich erwiesen. Ebenfalls nützlich ist Ceteareth 55, das unter der Handelsbezeichnung PLURAFAC A-39 im Handel von BASF Corp., Sparte Performance Chemicals, Mt. Olive, NJ, erhältlich ist.
3. Polyalkoxylierte Alkylphenole. Nützliche Tenside dieses Typs umfassen polyethoxylierte Octyl- oder Nonylphenole mit HLB-Werten von mindestens etwa 14, die im Handel unter der Handelsbezeichnung ICONOL und TRITON von BASF Corp., Sparte Performance Chemicals, Mt. Olive, NJ, bzw. Union Carbide Corp., Danbury, CT, erhältlich sind. Beispiele umfassen TRITON X100 (ein Octylphenol mit 15 Molen Ethylenoxid, das von Union Carbide Corp., Danbury, CT, erhältlich ist) und ICONOL NP70 und NP40 (Nonylphenol mit 40 bzw. 70 Molen Ethylenoxideinheiten, die von BASF Corp., Sparte Performance Chemicals, Mt. Olive, NJ, erhältlich sind). Sulfatierte und phosphatierte Derivate dieser Tenside sind ebenfalls nützlich. Beispiele derartiger Derivate umfassen Ammoniumnonoxynol-4-sulfat, das im Handel unter der Handelsbezeichnung RHODAPEX CO-436 von Rhodia, Dayton, NJ, erhältlich ist.
4. Polaxamere. Tenside auf der Basis von Blockcopolymeren von Ethylenoxid (EO) und Propylenoxid (PO) haben sich als zum Stabilisieren der filmbildenden Polymere wirksam erwiesen und bieten eine gute Benetzung. Sowohl von EO-PO-EO-Blöcken als auch von PO-EO-PO-Blöcken ist zu erwarten, dass sie gut funktionieren, solange der HLB-Wert mindestens etwa 14 und bevorzugt mindestens etwa 16 beträgt. Derartige Tenside sind im Handel unter den Handelsbezeichnungen PLURONIC und TETRONIC von BASF Corp., Sparte Performance Chemicals, Mt. Olive, NJ, erhältlich. Es ist zu beachten, dass von den PLURONIC-Tensiden von BASF HLB-Werte berichtet worden sind, die anders als oben beschrieben berechnet worden sind. In einer derartigen Situation sollten die von BASF angegebenen HLB-Werte genommen werden. Beispielsweise sind bevorzugte PLURONIC-Tenside L-64 und F-127, die jeweils HLB-Werte von 15 bzw. 22 aufweisen. Obwohl die PLURONIC-Tenside beim Stabilisieren der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen und mit Iod als aktivem Mittel ziemlich wirksam sind, können sie die antimikrobielle Aktivität von Zusammensetzungen, bei denen Povidoniod als aktives Mittel verwendet wird, reduzieren.
5. Polyalkoxylierte Ester. Polyalkoxylierte Glykole, wie beispielsweise Ethylenglykol, Propylenglykol, Glycerin und dergleichen können teilweise oder vollständig verestert werden, d.h. ein oder mehrere Alkohole können mit einer (C8-C22)-Alkylcarbonsäure verestert werden. Derartige polyethoxylierte Ester, die einen HLB-Wert von mindestens etwa 14 und bevorzugt mindestens etwa 16 aufweisen, sind zur Verwendung in erfindungsgemäßen Zusammensetzungen geeignet.
6. Alkylpolyglucoside. Alkylpolyglucoside, wie diejenigen, die in der US-Patentschrift Nr. 5,951,993 (Scholz) von Spalte 9, Zeile 44 an beschrieben sind, sind mit den filmbildenden Polymeren verträglich und können zur Polymerbeständigkeit beitragen. Beispiele umfassen Glucopon 425, das eine (C8-C16)-Alkylkettenlänge mit einer durchschnittlichen Kettenlänge von 10,3 Kohlenstoffen und 1–4 Glucoseeinheiten besitzt.
b. Amphotere Tenside. Tenside vom amphoteren Typ umfassen Tenside mit tertiären Amingruppen, die protoniert sein können, sowie quartäres Amin enthaltende zwitterionische Tenside. Diejenigen, die sich als besonders nützlich erwiesen haben, umfassen:
1. Ammoniumcarboxylatamphotere. Diese Klasse von Tensiden kann durch folgende Formel dargestellt werden: R⁹-(C)O)-NH)_a-R¹¹-N⁺(R¹⁰)₂-R¹²-COO^– wobei: a = 0 oder 1 ist; R⁹ eine (C7-C21)-Alkylgruppe (gesättigte, gerade, verzweigte oder cyclische Gruppe), eine (C6-C22)-Arylgruppe oder eine (C6-C22)Aralkyl- oder Alkarylgruppe (gesättigte, geradkettige, verzweigte oder cyclische Alkylgruppe) ist, wobei R⁹ wahlweise mit einem oder mehreren N-, O- oder S-Atomen oder einer oder mehreren Hydroxyl-, Carboxyl-, Amid- oder Amingruppen substituiert sein kann; R¹⁰ H oder eine (C1-C8)-Alkylgruppe (gesättigte, geradkettige, verzweigte oder cyclische Gruppe) ist, wobei R¹⁰ wahlweise mit einem oder mehreren N-, O- oder S-Atomen oder einer oder mehreren Hydroxyl-, Carboxyl-, Amingruppen, einer (C6-C9)-Arylgruppe oder einer (C6-C9)-Aralkyl- oder -Alkarylgruppe substituiert sein kann; und R¹¹ und R¹² jeweils unabhängig eine (C1-C10)-Alkylengruppe sind, die gleich oder verschieden sein können und wahlweise durch ein oder mehrere N-, O- oder S-Atome oder eine oder mehrere Hydroxyl- oder Amingruppen substituiert sein können.

Noch bevorzugter ist in der obigen Formel R⁹ eine (C1-C16)-Alkylgruppe, R¹⁰ ist eine (C1-C2)-Alkylgruppe, die bevorzugt durch eine Methyl- oder Benzylgruppe und am bevorzugtesten durch eine Methylgruppe substituiert ist. Wenn R¹⁰ H ist, so sollte man sich im Klaren darüber sein, dass das Tensid bei höheren pH-Werten als tertiäres Amin mit einem kationischen Gegenion, wie beispielsweise einer Na-, K-, Li- oder einer quartären Amingruppe, vorliegen könnte.
Beispiele derartiger amphoterer Tenside umfassen, sind jedoch nicht darauf beschränkt: gewisse Betaine wie Cocobetain und Cocoamidopropylbetain (im Handel unter den Handelsbezeichnungen MACKAM CB-35 und MACKAM L von McIntyre Group Ltd., University Park, IL erhältlich); Monoacetate wie Natriumlauroamphoacetat; Diacetate wie Dinatriumlauroamphoacetat; Amino- und Alkylaminopropionate wie Lauraminopropionsäure (im Handel jeweils unter den Handelsbezeichnungen MACKAM 1L, MACKAM 2L und MACKAM 151L von McIntyre Group Ltd. erhältlich).

2. Ammoniumsulfonatamphotere. Diese Klasse amphoterer Tenside wird oft als „Sultaine" oder „Sulfobetaine" bezeichnet und kann durch folgende Formel dargestellt werden: R⁹-(C)O)-NH)_a-R¹¹-N⁺(R¹⁰)₂-R¹²-SO₃ ^– wobei R⁹-R¹² und „a" die obige Definition aufweisen. Beispiele umfassen Cocamidopropylhydroxysultain (im Handel als MACKAM 50-SB von McIntyre Group Ltd. erhältlich).
c. Anionische Tenside. Tenside des anionischen Typs, die besonders nützlich gewesen sind, umfassen:
1. Sulfonate und Sulfate. Geeignete anionische Tenside umfassen Sulfonate und Sulfate, wie beispielsweise Alkylsulfate, Alkylethersulfate, Alkylsulfonate, Alkylethersulfonate, Alkylbenzolsulfonate, Alkylbenzolethersulfate, Alkylsulfoacetate, sekundäre Alkansulfonate, sekundäre Alkylsulfate und dergleichen. Viele derselben können durch die Formeln: R⁹-(OCH₂CH₂)_n(OCH(CH₃)CH₂)_p-(Ph)_a-(OCH₂CH₂)_m-(O)_b-SO₃ ^–M⁺ und R⁹-CH[SO₃-M⁺]-R¹³ dargestellt werden, wobei: a und b = 0 oder 1 sind; n, p, m = 0–100 (bevorzugt 0–40 und noch bevorzugter 0–20) sind; R⁹ die obige Definition aufweist; R¹³ eine (C1-C12)-Alkylgrupe (gesättigte gerade, verzweigte oder cyclische Gruppe) ist, die wahlweise durch N-, O- oder S-Atome oder Hydroxyl Carboxyl-, Amid- oder Amingruppen substituiert sein kann; PH = Phenyl ist; und M ein kationisches Gegenion wie beispielsweise Na, K, Li, Ammonium, ein protoniertes tertiäres Amin, wie beispielsweise Triethanolamin oder eine quartäre Ammoniumgruppe ist.

In der obigen Formel können die Ethylenoxidgruppen (d.h. die „n"- und „m"-Gruppen) und die Propylenoxidgruppen (d.h. die „p"-Gruppen) in der umgekehrten Reihenfolge sowie in einer willkürlichen, sequentiellen oder Blockanordnung vorkommen. Bei dieser Klasse umfasst R⁹ bevorzugt eine Alkylamidgruppe, wie beispielsweise R¹⁴-C(O)N(CH₃)CH₂CH₂- sowie Estergruppen wie beispielsweise OC(O)-CH₂-, wobei R¹⁴ eine (C8-C22)-Alkylgruppe (gesättigte, verzweigte, gerade oder cyclische Gruppe) ist.
Beispiele umfassen, sind jedoch nicht darauf beschränkt: Alkylethersulfonate wie Laurylethersulfate wie beispielsweise Polysteg B12 (n = 3–4, M = Natrium) und B22 (n = 12, M = Ammonium) von Stepan Company, Northfield, IL, erhältlich und Natriummethyltaurat (unter der Handelsbezeichnung NIKKOL CMT30 von Nikko Chemicals Co., Tokio, Japan, erhältlich); sekundäre Alkansulfonate wie Hostapur SAS, bei dem es sich um sekundäre Natrium-(C14-C17)-Alkansulfonate (Alpha- Olefinsulfonate) handelt, die von Clariant Corp., Charlotte, NC, erhältlich sind; Methyl-2-sulfoalkylester, wie Natriummethyl-2-sulfo(C12-16)ester und Dinatrium-2-sulfo(C12-C16)Fettsäure, die von Stepan Company unter der Handelsbezeichnung ALPHASTE PC-48 erhältlich ist; Alkylsulfoacetate und Alkylsulfosuccinate, die als Natriumlaurylsulfoacetat (unter der Handelsbezeichnung LANTHANOL LAL) und Dinatriumlaurethsulfosuccinat (STEPANMILD SL3), beide von Stepan Company, erhältlich sind; Alkylsulfate wie Ammoniumlaurylsulfat, das im Handel unter der Handelsbezeichnung STEPANOL AM von Stepan Company erhältlich ist.

2. Phosphate. Geeignete anionische Tenside umfassen auch Phosphate, wie Alkylphosphate, Alkyletherphosphate, Aralkylphosphate und Aralkyletherphosphate. Viele können durch die Formel: [R⁹-(Ph)_a-O(CH₂CH₂O)_n(CH₂CH(CH₃)O)_p]_q-(P(O)[O^–M⁺]_r dargestellt werden, wobei PH, R⁹, a, n, p und M die obige Definition aufweisen; r 0–2 ist; und q = 1–3 ist; mit der Maßgabe, dass, wenn q = 1 ist, r = 2 ist, und wenn q = 2 ist, r = 1 ist, und wenn q = 3 ist, r = 0 ist. Wie oben können die Ethylenoxidgruppen (d.h. die „n"-Gruppen) und Propylenoxidgruppen (d.h. die „p"-Gruppen) in der umgekehrten Reihenfolge sowie in willkürlicher, sequentieller oder Block-Anordnung vorkommen.

Beispiele umfassen eine Mischung von Mono-, Di- und Tri(alkyltetraglykolether)-o-phosphorsäureestern, die im Allgemeinen als Trilaureth-4-phosphat bezeichnet werden, das im Handel unter der Handelsbezeichnung HOSTAPHAT 340KL von Clariant Corp. erhältlich ist, sowie PPG-5-ceteth-10-phosphat, das unter der Handelsbezeichnung CRODAPHOS SG von Croda Inc., Parsipanny, NJ, erhältlich ist.

3. Aminoxide. Geeignete anionische Tenside umfassen auch Aminoxide, einschließlich Alkyl- und Alkylamidoalkyldialkylaminoxide der folgenden Formel: (R⁹)₃-N → O wobei R⁹ die obige Definition aufweist und jedes R⁹ gleich oder verschieden sein kann. Wahlweise können die R⁹-Gruppen miteinander verbunden werden, um einen heterocyclischen Ring mit dem Stickstoff unter Bildung von Tensiden wie Aminoxiden von Alkylmorpholin, Alkylpiperazin und dergleichen zu bilden. Bevorzugt sind zwei R⁹-Gruppen Methyl- und eine R⁹-Gruppe ist eine (C12-C16)-Alkyl- oder Alkylamidopropylgruppe.

Beispiele von Aminoxidtensiden umfassen diejenigen, die im Handel unter den Handelsbezeichnungen AMMONYX LO, LMDO und CO erhältlich sind, die Lauryldimethylaminoxid, Laurylamidopropyldimethylaminoxid und Cetylaminoxid, alle von Stepan Company, sind.
Kombinationen verschiedener Tenside können, falls erwünscht, verwendet werden. Beispielsweise können nichtionische Tenside in Kombination mit gewissen anionischen Tensiden, die oben beschrieben sind, in gewissen Fällen vorteilhaft angewendet werden. Beispielsweise beruht ein bevorzugtes Tensidsystem auf einer Kombination eines Polysorbats und eines polyethoxylierten Alkylalkohols (Polysorbat 20 + Steareth-100).
Gewisse bevorzugte anionische Tenside umfassen eine Polyalkoxylatgruppe. Diese umfassen die Sulfonate, Sulfate, Phosphate und Phosphonate.
Für gewisse Ausführungsformen ist es wünschenswert, ein oder mehrere Tenside auszuwählen, die sich wirklich oder potentiell mit anderen Komponenten in der Zusammensetzung assoziieren und die nach dem Trocknen besser toleriert werden können. Beispielsweise scheinen gewisse anionische Tenside, wie beispielsweise Methyl-2-sulfoalkylester (z.B. Natriummethyl-2-sulfo(C12-16)ester und Dinatrium-2-sulfo(C12-C16)-Fettsäuren, die von Stepan Company unter der Handelsbezeichnung ALPHASTEP PC-48 erhältlich sind) in Kombination mit filmbildenden Polyaminoxidpolymeren die Substantivität eines getrockneten Films der Zusammensetzung und die Haftung von mit HK beschichteten Produkten zu erhöhen. Gewisse der Sulfat und Sulfonat enthaltenden Tenside scheinen auch die Trocknungszeiten signifikant zu reduzieren. Der Mechanismus dafür ist nicht klar. Während man nicht durch die Theorie gebunden sein möchte, sind diese Tenside eventuell mit kationischen Amingruppen auf filmbildenden Polymeren assoziiert, die während des Trocknens einen hydrophoberen Komplex bilden. Sulfate und Sulfonate, Phosphate und Phosphonate sowie Tenside vom Sulfobetaintyp haben sich als dahingehend erwiesen, die Trocknungszeit signifikant zu reduzieren.
VEHIKEL
Geeignete flüssige Vehikel für die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen umfassen Wasser, wahlweise in Kombination mit Aceton oder einem Alkohol, insbesondere einem (C1-C4)-Alkohol (d.h. einem niederen Alkohol) wie beispielsweise Ethanol, 2-Propanol und n-Propanol und Mischungen derselben. Das bevorzugte Vehikel ist Wasser von injizierbarer Qualität, d.h. „Wasser für die Injizierung" von USP-Qualität, jedoch können andere Formen von gereinigtem Wasser, wie beispielsweise destilliertes und entionisiertes Wasser, geeignet sein.
Für Anwendungen auf die unversehrte Haut kann es jedoch wünschenswert sein, einen niederen Alkohol, wie beispielsweise Ethanol, Isopropanol oder n-Propanol, einzuarbeiten. Diese Alkohole sind allgemein dafür bekannt, dass sie zur schnellen Mikrobenabtötung beitragen. Für diese Anwendungen beträgt das Verhältnis von Alkohol zu Wasser bevorzugt mindestens etwa 60:40 und noch bevorzugter mindestens etwa 70:30, auf das Gewicht bezogen. Der Zusatz von Alkohol in diesen hohen Konzentrationen reduziert auch die Trocknungszeit der Zusammensetzung.
Wenn niederer Alkohol verwendet wird, so kann das Einarbeiten von Tensiden (wie unten in weiteren Einzelheiten besprochen) notwendig sein, oder auch nicht. In einigen Fällen kann die Eliminierung des Tensids eine bessere Haftung von mit HK beschichteten Produkten über dem getrockneten Film gestatten.
Besonders bevorzugte Zusammensetzungen umfassen Wasser und sind im Wesentlichen von flüchtigen organischen Lösungsmitteln (d.h. denjenigen, die einen Flammpunkt im geschlossenen Tiegel von mehr als etwa 140°F (60°C) aufweisen), wie beispielsweise Aceton, niederen Alkoholen, Alkanen, flüchtigen Siliconen usw. frei (d.h. weniger als etwa 10 Gew.-%).
Wässrige Rezepturen werden bevorzugt, da diese Rezepturen sowohl die Haut als auch Schleimhautgewebe nicht angreifen und sogar zur Verwendung auf offenen Wunden als Wundreinigungsmittel geeignet sein können. Des Weiteren können Zusammensetzungen, die organische Lösungsmittel enthalten, auch entzündlich sein, was typischerweise einen Gesichtspunkt beim Versand und der Handhabung des Produkts darstellt.
Bevorzugte erfindungsgemäße Zusammensetzungen umfassen weniger als etwa 5 Gew.-% flüchtige organische Lösungsmittel und noch bevorzugter weniger als etwa 3 Gew.-% flüchtige organische Lösungsmittel, auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung bezogen. Diese bevorzugten wässrigen Zusammensetzungen sind typischerweise nicht entzündlich, da sie einen Flammpunkt im geschlossenen Tiegel von mehr als etwa 140°F (60) aufweisen. Der Zusatz von niederen Alkoholen (C1-C4) in einer Menge von weniger als etwa 4 Gew.-% kann die Benetzung der Zusammensetzungen verbessern und trotzdem einen Flammpunkt über etwa 140°F (60°C) aufrechterhalten. Der Flammpunkt wird der Testmethode von ASTM D3278-96 gemäß gemessen.
HYDROXYCARBONSÄUREPUFFER
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen werden zum Verhindern der pH-Verschiebung während der Lagerung gepuffert. Beispielsweise ist es allgemein bekannt, dass es bei iodhaltigen Systemen wichtig ist, den pH-Wert bei etwa 2 bis etwa 6 und bevorzugt bei etwa 3 bis etwa 5 zu halten. Wenn der pH-Wert über etwa 6 erhöht wird, kann das Iod schnell zu Iodid umgewandelt werden, wodurch die antimikrobielle Wirksamkeit inaktiviert wird. Wesentlich unterhalb eines pH-Werts von etwa 2 kann die Zusammensetzung reizend werden. Bei den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen wird der pH-Wert bevorzugt auf etwa 3,0 bis etwa 4,5 und noch bevorzugter auf etwa 3,5 bis etwa 4,2 eingestellt.
Während herkömmliche Zusammensetzungen eine Pufferkonzentration von etwa 0,1 Gew.-% bis etwa 2 Gew.-% aufweisen, umfassen die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen gewisse Hydroxycarbonsäurepuffer, die in viel höheren Pufferkonzentrationen verwendet werden können. Bevorzugt liegt der Hydroxycarbonsäurepuffer in einer Menge von mindestens etwa 5 Gew.-% und noch bevorzugter mindestens etwa 6 Gew.-%, auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung bezogen, vor.
Überraschenderweise sind diese Zusammensetzungen (d.h. mit einem pH-Wert, der bevorzugt auf etwa 3,0 bis etwa 4,5 und noch bevorzugter etwa 3,5 bis etwa 4,2 eingestellt ist, und einer relativ hohen Hydroxycarbonsäurepufferkonzentration – mindestens etwa 5 Gew.-% und noch bevorzugter mindestens etwa 6 Gew.-%) im Wesentlichen für Gewebe (d.h. Haut- und Schleimhautgewebe) nicht reizend, wie durch Studien angezeigt, die durch Einträufeln von aliquoten Teilen (der Anwendungskonzentrationen) in Kaninchenaugen durchgeführt worden sind. Dies ist in den Beispielen veranschaulicht, die anzeigen, dass erfindungsgemäße Zusammensetzungen, wenn sie dem Kaninchenaugenreizungstest gemäß geprüft werden, eine sehr geringe, falls überhaupt eine, Hornhautopazität, bei im Wesentlichen vollständiger Rückkehr zum Normalzustand (d.h. klarem oder mit einem Draize-Score von Null) in nicht mehr als etwa 96 Stunden und bevorzugt nicht mehr als etwa 72 Stunden hervorrufen. Dies zeigt dass die Zusammensetzungen sehr mild für die Verwendung auf Haut- und Schleimhautgewebe ist. Dies ist sehr überraschend, da frühere Berichte angezeigt haben, dass hohe Niveaus an α-Hydroxysäuren bei saurem pH-Wert die Haut reizen können.
Dieses Pufferniveau ist für antiseptische Zusammensetzungen, die Povidoniod (insbesondere Povidoniod-USP) als antimikrobielles Mittel enthalten, besonders wünschenswert. In diesen Systemen steigt das Niveau an schneller Mikrobenabtötung signifikant und bei einigen Systemen auf lineare Weise mit der molaren Konzentration der Hydroxycarbonsäure.
Geeignete Hydroxycarbonsäurepuffer umfassen diejenigen, die in der gleichzeitig anhängigen US-Patentanmeldung der Serie Nr. 10/051,719 mit dem Titel ANTISEPTIC COMPOSITIONS AND METHODS (Antiseptische Zusammensetzungen und Verfahren) des Rechtsnachfolgers der Anmelder ( US 2003/0194447 ) beschrieben sind.
Die bei der Erfindung verwendeten Hydroxycarbonsäurepuffer umfassen bevorzugt β- und α-Hydroxysäuren (BHA bzw. AHA, die zusammen als Hydroxysäuren (HA) bezeichnet werden), ihre Salze, Lactone und/oder Derivate derselben. Diese können auch mono-, di- und trifunktionelle Carbonsäuren umfassen. Besonders bevorzugt sind HA mit 1 oder 2 Hydroxylgruppen und 1 oder 2 Carbonsäuregruppen. Geeignete HA umfassen, sind jedoch nicht darauf beschränkt, Milchsäure, Äpfelsäure, Citronensäuren, 2-Hydroxybuttersäure, 3-Hydroxybuttersäure, Mandelsäure, Gluconsäure, Weinsäure, Salicylsäure sowie Derivate derselben (z.B. Verbindungen, die mit Hydroxylen, Phenylgruppen, Hydroxyphenylgruppen, Alkylgruppen, Halogenen substituiert sind, sowie Kombinationen derselben). Bevorzugte HA umfassen Milchsäure, Äpfelsäure und Citronensäure. Diese Säuren können in der D-, L- oder DL-Form und als freie Säuren, Lactone oder Salze derselben vorliegen. Andere geeignete HA sind in der US-Patentschrift Nr. 5,665,776 (Yu) beschrieben. Die bevorzugten HA zur Verwendung mit Iod und insbesondere mit Povidoniod sind Milch- und Äpfelsäure. Verschiedene Kombinationen von Hydroxycarbonsäuren können, falls erwünscht, verwendet werden.
Ein Hydroxycarbonsäurepuffer liegt bevorzugt in einer molaren Konzentration von mindestens etwa 0,3 Molar, noch bevorzugter mindestens etwa 0,45 Molar und am bevorzugtesten mindestens etwa 0,6 molar vor. Für Rezepturen, bei denen eine sehr schnelle Mikrobenabtötung auf der Haut erwünscht ist, liegt die Konzentration des Hydroxycarbonsäurepuffers bei über 0,7 molar.
Typischerweise beträgt die Konzentration des Hydroxycarbonsäurepuffers in Gewichtsprozent, auf die Anwendungszusammensetzung bezogen, mindestens etwa 5 Gew.-% und oft mindestens etwa 7 Gew.-%, auf das Gewicht der Zusammensetzung bezogen. Die Konzentration des Hydroxycarbonsäurepuffers liegt bevorzugt bei nicht mehr als etwa 15 Gew.-%, noch bevorzugter nicht mehr als etwa 10 Gew.-% und am bevorzugtesten nicht mehr als etwa 5 Gew.-%, auf das Gewicht der Zusammensetzung bezogen. Es kann auch bei einigen Anwendungen geeignet sein, Konzentrate zu liefern, die eine viel höhere Konzentration an Hydroxycarbonsäurepuffer aufweisen, jedoch nach dem Verdünnen auf die Anwendungskonzentration innerhalb der spezifizierten Bereiche abfallen.
Bevorzugt beträgt das Verhältnis von Hydroxycarbonsäure-(„HA"-)Puffer (freie Säuren sowie Lactone derselben, Salze derselben oder Derivate derselben) zum antimikrobiellen Mittel (für antiseptische Zusammensetzungen) mindestens etwa 4,0 Gramm HA-Puffer pro Gramm verfügbares Iod, noch bevorzugter mindestens etwa 6,5 Gramm HA-Puffer pro Gramm verfügbares Iod und am bevorzugtesten mindestens etwa 9,0 Gramm HA-Puffer pro Gramm verfügbares Iod.
ANDERE WAHLWEISE BESTANDTEILE
Zusätzlich zu Hydroxycarbonsäurepuffern kann eine Reihe verschiedener anderer Bestandteile den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen für die erwünschte Wirkung zugesetzt werden. Diese umfassen, sind jedoch nicht darauf beschränkt, Hautemollientien und Feuchthaltemittel wie diejenigen, die in der US-Patentschrift Nr. 5,951,993 (Scholz) beschrieben sind, Duftstoffe, Färbemittel, Klebrigmacher, Weichmacher usw.
Für gewisse Ausführungsformen, insbesondere diejenigen, die systemisch aktive pharmazeutische Mittel umfassen, kann es besonders reizvoll sein, penetrationsverbessernde Mittel hinzuzufügen. Gewisse dieser Mittel werden bevorzugt in eine Ölphase eingearbeitet, wie beispielsweise Laurylalkohol, Oleylalkohol, Lauramid-DEA, Laurylpyrrolidon-5-carboxylat und Ascorbylpalmitat, während andere bevorzugt in eine wässrige Phase eingearbeitet werden, wie beispielsweise Glycerin, Propylenglykol und Tetraglykol. Andere penetrationsverbessernde Mittel sind in der US-Patentschrift Nr. 6,086,911 (Godbey) offenbart.
Rezepturen bevorzugter Ausführungsformen mit geringer oder keiner Klebrigkeit
Die bevorzugten erfindungsgemäßen Zusammensetzungen bieten nichtklebrige trockene Filme oder solche geringer Klebrigkeit, die mit in Wasser getränktem Textilstoff, wie beispielsweise einem Handtuch oder einfachem Verbandmull, entfernt werden können. Geringe Klebrigkeit ist zum Verhindern des Zusammenklebens der Haut, wie beispielsweise unterhalb der Brust oder in einer Hautfalte, wünschenswert.
Die Klebrigkeit kann durch Ausbreiten eines Films von etwa 4 Milligramm (mg) der Zusammensetzung pro Quadratzentimeter Haut auf einer Innenfläche des Unterarms und gründliches Trocknenlassen gemessen werden. Ein trockener Daumen (mit IVORY-Seife gewaschen und vor dem Prüfen gründlich getrocknet) wird dann auf den trockenen Film aufgedrückt und sofort entfernt. Bei bevorzugten Rezepturen erhält man im Wesentlichen keinen Eindruck von Klebrigkeit, ähnlich der Leistung einer 10 %-igen Povidoniodlösung (wie beispielsweise derjenigen, die im Handel unter der Handelsbezeichnung BETADIN chirurgische Lösung von Purdue Frederick Company, Norwalk, CT, erhältlich ist). Die bevorzugtesten Präparationen können auch durch Aufdrücken eines Gesichtspapiertuchs wie beispielsweise eines Tuchs der Marke KLEENEX, das von Kimberly-Clark, Roswell, GA, erhältlich ist, über die Präparation und Loslassen desselben beurteilt werden. Das Papiertuch sollte unter seinem eigenen Gewicht abfallen. Aufgrund der Variabilität von Hauttypen, sollte dies mit mehreren Versuchspersonen, die mit den Testzusammensetzungen bestrichen worden sind, und mehreren Bewertern erfolgen.
Die Klebrigkeit der getrockneten Zusammensetzung kann verschiedenen Faktoren, wie der Tg des filmbildenden substantiven Polymers und dem Niveau hydrophiler Zusatzmittel (z.B. von Glykolen, gewissen niedermolekularen organischen Säuren, gewissen Tenside, antimikrobiellen Mitteln und dergleichen) in der Rezeptur, die den Film weichmachen kann, zuzuschreiben sein. Beispielsweise können gewisse Iodophore, wie beispielsweise Iodophore auf PEG- oder PVP-Basis, durch niedermolekulare hydrophile Verbindungen weichgemacht werden. Diese Verbindungen können Wasser in den Filmen zurückhalten und zur Klebrigkeit beitragen.
Trotz ihrer sehr hydrophilen Natur tragen die bevorzugten organischen Säurepuffer, die erfindungsgemäß verwendet werden, nicht signifikant zu einer höheren Klebrigkeit bei. Während man nicht durch die Theorie gebunden sein möchte, ist dies eventuell der Wasserstoffbindungsassoziation zwischen der Carbonsäure und dem Pyrrolidonringcarbonyl oder dem Ethersauerstoff des Iodophors zuzuschreiben.
Die Klebrigkeit der getrockneten Zusammensetzungen kann besonders hoch sein, wenn die Rezepturen filmbildende substantive Polymere enthalten, die bei der Hauttemperatur Haftklebstoffe sind. Für derartige Zusammensetzungen sowie andere, die klebrig sein können, können gewisse Trägersubstanzen zum Reduzieren der Klebrigkeit zugesetzt werden. Beispielsweise kann die Klebrigkeit durch Zusatz von: Hoch-Tg-Polymeren, gewissen polyfunktionellen Säuren und gewissen Tensiden reguliert werden.
Gewisse Hoch-Tg-Polymere, wie beispielsweise diejenigen, die eine Tg von mindestens etwa 30°C, bevorzugt mindestens 50°C, noch bevorzugter mindestens 55°C und am bevorzugtesten mindestens etwa 70°C aufweisen, können die Klebrigkeit einer erfindungsgemäßen Zusammensetzung signifikant reduzieren. Geeignete derartige Polymere umfassen Polyvinylalkohole. Ein bevorzugtes Hoch-Tg-Polymer zum Reduzieren der Klebrigkeit ist hydrolysierter Polyvinylalkohol (PVA) mit einem Hydrolysegrad von mehr als etwa 97 %. Ein derartiges Material ist im Handel unter der Handelsbezeichnung CELVOL 305 als 98–98,8 %-iger hydrolysiertes PVA von Celanese Ltd., Dallas, TX (Tg als 75–80°C angegeben) erhältlich. Dieses Material ist besonders wünschenswert, weil es eine relativ niedrige Molmasse und eine Viskosität in Wasser bei 4 % bei 23°C von nur 4,5–5,5 cP aufweist. Außerdem beeinflusst, obwohl er ziemlich hydrophil ist, hydrolysierter PVA die Substantivität einer getrockneten erfindungsgemäßen Zusammensetzung nicht negativ. Während man nicht durch die Theorie gebunden sein möchte, glaubt man, dass der hohe Hydrolysegrad zur geringen Klebrigkeit beiträgt, ohne die Substantivität negativ zu beeinflussen, aufgrund der Tatsache, dass diese Polymere in kaltem Wasser nicht löslich sind und so, sind sie einmal trocken, dem Zurückgehen in Lösung widerstehen.
Es hat sich auch gezeigt, dass gewisse polyfunktionelle Säuren die Klebrigkeit einer erfindungsgemäßen Zusammensetzung drastisch reduzieren können. Beispielsweise kann Äpfelsäure die Klebrigkeit einer Rezeptur im Vergleich mit einer ähnlichen Rezeptur mit Milchsäure in einer äquivalenten molaren Menge reduzieren. Moleküle mit 3 oder mehr Carbonsäuren sind zum Reduzieren der Klebrigkeit gewisser Zusammensetzungen besonders wirksam. Beispielsweise können gewisse Zusammensetzungen, die HK-filmbildende Polymere aufweisen, die Monomere mit quartären Ammoniumseitenketten aufweisenden funktionellen Gruppen und Langkettenalkylgruppenmonomere umfassen, durch Zusetzen von Citronensäure nicht klebrig gemacht werden. Rezepturen, die aggressiv klebrig sind, können so modifiziert werden, dass sie bei 3 % Citronensäure eine niedrige Klebrigkeit und im Wesentlichen bei 5 % Citronensäure keine Klebrigkeit aufweisen. Während man nicht durch die Theorie gebunden sein möchte, glaubt man, dass diese polyfunktionellen Säuren mit den quartären Ammoniumgruppen an dem filmbildenden Polymer ionische Vernetzungen bilden können.
Gewisse Tenside können die Klebrigkeit von erfindungsgemäßen Zusammensetzungen reduzieren. Besonders wirksam sind Siliconcopolyoltenside, bei denen es sich um Tenside auf der Basis von Polydialkylsiloxanen mit Seitenketten von Polyalkylenglykolen handelt. Viele dieser Tenside reduzieren die Klebrigkeit der Rezepturen drastisch, jedoch hemmten die meisten dieser Tenside auch die Haftung von mit HK beschichteten Produkten über der trockenen Präparation. Gewisse niedermolekulare Siliconcopolyole, wie beispielsweise dasjenige, das im Handel unter der Handelsbezeichnung MASIL SF-19CG von PPG Industries erhältlich ist, sind in der Lage, die Klebrigkeit der Zusammensetzungen zu reduzieren und doch die Haftung von mit HK-beschichteten Produkten nicht signifikant zu hemmen.
Auch kann die Klebrigkeit der Zusammensetzungen durch Verwendung von Polymeren reduziert werden, die ihrer Natur nach keine HK sind. Diese Polymere weisen im Allgemeinen eine Glasübergangstemperatur von mehr als etwa 30°C auf. Beispielsweise neigen Polymere mit höheren Mengen kurzkettiger Alkylgruppen dazu, höhere Glasübergangstemperaturen aufzuweisen und sie sind daher in der Lage, im Wesentlichen nichtklebrige Zusammensetzungen zu ergeben. Beispielsweise basiert eine Klasse bevorzugter Polymere auf mindestens einer ternären Kombination von funktionellen Seitenkettenamingruppen enthaltende Monomeren, die sowohl mit kurzkettigen hydrophoben Alkyl(meth)acrylatmonomeren als auch langkettigen hydrophoben Alkyl(meth)acrylatmonomeren copolymerisiert sind.

Insbesondere sind die folgenden beiden Gruppen von Polymeren äußerst wünschenswert: Polymersystem A:

Monomer	Klasse	Gewichtsprozent
Monomer	Klasse	Bereich	Bevorzugter Bereich
Dimethylaminoxidmethacrylat	Amingruppe	25–60	35–55
Isobutylmethacrylat	Langkettiges Alkyl	10–30	10–25
Methylmethacrylat	Kurzkettiges Alkyl	10–45	10–25
(C12-C18)-Alkylmethacrylat	Langkettiges Alkyl	0–30	5–15

Die Herstellung der Aminoxid enthaltenden Polymere wird weiter unten im Abschnitt der Beispiele beschrieben, jedoch sollte man beachten, dass die obigen Prozentsätze auf der Basis angegeben sind, dass das gesamte tertiäre Amin zu Aminoxid umgewandelt wird. Dies ist eventuell nicht immer der Fall. In bevorzugten Polymeren sind mindestens etwa 50 %, noch bevorzugter mindestens etwa 60 % und am bevorzugtesten mindestens etwa 70 % des tertiären Amins zum Aminoxid umgewandelt. Das bevorzugteste Polymer dieser Klasse ist dasjenige, das im Handel unter der Handelsbezeichnung DIAFORMER Z731 von Clariant Corp., Mt. Holly, NC, erhältlich ist. Polymersystem B:

Monomer	Klasse	Gewichtsprozent
Monomer	Klasse	Bereich	Bevorzugter Bereich
Trimethylaminoethylacrylat	Amingruppe	20–50	35–45
Methylmethacrylat	Kurzkettiges Alkyl	10–55	40–50
(C12-C18)-Alkylacrylat	Langkettiges Alkyl	0–30	2–15
Butylacrylat	Langkettiges Alkyl	0–80	5–20

Das bevorzugteste Polymer dieser Klasse umfasst 40 % Trimethylaminoethylmethacrylatchlorid, 45 Methylmethacrylat, 5 % Laurylacrylat und 10 % Butylacrylat, wobei alle Prozentsätze Gewichtsprozent auf die polymerisierbare Zusammensetzung bezogen sind.
Anwendung und Verwendung
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können durch irgendeine geeignete Möglichkeit auf die Haut aufgebracht werden. Gewöhnlich wird ein Absorptionsmittel irgendeines Typs, wie beispielsweise Verbandmull, Schaumstoffschwämme, Vliesstoffe, Baumwollgewebe, Baumwolltupfer oder -bäusche und dergleichen mit der Zusammensetzung getränkt, die dann zum Wischen der Zusammensetzung über die beabsichtigte Stelle benutzt wird. Bei Zusammensetzungen sehr hoher Aktivität mit außergewöhnlichen Benetzungseigenschaften (z.B. Rezepturen mit höherem Alkoholgehalt) ist es eventuell nur ein einziger Strich Präparation, der erforderlich ist. In den meisten Fällen glaubt man jedoch, dass es hilft, das getränkte Absorptionsmittel mehrere Male, bevorzugt in verschiedenen Richtungen, über die Haut zu wischen, um die Haut gründlich zu benetzen und eine gute Bedeckung bis in die feineren Details der Haut sicherzustellen. Im Allgemeinen ist jedoch ein umfangreiches Reiben, wie es bei Produkten des Stands der Technik empfohlen wird, aufgrund der verbesserten Aktivität, die der hohen Konzentration an organischem Puffer zuzuschreiben ist, nicht erforderlich. Beispielsweise spezifiziert der Hersteller von BETADIN chirurgischem Reibemittel (Purdue Frederick Company, Norwalk, CT), dass der Anwender 5 Minuten lang gründlich reiben sollte. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen erfordern das Reiben für weniger als etwa 60 Sekunden, bevorzugt weniger als etwa 45 Sekunden und am bevorzugtesten weniger als etwa 30 Sekunden, gefolgt von einem 2 Minuten langem Warten ohne Abtupfen. Um eine strikte Asepsik beizubehalten, sollte der Aufbringer einer präoperativen Patientenhautpräparation jedoch an der beabsichtigten Inzisionsstelle beginnen und nach außen hin arbeiten, wobei er nicht mehr mit einem „schmutzigen" Applikator zur Inzisionsstelle zurückkehrt. Die bevorzugtesten erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können mit einer einfachen, sich überlappender Wischbewegung auf die Haut aufgebracht werden, wobei man sicherstellt, dass jede Stelle mindestens zwei- oder dreimal bedeckt wird, während der Verwender nach außen hin derart arbeitet, dass im Wesentlichen kein Reiben erforderlich ist.
Bei einigen Anwendungen kann es wünschenswert sein, einen mit HK beschichteten Gegenstand über einen Film der getrockneten Zusammensetzung zu legen.
Beispielsweise wird es allgemein empfohlen, wenn die Zusammensetzung als Hautpräparation für die Vorkatheterisierung verwendet wird, die Einstichstelle zum Beibehalten der Sterilität zu bedecken. Dies erfolgt im Allgemeinen durch Auflegen von Verbandmull und Band oder eines Wundverbands über der Einstichstelle und oben auf der getrockneten Zusammensetzung. Diese Produkte bestehen aus mit HK beschichteten Gegenständen und das Anhaften an die getrocknete Zusammensetzung ist wichtig, um Aseptik beizubehalten. Desgleichen ist es, wenn die Zusammensetzungen als präoperative Hautpräparationen verwendet werden, oft wünschenswert, ein mit HK beschichtetes Tuch (eine sogenannte Inzisionsfolie) über die getrocknete Präparation zu legen. Der Zweck des mit Klebstoff beschichteten Tuchs besteht darin, die nichtsterile Haut abzuriegeln und dem Chirurgen eine sterile Oberfläche zu bieten. Der Chirurg macht die Inzision durch dieses Tuch hindurch. So ist es wichtig, dass das gesamte Tuch an der getrockneten Zusammensetzung anhaftet und dem Hochheben während des Vorgangs widersteht.
Um eine gute und langanhaltende Haftung der mit HK beschichteten Produkte, wie Bänder, Wundverbände, Inzisionsfolien und dergleichen zu erreichen, ist es äußerst wünschenswert und vorzuziehen, Zusammensetzungen mit den folgenden charakteristischen Eigenschaften zu formulieren: einer relativ niedrigen Tensidkonzentration (bevorzugt nicht mehr als etwa 10 Gew.-%, noch bevorzugter nicht mehr als etwa 7 Gew.-%, selbst noch bevorzugter nicht mehr als etwa 5 Gew.-% und am bevorzugtesten nicht mehr als etwa 4 Gew.-%); einem oder mehreren Tensiden, das bzw. die sich mit anderen Komponenten der Zusammensetzung während und/oder nach dem Trocknen assoziieren oder potentiell assoziieren; einem oder mehreren filmbildenden Polymere mit einem höheren Gehalt an hydrophobem Monomer; einer relativ hohen Konzentration an filmbildendem Polymer (bevorzugt mindestens etwa 2 Gew.-%, noch bevorzugter mindestens etwa 3 Gew.-% und am bevorzugtesten mindestens 5 Gew.-%); und einer relativ niedrigen Hydroxycarbonsäurekonzentration (bevorzugt nicht mehr als etwa 15 Gew.-%, noch bevorzugter nicht mehr als etwa 12,5 Gew.-% und am bevorzugtesten nicht mehr als etwa 10 Gew.-%).
Medizinische Bänder und Verbände, die besonders gut an den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen, wenn sie trocken sind, anhängen, umfassen diejenigen, bei denen Haftklebstoffe auf Acrylatbasis, Haftklebstoffe auf Blockcopolymerbasis (z.B. Klebstoffe auf der Basis von KRATON-Polymeren, die im Handel von Kraton Polymers, Houston, TX, erhältlich sind) und Haftklebstoffe auf Kautschukbasis verwendet werden. Beispiele umfassen Binder und Verbände, die im Handel von 3M Company, St. Paul, MN, unter den Handelsbezeichnungen TRANSPORE, BLENDERM, STERI-STRIPS, MICROPORE, TEGADERM, STERIDRAPE und IOBAN-2 erhältlich sind.
Ein Haftklebstoffband, das über den getrockneten erfindungsgemäßen Zusammensetzungen auf Haut aufgebracht wird, haftet bevorzugt in einem Niveau von mindestens etwa 50 % des Haftungsniveaus des Haftklebebands, das über getrocknete Povidoniodlösungen (spezifisch BETADIN chirurgisches Reibemittel (7,5 % Povidoniodlösung) und BETADIN chirurgische Lösung (10 % Povidoniodlösung), die beide im Handel von Purdue Frederick Company, Norwalk, CT, erhältlich sind) aufgebracht ist. Dies kann durch Aufbringen einer dünnen, gleichförmigen Menge der Testzusammensetzung auf die Haut, wie im Abschnitt der Beispiele beschrieben, Trocknenlassen des Films, Aufbringen des mit HK beschichteten Bands (wie beispielsweise 0,5 Zoll (1,27 cm) breite Proben von antimikrobieller Inzisionsfolie 3M IOBAN 2 (3M Company, St. Paul, MN) und Walzen mit einer 2 Zoll (5,1 cm) breiten Walze von 4,5 Pfund (2,1 kg) gemessen werden. Nach 1 Minute, und bevorzugt 5 Minuten langem Warten wird das mit HK beschichtete Band in einem Abschälwinkel von 180 Grad mit einer Geschwindigkeit von 12 Zoll/Minute (30,5 cm/Minute) entfernt. Aufgrund der Variabilität von Hauttypen, wird eine statistisch relevante Probe angewendet, die typischerweise von 8 Versuchspersonen stammt, bei denen mindestens 2 Streifen auf den Rücken jeder Versuchsperson aufgebracht werden.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen, werden sie als dünner Film auf die Haut aufgebracht und trocknengelassen, erlauben bevorzugt die sofortige Haftung medizinischer Klebeprodukte. Das heißt, typischerweise und bevorzugt kann innerhalb von 3 Minuten des Aufbringens eines dünnen Films (oder sobald die Zusammensetzung sich beim Berühren trocken anfühlt) ein mit HK beschichtetes Produkt über die Zusammensetzung aufgebracht werden, die innerhalb von nur etwa 5 Minuten, bevorzugt innerhalb von nur etwa 120 Sekunden und am bevorzugtesten nur etwa 60 Sekunden eine gute Haftung aufweisen wird. Außerdem wird die Haftung mindestens mehrere Stunden lang nach dem Aufbringen beibehalten.
Bei der vorliegenden Erfindung besteht der Hauptmodus des Versagens mit HK beschichteter Produkte, wie beispielsweise Inzisionsfolien, über getrockneten Hautpräparationen hauptsächlich aus dem Aussetzen Feuchtigkeit gegenüber. Feuchtigkeit, die einen Teil oder die gesamte Zusammensetzung auflösen und zum Hochheben beitragen kann, kann aus der Transpiration, Perspiration des Patienten oder aus externen Quellen, wie einem chirurgischen Spülfluid, Blut, mit dem Katheter verbundenen Ödem und Fluid und dergleichen stammen.
BEISPIELE

Die Aufgaben, charakteristischen Merkmale und Vorteile der vorliegenden Erfindung werden in den folgenden Beispielen veranschaulicht, die spezifische Materialien und Mengen umfassen, jedoch nicht als die Erfindung übermäßig einschränkend betrachtet werden sollten. Alle Materialien sind im Handel erhältlich, es sei denn, es wird etwas Anderes angegeben oder ist offensichtlich. Alle Teile, Prozentsätze, Verhältnisse usw. in den Beispielen sind auf das Gewicht bezogen, es sei denn, es wird etwas Anderes angegeben. GLOSSAR

2-EHA	2-Ethylhexylacrylat	BASF Corporation, Mt. Olive, NJ
LMA	Laurylmethacrylat: SR313B	Sartomer, Exton, PA
SMA	Stearylmethacrylat	Rohm und Haas, Philadelphia, PA
BA	Butylacrylat	Hoechst Celanese, Dallas, TX und ICI, Wilmington, DE
IBMA	Isobutylmethacrylat	Monomer-Polymer & Dajac Lab. Inc., Feasterville, PA
IBOA	Isobornylacrylat	Skin-Nakamura Chemicals, Wakayama City, Japan
AA	Acrylsäure	BASF Corporation
ACM	Acrylamid	Cytec Industries, Inc., West Paterson, NJ
DMAEAMC oder DMAEAM.Cl	Dimethylaminoethylacrylat Quartäres Methylchloridsalz (AGAFLEX FA1Q80MC), auch als Trimethylaminoethylmethacrylat-chloridsalz bezeichnet: 80 %-ige wässrige Lösung	Ciba Specialty Chemicals, Woodbridge, NJ
DMAEAMS	Dimethylaminoethylacrylatmethylsulfat	Ciba Specialty Chemicals
DMAEAM	Dimethylaminoethylmethacrylat	Ciba Specialty Chemicals
DMAEA	Dimethylaminoethylacrylat (AGEFLEX FA1)	Ciba Specialty Chemicals
AM-90G	Methoxy(polyethylenoxid)acrylat, EOA-9 (MW etwa 450)	Skin-Nakamura Chemicals
MA	Methylacrylat	ICI
MMA	Methylmethacrylat	ICI
EtOH	Ethanol SDA-3A, wasserfrei	Eastman
EtOH	Ethanol N-190	Worum Chemicals, Minneapolis, MN
H₂O₂	Wasserstoffperoxid, 50 %-ige wässrige Lösung	Sigma-Aldrich Fine Chemicals, Inc., St. Louis, MO
VAZO 67	2,2'-Azobis(2-Methylbutannitril)	E. I. DuPont de Nemours and Company, Wilmington, DE
Ascorbinsäure	Ascorbinsäure, Vitamin C	Amend Drug & Chemical Co.
NaOH	Natriumhydroxid	Sigma-Aldrich Fine Chemicals, Inc.
D-C-Zusatzmittel 62	Dow-Corning Zusatzmittel 62, Entschäumer	Dow-Corning, Midland, MI
TBHP	tert.-Butylhydroperoxid, 70 % in Wasser	Arco Chemicals
SFS	Natriumformaldehydsulfoxylathydrat	Fluka
PLURONIC	PLURONIC-Blockcopolymer von Poly(ethylenoxid) und Poly(propylenoxid)	BASF Corporation
TBA	Tertiärer Butylalkohol	Sigma-Aldrich Fine Chemicals
PVP-I	Povidoniod USP	BASF Corporation
POLYSTEP B22	Ammoniumlaureth-12-sulfat	Stepan Company, Northfield, IL
LA	L-Milchsäure, Hochrein 88, USP	Purac America, Lincolnshire IL
MLA	DL-Äpfelsäure	Universal Preserv-a-Chem, Edison, NJ
SILWET L-7614	Siliconcopolyol	Witco Corporation, Greenwich, CT
DIAFORMER Z711, Z712, Z731, Z751	Aminoxidkettengruppenacrylat	Clariant Corporation, Charlotte, NC
CELVOL 103, 305, 321	98–98,8 % hydrolysierter Polyvinylalkohol	Celanese Ltd. Dallas, TX
CELVOL 502, 523	88 % hydrolysierter Polyvinylalkohol	Celanese Ltd.
MACKAM CB-35	Cocobetain	McIntyre Group Ltd., University Park, IL
THF	Tetrahydrofuran	Sigma-Aldrich Fine Chemicals
EI-Wasser	Entionisiertes Wasser
CA	Citronensäure	Universal Preserv-a-Chem, Edison, NJ
MDA	Mandelsäure	Sigma-Aldrich Fine Chemicals
MMB	MMB-Glykol	CBC (America) Corp. New York, NY
TL10	NIKKOL TL-10	Barnet Products Corp., Englewood Cliffs, NJ
	TWEEN 20	ICI
	BRIJ 700	ICI
PLURAFAC A39	Ceteareth 55	BASF Corporation
SURFONIC N-150	Nonylphenolethoxylat mit einem HLB-Wert von 15	Huntsman Corp., Austin TX

PRÜFPROTOKOLLE
Inhärente Viskosität (IV)
Die inhärente Viskosität eines Polymers wird gemäß dem von Fred Billmeyer, Jr., auf den Seiten 84–85 des Lehrbuchs mit dem Titel „Textbook of Polymer Science (Lehrbuch der Polymerwissenschaft)", zweite Ausgabe, von Wiley-Interscience (1971) veröffentlicht, beschriebenen Protokoll gemessen. Kurz gesagt wird die Lösungsviskosität durch Vergleichen der Ausflusszeit (t), die für ein spezifisches Volumen Polymerlösung zum Fließen aus einer Kapillarröhre erforderlich ist, mit der entsprechenden Ausflusszeit (t₀) für das Lösungsmittel gemessen. Die gemessenen Variablen t, t₀ und die Konzentration an gelöstem Stoff (c) werden dann zum Berechnen der inhärenten Viskosität (auch als logarithmische Viskosität bekannt) unter Anwendung der folgenden Gleichung: η = (In t/t0)/cberechnet.
Für die erfindungsgemäßen Beispiele wurde IV als eine Lösung von 0,15 bis 0,50 Gewichtsprozent des filmbildenden Polymers in Tetrahydrofuran (THF) bestimmt. Aminoxid enthaltende Polymere sind in THF als solchem nicht löslich und werden daher als Lösung von 0,15–0,5 Gewichtsprozent in 50/50 THF/Methanol, auf das Gewicht bezogen, gemessen.
Messbestimmung der Molmasse
Das Polymer wird in THF auf 5 Milligramm pro Milliliter (mg/ml) verdünnt und mit einer Membran von 0,45 Mikron (d.h. Mikrometern) filtriert; Mobile Phase: THF; Fließgeschwindigkeit: 1,0 Milliliter pro Minute (ml/min); Detektor: Wasser, Brechungsindex 410; Säulen: UltraStyragel-6, 30X, jeweils 7,8 Millimeter (mm); Standards: Polystyrol, enge Dispersität; Bereich: 7,5 × 10⁶ – Polystyrolmolmasse 580
Antimikrobielle Aktivität auf der menschlichen Haut
Viele der Zusammensetzungen wurden auf ihre antimikrobielle Aktivität mit einem Verfahren, das demjenigen der ASTM-Prüfmethode E-1173-93, Standardtest für die Beurteilung einer präoperativen Hautpräparation, ähnlich ist, untersucht, mit der Ausnahme, dass die Zusammensetzungen auf den Rücken (der als „trockene" Stelle gilt) gesunder Freiwilliger aufgebracht wurden und die Basislinienbakterienflorazahlen, wie im Abschnitt 7.1 der ASTM-Methode aufgeführt, nicht so hoch waren. Die Präparationen wurden immer mit dem aus 2 Schritten bestehenden Auftragen von BETADIN chirurgischem Reibemittel (7,5 % Povidoniod, Purdue Frederick Company, Norwalk, CT) und der BETADIN chirurgischen Lösung („Anstrich", 10 % Povidoniod, Purdue Frederick Company, Norwalk, CT) den Anweisungen des Herstellers gemäß verglichen. Alle Studien waren randomisierte Blockdesigns. Am Studientag wurden zwei Proben für die mikrobielle Basislinienzählung abgenommen, und zwar eine vom oberen Teil des Rückens und eine vom unteren Teil des Rückens auf entgegengesetzten Seiten des Rückgrats. Die Testrezepturen und die Kontrollen wurden über den Rücken randomisiert; und zwar gewöhnlich vier über den oberen Teil des Rückens und vier über den unteren Teil des Rückens verteilt. Es wurden Proben von den rückständigen Bakterien von allen Stellen 2,0 Minuten nach Abschluss des Aufbringens abgenommen. Alle Testproben wurden mit Hilfe von sterilem Verbandmull, der mit der Testzusammensetzung getränkt worden war (vollständig benetzt und tropfend) auf eine von zwei Weisen aufgebracht. Bei einer Methode wurde ein etwa 2 × 2 Zoll (5,1 × 5,1 cm) großer Bereich 30 Sekunden lang unter mäßigem Druck „gerieben". Bei einer zweiten Methode wurde die Präparation durch einfaches Aufpinseln auf die Stelle mit mäßigem Druck 3mal in einer kontinuierlichen Bewegung ohne Abzusetzen aufgebracht. BETADIN chirurgisches Reibemittel und BETADIN chirurgische Lösung wurden den Anweisungen des Herstellers gemäß aufgebracht. Kurz beschrieben wurde das BETADIN chirurgische Reibemittel mit gesättigtem Verbandmull aufgebracht und 5 Minuten lang eingerieben, abgewischt; und die BETADIN chirurgische Lösung wurde in einer nach außen gerichteten Spirale vom Mittelpunkt her aufgebracht. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen hatten daher viel weniger Zeit zum Abtöten als das BETADIN Reibemittel und der Aufpinselvorgang. Ein Minimum von 8 Versuchspersonen wurden den Abschnitten 8.2–8.3 der ASTM-Prüfmethode E1173 gemäß eingesetzt. Alle Versuchspersonen benutzten keine antimikrobiellen Produkte für mindestens 2 Wochen. Die log-Reduktion von der Basislinie wurde für jede Zusammensetzung bestimmt. Wenn mehrere Stellen benutzt wurden, so wurde die log-Reduktion für jede Stelle bestimmt. Die Ergebnisse sind als durchschnittliche log-Reduktionen (zahlenmäßiger Durchschnitt der log-Reduktionswerte) berichtet. Man beachte, dass ein geeigneter Neutralisator zuerst für jede Rezeptur bestimmt wurde, die der ASTM-Testmethode E1173-93, Abschnitt 6.7 gemäß geprüft wurde. Für die meisten Polymersysteme wurde die folgende Neutralisierprobelösung verwendet: 0,4 g Kaliumdihydrogenphosphat, 10,1 g Natriumhydrogenphosphat, 1,0 g TRITON X100-Tensid, von Union Carbide Corp., Houston, TX, erhältlich, 4,5 g Lecithin (CAS # 8002-43-5, von Fisher Scientific, Fairlawn, NJ, als Katalog-Nr. 03376-250 erhältlich), 45,0 g TWEEN 80 (ICI), 1,0 g Natriumthiosulfat und entionisiertes Wasser, um das Gesamtvolumen auf 1 Liter zu bringen. Die Probelösung wurde durch Zusammengeben aller Komponenten und Erhitzen unter Rühren auf etwa 60°C bis zum Lösen hergestellt. Sie wurde dann in Behälter eingegeben und mit Dampf sterilisiert.
Von gewissen der quartären Polymere ist gezeigt worden, dass sie eine antimikrobielle Aktivität aufweisen und geeignete Neutralisatoren, wie hier beschrieben, erfordern. Polyanionische Polymere, wie beispielsweise Polysulfonsäurepolymere, die in der Lage sind, die quartären Polymere auszufällen, funktionieren gut. Die bevorzugten Polysulfonsäurepolymere sind als AQ-Polyester von Eastman Chemical Company, Kingsport, TN, erhältlich und AQ 55S ist besonders bevorzugt, von dem berichtet wird, dass es ein linearer amorpher Polyester auf der Basis von Natriumsulfoisophthalsäure ist. EASTMAN AQ 55S-Polymer ist des Weiteren als relativ hochmolekular mit einer Tg im Trockenzustand von etwa 55°C beschrieben. Dies wurde in Wasser in einer Konzentration von 30 Gew.-% vor Zusetzen zum Neutralisationsmedium dispergiert. Falls erforderlich, wurde dies der Probelösung als 70 g der 30 Gew.-%/Gew.-Lösung von AQ55S in Wasser vor Einstellen des Endvolumens auf 1 Liter mit Wasser zugegeben.
Substantivitätstest
Ausgewählte Zusammensetzungen wurden auf den Unterarm gesunder Freiwilliger aufgebracht. Die Zusammensetzung wurde als gleichförmige nasse Beschichtung in einer Menge von etwa 4 Milligramm pro Quadratzentimeter (mg/cm²) über einen Bereich von etwa 5 × 5 cm aufgebracht und man ließ sie gründlich trocknen (typischerweise für mindestens 5 Minuten). Die getrocknete Zusammensetzung wurde fließendem Leitungswasser bei einer Temperatur von 23°C–24°C und einer Strömungsrate von etwa 2,5 Litern/Minute (l/min) ausgesetzt. Man ließ das Wasser direkt oberhalb der Prüfstelle auf den Arm auftreffen und über die Stelle strömen. Der Arm wurde in einem Winkel von etwa 45 Grad gehalten und man ließ das Wasser etwa 15 cm weit herunterfallen, bevor es auf den Arm auftraf. Die Zeit bis zum vollständigen Farbverlust wurde aufgezeichnet. Die BETADIN chirurgische Lösung (10 % Povidoniod, „Aufstrich") wurde oft als Kontrolle verwendet und dies dauert typischerweise weniger als 5 Sekunden. Zusammensetzungen, die nicht farbig sind, können durch Zusatz geeigneter Färbemittel geprüft werden. Das Färbemittel sollte die Substantivität nicht negativ beeinflussen und daher werden oft Pigmente angewendet.
Gewisse Proben wurden qualitativ durch Aufbringen von Proben auf die gleiche Weise und Prüfen ihrer Widerstandsfähigkeit gegen Abwaschen beurteilt, jedoch wurde die Zeit nicht aufgezeichnet. Bei diesen Beispielen trifft „sehr gut" auf Zusammensetzungen zu, die dem Abwaschen sehr gut widerstehen und von denen man glaubt, dass sie einen Substantivitätswert von mehr als 60 Sekunden aufweisen, „gut" trifft auf Zusammensetzungen zu, die einen Substantivitätswert von mehr als 30 Sekunden aufweisen und „niedrig" trifft auf Zusammensetzungen zu, die einen Substantivitätswert von 15–30 Sekunden aufweisen.
Klebrigkeitstest
Die Klebrigkeit getrockneter Zusammensetzungen wurde nach Aufbringen auf die Unterarme gesunder Freiwilliger und Erlauben, dass die Zusammensetzungen trocken werden, beurteilt. Eine Zusammensetzung wurde als gleichförmig nasse Beschichtung in einer Menge von etwa 4 mg/cm² aufgebracht und man ließ sie gründlich trocknen (typischerweise für mindestens 5 Minuten (min)). Die Klebrigkeit wurde durch Aufdrücken eines sauberen Fingers oder Daumens (gründlich gewaschen und getrocknet) auf die Zusammensetzung unter mäßigem Druck für 3–5 Sekunden und Loslassen beurteilt. Die Klebrigkeit wurde subjektiv eingestuft als keine Klebrigkeit (entspricht BETADIN chirurgischer Lösung, d.h. 10 Povidoniod-„Aufstrich"), sehr geringe Klebrigkeit (sehr leichtes Ankleben an den Prüffinger, kaum und keine sichtbare Hautverformung der beschichteten Haut auf Entfernung des Testfingers, ein KLEENEX-Papiertuch kann aufgedrückt werden und fällt unter seinem eigenen Gewicht ab), geringe Klebrigkeit (leichtes Ankleben an den Finger mit etwas Verformung nach oben der beschichteten Haut, was eine Haftung anzeigt, ein KLEENEX-Papiertuch kann aufgedrückt und mit leichtem oder keinem Anhängen von Fasern entfernt werden), mäßige Klebrigkeit (hängt am Testfinger mit sichtbarer Verformung der beschichteten Haut auf die Entfernung hin an, ein KLEENEX-Papiertuch zerreißt beim Entfernen) oder hohe Klebrigkeit (klebt so stark an, dass die beschichtete Haut sichtbar signifikant hochgezogen wird, wenn der Testfinger langsam entfernt wird).
Haftungstest an der Inzisionsfolie
Die Haftung von Klebeprodukten auf den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen wurde sowohl durch einen qualitativen Anwendungstest als auch einen quantitativen Anwendungstest beurteilt.
Qualitativer Test: Beim qualitativen Test wurde eine Probe auf den Unterarm, wie oben beim Substantivitätstest beschrieben, auf eine Seite eines Unterarms aufgebracht. Auf der lateralen Seite wurden BETADIN chirurgisches Reibemittel („Reibemittel", 7,5 Povidoniod) und BETADIN chirurgische Lösung („Aufstrich", 10 % Povidoniod) den Anweisungen des Herstellers gemäß aufgestrichen. Man ließ. beide mindestens 5 Minuten lang trocknen. Eine Probe von antimikrobieller Inzisionsfolie 3M IOBAN 2 (3M Company, St. Paul, MN) wurde über die getrockneten Teststellen aufgebracht und die Folie etwa 2 Stunden lang getragen. Nach der Tragezeit wurde irgendein Abheben der Inzisionsfolie aufgezeichnet. Die Folie wurde durch Abziehen entfernt und der Klebstoff qualitativ auf der Basis der Kraft beurteilt, die erforderlich war, um sie zu entfernen und der Aufstrich wurde nach der Entfernung als gering (weniger als BETADIN-Reibe- und Aufstrichlösungen), mäßig (entspricht BETADIN-Reibe- und Aufstrichlösungen) oder gut (besser als BETADIN-Reibe- und Aufstrichlösungen) abgefühlt.
Quantitativer Test: Bei sechzehn (16) Freiwilligen wurden die Testzusammensetzungen auf ihre Rücken durch einfaches Bestreichen der Stelle mit Verbandmull, der mit der Testzusammensetzung getränkt worden war, unter mäßigem Druck dreimal in einer kontinuierlichen kreisförmigen Bewegung aufgestrichen. Man ließ die Präparation 5 Minuten lang trocknen, woraufhin Zoll (1,27 cm) breite Streifen von antimikrobieller Inzisionsfolie 3M IOBAN 2 sehr sachte über die trockene Zusammensetzung aufgebracht wurden. Innerhalb von 5 Minuten wurden die Proben mit einer Walze von 4,5 lb (2,1 Kilogramm (kg)), 2 Zoll (5,1 cm) gewalzt, um einen gleichförmigen Aufbringdruck sicherzustellen. Die Folienproben wurden 10 Minuten nach dem Aufbringen unter Anwendung eines Kraftmessinstruments in einem Abziehwinkel von 180 Grad (es sei denn, es wird etwas Anderes angegeben) und mit einer Geschwindigkeit von 12 Zoll/min (30,5 cm/min) entfernt. Die durchschnittliche Kraft, die zum Entfernen der Probe über eine Länge von 3 Zoll (7,6 cm) erforderlich war, wurde aufgezeichnet. Der berichtete Wert ist der Durchschnitt der Werte von allen 16 Versuchspersonen.
Brookfield-Viskositätstest
Die Viskosität wurde mit Hilfe eines Brookfield RVT ROTOVISCO-Viskosimeters, der im Handel von Engineering Labs Inc. (Middleboro, MA) erhältlich ist, mit einem kleinen Probenadaptor (ULA Adaptor) LVDV+ gemessen. Die Messwerte wurden bei 23°C–25°C unter Anwendung einer Spindel der Größe 00 bei einer Geschwindigkeit von 30 Umdrehungen pro Minute (UpM) bestimmt.
Kaninchenaugenreizungstest
Es wurden Zusammensetzungen auf ihr Potential zur Augenreizung im Vergleich mit im Handel erhältlichen Antiseptika: BETADIN chirurgisches Reibemittel (7,5 Povidoniod) und BETADIN sterile ophthalmische Präparationslösung (5 % Povidoniod) beurteilt. Der Test involvierte das Eintröpfeln in die Augen adulter weißer Neuseeland-Albinokaninchen eines Gewichts von 2,0–3,5 kg beider Geschlechter. Die richtige Haltung der Tiere vor der Prüfung wird sichergestellt, einschließlich einer sauberen Unterkunft, einer Kaninchenernährung mit hohem Ballaststoffgehalt (Nr. 5326 Purina Mills, Inc.), Versorgung mit sauberem klarem Wasser, Einstellen der richtigen Umgebung (16°C–22°C, relative Feuchte 30 %–70 % und einem Cyclus von 12 Stunden Licht/12 Stunden Dunkelheit). Alle Tiere wurden mindestens 5 Tage lang akklimatisiert und erhielten verschiedene Käfigbereicherungsgeräte. Ihre Augen wurden mit Hilfe eines Natriumfluoreszeinfarbstoffs am Tag vor Verabreichung des Testmaterials untersucht, um sicherzustellen, dass keine Anzeichen von Hornhautverletzung oder Augenabnormalitäten vorlagen. Jedes Testmaterial wurde drei Kaninchen mit 0,1 ml unverdünntem Testmaterial/Auge an zwei aufeinanderfolgenden Tagen verabreicht. Die Augenlider wurden 1 Sekunde lang sachte zusammengehalten, bevor sie losgelassen wurden, um den Verlust des Materials zu verhindern. Die Augen der Kaninchen blieben etwa 24 Stunden lang auf das Eintröpfeln des Testmaterials hin unausgespült. Das rechte Auge jedes Tiers wurde behandelt, während das linke Auge als Kontrolle unbehandelt blieb. Die Augen wurden auf Augenreizung nach 1, 4, 24, 48 und 72 Stunden nach ihrer jeweiligen Behandlung untersucht. Zusätzliche Beobachtungen erfolgten nach 96 und 120 Stunden, wenn eine Reizung nach 72 Stunden vorlag. Natriumfluorescein wurde angewendet, um das Bestimmen einer möglichen Hornhautverletzung bei jedem Tier mit der 24-Stunden-Untersuchung beginnend und bei jeder kontinuierlichen Untersuchung zu erleichtern, bis eine negative Reaktion erreicht wurde. Die Reizung wurde mit Hilfe der Okular-Draize-Technik (J. H. Draize: Dermal Toxicity, „Appraisal of the Safety of Chemicals in Food, Drugs and Cosmetics (Hauttoxizität, Beurteilung der Unbedenklichkeit von Chemikalien in Nahrungsmitteln, Arzneimitteln und Kosmetika)", Association of Food and Drug Officials of the U.S., 1959, Seite 59–51) mit einigen Abänderungen beurteilt. Die maximale Gesamtbeurteilung für diese Proben war die Summe von Beurteilungswerten, die ausschließlich von den Bindehäuten erhalten wurden. Der mögliche maximale Gesamtbeurteilungswert ist 60 (20 pro Auge mal drei Augen). Es wurden Aufzeichnungen bezüglich der Hornhautopazität gemacht, dies wurde jedoch nicht beim Beurteilen berücksichtigt.
AUSGANGSMATERIALIEN
Herstellung des Polymers A
Die Mengen jeder chemischen Verbindung, die in Tabelle 1a angegeben sind, wurden in eine Flasche einer Quartgröße (1,06 Liter) hineingewogen und zu einer homogenen Mischung zusammengemischt.

Tabelle 1a. Bei der Herstellung des Polymers A verwendete Materialien

Menge (Gramm) Beschreibung

150,0 2-EHA

50,0 DMAEAMC

10,0 A4-90G

0,5 VAZO 67

190,0 EtOH (N-190)
Die Mischung in der Flasche wurde mit Stickstoff gespült, um Sauerstoff zu entfernen, und mit einer mit TEFLON-Fluorpolymerharz (E.I. du Pont de Nemours and Company) ausgeschlagenen Metallkappe verschlossen. Die Flasche wurde in einen Apparat zum Rotieren geschlossener Behälter in einem thermostatisch geregelten Wasserbad 24 Stunden lang bei 60°C eingegeben. Die inhärente Viskosität (IV) des Polymers wurde in THF auf 0,11 bestimmt (vergleiche Testprotokoll auf inhärente Viskosität). Die Umwandlung von Monomer zum Polymer betrug 99,6 %.
Entionisiertes (EI) Wasser (450 Gramm (g)) wurde in die Flasche eingegeben, um das Polymer auf 23,5 % Feststoffe zu dispergieren. Die Dispersion wurde durch Zusetzen von 10 % NaOH-Lösung auf einen pH-Wert = 6–7 neutralisiert. Als Nächstes wurde die Dispersion zum Reduzieren der Niveaus an restlichem Monomer mit TBHP/SFS-Verhältnissen von 700/600, 700/600, 700/500 Teilen pro Million (ppm) dreimal bei 60°C gereinigt. Die Reinigungsreaktion wurde durch: 1) Zusetzen der ersten Charge von TBHP (2,8 g einer 5 %-igen Ethanollösung) und 10 Minuten langem Rühren; 2) Zusetzen der ersten Charge von SFS (2,4 g einer 5 %-igen wässrigen Lösung) und Rühren für weitere 30 Minuten; 3) Wiederholen von 1) und 2) zwei zusätzliche Male durchgeführt. Die so gebildete Dispersion wurde durch Zusetzen von 10 % NaOH-Lösung auf einen pH-Wert = 7–8 neutralisiert, gefolgt vom Austreiben von Ethanol unter reduziertem Druck bei 60°C bis 70°C in einem Wasserbad. Etwa 150 g EI-Wasser wurde während des Austreibvorgangs hinzugegeben, um für das abdestillierte Ethanol aufzufüllen. Die endgültigen Eigenschaften der Polymerdispersion waren: Feststoffe, 26,8 %, Mw/Mn – 58,2/16,5 K; inhärente Viskosität, 0,13 in THF; rückständige Monomere, alle Monomere lagen unter 10 ppm.
Herstellung von Polymer B

Die Mengen jeder in Tabelle 1b angegebenen chemischen Verbindung wurden in eine Flasche einer Quartgröße (1,06 Liter) hineingewogen und zu einer homogenen Mischung zusammengemischt.

Tabelle 1b. Bei der Herstellung des Polymers B verwendete Materialien
Menge (Gramm)	Beschreibung
7,5	LMA
15,0	BA, ICI
75,0 (80 % in Wasser)	DMAEAMC
67,5	MMA
0,375	VAZO 67
207,0	EtOH, wasserfrei
3,0	EI Wasser

Die Mischung wurde entgast, dicht abgeschlossen und wie bei der Herstellung des Polymers A beschrieben polymerisiert. Die Umwandlung von Monomer zu Polymer war mehr als 99,5 %ig. EI-Wasser (375 g) wurde der Flasche zum Dispergieren des Polymers auf einen Feststoffgehalt von 20 % hinzugegeben. Die Dispersion wurde zum Reduzieren der Niveaus von restlichem Monomer mit TBHP/SFS-Verhältnissen von 1000/1000, 800/700, 800/700 ppm dreimal bei 60°C gereinigt, wie bei der Herstellung des Polymers A beschrieben. Die gereinigte Dispersion wurde zum Entfernen von Ethanol bei Luftdruck destilliert. D-C-Zusatzmittel 62 (von 0,30 %, auf die Feststoffe bezogen) wurde zum Regulieren des Schäumens während des Destillationsvorgangs hinzugesetzt. Die endgültige Probe war dick und klar. Die Analyseergebnisse für die Polymerdispersion betrugen: Feststoffe, 20,5 %, Brookfield-Viskosität 6 Pas (6000 cP); pH-Wert = 3,9; restliche Monomere, keine, mit Ausnahme von 3 ppm DMAEAMC.
Herstellung von Polymer C
Die Mengen jeder in Tabelle 1c angegebenen chemischen Verbindung wurden in eine Flasche einer Quartgröße (1,06 Liter) hineingewogen und zu einer homogenen Mischung zusammengemischt.

Tabelle 1c. Bei der Herstellung des Polymers C verwendete Materialien

Menge (Gramm) Beschreibung

7,5 LMA

37,5 IBMA

52,5 DMAEAMC

52,5 MMA

0,75 VAZO 67

350 EtOH, wasserfrei
Die Mischung wurde entgast, dicht abgeschlossen und wie bei der Herstellung des Polymers A beschrieben polymerisiert, mit der Ausnahme, dass es bei 75°C 16 Stunden lang erfolgte. Die Umwandlung des Monomers zum Polymer betrug 97,4 % und die inhärente Viskosität war 0,33 in THF.
Als Nächstes wurden 25 g einer 50 %-igen wässrigen Lösung von H₂O₂ (molares Verhältnis von H₂O₂/Amin 1,1) dem Polymer zum Oxidieren des tertiären Amins zu Aminoxid bei 60°C 20 Minuten lang hinzugegeben.
Das oxidierte Polymer wurde mit EI-Wasser zu gleichen Teilen unter Bildung einer klaren wässrigen Dispersion gemischt. Die Dispersion wurde mit TBHP/SFS-Verhältnissen von 1000/1000, 1000/1000, 1000/1000 ppm bei 60°C dreimal, wie bei der Herstellung des Polymers A beschrieben, gereinigt. Als Nächstes wurde Ethanol unter reduziertem Druck mit etwa 0,05 % D-C-Zusatzmittel 62-Entschäumer ausgetrieben. Das ausgetriebene Ethanol wurde durch 155 g EI-Wasser ersetzt. Die endgültige Dispersion hatte folgende Eigenschaften: Feststoffe, 17,1 %; Brookfield-Viskosität 19,6 Pas (19600 cP); pH-Wert = 7,7; restliche Monomere, LMA/IBMA/DMAEMA/MMA = 570/770/keine bestimmt/75 ppm, auf die Polymerfeststoffe bezogen.
ALLGEMEINE HERSTELLUNG DER ZUSAMMENSETZUNGEN FÜR DIE BEISPIELE
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen wurden auf folgende Weise hergestellt. Für Zusammensetzungen, die Povidoniod (PVP-I) enthalten, wurde das PVP-I zuerst in EI-Wasser als 30 %-ige Lösung, auf das Gewicht bezogen, gelöst. Im Allgemeinen ist die Reihenfolge der Zugabe nicht kritisch, jedoch wird es vorgezogen, die allgemeine, unten aufgeführte Reihenfolge anzuwenden:

a. Alle hydrolytisch beständigen, nichtionischen Tenside, insbesondere diejenigen, bei denen es sich um Feststoffe handeln kann und die ein Erhitzen zum Lösen erfordern, z.B. BRIJ 700, werden in den Probenbecher eingewogen.
b. Das Wasser wird zugegeben, gemischt, und nötigenfalls (z.B. auf etwa 60°C) erhitzt, um irgendwelche Tenside/Polymere zu lösen, was 1–2 Stunden dauern kann.
c. Die Pufferkomponenten werden jeweils einzeln zugegeben, wobei ein vollständiges Mischen zwischen den Zugaben erfolgt.
d. Der pH-Wert wird durch Zusatz von 5 N Natriumhydroxid auf etwa 2,5–6,0, bevorzugt 3,5–4,0 eingestellt.
e. Wahlweise werden irgendwelche Tenside, die eventuell nicht hydrolytisch beständig sind, z.B. Tenside, die Esterverknüpfungen umfassen, zugegeben.
f. Wahlweise werden irgendwelche anionischen Tenside zugegeben.
g. Antimikrobielles oder anderes aktives Mittel, z.B. PVP-I, wird als 30 %-iges Lösungskonzentrat in Wasser zugegeben.
h. Die filmbildende Polymerlösung wird zugegeben und gemischt.
i. Eine endgültige pH-Einstellung, die erforderlich sein kann, erfolgt.

BEISPIELE 1–10
Die Beispiele 1–10 veranschaulichen die Verwendung eines quartären Ammoniumseitenketten-funktionellen Polyacrylatpolymers mit einem zusätzlichen hydrophilen Monomer (einem polyethoxylierten Acrylat, AM-90G) und einem Aminäquivalentgewicht von 1039 g Polymer/Äquivalent quartäres Amin, das bei Raumtemperatur ein HK ist. Diese Zusammensetzungen wurden wie oben bei der Herstellung des Polymers A skizziert und der allgemeinen Zusammensetzungsherstellung der gemäß unter Anwendung der in den Tabellen 2a und 2b angegebenen Komponenten hergestellt.

Die Zusammensetzungen wurden auf ihre antimikrobielle Aktivität auf der menschlichen Haut an menschlichen Freiwilligen, wie im Testprotokoll beschrieben, unter Anwendung der 30 Sekunden „Reibungs"-Aufbringtechnik beurteilt. Es wurden die Zusammensetzungen auch auf Substantivität, Klebrigkeit und Inzisionsfolienhaftung, wie in den Testprotokollen skizziert, beurteilt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2a und 2b gezeigt. Alle Komponentenmengen sind auf Feststoffbasis gezeigt.

Tabelle 2a. Zusammensetzungen und Ergebnisse der antimikrobiellen Aktivität, Substantivität, Klebrigkeit und Inzisionsfolienhaftung für die Beispiele 1-4P
Komponente (Menge in Gew. -%)	Beispielnummer
Komponente (Menge in Gew. -%)	1	2	2P¹	3	4	4P
75/20/5 von 2-EHA/DMAEAMC/AM-90G	5,00	5,00	5,00	5,00	5,00	5,00
PVP-I	7,50	7,50	7,50	7,50	7,50	0,00
PVP 30K	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	7,50
POLYSTEP B22	5,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
Ethanol	3,30	5,00	5,00	5,00	5,00	5,00
Milchsäure	6,00	5,00	5,00	0,00	3,00	3,00
Citronensäure	0,00	6,00	6,00	8,00	3,00	3,00
Äpfelsäure	0,00	0,00	0,00	5,00	5,00	5,00
NIKKOL TL10	0,00	5,00	5,00	5,00	5,00	5,00
Wasser	73,2	66,50	74,00	64,50	66,50	66,50
pH-Wert	3,5–4	3,5–4	3–4	3–4	3–4	3–4
Substantivität (sec)	>60	>60	>60	>60	>60	>60
Klebrigkeit	Hoch	Mäßig		Hoch	Mäßig
Mikrobenabtötung (log-Reduktion)	1,9	2,35	0,6	1,9	1,8	1,4
Inzisionsfolienhaftung (g/2,54 cm)		36
BETADIN-Abtötung (log-Reduktion)	2,5	2,3	2,3	2,3	2,3	2,2

¹ Plazebo des Beispiels mit der gleichen Nummer

Tabelle 2b. Zusammensetzungen und Ergebnisse der antimikrobiellen Aktivität, Substantivität, Klebrigkeit und Inzisionsfolienhaftung für die Beispiele 5–10
Komponente (Menge in Gew.-%)	Beispielnummer
Komponente (Menge in Gew.-%)	5	6	7	8	9	10
75/20/5 von 2-EHA/DMAEAMC/AM-90G	3,50	3,50	3,50	3,50	3,50	2,50
PVP-I	6,50	7,50	7,50	7,50	7,50	7,50
Ethanol	5,00	3,00	3,00	0,00	0,00	0,00
Milchsäure	5,00	4,00	5,00	5,00	4,00	4,50
Citronensäure	3,00	0,00	3,00	1,00	0,00	0,00
Äpfelsäure	0,50	4,00	3,00	3,00	3,00	2,50
NIKKOL TL10	3,50	1,25	1,25	1,25	1,25	1,25
BRIJ 700	0,00	1,00	0,00	1,00	1,00	1,00
PLURONIC F127	0,00	0,00	1,00	0,00	0,00	0,00
PLURONIC L64	0,00	0,00	0,00	0,00	0,30	0,30
CELVOL 103	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,80
SILWET L-7614	0,00	100	0,00	0,00	0,00	0,00
Wasser	73,00	74,75	72,75	77,75	79,45	79,65
pH-Wert	3–4	3–4	3–4	3–4	3–4	3–4
Substantivität (sec)		>60	>60	>60	>60	>60
Klebrigkeit		gering	mäßig	mäßig	mäßig	gering
Mikrobenabtötung (log-Reduktion)	2,2	2,4	2,0	2,4	1,3	1,1
BETADIN-Abtötung (log-Reduktion)	1,9	1,9	1,9	1,9	1,7	1,7

Ergebnisse: Beispiel 1 veranschaulicht eine Zusammensetzung mit einem filmbildenden Polymer aus quartäre Ammoniumseitenketten enthaltendem Polyacrylat in Kombination mit einem anionischen Tensid. Die Zusammensetzung erwies sich als bei Lagerung über längere Zeit (mehr als 30 Tagen) bei 4°C, 45°C, 50°C und 60°C beständig. Die Zusammensetzung wurde zweimal auf ihre antimikrobielle Aktivität hin untersucht. Während die durchschnittliche log-Reduktion geringer als bei BETADIN zu sein scheint, wies die Zusammensetzung eine biozide Aktivität auf, die aufgrund der Variabilität des Prüfverfahrens dem BETADIN statistisch äquivalent war. Dies ist überraschend, da die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen eine viel kürzere Auftragzeit (gesamte Kontaktzeit bei Beispiel 1 2,5 min im Vergleich mit einer 5 Minuten langen Reibung mit BETADIN chirurgischem Reibemittel, gefolgt vom Abtupfen, Bestreichen mit BETADIN-Lösung und Trocknenlassen desselben für eine Gesamtzeit von mehr als etwa 7 min) hatten. Die Beispiele 2, 2P (Plazebo), 3, 4, 4P (Plazebo) und 5 veranschaulichen die Verwendung von hochkonzentrierten Puffersystemen auf der Basis von Milchsäure, Äpfelsäure und Citronensäure in Kombination mit dem funktionellen quartären Ammoniumseitenkettenpolymer in Gegenwart eines nichtionischen Tensids. Die Zusammensetzungen erwiesen sich als nach 1 Woche langen Lagerung bei 60°C beständig. Wie erwartet, war die Mikrobenabtötung der aktiven Zusammensetzungen, Beispiele 2 und 4, besser als der Plazebos, Beispiele 2P und 4P. Die „Abtötung" der Plazeboproben kann dem einfachen Entfernen von Bakterien aufgrund des Aufbringens der Zusammensetzung und der darauffolgenden Probenahme an der Stelle zuzuschreiben sein. Die Beispiele 9 und 10 schienen eine relativ geringe antimikrobielle Aktivität, scheinbar aufgrund des Vorliegens von PLURONIC L64, aufzuweisen. Dieses Tensid weist einen relativ niedrigen HLB-Wert (von 15, von BASF berichtet, von 8 der Standardberechnung von EO/5 gemäß), wodurch diese Wirkung eventuell erklärt werden kann.
Beispiel 1 weist eine relativ hohe Klebrigkeit auf. Die Beispiele 2, 4, 7, 8 und 9 wiesen eine mäßige Klebrigkeit auf. Das Vorliegen der Citronensäure scheint zum Reduzieren der Klebrigkeit, wie in Beispiel 3 zu sehen ist, beizutragen. Die Verwendung von Siliconcopolyoltensiden scheint die Klebrigkeit ebenfalls zu reduzieren, jedoch hatte das Beispiel 6 eine geringe qualitative Inzisionsfolienhaftung, während die Beispiele 7 und 8 eine gute qualitative Inzisionsfolienhaftung aufwiesen. Das Beispiel 10 wies ebenfalls aufgrund des niedrigeren Niveaus an Polyacrylatfilmbildungspolymer und der Gegenwart des PVA eine geringere Klebrigkeit auf.
Das Beispiel 2 wurde beim quantitativen Haftungstest ebenfalls beurteilt und es erwies sich als leichter entfernbar als eine Inzisionsfolie, die über die BETADIN-Lösung aufgebracht worden war (36 im Vergleich mit 55 g/2,54 cm).
Alle aktive Substanz enthaltenden Rezepturen wurden auf menschliche Haut aufgebracht und erwiesen sich als gut benetzend und gleichförmig beschichtend. Die Zusammensetzungen konnten ohne weiteres aufgrund der geringen Viskosität gleichförmig auf die menschliche Haut aufgestrichen werden. Die getrockneten, auf der Haut gebildeten Filme waren flexibel, dauerhaft und bildeten keine Risse. Die Substantivität aller Rezepturen war ausgezeichnet, mit Substantivitätswerten von mehr als 60 Sekunden. Trotz der guten Substantivität konnten die Proben durch Abwischen mit einem nassen Papiertuch leicht entfernt werden. Des Weiteren wiesen die Zusammensetzungen trotz des geringeren Polymerniveaus (Verhältnis von Polymer zu aktiver Substanz 0,47 im Vergleich mit einem Verhältnis von Polymer/aktiver Substanz von 0,67 in den Beispielen 1–4) in den Beispielen 5–9 immer noch eine sehr gute Substantivität auf.
BEISPIELE 11–13
Die Beispiele 11–13 veranschaulichen die Verwendung eines quartäre Ammoniumseitenketten enthaltenden funktionellen Polymers, das aufgrund des hohen Niveaus an Monomeren mit einer höheren Glasübergangstemperatur (Zusatz von MMA) bei Raumtemperatur kein HK ist. Diese Zusammensetzungen wurden wie oben bei der Herstellung des Polymers A skizziert und der allgemeine Zusammensetzungsherstellung gemäß unter Anwendung der in Tabelle 3 angegebenen Komponenten hergestellt.
Die Zusammensetzungen wurden auf ihre antimikrobielle Aktivität auf der menschlichen Haut an menschlichen Freiwilligen, wie im Testprotokoll beschrieben, unter Anwendung der aus 3 Wischaufträgen bestehenden Aufstrichtechnik beurteilt. Die Zusammensetzungen wurden auch auf Substantivität, Klebrigkeit und Inzisionsfolienhaftung, wie in den Testprotokollen skizziert, beurteilt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 gezeigt.

Alle Komponentenmengen sind auf Feststoffbasis gezeigt. Damit ist gemeint, dass, wenn eine spezifische Komponenten als Lösung in Wasser zugegeben wird, das Wasser in der Menge dieser Komponente nicht einberechnet ist, sondern in der Gesamtmenge Wasser in der Zusammensetzung widergespiegelt ist.

Tabelle 3. Zusammensetzungen und Ergebnisse der antimikrobiellen Aktivität, Substantivität und Klebrigkeit für die Beispiele 11–13
Komponente (Menge in Gew.-%)	Beispielnummer
Komponente (Menge in Gew.-%)	11	11P	12	12P	13
65/20/5/10 von 2-EHA/DMAEAMC/AM-90G/MMA	3,50	3,50	3,50	3,50	3,50
PVP-I	7,50	0,00	7,50	0,00	7,50
PVP 30K	0,00	7,50	0,00	7,50	0,00
Milchsäure	4,50	4,50	4,50	4,50	5,00
Äpfelsäure	2,50	2,50	2,50	2,50	2,00
NIKKOL TL10	2,50	2,50	1,50	1,50	1,50
BRIJ 700	2,00	2,00	1,00	1,00	1,00
CELVOL 103	0,50	0,50	0,50	0,50	0,00
MACKAM CB-35	0,00	0,00	0,00	0,00	1,00
Wasser	77,00	77,00	79,00	79,00	78,50
pH-Wert	3–4	3–4	3–4	3–4	3–4
Substantivität (sec)	>60		>60		>60
Klebrigkeit	Niedrig		Niedrig		Niedrig
Mikrobenabtötung (log-Reduktion)	1,70	0,80	2,60	1,10	1,70
BETADIN-Abtötung (log-Reduktion)	2,4	2,4	2,4	2,4	2,4

Im Allgemeinen war die Klebrigkeit dieser Rezepturen aufgrund der zugegebenen Polymere (HK) mit einer höheren Glasübergangstemperatur geringer als diejenige der Beispiele 1–10. Die Mikrobenabtötung der Beispiele 11 und 12 war gut und signifikant höher als diejenige der Plazeborezepturen. Das Beispiel 12 tötete trotz der sehr kurzen Expositionszeit so gut ab wie das BETADIN-Reibemittel und -Aufstrichmittel. Dies wird durch das hohe Pufferniveau, das in den Proben vorliegt, unterstützt. Alle Proben hatten eine sehr gute Substantivität. Trotz der guten Substantivität konnten die Proben ohne weiteres durch Wischen mit einem nassen Papiertuch entfernt werden. Die Zusammensetzungen der Beispiele 11–13 konnten aufgrund der niedrigen Viskosität ohne weiteres gleichförmig auf menschliche Haut aufgestrichen werden. Die getrockneten, auf der Haut gebildeten Filme waren flexibel, dauerhaft und bildeten keine Risse.
BEISPIELE 14–21

Die Beispiele 14–21 veranschaulichen die Verwendung hoher Niveaus an organischem Säurepuffer in Kombination mit bevorzugten quartäre Amin- und Aminoxidseitenketten enthaltenden funktionellen substantiven Polymeren. Diese Zusammensetzungen wurden wie oben bei der Herstellung des Polymers A (2-EHA) und der Herstellung des Polymers C (LMA) skizziert und der Allgemeinen Zusammensetzungsherstellung gemäß unter Anwendung der in Tabelle 4a und 4b angegebenen Komponenten hergestellt. Die Zusammensetzung von DIAFORMER 2731 wurde durch Kohlenstoff-NMR (durch Lösen von 100 Milligramm (mg) trockenes Polymer in 3 Millilitern (ml) einer 50 mikromolaren (μm) Cr(OOCCH₃)₃-Lösung in CDCl₃ bestimmt) analysiert und es wurde gefunden, dass sie aus: 48,7 % Aminoxid von Dimethylaminoethylmethacrylat, 18,8 % IBMA, 20,8 % MMA, 6,8 % längerkettigem Methacrylat (Mischung von Lauryl und Stearyl), 0,9 % Dimethylaminoethanol und 4,0 % Dimethylaminoethylmethacrylat bestand. Die Titrierung einer wässrigen Lösung von Diaformer 2731 in Wasser mit HCl und zurück mit NaOH zeigte, dass die Aminoxidgruppen des Polymers bei einem pH-Wert von 4 praktisch 100 % protoniert sind. Die Zusammensetzungen wurden auf ihre antimikrobielle Aktivität auf der menschlichen Haut an menschlichen Freiwilligen, wie im Testprotokoll beschrieben, unter Anwendung der aus 3 Abwischungen bestehenden Aufstrichaufbringtechnik beurteilt. Die Zusammensetzungen wurden auch auf Substantivität und Klebrigkeit, wie in den Testprotokollen skizziert, beurteilt. Die Ergebnisse sind in den Tabellen 4a und 4b gezeigt. Alle Komponentenmengen sind auf Feststoffbasis gezeigt.

Tabelle 4a. Zusammensetzungen und Ergebnisse der antimikrobiellen Aktivität, Substantivität und Klebrigkeit für die Beispiele 14–16
Komponente (Menge in Gew.-%)	Beispielnummer
Komponente (Menge in Gew.-%)	14	14P	15	15P	16	16P
15/35/50 von 2-EHA/DMAEAMC/MMA	0,00	0,00	3,50	3,50	2,00	2,00
5/10/40/45 LMA/BA/DMAEAMC/MMA	3,50	3,50	0,00	0,00	0,00	0,00
DIAFORMER Z-731	0,00	0,00	2,50	2,50	2,00	2,00
PVP-I	7,50	0,00	7,50	0,00	7,50	0,00
PVP 30K	0,00	7,50	0,00	7,50	0,00	7,5
Milchsäure	5,00	5,00	5,00	5,00	5,00	5,00
Äpfelsäure	2,00	2,00	2,00	2,00	2,00	2,00
NIKKOL TL10	1,50	1,50	1,50	1,50	1,25	1,25
BRIJ 700	1,50	1,50	1,50	1,50	1,00	1,00
Wasser	79,00	79,00	76,50	76,50	79,25	79,25
pH-Wert	3–4	3–4	3–4	3–4	3–4	3–4
Mikrobenabtötung (log-Reduktion),	2,0	0,9	1,6	0,9	1,3	1,1
BETADIN-Abtötung (log-Reduktion)	2,3	2,3	1,8	1,8	1,8	1,8
Substantivität (sec)	>60		>60		>60
Klebrigkeit	Sehr niedrig		Sehr niedrig		Sehr niedrig

Tabelle 4b. Zusammensetzungen und Ergebnisse der antimikrobiellen Aktivität, Substantivität und Klebrigkeit für die Beispiele 17–21
Komponente (Menge in Gew.-%)	Beispielnummer
Komponente (Menge in Gew.-%)	17	17P	18	18P	19	20	21
15/35/50 von 2-EHA/DMAEAMC/MMA	0,00	0,00	3,50	3,50	3,50	0,00	3,50
5/10/40/45 LMA/BA/DMAEAMC/MMA	2,00	2,00	0,00	0,00	2,50	0,00	0,00
DIAFORMER Z-731	1,50	1,50	0,00	0,00	0,00	5,00	0,00
PVP-I	7,50	0,00	7,50	0,00	7,5,0	7,50	7,50
PVP 30K	0,00	7,50	0,00	7,50	0,00	0,00	0,00
Milchsäure	5,00	5,00	5,00	5,00	5,00	5,00	5,00
Äpfelsäure	2,00	2,00	2,00	2,00	2,00	2,00	2,00
NIKKOL TL10	1,50	1,50	1,50	1,50	1,50	1,50	1,00
BRIJ 700	1,00	1,00	1,00	1,00	1,00	0,85	1,50
Wasser	79,50	79,50	79,50	79,50	77,00	78,15	79,50
pH-Wert	3–4	3–4	3–4	3–4	3–4	3–4	3–5
Mikrobenabtötung (log-Reduktion)	1,7	0,6
BETADIN-Abtötung (log-Reduktion)	2,3	2,3
Substantivität (sec)	>60		>60		>60	>60	>60
Klebrigkeit	Sehr niedrig		Sehr niedrig		Sehr niedrig	Sehr niedrig	Sehr niedrig

Die Substantivitäts- und Klebrigkeitsergebnisse aller Zusammensetzungen waren ausgezeichnet. Trotz der guten Substantivität konnten die Proben durch Abwischen mit einem nassen Papiertuch ohne weiteres entfernt werden. Die Mikrobenabtötung der Beispiele 14–17 zeigt, dass die iodhaltigen Rezepturen eine gute Abtötung (log-Reduktion von mehr als >1,5) bei einer Teilnehmerrunde von 8 Teilnehmern zeigt, wo die durchschnittliche Basislinie nur 2,5–3,5 betrug, was zeigt, dass das hohe Pufferniveau eine schnelle antimikrobielle Aktivität unterstützt. Des Weiteren zeigt die hohe antimikrobielle Aktivität dieser Beispiele auch, dass der nichtionische polyethoxylierte Alkohol und die Polyethoxylatsorbitanestertenside mit dem aktiven Bestandteil Povidoniod verträglich sind. Die Plazeborezepturen (14P–17P) wiesen eine relativ geringe Mikrobenabtötung auf, was anzeigt, dass das Iod der primäre aktive Bestandteil ist. Die Viskosität aller dieser Beispiele war sehr gering. Die Viskosität der Rezepturen in den Beispielen 14 und 20 wurde dem Viskositätstest gemäß gemessen und erwies sich als 7,4 bzw. 10 cP betragend. Visuell waren die Viskositätswerte der anderen Beispiele vergleichbar. Die niedrige Viskosität vereinfacht die leichte Abgabe der Präparation über die Haut mit Hilfe eines typischen Applikators vom Schwammtyp drastisch. Die Zusammensetzungen der Beispiele 14–21 konnten ohne weiteres und gleichförmig aufgrund der geringen Viskosität auf die menschliche Haut aufgestrichen werden. Die getrockneten, auf der Haut gebildeten Filme waren flexibel, dauerhaft und bildeten keine Risse.
BEISPIELE 22–24

Die Beispiele 22–24 veranschaulichen die Wirkung des Tensidsystems auf die Beständigkeit von Zusammensetzungen, die hohe Niveaus an organischem saurem Puffer umfassen. Das in diesen Beispielen verwendete quartäre Ammoniumseitenketten enthaltende funktionelle Polymer wurde dem Verfahren für die Herstellung des Polymers A und der Allgemeinen Zusammensetzungsherstellung gemäß unter Anwendung der in Tabelle 5 angegebenen Komponenten hergestellt. Alle Komponentenmengen sind auf Feststoffbasis gezeigt.

Tabelle 5. Zusammensetzungen und Beständigkeit der Beispiele 22–24
Komponente (Menge in Gew.-%)	Beispielnummer
Komponente (Menge in Gew.-%)	22	23	24
Citronensäure	5,0	5,0	5,0
Wasser	66,9	71,9	71,9
Milchsäure	5,0	5,0	5,0
Ethanol	5,0	5,0	5,0
NIKKOL TL10 (HLB = 16,7)	5,0	0,0	0,0
BRIJ 58 (HLB = 15,7)	0,6	0,0	0,0
BRIJ 76 (HLB = 12,4)	0,0	0,6	0,0
BRIJ 700 (HLB = 18,8)	0,0	0,0	0,6
75/20/5 2-EHA/DMAEMAC/AM90G	5,0	5,0	5,0
Povidoniod USP	7,5	7,5	7,5
Tensidsystem-HLB	16,6	12,4	18,8
Beständigkeit	Beständig	Unbeständig	Unbeständig/schwimmende Ausfällung

Die Zusammensetzung des Beispiels 22 war nur in Gegenwart des Polysorbats 20 (NIKKOL TL10) bei einem mittleren HLB-Wert beständig. Das Eintensidsystem von hohem HLB des Beispiels 24 und das Eintensidsystem von niedrigem HLB des Beispiels 23 führten beide zu unbeständigen Zusammensetzungen.
BEISPIELE 25–33
Die Beispiele 25–33 veranschaulichen des Weiteren die Wichtigkeit des HLB-Werts zum Sicherstellen der Beständigkeit der Zusammensetzungen, die hohe organische saure Pufferniveaus und ein substantives Polymer umfassen. Das Polymer war Amingruppenseitenketten enthaltendes funktionelles Polymer. Das in diesen Beispielen verwendete Polymer wurde dem Verfahren für die Herstellung des Polymers A und der Allgemeinen Zusammensetzungsherstellung gemäß unter Anwendung in den Tabellen 6a und 6b angegebenen Komponenten hergestellt. Die Zusammensetzungen wurden auf ihre Beständigkeit, wie unten beschrieben, sowie Klebrigkeit und Inzisionsfolienhaftung, wie in den Testprotokollen skizziert, beurteilt. Die Ergebnisse sind in den Tabellen 6a und 6b gezeigt. Alle Komponentenmengen sind auf Feststoffbasis gezeigt. Der HLB-Wert bezieht sich auf denjenigen des Tensidsystems.
Die Beständigkeit der Zusammensetzungen wurde durch zwei Verfahren beurteilt. Bei dem ersten Verfahren wurde die Phiole an ein helles fluoreszierendes Licht über Kopf zum Beurteilen der Klarheit und Farbe gehalten. Beim zweiten Verfahren wurde die mit Zusammensetzung gefüllte Phiole mit Hilfe eines sehr hellen kleinen Illuminators (Modell 78103, Vaginalilluminatorsystem F/58001, Welch-Allyn, Skaneateles Falls, N.Y.) beurteilt. Die Illuminatorlichtquelle wurde direkt unten auf die Phiole aufgebracht und die Probe durch Schenken von besonderem Augenmerk dem Lichtweg beurteilt. Vollständig transparente Proben, wie eine Lösung von 10 Povidoniod USP, erschienen transparent mit einem Lichtweg, der fast gerade durch die Phiole mit sehr wenig Lichtbeugung hindurchging. Proben, die durch das Fluoreszenzlichtbeurteilungsverfahren wolkig erschienen, zeigten, wenn sie mit dem Illuminator getestet wurden, oft einen Lichtweg, der kegelförmig und diffuser war. Die Beständigkeit wurde zu Beginn und nach 4 Tagen bei 23°C und 60°C beurteilt.
Die zum Beschreiben der Beständigkeit verwendeten Begriffe sind: transparent bedeutet, dass die Zusammensetzung eine vollständig beständige transparente Lösung war, wenn sie sowohl durch das Fluoreszenzlicht als auch den Illuminator beurteilt wurde; wolkig bedeutet, dass die Zusammensetzung unter dem Fluoreszenzlicht und dem Illuminator wolkig erschien und einen diffusen Lichtweg bei dem Illuminator zeigte. Diese Proben waren physikalisch beständig, ohne Trennung, es sei denn, sie wurde auf andere Weise bemerkt. Da sie nicht transparent waren, kann eine mögliche Wechselwirkung stattgefunden haben; Ausfällung bedeutet, dass eine Phasentrennung gewöhnlich vom Absetzen begleitet erfolgte, was gewöhnlich unter dem Fluoreszenzlicht sichtbar und unter dem Illuminator absolut sichtbar war; Mokka bedeutet ein unter dem Fluoreszenzlicht opakeres Aussehen ähnlich Mokkaschokoladegetränken. Mit dem Illuminator können diese Mokkaproben wolkig ausgesehen haben oder auch nicht; und trübe bedeutet leicht wolkig unter dem Fluoreszenzlicht, jedoch beim Beurteilen mit dem Illuminator erschien die Zusammensetzung transparent, war jedoch immer noch beständig ohne Phasentrennung.
Die Beispiele zeigen, dass Zusammensetzungen mit einem Tensidsystem-HLB-Wert von 12,25–18 beständig sind.
Jedoch glaubt man, dass die beständigsten Zusammensetzungen diejenigen sind, die zu transparenten Lösungen führen, wie beispielsweise diejenigen der Beispiele 25, 30 und 31, die einen Tensidsystem-HLB-Wert von 15,75–17,27 aufweisen.
BEISPIELE 34–38

Die Beispiele 34–38 veranschaulichen die Verwendung eines Polymers hoher Tg, in der Zusammensetzung gelöst, zum Reduzieren der Klebrigkeit. Die den Zusammensetzungen zugegebenen Polyvinylalkohole hoher Tg werden zuerst als Konzentrat in Wasser mit 10 Gew.-% durch Hinzugeben des HK zu Wasser und Erhitzen in einem geschlossenen Gefäß auf 90°C unter gelegentlichem Bewegen bis zum Lösen gelöst. Der Hydrolyseprozentsatz und die Viskosität, wie durch den Air Products Bulletin für eine 4 %-ige wässrige Lösung bei 20°C berichtet, sind in Tabelle 7a für die CELVOL Polyvinylalkohole von Celanese Ltd., Dallas, TX, gezeigt.

Tabelle 7a. Hydrolyseprozentsatz und Viskosität für CELVOL Polyvinylalkohole
Polyvinylalkohol	Hydrolyseprozentsatz	Viskositätl (cP)
CELVOL 321	98–98,8	16,5–20,5
CELVOL 103	98–98,8	3,5–4,5
CELVOL 305	98–98,8	4,5–5,5
CELVOL 502	88	3–3,7
CELVOL 523	88	23–27

¹ Wie im Air Products Bulletin für eine 4 %-ige wässrige Lösung bei 20°C berichtet

Die Beispiele wurden der allgemeinen Zusammensetzungsherstellung gemäß unter Anwendung der in Tabelle 7b angegebenen Komponenten hergestellt. Die Zusammensetzungen wurden auf ihre Beständigkeit, wie für die Beispiele 25–33 beschrieben, sowie Substantivität, Klebrigkeit und Inzisionsfolienhaftung, wie in den Testprotokollen skizziert, beurteilt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 7b gezeigt. Alle Komponentenmengen sind auf Feststoffbasis gezeigt.

Tabelle 7b. Zusammensetzungen und Ergebnisse bezüglich der Beständigkeit, Substantivität, Klebrigkeit und Inzisionsfolienhaftung für die Beispiele 34–38
Komponente (Menge in Gewichtsprozent)	Beispielnummer
Komponente (Menge in Gewichtsprozent)	34	35	36	37	38
CELVOL 321 (PVA)	1,00	0,00	0,00	0,00	0,00
CELVOL 103 (PVA)	0,00	1,00	0,00	0,00	0,00
CELVOL 305 (PVA)	0,00	0,00	1,00	0,00	0,00
CELVOL 502 (PVA)	0,00	0,00	0,00	1,00	0,00
CELVOL 523 (PVA)	0,00	0,00	0,00	0,00	1,00
Wasser	79,50	79,50	79,50	79,50	79,64
Milchsäure	4,48	4,48	4,48	4,48	4,48
Äpfelsäure	2,50	2,50	2,50	2,50	2,50
NIKKOL TL10	1,50	1,50	1,50	1,50	1,50
BRIJ 700	1,02	1,02	1,02	1,02	0,87
75/20/5 von 2-EHA/DMAEAMC/ AM-90G	2,50	2,50	2,50	2,50	2,50
Povidoniod USP	7,50	7,50	7,50	7,50	7,50
Beständigkeit	Gut	Sehr	Schlecht	Sehr	Schlecht
bei 23°C		gut		gut
Substantivität	Sehr gut	Sehr gut		Gut
Klebrigkeit	Gering	Sehr gering	Gering	Sehr gering	gering
Inzisionsfolienhaftung		Gut		Gut
Tensidsystem-HLB-Wert	17,6	17,6	17,6	17,6	17,6

Die Substantivität der Beispiele 34 und 35, die PVA mit einem sehr hohen Hydrolysegrad enthalten, war sehr gut. Man beachte, dass die PVA-Komponenten dieser Rezepturen aufgrund des hohen Hydrolysegrads nicht in kaltem Wasser löslich sind. Trotz der guten Substantivität konnten die Proben ohne weiteres durch Abwischen mit einem nassen Papiertuch entfernt werden.
Die Beispiele 35 schienen die beste Haftung auf mit HK beschichtetem Produkt (Inzisionsfolie), wie durch den oben beschriebenen qualitativen Test geprüft, aufzuweisen. Es ist nicht klar, warum die CELVOL 305- und -523-Zusammensetzungen in den Beispielen 36 und 38 nicht beständig waren.
BEISPIELE 39–42 (Bezugsbeispiele)

Die Beispiele 39–42 veranschaulichen die Verwendung von Triclosan (Irgasan von Ciba Geigy) und Chiorhexidingluconat (CHG) als aktive Bestandteile. Das filmbildende substantive Polymer wurde dem Verfahren zur Herstellung des Polymers A gemäß hergestellt, mit der Ausnahme, dass die Monomerverhältnisse von 2-EHR/DMAEMA.Cl/AM90G 77/18/5 betrugen. Die Beispiele wurden der Allgemeinen Zusammensetzungsherstellung gemäß unter Anwendung der in der Tabelle 8 beschriebenen Komponenten hergestellt. Die Zusammensetzungen wurden auf ihre Beständigkeit hin, wie für die Beispiele 25–33 beschrieben, beurteilt und die Ergebnisse sind in Tabelle 8 aufgeführt. Alle Komponentenmengen sind auf Feststoffbasis gezeigt.

Tabelle 8. Zusammensetzung und Beständigkeitsergebnisse für die Beispiele 39–42
Komponente (Menge in Gewichtsprozent)	Beispielnummer
Komponente (Menge in Gewichtsprozent)	39	40	41	42
CHG¹	0,0	0,0	0,0	1,0
Triclosan²	1,0	0,4	0,5	0,0
77/18/5 von 2-EHA/DMAEMA.Cl/AM90G	4,0	4,0	5,0	5,0
PVP-I	0,0	0,0	7,5	0,0
EtOH	0,0	66,3	46,6	0,0
Wasser	95,0	29,3	40,4	94,0
Beständigkeit	Ausfällung	transparent	dunkle Lösung	langsam ausgefällt

¹ Chlorhexidingluconat wurde als Lösung von 21 Gew.-/Vol-% in Wasser zugegeben.
² Triclosan wurde als Lösung von 20 Gew.-% in Ethanol zugegeben

Man glaubt, dass die Ausfällung dem aus der Lösung austretenden antimikrobiellen Mittel zuzuschreiben ist. Die Ergebnisse zeigen, dass bei diesen Beispielen das Triclosan in hohe Konzentrationen an Alkohol enthaltenden System auf Grund von Löslichkeit beständiger ist. Organische, lösliche aktive Substanzen wie Triclosan können auch durch Verwendung geeigneter Tenside und Hydrotrope stabilisiert werden. Man beachte, dass Triclosan in Gegenwart von PVP-I ebenfalls beständig war, was die Verwendung von zwei aktiven Bestandteilen veranschaulicht. Die CHG-Probe was für eine Zeitspanne beständig, bildete jedoch langsam eine Ausfällung, von der man glaubt, dass es sich um Chlorhexidinchlorid handelt, das durch Innenaustausch mit dem Chlorgegenion aus dem filmbildenden Polymer gebildet wird. Dies könnte durch Auswählen eines Gegenions für das Polymer, das mit Chlorhexidin ein lösliches Salz, wie Gluconat, bildet, eliminiert werden
BEISPIELE 43–48 (Bezugsbeispiele)

Die Beispiele 43–48 veranschaulichen die Verwendung der Amingruppenseitenketten enthaltenden substantiven Polymere in hydroalkoholischen Lösungsmittelsystemen. Die Polymere dieser Beispiele wurden der Herstellung des Polymers A gemäß hergestellt, wobei die Monomerverhältnisse von 2-EHA/DMAEME-Cl/AM90G für die Beispiele 44 und 46 auf 80/15/5 geändert wurden. Die Zusammensetzungen wurden der allgemeinen Zusammensetzungsherstellung gemäß unter Anwendung der in Tabelle 9 angegebenen Komponenten hergestellt. Die Zusammensetzung wurden auf ihre Beständigkeit wie für die Beispiele 25–33 beschrieben hin beurteilt und die Ergebnisse sind in Tabelle 9 gezeigt. Alle Komponentenmengen sind auf Feststoffbasis gezeigt.

Tabelle 9. Ergebnisse bezüglich der Zusammensetzungen und Beständigkeit für die Beispiele 43–48
Komponente (Menge in Gewichtsprozent)	Beispielnummer
Komponente (Menge in Gewichtsprozent)	43	44	45	46	47	48
Ethanol	48,5	48,5	65,1	65,1	75,0	70,0
75/20/5 2-EHA/DMAEMA.Cl/AM-90G	6,0	0,0	6,0	0,0	3,3	4,6
80/15/5 2-EHA/DMAEMA.Cl/AM-90G	0,0	6,0	0,0	6,0	0,0	0,0
PVP-I	7,5	7,5	7,5	7,5	7,5	7,5
Wasser	38,0	38,0	21,4	21,4	14,2	17,9
Ethanol:Wasser, auf das Gewicht bezogen	56:44	56:44	75:25	75:25	84:16	80:20
Beständigkeit	Dunkle Lösung	Ausfällung	Dunkle Lösung	Ausfällung	Ausfällung	trübe

Die Ergebnisse zeigen, dass sowohl bei niedriger als auch mittlerer Ethanolkonzentration der Beispiele 43/44 und 45/46 (Verhältnis von Ethanol:Wasser 56:44 bei den Beispielen 43/44 und 75:25 bei den Beispielen 45/46) das substantive Polymer mit höherem quartärem Monomer (20 %) signifikant beständiger war. Das Erhöhen des Alkoholniveaus noch weiter auf ein Verhältnis von 80:20 führte zu einer trüben Lösung bei Beispiel 48 und schließlich führe das Erhöhen auf 84:16 zu einer unbeständigen Zusammensetzung bei Beispiel 47.
BEISPIELE 49–50

Die Beispiele 49–50 veranschaulichen die Verwendung der bioziden aktiven, quartären Ammoniumsubstanz, nämlich Benzethoniumchlorid, in Kombination mit Povidoniod USP und einem quartäre Amingruppenseitengruppe enthaltenden substantiven Polymer in wässriger Lösung. Das Polymer dieser Beispiele wurde der Herstellung des Polymers A gemäß hergestellt. Die Zusammensetzungen wurden der allgemeinen Zusammensetzungsherstellung gemäß unter Anwendung der in der Tabelle 10 angegebenen Komponenten hergestellt. Die Zusammensetzungen wurden auf ihre Beständigkeit hin wie für die Beispiele 25–33 beschrieben beurteilt. Die Substantitivät wurde durch Aufbringen der Zusammensetzungen auf die menschliche Haut dem Substantitivätstest gemäß beurteilt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 10 gezeigt. Alle Komponentenmengen sind auf Feststoffbasis gezeigt.

Tabelle 10. Zusammensetzungen, Aussehen und Substantivitätstest für die Beispiele 49 und 50
Komponente (Menge in Gewichtsprozent)	Beispielnummer
Komponente (Menge in Gewichtsprozent)	49	50
75/25/5 2-EHA/DMAEMA.Cl/AM-90G	11,1	9,4
PVP-I	5,5	5,3
Citronensäure	1,7	1,1
Isopropanol	3,7	2,7
Benzethoniumchlorid	2,5	1,9
HOSTAPON CMT 30 (Lauryltaurat)	1,2	0,0
RHODAPEX CO-436 (Ammoniumnonoxynol-4-sulfat)	0,0	1,9
Wasser	74,3	77,7
pH-Wert	4,0	4,0
Aussehen	Löslich/viskos	Löslich/viskos
Substantivität	gering	gering

Die Zusammensetzungen der Beispiele 49 und 50 bildeten beständige, transparente, jedoch etwas viskose Lösungen. Der aktive Benzethoniumchloridbestandteil schien die Substantitivät negativ zu beeinflussen.
BEISPIELE 51–53

Die Beispiele 51–53 veranschaulichen die Verwendung verschiedener Aminoxidseitenkettengruppen enthaltender substativer filmbildener Polymere in erfindungsgemäßen Zusammensetzungen. Die Herstellung von Aminoxid enthaltenden Polymeren ist in der US-Patentschrift Nr.6,123,933 (Hayama et al) beschrieben. Die Zusammensetzungen wurden der allgemeinen Zusammensetzungsherstellung gemäß unter Anwendung der in Tabelle 11 aufgeführten Komponenten hergestellt. Die Zusammensetzungen wurden auf ihre Substantivität und Klebrigkeit hin, wie in den Testprotokollen beschrieben, beurteilt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 11 gezeigt. Alle Komponentenmengen sind auf Feststoffbasis gezeigt.

Tabelle 11. Zusammensetzungen und Ergebnisse des Beständigkeitstests, Klebrigkeitstests und Substantivitätstests für die Beispiele 51–53
Komponente (Menge in Gewichtsprozent)	Beispielnummer
Komponente (Menge in Gewichtsprozent)	51	52	53
BRIJ 700	1,00	1,00	1,00
Apfelsäure	2,50	2,00	2,00
Milchsäure	5,00	5,00	5,00
NIKKOL TL10	1,50	1,24	1,24
DIAFORMER Z-711	5,00	0,00	0,00
DIAFORMER Z-731	0,00	5,10	0,00
DIAFORMER Z-751	0,00	0,00	5,10
Ethanol	7,60	7,70	7,70
PVP-I	7,50	7,50	7,50
Wasser	69,90	70,46	70,46
Beständigkeit bei 23 °C für 1 Woche	beständig	beständig	beständig
Klebrigkeit	Sehr gering	Sehr gering	mäßig
Substantivität	gering	gut	gut

Auf der Basis der NMR-Analyse glaubt man, dass die Zusammensetzung von DIAFORMER 2711 und 2731 wie folgt ist:

	Z711	Z731
Aminoxid von Dimethylaminoethylmethacrylat	43,8	48,7
Isobutylmethacrylat	22,2	18,8
Methylmethacrylat	27,2	20,8
langkettige Alkylmethacrylate ¹	4,3	6,8
Dimethylaminomethylmethacrylat	1,6	4,0

¹ Die langkettigen Alkylmethacrylate sind eine Mischung von Lauryl- und Stearylmethacrylaten. DIAFORMER 2751 ist ebenfalls ein Aminoxidseitengruppen enthaltendes Polymer, jedoch wurde die Zusammensetzung nicht analysiert.

Die Substantivität wurde dem Substantivitätstest gemäß beurteilt, mit der Ausnahme, dass die Zeit nicht notiert wurde. Man glaubt, dass alle drei Zusammensetzungen Substantivitätswerte von über 60 Sekunden (sec) aufweisen, jedoch war die Substantivität des Beispiels 51 geringer als diejenige der Beispiele 52 und 53.
Die Ergebnisse zeigen, dass alle Proben beständige Zusammensetzungen bildeten, jedoch schien die Anwesenheit der langkettigen Acrylatmonomere in dem substantiven Polymer des Beispiels 52 zur Verbesserung der Substantivität beizutragen. Die Klebrigkeit der Beispiele 51 und 52 war sehr gering. während diejenige des Beispiels 53 mäßig war.
BEISPIELE 54–61 (Bezugsbeispiele)
Die Beispiele 54–61 veranschaulichen die Verwendung von Triclosan und Chlorhexidingluconat (CHG) als aktive Substanzen in Zusammensetzungen, die aus Aminoxid(DIAFORMER 2731, Beispiele 58–61) und quartären Amin(Beispiele 54–57) Seitengruppen bestehende funktionelle substantive filmbildende Polymere umfassen. Das quartäre Polymer der Beispiele 54–57 wurde der Herstellung des Polymers C gemäß hergestellt, wobei die Monomerverhältnisse für LMA/IBMA/DMEAC/MMA auf 5/10/40/45 geändert wurden. Diese Zusammensetzungen wurden der allgemeinen Zusammensetzungsherstellung gemäß unter Anwendung der in Tabelle 12 angegebenen Komponenten hergestellt. Die Zusammensetzungen wurden auf ihre Beständigkeit, wie für die Beispiele 25–33 beschrieben, beurteilt und die Ergebnisse sind in Tabelle 12 gezeigt. Alle Komponentenmengen sind auf Feststoffbasis gezeigt.
Die Ergebnisse zeigen, dass die Triclosan enthaltenden Zusammensetzungen auf Grund der geringen Löslichkeit von Triclosan in Wasser milchige Dispersionen bildeten. Die Löslichkeit kann durch Zugabe geeigneter Tenside geändert werden. Die Triclosandispersionen sahen „milchig" aus, was bedeutet, dass sie wie Milch aussahen, jedoch physikalisch beständig waren und keine Phasentrennung stattfand. CHG was in den Beispielen 60 und 61, die die Aminoxidseitenketten-funktionellen Polymere umfassten, beständig, waren jedoch in Gegenwart des quartären Aminseitenketten-funktionellen Polymers in den Beispiele 56 und 57 nicht beständig. In diesen Zusammensetzungen wurde langsam in Laufe der Zeit eine leichte Ausfällung gebildet. Man glaubt, dass diese dem Ionenaustausch der Gluconat- und Chloridionen zuzuschreiben ist, der zur Ausfällung von Chlorhexidinchlorid führt. Aus diesem Grund wird vorgezogen, dass, wenn quartäre Aminseitenkettenfunktionelle Polymere in Gegenwart quartärer aktiver Substanzen verwendet werden, die auf Grund von Ionenaustausch unbeständig werden können, das Gegenion an dem quartären aminfunktionellen Polymer mit dem aktiven Bestandteil verträglich ist. Im Falle von CHG umfassen geeignete Gegenionen, sind jedoch nicht darauf beschränkt, Methosulfat, Lactat, Gluconat, Acetat und dergleichen. Das bevorzugte Gegenion zur Verwendung mit Chlorhexidin ist Methosulfat, da Dimethosulfat zum Quaternisieren des tertiären Amins verwendet werden kann, um ein geeignetes Gegenion zurückzulassen, und kein Ionenaustausch notwendig ist.
BEISPIEL 62

Das Beispiel 62 veranschaulicht die Verwendung von protoniertem, tertiäre Aminseitenketten-funktionellem, substantivem, filmbildenden Polymer. Das Polymer wurde der Herstellung des Polymers A gemäß mit den Monomeren hergestellt und die Verhältnisse wurden auf Laurylmethacrylat/Butylacrylat/Dimethylaminoethylacrylat/Methylmethacrlat in einem Gewichtsverhältnis von jeweils 5/10/40/45 geändert und das Polymer wurde in Ethanol (40 % Feststoffe) gelassen und nicht in Wasser gegeben. Die Zusammensetzungen wurden der allgemeinen Zusammensetzungsherstellung gemäß unter Anwendung der in Tabelle 13 angegebenen Komponenten hergestellt. Alle Komponentenmengen sind auf Feststoffbasis gezeigt.

Tabelle 13. Zusammensetzung und pH-Wert des Beispiels 62
Komponente	Beispiel 62
Komponente	Gewicht in Prozent, auf die Feststoffe bezogen	Gewicht in Gramm)
BRIJ 700 (20%)	0,85	1,28
Wasser		13,94
DIAFORMER 2731 (17,1 % in Wasser)
5/10/40/45 Laurylmethacrylat/BA/DMAEA/MMA (40 % in EtOH)	5,00	3,75
Äpfelsäure	2,00	0,60
Milchsäure (88 %)	5,00	1,70
5N NaOH	2,60	0,78
TL-10	1,50	0,45
PVP-I (30 %)	7,50	7,50
Insgesamt		30,00
pH-Wert	4,15

Die Zusammensetzung wurde dem Substantivitätstest gemäß beurteilt, mit der Ausnahme, dass die Zusammensetzungen sowohl auf 4 mil (0,1016 mm) starkes biaxial orientiertes PET als auch 3M PANAFLEX 930 PVC (3M Company, Maplewood, MN) aufgestrichen wurden und man sie dem Testverfahren gemäß trocknen ließ. Die Substantivität betrug bei beiden Proben mehr als 120 Sekunden. Der Film war sehr dunkel und haftete selbst nach 120 Sekunden gut an. Die Probe auf PET haftete immer noch gut und ließ sich durch einfaches Reiben nicht entfernt. Die Proben, wurden auf Grund unbekannter Niveaus an rückständigem Monomer nicht auf die Haut aufgestrichen, jedoch übertraf ihre Leistungsfähigkeit diejenige vieler quartärer Amin- und Aminoxid-funktioneller Polymerzusammensetzungen, wenn sie auf diesen Substraten auf ihre Substantivität hin geprüft wurden. Diese Beispiele zeigen, dass protonierte tertiäre aminfunktionelle Polymere gut funktionierten.
BEISPIELE 63–82 UND VERGLEICHSBEISPIELE C1–C2
Die Beispiele 63–82 und Vergleichsbeispiele C1–C2 veranschaulichen die Verwendung verschiedener quartärer Aminseitenketten-funktioneller Polymere in wässrigen Zusammensetzungen, die Povidonion USP als aktiven Bestandteil umfassen. Das Beispiel 73 ist ein Bezugsbeispiel. Die Polymere wurden wie bei der Herstellung des Polymers A beschrieben, hergestellt, mit der Ausnahme von Beispiel 82, das wie bei der Herstellung des Polymers C beschrieben und in den in den Tabellen 14a, 14b und 14c angegebenen Verhältnisse hergestellt wurde. Diese Zusammensetzungen wurden der allgemeinen Zusammensetzungsherstellung gemäß unter Anwendung der in den Tabellen 141, 14b und 14c angegebenen Komponenten hergestellt. Die Substantivität wurde dem Substantivitätstest gemäß beurteilt, mit der Ausnahme, dass die Zeit nicht aufgezeichnet wurde. Die Klebrigkeit wurde ebenfalls wie im Klebrigkeitstest angegeben beurteilt. Die Ergebnisse sind in den Tabellen 14a, 14b und 14c gezeigt. In den folgenden Tabellen bezieht sich der Begriff „AEW" auf das Aminäquivalentgewicht, das in Gramm Polymer/Äquivalent Amin angegeben wird. Alle Komponentenmengen sind auf Feststoffbasis gezeigt.
Jede Zusammensetzung schnitt im Substantivitätstest viel besser ab als die BETADIN chirurgische Lösung (10 % Povidoniod) und wir glaubten, dass sie wesentlich höhere Substantivitätswerte als 15 sec aufwiesen. Von Beispielen, die als „eine niedrige Substantivität" aufweisend beurteilt wurden, glaubte man, dass sie einen Substantivitätwert von 15–30 Sekunden aufwiesen, und von denjenigen, die als eine „gute Substantivität" aufweisend beurteilt wurden, glaubte man, dass sie einen Substantivitätswert von mehr als 30 Sekunden aufwiesen.
Die Vergleichsbeispiele C1 und C2 veranschaulichen, dass quartäre Polymere mit niedrigem quartärem Amingehalt (hohen quartären Aminäquivalentgewichten) in Abwesenheit anderer hydrophiler Monomere keine beständigen Zusammensetzungen bilden können. „Schlechte Verträglichkeit" betrifft Zusammensetzung, die nicht beständig waren, d.h. bei denen eine Ausfällung vorlag oder deren Aussehen sehr wolkig war. Das Beispiel 77 wies ein Verhältnis von hydrophobem Monomer zu Aminmonomer auf, das höher ist als im Vergleichsbeispiel C2; jedoch war das Polymer auf Grund des Vorliegens des zusätzlichen hydrophilen Monomers in der Zusammensetzung beständig. Das Polymer des Beispiels 63 wies ein hohes Aminäquivalentgewicht auf, das eine beständige wässrige Zusammensetzung (sehr niedriger Alkoholgehalt) in Abwesenheit anderer hydrophiler Monomere bilden kann. Die Beispiele 64–73 veranschaulichen verschiedene Polymerzusammensetzungen. Während die Substantivität als „niedrig" beurteilt wird, ist sie im Wesentlichen und nachweislich besser als die BETADIN chirurgische Lösung. Bei den Beispielen 67 und 68 sind Polymere mit dem Methosulfatsalz von Trimethylaminoethylmethacrylat in Kombination mit niedereren Niveaus an Butylacrylat und relativ hohen Niveaus an AM-90G eingearbeitet. Das hydrophile polyethoxylierte AM-90G-Monomer trug dazu bei, beständige Zusammensetzungen bei selbst sehr niedrigem Amingehalt (hohem Aminäquivalentgewicht) zu bilden, die Zusammensetzungen wiesen jedoch eine niedrige Substantivität auf. Dies schein eine geringere Substantivität zu ergeben als bei den Beispielen 63–65, die höhere Niveaus an Butylacrylat aufwiesen. Überraschenderweise hatten die Beispiele 71 und 72, in die kein zusätzliches hydrophiles Monomer eingearbeitet worden war, eine geringere Substantivität auf als die Beispiele 69–70, in die AM-90G eingearbeitet worden war. Dies zeigt, dass einige geeignete hydrophile Monomere die Substantivität verbessern können. Während man nicht an die Theorie gebunden sein möchte, glaubt man, dass dies entweder dem Sicherstellen einer guten Filmbildung während des Trocknens oder der Wechselwirkung mit dem aktiven Bestandteil Povidoniod oder beidem zuzuschreiben ist. Die Beispiele 73–76 veranschaulichen filmbildende Polymere vom HK-Typ, die, werden sie in Zusammensetzungen eingearbeitet, trockene Zusammensetzungen guter Substantivität bilden. Die Beispiele 77–82 veranschaulichen filmbildende Polymere mit verschiedenen Niveaus an Comonomeren höherer Tg (IBOA und MMA). Niedrige Niveaus diese Monomere reduzierten die Klebrigkeit nicht signifikant. Nur wenn das Niveau der Comonomere höherer Tg auf über 30 % erhöht wurde (45 % in Beispiel 82) wurde die Klebrigkeit signifikant reduziert.
BEISPIELE 83
Das Beispiel 83 veranschaulicht die antimikrobielle Aktivität eines Polymers auf der Basis von Trimethylaminoethylmethacrylat und Laurylmethacrylat. Das Polymer und die Zusammensetzung wurden dem Beispiel 14 gemäß hergestellt. Die antimikrobielle Aktivität des Polymers in Beispiel 14 wurde durch das folgende Verfahren bestimmt.
Die Zusammensetzung des Beispiels 14 wurde bis zur Sättigung in Verbandmull aufgenommen und auf den inneren Unterarm eines Freiwilligen durch einfaches Aufstreichen der Rezeptur auf dem Arm 3mal in kontinuierlicher kreisförmiger Bewegung aufgebracht. Man ließ die Präparation mindestens 2 Minuten lang an Ort und Stelle verbleiben, woraufhin ein gläserner Probenahmezylinder mit einem Bereich von 5,04 cm² auf die Haut über der Präparation aufgedrückt wurde. In diesen Probenahmezylinder wurden 2,5 ml sterile Probenlösung hineingegeben. Die Probenlösung wurde in dem Glaszylinder am Arm mit Hilfe eines Gummiwischers aus TEFLON 1 Minute lang gründlich gemischt, wobei sichergestellt wurde, dass über die Haut im gesamten Bereich innerhalb des Zylinders gerieben wurde. Die Lösung wurde entfernt und mit einer Pipette in ein steriles Reagenzglas eingegeben. Ein zweiter aliquoter Teil von 2,5 ml Probenlösung wurde dem Zylinder zugegeben und der Vorgang wiederholt. Die beiden aliquoten Teile von 2,5 ml wurden in einem Reagenzglas kombiniert. 50 Mikroliter Staphylococcus epidermidis, ATCC-Nummer 12228, wurden in einer Konzentration in das Reagenzglas eingegeben, die ausreichte, um eine Verdünnungskonzentration der kombinierten Probenlösung von etwa 20–50 koloniebildenden Einheiten (KbE)/ml zu bilden. Kontrollproben sowohl der sterilen Standardlösung (SSS) als auch der sterilen modifizierten Lösung (MSS) wurden ebenfalls angewendet. Bei einem Satz von Kontrollen wurden die Bakterien direkt in SSS und MSS sowie in mit Butterfield-Phosphatpuffer gepuffertes Wasser (PBW) (Journal of the Association of Official Analytical Chemists, Band 22, 625 (1939)) eingeimpft, um zu bestimmen, ob die Probenlösungen für die Bakterien toxisch waren.
PBW wurde durch Herstellen einer 0,25 M Stammlösung durch Eingeben von 34 g KH₂PO₄ in 500 ml EI-Wasser, Einstellen des pH-Werts mit 10 N NaOH auf 7,2 und Zusetzen von ausreichend EI-Wasser und auf 1 Liter aufzufüllen, hergestellt. Die Lösung wurde filtriert, sterilisiert, in eine sterile Flasche von 1 Liter eingegeben und unter Kühlen gelagert. Das Butterfield-PBW wurde durch Zugeben von 1,25 ml der Stammlösung zu 900 ml EI-Wasser und Zugeben von Neutralisationsmittel, Rühren, Erhitzen zum Lösen der Komponenten und Verdünnen mit EI auf 1 Liter hergestellt. Die Lösung wurde gut gemischt, in zwei Flaschen von 500 ml eingegeben. Die die Lösung enthaltende Flaschen wurden 25 Minuten lang bei 121 °C autoklaviert. Die Inhalte wurden nach Entfernen der Flaschen aus dem Autoklaven sorgfältig geschwenkt.
Die geimpften Proben wurden sofort und nochmals nach 30 Minuten langer Exposition den Lösungen gegenüber durch Hinzugeben von 1 ml der Impfungsprobenlösung zu 13 ml Trypticase-Soja-Agar-(TSA)-Medium plattiert, um sie auf Wachstum hin zu überprüfen. Die Platten wurden 3 Tage lang bei 35°C inkubiert und die Anzahl von Kolonien mit Hilfe eines beleuchteten vergrößerten Koloniezählers gezählt.

Die Probenlösungen wurden wie folgt hergestellt: eine Standardprobenlösung (SSS enthielt: 0,4 g Kaliumdihydrogenphosphat, 10,1 g Natriumhydrogenphosphat, 1,0 g TRITON X100-Tensid, das von Union Carbide Corp. Houston TX erhältlich ist, 3,0 g Lecithin (CAS-Nr. 8002-43-5, von Fisher Scientific, Fairlawn, NJ als Kat.-Nr. 03376-250 erhältlich), 30,0 g TWEEN 80 (ICI), 1,0 g Natriumthiosulfat und entionisiertes Wasser, um das Gesamtvolumen auf 1 Liter to bringen. Der pH-Wert der Probenlösung betrug etwa 7,9 und normalerweise war kein Einstellen erforderlich. Außerdem wurde eine modifizierte Probenlösung (MSS) auf die gleiche Weise wie die SSS durch Hinzugeben von 70 g einer Dispersion von Eastman AQ55S-Polymer von 30 Gew.-% zu Wasser, gefolgt vom Verdünnen auf 1 Liter, hergestellt. Die Probenlösung wurde durch Zusammengeben alle Komponenten und Erhitzen unter Rühren auf etwa 60°C bis zum Lösen hergestellt. Sie wurde dann in Flaschen eingegeben und mit Dampf sterilisiert. Die Ergebnisse der antimikrobiellen Aktivität sind in Tabelle 15a gezeigt.

Tabelle 15a. Ergebnisse der antimikrobiellen Aktivität von Kontrolllösungen für Beispiel 83
Kontrollen	Anfängliche (0 min) Nr. von Kolonien	% PBW	Nr. von Kolonien nach 30 min	% PBW
SSS	22	116	27	142
MSS	18	95	20	105
PBW	19	--	19	--

Diese Ergebnisse zeigen, dass weder SSS noch MSS in Abwesenheit irgendwelcher polymerhaltigen Zusammensetzungen für die Zellen toxisch waren.

Als Nächstes wurde Beispiel 14 auf einer Haut als Präparation aufgetragen und sowohl mit ßßß als auch MSS, wie oben beschrieben, entfernt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 15b gezeigt.

Tabelle 15b. Ergebnisse der antimikrobiellen Aktivität für Beispiel 83
Kontrollen	Anfängliche (0 min) Nr. von Kolonien	% PBW	Nr. von Kolonien nach 30 min	% PBW
SSS	16	84	1	5
MSS	21	110	22	116
PBW	19	--	19	--

Die Ergebnisse zeigten, dass bei der Standardprobenlösung (SSS) im Vergleich mit PBW eine sofortige und langandauernde Abtötung erfolgte. Dies war dem Vorliegen des quartären Aminpolymers und nicht dem Iod zuzuschreiben, da das Natriumthiosulfat in einer ausreichenden Konzentration vorlag, um das anwesende Iod vollständig zu neutralisieren. Alle Proben waren klar und farblos. Diese Ergebnisse zeigten des Weiteren, dass nach der Exposition MSS gegenüber keine antimikrobielle Aktivität auftrat. Es ist gezeigt worden, dass das sulfonierte AQ-Polymer-MSS das quartäre Amin enthaltende Polymer ausfällt, wodurch die Aktivität neutralisiert wird. Der Mangel an Aktivität in MSS unterstützt des Weiteren die Tatsache, dass das Iod neutralisiert worden ist.
Dieses Beispiel zeigt die überraschende Aktivität einer 95%igen Reduktion in nur 30 Minuten. In diesem Beispiel war die Polymerkonzentration nicht bekannt, sie war jedoch wahrscheinlich gering. Zum Zweck des direkten Beurteilens der antimikrobiellen Eigenschaften der Polymere wurden 5 ml Polymer von 2 Gew.-% in Wasser direkt eingeimpft und auf die gleiche Weise auf ihre antimikrobielle Aktivität hin überprüft. Bei diesem Verfahren wiesen die Polymere bevorzugt eine mindestens 50 %ige Reduktion, noch bevorzugter eine mindestens 75 %ige Reduktion und am bevorzugtesten eine mindestens 90 %ige Reduktion von Bakterien innerhalb von 30 Minuten auf. Diese Polymere finden als aktive antimikrobielle Mittel für die topische Anwendung, wie die Behandlung von Akne, Fußpilz und dergleichen, Konserviermittel für Kosmetika und Nahrungsmittel sowie Desinfiziermittel für harte Oberflächen Anwendung.
BEISPIELE 84–99

Die Beispiele 84–99 veranschaulichen, dass die meisten der filmbildenden Polymere in Wasser klare Lösungen bilden. Die Polymere wurden in einer Konzentration von 1 Gew.-% in Wasser gelöst und der Prozentsatz der Transmission wurde bei 650 nm gemessen. Eine Wasserblindprobe wurde zum Kalibrieren des Prozentsatzes der Transmission auf 100 % für die Wasserprobe benutzt. Die Daten sind in den Tabellen 16a, 16b, 16c, 16d, 16e und 16f angegeben. Der angegebene hohe Prozentsatz der Transmission zeigte, dass diese Polymere in Wasser Lösungen bilden. Die Polymerzusammensetzungen sind in Gewichtsprozent zum Herstellen des Polymers verwendetem Monomer angegeben.

Tabelle 16a. Zusammensetzungen und Ergebnisse der Lichttransmission bei 650 nm für die Beispiele 84–87
Beispielnummer	Monomere
Beispielnummer	2-EHA	DMAEAMC	AM-90G	MMA	Prozentsatz der Transmission bei 650 nm
84	75	20	5		96,5
85	15	35		50	91,4
86	25	35	40		94,1
87	55	25	20		96,7

Tabelle 16b. Zusammensetzungen und Ergebnisse der Lichttransmission bei 650 nm für die Beispiele 88–89
Beispielnummer	Monomere
Beispielnummer	LMA	BA	DMAEAMC	MMA	Prozentsatz der Transmission bei 650 nm
88		15	40	45	100,5
89	5	10	40	45	99,5

Tabelle 16c. Zusammensetzungen und Ergebnisse der Lichttransmission bei 650 nm für die Beispiele 90–94
Beispielnummer	Monomere				Prozentsatz der Transmission bei 650 nm
Beispielnummer	SMA	IBMA	DMAEAMA-Oxid	MMA
90	10	20	45	25	100,6
91	6,5	18,5	55	20	100,7
92	15	15	55	15	100,7
93	11	23,5	42,5	23	101
94	5	30	35	30	99,2

Tabelle 16d. Zusammensetzungen und Ergebnisse der Lichttransmission bei 650 nm für Beispiel 95
Beispielnummer	Monomere
Beispielnummer	LMA	BA	DMAEMA-Oxid	MMA	Prozentsatz der Transmission bei 650 nm
95	5	25	35	35	100

Tabelle 16e. Zusammensetzungen und Ergebnisse der Lichttransmission bei 650 nm für die Beispiele 96–97
Beispielnummer	DIAFORMER-Polymere (Siehe Beispiele 51–53	Prozentsatz der Transmission bei 650 nm
98	DIAFORMER Z731	101
99	DIAFORMER Z711	101

Tabelle 16f. Zusammensetzungen und Ergebnisse der Lichttransmission bei 650 nm für die Beispiele 98–99
Beispielnummer	Monomere				Prozentsatz der Transmission bei 650 nm
Beispielnummer	BA	2-EHA	DMAEAMC	AM-90G	Prozentsatz der Transmission bei 650 nm
98	65		5	30	93,9
99		80	20		94

VERGLEICHSBEISPIELE C3–C20

Bei den Vergleichsbeispielen C3–C20 wurden hochgeladene quartäre Aminseitenketten-funktionelle Gruppen enthaltende Polymere, die ausschließlich aus hydrophilen Monomeren bestehen, verwendet. Die Beschreibungen der Polymere sind in Tabelle 17a gezeigt.

Tabelle 17a Beschreibungen der zum Herstellen der Vergleichsbeispiele C3–C20 verwendeten Polymere
Polymer	Prozentsatz Feststoffe	Beschreibung	Quelle
LUVIQUA T FC 550	40	Polyquaternium-16(vinylpyrrolidon/Vinyl-13-methylimidazoliumchlorid, 50/50, MW = 80.000 m, durch GPC	BASF Corp., Mt. Olive, NJ
LUVIQUA T FC 370	40	Polyquaternium-16(vinylpyrrolidon/Vinyl-13-methylimidazoliumchlorid, 70/30, MW = 100.000, durch GPC	BASF Corp
LUVIQUA T Care	7	Polyquaternium-44(vinylpyrrolidon/Vinyl-13-methylimidazoliummethosulfat, 70/30, MW = 1.000.000, durch GPC	BASF Corp
MERQUAT 550	8	Polyquaternium-7(dimethyldiallylammoniumchlorid/Acrylamid, MW = 10⁶ – 10⁷)	Calgon Cor., Merck, Pittsburgh, PA
MERQUAT 295	40	Polyquaternium-22(95 % Dimethyldiallylammoniumchlorid/5 % Acrylsäure	Calgon Cor., Merck, Pittsburgh, PA
GAFQUAT 734	50	Vinylpyrrrolidon/Dimethylaminoethyl-methacrylat, durch Dimethosulfat quarternisiert	ISP Corp., Wayne, NJ
GAFQUAT HS-100	20	Vinylpyrrrolidon/Dimethylaminoethyl-methacrylat, durch Methylchlorid quarternisiert	ISP Corp.
GAFQUAT 755	20	Vinylpyrrrolidon/Dimethylaminoethyl-methacrylat, durch Dimethosulfat quarternisiert	ISP Corp.
ISP Copolym er 825	20	Vinylpyrrolidon/Dimethylaminoethyl-methacrylat	ISP Corp.

Die Zusammensetzungen wurden der allgemeine Zusammensetzungsherstellung gemäß unter Anwendung der in den Tabellen 17b, 17c, 17d und 17e angegebenen Komponenten hergestellt. Die Zusammensetzungen wurden auf ihre Beständigkeit, wie für die Beispiele 25–33 beschrieben, hin beurteilt. Die Zusammensetzung wurde auch auf ihre Substantivität, wie in den Prüfprotokollen beschrieben, beurteilt. Die Ergebnisse sind in den Tabellen 17b, 17c, 17d und 17e gezeigt.

Tabelle 17e. Zusammensetzungen und Ergebnisse des Beständigkeits- und Substantivitätstests für die Vergleichsbeispiele C18–C20
Komponente (Menge in Gramm und Prozent Feststoffe
	C18		C19		C20
	Gramm	% Feststoffe	Gramm	Feststoffe	Gramm	Feststoffe
GAFQUAT 755 (20% Feststoffe)	5,0	5,0	0,0		0,0
ISP-Copolymer 825 (20 % Feststoffe)	0,0		1,0	1,0	5,0	5,0
Wasser	10,0		14,0		10,0
PVP-I (30% Feststoffe)	5,0	7,5	5,0	7,5	5,0	7,5
Insgesamt	20,0		20,0		20,0
Beständigkeit (nach 23°C für 2 Tage)	nicht mischbar		beständig		beständig
Substantivität (Sekunden)			15		14,8

Der pH-Wert betrug bei jeder Probe weniger als 3. Beständige Zusammensetzungen wurden auf ihre Substantivität dem Substantivitätstest gemäß beurteilt. Die meisten Zusammensetzungen, die Polyquaternium-16 (C8–C11) enthalten, waren unbeständig. Nur C9 ergab eine beständige Zusammensetzung, jedoch war ihre Substantivität schlecht. Desgleichen ergab Polyquaternium 44 keine beständigen Zusammensetzungen. Polyquaternium 7 ergab zwar beständige Zusammensetzungen, jedoch war die Substantivität relativ gering. Proben von Polyquaternium 22 ergaben keine beständigen Zusammensetzungen. Die einzigen anderen beständigen Proben wurden unter Anwendung von GAFQUAT 734 und des Copolymers 825 hergestellt. Die Substantivität dieser Proben war relativ gering – weniger als etwa 20 Sekunden. Die beständigen Zusammensetzung en bildeten sehr spröde Zusammensetzung auf der Haut, sobald sie trocken waren und würden wahrscheinlich innerhalb kurzer Zeit abblättern.
BEISPIELE 100–109
Die Beispiele 100–109 wurden unter Anwendung eines Aminoxid-funktionellen Polymers, nämlich DIAFORMER 2731, hergestellt. Der DIAFORMER 2731 wurde in Ethanol aufgenommen. Das Wasser wurde hinzugegeben und das Ethanol auf einem Rotationsverdampfer unter Bildung einer Lösung, die aus 17 % Feststoffen bestand, abgetrieben. Die Aminoxidgruppen des DIAFORMERS 2731 können bei niedrigem pH-Wert unter Bildung eines Polymers protoniert werden, das positiv geladen ist. Eine Probe wurde titriert, um den pKa-Wert des Polymers zu bestimmen. Dieser wurde durch Beginnen bei hohem pH-Wert (z.B. 8) und Titrieren mit HCl bis zu einem niedrigen pH-Wert und dann Rücktitrieren bestimmt. Mehrfache pKa-Werte wurden erhalten. Dies wäre auf Grund der mehrfachen Anordnungen der Aminoxidgruppen in dem Copolymer zu erwarten. Die Daten wurden analysiert und es wurde gefunden, dass bei einem pH-Wert von 4 fast 100 % der Aminoxidgruppen protoniert sind. Das Aminäquivalent wurde ebenfalls berechnet und es wurde gefunden, dass es etwa 330 g Polymer/Äquivalentgewicht Amin betrug. Trotz der Tatsachen, dass dieses Polymer eine hohe Ladung aufweisen würde, ist es überraschend, dass es mit mäßigen Niveaus (weniger als 2 %). vieler anionischer Tenside verträglich ist. Das Tensidniveau wurde nicht zu weit erhöht, um sicherzustellen, dass die Rezepturen eine ausreichende Substantivität auf der Haut aufweisen.

Die Tenside vom anionischen Detergenstyp, die in diesen Beispielen verwendet worden sind, sind in Tabelle 18a beschrieben. Die Zusammensetzungen, der pH-Wert, die Beständigkeit und Substantivität jedes dieser Beispiele sind in den Tabellen 18b und 18c angegeben. In den Tabellen 18b und 18c sind die Mengen aller Komponenten auf Feststoffbasis angegeben. Damit ist gemeint, dass, wenn eine spezifische Komponente als Lösung in Wasser zugegeben wird, das Wasser nicht in der Menge dieser Komponente eingeschlossen ist, sondern in der Gesamtmenge des Wassers in der Zusammensetzung widergespiegelt ist.

Tabelle 18a In den Beispielen 100–109 verwendete Tenside vom Detergenstyp
Handelsbezeichnung	Chem. Beschreibung	CAS-Nummer	Quelle	Adresse
ALPHASTEP PC-48	Natriummethyl-2-sulfo-C12-16-ester und Dinatrium-2-sulfo-C12-16-fettsäure	149458-07-1	Stepan	Northfield, IL
MACKAM 50-SB	Cocamidopropylhydroxysultain	68139-30-0	McIntyre Group Ltd	University Park, IL
AMMMONYX LMDO	C12-14-Amidopropyldimethylaminoxid	Confidential	Stepan	Northfield, IL
AMMONYX LO	Lauryldimethylaminoxid	1643-20-5	Stepan	Northfield, IL
POLYSTEP A16	Natriumdodecylbenzolsulfonat	68608-89-9	Stepan	Northfield, IL
POLYSTEP B11	Ammoniumlaurylethersulfat (4 Mole Ethylenoxid)		Stepan	Northfield, IL
WITCONATE 60T	C10-C13-Alkylbenzolsulfonsäure, Trimethanolaminsalz	68411-31-4	Crompton Corp	Greenwich CT
STEPANOL WAT	TEA-Laurylsulfat	139-96-8	Stepan	Northfield, IL
STEPANMILD SL3	Dinatriumlaureth-(3 Mol) Sulfosuccinat	39354-45-5	Stepan	Northfield, IL
STEOL CS330	Ammoniumlaurethsulfat		Stepan	Northfield, IL
HOSTAPHAT KL 340D	Mono-, Di- und Trilauryltetraglykolether-o-phosphorsäureester	Mischung	Clariant	Charlotte, NC
ISTOFOL 12 SULFATE	2-Butylactylsulfat, Natriumsalz	94200-74-5	Condea Vista	Houston TX
ISOFOL 16 SULFATE	2-Hexyldecylsulfat-Natriumsalz	25542-86-3	Condea Vista	Houston TX
MASKAM JS	Natriumcaprylamphohydroxysulfonat	68610-39-9	McIntyre	University Park, IL
CORDAFOS SG	PPG-5-Ceteh-10-Phosphat	73361-29-2	Croda, Inc	Parsippany, NJ
RHODAPEX CO-436	Ammoniumnonylphenolethersulfat, verzweigt	68649-55-8	Rhodia	Dayton, NJ
HOSTAPON CT	Natriummethylcocoyltaurat	61791-42-2	Clariant	Charlotte, NC
HOSTAPUR SAS-60	Natrium-C14-17-sec.-alkylsulfonat	85711-69-9	Clariant	Charlotte, NC
HOSTAPON SCI 85	Natriumcocoylisethionat (85 % aktive Substanzen)	61789-32-0	Clariant	Charlotte, NC

Tabelle 18c. Zusammensetzungen, pH-Wert, Beständigkeit und Substantivität für die Beispiele 108–109
Komponente	Beispielnummer
	108	109
	Gew.-%	Gew.-%
DIAFORMER Z-731	5,00	5,00
Povidonion USP	7,50	7,50
Milchsäure	5,00	5,00
Apfelsäure	5,00	2,00
NIKKOL TL10	1,50	0,00
BRIJ 700	0,00	1,00
CRODAPHOS SG	1,00	0,00
MACKAM JS	0,00	1,00
Wasser	75,00	78,50
pH-Wert	3,5–4	3,5–4
Beständigkeit bei 23°C nach 4 Tagen	Transparent/dunkel	Transparent/dunkel
Beständigkeit bei 60°C nach 4 Tagen	Transparent/dunkel	Transparent/dunkel
Substantivität	>60	>>60

Die Daten zeigen, dass das Aminoxidseitenkettenfunktionellen substantive Polymer, der DIAFORMER 2731, überraschenderweise mit einer umfangreichen Reihe verschiedener anionischer Tenside verträglich ist. Das Vorliegen eines Co-Tensids, wie beispielsweise Aminoxid (AMMONYX LMDO) scheint die Beständigkeit wie bei den quartären Polymeren zu verbessern. Trotz des Zusetzens dieser Tenside vom Detergenstyp, die in Shampoons, Seifen und anderen Reinigungsmitteln zum Erleichtern des Entfernens von Schmutz, 61 usw. weitverbreitete Anwendung finden, war die Substantivität für die Haut ausgezeichnet.
BEISPIELE 110–115
Die Beispiele 110–115 veranschaulichen die Verwendung hoher Niveaus an organischem saurem Puffer in Kombination mit einem Aminoxidseitenkettenfunktionellen substantiven filmbildenden Polymer. Das in den Beispielen 110–112 verwendete Polymer war ein im Handel verfügbares Poly(aminoxidacrylat), das als DIAFORMER Z-731 (Clariant Corp.) erhältlich ist. Das in den Beispiele 113–115 verwendete Polymer wurde wie oben für die Herstellung des Polymers C (LMA) skizziert hergestellt. Das Polymer umfasste SMA (10 %)/IBMA (25 %)/DMAEMA (55 %)/MMA (10 %). Die Monomere wurden bei einer Temperatur von 65 °C unter Anwendung von 0,3 Gew.-% VAZO 67 polymerisiert. Das DMAEMA wurde zum Aminoxid unter Anwendung eines Molverhältnisses von DMAEMA zu Wasserstoffperoxid von 0,9 oxidiert. Das restliche Monomer wurde mit Vitamin C anstatt SFS aufgefangen. Nach dem Destillieren wurde das restliche Niveau an Wasserstoffperoxid gemessen und es wurde gefunden, dass es weniger als 100 ppm betrug. Das Polymer wies eine inhärente Viskosität von 0,7 auf. Die Zusammensetzungen wurden der allgemeinen Zusammensetzungsherstellung gemäß unter Anwendung der in Tabelle 23 angegebenen Komponenten hergestellt.

Die Zusammensetzungen wurden auf ihre antimikrobielle Aktivität auf der menschlichen Haut an menschlichen Freiwilligen, wie im Prüfprotokoll beschrieben, unter Anwendung der 30 Sekunden langen Reibeaufbringtechnik beurteilt. Du Zusammensetzungen wurden auch auf ihre Substantivität, Folienhaftung und Klebrigkeit, wie in den Prüfprotokollen skizziert, beurteilt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 23 gezeigt.

Tabelle 23. Zusammensetzungen und Ergebnisse der antimikrobiellen Aktivität Substantivität und Klebrigkeit für die Beispiele 110–115
Komponente (Menge in Gew.-% Feststoffe)	Beispielnummer
Komponente (Menge in Gew.-% Feststoffe)	110	111	112	113	114	115
5/10/40/45 SMA/iBMA/DMAEMA-Oxid/MMA	0,00	0,00	0,00	5,00	5,00	5,00
DIAFORMER Z-731	5,00	5,00	5,00	0,00	0,00	0,00
PVP-I	7,50	7,50	7,50	0,00	7,50	0,00
Milchsäure	5,00	5,00	5,00	5,00	5,00	5,00
Apfelsäure	2,00	2,00	2,00	2,00	2,00	2,00
BRIJ 700	1,00	1,00	1,00	1,00	1,00	1,00
Mackam 50-SB	1,00	0,00	0,00	1,00	0,00	0,00
Crodaphos SG	0,00	0,00	1,00	0,00	0,00	1,00
Stepanmild SL3	0,00	0,67	0,00	0,00	0,67	0,00
Ammnoyx LMDO	0,00	0,00	1,00	0,00	0,00	1,00
Wasser	78,5	78,83	77,50	78,5	78,83	77,50
pH-Wert	3,5–4	3,5–4	3,5–4	3,5–4	3,5–4	3,5–4
Mikrobentötung (log-Reduktion)	1,9	2,6	2,5
BETADIN-Abtötung (log-Reduktion)	1,7	1,7	1,7
Inzisionsfolienhaftung	gut	gut	gut
Substantivität	>60	50–60	50	>60	>60	30
Klebrigkeit	Sehr gering	Sehr gering	Sehr gering	Sehr gering	Sehr gering	Sehr gering

Die Ergebnisse zeigen, dass die Beispiele 110–112 eine sehr gute antimikrobielle Aktivität aufwiesen. Die Beispiele 110, 113 und 114 wiesen eine außergewöhnliche Substantivität auf. Die Substantivität der Beispiele 111, 112 und 115 war viel höher als diejenige von BETADIN, die typischerweise weniger als 10 Sekunden dauert. Die Klebrigkeit aller Proben war sehr gering. Die Haftung der IOBAN 2-Inzisionsfolie (Folienhaftung) war bei den Beispielen 110–112 gut und wurde als derjenigen über trockener BETADIN-Lösung äquivalent beurteilt. Alle Proben waren bei Raumtemperatur transparent und dunkel (beständig).

Claims

Filmbildende Zusammensetzung umfassend: ein wasserlösliches oder in Wasser dispergierbares Vinylpolymer, das Amingruppen enthaltende Seitenketten und ein copolymerisiertes hydrophobes Monomer umfasst; wobei das Aminäquivalentgewicht des Polymers mindestens 300 Gramm Polymer pro Amingruppenäquivalent beträgt; Wasser; ein Tensid sowie einen Hydroxycarbonsäurepuffer; wobei die filmbildende Zusammensetzung zur topischen Anwendung auf die Haut und empfindliche Gewebe geeignet ist und wobei ein trockener Film der Zusammensetzung substantiell ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, die einen pH von 3,0 bis 4,5 aufweist.
Zusammensetzung nach Anspruch 2, die einen pH von 3,5 bis 4,2 aufweist.
Zusammensetzung nach einem der vorherigen Ansprüche, die ferner ein aktives Mittel umfasst.
Zusammensetzung nach Anspruch 4, wobei das aktive Mittel ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus einem antimikrobiellen Mittel, einem Arzneimittel oder einem kosmetischen Mittel.
Zusammensetzung nach Anspruch 4 oder 5, wobei das Verhältnis von Vinylpolymer zu aktivem Mittel 0,25:1 bis 5:1 beträgt.
Zusammensetzung nach einem der vorherigen Ansprüche, wobei das Tensid ein nicht ionisches Tensid ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 7, die ferner ein anionisches oder amphoteres Tensid umfasst.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei das Tensid ein anionisches Tensid ist.
Zusammensetzung nach einem der vorherigen Ansprüche, die ferner ein Polymer umfasst, welches eine höhere Tg aufweist als das Amingruppen aufweisende Vinylpolymer.
Zusammensetzung nach Anspruch 10, wobei das Polymer, welches eine höhere Tg aufweist als das Amingruppen aufweisende Vinylpolymer, ein Polyvinylalkohol ist.
Zusammensetzung nach einem der vorherigen Ansprüche, wobei die Amingruppen ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus quaternären Ammoniumgruppen, protovierten tertiären Amingruppen, Aminoxidgruppen und deren Kombinationen.
Zusammensetzung nach einem der vorherigen Ansprüche, die ferner einen (C1-C4)-Alkohol umfasst.
Zusammensetzung nach einem der vorherigen Ansprüche, wobei das Vinylpolymer Dimethylaminoxidmethacrylat, Isobutylmethacrylat, Methylmethacrylat und ein (C12-18)-Alkylmethacrylat umfasst oder Trimethylaminoethylacrylatchlorid, Butylacrylat, Methylmethacrylat und ein (C12-18)-Alkylmethacrylat umfasst.
Zusammensetzung nach einem der vorherigen Ansprüche, wobei das Tensid in einer Menge von nicht mehr als 10 Gewichtsprozent vorliegt.
Zusammensetzung nach Anspruch 15, wobei das Tensid in einer Menge von nicht mehr als 7 Gewichtsprozent vorliegt.
Zusammensetzung nach Anspruch 16, wobei das Tensid in einer Menge von nicht mehr als 5 Gewichtsprozent vorliegt.
Zusammensetzung nach einem der vorherigen Ansprüche, wobei das Tensid ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Alkylpolyglukosiden, Ammoniumsulfonatamphoteren, Alkylphosphaten, Alkyletherphosphaten, Aralkylphosphaten und Aralkyletherphosphaten.
Zusammensetzung nach einem der vorherigen Ansprüche, wobei die Zusammensetzung mit einem mit Wasser getränkten Stoff entfernt werden kann.
Trockener Film, der durch Trocknen der filmbildenden Zusammensetzung nach einem der vorherigen Ansprüche erhältlich ist.
Verwendung eines wasserlöslichen oder in Wasser dispergierbaren Vinylpolymers, das Amingruppen enthaltende Seitenketten und ein copolymerisiertes hydrophobes Monomer umfasst; wobei das Aminäquivalentgewicht des Polymers mindestens 300 Gramm Polymer pro Amingruppenäquivalent beträgt, zur Herstellung einer filmbildenden Zusammensetzung wie in einem der Ansprüche 1 bis 19 definiert, wobei die filmbildende Zusammensetzung zur Desinfektion von Gewebe einzusetzen ist und wobei die filmbildende Zusammensetzung auf dem Gewebe verbleibt.
Verwendung nach Anspruch 21, wobei das Gewebe Haut ist.
Verwendung eines wasserlöslichen oder in Wasser dispergierbaren Vinylpolymers, das Amingruppen enthaltende Seitenketten und ein copolymerisiertes hydrophobes Monomer umfasst; wobei das Aminäquivalentgewicht des Polymers mindestens 300 Gramm Polymer pro Amingruppenäquivalent beträgt, zur Herstellung einer filmbildenden Zusammensetzung wie in einem der Ansprüche 1 bis 19 definiert, wobei die filmbildende Zusammensetzung auf die Haut, mucosales Gewebe, eine Wunde oder eine Verbrennung aufzutragen ist.
Verwendung eines wasserlöslichen oder in Wasser dispergierbaren Vinylpolymers, das Amingruppen enthaltende Seitenketten und ein copolymerisiertes hydrophobes Monomer umfasst; wobei das Aminäquivalentgewicht des Polymers mindestens 300 Gramm Polymer pro Amingruppenäquivalent beträgt, zur Herstellung einer filmbildenden Zusammensetzung wie in einem der Ansprüche 1 bis 19 definiert, wobei die filmbildende Zusammensetzung zur Abgabe eines topischen Arzneimittels einzusetzen ist.